MX2007010278A - Nuevos derivados de 3-aril-1,2-bencisoxazol, composiciones que los contienen y su utilizacion. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a productos nuevos de formula (I): en la que A1 y A2 representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; R1, R2, R3 y R4 iguales o diferentes representan principalmente hidrogeno, halogeno, ciano, nitro trifluorometilo, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos, todos sustituidos opcionalmente; Ra representa principalmente halogeno, hidroxilo, alcoxi y nitro; Rb representa principalmente hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, trifluorometilo y -W-(alquiloC1-C3)m- R5; R5 y R6 representan principalmente alquilo, aralquilo o heteroaralquilos, sustituidos opcionalmente; estando estos productos en todas las formas isomeras y las sales, como medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 3-ARIL-1.2-BENCISOXAZOL. COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZAC La presente invención se refiere a compuestos químicos nuevos, especialmente a derivados nuevos de 3-aril-1 ,2-bencisoxazol, a composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamentos. Más especialmente, la invención se refiere, según un primer aspecto, a derivados nuevos de bencisoxazol que presentan una actividad anticancerígena, y en particular una actividad inhibidora de la proteína chaperona Hsp90 y, más especialmente, mediante la inhibición de la actividad catalítica de tipo ATPásica de la proteína chaperona Hsp90. Las chaperonas moleculares de la familia «Heat Schoc Proteins» (HSP), clasificadas en función de su masa molecular (Hsp27, HspJO, Hsp90... ), son elementos fundamentales de equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas celulares, responsables del plegamiento correcto de las proteínas. Juegan un papel fundamental en la respuesta al estrés celular. Las HSP y, en particular Hsp90, también están implicadas en la regulación de diversas funciones celulares importantes, mediante su asociación con diversas proteínas diana implicadas en la proliferación celular o la apoptosis (Jolly C. y Morimoto R.I . , J . N. Cáncer I nst. 2000), 92, 1564-72; Smith D. F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513; Smith D. F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-1 78, Oxford University Press 2001 ) . Diversas patologías humanas son la consecuencia de un plegamiento incorrecto de proteínas importantes, lo que resulta principalmente en enfermedades neurodegenerativas, como consecuencia de la agregación de determinadas proteínas como en las enfermedades de Alzhei mer y de Huntington o las enfermedades asociadas con priones (Tytell M. y Hooper P. L. , Emergi ng Ther. Targets (2001 ), 5, 3788-3796). En estas patologías, los estudios están dirigidos a interrumpir o alterar la función de las chaperonas que podrían ser beneficiosas. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que la chaperona Hsp90, que representa del 1 al 2% del contenido proteico de la célula, es una diana particularmente prometedora en la terapia anticancerígena (para una revisión véase: Moloney A. y Workman P. , Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24; Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881 -888). Este i nterés se centra, en particular, en las i nteracciones citoplasmáticas de Hsp90 con las princi pales proteínas diana de Hsp90, proteínas que están implicadas en los seis mecanismos de progresión de los tumores, tales como los defi nidos por Hanahan D. y Weinberg R.A. (Cell (2002) , 100, 57-70) , a saber: - capacidad de proliferar en ausencia de factores de creci miento: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, M EK, Bcr-Abl , Flt-3 ... - capacidad de evitar la apoptosis: forma mutada p53, Akt, survivma... - insensibilidad frente a las señales de detención de la proliferación: Cdk4, Plk, Wee1 ... - capacidad de activar la angiogénesis: VEGF-R, FAK, HIF- 1 , Akt... - capacidad de proliferar sin límite de replicación: hTert ... - capacidad de invadir nuevos tejidos y de producir metástasis: c-Met Entre las demás proteínas diana de Hsp90, los receptores de las hormonas esteroideas, tales como el receptor del estrógeno o el receptor del andrógeno, también presentan un interés importante en el marco de las terapias anticancerígenas. Recientemente, se ha demostrado que la forma alfa de Hsp90 también tiene una función extracelular a través de su interacción con la metaloproteasa MM P-2, que está implicada en la invasión tumoral (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biqlogy (2004), 6, 507-514. Hsp90 está constituida por dos dominios N- y C-terminales separados por una región fuertemente cargada. La interacción dinámica entre ambos dominios, coordinada por la fijación de nucleótidos y co-chaperonas, determina la conformación de la chaperona y su estado de activación. La asociación de las proteínas diana depende principalmente de la naturaleza de las co-chaperonas Hsp70/Hsp40, Hop60, etc. , de la naturaleza del nucleótido ADP o ATP unido al dominio N-terminal de Hsp 90. Así, la hidrólisis del ATP en ADP y el factor de intercambio ADP/ATP controlan el conjunto de la «maquinaria» chaperona, y se ha demostrado que es suficiente impedir la hidrólisis de ATP en ADP - actividad ATPásica de Hsp90 - para liberar en el citoplasma las proteínas diana que se degradarán en el proteosoma (Neckers L y Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W. , Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Inhibidores de Hsp90 Los primeros inhibidores de Hsp90 conocidos son compuestos de la familia de las amsamicinas, en particular, la Geldanamicina ( 1 ) y la Herbimicina A. Los estudios de rayos X han demostrado que la Geldanamicina se une al sitio ATP del dominio N-terminal de Hsp90 donde inhibe la actividad ATPásica de la chaperona (Prodromou C. ef al, Cell (1997), 90, 65-75). Actualmente, el NI H y Kosan BioSciences aseguran el desarrollo clínico de 17AAG (2), que es un inhibidor de Hsp90 derivado de la geldanamicina (1 ), que bloquea la actividad ATPásica de Hsp90 al unirse al sitio de reconocimiento N-terminal del ATP. Los resultados de los ensayos clínicos de fase I de 17AAG ( 1 ) llevan a iniciar actualmente los ensayos de fase I I , aunque orientando también las investigaciones hacia los derivados más solubles tal como el análogo 3 (17DMAG de Kosan BioSciences), que presenta una cadena dimetilaminada, en lugar del resto metoxi , y hacia las formulaciones optimizadas de 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics): El radicicol (4) también es un inhibidor de Hsp 90 de origen natural (Roe S. M . et al, J . Med Chem. (1999), 42, 260-66). Sin embargo, aunque éste es con mucha diferencia el mejor inhibidor in vitro de Hsp90, su inestabilidad metabólica frente a los nucleófilos le hace difícilmente utilizable in vivo. Los derivados oxima mucho más estables tal como KF 55823 (5) o KF 25706 han sido desarrollados por la compañía Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cáncer Research (1999), 59, 2931 -2938) (S) Las estructuras de origen natural relacionadas con el radicicol también se han descrito recientemente, como la zearalenona (6) por la compañía Conforma Therapeutics (WO 03041643) o los compuestos (7-9).

Zearalenona (*) Acetato de zearaianol (P) Un inhibidor de Hsp90 de origen natural, la novobiocina (110) se une a un sitio ATP diferente situado en el dominio C-terminal de la proteína (Itoh H. ef al, Biochem J. (1999), 343, 697-703.

Un depsipéptido, denominado Pipalamicina o I Cl 101 se ha descrito recientemente como inhibidor no competitivo del sitio ATP de Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295). Las purinas, como los compuestos PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001 ), 8, 289-299) y PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371 -376) también se han descrito como inhibidores de Hsp90.

La solicitud de patente WO2004/072080 (Cellular Genomics) reivindica una familia de 8-heteroaril-6-fenil-imidazo[1 ,2-ajpirazinas como moduladores de la actividad de hsp90. La solicitud de patente WO2004/050087 (Ribotarget/Vernalis) reivindica una familia de pirazoles útiles para tratar las patologías asociadas a la inhibición de las «Heat Shock Proteins» tales como la chaperona Hsp90. La solicitud de patente WO2004/056782 (Vernalis) reivindica una familia nueva de pirazoles útil para tratar las patologías asociadas a la inhibición de las «Heat Shock Proteins» tales como la chaperona Hsp90. La solicitud de patente WO2004/07051 (Vernalis) reivindica derivados de arilisoxazoles útiles para tratar las patologías asociadas a la inhibición de las «Heat Shock Proteins» tales como la chaperona Hsp90. La solicitud de patente WO2004/096212 (Vernalis) reivindica una tercera familia de pirazoles útiles para tratar las patologías asociadas a la inhibición de las «Heat Shock Proteins» tales como la chaperona Hsp90.

La solicitud de patente WO2005/00300 (Vernalis) reivindica de manera más general heterociclos de 5 miembros, sustituidos con radicales arilo, útiles para tratar las patologías asociadas a la inhibición de las «Heat Shock Proteins» tales como la chaperona Hsp90. Por último, la solicitud de patente WO2005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo) reivindica una familia de derivados de benzofenona como inhibidores de HsP90, útiles para el tratamiento de tumores.

La presente invención se refiere, por lo tanto, a los derivados de 3-aril-1 ,2-bencisoxazol que presentan la fórmula general siguiente (I): (I) en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri . R?, R3 y R iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SR5 ( NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5Rß, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo o un radical nitro cuando Rb es un átomo de hidrógeno; Ra representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un radical hidroxilo, metilo o etilo o alcoxi o hidroximetilo o nitro o carboxilo o ciano cuando Rb es diferente de un átomo de hidrógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical ciano o nitro o trifluorometilo o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m- R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno o de azufre, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C1-C3, alquinilo-C1 -C3, cicloalquilo-C3-C7, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, -CH=N-, N-(alquilo-C1 -C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1 - C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O), N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(alquilo-C1 -C3)(O), O-P(O)2, NH-P(alquiloC1 -C3)(O), NH-P(O)2, P(alquiloC1 -C3)(O)-NH y P(O)2-NH; con exclusión del producto siguiente: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula ( - La presente invención se refiere, por lo tanto, a los derivados de 3-aril-1 ,2-bencisoxazol que presentan la fórmula general siguiente (I): (I) en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; R, , R2, R3 y R iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(0)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos opcionalmente; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo o un radical nitro cuando Rb es un átomo de hidrógeno.; Ra representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un radical hidroxilo, metilo o etilo o metoxi o hidroximetilo o nitro o carboxilo o ciano cuando Rb es diferente de un átomo de hidrógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical ciano o nitro o trifluorometilo o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m- R5; Rs y Re se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno o de azufre, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C2-C3, alquinilo-C2-C3, cicloalquilo-C3-C7, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, N-(alquilo-C1 -C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1-C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1-C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1-C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1-C3), S(O)2-N(alquilo-C1-C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1-C3)-S(O), N(alquilo-C1-C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(alquilo-C1-C3)(O), O-P(O)2, NH-P(alquiloC1-C3)(O), NH-P(O)2, P(alquiloC1-C3)(O)-NH y P(O)2-NH; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención no se refiere a los productos de fórmula general (I) en los que: 1. bien uno cualquiera de los radicales R,, R2, R3 y R4 representa un radical hidroxilo; estando dichos compuestos descritos, como agentes antiestrógenos con actividad neoplásica, en la patente de EEUU 2003 207927, o como ligandos selectivos del receptor de estrógeno ERß en J. Med Chem.2004, 47(21), 5021-40 ; 2. bien el radical R3 representa un derivado de 4(3H)- pirimidinona o tiona; estando dichos compuestos descritos, como herbicidas, en diversas patentes como EP 908457; 3. bien el radical R3 representa un grupo -Z-CRxRy-COOH, con Z = O o S y Rx, Ry = H, F, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo o bien CRxRy = cicloalquilo; estando dichos compuestos descritos, como agentes utilizados en el tratamiento de la diabetes o de otros trastornos lipidíeos, en la patente de EEUU 2002 173663. Una síntesis del compuesto [86013-74-3] se ha descrito en J.

Org. Chem 1983, 48(15), 2613-15, sin mención de ninguna actividad biológica. Una síntesis del compuesto [173736-14-6] se ha descrito como producto intermedio utilizado en la preparación de herbicidas en la patente de EEUU 5484763, sin mención de ninguna actividad biológica. Por último, una síntesis del compuesto [78578-95-2] se ha descrito en J. Med. Chem 2004, 47(21 ), 5021 -40, donde se menciona para este producto un comportamiento de ligando selectivo del receptor para el estrógeno ERß.

En los productos de fórmula (I) y en la parte del texto que sigue, los términos indicados tienen los significados siguientes: - el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente cloro o bromo. - el término radical alquilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, tert-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, tert-hexilo y también heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Se citan más especialmente los radicales alquilo que tienen como máximo 6 átomos de carbono y principalmente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineales o ramificados. - el término radical alquenilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1 -propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquenilo, se citan más especialmente los valores alilo o butenilo. - el término radical alquinilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etinilo, propinilo o propargilo, butinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, pentinilo o hexinilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquinilo, se cita más especialmente el valor propargilo. el término radical alcoxi, que puede representar por ejemplo OR5, designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. el término alquiltio o alquil-S-, que puede representar por ejemplo SR5, designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y representa principalmente los radicales metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio. En los radicales que contienen un átomo de azufre, el átomo de azufre puede estar oxidado en radical SO o S(O)2. - el término radical acilo o R-CO- designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono en el que el radical r representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o arilo, teniendo estos radicales los valores indicados anteriormente y estando sustituidos opcionalmente como se indica: se citan, por ejemplo, los radicales formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoilo, o además valerilo, hexanolilo, acriloilo, crotonoilo o carbamoilo el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 miembros y designa principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. el término radical cicloalquilalquilo designa un radical en el que el cicloalquilo y el alquilo se eligen entre los valores indicados anteriormente: por lo tanto, este radical designa, por ejemplo, los radicales ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. Por radical aciloxi, se entiende los radicales acil-O- en los que acilo tiene el significado indicado anteriormente: se citan, por ejemplo, los radicales acetoxi o propioniloxi. Por radical acilamino, se entiende los radicales acil-N-en los que acilo tiene el significado indicado anteriormente. el término radical arilo designa los radicales insaturados, monocíclicos o constituidos por ciclos condensados y carbocíclicos. Como ejemplos de tal radical arilo, se pueden citar los radicales fenilo o naftilo: se cita más especialmente el radical 'fenilo. Por arilalquilo se entiende los radicales que resultan de la combinación de los radicales alquilo citados anteriormente, sustituidos opcionalmente, y los radicales arilo igualmente citados anteriormente, sustituidos opcionalmente: se citan, por ejemplo, los radicales bencilo, feniletilo, 2-fenetilo, trifenilmetilo o naftilenmetilo. el término radical heterocíclico designa un radical carbocíclico saturado (heterocicloalquilo) o insaturado (heteroarilo), constituido como máximo por 6 miembros interrumpidos por uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Como radicales heterocicloalquilos, se pueden citar principalmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperaziniio, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o además tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piperidinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinílo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente. Entre los radicales heterocicloalquilos, se pueden citar principalmente los radicales piperazinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o tioazolidinilo. por radical heterocicloalquilalquilo, se entiende los radicales en los que los restos heterocicloalquilo y alquilo tienen los significados precedentes. entre los radicales heteroarilos de 5 miembros se pueden citar los radicales furilo, tal como 2-furilo, tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo, pirrolilo, diazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 3 ó 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Entre los radicales heteroarilos de 6 miembros se pueden citar principalmente los radicales piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y tetrazolilo. - como radicales heteroarilos condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno, se pueden citar, por ejemplo, benzotienilo, tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilos condensados, se pueden citar más especialmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo o quinoleinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y grupos triazolilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente como se ha indicado para los radicales heteroarilos. el término amina cíclica, que puede representar por ejemplo NR5R6, designa un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 8 miembros en el que un átomo de carbono se reemplaza por un átomo de nitrógeno, teniendo el radical cicloalquilo el significado indicado anteriormente y pudiendo comprender también uno o varios heteroátomos diferentes elegidos entre O, S, SO2, N o NR7 con R7 tal y como se ha definido anteriormente, como ejemplos de tales aminas cíclicas se pueden citar, por ejemplo, los radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolinilo, pirindolinilo o tetrahidroquinoleinilo. El término paciente designa a los seres humanos y también los otros mamíferos. El término "Profármaco" designa un producto que puede transformarse in vivo por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un producto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. O también, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. Se pueden citar como ejemplos los esteres de los productos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.

Los esteres de los productos de fórmula (I) especialmente útiles que contienen un grupo hidroxilo pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al. , J. Med. Chem. , 1989, 32, páginas 2503-2507: estos esteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos juntos o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente o por un átomo de nitrógeno alquilado o también (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1 -il)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(4-al qui I piperazin- 1 -il) benzoatos. El o los radicales carboxilo de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por distintos grupos conocidos por el experto en la técnica, entre los que se pueden citar, como ejemplos no limitativos, los compuestos siguientes: entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, N-di meti I etanol ami na, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciciohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, usina, arginina, histidina y N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferf-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar estos radicales alquilo sustituidos con radicales elegidos, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi , alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetil-aminoetilo, bencilo o fenetilo. Por carboxilo esterificado se entiende, por ejemplo, radicales tales como los radicales alquiloxicarbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butil o tert-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo. También se pueden citar los radicales formados con los restos éster fácilmente degradables, tales como los radicales metoximetilo o etoximetilo; los radicales aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales alquiloxicarboniloxi alquilo, tales como los radicales metoxicarboniloxi metilo o etilo y los radicales isopropiloxicarboniloxi metilo o etilo. Una lista de dichos radicales éster se puede encontrar, por ejemplo, en la patente europea EP0034536. Por carboxilo amidado se entiende, por ejemplo, los radicales del tipo -CONR5R6 en el que R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente.

Por radical alquilamino, se entiende los radicales en los que el radical alquilo se elige entre los radicales alquilo citados anteriormente. Se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, lineales o ramificados. Por radical dialquilamino, se entiende los radicales en los que los radicales alquilo iguales o diferentes se eligen entre los radicales alquilo citados anteriormente. Como anteriormente, se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales dimetilamino, dietilamino, metiletilamino lineales o ramificados. Los radicales NR5R6 también pueden representar un heterociclo que puede presentar o no un heteroátomo adicional. Se pueden citar los radicales pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Se prefieren los radicales piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. Por carboxilo salificado se entiende las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio. También se pueden citar las sales formadas con bases orgánicas, tales como metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina y trietilamina. Se prefiere la sal de sodio. Cuando los productos de fórmula (I) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se pueden citar las sales obtenidas con los ácidos clorhídricos o metanosulfónicos, por ejemplo. Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa.beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos, tales como ácido bencenosulfónico, y ácidos arildisulfónicos. Se puede recordar que la estereoisomería puede definirse en un sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre en particular en los ciclohexanos monosustituidos, en los que el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre dobles enlaces o sobre ciclos, que suele denomi narse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómero se uti liza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente. La presente invención se refiere así pri nci palmente a los productos de fórmula (I) tales como los defi nidos anteriormente en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N ; Ri , 2, R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, S R5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)N R5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)Rs, N R6C(O)OR5, alquilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidro?ilo, alcoxi o un radical nitro; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m- R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno, los radicales alquilo-C1-C3, alquenilo-C2-C3, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, -CH = N-, N- (alquilo-C1-C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1-C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1-C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1-C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1- C3), S(O)2-N(alquilo-C1-C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1-C3)-S(O), N(alquilo-C1-C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O y S(O)2-O; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (l)- La presente invención se refiere así principalmente a los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri. R2. R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SR5, NR5R6, C(O)Rs, C(O)OR5, C(O)NRsR6l S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo un radical nitro; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m-R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C2-C3, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, N-(alquilo-C1 -C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1 -C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O), N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O y S(O)2-O; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención se refiere así principalmente a los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N ; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri , R2 , R3 y 4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno y halógeno y los radicales -OR5; Ra representa un átomo de halógeno o un radical hidroxilo o alcoxi ; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W - R5; R5 se elige entre los radicales alquilos, aralquilo, arilo o heteroaralquilos, todos sustituidos opcionalmente; W representa un enlace sencillo, C(O) , C(O)-O, o C(O)-NH ; NH o -CH= N-, n representa 0 ó 1 ; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I )- La presente invención se refiere así pri nci palmente a los productos de fórmula ( I) tales como los definidos anteriormente en la que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri , R2 > R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno y halógeno y los radicales -OR5; Ra representa un átomo de halógeno o un radical hidroxilo; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical W- Rs; R5 se elige entre los radicales alquilos, aralquilo o heteroaralquilos, todos sustituidos opcionalmente; W representa C(O) , C(O)-O, o C(O)-NH ; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ) - La presente invención se refiere así principalmente a los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente en la que A1 y A2 representan CH, teniendo los demás sustituyentes X, Y , R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I ) los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). En los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y más adelante, los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más radicales, iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; cicloalquilo que comprenden como máximo 6 miembros; acilo que comprende como máximo 7 átomos de carbono; ciano; nitro; carboxilo libre, salificado o esterificado; tetrazolilo; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); SO2-NH-CO-NH-alquilo; SO2-NH-CO-NH-fenilo; -C(O)-NH2; -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); tienilo; fenilo, alquilo, alquiltio, alcoxi y fenoxi sustituidos opcionalmente con uno o más radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , alquilo, -NH2, -NH(alk) y -N(alk)(alk). Más especialmente, en los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y más adelante, los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más radicales, iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; carboxilo libre, salificado o esterificado; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); fenilo, alquilo y alcoxi sustituidos opcionalmente con uno o más radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, -NH2, -NH(alk) y -N(alk)(alk). Aún más especialmente, en los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y más adelante, los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más radicales, iguales o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo y alcoxi. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anteriores en los que X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo o metoxi, eligiéndose los otros sustituyentes A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) entre una cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anteriores en los que X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo, eligiéndose los demás sustituyentes A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) entre una cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que: A1 y A2 representan CH, X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo o metoxi, Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, o un radical -(CH3)n-W-R5 con R5 que se elige entre los radicales alquilo, fenilo o fenilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, R1 , R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; W representa un enlace sencillo, C(O), C(O)-O, o C(O)-NH; NH o -CH=N-, n representa 0 ó 1 ; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula ( " ) . Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que: A1 y A2 representan CH, X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo, Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, o un radical -W-R5 con R5 que se elige entre los radicales alquilo o fenilalquilo sustituidos opcionalmente, R1 , R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; W tiene el significado indicado anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anteriores en los que Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, eligiéndose los demás sustituyentes A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) entre una cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) .

La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anteriores en los que A1 y A2 representan CH, X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo; Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo; R1, R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Entre los compuestos de fórmula general (I) definidos anteriormente, se pueden citar los productos cuyos nombres apareecen a continuación: - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1,3-diol - éster metílico del ácido 5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N1-fenilmetil-5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1-{4-[(1,2-bencisoxazol-3-il)-(1,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-etil-benceno-1,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(2-fenil-etil)-benceno-1,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(fenilamino)metil-benceno-1,3- diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dimetil-fenilamino)metil- benceno-1 ,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenilamino)metil- benceno-1 ,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenil)iminometil- benceno-1 ,3-diol estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Entre los compuestos de fórmula general (I) se pueden citar los productos siguientes: - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol - éster metílico del ácido 5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N1 -fenilmetil-5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1-{4-[(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-(1 ,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereois?meras, así como las sales de adición con ácidos mi nerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Entre los compuestos de fórmula general (I) se pueden citar más especialmente los productos siguientes: - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 , 3-diol estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . Se puede citar principalmente el producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente con el nombre siguiente: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-i I )-6-(3, 4-di metil -fenil ami no) meti I -benceno-1 , 3-diol estando dicho producto de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dicho producto de fórmula (I).

La i nvención también tiene por objeto los procesos de preparación de los productos de fórmula (I) tales como los defi nidos anteriormente. De manera general , los productos de fórmula general (I) según la invención pueden prepararse según los diferentes métodos descritos por K. H. Wünsch y A. J. Boulton en Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302. De manera general, los productos de fórmula general (I) 5 según la invención pueden prepararse ventajosamente mediante al menos uno de los seis métodos generales de síntesis anteriores. Un primer método general de síntesis apunta como etapa clave la formación del núcleo 1 ,2-bencisoxazol por el cierre entre el átomo de oxígeno 1 y el átomo de carbono 7a; en particular por 0 ciclación de orto-halo o de orto-nitrobenzoiloximas según el esquema general 1 , utilizando los métodos descritos en J . Med. Chem. (1982), 25, 36.

Es.|»?e?n.? 1 l «J Preparación posible de las materias primas Un segundo método general de síntesis apunta como etapa 5 clave la formación del núcleo 1 ,2-bencisoxazol por el cierre entre el átomo de oxígeno en 1 y el átomo de nitrógeno en 2; en particular por ciclación de derivados activos de orto-hidroxibenzoiloximas, tales como los acetatos o los sulfonatos, según el esquema general 2, utilizando en particular los métodos descritos en J. Med. Chem. (1982), 25, 36.

Esquema 2 Preparación posible de las matenas primas Oximación (+ ac,wac'ón) Un tercer método general de síntesis apunta como etapa clave la formación del núcleo 1 ,2-bencisoxazol mediante la creación simultánea de enlaces entre el átomo de oxígeno 1 y el átomo de carbono 7a por una parte y los átomos de carbono 3 y 3a por otra parte; en particular por reacción de una bencina con un óxido de nitrilo según el esquema general 3, utilizando los métodos descritos en Adv. Heterocycl. Chem. 1967, 8, 277 o Adv. Heterocycl. Chem. 1981 , 29, 1 Es?ißin.- J Un cuarto método general de síntesis apunta como etapa clave la formación del núcleo 1 ,2-bencisoxazol por el cierre entre el átomo de nitrógeno en 2 y el átomo de carbono en 3; en particular por transoximación seguida de ciclación de las 2-[(isopropilidenamino)oxi]benzofenonas según el esquema general 4; utilizando en particular el método descrito en J. Org. Chem. 1984, 49, 180.

Esfieiii.i 4 Un quinto método general de síntesis apunta como etapa clave una reacción de acoplamiento entre un 3-halo-1 ,2-bencisoxazol y un derivado « organometálico » de arilo o de heteroarilo; en particular, según el esquema general 5, una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, catalizada por un complejo de paladio(O), entre un 3-bromo-1 ,2-bencisoxazol y un ácido arilborónico elegido convenientemente, operando, por ejemplo, según Synth. Commun. 1981 , 1 1 , 513.

Es?iein.. 5 ^ Q Los derivados organometálicos de los compuestos aril o heteroaril-aromáticos son comerciales, se preparan como se describe en la bibliografía o se preparan según los métodos 15 generales conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos 3-halo-1 ,2-bencisoxazoles son comerciales, se preparan como se describe en la bibliografía o se preparan según los métodos generales conocidos por el experto en la técnica. Un sexto método general de síntesis especialmente 20 ventajoso en el marco de la invención, consiste en sustituir el núcleo arilo o el núcleo 1 ,2-bencisoxazol después de la formación de un compuesto 3-aril-1 ,2-bencisoxazol seleccionado convenientemente o en modificar la naturaleza de los sustituyentes del núcleo arilo o del núcleo 1 ,2-bencisoxazol según los métodos 25 generales conocidos por el experto en la técnica, en particular los descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, por A. Katritsky et al. (Pergamon Press) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, por D. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, por J. Marsh (Wiley Interscience) Como ejemplo, es especialmente ventajoso para preparar los compuestos preferidos de la invención en los que X = C-OH y A = CH, operar según el esquema general 6: Esquema 6 NuH. ArM ... catalizada con paladio Este método es especialmente apropiado en el marco de la presente invención en los casos siguientes: - Los radicales R^ R2, R3 y R representan todos un átomo de hidrógeno; - Ninguno de los radicales Ri , R2, R3 y R4 representa un grupo susceptible de activar el núcleo benzo del bencisoxazol frente a las reacciones de tipo sustitución electrófila aromática según Friedel-Crafts, como a título no limitativo los radicales alquilos o alcoxi; - Ninguno de los radicales Ri , R2, R3 y R representa un grupo susceptible de favorecer una reacción de ortometalación seguida de captación electrófila del núcleo benzo del bencisoxazol, como, a titulo no limitativo, un radical alcoxi, un radical trifluroacetamido o fercbutoxi carbonil ami no; - Ninguno de los radicales R^ R2, R3 y R4 representa un átomo de halógeno susceptible de intercambiarse por un metal . Los productos objeto de la presente invención presentan propiedades farmacológicas interesantes: se ha constatado que poseen principalmente propiedades inhibidoras de proteínas. Entre estas proteínas, se cita principalmente HSP90 La invención tiene por lo tanto por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos de fórmula general (I) aceptables desde un punto de vista farmacéutico. La invención tiene especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres aparecen a continuación: - 4-(1,2-bencisoxazol-3-i I ) benceno- 1,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1,3-diol - éster metílico del ácido 5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N1-fenilmetil-5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1-{4-[(1,2-bencisoxazol-3-il)-(1,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-etil-benceno-1,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(2-fenil-etil)-benceno-1 ,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(fenilamino)metil-benceno-1,3- diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3, 4-di metil-fenil ami no)metil- benceno-1,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenilamino)metil- benceno-1,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicl oro-f enil)iminometil- benceno-1,3-diol así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I).

La invención tiene especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres aparecen a continuación: - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol - éster metílico del ácido 5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N1 -fenilmetil-5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1 -{4-[( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-( 1 ,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). La invención tiene más especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres aparecen a continuación: - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). La invención tiene principalmente por objeto la aplicación como medicamento, del producto 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 , 3-diol tal como se ha definido anteriormente, así como sus profármacos, estando dicho producto de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). Los productos pueden administrarse por vía parenteral , bucal, perlingual, rectal o tópica. La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden, como principio activo, al menos uno de los medicamentos de fórmula general (I).

La invención tiene así por objeto las composiciones farmacéuticas tales como las definidas anteriormente caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de cánceres. La invención tiene así por objeto las composiciones farmacéuticas tales como las definidas anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer.

Estas composiciones pueden presentarse en forma de disol uciones o de suspensiones inyectables, comprimidos , compri midos recubiertos, cápsulas, jarabes, supositorios, cremas, pomadas y lociones. Estas fórmulas farmacéuticas se preparan según los métodos habituales. El princi pio activo puede incorporarse a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, grasas de origen animal o vegetal , derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes. La dosis usual , variable según el sujeto tratado y la afección que se va a tratar, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg por día en humanos, por vía oral . Los productos de fórmula general (I) tales como los definidos anteriormente presentan así una actividad inhibitoria importante de la chaperona Hsp90. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I), tal como la definida anteriormente, o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento desti nado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de la proteína HSP90. La presente invención tiene así por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de la proteína HSP90. La presente i nvención tiene así por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) , en la que la enfermedad a prevenir o tratar está en un mamífero. Los ensayos proporcionados en la parte experimental que aparece a continuación ilustran la actividad inhibidora de los productos de la presente i nvención frente a tales proteínas. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I ) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) , en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de tumores sólidos o líquidos. Las propiedades de los productos de fórmula general (I ) de la presente invención hacen, por lo tanto, que se puedan utilizar como medicamentos principalmente para el tratamiento de tumores malignos. Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento de tumores sólidos o al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer resistente a los agentes citotóxicos. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres entre los cánceres de pulmón, mama y ovario, glioblastomas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoblásticas agudas, cánceres de próstata, páncreas y colon, melanomas metastáticos, tumores de tiroides y carcinomas renales. Entre las principales indicaciones potenciales de los inhibidores de Hsp90, también se pueden citar, a titulo no limitativo: - cánceres de pulmón « de células no pequeñas », cánceres de mama, cánceres de ovario y glioblastomas que sobreexpresan EG F-R o HER2; - leucemias mieloides crónicas que sobreexpresan Bcr-Abl; - leucemias linfoblásticas agudas que sobreexpresan Flt-3; - cánceres de mama, próstata, pulmón, páncreas, colon o de ovario que sobreexpresan Akt; - melanomas metastáticos y tumores de tiroides que sobreexpresan la forma mutada de la proteína B-Raf; - cánceres de próstata dependientes de andrógenos e independientes de andrógenos; - cánceres de mama dependientes de estrógenos e independientes de estrógenos; - carcinomas renales que sobreexpresan H I F-1 a o la proteína c-met mutada ... La presente invención también se refiere a la utilización de productos de fórmula (I ) tal como la definida anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de cánceres. Como medicamentos según la presente invención destinados a la quimioterapia de cánceres, los productos de fórmula (I ) según la presente invención pueden utilizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres utilizados solos o en asociación. La presente invención se refiere así principalmente a composiciones farmacéuticas tales como las definidas anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a ufilizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. La presente invención tiene así también por objeto la utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), en la que los agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización del producto 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol tal como se ha definido anteriormente, o de las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de este producto según una cualquiera de las utilizaciones definidas anteriormente. Como ejemplos de inhibidores conocidos de proteínas quinasas, se pueden citar principalmente butirolactona, flavopiridol, 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metil purina, olomucina, Glivec, así como Iressa. Los productos de fórmula (I) según la presente invención también pueden utilizarse de forma ventajosa en combinación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de tales agentes antiproliferativos pero sin limitarse sin embargo a esta lista, se pueden citar los inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos sobre los microtúbulos, agentes de alquilación, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de ÍWWIP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas quinasas y también compuestos anti-angiogénicos, agonistas de la gonadorrelina, antiandrógenos, bengamidas, bifosfonatos y trastuzumab. También se pueden citar como ejemplos, los agentes antimicrotúbulos como los taxoides, los alcaloides de vinca, los agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, los agentes intercalantes del DNA como el c s-platino, los agentes que interaccionan sobre la topoisomerasa como la camptotecina y derivados, las antraciclinas como la adriamicina, los antimetabolitos como el 5-fluoroacilo y derivados y análogos. La presente invención se refiere por lo tanto a productos de fórmula (I) como inhibidores de proteínas quinasas, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), así como sus profármacos. La presente invención se refiere especialmente a los productos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente como inhibidores de HSP90, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), así como sus profármacos. La presente invención se refiere principalmente al producto 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol tal como se ha definido anteriormente, como inhibidor de HSP90, estando dicho producto en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dicho producto de fórmula (I), así como sus profármacos. Los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos y principalmente de los métodos descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1 .989. En las reacciones descritas a continuación, puede resultar necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando se desea que éstos estén en el producto final pero cuando no se desea su participación en las reacciones de síntesis de los productos de fórmula (I). Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con las prácticas habituales estándar como los descritos, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 . Los ejemplos cuya preparación sigue ilustran la presente invención sin limitarla.

Ejemplos que ¡lustran la invención: Eiemplo 1 : 4-(1.2-benc?soxazol-3-il)benceno-1 -3-diol Se disuelven 400 mg de 2-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-5-metoxifenol en 15 mL de diclorometano, y se añaden, gota a gota a temperatura ambiente 4,97 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en diclorometano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden de nuevo, gota a gota, 1 ,66 mL de la disolución 1 M de tribromuro de boro, y se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se vierten 50 mL de agua, se concentra el diclorometano; y se agita el resto en agua. El precipitado que se forma se filtra con succión, se lava sucesivamente con agua, después con éter de petróleo y se seca en una campana al aire libre. Se obtienen así 270 mg de 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol, bajo la forma de un sólido blanco amorfo cuyas características son las siguientes: - punto de fusión (Kofler) = 124°C - Espectro RMN 1 H (300MHz ) - d en ppm - en DMSO-d6: 6,42 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 6,54 (d, J = 2, 5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 2H); 7,65 (dt, J = 1 ,0 y 8,0 Hz, 1 H) ; 7,75 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,87 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 9,55 a 10, 1 (m muy extendido, 2H). El 2-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-5-metoxifenol puede prepararse a partir de 2,2'dihidroxi-4-metoxibenzofenona operando en las condiciones descritas en J. Org. Chem. 1983, 48, 2613-15.

Eiemplo 2: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-ß-bromo-benceno-1.3° l8oB Etapa 1: En un matraz de tres bocas de 250 mL, se disuelven 2, 163 g de oxima de acetona en 75 mL de DMF y se añaden 3,317 g de ferf-butanolato de potasio. Se añaden lentamente en 2 h aproximadamente 7 g de (2,4-dimetoxifenil)-(2- fluorofenil)metanona, y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Después de concentrar bajo presión reducida, el resto de reacción se recoge con 100 mL de óxido de dietilo, se lava 3 veces con 50 mL de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El aceite pardo anaranjado así obtenido se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (20/80 en volúmenes). Se obtienen así 7,85 g de (2,4-dimetoxifenil)-{2-[(isopropiliden)amino]oxifenil}metanona, bajo la forma de un aceite naranja que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. La (2,4-dimetoxifenil)-(2-fluorofenil)metanona puede prepararse operando según WO 9420869. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 250 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 7,834 g de (2,4-dimetoxifenil)-{2-[(isopropiliden)amino]oxifenil}metanona en 150 mL de acetonitrilo, se enfría a 5°C y se añaden lentamente 127 mL de una disolución acuosa 1 ,4M de ácido clorhídrico. Se calienta entonces a 80°C durante 3 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, el medio de reacción se recoge con 100 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con agua y a continuación con una disolución saturada de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volúmenes), se obtienen 4,5 g de 3-(2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol , bajo la forma de un sólido amorfo blanco hueso, cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (IE): m/z = 255 (M + ) Etapa 3: En un matraz de tres bocas de 100 mL bajo atmósfera de argón, se disuelve 1 g de 3-(2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol en 40 mL de cloroformo. Después de enfriar a 0°C, se añade gota a gota una disolución de 0,69 g de bromo en 5 mL de cloroformo y se agita 1 h a 0°C. Después de neutralizar con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, la fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así 1 ,3 g de 3-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol, bajo la forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 334 (M + ) Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a partir de 334 mg de 3-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol y 5 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 20 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la elución con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y la recuperación de la segunda fracción eluída, se obtienen 70 mg de 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol, bajo la forma de un sólido blanco hueso cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E) : m/z = 306 (M + ) Ejemplo 3: éster metílico del ácido 5-(1.2-bencisoxazo.-3°Ep-2.4-dihidroxi-bencenocarbo ílico Etapa 1 : En un matraz de tres bocas de 50 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 334 mg de 3-(6-bromo-2,4-di metoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol , obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 , en 10 mL de THF anhidro, se enfría la disolución a -70° y se añaden gota a gota 0,69 mL de una disolución 1 ,6M de n-butilitio en hexano. Se agita 30 minutos a -70°C, se vierten lentamente 0,234 mL de cloroformato de metilo y por último se agita durante 2 horas dejando que vuelva a alcanzar la temperatura ambiente. A conti nuación se lleva a pH = 6 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se añaden 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volúmenes), se obtienen 1 80 mg de éster metílico del ácido 5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxílico, bajo la forma de un sólido beige amorfo, cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 313 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a parti r de 150 mg del éster metílico del ácido 5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxílico y 1 , 198 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 5 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la elución con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y la recuperación de la segunda fracción el uída, que se cristaliza en 2 mL de óxido de diisopropilo, se obtienen 75 mg de éster metílico del ácido 5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi-bencenocarboxílico, bajo la forma de un sólido blanco hueso cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 285 (M+) Eiemplo 4: N 1 -f en i i meti l-5-(1 ,2-benc isoxazol -3-il )-2.4-di hi lrox i-bencenocarboxamida Etapa 1: En un matraz de tres bocas de 25 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 260 mg de éster metílico del ácido 5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxílico, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 3, en 4 mL de metanol y 1 ,5 m L de agua, a continuación se añaden 41 ,7 mg de hidróxido de litio y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después de concentrar bajo presión reducida, el medio de reacción se recoge con 25 m L de agua y se lava con 10 mL de óxido de dietilo. La fase acuosa se acidifica hasta pH = 1 mediante la adición de una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se seca en estufa a 50°C.

Se obtienen así 210 mg de ácido 5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxílico, bajo la forma de un sólido crudo cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 299 (M + ) Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 mL, se agita durante una noche a temperatura ambiente una disolución de 175 mg de ácido 5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxílico y 136 mg de N-bencilamina en 10 mL de diclorometano en presencia de 123 mg de EDCl y 87 mg de HOBT. Después de añadir 25 mL de agua y 25 mL de diclorometano, la fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice y la elución con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volúmenes), se obtienen 220 mg de N1 -fenilmetil-5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxamida, bajo la forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 388 (M + ) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a partir de 185 mg de N1 -fenilmetil-5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-bencenocarboxamida y 1 , 19 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 5 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la elución con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y la recuperación de la primera fracción eluída, que se cristaliza en 2 mL de metanol, se obtienen 25 mg de éster metílico de N 1 -fenilmetil-5-( 1 ,2-bencisoxazol -3-il )-2, 4-di hidroxi -bencenocarboxamida, bajo la forma de un sólido beige claro cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN 1 H a 400 MHz - d en ppm - DMSO-D6: 4,53 (s ancho, 2H); 6,70 (s, 1 H); 7,21 (m, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,31 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8, 50 (s, 1 H); 1 1 ,45 (s ancho, 1 H); 1 1 ,95 (s ancho, 1 H). - Espectro de masas (I E): m/z = 360 (M+) Eiemplo 5: 1 -{4-T(1.2-benc¡soxazol-3-¡l)-(1.3-dih¡droxifen¡l1?-2-fenil-etanona En un matraz de tres bocas de 100 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 51 1 mg de 3-(2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 2, en 20 mL de 1 ,2-dicloroetano, y a continuación se añaden sucesivamente 309 mg de cloruro del ácido fenilacético y 404 mg de cloruro de aluminio. A continuación el medio de reacción se calienta a 80°C durante 8 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se vierte en 100 mL de agua y 10 mL de ácido clorhídrico 5N y se agita 10 minutos. La fase orgánica se decanta y se extrae 3 veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El medio de reacción se purifica en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y diclorometano (6/1 en volúmenes). Se recupera la segunda fracción eluída, que se cristaliza a continuación en 3 mL de óxido de diisopropilo. Se obtienen así 60 mg de 1 -{4-[(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-(1 ,3-dihidroxifenil]}-2-fenil-etanona, bajo la forma de un sólido gris claro cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN 1 H a 400 M Hz - d en ppm - DMSO-D6: 4,88 (s, 2H); 6,55 (s, 1 H); de 7, 18 a 7,35 (m, 5H); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,22 (s, 1 H); de 1 1 ,6 a 12,8 (m muy extendido, 2H) - Espectro de masas (I E): m/z = 345 (M + ) Eiemplo 6: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-ß-etil-benceno-1,3-dioB Etapa 1: En un matraz de tres bocas de 100 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 1 ,03 g de 3-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol en 35 mL de THF y se enfría la disolución a -78°C. A continuación se añaden lentamente a -78°C, 2,063 mL de una disolución 1 ,6M de n-butil-litio en hexano; después de 1 hora de agitación a -78°C, se añade, siempre a -78°C, una disolución de 1 ,404 g de yodoetano en 5 mL de THF. Se deja que vuelva a alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. El medio de reacción se vierte a continuación en 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae 3 veces con 25 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y óxido de diisopropilo (90/1 0 en volúmenes) , se obtienen 700 mg de un aceite anaranjado, que contiene mayoritariamente en RM N 3-(5-etil-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol , que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a partir de 1 g de 3-(5-etil-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol y 8,83 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 40 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la el ución con una mezcla de ciciohexano y óxido de diisopropilo (90/10 en volúmenes) y la recuperación de la tercera fracción eluída cristalizada a continuación en pentano, se obtienen 270 mg de 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-etil-benceno-1 , 3-diol , bajo la forma de un sólido blanco hueso cuyas características son las siguientes: - Espectro RM N 1 H a 400 M Hz - d en ppm - DMSO-D6: 1 , 13 (t, J = 7,0 Hz, 3H); de 2,44 a 2,54 (m enmascarado, 2H); 6,58 (s, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,62 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 9,71 (s ancho, 2H) - Espectro de masas (I E) : m/z = 255 (M + ) Eiemplo 7: 4-í1.2-bencisoxazol-3-il)-ß-f 2-f eni l-eti D-benceno-O-diol Etapa 1: En un matraz de tres bocas de 100 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 1 ,51 g de 3-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol en 75 mL de DM F, y a continuación se añaden sucesivamente 1 , 10 g de ácido (2E-fenil-etenil)borónico, 578 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 1 ,26 g de hidrógenocarbonato de sodio. El medio de reacción se lleva a 80°C durante 20 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, el resto se recoge con 50 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. Después de filtrar una parte insoluble que se lava 2 veces con 20 mL de acetato de etilo, se decanta el filtrado; a continuación la fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y óxido de diisopropilo, se obtienen 700 mg de 3-[5-(2E-fenil-etenil)-2,4-dimetoxifenil]-1 ,2-bencisoxazol, bajo la forma de un aceite amarillo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (IE): m/z = 357 (M + ) Etapa 2: En un autoclave Top45 de 100 mL, se agita durante 6 horas, bajo una presión de hidrógeno de 1 bar, una disolución de 700 mg de 3-[5-(2E-fenil-etenil)-2,4-dimetoxifenil]-1 ,2-bencisoxazol, obtenido en la etapa precedente, en 44 mL de etanol en presencia de 20 mg de paladio sobre carbón al 5%. Después de filtrar el catalizador, el disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y óxido de diisopropilo. Se obtienen así 500 mg de un aceite amarillo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente en RMN 3-[5-(2-fenil-etil)-2,4-dimetoxifenil]-1,2-bencisoxazol, bajo la forma cuyas características son las siguientes. Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 500 mg de 3-[5(2-fenil-etil)-2,4-dimetoxifenil]-1,2-bencisoxazol y 3,48 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 15 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la elución con una mezcla de ciciohexano y óxido de diisopropilo (90/10 en volúmenes) y la recuperación de la segunda fracción eluída cristalizada a continuación en óxido de diisopropilo, se obtienen 25 mg de 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(2-fenil-etil)-benceno-1 ,3-diol, bajo la forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN 1H a 400 MHz - d en ppm - DMSO-D6: De 2,73 a 2,79 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,21 a 7,30 (m, 4H); 7,22 (s, 1H); 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,6 a 7,9 (m extendido, 2H). - Espectro de masas (IE): m/z = 331 (M+) Ejemplo 8: 4-(1.2-benc¡soxazol-3-il)-ß-(fenilamino)m@f-i.-benceno-1 ,3-diol Etapa 1: En un matraz de tres bocas de 100 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 1 ,67 g de 3-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-1 ,2-bencisoxazol en 66 mL de THF y se enfría la disolución a -70°C. A continuación se añaden lentamente a -70°C, 3,44 mL de una disolución 1 ,6M de n-butil-litio en hexano; después de 1 hora de agitación a -70°C, se añaden, siempre a -70°C, 3,65 g de DM F. Se deja que vuelva a alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. El medio de reacción se vierte a continuación en 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (60/40 en volúmenes), se obtienen 0,8 g de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-benzaldehido, bajo la forma de un sólido beige claro cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (IE): m/z = 283 (M+) Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 mL bajo atmósfera de argón, se disuelven 100 mg de 5-( 1 ,2-benzoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-benzaldehido, obtenido en la etapa precedente, en 2 mL de metanol y a continuación se añaden 35,4 µL de anilina, 106 mg de ácido acético y 100 mg de tamiz molecular 3A. Se agita 15 minutos a temperatura ambiente; a continuación se añaden 48, 8 mg de cianoborohidruro de sodio y se agita 20 horas adicionales a temperatura ambiente. Después de la adición de 5 mL de una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se filtra sobre Celite y se extrae 3 veces con 25 mL de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se lavan con agua, a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (60/40 en volúmenes), se obtienen 100 mg de [5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-fenil-amina, bajo la forma de un aceite anaranjado cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 360 (M+) Etapa 3: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a partir de 200 mg de [5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-fenil-amina y 1 ,39 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 6 mL de diclorometano. Mediante la purificación por cromatografía flash en gel de sílice, la elución con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y la recuperación de la segunda fracción eluída cristalizada a continuación en óxido de diisopropilo, se obtienen 1 1 mg de 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(fenilamino)metil-benceno-l ,3-diol, bajo la forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RM N 1 H a 400 M Hz - d en ppm - DMSO-D6: 4, 16 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,96 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,50 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,62 (s, 1 H); 7,04 (dd, J = 7,5 y 8,5 Hz, 2H); 7,29 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 7,61 (dt, J = 1 ,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); de 9,65 a 10,2 (m extendido, 2H) - Espectro de masas (I E): m/z = 332 (M + ) Ejemplos 9 y 10: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-ß-(3.4-d8ct-eti fenilamino)metil-benceno-1.3-diol y 2-(1.2-bencisoxazol-3-?-|-4° (3.4-dimetil-fenilamino)metil-5-metoxi-fenol Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 8, pero a partir de 567 mg de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-benzaldehido, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 8, 266 mg 3,4-dimetilanilina, 601 mg de ácido acético y 1 ,86 g de tamiz molecular 3A y 276,5 de cianoborohidruro de sodio en 12 mL de metanol durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volúmenes), y a continuación cristalización en óxido de diisopropilo, se obtienen 720 mg de [5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-(3,4-dimetilfenil)-amina, bajo la forma de un sólido blanco, cuyas características son ias siguientes: - Espectro RMN 1H a 400 MHz - d en ppm - DMSO-D6: 2,03 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 5,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 6,26 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H). - Espectro de masas (IE): m/z = 388 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de 680 mg de [5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-(3,4-dimetilfenil)-amina y 8,75 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 12 mL de diclorometano. Se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (95/5 después 90/10 en volúmenes) Mediante la recuperación de la primera fracción eluída, cristalizada a continuación en pentano, se obtienen 22 mg de 4- (1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dimetil-fenilamino)metil-benceno-1,3-diol, bajo la forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN 1H a 400 MHz - d en ppm - DMSO-D6: 2,04 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 4,13 (s ancho, 2H); 5,65 (s ancho, 1H); 6,31 (dd, J = 3,0 y 8,5 Hz, 1H); 6,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); de 9,60 a 10,2 (m extendido, 2H). - Espectro de masas (I E): m/z = 360 (M+) Mediante la recuperación de la segunda fracción eluída, cristalizada a continuación en óxido de diisopropilo, se obtienen 185 mg de 2-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-4-(3,4-dimetil-fenilamino)metil- 5-metoxi-fenol, bajo la forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RM N 1 H a 400 M Hz - d en ppm - DMSO-D6: 4, 16 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,96 (t ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,50 (t ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,62 (s, 1 H); 7,04 (dd, J = 7,5 y 8,5 Hz, 2H); 7,29 (t ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 7,61 (dt, J = 1 ,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); de 9,65 a 10,2 (m extendido, 2H) - Espectro de masas (I E): m/z = 374 (M + ) Ejemplos 11 v 12: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-ii)-6-(3.4-dieH@ro-fenilamino)metil-benceno-1 ,3-diol y 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-dfl])-6-(3.4-dicloro-fenil)iminometil-benceno-1.3-dio- Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 8, pero a partir de 567 mg de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-benzaldehido, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 8, 356 mg de 3,4-dicloroanilina, 601 mg de ácido acético y 1 ,86 g de tamiz molecular 3A y 276, 5 de cianoborohidruro de sodio en 12 mL de metanol durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volúmenes), se obtienen 800 mg de [5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-(3,4-diclorofenil)-amina, bajo la forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z = 429 (M + ) Etapa 2: Se opera como en el ejemplo 1 , pero a partir de 4 g de [5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dimetoxi-fenil]metil-(3,4-diclorofenil)-ami na y 78, 3 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en 100 mL de diclorometano. Se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (95/5 después 90/10 en volúmenes) . Mediante la recuperación de la primera fracción eluída, cristalizada a continuación en pentano, se obtienen 1 ,65 g de 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenilamino)metil-benceno-1 , 3-diol , bajo la forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (I E): m/z = 401 (M + ) Mediante la recuperación de la segunda fracción eluída, cristalizada a continuación en óxido de diisopropilo, se obtienen 465 mg de 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dícloro-fenil)iminomet¡l-benceno-1 , 3-diol, bajo la forma de un sólido crudo cuyas características son las siguientes: - Espectro RM N 1 H a 400 M Hz - d en ppm - DMSO-D6: 6,62 (s, 1 H); de 7,38 a 7,44 (m, 2H); de 7,65 a 7,71 (m, 2H); 7,73 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 1 1 , 15 (m extendido, 1 H); 13,2 (s ancho, 1 H) - Espectro de masas (I E): m/z = 399 (M + ) Eiemplo 13: composición farmacéutica: Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 2 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado de 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Ensayo biológico que permite caracterizar biológicamente la invención: El fosfato inorgánico liberado a lo largo de la hidrólisis del ATP por la actividad ATPásica de Hsp82 se cuantificó por el método verde Malaquita. En presencia de este reactivo, se forma el complejo fosfato inorgánico-molibdato-verde de malaquita que absorbe a una longitud de onda de 620 nm Los productos a evaluar se incubaron en un volumen de reacción de 30 µl , en presencia de 1 µM Hsp82 y 250 µM de sustrato (ATP) en un tampón compuesto por 50 mM Hepes-NaOH (pH 7,5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 y 50 mM KCl a 37°C durante 60 min. Paralelamente, en el mismo tampón se constituyó un intervalo de concentraciones de fosfato inorgánico comprendido entre 1 y 40 µM . La actividad ATPásica se reveló a continuación mediante la adición de 60 µl del reactivo biomol green (Tebu). Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente, la absorbancia de los diferentes pocilios se midió mediante un lector de microplacas a 620 nm. La concentración de fosfato inorgánico de cada muestra se calculó a partir de la curva de calibración. La actividad ATPásica de Hsp82 se expresó en concentración de fosfato inorgánico producido en 60 min. El efecto de los distintos productos ensayados se expresó en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica. La formación de ADP debida a la actividad ATPásica de Hsp82 se utilizó para poner a punto otro método de evaluación de la actividad enzimática de esta enzima por aplicación de un sistema de acoplamiento enzimático que hace intervenir la piruvato quinasa (PK) y la lactato deshidrogenasa (LDH). En este método espectrofotométrico de tipo cinético, la PK cataliza la formación de ATP y de piruvato a partir de fosfoenol-piruvato (PEP) y del ADP producido por HSP82. El piruvato formado, sustrato de la LDH, se transforma a continuación en lactato en presencia de NADH. En este caso, la disminución de la concentración de NADH, determinada por la disminución de la absorbancia a la longitud de onda de 340 nm, es proporcional a la concentración de ADP producido por HSP82. Los productos ensayados se incubaron en un volumen de reacción de 100 µl de tampón compuesto por 100 mM Hepes-NaOH (pH 7,5), 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0,3 mM NADH, 2,5 mM PEP y 250 µM ATP. Esta mezcla se preincubó a 37°C durante 30 min antes de la adición de 3,77 unidades de LDH y 3,77 unidades de PK. La reacción se inició mediante la adición del producto a evaluar, en concentraciones variables, y de Hsp82, a la concentración de 1 µM . La medida de la actividad enzimática de Hsp82 se realizó en continuo, en un lector de microplacas, a 37°C, a la longitud de onda de 340nm. La velocidad inicial de la reacción se obtuvo por la medida de la pendiente de la tangente en el origen de la curva registrada. La actividad enzimática se expresó en µM de ADP formado por minuto. El efecto de los diferentes productos ensayados se expresó en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica. - A: CI50 < 1 µM - B: 1 µM < CI50 < 10µM - C: 10µM < CI50 < 100 µM

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Productos de fórmula (I): ( en los que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri , 2, R3 y R iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, ORs, SR5, NRSR6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidro?ilo o un radical nitro cuando Rb es un átomo de hidrógeno; Ra representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un radical hidroxilo, metilo o etilo o alcoxi o hidroximetilo o nitro o carboxilo o ciano cuando Rb es diferente de un átomo de hidrógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical ciano o nitro o trifluorometilo o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m- R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno o de azufre, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C 1 -C3, alquinilo-C1 -C3, cicloalquilo-C3-C7, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, -CH= N-, N-(alquilo-C 1 -C3) , C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH , N H-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1 -C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O) , N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O) , O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(alquilo-C1 -C3)(O) , O-P(O)2, NH-P(alquiloC1 -C3)(O) , NH-P(O)2, P(alquiloC1 -C3)(O)-NH y P(O)2-NH; con exclusión del producto siguiente: 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 , 3-diol, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula ( - 2. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 : (l) en los que: A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; R? > R2, R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SR5, NR5R6, C(O)Rs, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo o un radical nitro cuando Rb es un átomo de hidrógeno; Ra representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un radical hidroxilo, metilo o etilo o metoxi o hidroximetilo o nitro o carboxilo o ciano cuando Rb es diferente de un átomo de hidrógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical ciano o nitro o trifluorometilo o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m- R5; Rs y Rß se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos pueden estar sustituidos; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno o de azufre, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C1 -C3, alquinilo-C1 -C3, cicloalquilo-C3-C7, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, N-(alquilo-C1 -C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1-C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O), N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(alquilo-C1 -C3)(O), O-P(O)2, NH-P(alquiloC1 -C3)(O), NH-P(O)2, P(alquiloC1 -C3)(O)-NH y P(O)2-NH; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (l). 3. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1 , en los que A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri , R2, R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SR5, NRSR6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)ORs, alquilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmenfe; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo, alcoxi o un radical nitro; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m-R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C2-C3, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, -CH=N, N-(alquilo-C1 -C3), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(alquilo-C1 -C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O), N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O y S(O)2-O; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (O- 4. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N; Ri , R?, R3 y R iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno o halógeno, los radicales ciano, nitro, trifluorometilo, OR5, SRS, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alquilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos, aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmenfe; Ra representa un átomo de halógeno, un radical hidroxilo o un radical nitro; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W-(alquilo-C1 -C3)m-R5; R5 y R6 se eligen de manera independiente entre el átomo de hidrógeno o los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos o heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilos; entendiéndose que los radicales alquilos, alquenilos, alquinilos, arilos, heteroarilos , aralquilos o heteroaralquilos están sustituidos opcionalmente; n y m se eligen de manera independiente entre 0 y 1 ; W se elige entre el grupo formado por un enlace sencillo, los átomos de oxígeno, los radicales alquilo-C1 -C3, alquenilo-C2-C3, heterocicloalquilo-C3-C7, arilo, heteroarilo, NH, N-(alquilo-C 1 -C3) , C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(alquilo-C1 -C3), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(alquilo-C1 -C3)-C(O), NH-O, N(alquilo-C1 -C3)-O, S(O)-N H , S(O)2-NH , S(O)-N(alquilo-C1 -C3), S(O)2-N(alquilo-C1 -C3), NH-S(O), NH-S(O)2, N(alquilo-C1 -C3)-S(O), N(alquilo-C1 -C3)-S(O)2, O-S(O) , O-S(O)2, S(O)-O y S(O)2-O; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras , así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ) . 5. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N ; Ri , R2, R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno y halógeno y los radicales -OR5; Ra representa un átomo de halógeno o un radical hidroxilo o alcoxi ; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical (alquilo-C1 -C3)n-W - R5; R5 se elige entre los radicales alquilos, aralquilo, arilo o heteroaralquilos, todos sustituidos opcionalmente; W representa un enlace sencillo, C(O) , C(O)-O, C(O)-NH; NH o -CH=N-, n representa 0 ó 1 ; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras , así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . 6. Productos de fórmula ( I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que A1 y A2 iguales o diferentes representan CH o N; X representa CRa o N; Y representa CRb o N ; R1 , R2, R3 y R4 iguales o diferentes se eligen entre los átomos de hidrógeno y halógeno y los radicales -OR5; Ra representa un átomo de halógeno o un radical hidrox.lo; Rb representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical W- R5; R5 se elige entre los radicales alquilos, aralquilo o heteroaralquilos, todos sustituidos opcionalmente; W representa C(O), C(O)-O, o C(O)-NH; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 7. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que A1 y A2 representan CH, teniendo los demás sustituyentes X, Y, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) teniendo los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 8. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo, eligiéndose los demás sustituyentes A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de fórmula ( I) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ) . 9. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que: A 1 y A2 representan CH , X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo o metoxi, Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, o un radical -(CH3)n-W-R5 con R5 que se elige entre los radicales alquilo, fenilo o fenilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, R 1 , R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; W representa un enlace sencillo, C(O) , C(O)-O, C(O)-NH ; NH o -CH = N-, n representa 0 ó 1 ; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras , así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ) . 10. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que: A1 y A2 representan CH, X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo; Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, o un radical -W-R5 con R5 que se elige entre los radicales alquilo o fenilalquilo sustituidos opcionalmente, R1 , R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas, isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . 1 1. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo, eligiéndose los demás sustituyentes A1 , A2, X, R1 , R2, R3 y R4 de dichos productos de fórmula (I) entre cualquiera de las definiciones anteriores, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 12. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que A1 y A2 representan CH, X representa CRa con Ra que representa un radical hidroxilo; Y representa CRb con Rb que representa un átomo de hidrógeno o de bromo; R 1 , R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras , así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ) . 1 3. Productos de fórmula (I ) tal como la defi nida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes cuyos nombres aparecen a continuación: - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol - 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 , 3-diol - éster metílico del ácido 5-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N 1 -fenilmetil-5-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1 -{4-[( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-( 1 ,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona - 4-( 1 , 2-bencisoxazol-3-il)-6-etil-benceno-1 , 3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(2-fenil-etil)-benceno-1,3-diol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(f enilamino) metil-benceno- 1,3- diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dimetil-fenilamino)metil- benceno-1 ,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenilamino)metil- benceno-1,3-díol - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dicloro-fenil)iminometil- benceno-1,3-diol estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 14. Productos de fórmula (I) tal como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes cuyos nombres aparecen a continuación: - 4-(1,2-bencisoxazol-3-il) benceno- 1,3-diol - 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol - éster metílico del ácido 5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4- dihidroxi-bencenocarboxílico - N1-fenilmetil-5-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2,4-dihidroxi- bencenocarboxamida - 1-{4-[(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-(1 ,3-dihidroxifenil]}-2-fenil- etanona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 15. Productos de fórmula (I) tal como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes cuyos nombres aparecen a continuación: 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-bromo-benceno-1 ,3-diol estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enanfiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 16. Producto de fórmula (I) tal como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes cuyo nombre aparece a continuación: 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)-6-(3,4-dimetil-fenilamino)metil-benceno-1 ,3-diol estando dicho producto de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dicho producto de fórmula (I). 17. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). 18. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). 19. Como medicamento, el producto 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol tal como el definido en la reivindicación 1 , así como sus profármacos, estando dicho producto de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dicho producto de fórmula (I). 20. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19. 21 . Composiciones farmacéuticas según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular, para la quimioterapia de cánceres. 22. Composiciones farmacéuticas tales como las definidas en las reivindicaciones precedentes, que contienen además principios activos de otros medicamentos de quimioterapia confra el cáncer. 23. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por la alteración de la actividad de la proteína HSP90. 24. Utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de la proteína HSP90. 25. Utilización de productos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la enfermedad que se va a prevenir o tratar es en un mamífero. 26. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres. 27. Utilización de productos de fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de tumores sólidos o líquidos. 28. Utilización de productos de fórmula (I) según la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer resistente a los agentes citotóxicos. 29. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéufico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres entre los cánceres de pulmón, mama y ovario, glioblastomas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoblásticas agudas, cánceres de próstata, páncreas y colon, melanomas metastáticos, tumores de tiroides y carcinomas renales . 30. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres utilizados solos o en asociación. 31. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a utilizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. 32. Utilización de productos de fórmula (I) según la reivindicación precedente en la que los agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente. 33. Utilización del producto 4-( 1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-diol tal como la definida en la reivindicación 1 , o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de este producto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 23 a 32. 34. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, como inhibidores de HSP90, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), así como sus profármacos. 35. Producto 4-(1 ,2-bencisoxazol-3-il)benceno-1 ,3-d¡ol tal como el definido en la reivindicación 1 , como inhibidor de HSP90, estando dicho producto en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéufico de dicho producto de fórmula (I), así como sus profármacos.