JP2021510699A - テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021510699A JP2021510699A JP2020538706A JP2020538706A JP2021510699A JP 2021510699 A JP2021510699 A JP 2021510699A JP 2020538706 A JP2020538706 A JP 2020538706A JP 2020538706 A JP2020538706 A JP 2020538706A JP 2021510699 A JP2021510699 A JP 2021510699A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkynyl
- alkyl
- alkyne
- och
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Tetrahydroisoquinoline compound Chemical class 0.000 title claims description 60
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 63
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 0 *c1cc(*)c(C(c2c3)N(*)CCc2cc(*)c3OCCc2ccccc2)cc1 Chemical compound *c1cc(*)c(C(c2c3)N(*)CCc2cc(*)c3OCCc2ccccc2)cc1 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 4
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BEVPILOCFXAIGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-4-ylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=COC=N1 BEVPILOCFXAIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC=CC(O)=C1 AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNEZJKATFHHJEA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[2-[(2,4-dimethylphenyl)methylideneamino]ethyl]-2-methoxyphenoxy]ethyl]phenol Chemical compound CC1=C(C=NCCC2=CC(=C(OCCC=3C=C(C=CC=3)O)C=C2)OC)C=CC(=C1)C DNEZJKATFHHJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutan-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1C ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFIGBODBPKTBLL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(2,4-dimethylphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound BrC=1C=C2CCN=C(C2=CC=1OC)C1=C(C=C(C=C1)C)C DFIGBODBPKTBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMYLDYQDFRTRT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-6-carboxylate Chemical class C1NCCC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 QEMYLDYQDFRTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOZKXDIGGBBDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-(1,3-oxazol-4-ylmethylcarbamoyl)-7-(2-pyridin-3-ylethoxy)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C2N(CCC3=CC(=C(C=C23)OCCC2=CC=CN=C2)C(=O)O)C(=O)NCC2=COC=N2)C=CC(C)=C1 NEOZKXDIGGBBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(C)=C1 GISVICWQYMUPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVALSRTUOVNLL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1Br JHVALSRTUOVNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHVCIKVRLMNFC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RHHVCIKVRLMNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXNGARHYXNGPK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(CC(O)=O)CCCCC1 BGXNGARHYXNGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CN=C1 YPWSASPSYAWQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDFBOAJVHGKEAO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound OCCC1=CC=CC(C#N)=C1 SDFBOAJVHGKEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ISQNOILHQYDJPS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-aminoethyl)-2-methoxyphenoxy]ethyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC(=C(OCCC=2C=C(C=CC=2)O)C=C1)OC ISQNOILHQYDJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLVBRUWCGQTDX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[1-(2,4-dimethylphenyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]oxy]ethyl]phenol Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)C2C3=CC(=C(C=C3CCN2)OC)OCCC4=CC(=CC=C4)O)C JSLVBRUWCGQTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100310856 Drosophila melanogaster spri gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100191385 Mus musculus Prkdc gene Proteins 0.000 description 1
- TWINQEQKLKADFK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dimethylbenzamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1OC)CCNC(C1=C(C=C(C=C1)C)C)=O TWINQEQKLKADFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045501 diazocan Proteins 0.000 description 1
- KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N diazocane Chemical compound C1CCCNNCC1 KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N dioxepane Chemical compound C1CCOOCC1 HGGNZMUHOHGHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGFDECCVRJKHK-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylate Chemical compound C1NCCC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 QFGFDECCVRJKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWNEBDUPVMPKI-UHFFFAOYSA-N oxazetidine Chemical compound C1CON1 XHWNEBDUPVMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHNAVZYZJMXFV-UHFFFAOYSA-N oxazocane Chemical compound C1CCCONCC1 KKHNAVZYZJMXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OXDLBBKNAAFZNI-UHFFFAOYSA-N phenol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC1=CC=CC=C1 OXDLBBKNAAFZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- HDWLTUMUTWGSJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromo-1-(2,4-dimethylphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2CCN(C(C2=CC=1OC)C1=C(C=C(C=C1)C)C)C(=O)OC(C)(C)C HDWLTUMUTWGSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N xi-3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 ZFNVDHOSLNRHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
R1は(Ry)k 1−(Y1)n 1−(X1)m 1−Rx、(Ry)k 1−(X1)m 1−(Y1)n 1−Rx又はハロゲン、例えばORx又はY1X1Rx、より詳しくはORxであり、
Y1はC(O)又はS(O)2、例えばC(O)であり、
X1はNH又はOであり、
RyはC1〜4アルカンジイル、C2〜4アルケンジイル又はC2〜4アルキンジイル、例えば−CH2−であり、
RxはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル又はH、例えばCH3又はHであり、
k1は0又は1であり、
n1は0又は1であり、
m1は0又は1であり、
R2はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R3は−(CH2)n 3−C(Y3)−(X3)m 3−(CH2)k 3−R3aであり、
n3は0〜2の範囲の整数、例えば0又は2であり、
X3はS、NH又はO、例えばNH又はO、特にNHであり、
Y3はS又はO、例えばOであり、
m3は0又は1であり、
k3は0又は1であり、
R3aはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、Het3、Ar3、HetCyc3又はCyc3、例えばC1〜4アルキル又はHet3であり、
Het3はN、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の複素芳香環又は複素芳香環系、例えばオキサゾリル、チアゾリル、又はピリジニル、特にオキサゾール−4−イル、チアゾール−4−イル又はピリジン−4−イルであり、
Ar3は6員〜10員の芳香環又は芳香環系、例えばフェニル又はナフチルであり、
HetCyc3は、N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜8員のヘテロシクリル、例えばピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニルであり、
Cyc3は3員〜8員のシクリル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、
R4はハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニル、例えばハロゲン又はC1〜2アルキル、特にCl、F又はC1〜2アルキル、より詳しくはCl、F又はCH3、更に詳しくはCl又はCH3、例えばCH3であり、
R5は水素、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、それぞれ独立して、1個〜3個のハロゲン、例えばF、特にH、C1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、より詳しくはC1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、更に詳しくはCH3又はOCH3、例えばCH3で任意に置換され、
R6はH、OH、ハロゲン又はNH2、例えばH又はOH、より詳しくはHであり、
R7はH、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R8は−(CH2)n 8−(C(O))m 8−R8aであり、
n8は1〜2の整数、例えば2であり、
m8は0〜1の整数、例えば0であり、
R8aはOH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、CO2−C1〜4アルキル、CO2−C2〜4アルケニル、CO2−C2〜4アルキニル、ハロゲン、CONH2、CN、COOH、−OCO−C1〜4アルキル、−OCO−C2〜4アルケニル、−OCO−C2〜4アルキニル、−NHCO−C1〜4アルキル、−NHCO−C2〜4アルケニル、−NHCO−C2〜4アルキニル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC2〜4アルケニル、NHC2〜4アルキニル、N(C1〜4アルキル)2、N(C2〜4アルケニル)2、N(C2〜4アルキニル)2、CONHC1〜4アルキル、CONHC2〜4アルケニル、CONHC2〜4アルキニル、CON(C1〜4アルキル)2、CON(C2〜4アルケニル)2、CON(C2〜4アルキニル)2、例えばOH、OCH3、CO2CH3、ハロゲン、CONH2、CN及びCOOH、特にOH、OCH3、CO2CH3、F、CONH2、CN及びCOOH、より詳しくはOH、OCH3及びF、更により詳しくはOH及びF、例えばOHからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換された、5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環であるか、又はR8aは追加の任意に置換された環、複素環、芳香環又は複素芳香環、例えば、任意に置換された環、複素環又は複素芳香環と融合した5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環である)の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容可能な塩である。
本文脈において、「C1〜4アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチル等の、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味することを意図している。
本発明の化合物は、式I:
R1は(Ry)k 1−(Y1)n 1−(X1)m 1−Rx、(Ry)k 1−(X1)m 1−(Y1)n 1−Rx又はハロゲン、例えばORx又はY1X1Rx、より詳しくはORxであり、
Y1はC(O)又はS(O)2、例えばC(O)であり、
X1はNH又はOであり、
RyはC1〜4アルカンジイル、C2〜4アルケンジイル又はC2〜4アルキンジイル、例えば−CH2−であり、
RxはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル又はH、例えばCH3又はHであり、
k1は0又は1であり、
n1は0又は1であり、
m1は0又は1であり、
R2はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R3は−(CH2)n 3−C(Y3)−(X3)m 3−(CH2)k 3−R3aであり、
n3は0〜2の範囲の整数、例えば0又は2であり、
Y3はS又はO、例えばOであり、
X3はS、NH又はO、例えばNH又はO、特にNHであり、
m3は0又は1であり、
k3は0又は1であり、
R3aはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、Het3、Ar3、HetCyc3又はCyc3、例えばC1〜4アルキル又はHet3であり、
Het3はN、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の複素芳香環又は複素芳香環系、例えばオキサゾリル、チアゾリル、又はピリジニル、特にオキサゾール−4−イル、チアゾール−4−イル又はピリジン−4−イルであり、
Ar3は6員〜10員の芳香環又は芳香環系、例えばフェニル又はナフチルであり、
HetCyc3は、N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜8員のヘテロシクリル、例えばピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニルであり、
Cyc3は3員〜8員のシクリル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、
R4はハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニル、例えばハロゲン又はC1〜2アルキル、特にCl、F又はC1〜2アルキル、より詳しくはCl、F又はCH3、更に詳しくはCl又はCH3、例えばCH3であり、
R5は水素、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、それぞれ独立して、1個〜3個のハロゲン、例えばF、特にH、C1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、より詳しくはC1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、更に詳しくはCH3又はOCH3、例えばCH3で任意に置換され、
R6はH、OH、ハロゲン又はNH2、例えばH又はOH、より詳しくはHであり、
R7はH、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R8は−(CH2)n 8−(C(O))m 8−R8aであり、n8は1〜2の整数、例えば2であり、
m8は0〜1の整数、例えば0であり、
R8aはOH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、CO2−C1〜4アルキル、CO2−C2〜4アルケニル、CO2−C2〜4アルキニル、ハロゲン、CONH2、CN、COOH、−OCO−C1〜4アルキル、−OCO−C2〜4アルケニル、−OCO−C2〜4アルキニル、−NHCO−C1〜4アルキル、−NHCO−C2〜4アルケニル、−NHCO−C2〜4アルキニル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC2〜4アルケニル、NHC2〜4アルキニル、N(C1〜4アルキル)2、N(C2〜4アルケニル)2、N(C2〜4アルキニル)2、CONHC1〜4アルキル、CONHC2〜4アルケニル、CONHC2〜4アルキニル、CON(C1〜4アルキル)2、CON(C2〜4アルケニル)2、CON(C2〜4アルキニル)2、例えばOH、OCH3、CO2CH3、ハロゲン、CONH2、CN及びCOOH、特にOH、OCH3、CO2CH3、F、CONH2、CN及びCOOH、より詳しくはOH、OCH3及びF、更により詳しくはOH及びF、例えばOHからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換された、5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環であるか、又はR8aは追加の任意に置換された環、複素環、芳香環又は複素芳香環、例えば、任意に置換された環、複素環又は複素芳香環と融合した5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環である)の化合物、そのエナンチオマー又は薬学的に許容可能な塩である。
本発明の化合物は、医薬としての使用を意図している。本発明の化合物は、原則として、それら自体で適用され得るが、好ましくは薬学的に受容可能な担体と共に製剤化される。薬学的に許容可能な担体は、各投与方法に適した不活性担体であり、従来の薬学的な調製物(錠剤、顆粒、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、注射剤、輸液剤等)に製剤化することができる。かかる担体として、例えば、薬学的に許容可能な結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等が言及され得る。注射液又は輸液として使用する場合、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液を用いて製剤化することができる。
本発明の化合物は、癌の治療を意図している。したがって、一態様では、本発明は、癌の治療に使用される本発明による化合物又は組成物に関する。特にRas駆動性の癌において、Ras遺伝子はヒトの癌細胞で同定された最初の腫瘍遺伝子である。一実施形態では、本発明は、その他のタイプの癌の中でも、白血病、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、及び肺癌の治療に使用される本発明による化合物又は組成物に関する。
工程1では、エーテルDは、光延反応(試薬B)(G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100)又は当該技術分野で既知の適切な条件下での求核置換反応(試薬C)を用いてフェノールAから調製される。R9は、R8が工程2、工程3及び/又は工程4の間に保護を必要とする置換基を含む場合には、R8の保護されたバージョンである。R9の一例は、ベンジルオキシ保護されたR8であってもよく、ここでR8は遊離OH置換基を含む。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒドDの還元(工程2)はアルコールEをもたらし、次いでこれを、塩化チオニルを用いて塩化アルキルFに変換する(工程3)。工程4では、求核試薬としてシアン化ナトリウムを用いる化合物Fの置換反応によりニトリルGを得て、これは、H2及び10%Pd/Cを触媒として用いてアミンHに還元される(工程5)。ニトリルGの水素化は、R8におけるOH基のR9に保護基を持つ化合物のフェノール脱保護(スキーム1b)を更に含む。この反応では添加剤として塩酸を用いることから、アミンHが塩酸塩として得られる。工程6及び工程7には、既知のピクテ−スペングラー(Pictet-Spengler)反応が含まれ(A. Yokohama et al., Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 611-617、R. Gitto et al., Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 197-200)、ここで、アリールエチルアミンHは種々の置換ベンズアルデヒドIと縮合して対応するイミンJを得て、これは還流トリフルオロ酢酸で処理する際に分子内環化を受けてテトラヒドロイソキノリンKをラセミ混合物としてもたらす。ビシュラー−ナピエラルスキー(Bischler-Napieralski)反応(J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711、G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920)を代わりに用いて、R1位又はR2位に電子求引基を持つテトラヒドロイソキノリンKを合成する。工程8では、当該技術分野で既知の種々の合成戦略によってR3置換基が導入される。
工程1では、フェノールAは、適切なフェノール保護基PG8を用いて保護され、ここで、PG8はベンジル基であり得る。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒドBの還元(工程2)はアルコールCをもたらし、次いでこれを、塩化チオニルを用いて塩化アルキルDに変換する(工程3)。工程4では、求核試薬としてシアン化ナトリウムを用いる化合物Dの置換反応によりニトリルEを得て、これは、H2及び10%Pd/Cを触媒として用いてアミンFに還元される(工程5)。この反応では塩酸を添加剤として用いることから、アミンFは塩酸塩として得られる。ニトリルEの水素化は、フェノールの脱保護を更に含む。工程6及び工程7には、既知のピクテ−スペングラー反応(A. Yokohama et al., Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 611-617、R. Gitto et al., Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 197-200)が含まれ、ここで、アリールエチルアミンFは種々の置換ベンズアルデヒドGと縮合して対応するイミンHを得て、これは還流トリフルオロ酢酸で処理する際に分子内環化を受けてラセミ混合物としてテトラヒドロイソキノリンIをもたらす。ビシュラー−ナピエラルスキー反応(J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711、G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920)を代わりに用いて、R1位又はR2位に電子求引基を持つテトラヒドロイソキノリンIを合成する。工程8では、アミンIは適切な保護基PG3を使用して保護され、ここで、PG3はBoc保護基であり得る。フェノールのアルキル化は、工程9で光延反応(試薬K)(G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100)又は当該技術分野で既知の適切な条件下での求核置換(試薬L)を用いて行われる。工程10では、式Mのアミン基を酸性条件下で脱保護して、塩酸塩としてアミンNを得る。工程11では、当該技術分野で既知の種々の合成戦略によってR3置換基が導入される。
工程1では、化合物Aを、当該技術分野で既知の種々の合成戦略を用いる求電子芳香族置換に供する。工程2では、アミンBが適切なカップリング条件下で酸Cと反応して、アミドDを得る。工程3及び工程4には、既知のビシュラー−ナピエラルスキー反応(J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711、G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920)が含まれ、この反応を用いて、R10位又はR2位に電子供与基を持たないテトラヒドロイソキノリンFを合成する。オキシ塩化リンの存在下でのアミドDの環化により、ジヒドロイソキノリンEが得られ(工程3)、その後これを、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて工程4でテトラヒドロイソキノリンFに還元する。化合物Fはラセミ混合物として得られる。工程5では、アミンFは適切な保護基PG3を用いて保護され、ここで、PG3はBoc保護基であり得る。工程6では、臭素原子であり得る置換基R10が、当該技術分野で既知の種々の合成戦略によってCH3OC(O)−基であり得る対応する置換基R11に変換される。工程7では、式Hのアミン基を酸性条件下で脱保護してアミンIを塩酸塩として得る。工程8では、当該技術分野で既知の種々の合成戦略を用いてR3置換基が導入される。工程9は、化合物Kを得るための低温での化合物JとBBr3との反応を含む(国際公開第2011/017125号、110頁、工程3)。フェノールのアルキル化は、工程10で光延反応(試薬L)(G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100)又は当該技術分野で既知の適切な条件下での求核置換(試薬M)を用いて行われる。工程11では、置換基R11は、従来技術で十分に記載されている種々の合成戦略によって対応する置換基R1に変換され、置換基R1の性質に応じて異なる工程が必要になる場合がある。化合物Oの水素化(スキーム4b)は、R9に保護基を持つ化合物のフェノール脱保護を含む。
細胞株1番:A549.KRasG12S発癌性変異を持つ肺癌細胞株
細胞株2番:H358.KRasG12C発癌性変異を持つ非小細胞肺癌株
細胞株3番:PANC−1.KRasG12D発癌性変異を持つ膵臓細胞株の類上皮癌
細胞株4番:RPMI.KRASG12A発癌性変異を持つ骨髄腫細胞株
NOD/SCIDマウスにおける皮下NCI−H358ヒト肺癌異種移植片モデルの治療における化合物18の有効性の評価
平均腫瘍サイズが141mm3に達したときに治療を開始した。試験物質の投与及び各研究群の動物数を以下の実験計画表に示す。
化合物18のKDは8.8nMである(Ka=1.17×105M−1・s−1;Kd=1.03×10−3s−1)
水に溶解した様々な濃度のKRasを、湿度40%でベア(bare)金コーティングした(厚さ47nm)PlexArrayナノキャプチャセンサーチップ(米国ワシントン州シアトルのPlexera Bioscience)に手作業で印刷した。各濃度を繰り返し印刷したところ、各スポットには0.2μLのKRas溶液が含まれていた。チップを湿度80%で4℃にて一晩インキュベートし、10×PBSTで10分間、1×PBSTで10分間、及び脱イオン水で2回、10分間の濯ぎを行った。次いで、使用前、窒素流のもとで乾燥する前に、チップを水中の5%(重量/体積)脱脂乳で一晩ブロックし、10×PBSTで10分間、1×PBSTで10分間、及び脱イオン水で2回、10分間の洗浄を行った。SPRi測定を、PlexAray HT(米国ワシントン州シアトルのPlexera Bioscience)で行った。コリメート光(660nm)は結合プリズムを通過し、SPR活性金表面で反射して、CCDカメラで受信される。バッファー及びサンプルを、非拍動ピストンポンプによって結合プリズムに取り付けられた30μLフローセルに注入した。各測定サイクルには4つの工程、すなわち、PBSTランニングバッファーを用いて2μL/sの一定速度で洗浄して安定したベースラインを得る工程、結合のため化合物18を5μL/sで注入する工程、PBSTを用いる2μL/sで300秒間の表面洗浄工程、及び0.5%(体積/体積)H3PO4を用いる2μL/sで300秒間の再生工程を含んだ。全ての測定を4℃で行った。結合及び洗浄後のシグナル変化(AU単位)をアッセイ値として記録する。SPR画像で選択したタンパク質グラフト領域を分析し、選択した領域の平均反射率変動を時間の関数としてプロットした。リアルタイムの結合シグナルを記録し、データ分析モジュール(DAM、米国ワシントン州シアトルのPlexera Bioscience)によって分析した。速度論分析を、BIAevaluation 4.1ソフトウェア(Biacore,Inc.)を用いて行った。
3D CellTiter−Glo(商標)細胞生存率アッセイを行うためのプロトコルは次のとおりである。
1日目:細胞プレーティング
それぞれの培地で細胞濃度を1×105細胞/mlに調整する(細胞濃度は、データベース又は密度最適化アッセイに従って調整される)。細胞懸濁液3.5mL及び1%メチルセルロース6.5mLを混合する。混合し、気泡が分散するのを待ってから、ピペッティングする。この工程により、0.65%メチルセルロース溶液中の細胞懸濁液10mlが得られる。最終的な細胞密度のプレートマップに従って、細胞懸濁液99.5μLを96ウェルプレートに加える。
2つの複製プレートを設定する。1つは0日目の読み取り用(T0)であり、もう1つはインキュベーターで培養して終了時に読み取る。
5%CO2を含む加湿インキュベーター内で37℃にてプレートを一晩インキュベートする。
0日目:T0プレート読み取り及び化合物処理
T0プレートを取り、培養培地0.5μLを各ウェルに加えてT0を読み取る。
各ウェルにCellTiter−Glo(商標)試薬100μlを加える。
オービタルシェーカーで2分間内容物を混合し、細胞溶解を促進する。
プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。
EnVisionマルチラベルリーダーを使用して発光を記録する。
試験品希釈において示される濃度に試験品を希釈する。プレート接種マップに従って、化合物の200倍希釈標準溶液をそれぞれ0.5μL加える。
7日目:7日間の化合物処理のプレート読み取り
各ウェルにCellTiter−Glo(商標)試薬100μLを加える。
オービタルシェーカーで2分間内容物を混合し、細胞溶解を促進する。
プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。
EnVisionマルチラベルリーダーを用いて発光を記録する。
Claims (15)
- 式I:
R1は(Ry)k 1−(Y1)n 1−(X1)m 1−Rx、(Ry)k 1−(X1)m 1−(Y1)n 1−Rx又はハロゲン、例えばORx又はY1X1Rx、より詳しくはORxであり、
Y1はC(O)又はS(O)2、例えばC(O)であり、
X1はNH又はOであり、
RyはC1〜4アルカンジイル、C2〜4アルケンジイル又はC2〜4アルキンジイル、例えば−CH2−であり、
RxはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル又はH、例えばCH3又はHであり、
k1は0又は1であり、
n1は0又は1であり、
m1は0又は1であり、
R2はH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R3は−(CH2)n 3−C(Y3)−(X3)m 3−(CH2)k 3−R3aであり、
n3は0〜2の範囲の整数、例えば0又は2であり、
Y3はS又はO、例えばOであり、
X3はS、NH又はO、例えばNH又はO、特にNHであり、
m3は0又は1であり、
k3は0又は1であり、
R3aはC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、Het3、Ar3、HetCyc3又はCyc3、例えばC1〜4アルキル又はHet3であり、
Het3はN、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の複素芳香環又は複素芳香環系、例えばオキサゾリル、チアゾリル、又はピリジニル、特にオキサゾール−4−イル、チアゾール−4−イル又はピリジン−4−イルであり、
Ar3は6員〜10員の芳香環又は芳香環系、例えばフェニル又はナフチルであり、
HetCyc3は、N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜8員のヘテロシクリル、例えばピロリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニルであり、
Cyc3は3員〜8員のシクリル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、
R4はハロゲン、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニル、例えばハロゲン又はC1〜2アルキル、特にCl、F又はC1〜2アルキル、より詳しくはCl、F又はCH3、更に詳しくはCl又はCH3、例えばCH3であり、
R5は水素、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルであり、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、それぞれ独立して、1個〜3個のハロゲン、例えばF、特にH、C1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、より詳しくはC1〜2アルキル又はOC1〜2アルキル、更に詳しくはCH3又はOCH3、例えばCH3で任意に置換され、
R6はH、OH、ハロゲン又はNH2、例えばH又はOH、より詳しくはHであり、
R7はH、ハロゲン、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル又はOC2〜4アルキニル、例えばH、CH3又はOCH3、特にH又はOCH3、より詳しくはHであり、
R8は−(CH2)n 8−(C(O))m 8−R8aであり、
n8は1〜2の整数、例えば2であり、m8は0〜1の整数、例えば0であり、
R8aはOH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜4アルケニル、OC2〜4アルキニル、CO2−C1〜4アルキル、CO2−C2〜4アルケニル、CO2−C2〜4アルキニル、ハロゲン、CONH2、CN、COOH、−OCO−C1〜4アルキル、−OCO−C2〜4アルケニル、−OCO−C2〜4アルキニル、−NHCO−C1〜4アルキル、−NHCO−C2〜4アルケニル、−NHCO−C2〜4アルキニル、NH2、NHC1〜4アルキル、NHC2〜4アルケニル、NHC2〜4アルキニル、N(C1〜4アルキル)2、N(C2〜4アルケニル)2、N(C2〜4アルキニル)2、CONHC1〜4アルキル、CONHC2〜4アルケニル、CONHC2〜4アルキニル、CON(C1〜4アルキル)2、CON(C2〜4アルケニル)2、CON(C2〜4アルキニル)2、例えばOH、OCH3、CO2CH3、ハロゲン、CONH2、CN及びCOOH、特にOH、OCH3、CO2CH3、F、CONH2、CN及びCOOH、より詳しくはOH、OCH3及びF、更により詳しくはOH及びF、例えばOHからなる群より選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換された、5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環であるか、又はR8aは追加の任意に置換された環、複素環、芳香環又は複素芳香環、例えば、任意に置換された環、複素環又は複素芳香環と融合した5個又は6個の環員を有する芳香環又は複素芳香環である)の化合物、そのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩。 - R8aはフェニル環であり、OH、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、CO2−C1〜4アルキル、ハロゲン、CONH2、CN及びCOOHからなる群より選択される少なくとも1つの置換基、例えばOH、OCH3、CO2CH3、ハロゲン、CONH2、CN及びCOOH、特にOH、OCH3、CO2CH3、F、CONH2、CN及びCOOH、より詳しくはOH、OCH3及びF、更に詳しくはOH及びF、例えばOHで任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記フェニル環がメタ位で置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R8aが任意に置換されたピリジニル、インダニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、又はピリミジノ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−3−イルである、請求項1に記載の化合物。
- Y3がOであり、X3がNHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- n3が0であり、m3が1である、請求項5に記載の化合物。
- R3aがオキサゾリル又はピリジニル、例えばオキサゾール−4−イル又はピリジン−4−イルである、請求項5又は6に記載の化合物。
- n3が2であり、m3が0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- k3が1である、請求項5〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR7がHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の組成物。
- 癌の治療に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18382010 | 2018-01-10 | ||
EP18382010.9 | 2018-01-10 | ||
PCT/EP2019/050518 WO2019137985A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-01-10 | Tetrahydroisoquinoline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021510699A true JP2021510699A (ja) | 2021-04-30 |
Family
ID=62104212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020538706A Pending JP2021510699A (ja) | 2018-01-10 | 2019-01-10 | テトラヒドロイソキノリン化合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11466012B2 (ja) |
EP (1) | EP3737677B1 (ja) |
JP (1) | JP2021510699A (ja) |
CN (1) | CN112262137A (ja) |
CA (1) | CA3087888A1 (ja) |
DK (1) | DK3737677T3 (ja) |
ES (1) | ES2905568T3 (ja) |
MX (1) | MX2020007403A (ja) |
RU (1) | RU2020126188A (ja) |
WO (1) | WO2019137985A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3763711A1 (en) * | 2019-07-09 | 2021-01-13 | Allinky Biopharma | Tetrahydroisoquinoline compounds |
WO2021257736A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
IL301062A (en) | 2020-09-03 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
WO2023169481A1 (zh) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | 思路迪生物医药(上海)有限公司 | 一类作为泛-kras抑制剂的四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和应用 |
CN114874201B (zh) * | 2022-04-08 | 2023-01-20 | 思路迪生物医药(上海)有限公司 | 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100249115A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
WO2016033105A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel capsazepine analogs for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
NZ527276A (en) * | 2001-03-27 | 2004-11-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists |
SE0303542D0 (sv) * | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Astrazeneca Ab | 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivaties, preparations thereof and uses thereof |
CN101119969B (zh) * | 2004-07-15 | 2014-04-09 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
NZ575652A (en) | 2006-08-23 | 2011-08-26 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
PL2074120T3 (pl) | 2007-10-25 | 2010-08-31 | Exelixis Inc | Związki tropanu |
JP2013500974A (ja) | 2009-07-28 | 2013-01-10 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 三置換ホウ素含有分子 |
KR102413253B1 (ko) | 2013-12-11 | 2022-06-27 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 종양, 신경 및 면역에서 인간 질환을 치료하는데 유용한 바이아릴 화합물 |
CN106117182B (zh) * | 2016-06-20 | 2019-08-30 | 中国药科大学 | 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用 |
WO2020099603A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Allinky Biopharma | Pyridin-sulfonamide compounds for the treatment of conditions related to interleukin 1 beta |
-
2019
- 2019-01-10 WO PCT/EP2019/050518 patent/WO2019137985A1/en unknown
- 2019-01-10 RU RU2020126188A patent/RU2020126188A/ru unknown
- 2019-01-10 EP EP19700284.3A patent/EP3737677B1/en active Active
- 2019-01-10 DK DK19700284.3T patent/DK3737677T3/da active
- 2019-01-10 ES ES19700284T patent/ES2905568T3/es active Active
- 2019-01-10 JP JP2020538706A patent/JP2021510699A/ja active Pending
- 2019-01-10 MX MX2020007403A patent/MX2020007403A/es unknown
- 2019-01-10 CA CA3087888A patent/CA3087888A1/en active Pending
- 2019-01-10 CN CN201980018534.8A patent/CN112262137A/zh active Pending
- 2019-01-10 US US16/961,190 patent/US11466012B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100249115A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
WO2016033105A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Novel capsazepine analogs for the treatment of cancer and other proliferative diseases |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 145, JPN6022048023, 3 January 2018 (2018-01-03), pages 51 - 63, ISSN: 0004920703 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7022005303, ISSN: 0005082220 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019137985A1 (en) | 2019-07-18 |
ES2905568T3 (es) | 2022-04-11 |
US11466012B2 (en) | 2022-10-11 |
DK3737677T3 (da) | 2022-01-10 |
CN112262137A (zh) | 2021-01-22 |
EP3737677B1 (en) | 2021-11-03 |
MX2020007403A (es) | 2020-11-11 |
US20200369671A1 (en) | 2020-11-26 |
RU2020126188A (ru) | 2022-02-10 |
CA3087888A1 (en) | 2019-07-18 |
EP3737677A1 (en) | 2020-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021510699A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物 | |
CN105209468B (zh) | 取代的7‑氮杂二环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途 | |
US7232825B2 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
US10294237B2 (en) | Bicyclic heterocyclic amide derivative | |
JP6954932B2 (ja) | TGF−βRI阻害剤としてのベンゾトリアゾール由来のα、β−不飽和アミド系化合物 | |
EP3997086B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compounds | |
JP2011137018A (ja) | 置換キノリン−4−イルアミン類縁体 | |
WO2002088112A1 (fr) | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif | |
RU2741000C2 (ru) | Производное 1,4-дизамещенного имидазола | |
JP6896701B2 (ja) | イミダゾリルアミド誘導体 | |
US10112945B2 (en) | Fused quinoline compunds as PI3K, mTOR inhibitors | |
AU2019218187A1 (en) | Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
CN111406054A (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,2,4-噁二唑衍生物 | |
CN114555588A (zh) | 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物 | |
CN104926788A (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CN116113633A (zh) | 一种作为可透脑的btk或her2抑制剂的化合物及其制备方法与用途 | |
JP2023538096A (ja) | Retキナーゼ阻害剤としてのヘテロ芳香族環化合物及びその製造と使用 | |
US11407760B2 (en) | Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
US20230159557A1 (en) | Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2 | |
JP7449028B2 (ja) | Egfr阻害剤およびその製造方法と応用 | |
US20240166639A1 (en) | Potent and selective compounds as serotonin 1b receptor modulators | |
US20230406854A1 (en) | Covalent kras-binding compounds for therapeutic purposes | |
KR20210122192A (ko) | 벤조티아졸 유도체 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210510 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221013 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221115 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230613 |