ES2905568T3 - Compuestos de tetrahidroisoquinolina - Google Patents

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ES2905568T3 ES19700284T ES19700284T ES2905568T3 ES 2905568 T3 ES2905568 T3 ES 2905568T3 ES 19700284 T ES19700284 T ES 19700284T ES 19700284 T ES19700284 T ES 19700284T ES 2905568 T3 ES2905568 T3 ES 2905568T3
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Muelas Pedro Campos
Romero Esther Carrasco
Perez Asunción Burguete
Gutierrez Patricia Gomez
Gonzalez Juan Jesús Perez
Peypoch Angel Messeguer
Sanchez Balbino José Alarcon
Rojo Irene Azhara Arellano
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Abstract

Compuesto de fórmula I, enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 es (Ry)k1-(Y1)n1-(X1)m1-Rx, (Ry)k1-(X1)m1-(Y1)n1-Rx o halógeno, Y1 es C(O) o S(O)2, X1 es NH u O, Ry es alcanodiílo C1-4, alquenodiílo C2-4 o alquinodiílo C2-4, Rx es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o H; k1 es 0 ó 1, n1 es 0 ó 1, m1 es 0 ó 1, R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2- 4; R3 es -(CH2)n3-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a, n3 es un número entero en el intervalo de 0 a 2, Y3 es S u O, X3 es S, NH u O, m3 es 0 ó 1, k3 es 0 ó 1, R3a es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, Het3, Ar3, HetCyc3 o Cyc3, Het3 es un anillo o sistema de anillos heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, Ar3 es un anillo o sistema de anillos aromático de 6 a 10 miembros, HetCyc3 es un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, Cyc3 es un ciclilo de 3 a 8 miembros; R4 es halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; R5 es hidrógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 independiente y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos; R6 es H, OH, halógeno o NH2; R7 es H, halógeno, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4; R8 es -(CH2)n8-(C(O))m8-R8a, n8 es un número entero desde 1 hasta 2, m8 es un número entero desde 0 hasta 1, y R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, CO2-alquilo C1-4, CO2-alquenilo C2-4, CO2-alquinilo C2-4, halógeno, CONH2, CN, COOH, -OCO-alquilo C1-4, -OCO-alquenilo C2-4, -OCO-alquinilo C2-4, -NHCO-alquilo C1-4, -NHCO-alquenilo C2-4, -NHCO-alquinilo C2-4, NH2, NH-alquilo C1-4, NH-alquenilo C2-4, NH-alquinilo C2-4, N(alquil C1-4)2, N(alquenil C2-4)2, N(alquinil C2-4)2, CONH-alquilo C1-4, CONH-alquenilo C2-4, CONH-alquinilo C2-4, CON(alquil C1-4)2, CON(alquenil C2-4)2, CON(alquinil C2-4)2; o R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo condensado con un anillo cíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido adicional.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tetrahidroisoquinolina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de tetrahidroisoquinolina y a composiciones que comprenden los mismos. Los compuestos y las composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) de la presente invención pueden usarse como medicamentos en el tratamiento de cáncer.
Antecedentes de la invención
Los esfuerzos de secuenciación del genoma del cáncer durante los últimos 10 a 15 años han llevado a la identificación de numerosos oncogenes responsables del desarrollo y mantenimiento del cáncer humano. A pesar de la identificación de más de 500 genes de cáncer validades, los tres genes RAS, HRAS, NRAS y KRAS, todavía constituyen la familia de oncogenes mutados con mayor frecuencia en el cáncer humano.
Cuando RAS se “estimula” mediante señales entrantes, posteriormente estimula otras proteínas, que en última instancia activan los genes implicados en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células. Las mutaciones en los genes ras pueden conducir a la producción de proteínas RAS activadas de manera permanente. Como resultado, esto puede provocar una señalización no deseada e hiperactiva en el interior de la célula, incluso en ausencia de señales entrantes.
Debido a que estas señales dan como resultado el crecimiento y la división de las células, una señalización de RAS hiperactiva puede conducir en última instancia a cáncer. Los 3 genes de RAS (HRas, KRas y NRas) son los oncogenes más comunes en el cáncer humano; las mutaciones que activan de manera permanente a RAS se encuentran en del 20% al 25% de todos los tumores humanos y hasta el 90% en determinados tipos de cáncer.
Los cánceres que presentan mutaciones de RAS permanecieron esencialmente intratables más de 30 años después del descubrimiento inicial del oncogén. Por tanto, durante muchos años se consideró que RAS era “no quimiomodulable”.
Entre HRAS, NRAS y KRAS, KRAS es la isoforma de RAS mutada con mayor frecuencia, habiéndose demostrado que esté mutada en el 90% de adenocarcinomas de páncreas, el 45% de cánceres colorrectales y el 35% de adenocarcinomas de pulmón. Las mutaciones de KRAS se han asociado con una mayor tumorigenicidad y un mal pronóstico.
Hasta la fecha, se usan diferentes tipos de fármacos como antineoplásicos, y el cisplatino representa uno de los más populares. El cisplatino se usa para tratar diversos tipos de cánceres, incluyendo sarcomas, algunos carcinomas (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello y cáncer de ovario), linfomas, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino y tumores de células reproductoras. Aunque resultó ser muy eficaz en algunas clases de cáncer (tales como el cáncer de testículo), muestra varios efectos secundarios que pueden limitar su uso. Además, según el mecanismo de acción propuesto para el cisplatino, debe interferir con la replicación del ADN, destruyendo las células con la proliferación más rápida, que en teoría son carcinogénicas. Sin embargo, el cisplatino no es realmente selectivo hacia las células carcinogénicas.
La solicitud de patente WO 2016/033105 A1 divulga derivados de capsazepina, su uso en composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los compuestos para tratar enfermedades tales como el cáncer. La tabla 1 del documento WO 2016/033105 A1 muestra las estructuras de algunos de los compuestos dados a conocer en ese documento.
Marín-Ramos et al. (“Blocking Ras inhibition as an antitumor strategy”, Seminars in Cancer Biology, 01-02-2018) es un artículo de revisión que divulga varias moléculas pequeñas que son inhibidores de RAS. Sin embargo, ninguno de estos compuestos tiene una estructura de tetrahidroisoquinolina.
Chun Xie et al. (“ Identification of a New Potent Inhibitor Targeting KRAS in Non-small Cell Lung Cancer Cells”, Frontiers in Pharmacology, vol. 8, 14 de noviembre de 2017) describen un estudio en el que se identificó un inhibidor de molécula pequeña, el compuesto 0375-0604, que seleccionaba como diana KRAS. Se halló que este compuesto, que tiene un resto anillo de benzotiazol, inhibía KRAS.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de proporcionar nuevos compuestos que actúen como antineoplásicos y, al mismo tiempo, tengan baja toxicidad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que tienen la fórmula I y/o fórmula II, incluyendo enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención inhiben de manera selectiva y eficaz las proteínas RAS, y particularmente las proteínas KRAS, por lo que representan excelentes antineoplásicos útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, tales como cáncer de intestino grueso, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, leucemia y cáncer de pulmón. En comparación con compuestos conocidos usados en el tratamiento de cáncer, los compuestos de la presente invención también muestran una toxicidad más baja.
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula I, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Fórmula I
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es (Ry)k1-(Y1)n1-(X1)m1-Rx, (Ry)k1-(X1)m1-(Y1)n1-Rx o halógeno, tal como ORx o Y1X1Rx, más particularmente ORx, Y1 es C(O) o S(O)2, tal como C(O),
X1 es NH u O,
Ry es alcanodiílo C1-4, alquenodiílo C2-4 o alquinodiílo C2-4, tal como -CH2-,
Rx es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o H, tal como CH3 o H;
k1 es 0 ó 1,
n1 es 0 ó 1,
m1 es 0 ó 1,
R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4, tal como H, CH3 u OCH3, particularmente H u OCH3, más particularmente H;
R3 es -(CH2)n3-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a,
n3 es un número entero en el intervalo de 0 a 2, tal como 0 ó 2,
X3 es S, NH u O, tal como NH u O, particularmente NH,
Y3 es S u O, tal como O,
m3 es 0 ó 1,
k3 es 0 ó 1,
R3a es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, Het3, Ar3, HetCyc3 o Cyc3, tal como alquilo C1-4 o Het3,
Het3 es un anillo o sistema de anillos heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, tal como oxazolilo, tiazolilo o piridinilo, particularmente oxazol-4-ilo, tiazol-4-ilo o piridin-4-ilo,
Ar3 es un anillo o sistema de anillos aromático de 6 a 10 miembros, tal como fenilo o naftilo,
HetCyc3 es un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, tal como pirrolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo,
Cyc3 es un ciclilo de 3 a 8 miembros, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo;
R4 es halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, alquilo C1.4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, tal como halógeno o alquilo C1.2, particularmente Cl, F o alquilo C1-2, más particularmente Cl, F o CH3, incluso más particularmente Cl o CH3, tal como CH3;
R5 es hidrógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, OH, alquilo C1.4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 independiente y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos, tales como F, particularmente H, alquilo C1-2 u O-alquilo C1-2, más particularmente alquilo C1-2 u O-alquilo C1.2, incluso más particularmente CH3 u OCH3, tal como CH3;
R6 es H, OH, halógeno o NH2, tal como H u OH, más particularmente H;
R7 es H, halógeno, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1.4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4, tal como H, CH3 u OCH3, particularmente H u OCH3, más particularmente H;
R8 es -(CH2)n8-(C(O))m8-R8a,
n8 es un número entero desde 1 hasta 2, tal como 2,
m8 es un número entero desde 0 hasta 1, tal como 0, y
R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, CO2-alquilo C1-4, CO2-alquenilo C2-4, CO2-alquinilo C2-4, halógeno, CONH2, CN, COOH, -OCO-alquilo C1-4, -OCO-alquenilo C2-4, -OCO-alquinilo C2-4, -NHCO-alquilo C1.4, -NHCO-alquenilo C2-4, -NHCO-alquinilo C2-4, NH2, NH-alquilo C1-4, NH-alquenilo C2-4, NH-alquinilo C2-4, N(alquil C1-4)2, N(alquenil C2-4)2, N(alquinil C2-4)2, CONH-alquilo C1.4, CONH-alquenilo C2-4, CONH-alquinilo C2-4, CON(alquil C1-4)2, CON(alquenil C2-4)2, CON(alquinil C2-4)2, tal como OH, OCH3, CO2CH3, halógeno, CONH2, CN y COOH, particularmente OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH, más particularmente OH, OCH3 y F, incluso más particularmente OH y F, tal como OH; o R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo condensado con un anillo cíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido adicional, tal como un anillo cíclico, heterocíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
En el presente contexto, se pretende que el término “alquilo C1-4” signifique un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo.
De manera similar, se pretende que el término “alquenilo C2-4” cubra grupos hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que comprenden un doble enlace. Ejemplos de grupos alquenilo son vinilo, alilo y butenilo. Ejemplos preferidos de alquenilo son vinilo y alilo, especialmente alilo.
En el presente contexto, se pretende que el término “alquinilo C2-4” signifique un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un triple enlace. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C2-4 incluyen acetileno, propinilo, butinilo, así como formas ramificados de los mismos. La posición de la insaturación (el triple enlace) puede ser en cualquier posición a lo largo de la cadena de carbono. Puede estar insaturado más de un enlace, de modo que el “alquinilo C2-4” es un diíno tal como conoce el experto en la técnica.
En el presente contexto, se pretende que el término “alcanodiílo C1-4” signifique un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado divalente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metanodiílo, etanodiílo, propanodiílo o butanodiílo.
De manera similar, se pretende que el término “alquenodiílo C2-4” cubra grupos hidrocarbonados lineales o ramificados divalentes que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que comprenden un doble enlace.
En el presente contexto, se pretende que el término “alquinodiílo C2-4” signifique un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado divalente que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene un triple enlace.
En el presente documento, el término “halógeno” incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, más particularmente fluoro, cloro y bromo.
En el presente contexto, se pretende que el término “anillo o sistema de anillos aromático” signifique un anillo o sistema de anillos carbocíclico total o parcialmente aromático, tal como fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracilo, fenantracilo, pirenilo, benzopirenilo, fluorenilo yxantenilo.
Se pretende que el término “anillo o sistema de anillos heteroaromático” signifique un anillo o sistema de anillos carbocíclico total o parcialmente aromático en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos, por ejemplo, átomos de nitrógeno (=N- o -NH-), azufre y/u oxígeno. Ejemplos de tales grupos de anillo o sistema de anillos heteroaromático son oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, cumarilo, furilo, tienilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodiazolilo, benzooxozolilo, ftalazinilo, ftalanilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, acridinilo, carbazolilo, dibenzazepinilo, indolilo, benzopirazolilo y fenoxazonilo.
En el presente contexto, se pretende que el término “anillo o sistema de anillos heterocíclico” signifique un anillo o sistema de anillos carbocíclico no aromático en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos, por ejemplo, átomos de nitrógeno (=N- o -NH-), azufre y/u oxígeno. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos son imidazolidina, piperazina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, diazepano, diazocano, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, aziridina, azirina, azetidina, pirolina, tropano, oxazinano (morfolina), azepina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, hexahidroazepina, oxazolano, oxazepano, oxazocano, tiazolano, tiazinano, tiazepano, tiazocano, oxazetano, diazetano, tiazetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, ditiano, ditiepano, dioxano, dioxepano, oxatiano y oxatiepano.
En el presente contexto, se pretende que el término “opcionalmente sustituido” signifique que el grupo en cuestión puede estar sustituido al menos una vez. Además, el término “opcionalmente sustituido” también puede significar que el grupo en cuestión no está sustituido.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En el contexto de la presente invención, el término “sal farmacéuticamente aceptable” debe entenderse como una sal formada o bien con un base o bien con un ácido, en la que el contraión resultante no aumenta significativamente la toxicidad del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptable incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato o bromhidrato, etc., sales de ácidos orgánicos tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o maleato, etc. Además, cuando el compuesto tiene un sustituyente tal como un grupo carboxilo, puede mencionarse una sal con una base (por ejemplo, sal de metales alcalinos tal como sal de sodio, sal de potasio, etc., o sal de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio, etc.). Compuestos
Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula I, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Fórmula I
Figure imgf000005_0001
en la que
R1 es (Ry)k1-(Y1)n1-(X1)m1-Rx, (Ry)k1-(X1)m1-(Y1)n1-Rx o halógeno, tal como ORx o Y1X1Rx, más particularmente ORx, Y1 es C(O) o S(O)2, tal como C(O),
X1 es NH u O,
Ry es alcanodiílo C1-4, alquenodiílo C2-4 o alquinodiílo C2-4, tal como -CH2-,
Rx es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o H, tal como CH3 o H;
k1 es 0 ó 1,
n1 es 0 ó 1,
m1 es 0 ó 1,
R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4, tal como
H, CH3 u OCH3, particularmente H u OCH3, más particularmente H;
R3 es -(CH2)n3-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a,
n3 es un número entero en el intervalo de 0 a 2, tal como 0 ó 2,
Y3 es S u O, tal como O,
X3 es S, NH u O, tal como NH u O, particularmente NH,
m3 es 0 ó 1,
k3 es 0 ó 1,
R3a es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, Het3, Ar3, HetCyc3 o Cyc3, tal como alquilo C1-4 o Het3,
Het3 es un anillo o sistema de anillos heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, tal como oxazolilo, tiazolilo o piridinilo, particularmente oxazol-4-ilo, tiazol-4-ilo o piridin-4-ilo,
Ar3 es un anillo o sistema de anillos aromático de 6 a 10 miembros, tal como fenilo o naftilo,
HetCyc3 es un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, tal como pirrolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo,
Cyc3 es un ciclilo de 3 a 8 miembros, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo;
R4 es halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, tal como halógeno o alquilo C1-2, particularmente Cl, F o alquilo C1-2, más particularmente Cl, F o CH3, incluso más particularmente Cl o CH3, tal como CH3;
R5 es hidrógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, OH, alquilo C1.4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 independiente y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos, tales como
F, particularmente H, alquilo C1-2 u O-alquilo C1-2, más particularmente alquilo C1-2 u O-alquilo C1.2, incluso más particularmente CH3 u OCH3, tal como CH3;
R6 es H, OH, halógeno o NH2, tal como H u OH, más particularmente H;
R7 es H, halógeno, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1.4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo como H, CH3 u OCH3, particularmente H u OCH3, más particularmente H;
R8 es -(CH2)n8-(C(O))m8-R8a,
n8 es un número entero desde 1 hasta 2, tal como 2,
m8 es un número entero desde 0 hasta 1, tal como 0, y
R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo
C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, CO2-alquilo C1.4, CO2-alquenilo C2-4, CO2-alquinilo C2-4, halógeno, CONH2, CN, COOH, -OCO-alquilo C1.4, -OCO-alquenilo C2-4, -OCO-alquinilo C2-4, -NHCO-alquilo C1.4, -NHCO-alquenilo C2-4, -NHCO-alquinilo C2-4, NH2, NH-alquilo C1-4, NH-alquenilo C2-4, NH-alquinilo C2-4, N(alquil C1-4)2, N(alquenil C2-4)2, N(alquinil C2-4)2, CONH-alquilo C1.4, CONH-alquenilo C2-4, CONH-alquinilo C2-4, CON(alquil C1-4)2, CON(alquenil C2-4h, CON(alquinil C2-4)2, tal como OH, OCH3, CO2CH3, halógeno, CONH2, CN y COOH, particularmente OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH, más particularmente OH, OCH3 y F, incluso más particularmente OH y F, tal como
OH; o R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo condensado con un anillo cíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido adicional, tal como un anillo cíclico, heterocíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido.
En una realización, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4, halógeno, CONH2, CN y COOH. En otra realización, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3, CO2CH3, halógeno, CONH2, CN y COOH. En una realización adicional, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH. En todavía otra realización, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3 y F. En aún una realización adicional, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
OH y F. En aún otra realización, R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 grupo OH.
En una realización adicional, al menos un sustituyente está en la posición meta en relación con la posición que conecta el anillo de fenilo al núcleo de tetrahidroisoquinolina.
R8a también puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4, halógeno, CONH2, CN y COOH, tal como OH, OCH3, CO2CH3, halógeno, CONH2, CN y COOH, particularmente OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH, más particularmente OH, OCH3 y F, incluso más particularmente OH y F, tal como
OH. En una realización, R8a es piridinilo, indanilo, dihidro-benzofuranilo, indolinilo o triazolopirimidinilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R8a es piridinilo opcionalmente sustituido, indanilo opcionalmente sustituido o dihidro-benzofuranilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R8a es indanilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido. En aún otra realización, R8a es piridinilo.
R3 es -(CH2)n3-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a. En una realización, Y3 es O. En una realización adicional, X3 es NH. En otra realización, Y3 es O y X3 es NH. En una variación adicional de estas realizaciones, n3 es 0. En otra variación de estas realizaciones, m3 es 1. En todavía otra variación de estas realizaciones, n3 es 0 y m3 es 1. En aún otra variación de estas realizaciones, R3a es oxazolilo o piridinilo, tal como oxazol-4-ilo o piridin-4-ilo.
En una variación diferente de la realización, en la que Y3 es O, n3 es 2 y m3 es 0.
En todavía una variación adicional de estas realizaciones que tiene diferentes variantes de R3, k3 es 1.
R1 es (Ry)k1-(Y1)n1-(X1)m1-Rx, (Ry)k1-(X1)m1-(Y1)n1-Rx o halógeno. En una realización,
Figure imgf000007_0001
s ORx o Y1X realización adicional, R1 es ORx. En todavía una realización adicional, R1 es OCH3.
Y1 es C(O) o S(O)2. En una realización, Y1 es C(O).
X1 es NH u O. En una realización X1 es NH.
k1 es 0 ó 1. En una realización, k1 es 0.
n1 es 0 ó 1. En una realización, n1 es 1.
m1 es 0 ó 1. En una realización, n1 es 1.
Rx es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o H. En una realización, Rx es CH3 o H.
En una realización adicional, R1 es C(O)NHRx.
R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4. En una realización, R2 es H u O-alquilo C1-4. En otra realización, R2 es H.
R4 es halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4. En una realización, R4 es halógeno o alquilo C1-2. En una realización adicional, R4 es Cl, F o alquilo C1-2. En todavía una realización adicional, R4 es Cl, F o CH3. En otra realización, R4 es Cl o CH3. En aún otra realización, R4 es CH3.
R5 es hidrógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 independiente y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos, tales como
F. En una realización, R5 es H, alquilo C1-2 u O-alquilo C1-2. En una realización adicional, R5 es alquilo C1-2 u O-alquilo
C1-2. En todavía una realización adicional, R5 es CH3 u OCH3. En aún una realización adicional, R5 es CH3.
R6 es H, OH, halógeno o NH2. En una realización, R6 es H u OH. En una realización adicional, R6 es H.
R7 es H, halógeno, OH, alquilo C i-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C i-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4. En una realización, R7 es H, CH3 u OCH3. En una realización adicional, R7 es H u OCH3. En otra realización, R7 es H. En una realización particular de la invención, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula II, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Fórmula II
Figure imgf000008_0001
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definieron anteriormente, y en la que el anillo de fenilo está sustituido con R8b al menos una vez, cada R8b se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4, halógeno, CONH2, Cn y COOH. En otra realización, cada R8b se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, Co 2CH3, halógeno, CONH2, CN y COOH. En una realización adicional, cada R8b se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH. En todavía otra realización, cada R8b se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3 y F. En aún una realización adicional, cada R8b se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH y F. En aún otra realización, R8b es un grupo OH. En una realización adicional, al menos un sustituyente R8b está en la posición meta en relación con el grupo etiloxilo al que está unido el grupo fenilo.
En una realización adicional de la invención, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula IIa, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Fórmula IIa
Figure imgf000008_0002
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se definieron anteriormente, y en la que R8c es un anillo cíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido adicional. En una realización, R8c es un anillo cíclico, heterocíclico o heteroaromático opcionalmente sustituido.
En una realización particular adicional de la invención, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula III, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Fórmula III
Figure imgf000009_0001
en la que R1, R3, R4, R5 y R8b son tal como se definieron anteriormente. En una realización adicional, al menos un sustituyente R8b está en la posición meta en relación con el grupo etiloxilo al que está unido el grupo fenilo.
En una realización preferida, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1­ 63, enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Formulación farmacéutica
Los compuestos de la presente invención están previstos para su uso como medicamento. En principio, los compuestos de la invención pueden aplicarse por sí solos, pero preferiblemente se formulan con un portador farmacéuticamente aceptable. Un portador farmacéuticamente aceptable es un portador inerte adecuado para cada método de administración, y puede formularse en una preparación farmacéutica convencional (comprimidos, gránulos, cápsulas, polvo, disolución, suspensión, emulsión, inyección, infusión, etc.). Como portador de este tipo puede mencionarse, por ejemplo, un aglutinante, un excipiente, un lubricante, un disgregante, y similares, que son farmacéuticamente aceptables. Cuando se usan como disolución de inyección o disolución de infusión, pueden formularse usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, una disolución acuosa de glucosa.
El método de administración de los compuestos de la presente invención no está particularmente limitado, y puede aplicarse un método de administración oral o parenteral habitual (intravenosa, intramuscular, subcutánea, percutánea, intranasal, transmucosa, enteral, etc.).
La dosificación de los derivados de tetrahidroisoquinolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención puede ajustarse opcionalmente en un intervalo de una cantidad eficaz suficiente para mostrar un efecto farmacológico, según la potencia o las características del compuesto que va a usarse como principio activo. La dosificación puede variar dependiendo del método de administración, la edad, el peso corporal o los estados de un paciente.
Utilidad farmacéutica
Los compuestos de la invención están previstos para el tratamiento de cáncer. Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto o a una composición según la invención para su uso en el tratamiento de cáncer. En particular, cáncer impulsado por Ras, siendo los genes Ras los primeros oncogenes identificados en células cancerosas humanas. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o a una composición según la invención para su uso en el tratamiento de leucemias, linfomas, mielomas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama y cáncer de pulmón, entre otros tipos de cáncer.
Preparación de compuestos
Las tetrahidroisoquinolinas sustituidas L de la presente invención se preparan generalmente en ocho etapas tal como se describe en el esquema 1.
Figure imgf000012_0001
Esquema 1
Algunos de los compuestos según la presente invención requieren transformaciones sintéticas adicionales, tales como reacciones de protección/desprotección, a las descritas en el esquema 1. Estos compuestos pueden prepararse según el esquema 1b.
Figure imgf000013_0001
Esquema 1b
Esquema 1 y esquema 1b
En la etapa 1, se prepara el éter D a partir del fenol A por medio de una reacción de Mitsunobu (reactivo B) [G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100] o una reacción de sustitución nucleófila (reactivo C) en condiciones adecuadas bien conocidas en la técnica. R9 es la versión protegida de R8 en caso de que R8 contenga sustituyentes que necesitan protección durante las etapas 2, 3 y/o 4. Un ejemplo de R9 podría ser un R8 protegido con benciloxilo, en el que R8 contiene un sustituyente OH libre. La reducción del aldehído D con borohidruro de sodio en metanol (etapa 2) conduce al alcohol E que luego se convierte en el cloruro de alquilo F usando cloruro de tionilo (etapa 3). En la etapa 4, la reacción de sustitución del compuesto F usando cianuro de sodio como nucleófilo proporciona el nitrilo G que se reduce para dar la amina H usando H2 y Pd al 10%/C como catalizador (etapa 5). La hidrogenación del nitrilo G implica además la desprotección del fenol de aquellos compuestos que portan un grupo protector en R9 (esquema 1b) de un grupo OH en R8. Puesto que se usa ácido clorhídrico como aditivo en la reacción, se obtiene la amina H como sal de clorhidrato. Las etapas 6-7 implican una reacción de Pictet-Spengler bien conocida [A. Yokohama et al., Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 611-617; R. Gitto et al., Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 197-200] en la que las ariletilaminas H se condensan con diferentes benzaldehídos sustituidos I para dar las correspondientes iminas J que, tras el tratamiento con ácido trifluoroacético a reflujo, experimentan una ciclación intramolecular para proporcionar las tetrahidroisoquinolinas K como mezclas racémicas. La reacción de Bischler-Napieralski [J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711; G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920] se usa alternativamente para sintetizar tetrahidroisoquinolinas K que portan un grupo electroatractor en la posición R1 o R2. En la etapa 8, se introduce el sustituyente R3 por medio de diferentes estrategias de síntesis bien conocidas en la técnica.
Algunos de los compuestos según la presente invención requieren un orden de secuencia de síntesis alternativo al descrito en los esquemas 1 y 1b. Estos compuestos pueden prepararse según el esquema 2 descrito a continuación.
Esquema 2
En la etapa 1, se protege el fenol A usando un grupo protector de fenol adecuado PG8, en el que PG8 puede ser un grupo bencilo. La reducción del aldehído B con borohidruro de sodio en metanol (etapa 2) conduce al alcohol C que luego se convierte en el cloruro de alquilo D usando cloruro de tionilo (etapa 3). En la etapa 4, la reacción de sustitución del compuesto D usando cianuro de sodio como nucleófilo proporciona el nitrilo E que se reduce para dar la amina F usando H2 y Pd al 10%/C como catalizador (etapa 5). Puesto que se usa ácido clorhídrico como aditivo en la reacción, se obtiene la amina F como sal de clorhidrato. La hidrogenación del nitrilo E implica además la desprotección del fenol. Las etapas 6-7 implican una reacción de Pictet-Spengler bien conocida [A. Yokohama et al., Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 611-617; R. Gitto et al., Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 197-200] en la que las ariletilaminas F se condensan con diferentes benzaldehídos sustituidos G para dar las correspondientes iminas H que, tras el tratamiento con ácido trifluoroacético a reflujo, experimentan una ciclación intramolecular para proporcionar las tetrahidroisoquinolinas I como mezclas racémicas. La reacción de Bischler-Napieralski [J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711; G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11,919-920] se usa alternativamente para sintetizar tetrahidroisoquinolinas I que portan un grupo electroatractor en la posición R1 o R2. En la etapa 8, se protege la amina I usando un grupo protector adecuado PG3, en el que PG3 puede ser un grupo protector de Boc. La alquilación del fenol se lleva a cabo en la etapa 9 por medio de una reacción de Mitsunobu (reactivo K) [G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100] o una sustitución nucleófila (reactivo L) en condiciones adecuadas bien conocidas en la técnica. En la etapa 10, se desprotege el grupo amina de fórmula M en condiciones ácidas para proporcionar la amina N como sal de clorhidrato. En la etapa 11, se introduce el sustituyente R3 por medio de diferentes estrategias de síntesis bien conocidas en la técnica.
Figure imgf000014_0001
Esquema 2
Cuando R8-OH es uno de los elementos estructurales mostrados en la tabla 1, pueden prepararse según el esquema 3 a continuación:
Figure imgf000015_0003
Tabla 1
Figure imgf000015_0002
Esquema 3
En la etapa 1, 2-(3-bromofenil)etanol A se convierte en 3-(2-hidroxietil)benzonitrilo 1 usando cianuro de cobre [haciendo referencia al método divulgado en el documento WO 00/78708 A1, ejemplo 23, páginas 28-29]. Luego se somete el compuesto 1 a hidrólisis básica (etapa 2a) para preparar el ácido benzoico 2 o a hidrólisis ácida (etapa 2b) para sintetizar la benzamida 3 [haciendo referencia al documento WO 2009/055077A1, página 384, PREPARACIÓN DE REACTIVO 14].
Algunos de los compuestos según la presente invención requieren un procedimiento de síntesis alternativo al descrito en los esquemas 1, 1b y 2. Estos compuestos pueden prepararse según el esquema 4 a continuación.
Figure imgf000015_0001
Esquema 4
Algunos de los compuestos según la presente invención requieren transformaciones sintéticas adicionales, tales como reacciones de protección/desprotección, a las descritas en el esquema 4. Estos compuestos pueden prepararse según el esquema 4b.
Figure imgf000016_0001
Esquema 4b
Esquemas 4 y 4b
En la etapa 1, se somete el compuesto A a sustitución aromática electrófila por medio de diferentes estrategias de síntesis bien conocidas en la técnica. En la etapa 2, la amina B reacciona con el ácido C en condiciones de acoplamiento adecuadas para dar la amida D. Las etapas 3-4 implican una reacción de Bischler-Napieralski bien conocida [J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711; G. Fodor et al., Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11,919-920] que se usa para sintetizar las tetrahidroisoquinolinas F que carecen de un grupo electrodonador en la posición R10 o R2. La ciclación de la amida D en presencia de oxicloruro de fósforo proporciona la dihidroisoquinolina E (etapa 3) que posteriormente se reduce para dar la tetrahidroisoquinolina F en la etapa 4 usando borohidruro de sodio como agente reductor. Se obtienen los compuestos F como mezclas racémicas. En la etapa 5, se protege la amina F usando un grupo protector adecuado PG3, en el que PG3 puede ser un grupo protector de Boc. En la etapa 6, el sustituyente R10, que puede ser un átomo de bromo, se convierte en el correspondiente sustituyente R11, que puede ser un grupo CH3OC(O)-, por medio de diferentes estrategias de síntesis bien conocidas en la técnica. En la etapa 7, se desprotege el grupo amina de la fórmula H en condiciones ácidas para proporcionar la amina I como sal de clorhidrato. En la etapa 8, se introduce el sustituyente R3 por medio de diferentes estrategias de síntesis bien conocidas en la técnica. La etapa 9 implica la reacción del compuesto J con BBr3 a baja temperatura para proporcionar el compuesto K [documento WO 2011/017125, página 110, etapa 3]. La alquilación del fenol se lleva a cabo en la etapa 10 por medio de una reacción de Mitsunobu (reactivo L) [G. Liu. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100] o una sustitución nucleófila (reactivo M) en condiciones adecuadas bien conocidas en la técnica. En la etapa 11, el sustituyente R11 se convierte en el correspondiente sustituyente R1 por medio de diferentes estrategias de síntesis bien descritas en la técnica anterior, que pueden requerir diferentes etapas dependiendo de la naturaleza del sustituyente R1. La hidrogenación del compuesto O (esquema 4b) implica la desprotección del fenol de aquellos compuestos que portan un grupo protector en R9.
Cuando R3 es C(O)NHR3a, es decir, cuando n3 es 0, Y3 es O, X3 es NH, m3 es 1 y k3 es 0, se acoplan la amina K (esquema 1) o la amina N (esquema 2) con R3aNH2 usando 1,1-carbonildiimidazol como agente de acoplamiento y una base adecuada (por ejemplo, trietilamina) para proporcionar las correspondientes ureas L y O, respectivamente [documento WO 2015/089337].
Cuando R3=alquil C1-2-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a, es decir, cuando n3 es 1 ó 2, se preparan la amina L (esquema 1) o la amina O (esquema 2) mediante sustitución nucleófila usando Cl-alquil C1-2-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a o Br-alquil C1-2-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a y una base adecuada (por ejemplo, trietilamina).
Ejemplo 1 - Síntesis del compuesto 18: 1-(2,4-dimetilfenil)-7-(3-hidroxifenetoxi)-6-metoxi-N-(oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida
Etapa 1 - Síntesis de 2-(3-(benciloxi)fenil)etanol
Figure imgf000017_0001
A una disolución de 2-(3-hidroxifenil)etanol (2,2 g, 15,6 mmol) en dimetilformamida seca (40 ml) se le añadió carbonato de potasio (4,3 g, 31,1 mmol). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió bromuro de bencilo (1,9 ml, 15,6 mmol) y se agitó la reacción a 50°C. Después de 2 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto como un aceite amarillo (2,7 g, rendimiento del 77%). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,33-7,45 (m, 5H), 7,22-7,26 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 3,88 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J=6,3 Hz, 2H).
Etapa 2 - Síntesis de 4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxibenzaldehído
Figure imgf000017_0002
A una disolución de 2-(3-(benciloxi)fenil)etanol (1,5 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml), se le añadieron 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (1,0 g, 6,6 mmol) y trifenilfosfina (2,3 g, 8,5 mmol), seguido de la adición lenta de azodicarboxilato de diisopropilo (1,8 ml, 8,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,7 g, rendimiento del 72%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 9,85 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 7H), 7,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,94-6,96 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,28 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,17 (t, J=7,4 Hz, 2H).
Etapa 3 - Síntesis de (4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxifenil)metanol
Figure imgf000017_0003
A una disolución de 4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxibenzaldehído (1,7 g, 4,7 mmol) en metanol (93 ml), se le añadió borohidruro de sodio (0,7 g, 18,9 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se descompuso el exceso de reactivo restante en el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto como un aceite incoloro (1,6 g, rendimiento del 94%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,30-7,45 (m, 5H), 7,21-7,26 (m, 1H), 6,94-6,96 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,62 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,13 (t, J=7,5 Hz, 2H).
Etapa 4 - Síntesis de 1-(3-(benciloxi)fenetoxi)-4-(clorometil)-2-metoxibenceno
Figure imgf000017_0004
A una disolución de (4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxifenil)metanol (1,6 g, 4,4 mmol) en tolueno seco (24 ml), se le añadió cloruro de tionilo (0,43 ml, 5,8 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente para dar el compuesto como un aceite viscoso, que se usó inmediatamente sin purificación.
Etapa 5 - Síntesis de 2-(4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxifenil)acetonitrilo
Figure imgf000017_0005
A una disolución de 1-(3-(benciloxi)fenetoxi)-4-(clorometil)-2-metoxibenceno (1,7 g, 4,4 mmol) en acetonitrilo (72 ml) se le añadieron cianuro de sodio (0,9 g, 17,8 mmol) y yoduro de sodio (0,9 g, 6,2 mmol). Se agitó la reacción a reflujo. Después de 2 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó el extracto sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,2 g, rendimiento del 72%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,31-7,45 (m, 5H), 7,21-7,25 (m, 1H), 6,94-6,95 (m, 1H), 6,85­ 6,89 (m, 2H), 6,83 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,20 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,13 (t, J=7,5 Hz, 2H).
Etapa 6 - Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(4-(2-aminoetil)-2-metoxifenoxi)etil)fenol
Figure imgf000018_0001
Se agitó una disolución de 2-(4-(3-(benciloxi)fenetoxi)-3-metoxifenil)acetonitrilo (1,2 g, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml), metanol (35 ml) y HCl concentrado (0,63 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (1,5 atm) a temperatura ambiente en presencia de Pd al 10% sobre carbono (0,24 g, 20% en peso). Después de 24 h, se aisló el producto eliminando por filtración el catalizador y lavando con metanol. Se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el producto como un sólido beis (1,0 g, rendimiento del 97%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,63 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,15 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,6 Hz, 2H).
Etapa 7 - Síntesis de 2,2,2-trifíuoroacetato de 3-(2-((1-(2,4-dimetilfenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)oxi)etil)fenol
Figure imgf000018_0002
Etapa 7A.3-(2-(4-(2-((2,4-dimetilbenciliden)amino)etil)-2-metoxifenoxi)etil)fenol
Figure imgf000018_0003
A una disolución de clorhidrato de 3-(2-(4-(2-aminoetil)-2-metoxifenoxi)etil)fenol (0,78 g, 2,4 mmol) en metanol (9 ml), se le añadieron trietilamina (2,6 ml, 18,9 mmol) y tamices moleculares activados seguido de la adición de 2,4-dimetilbenzaldehído (0,35 g, 2,4 mmol) en tolueno (15 ml). Se agitó la reacción a reflujo. Después de 2 h, se secó la mezcla de reacción sobre MgSO4 anhidro, se diluyó con diclorometano, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto en bruto que se usó inmediatamente como material de partida en la etapa B.
Etapa 7B.2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2-((1-(2,4-dimetilfenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)oxi)etil)fenol
Figure imgf000018_0004
Se mezcló 3-(2-(4-(2-((2,4-dimetilbenciliden)amino)etil)-2-metoxifenoxi)etil)fenol con ácido trifluoroacético (25 ml). Se agitó la reacción a reflujo durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con diclorometano (x3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo+TFA al 0,1%/agua+TFA al 0,1%, gradiente del 0-100%) para dar el producto del título como un sólido beis (0,48 g, rendimiento del 39%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,22 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,54-6,61 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,06­ 3,13 (m, 1H), 2,80-2,83 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Etapa 8 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-(3-hidroxifenetoxi)-6-metoxi-N-(oxazol-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida
Figure imgf000019_0001
A una suspensión de diclorhidrato de oxazol-4-ilmetanamina (0,08 g, 0,46 mmol) en dimetilformamida seca (0,3 ml) se le añadió trietilamina (0,13 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se añadió carbonildiimidazol (0,04 g, 0,23 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2-((1-(2,4-dimetilfenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)oxi)etil)fenol (0,06 g, 0,12 mmol) disuelto en dimetilformamida seca (0,7 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 4 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua, gradiente del 0-100%) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,028 g, rendimiento del 46%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,83 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,56-6,71 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,11 (a, 1H), 5,20 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (dd, J=14,4, 5,6 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J=14,5, 12,4, 4,3 Hz, 1H), 2,91-3,01 (m, 3H), 2,61 (dd, J=16,4, 2,9 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Además del compuesto 18, también pueden prepararse los compuestos 3, 5-13, 16, 17, 19-22, 25, 26, 29 y 46-53 según los esquemas 1 o 1b. Los compuestos 1,2, 4, 14, 15, 23 y 54-63 pueden prepararse según el esquema 2. Los compuestos 27, 30 y 31 pueden prepararse según los esquemas 2 y 3.
Ejemplo 2 - Síntesis del compuesto 34: 1-(2,4-dimetilfenil)-N2-(oxazol-4-ilmetil)-7-(2-(piridin-3-il)etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2,6(1H)-dicarboxamida
Etapa 1 - Síntesis de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanamina
Figure imgf000019_0002
Se añadió una disolución de bromo (1,54 ml, 30 mmol) en diclorometano (40 ml) gota a gota a una disolución con agitación de 2-(4-metoxifenil)etanamina (2,27 g, 15 mmol) en ácido acético (48 ml). Después de 2 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua, gradiente del 0-100%) para proporcionar el producto del título (920 mg, rendimiento del 40%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,11 (a, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,98 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J=7,1 Hz, 2H).
Etapa 2 - Síntesis de N-(3-bromo-4-metoxifenetil)-2,4-dimetilbenzamida
Figure imgf000019_0003
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (226 mg, 1,18 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,90 mmol) a una disolución de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanamina (226 mg, 0,98 mmol), ácido 2,4-dimetilbenzoico (151 mg, 0,98 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (160 mg, 1,18 mmol) en N,N-dimetilformamida seca. Después de 24 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua, gradiente del 0-100%) para dar el producto del título como un sólido amarillo pálido (0,32 g, rendimiento del 90%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,43 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,64-5,78 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (dd, J=12,9, 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 3 - Síntesis de 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000019_0004
Sobre una disolución de N-(3-bromo-4-metoxifenetil)-2,4-dimetilbenzamida (0,32 g, 0,88 mmol) en acetonitrilo seco (7 ml) se le añadió POCl3 y se agitó la mezcla a reflujo. Después de 4 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío para obtener el producto en bruto (298 mg, rendimiento del 98%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Etapa 4 - Síntesis de 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000020_0001
A una disolución de 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (298 mg, 0,87 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió borohidruro de sodio (328 mg, 8,66 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se descompuso el exceso de reactivo restante en el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido beis (300 mg, rendimiento del 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,21 (s, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,91 (a, 1H).
Etapa 5 - Síntesis de 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000020_0002
A una suspensión con agitación de 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (300 mg, 0,87 mmol) en agua (3,8 ml) se le añadieron TEA (0,6 ml, 4,35 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (192 mg, 0,87 mmol) gota a gota a 0°C (baño de hielo). Se agitó la mezcla a t.a. durante 30 minutos. Luego se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80) para dar el compuesto del título como un sólido beis (361 mg, rendimiento del 93%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,21 (s, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,24-3,34 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,38 (s, 9H)
Etapa 6 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2,6(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 6-metilo
Figure imgf000020_0003
Se agitaron 6-bromo-1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (361 mg, 0,81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 2,43 mmol) en metanol (8 ml) a 100°C bajo una atmósfera de CO (100 psi). Después de 5 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80) para dar el compuesto del título como un sólido beis (300 mg, rendimiento del 87%). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 87,59 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92­ 6,98 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,24-3,34 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 7 - Síntesis de clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000020_0004
Sobre una disolución de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2,6(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 6-metilo (300 mg, 0,70 mmol) en dioxano (1,2 ml) se le añadió una disolución de HCl 4,0 M en dioxano (4 ml, 16,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 55°C. Después de 2 h, se evaporó el disolvente a vacío para producir el producto en bruto como sal de clorhidrato (252 mg, rendimiento del 100%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,59 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
Etapa 8 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000021_0001
A una suspensión de diclorhidrato de oxazol-4-ilmetanamina (398 mg, 2,81 mmol) en dimetilformamida seca (2 ml) se le añadió trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se añadió carbonildiimidazol (257 mg, 1,4 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se añadió clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo (252 mg, 0,70 mmol) disuelto en dimetilformamida seca (3,8 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 4 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua, gradiente del 0-100%) para dar el producto del título como un sólido blanco (189 mg, rendimiento del 60%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,01 (a, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
Etapa 9 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-hidroxi-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000021_0002
A una disolución de 1-(2,4-dimetilfenil)-7-metoxi-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo (189 mg, 0,42 mmol) en diclorometano anhidro (2,3 ml) se le añadió tribromuro de boro 1,0 M en cloruro de metileno (0,84 ml, 0,84 mmol) gota a gota a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con hielo. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío para producir el producto como un sólido marrón (135 mg, rendimiento del 74%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,92­ 7,03 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,01 (a, 1H), 5,35 (a, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
Etapa 10 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-7-(2-(pmdm-3-il)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000021_0003
A una disolución de 2-(piridin-3-il)etanol (38 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,2 ml), se le añadieron 1 -(2,4-dimetilfenil)-7-hidroxi-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo (135 mg, 0,31 mmol) y trifenilfosfina (107 mg, 0,4 mmol), seguido de la adición lenta de azodicarboxilato de diisopropilo (84 |al, 0,4 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano=20:80) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, rendimiento del 54%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,41-8,43 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,01 (a, 1H), 4,27 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 4H), 2,34 (s, 6H).
Etapa 11 - Síntesis de clorhidrato del ácido 1-(2,4-dimetilfenil)-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-7-(2-(piridin-3-il)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000022_0001
Sobre una disolución de 1-(2,4-dimetilfenil)-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-7-(2-(piridin-3-il)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxilato de metilo (90 mg, 0,166 mmol) en THF (8,3 ml) y agua (830 |l), se le añadió hidróxido de litio (8 mg, 0,33 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió agua (8 ml) para diluir la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente orgánico a vacío y se acidificó el residuo acuoso (pH=5) mediante la adición de HCl 1 N. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo para obtener el producto como sal de clorhidrato (90 mg, rendimiento del 96%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 11,0 (a, 1H), 8,41­ 8,43 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,01 (a, 1H), 4,27 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 4H), 2,34 (s, 6H).
Etapa 12 - Síntesis de 1-(2,4-dimetilfenil)-N2-(oxazol-4-ilmetil)-7-(2-(piridin-3-il)etoxi)-3,4-dihidmisoquinolin-2,6(1H)-dicarboxamida
Figure imgf000022_0002
Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (61 mg, 0,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (84 |l, 0,48 mmol) a una disolución de cloruro de amonio (43 mg, 0,8 mmol), clorhidrato del ácido 1-(2,4-dimetilfenil)-2-((oxazol-4-ilmetil)carbamoil)-7-(2-(piridin-3-il)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxílico (90 mg, 0,16 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (22 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida seca. Después de 24 h, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/agua, gradiente del 0-100%) para dar el producto del título como un sólido blanco (49 mg, rendimiento del 58%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,41-8,43 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (a, 2H), 7,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,01 (a, 1H), 4,27 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 4H), 2,34 (s, 6H).
Además del compuesto 34, también pueden prepararse los compuestos 24, 28, 32, 33 y 35-45 según los esquemas 4 o 4b.
Ejemplo 3 - actividad en líneas de células tumorales
• Línea celular #1: A549. Línea celular de carcinoma de pulmón que porta la mutación oncogénica KRasG125
• Línea celular#2: H358. Línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas que porta la mutación oncogénica KRasG12C
• Línea celular #3: PANC-1. Línea celular de carcinoma epitelioide de páncreas que porta la mutación oncogénica KRasG12D
• Línea celular #4: RPMI. Línea celular de mieloma que porta la mutación oncogénica KRasG12A
Se cultivaron las líneas celulares en DMEM o RPMI-1640 complementado con FBS al 10%. Con el fin de evaluar el efecto antiproliferativo de los compuestos, se sembraron las células a una densidad de 1,8x103, 6,2x103, 7,8x103, 21x103 y 2x103 células/cm2, respectivamente, en microplacas de histocultivo y se incubaron en una atmósfera humidificada en el 5% de CO2. 24 h más tarde, se añadieron los compuestos disueltos en el 100% de DMSO para obtener diferentes concentraciones finales que oscilaban entre 0,1 y 50 |M para una concentración final de DMSO del 0,5% y se incubaron las placas durante otras 72 h. Después de la incubación, se cuantificó la proliferación usando el ensayo de proliferación celular no radiactivo acuoso CellTiter 96®-MTS (Promega #G5421) siguiendo las instrucciones del fabricante. La cantidad de absorbancia a 490 nm es directamente proporcional al número de células vivas. Se registró la absorbancia con un lector de microplacas BMG Fluostar Optima y se normalizó al control con vehículo.
Valores de CI50 (|iM): inhibición de la proliferación celular
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0002
Los datos mostrados para los compuestos 1-53 son la mediana de los resultados experimentales. Los datos mostrados para los compuestos 54-63 se basan en estimaciones y/o resultados experimentales preliminares.
Ejemplo 4 - actividad en xenoinjertos de ratón
Evaluación de la eficacia del compuesto 18 en el tratamiento del modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H358 subcutáneo en ratones NOD/SCID
Diseño experimental
Se comenzaron los tratamientos cuando el tamaño tumoral medio alcanzó 141 mm3 La administración del artículo de prueba y el número de animales en cada grupo de estudio se muestran en la siguiente tabla de diseño experimental.
Figure imgf000024_0001
Nota:
N: número de animales;
Volumen de administración de dosis: 10 |il/g
Criterios de valoración del estudio: los principales criterios de valoración del estudio incluían los siguientes:
Inhibición del crecimiento tumoral (TGI, tumor growth inhibition): la TGI (%) es una indicación de la eficacia antitumoral, y se expresa como: TGI (%)=100 * (1-T/C). T y C eran el volumen tumoral medio de los grupos tratado y de control, respectivamente, en un día dado.
Los resultados de los cambios en el peso corporal en los ratones que portan tumores se muestran en la figura 1. La pérdida de peso corporal (BWL, body weight loss) de un único ratón alcanzó el 10% en el grupo 2 (compuesto 18, 10 mg/kg), mientras que la BWL de 4 ratones en el grupo 3 (cisplatino, 3,5 mg/kg) alcanzó el 10% o incluso menos. Los resultados sugieren que los ratones que portan el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H358 subcutáneo toleran 10 mg/kg b.i.d del compuesto 18.
Las curvas de crecimiento tumoral de los diferentes grupos se muestran en la figura 2.
El volumen tumoral medio del grupo 1 (vehículo) alcanzó 630 mm3 en el día 24 después de la inoculación (PG-D22, día 22 después de la primera administración de dosis). El volumen tumoral medio del grupo 2 (Compuesto 18, 10 mg/kg) alcanzó 238 mm3 en PG-D22, y la TGI es de aproximadamente el 62%. El volumen tumoral medio del grupo 3 (cisplatino, 3,5 mg/kg) alcanzó 231 mm3 en PG-D22, y la TGI es de aproximadamente el 63%. En comparación con el grupo de vehículo, los grupos 2 y 3 muestran ambos efectos antitumorales significativos (grupo 2: p=0,026, grupo 3: p=0,019).
El compuesto de prueba 18 demostró actividades antitumorales significativas en el modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón humano NCI-H358 subcutáneo, y 10 mg/kg b.i.d. del compuesto 18 es seguro para los ratones portadores.
Ejemplo 5 - determinación de la constante de disociación en equilibrio (Kd) usando resonancia de plasmón superficial
La Kd para el compuesto 18 es de 8,8 nM (Ka= 1,17x105 M-1 s-1; Kd=1,03*10'3s'1).
El protocolo para determinar la Kd es el siguiente:
Se imprimieron manualmente diversas concentraciones de KRas disuelto en agua sobre chips sensores de nanocaptura PlexArray recubiertos con oro desnudo (47 nm de grosor) (Plexera Bioscience, Seattle, WA, EE.UU.) al 40% de humedad. Se imprimió cada concentración por replicado, y cada mancha contenía 0,2 |il de disolución de KRas. Se incubó el chip en el 80% de humedad a 4°C durante la noche, y se aclaró con 10* PBST durante 10 min, 1* PBST durante 10 min y agua desionizada dos veces durante 10 min. Luego se bloqueó el chip con leche desnatada al 5% (p/v) en agua durante la noche y se lavó con 10* PBST durante 10 min, 1* PBST durante 10 min y agua desionizada dos veces durante 10 min antes de secarse bajo una corriente de nitrógeno antes de su uso. Se realizaron mediciones de SPRi con PlexArray HT (Plexera Bioscience, Seattle, WA, EE.UU.). La luz colimada (660 nm) pasa a través del prisma de acoplamiento, se refleja de la superficie de oro activa en SPR y la recibe la cámara c Cd . Se inyectaron tampones y muestras mediante una bomba de pistón no pulsátil en la celda de flujo de 30 |il que se montó sobre el prisma de acoplamiento. Cada ciclo de medición contenía cuatro etapas: lavado con tampón de ejecución PBST a una velocidad constante de 2 |il/s para obtener un nivel inicial estable, inyección de compuesto 18 a 5 |il/s para la unión, lavado de superficie con PBST a 2 |il/s durante 300 s y regeneración con H3PO4 al 0,5% (v/v) a 2 |il/s durante 300 s. Todas las mediciones se realizaron a 4°C. Los cambios en las señales después de la unión y del lavado (en UA) se registran como el valor de ensayo. Se analizaron regiones injertadas con proteína seleccionadas en las imágenes de SPR y se representaron gráficamente las variaciones de reflectividad promedio de las áreas elegidas en función del tiempo. Se registraron las señales de unión en tiempo real y se analizaron mediante el módulo de análisis de datos (DAM, Plexera Bioscience, Seattle, WA, EE.UU.). El análisis cinético se realizó usando el software BIAevaluation 4.1 (Biacore, Inc.).
Ejemplo 6 - pruebas de eficacia en el ensayo de viabilidad tridimensional para la línea celular NIH-H358
El protocolo para realizar el ensayo de viabilidad celular CellTiter-GloTM tridimensional es el siguiente:
Día -1: Siembra en placa de las células
- Ajustar las concentraciones de células a 1*105 células/ml con medio respectivo. (La concentración de células se ajusta según una base de datos o un ensayo de optimización de la densidad). Mezclar 3,5 ml de suspensión celular y 6,5 ml de metilcelulosa al 1%. Mezclar y esperara que se dispersen las burbujas antes de pipetear. Esta etapa produce 10 ml de suspensión celular en disolución de metilcelulosa al 0,65%. Añadir 99,5 |il de suspensiones celulares a placas de 96 pocillos según el mapa de placas con densidad celular final.
- Se configurarán dos placas replicadas. Una es para la lectura en el día 0 (T0) y la otra se cultivará en una incubadora para la lectura en el punto final.
- Incubar las placas durante la noche en una incubadora humidificada a 37°C con el 5% de CO2.
Día 0: Lectura de placas a T0 y tratamiento con el compuesto
- Tomar la placa a T0, añadir 0,5 |il de medio de cultivo a cada pocilio para la lectura a T0.
- Añadir 100 |il de reactivo CellTiter-Glo® a cada pocillo.
- Mezclar el contenido durante 2 minutos en un agitador orbital para facilitar la lisis celular.
- Permitir la incubación de la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. - Registrar la luminiscencia usando un lector de múltiples etiquetas EnVision.
- Diluir los artículos de prueba a la concentración indicada en la dilución de los artículos de prueba. Añadir 0,5 |il de cada disolución de trabajo del compuesto 200X según el mapa de inoculación de placas.
Día 7: Lectura de placas del tratamiento de 7 días con el compuesto
- Añadir 100 |il de reactivo CellTiter-Glo® a cada pocillo.
- Mezclar el contenido durante 2 minutos en un agitador orbital para facilitar la lisis celular.
- Permitir la incubación de la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. - Registrar la luminiscencia usando un lector de múltiples etiquetas EnVision.
Resultados:
Figure imgf000026_0001

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula I, enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    Fórmula I
    Figure imgf000027_0001
    en la que
    R1 es (Ry)k1-(Y1)n1-(X1)m1-Rx, (Ry)k1-(X1)m1-(Y1)n1-Rx o halógeno,
    Y1 es C(O) o S(O)2,
    X1 es NH u O,
    Ry es alcanodiílo C1-4, alquenodiílo C2-4 o alquinodiílo C2-4,
    Rx es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o H;
    k1 es 0 ó 1,
    n1 es 0 ó 1,
    m1 es 0 ó 1,
    R2 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4;
    R3 es -(CH2)n3-C(Y3)-(X3)m3-(CH2)k3-R3a,
    n3 es un número entero en el intervalo de 0 a 2,
    Y3 es S u O,
    X3 es S, NH u O,
    m3 es 0 ó 1,
    k3 es 0 ó 1,
    R3a es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, Het3, Ar3, HetCyc3 o Cyc3,
    Het3 es un anillo o sistema de anillos heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S,
    Ar3 es un anillo o sistema de anillos aromático de 6 a 10 miembros,
    HetCyc3 es un heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S,
    Cyc3 es un ciclilo de 3 a 8 miembros;
    R4 es halógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; R5 es hidrógeno, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, cada alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 independiente y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos;
    R6 es H, OH, halógeno o NH2;
    R7 es H, halógeno, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4 u O-alquinilo C2-4;
    R8 es -(CH2)n8-(C(O))m8-R8a,
    n8 es un número entero desde 1 hasta 2, m8 es un número entero desde 0 hasta 1, y
    R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C i-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, O-alquilo C1-4, O-alquenilo C2-4, O-alquinilo C2-4, CO2-alquilo C1-4, CO2-alquenilo C2-4, CO2-alquinilo C2-4, halógeno, CONH2, CN, Co OH, -OCO-alquilo C1-4, -OCO-alquenilo C2-4, -OCO-alquinilo C2-4, -NHCO-alquilo C1-4, -NHCO-alquenilo C2-4, -NHCO-alquinilo C2-4, NH2, NH-alquilo C1-4, NH-alquenilo C2-4, NH-alquinilo C2-4, N(alquil C1-4)2, N(alquenil C2-4)2, N(alquinil C2-4)2, CONH-alquilo C1-4, CoNH-alquenilo C2-4, CONH-alquinilo C2-4, CON(alquil C1-4)2, CON(alquenil C2-4)2, CON(alquinil C2-4)2; o R8a es un anillo aromático o heteroaromático que tiene 5 ó 6 miembros de anillo condensado con un anillo cíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido adicional.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R8a es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4, halógeno, Co Nh2, CN y COOH, preferiblemente OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN y COOH, más preferiblemente, OH, OCH3 y F, incluso más preferiblemente OH y F.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el anillo de fenilo está sustituido en la posición meta.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R8a es piridinilo, indanilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o pirimidin[1,2-b][1,2,4]triazol-3-ilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y3 es O y X3 es NH.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que n3 es 0 y m3 es 1.
  7. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, en el que R3a es oxazolilo o piridinilo, preferiblemente oxazol-4-ilo o piridin-4-ilo.
  8. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n3 es 2 y m3 es 0.
  9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que k3 es 1.
  10. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es H.
  11. 11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R6 y R7 son H.
  12. 12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona de:
    Figure imgf000028_0001
    Figure imgf000029_0001
    Figure imgf000030_0001
    Figure imgf000031_0001
  13. 13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según la reivindicación 13, para su uso como medicamento.
  15. 15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de cáncer.
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