CN114874201B - 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

一类泛-kras抑制剂及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114874201B
CN114874201B CN202210370098.4A CN202210370098A CN114874201B CN 114874201 B CN114874201 B CN 114874201B CN 202210370098 A CN202210370098 A CN 202210370098A CN 114874201 B CN114874201 B CN 114874201B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
mmol
reaction
kras
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210370098.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114874201A (zh
Inventor
魏国平
林毅晖
丁长根
龚兆龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mindi Biomedical Shanghai Co ltd
Original Assignee
Mindi Biomedical Shanghai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mindi Biomedical Shanghai Co ltd filed Critical Mindi Biomedical Shanghai Co ltd
Priority to CN202210370098.4A priority Critical patent/CN114874201B/zh
Publication of CN114874201A publication Critical patent/CN114874201A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114874201B publication Critical patent/CN114874201B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一类作为泛‑KRAS抑制剂的四氢异喹啉类衍生物，具体地，本发明提供了一类结构式如通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物，及其药学上可接受的盐，其对泛‑KRAS具有抑制活性。本发明还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为泛‑KRAS抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。

Description

一类泛-KRAS抑制剂及其制备和应用
技术领域
本申请涉及一类四氢异喹啉衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为泛-KRAS抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。
背景技术
RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有RAS突变，如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白，是一种小GTPase酶，它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸，其分子量为21.6KD，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS-GTP)，与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS-GDP)，随后，GTP酶激活蛋白(GAP)可以将结合在KRAS-GTP上的GTP水解为GDP，促使KRAS-GDP关闭状态的形成，从而使KRAS处在失活态。KRAS蛋白是处在KRAS-GTP激活状态和KRAS-GDP非活状态(关闭状态)之间的“开关”，在激活状态可激活下游信号通路其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路和Ral-GDS信号通路。RAS蛋白开关控制着其下游信号通路，从而促进细胞生存，增殖和细胞因子释放，在细胞增殖，分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。KRAS也可被生长因子(如EGFR)短暂激活，活化后的KRAS可激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，而突变的KRAS即使没有EGFR等激酶激活的情况下却会发生持续活化，导致细胞持续增值，最终发生癌变。
KRAS突变在多种肿瘤中高表达，被发现到最常见的包括肺癌，肠癌，胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明，KRAS的基因突变大多干扰了KRAS水解GTP的能力，最终使KRAS持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。
对于KRAS突变，12位氨基酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变大约占G12全部突变的14％。近几年来，研究人员相继开发了一系列KRAS G12C突变共价抑制剂，但开发KRASG12D突变抑制剂遇到了极大的挑战。
目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制KRAS G12D突变体难点不仅在于KRAS编码的蛋白表面光滑，缺少结合位点，且KRAS与GTP/GDP的结合力非常强，胞内GTP/GDP的浓度也很高，导致无法开发对GTP竞争性抑制剂。不仅KRAS膜定位受法尼基转移酶等调节，而且靶向KRAS下游信号分子(效应蛋白)，抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小，更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制KRAS突变体下游信号，从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对KRAS突变的疗效受到极大限制。
综上所述，对于开发具有口服安全有效性的泛-KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有口服安全有效性的泛-KRAS抑制剂，特别是用于治疗肠癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌等肿瘤的治疗的抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003587967230000021
其中，
m为1、2、3、4或5；
n为1、2或3；
R1选自下组：氢、卤素、OH、SH、NH2、取代或未取代的C1-6烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；
X选自下组：O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为H或C1-4烷基；
Y选自N、NH、CH、CH2、CH2CH2、CF2、CR8、OR9、SR10；
Z选自O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；
R8为C1-5烷基；
R9为C1-5烷基；
R10为C1-5烷基；
虚线为化学键或无。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure BDA0003587967230000022
其中，
m为1、2、3、4或5；
n为1、2或3；
R1选自下组：氢、卤素、OH、SH、NH2、取代或未取代的C1-6烷基；
R2选自下组：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；
A选自下组：O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为H或C1-4烷基；
B选自O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(I-A)的结构：
Figure BDA0003587967230000031
其中，
n为1、2或3；
R2选自下组：卤素，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；
X选自下组：O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为H或C1-4烷基；
Y选自N、NH，CH，CH2、CH2CH2、CF2、CR8、OR9、SR10；
Z选自O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；
R8为C1-5烷基；
R9为C1-5烷基；
R10为C1-5烷基。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II-A)的结构：
Figure BDA0003587967230000032
其中，
n为1、2或3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；
A选自下组：O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为H或C1-4烷基；
B选自O、N、NH、S、CH、CH2、CF2、CFH、NR12。
|[31]4、如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为C1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述的X选自下组：O、NH、S、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为C1-4烷基；
Y选自CH、N；
Z选自N或CH。
在另一优选例中，所述的X选自下组：N或CH；
Y选自CH、N；
Z选自O、NH、S、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为C1-4烷基。
在另一优选例中，所述的X选自下组：O、NH、S、CH2、CF2、CFH、NR12；
Y选自下组：CH2、CF2、CFH；
Z选自下组：O、NH、S、CH2、CF2、CFH、NR12；其中，所述的R12为C1-4烷基。
在另一优选例中，所述的A为O，且所述的B为NH；且R3为H。
本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物的用途，其用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
在另一优选例中，所述与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述KRAS突变体为KRAS G12D突变体、KRAS G12V突变体、KRASG12S突变体或KRAS G13D突变体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用的活性，是一种泛-KRAS抑制剂。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基，或类似基团，“C1-C3烷基”等表述具有类似的定义。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或类似基团，“C1-C3烷氧基”等表述具有类似的定义。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“环烷基”包括具有3至12个碳，例如3至8个碳，并且作为进一步实例3至6个碳的饱和和部分不饱和的环烃基，其中所述环烷基另外任选地被一个或多个取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥连环烷基，例如双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“芳基”基团是包含一到三个芳环的C6-C14芳族部分。作为一个实施例，芳基是C6-C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指二环或三环环系统，其中所述芳环系统的一个或两个环分别可以是饱和或部分饱和的，并且其中如果所述环系统包括两个饱和环，则所述饱和环可以是稠合的或螺环，但其与化合物的其他部分的连接位置在芳基部分上。
“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子，例如4至8个原子的环结构，其中一个或多个原子选自由N、O和S组成的组，其中环N原子可以被氧化成NO，并且环S原子可以被氧化成SO或SO2，其余的环原子是碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环系统。
术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；并且除碳原子外，每个环具有一至三个选自N、O和S的杂原子，“杂芳基”还指除碳原子外，每个环具有一到三个选自N、O和S的杂原子的双环系统，其中一个环系统可以是饱和的或部分饱和的。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制备例1
Figure BDA0003587967230000061
实验步骤：
步骤a：
室温条件下，将原料1-1(30.0克)，1-2(47.0克),三氟乙酸126mL混合后，反应液在80℃搅拌16小时。LCMS显示检测到反应完毕，反应液在真空中蒸发得到粗产品。添加200毫升冰水液体，然后加入NaOH,将液体中和到PH值为8-9，并用DCM(500毫升*2)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(300毫升)洗涤。将有机层在无水Na2SO4结晶干燥，过滤后在真空中蒸发得到粗产品，通过硅胶过柱纯化(MeOH:DCM:＝0.5-2.5％)得到白色固体1-3(24.1克)。
LCMS：(ESI)m/z 304.1(M+H)+.
步骤b:
室温条件下，将1-3(20.0克),TEA(18.40毫升)溶于THF(200毫升),滴加乙基异氰酸酯(7.83毫升)。反应液在25℃搅拌1小时。过滤后在真空中蒸发得到粗产品。粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5％-10％)，得到白色固体制备例1(7.0克)。
MS(ESI)m/z:375.3[M+H]+。
实施例1
Figure BDA0003587967230000071
实验步骤：
步骤a：
0度温度条件下，将2-氨基-5-溴苯酚1-1(1.0克)和碳酸氢钠(1.34克)溶于1,2-二甲氧基乙烷(25毫升)和水(2毫升中)后搅拌下滴加2-氯乙酰氯(902毫克)。添加后的反应混合物在同样温度下搅拌30分钟后，在80度加热搅拌16小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入冰水(100毫升)，所得固体经过滤收集，冻干后得到浅棕色固体1-2(1.05克)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.17-7.12(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H).
步骤b
在0度下将硼烷的四氢呋喃溶液(17.5毫升，浓度为1.0摩尔)滴加到原料1-2(2.0克)的THF(10毫升)溶液中。反应混合物在70度搅拌3小时。反应物冷却后在0度搅拌下滴加甲醇(2毫升)。反应混合物减压浓缩后粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3/1)，得到浅棕色固体1-3(1。81克)。
MS:m/z 214.1[M+H]+.
步骤c
将原料1-3(1.8克)，三乙基胺(1.7可)和二碳酸二叔丁酯(2.75克)溶于二氯甲烷(50毫升)，反应液在25℃搅拌16小时。反应完全后减压浓缩后粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝5/1)，得到白色固体1-4(2.40克)。
LCMS:m/z 213.9[M+H-100]+.
步骤d
氩气保护下将1-4(1.78克,5.69毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.69克，8.53毫摩尔)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯((416毫克,0.569毫摩尔)，碳酸钾(2.35克,17.06毫摩尔)，1,4-二氧六环(40毫升)和水(10毫升)的混合物加热至90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后经过滤后加水(10毫升)并用乙酸乙酯(3X 20毫升)萃取。合并后的有机相经干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯20/1-21)，得到浅黄色固体1-5(1.70克)。
LCMS:m/z 250.0[M+H-56]+.
步骤e和f：
将中间体1-5(500毫克)溶于二氯甲烷(10毫升)，加入甲酸(1毫升)。反应液在40℃搅拌16小时。薄层硅胶柱层析检测反应完全后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)中和，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次。结合有机层，加入饱和食盐水(30毫升)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。处理后反应液经减压浓缩得到粗产品中间体，不经分离直接用于下一步反应。
在0度下将硼氢化钠(125毫克，3.28毫摩尔)加入到上述粗产品中间体(1.0克)的甲醇(20毫升)溶液中。反应混合物室温搅拌3小时。反应结束后加水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次。结合有机层，加入饱和食盐水(30毫升)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。处理后反应液经减压浓缩得到粗产品中间体，反应混合物减压浓缩后粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3/1)，得到黄色油状物1-6(304毫克)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),6.75-6.73(m,2H),4.23(d,J＝4.6Hz,2H),3.84(d,J＝4.6Hz,4H),2.78(d,J＝6.6Hz,2H),1.54(s,9H).
步骤g
室温下将1-6(150毫克,0.53毫摩尔)，三苯基膦(182mg,0.7毫摩尔)，制备例1(200mg,0.53毫摩尔)的甲苯(10mL)溶液氩气抽换气三次，氩气保护下加热至120℃搅拌10分钟。随后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.14mL,0.70毫摩尔)。反应液随后120℃并且氩气保护下搅拌2小时。反应液冷却至室温后加水(50mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3X50毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯1/1)得到白色固体1-7(196毫克)。
LCMS:m/z 636.3[M+H]+.
步骤h
将中间体1-7(196毫克，0.31毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，加入三氟乙酸(1毫升)。反应液在25℃搅拌16小时。反应完全后，混合物加入碳酸氢钠水溶液(20毫升)中和，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次。结合有机层，加入饱和食盐水(30毫升)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。处理后反应液经减压浓缩得到粗产品，用制备色谱柱(Waters2767/2545/2489/Qda,Inertsil ODS-3 10um 20*250nm,流动相A:0.1％甲酸水溶液,流动相B:乙腈,流速:20毫升/m分钟:柱温:室温)分离得到白色固体实施例1(63.56毫克)。
MS(ESI)m/z:536.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),6.54–6.49(m,5H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.07(t,J＝4.2Hz,2H),3.96–3.90(m,1H),3.83–3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.73–3.69(m,1H),3.22(t,J＝4.0Hz,2H),3.10–3.08(m,2H),2.97–2.80(m,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.54(m,1H),2.40(s,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
Figure BDA0003587967230000091
实施例2的制备按照类似实施例6的方法得到。用2-(苯并[d]恶唑-5-基)乙烷-1-醇(30mg)和制备例1(69毫克)得到白色固体实施例3(33.12毫克)。
MS(ESI):m/z 520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.33(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.10–7.07(m,1H),6.77(s,1H),6.69–6.66(m,1H),6.54–6.48(m,3H),4.11–4.06(m,1H),4.01–3.97(m,1H),3.76(s,3H),3.74–3.69(m,1H),3.11–3.04(m,4H),2.95–2.78(m,2H),2.57–2.56(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3
Figure BDA0003587967230000101
步骤a:
将2-(3-氨基-4-羟基苯基)乙酸甲酯3-1(2.00克，11.0毫摩尔)溶于乙酸乙酯(4毫升)和水(4毫升)中,0度下加入碳酸氢钠(1.00克，12.1毫摩尔)和氯乙酰氯(1.42毫升，11.0毫摩尔)，室温下搅拌反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液用乙酸乙酯(20毫升)和盐水(20毫升)稀释。分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残渣溶于N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)，加入碳酸钾(3.36克，22.0毫升)。反应加热至80度，继续搅拌反应3小时。TLC监测反应结束后，反应冷却至室温，用水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并有机相，用盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)乙酸甲酯3-2(1,7克，黄色油状产品)。
MS(ESI):m/z 222.1[M+H]+
步骤b:
在0度下，向2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b-[1,4]恶嗪-6-基)乙酸酯3-2(1.70克，7.70毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化铝锂(0.73克，19.3毫摩尔)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应结束后，将所得混合物用水(0.8毫升)淬灭，然后0度下加入氢氧化钠水溶液(0.8毫升，3.0摩尔浓度)和水(2.4毫升)，所得混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，所得残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化得到2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)乙-1-醇3-3(500mg，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 180.1[M+H]+
步骤c:
向2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)乙-1-醇3-3(500毫克，2.79毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入三乙胺(1.10毫升，8.40毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(730毫克，3.38毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(100毫克，0.820毫摩尔)，室温搅拌反应过夜。LC-MS监测反应结束后，反应液真空浓缩，所得残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化得到6-(2-羟乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯3-4(80mg，白色固体)，产率：10.2％。
MS(ESI):m/z 180.1[M-Boc+H]+
步骤d:
向6-(2-羟乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯3-4(80毫克，0.286毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液中依次加入制备例1(107毫升，0.286毫摩尔)和三苯基膦(90毫克，0.343毫摩尔)。氩气保护下，反应混合物加热至105度，搅拌30分钟，加入偶氮二甲酸二异丙酯(70毫克，0.343毫摩尔)，继续搅拌反应3小时。LC-MS监测反应结束后，反应冷却至室温，盐水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取,无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到6-(2-((1-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲氧基-1,2-四氢异喹啉-7-基)氧基)乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸叔丁酯3-5(150mg，黄色油状物)。
MS(ESI):m/z 658.3[M+Na]+
步骤e:
将3-5(150毫克，0.236毫摩尔)和盐酸/二氧六环(5毫升，4.0摩尔浓度)的混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS监测反应结束后，反应液真空浓缩，所得残余物通过高效液相制备(NH 4HCO 3)纯化得到实施例3(13.83mg，白色固体)。
MS(ESI):m/z 536.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.91–6.76(m,3H),6.63(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝51.4Hz,3H),4.35(d,J＝4.7Hz,2H),4.20–4.04(m,2H),3.85(s,3H),3.59–3.43(m,3H),3.33–3.20(m,3H),3.05–2.85(m,3H),2.62(dd,J＝16.7,3.3Hz,1H),2.40(s,3H),1.30–1.24(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4
Figure BDA0003587967230000121
步骤a:
将6-溴代苯并噻吩4-1(1.10克，5.2毫摩尔)加入至二氧六环(30毫升)和水(6毫升)中，然后依次添加(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.5克，7.7毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(190毫克，0.26毫摩尔)，碳酸钾(2.10克，15.2毫摩尔)，之后将混合物氩气置换三次，体系升温至80℃，氩气保护下80℃反应3小时。反应完全后将混合物冷却至室温，用水(30毫升)稀释并用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残留物，残留物过硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-20/1)纯化得到目标化合物(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)苯并[b]噻吩4-2(900毫克)，为淡黄色固体。
步骤b:
将中间体4-2(900毫克，4.41毫摩尔)溶于5毫升四氢呋喃溶液中，并在0℃下加入1.5毫升浓盐酸，之后所得混合物在0℃下搅拌4小时，反应完全后用水(30毫升)稀释再用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，有机层合并后用盐水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙醛粗品4-3(700毫克)，为淡黄色油状物，粗品直接用于下一步。
步骤c:
将4-3(700毫克)溶于甲醇(5毫升)中，并在0℃下添加硼氢化钠(151毫克，3.98毫摩尔)，之后混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后用稀盐酸调反应液pH＝5，然后用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并后有机层，用饱和食盐水(50毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到残留物。残留物过硅胶柱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-2/1)得到目标化合物2-(苯并[b]噻吩-6-基)乙烷-1-醇4-4(290毫克)，为淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(t,J＝6.6Hz,2H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(t,J＝2.8Hz,1H),7.22–7.25(m,1H),3.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤d:
将化合物1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-乙基-7-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺制备例1(80毫克，0.21毫摩尔)加入至5毫升甲苯中，再依次添加三苯基膦(73毫克，0.28毫摩尔)，4-4(38.0毫克，0.21毫摩尔)，之后将混合物用氩气换气三次。将所得的混合物在120℃下加热10分钟，然后逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.05毫升，0.28毫摩尔)。滴毕，反应混合物在120℃下再搅拌3小时。反应完全后将所得混合物冷却至室温，然后加入10毫升水稀释，再用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取体系。合并后有机层用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，有机相过滤浓缩的残留物，残留物通过制备板(二氯甲烷/甲醇＝42/1)纯化得到实施例4(25.75毫克)，为白色固体。
MS(ESI):m/z 535.3[M+H]+.
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝
5.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.09–7.06(m,1H),6.76(s,1H),6.66(t,J＝5.2Hz,1H),6.53(t,J＝4.2Hz,2H),6.48(s,1H),4.11–4.07(m,1H),4.02–3.97(m,1H),3.75(s,3H),3.72–3.68(m,1H),3.10–3.03(m,4H),2.92–2.79(m,2H),2.67–2.56(m,1H),2.33(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5
Figure BDA0003587967230000131
Figure BDA0003587967230000141
步骤a:
室温下向1,2-二溴乙烷(7.55毫升,87.3毫摩尔),碳酸钾(24.1克,175毫摩尔)和100毫升乙腈的混合液中加入2，5-二溴苯酚5-1(11.0克,43.6毫摩尔)。将反应体系在80℃下搅拌18小时。反应毕混合液冷却至室温，加入200毫升水，再用乙酸乙酯(100毫升*2次)萃取。有机层合并后用饱和食盐水(100毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得残留物，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)得到1,4-二溴-2(2溴乙氧基)苯5-2(4.00克)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.48–4.43(m,2H),3.84–3.79(m,2H).
步骤b:
将正丁基锂(7.31毫升，11.7毫摩尔，1.6M/己烷)缓慢添加到氮气保护-70℃下四氢呋喃(5毫升)和1,4-二溴-2(2溴乙氧基)苯5-2(4.20克，11.7毫摩尔)的溶液中。滴毕，反应液在-70℃下搅拌1小时，然后加入5毫升乙酸淬灭反应。再加入50毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯(50毫升*2次)萃取。有机层合并后用50毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，有机相过滤并减压浓缩残留物，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0-100/1)得6-溴-2,3-二氢苯并呋喃5-3(1.20g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.15(t,J＝8.5Hz,2H).
步骤c:
将6-溴-2,3-二氢苯并呋喃6-3(1.15克，5.84毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.73克，8.76毫摩尔)、碳酸钾(2.42克，17.5毫摩尔)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(427毫克，0.58毫摩尔)加入至20毫升二氧六环和5毫升水的混合液中，反应体系氩气置换三次再升温至80℃，并在此温度下搅拌2小时。加入50毫升水50毫升稀释反应液，再用乙酸乙酯(50毫升*2次)萃取。有机层合并后用50毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，有机相过滤并减压浓缩得残留物，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-1/1)得5-4(1.00克)，为淡黄色固体。
MS(ESI):m/z 191.2[M+H]+.
步骤d:
0℃下，向(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃5-4(200毫克，1.06毫摩尔)和5毫升四氢呋喃的溶液中加入1.1毫升浓盐酸，体系在0℃下搅拌3小时，然后加入20毫升水，再用乙酸乙酯(20毫升*2次)萃取。有机层合并，用20毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)乙醛粗品5-5(554毫克)，为黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤e:
0℃下，向中间体5-5(554毫克,3.42毫摩尔)和甲醇(10毫升)的溶液中加入硼氢化钠(51毫克，1.06毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时。用1当量(1N))稀盐酸调体系pH＝5，然后用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取。有机层合并后用50毫升饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，有机相过滤并减压浓缩得残留物，残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到5-6(230毫克)，为浅棕色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.70–6.72(m,1H),6.67(s,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.83–3.84(m,2H),3.18(t,J＝8.6Hz,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤f:
实施例5的制备按照类似实施例4的方法得到。用5-6(43.9毫克，0.27毫摩尔)和制备例1(100毫克)得到白色固体实施例5(24.37毫克)。
MS(ESI):m/z 521.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.06–7.09(m,2H),6.76(s,1H),6.65–6.69(m,3H),6.48–6.53(m,3H),4.47(t,J＝8.6Hz,2H),3.98–4.00(m,1H),3.86–3.88(m,1H),3.76(s,3H),3.68–3.75(m,1H),3.05–3.11(m,4H),2.83–2.92(m,4H),2.56–2.80(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例6
Figure BDA0003587967230000151
Figure BDA0003587967230000161
步骤a:
氩气保护下将6-1(1.4克，7.1毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(2.10克10.6毫摩尔)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(260毫克，0.36毫摩尔)，碳酸钾(2.00克，14.5毫摩尔)，1,4-二氧六环(30毫升)和水(6毫升)的混合物加热至80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后经过滤后加水(20毫升)并用乙酸乙酯(3X 30毫升)萃取。合并后的有机相经干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯20/1～10/1)，得到浅黄色固体6-2(1.10克)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.03(d,J＝12.8Hz,1H),5.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤b:
将6-2(250毫克，1.321毫摩尔)的甲酸(3.5毫升)溶液于室温下搅拌3小时。所得混合物加饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)后用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，得到粗品黄色油状物6-3(213mg)。可以直接用于下一步反应。
步骤c:
0℃下向搅拌着的粗品6-3(213mg，1.321毫摩尔)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(50mg，1.321毫摩尔)。反应液随后同温下搅拌1小时。向反应液中加入稀盐酸(1.0M)淬灭反应，直至pH＝5。所得混合物用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯10/1～1/1)，得到6-4(60毫克，棕色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝0.4Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤d:
室温下将制备例1(168毫克0.448毫摩尔)，三苯基膦(126mg,0.4785毫摩尔)，6-4(60mg,0.368毫摩尔)的甲苯(5mL)溶液氩气抽换气三次，氩气保护下加热至120℃搅拌10分钟。随后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.08mL,0.4785毫摩尔)。反应液随后120℃并且氩气保护下搅拌3小时。反应液冷却至室温后加水(10mL)，所得混合物用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯10/1～1/2)，再经薄层制备色谱分离(展开剂:二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到白色固体实施例6(35.23毫克)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.30(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(t,J＝5.4Hz,1H),6.53-6.48(m,3H),4.11-4.08(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.75(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.12-3.04(m,4H),2.95-2.75(m,2H),2.56-2.55(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI):m/z 520.2[M+H]+.
实施例7
Figure BDA0003587967230000171
步骤a:
将7-1(2.3克,10.74毫摩尔)，乙烯三氟硼酸钾(2.16克,16.12毫摩尔)，双(三苯基膦)二氯化钯(754毫克,1.07毫摩尔)，碳酸钾(4.45克,32.2毫摩尔)，1,4-二氧六环(100毫升)和水(20毫升)的混合物加热至90℃并且氩气保护下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后加水(100毫升)，所得混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到7-2(1.30克)，为无色油状物。
LC-MS(ESI):m/z 162.0[M+H]+.
步骤b:
室温并且氩气保护下向搅拌着的7-2(1.3克，8.06毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中逐滴加入9-BBN的四氢呋喃溶液(0.5摩尔浓度，24.2毫升，12.1毫摩尔)。反应液随后加热至80℃并且氩气保护下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，搅拌下逐滴加入双氧水(30％水溶液,4.57克,40.32毫摩尔)。所得混合物加热至80℃并且搅拌1小时。反应液冷却至室温后加乙酸乙酯(2X100毫升)萃取。合并后的有机相经水(2X 100毫升)洗涤，亚硫酸钠水溶液(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到7-3(620毫克)，为浅黄色油状物。
LC-MS(ESI):m/z 180.1[M+H]+.
步骤c:
室温下将7-3(150毫克，0.837毫摩尔)，制备例1(313毫克，0.835毫摩尔)和三苯基膦(263毫克，1.00毫摩尔)的干燥四氢呋喃(10毫升)溶液氩气抽换气三次，氩气保护下冷却至0℃并且搅拌下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.199毫升，1.00毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液。反应液随后恢复至室温并且氩气保护下搅拌2小时。将反应液浓缩，所得残渣经高效液相制备色谱分离(Waters 2767/2545/2489/Qda,Inertsil ODS-3 10um 20*250nm，流动相A:0.1％甲酸水溶液，流动相B:乙腈，流速：20毫升/分钟:柱温:室温)，得到实施例7(27.4毫克)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z 536.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.15-7.97(m,2H),7.45-7.37(m,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),6.58-6.42(m,3H),4.14-4.08(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.74(s,3H),3.73-3.65(m,1H),3.16-3.05(m,4H),2.95-2.70(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.38(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8
Figure BDA0003587967230000191
实施例8的制备按照类似实施例7的方法得到。用原料2-(苯并【d-】噻唑-6-)基)乙醇-1(200毫克，1.116毫摩尔)和制备例1(349毫克，0.931毫摩尔)反应得到白色固体实施例8(151.26毫克)。
LC-MS(ESI):m/z 536.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),6.49(s,1H),4.15-4.08(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.75(s,3H),3.74-3.67(m,1H),3.14-3.03(m,4H),2.97-2.87(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例9
Figure BDA0003587967230000192
步骤a:
室温并且氩气保护下向9-1(8.00克，40.6毫摩尔)，1,4-二氧六环(150毫升)和水(50毫升)的混合物中加入乙烯三氟硼酸钾(8.16克，60.9毫摩尔)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.48克，2.03毫摩尔)和碳酸铯(39.7克，122毫摩尔)。反应液随后加热至100℃并且氩气保护下搅拌16小时。反应液冷却至室温后抽滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到9-2(4.30克)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z 145.1[M+H]+.
步骤b:
室温下向搅拌着的9-2(1.00克，6.94毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.45毫升，20.8毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.42克,3.47毫摩尔。反应液随后室温下搅拌3小时。反应液加水(100毫升)稀释后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100/1～80/1)，得到9-3(1.10克)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z 189.1[M-t-Bu+2H]+.
步骤c:
0℃并且氩气保护下向搅拌着的硼烷四氢呋喃溶液(1.0M，4.91毫升，4.91毫摩尔)和干燥四氢呋喃(20毫升)混合物中逐滴加入9-3(800毫克,3.28毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液。反应液随后恢复至室温并且氩气保护下搅拌过夜。逐滴加入氢氧化钠水溶液(3.0M，1.64毫升，4.92毫摩尔)和双氧水(30％水溶液，0.493毫升，4.91毫摩尔)。所得混合物加热至80℃并且搅拌5小时。反应液冷却至室温后加水(40毫升)稀释，所得混合物用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到9-4(500mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z 263.0[M+H]+.
步骤d:
室温下将9-4(200毫克，0.762毫摩尔)，30-3(239毫克，0.635毫摩尔)和三苯基膦(200毫克，0.762毫摩尔)的干燥四氢呋喃(10毫升)溶液氩气抽换气三次，氩气保护下冷却至0℃并且搅拌下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.151毫升，0.762毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液。反应液随后恢复至室温并且氩气保护下搅拌3小时。将反应液浓缩，所得残渣加水(50毫升)稀释后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)，得到9-5(210毫升)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z 619.2[M+H]+.
步骤e:
将9-5(150毫克，0.242毫摩尔)和氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0M，10毫升，40毫摩尔)的混合物在室温下搅拌4小时。反应液浓缩，所得残渣经高效液相制备色谱分离(Waters 2767/2545/2489/Qda,Inertsil ODS-3 10um 20*250nm,流动相A:0.1％甲酸溶液,流动相B:CH3CN,流速:20毫升/分钟:柱温:室温)，得到实施例9(33.16毫克)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z 519.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),7.96(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.5 Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),7.08(dd,J＝8.3,2.1 Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(t,J＝5.3Hz,1H),6.55-6.47(m,3H),4.10-4.04(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.75(s,3H)3.74-3.66(m,1H),3.13-2.98(m,4H),2.96-2.72(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例10
Figure BDA0003587967230000211
实施10的制备按照类似实施例9的方法得到。用2-(苯并【d-】吡唑-6-)基)乙醇-1(100毫克，0.381毫摩尔)和制备例1(142毫克,0.379毫摩尔)反应得到白色固体中间体(30毫克)。
将中间体(30毫克，0.048毫摩尔)和氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4.0 M，3毫升，12毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，所得残渣经高效液相制备色谱分离(流动相含碳酸氢铵)，得到实施例10(6.67 mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z 519.3[M+H]+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.98(s,1H),7.63(d,J＝8.0 Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(d,J＝2.0 Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.2 Hz,1H),6.54-6.48(m,3H),4.11-4.04(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.74(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.96-2.65(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例11
Figure BDA0003587967230000212
实施例11的制备按照类似实施例5的方法得到。用原料5-(2-羟乙基)-2,3-二氢苯并呋喃(130毫克，0.79毫摩尔)和制备例1(296毫克)反应得到白色固体实施例11(51.66毫克)。
MS(ESI):m/z 521.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.10–7.06(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),6.49(d,J＝3.0Hz,2H),4.46(t,J＝8.7Hz,2H),3.97(dd,J＝16.4,7.5Hz,1H),3.85(dd,J＝16.8,7.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.72–3.66(m,1H),3.10–3.00(m,4H),2.96–2.74(m,4H),2.56(d,J＝3.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例12
Figure BDA0003587967230000221
实施例12的制备按照类似实施例5的方法得到。用原料2-(苯并[d][1,3]二氧醇-5-基]乙烷-1-乙烷-1-1-醇(300mg，1.81mmol)和制备例1(564毫克，1.51毫摩尔)反应得到白色固体实施例12(206.5毫克)。
MS(ESI):m/z 523.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),6.79(s,1H),6.78–6.75(m,2H),6.74–6.65(m,2H),6.52–6.48(m,3H),5.93(s,2H),4.01–3.95(m,1H),3.89–3.85(m,1H),3.88–3.74(m,4H),3.15–3.00(m,2H),2.90–2.75(m,4H),2.39(s,3H),1.25(s,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例13
Figure BDA0003587967230000222
步骤a:
在干燥的250毫升三口烧瓶中依次加入化合物2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)乙酸13-1(1.00克，5.15毫摩尔)和无水四氢呋喃溶液(30毫升)，0度下滴加硼烷(8.0毫升，8.0毫摩尔，1.0M)的四氢呋喃(30毫升)溶液，然后升至室温，搅拌反应4小时。薄板层析(TLC)监测反应结束后，反应液减压浓缩，加入冰水(80毫升)，乙酸乙酯(60毫升×2)萃取。有机层合并，用盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到13-2(780毫克，黄色油状)。
LC-MS(ESI):m/z 163.0[M-OH]+.
步骤b:
实施例13的制备按照类似实施例6的方法得到。用2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基乙烷-1-乙烷-1-醇(200m毫克，1.11毫摩尔)13-2和制备例1(349毫克，0.93毫摩尔)反应得到灰白色固体实施例13(100毫克)。
MS(ESI):m/z 537.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.68–6.61(m,3H),6.48(s,1H),6.36(s,1H),4.22(s,4H),4.06–3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.57–3.47(m,1H),3.33–
3.22(m,3H),3.04–2.89(m,3H),2.64(d,J＝15.4Hz,1H),2.48(s,3H),1.63(s,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例14
Figure BDA0003587967230000231
实施例14的制备按照类似实施例4的方法得到。用原料2-(苯并[b]噻吩-5-基]乙烷-1-醇(200毫克，1.12毫摩尔)和制备例1(350毫克)得到白色固体实施例14(62.55毫克)。
MS(ESI):m/z 535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.09–7.06(m,1H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.2Hz,1H),6.52(t,J＝4.1Hz,2H),6.48(s,1H),4.11–4.06(m,1H),4.02–3.95(m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,1H),3.06(t,J＝6.4Hz,4H),2.96–2.75(m,2H),2.56(s,1H),2.38(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例15
Figure BDA0003587967230000232
实施例15的制备按照类似实施例14的方法得到。用2-(苯并呋喃-5-基)乙烷-1-1-醇(150mg，0.926mmol)和制备例1(346毫克，0.926毫摩尔)反应得到白色固体实施例15(9.27毫克)。
MS(ESI):m/z 519.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.87(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(t,J＝5.4Hz,1H),6.54–6.51(m,2H),6.48(s,1H),4.10–4.04(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.75(s,3H),3.74–3.68(m,1H),3.12–3.00(m,4H),2.96–2.74(m,2H),2.56–2.51(m,1H),2.38(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
测试例1：细胞增殖抑制实验
选取商业化来源的4株肿瘤细胞系PANC-1(G12D)、H358(G12C)、A549(G12S)、HCT116(G13D)开展细胞增殖抑制实验，分别培养在含10％胎牛血清的DMEM、DMEM、F12K、McCoy's 5A、RPMI-1640和EMEM培养基(Gibco,ThermoFisher)中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
取对数生长期的PANC-1、H358、A549、HCT116细胞，以合适的细胞密度接种于96孔细胞培养板中(Corning)，在含5％CO2的细胞培养箱中37℃培养24h后，每孔分别加入10μL待测化合物或阳性药物。同时设置阳性对照组(100％抑制孔)及阴性对照组(0％抑制孔)，药物组每浓度重复2孔，阳性对照组和阴性对照组重复6孔，培养箱中继续培养5天后，接后续AlamarBlue测试操作；
AlamarBlue测试操作：每孔加10μL AlamarBlue试剂(ThermoFisher)孵育1-4h，振荡1-2min，MD酶标仪EX:560nm,EM:590nm波长测得荧光值，记录结果，通过计算药物对细胞抑制率(％)＝(A0％抑制－A药物)/(A0％抑制－A100％抑制)×100％，再利用MATILAB软件采用非线性回归的方法(常采用四参数拟合曲线方程，4-parameter logistic model))作图得到药物剂量反应曲线，从而获得化合物的IC50值及其他相关参数。测试化合物对6株商业化肿瘤细胞系(PANC-1、H358、A549和HCT116)的增殖抑制活性(IC50,μM)结果如下表1所示。
化合物生物活性数据
表1：细胞增殖抑制(IC50:μM)
Figure BDA0003587967230000241
Figure BDA0003587967230000251
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种如下式(I-A)或式(II-A)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure 746655DEST_PATH_IMAGE002
I-A II-A
其中，n为1、2或3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；
A为O；
B选自O、NH或NR12；其中，所述的R12为C1-4烷基；
X选自下组：N、CH，且Z为S；或X为O且Z为CH；
Y选自CH、CR8；
R8为C1-5烷基；
虚线为化学键或无；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被卤素取代。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为1、2或3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素；
A选自下组：O；
B选自O、NH。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-A)的结构：
Figure 398216DEST_PATH_IMAGE003
I-A
其中，
n为1、2或3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-6烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素；
X选自下组：N、CH，且Z为S；或X为O且Z为CH；
Y选自CH、CR8。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式(II-A)的结构：
Figure 912374DEST_PATH_IMAGE004
II-A
其中，
n为1、2或3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-4烷氧基；
R3选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；
A为O；
B选自O或NH。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为C1-4烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为甲氧基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的A为O，且所述的B为NH；且R3为H。
8.如权利要求1-7任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
9.一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)治疗有效量的如权利要求1-7任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
CN202210370098.4A 2022-04-08 2022-04-08 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用 Active CN114874201B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210370098.4A CN114874201B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210370098.4A CN114874201B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114874201A CN114874201A (zh) 2022-08-09
CN114874201B true CN114874201B (zh) 2023-01-20

Family

ID=82670118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210370098.4A Active CN114874201B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114874201B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023169481A1 (zh) * 2022-03-09 2023-09-14 思路迪生物医药(上海)有限公司 一类作为泛-kras抑制剂的四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466012B2 (en) * 2018-01-10 2022-10-11 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds
EP3763711A1 (en) * 2019-07-09 2021-01-13 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds
WO2021216770A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN114874201A (zh) 2022-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7293560B2 (ja) 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
JP6916795B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤
TWI376374B (en) Novel coumarin derivatives with antitumor activity
CN109890797B (zh) 可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物
WO2015127872A1 (zh) 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
TW202124369A (zh) 組織蛋白去甲基化酶抑制劑
CN108863976B (zh) 用作ido调节剂的化合物及其应用
US11731954B2 (en) Histone demethylase inhibitors
CN114874201B (zh) 一类泛-kras抑制剂及其制备和应用
AU2016262642A1 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
WO2020219448A1 (en) Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
CA2757138A1 (en) Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders
EP2888232A1 (en) Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP2023527498A (ja) Ｓｔａｔ阻害化合物および組成物
AU2019230859B2 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN111372936B (zh) Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
WO2009034433A2 (en) 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
CN107573336B (zh) 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN116870016A (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
WO2004056802A1 (en) Complexes of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide, their method of production, and use
WO2023169481A1 (zh) 一类作为泛-kras抑制剂的四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和应用
WO2019149128A1 (zh) 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
KR102253721B1 (ko) 벤조티오펜 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant