KR102579709B1

KR102579709B1 - Shp2의 활성을 억제하기 위한 헤테로이환식 화합물

Info

Publication number: KR102579709B1
Application number: KR1020217005654A
Authority: KR
Inventors: 다다시 시마무라; 료 가토; 리사코 미우라; 다카시 미타; 다카히로 오가와; 유후 사가라; 크리스토퍼 노버트 존슨; 스티븐 하워드; 제임스 에드워드 하비 데이; 제프리 데이비드 세인트데니스; 존 월터 리브슈츠
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤; 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2018-07-24
Filing date: 2019-07-23
Publication date: 2023-09-15
Also published as: AU2019309987A1; EA202190342A1; EP3827009A1; BR112021001292A2; IL280331B1; CA3107411A1; IL280331A; TW202019921A; SG11202100719YA; CN112513050A; JP2021531296A; MA53395A; MX2021000795A; WO2020022323A1; JP7174143B2; EP3827009A4; PH12021550167A1; KR20210040399A; AU2019309987B2; US20220363693A1

Abstract

화학식 (I)의 화합물:

식 중, 환 A, Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X, a, b, c, 및 d는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

SHP2의 활성을 억제하기 위한 헤테로이환식 화합물

본 발명은 SHP2의 활성을 억제하기 위한 신규한 헤테로이환식 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Src 상동성 영역 2(SH2)-함유 단백질 티로신 포스파타제 2(SHP2)는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 편재적으로 발현되는 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 2개의 N-말단 탠덤 SH2 도메인(N-SH2, C-SH2), 촉매성 포스파타제(PTP) 도메인, 및 2개의 티로신 포스포릴화 부위를 갖는 C-말단 꼬리를 함유한다.

SHP2는 N-SH2와 PTP 도메인 사이의 자동저해(autoinhibition) 상호작용으로 인해 "개방" 활성 형태와 "폐쇄" 비활성 형태 사이에서 전환된다. 이 천연 발생 자동억제는 비스-티로실포스포릴화된 펩티드가 N-SH2 도메인에 결합하여 SHP2가 "개방" 구조를 취할 때 해제되어, 효소의 활성화를 초래하며 기질 인식 및 촉매작용을 위한 PTP 도메인의 노출을 초래한다.

PTPN11 변이는 암을 비롯한 몇몇 인간 질병으로 연결되어 왔다. 생식세포계열 PTPN11 변이는 누난(Noonan) 증후군 및 레오파드(Leopard) 증후군과 같은 발달 장애와 관련이 있는 한편, 체세포 변이는 JMML과 같은 여러 유형의 혈액 악성 종양에서 발생하며 고형 종양에서는 더 드물게 발생한다.

SHP2는 수용체 티로신 키나제(예: EGFR, ALK, PDGFR)의 하류 신호화에 요구되며 성장 인자 및 사이토카인 자극에 대한 응답으로 증식과 같은 많은 세포 과정을 조절하는 데 긍정적 역할을 한다. 이전의 연구는 SHP2가 Ras의 상류에서 작용하며 MAPK 경로의 완전한, 지속된 활성화에 요구된다는 것을 보여줬다. RTK 탈조절은 종종 광범위한 암을 유발하여, SHP2는 RTK-활성화 암에서 가치있는 표적이 된다. SHP2는 또한 SHP2의 SH2 도메인에 결합하여 음성 신호를 매개하는 면역수용체 티로신계 억제 모티프(ITIM)와 같은 면역 체크포인트 경로(예: PD-1)를 매개함에 의해 면역 응답을 조절하는 역할을 하는 것으로 보고되었다.

일부 SHP2 저해제 화합물은 인비트로 암세포의 증식 및 마우스 이종 이식 모델에서 종양 체적 증가에 대한 저해 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(문헌[Nature (2016) 535: 148-152]).

Nature (2016) 535: 148-152

본 발명의 목적은 SHP2를 선택적으로 저해하여 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 데 이용될 수 있는 신규한 일련의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 군이 SHP2에 대해 우수한 저해 활성을 나타내어, 암과 같은 SHP2 매개 질환의 치료용 약학 제제로서 유용하다는 것을 발견했다. 그리하여, 본 발명을 완성했다.

본 발명은 하기 항목을 포함한다.

항목 1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 1]

식 중,

X는 CH 또는 N이고;

R¹은 -CH₃이고;

R² 및 R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;

Q는 C 또는 N이고;

여기에서 Q가 C인 경우:

(i) R⁴는 아미노, 아미노C_1-4알킬 또는 모노C_1-4알킬아미노이고;

R⁵는 수소, C_1-4알킬, 할로젠, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이거나;

; 또는

(ii) R⁴및 R⁵는 Q와 함께 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 6원 환을 형성하고, R⁴ 및 R⁵에 의해 형성된 상기 환은 비치환되거나 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고, m은 1 및 2로부터 선택되고;

여기에서 Q가 N인 경우:

R⁴는 부재하고;

R⁵는 수소이고;

R⁶및 R⁷은 할로젠, C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되고, 단, Q가 N인 경우 R⁶또는 R⁷은 할로젠 또는 하이드록실이 아니거나;

또는, R², R³, R⁶및 R⁷로부터 선택된 임의의 2개의 기는 함께 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택된 1 내지 3원 가교기를 형성하고, 여기에서 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;

또는, R⁴및 R⁷은N 원자를 함유하는 4 내지 6원 환을 형성하거나;

또는, R⁵및 R⁷은 3 내지 6원 환을 형성하거나;

또는, R⁶및 R⁷은 직접 결합을 형성하고;

a는 0, 1 및 2로부터 선택되고;

b는 0, 1 및 2로부터 선택되고;

c는 0, 1 및 2로부터 선택되거나;

또는, Q는 C이고, c는 2이고, R⁴는 수소이고, 2개의 R⁷은 하나로 되어 4 내지 6원 함질소 환을 형성하고;

환 A는:

(i) 5원 함질소 헤테로환식 환이고 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는

(ii) 6원 방향족 함질소 헤테로환식 환이고, 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나; 또는

(iii) 6원 비방향족 함질소 헤테로환식 환이고, 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;

R⁸은 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 및 할로젠으로부터 선택되고;

R⁹는 수소 및 할로젠으로부터 선택되고;

R¹⁰은 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬, 할로젠, 수소 또는 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R¹¹은 할로젠, 사이아노, 사이아노C_1-4알킬, 하이드록실, 옥소(=O), O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로환식기로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록실C_1-4알킬, C_1-4알콕시C_1-4알킬, C_1-4알킬설폰, 아미노, 모노C_1-4알킬아미노, 다이C_1-4알킬아미노, 아미노C_1-4알킬, -C_1-4알킬렌-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6알킬)_q), -C_1-4알킬렌-NHC(=O)C_1-6알킬, 설폰아마이드, 설폰아마이드C_1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C_1-4알킬, O, N, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 불포화 헤테로환식기, 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로환식기로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 C_1-4알킬로부터 선택되고;

q는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;

d는 0, 1 및 2로부터 선택된다.

항목 2. 환 A가 5원 또는 6원 함질소 헤테로방향족 환이고 여기에서 상기 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는,

항목 1에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 3. R², R³, R⁶및 R⁷로부터 선택된 임의의 2개의 기가 함께 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택된 1 내지 3원 가교기를 형성하고, 여기에서 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되는, 항목 1 또는 2에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 4. Q가 C인,

항목 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 5. R⁴는 아미노, 아미노C_1-4알킬 또는 모노C_1-4알킬아미노이고;

R⁵는수소, C_1-4알킬, 할로젠, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬인,

항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 6. R⁴및 R⁵는Q와 함께 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 6원 환을 형성하고, R⁴및 R⁵로 형성된 상기 환은 비치환되거나 또는 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고, m은 1 및 2로부터 선택되는,

항목 7. Q가 N인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 8. X가 CH인, 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 9. X가 N인, 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

항목 10. 하기로부터 선택되는, 항목 1에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:

2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엑소-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-에틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(2-(tert-뷰틸)-4-클로로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엑소-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-2-(1-아미노-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-2-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(엔도-3-(메틸아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(엔도-3-(메틸아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(7-아미노-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엑소-8-아미노-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-8-아미노-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엑소-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(5-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엑소-3-아미노-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,7-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-9-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1S,2S,4R)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(2-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(2-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(4-아미노-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((3R,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((3R,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3-아미노-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(R)-2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(1-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

(S)-2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-에틸벤조[d]옥사졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2,7-다이메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(5-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,

3-(5-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,

2-(6-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,

2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,

2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

3-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,

3-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,

2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2,3-다이메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-3-메톡시-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-(플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

rac-6-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

rac-6-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2S,3R,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,3R,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1S,2S,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

rac-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1S,4S,7S)-7-(메틸아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

엔도-6-[3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일}-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(1R,3S)-1-아미노-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

엑소-6-[3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-{2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일}-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(1R)-1-아미노-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(1R,3R)-1-아미노-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-[(1R,2R,5R)-2-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,6S)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-(4-아미노아제판-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴,

6-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-((3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2S,3S,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-(rac-(1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1S,2S,4R)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-메틸-5-(3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(5-클로로-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

6-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-2-((1R,2R,4S)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

rac-6-((1R,2R,4S)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-((1R,2R,4S)-2-(에틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-((1R,2R,4S)-2-(아이소프로필아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-4-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(엔도)-3-아미노-3-(다이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-5-(7-클로로-1,3-벤조싸이아졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1S,6R)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,6S)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{(1R,5R)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{(1S,5S)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1S,5R)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,5S)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(엔도)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

Rac-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(1R,2S,3S,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,

2-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-[8-클로로-2-(다이메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 및

2-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-[8-클로로-2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온.

항목 11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.

항목 12. SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 항목 11에 따른 약학 조성물.

항목 13. 요법에 사용하기 위한 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물.

항목 14. SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물.

항목 15. SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

항목 16. 환자에게 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.

항목 17. 요법의 대상, 또는 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암인, 항목 11 및 12의 약학 조성물, 항목 13 및 14의 화합물, 항목 15의 용도 또는 항목 16의 방법.

항목 11 내지 17의 약학 조성물, 화합물, 용도 또는 방법 중의 "화합물"은 대응하는 화합물의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포괄함이 이해된다.

본원에서 화합물 152로서 지칭되는, 항목 1의 범위 밖에 있는 rac-2-[(1R,2R,5R)-2-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온은, 독립적으로 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 청구될 수 있다. 화합물 152가 포함되거나, 사용되거나 또는 투여되는 약학 조성물, 화합물, 용도 또는 방법은 항목 11 내지 17과 유사하게 청구될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 SHP2 저해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 유도체는 암과 같은 SHP2 매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제로서 유용하다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 몇몇 측면, 예를 들어, 효능, 선택성, 약동학, 예컨대, ADME 특성, 경구 생체이용률, 혈뇌 장벽을 통과하는 능력, 작용 지속기간, 물리화학적 특성, hERG 활성, QT 연장 등에서 우수한 특성을 갖는다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 (i) 단환식, 이환식, 가교 환식 또는 스파이로환식 함질소 포화 5 내지 7원 헤테로환식기 및 (ii) 벤조-환, 및 5 또는 6원 함질소 헤테로환식 환을 함유하는 방향족 또는 비방향족 융합환을 포함하는 신규한 피롤로피리미돈 또는 피라졸로피리미돈 화합물이다.

본 명세서에서, *는 달리 명시하지 않는 한 결합 위치를 나타낸다.

본 명세서에서, "할로젠"의 예는 불소, 염소, 브로민, 아이오딘 등을 포함하고, 불소, 염소, 브로민, 또는 아이오딘이 바람직하고, 불소 또는 염소가 더 바람직하다.

본 명세서에서, "알킬"은 직쇄 또는 분기쇄일 수 있다. C_1-6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. C_1-4알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸을 포함한다.

본 명세서에서, "알킬렌"은 상기 알킬기로부터 1개의 수소를 제거한 2가 기이다. C_1-4알킬렌의 예는 직쇄 C_1-4알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 및 분기 C_1-4알킬렌, 예컨대

[화학식 2]

이다.

본 명세서에서, "헤테로환식 환"은 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 임의의 단환식 또는 다환식, 포화 또는 불포화 환 시스템을 포함한다. "헤테로환식 환"은 방향족 및 비방향족 기를 포괄한다.

본 명세서에서, "C_2-3알켄일렌"의 예는 바이닐렌 및 알릴렌을 포함한다.

본 명세서에서, "3원 내지 6원 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.

본 명세서에서, "아미노C_1-4알킬"은 1개의 아미노기를 갖는 상기 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬이고, -C_1-4알킬렌-NH₂로 표시되는 기를 지칭한다. 예는 -메틸렌-아미노, -에틸렌-아미노, -프로필렌-아미노, -뷰틸렌-아미노 등이다.

"모노C_1-4알킬아미노"의 예는 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬로 1치환된 아미노, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 아이소프로필아미노, n-뷰틸아미노, 아이소뷰틸아미노, tert-뷰틸아미노 등을 포함한다.

"다이C_1-4알킬아미노"의 예는 동일 또는 상이한 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬기로 2치환된 아미노, 예를 들어 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이(n-프로필)아미노, 다이아이소프로필아미노, 다이(n-뷰틸)아미노, 다이아이소뷰틸아미노, 다이(tert-뷰틸)아미노 등을 포함한다.

본 명세서에서, "하이드록시C_1-4알킬"의 예는 1개 이상의 하이드록시기(예컨대, 1 또는 2개의 하이드록시기)를 갖는 상기 직쇄 또는 분기 알킬기를 포함한다. 구체적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,2-다이메틸-2-하이드록시에틸 등을 포함하고, 1개의 하이드록시기를 갖는 하이드록시알킬이 바람직하다.

본 명세서에서, "C_1-4알콕시"는 상기 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬이 결합된 옥시(-O-)를 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, tert-뷰톡시 등을 포함한다.

본 명세서에서, "사이아노C_1-4알킬"의 예는 1개 이상의 사이아노기(예컨대, 1 또는 2개의 사이아노기)를 갖는 상기 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬기를 포함한다. 구체적인 예는 사이아노메틸, 2-사이아노에틸, 1-사이아노에틸, 3-사이아노프로필, 2-사이아노프로필, 1-메틸-2-사이아노에틸, 4-사이아노뷰틸, 2,2-다이메틸-2-사이아노에틸 등을 포함하고, 1개의 사이아노기를 갖는 사이아노알킬이 바람직하다.

본 명세서에서, "할로C_1-4알킬"은 1 내지 7개의 할로젠 원자를 갖는 상기 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬(할로제노 C_1-4알킬)이다. 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 플루오로에틸, 1,1,1-트라이플루오로에틸, 모노플루오로-n-프로필, 퍼플루오로-n-프로필, 및 퍼플루오로아이소프로필을 포함한다.

본 명세서에서, "C_1-4알콕시C_1-4알킬"은 상기 C_1-4알콕시 1개를 갖는 상기 직쇄 또는 분기 C_1-4알킬이고 -C_1-4알킬렌-C_1-4알콕시(-C_1-4알킬렌-O-C_1-4알킬)로 표시되는 기를 지칭한다. C_1-4알킬렌, C_1-4알콕시 및 C_1-4알킬의 예는 상기 열기되어 있다.

본 명세서에서, "C_1-4알킬설폰"은 -SO₂-C_1-4알킬로 표시되는 기를 지칭한다. 예는 메틸설폰, 에틸설폰, 프로필설폰, 뷰틸설폰 등을 포함한다.

본 명세서에서, q가 0, 1 또는 2의 정수인 "-C_1-4알킬렌-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6알킬)_q)"의 예는 -C_1-4알킬렌-C(=O)NH₂, -C_1-4알킬렌-C(=O)NH(C_1-6알킬), 및 -C_1-4알킬렌-C(=O)N(C_1-6알킬)₂를 포함한다. C_1-4알킬렌 및 C_1-6알킬의 예는 상기 열기되어 있다.

본 명세서에서, "-C_1-4알킬렌-NHC(=O)C_1-6알킬,"은 상기 C_1-4알킬렌 및 C_1-6알킬이 아마이드 결합(-NHC(=O)-)에 의해 연결된 기를 지칭한다. C_1-4알킬렌 및 C_1-6알킬의 예는 상기 열기되어 있다.

본 명세서에서, "설폰아마이드C_1-4알킬"은 -C_1-4알킬렌-SO₂-NH₂로 표시되는 기를 지칭한다. 예는 -SO₂-NH₂, -메틸렌-SO₂-NH₂, -에틸렌-SO₂-NH₂, -프로필렌-SO₂-NH₂, -뷰틸렌-SO₂-NH₂ 등을 포함한다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, X는 CH 또는 N을 나타낸다. X가 CH를 나타낼 때, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 피롤로피리미돈 화합물이고, X가 N을 나타낼 때, 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 피라졸로피리미돈 화합물이다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R¹은 메틸(-CH₃)을 나타낸다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, 하기 부분(이후 부분 Z라고 한다)은 단환식, 이환식, 가교 환식 또는 스파이로환식 함질소 포화 헤테로환식기이다:

[화학식 3]

식 중 Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택된 어느 하나를 나타낸다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로젠, C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, 및 하이드록실로부터 선택된 어느 하나를 나타낸다. Q가 N일 때, R⁶또는 R⁷은 할로젠 또는 하이드록실을 나타내지 않고, 따라서 C_1-4알킬을 나타낸다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, Q는 C 또는 N을 나타낸다.

일 실시양태에서 Q가 C를 나타낼 때, R⁴는 아미노, 아미노C_1-4알킬 또는 모노C_1-4알킬아미노이고;

R⁵는 수소, C_1-4알킬, 할로젠, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이다. 일 양태에서 R⁴가 아미노일 때 R⁵는 수소, C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시C_1-4알킬로부터 선택된다.

이러한 실시양태에서, 부분 Z는 1개의 질소를 함유하는 단환식 함질소 포화 5 내지 7원 헤테로환식기이고, 하기 식으로 표시된다:

[화학식 4]

식 중 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다;

다른 실시양태에서 Q가 C를 나타낼 때, R⁴및 R⁵는 Q와 함께 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 6원 환을 형성하고, R⁴ 및 R⁵에 의해 형성된 상기 환은 비치환되거나 독립적으로 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, C_1-4알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고, m은 1 및 2로부터 선택된다.

이러한 실시양태에서, 부분 Z는 Q를 포함하는 8 내지 12원을 함유하고, 이들 중 1 내지 4원은 질소이고, 임의로 1 내지 4원은 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로원자이다. 이러한 양태에서, 부분 Z는 하기 식으로 표시된다:

[화학식 5]

식 중 R², R³, R⁶, R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고;

여기에서 환 B는 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 포화 4원 내지 6원 환이고,

R¹²는 독립적으로 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, C_1-4알킬로부터 선택되고,

l은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이고,

m은 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.

N, O, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4원 내지 6원 환의 예는 이하를 포함한다.

[화학식 6]

식 중 R¹² 및 l은 상기 정의한 바와 같다.

일 실시양태에서 Q가 N을 나타낼 때, R⁴는 부재하고 R⁵는 수소이다.

이러한 실시양태에서, 부분 Z는 하기 식으로 표시될 수 있고, 2개의 질소를 함유하는 단환식 함질소 포화 5 내지 7원 헤테로환식기이다:

[화학식 7]

식 중 R², R³, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고; R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 하이드록시C_1-4알킬 및 C_1-4알킬로부터 선택되고, 단 a는 0은 아니다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, 다르게는 R², R³, R⁶및 R⁷은 하기 구조를 가질 수 있고, 여기에서 R², R³, R⁶및 R⁷로부터 선택된 2개의 기는 함께 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택된 1 내지 3원 가교기를 형성하고, 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소, 및 C_1-4알킬로부터 선택된다.

이러한 실시양태의 예는 하기 식 중 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 8]

식 중 Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고, 단 "b-1" 및/또는 "c-1"을 함유하는 식에서 "b-1"(b'로서 지칭할 수 있음) 및 "c-1"(c'로서 지칭할 수 있음)은 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.

R^B는 직쇄 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택되는 1 내지 3원 가교기를 나타내고, 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택되는 1개의 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택된다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 실시양태에서, Q는 C이고, c는 2이고, R⁴는 수소이고, 2개의 R⁷은 하나로 되어 4원 내지 6원 함질소 환을 형성한다. 이러한 실시양태의 예는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 9]

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R⁴및 R⁷은 다르게는 1개의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 환을 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 예는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 10]

식 중 Q, R², R³, R⁵, R⁶및 R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고, 단 "c-1"(c'로서 지칭할 수 있음)은 0 및 1로부터 선택된다.

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R⁵및 R⁷은 다르게는 3 내지 6원 환을 형성할 수 있다. 이러한 실시양태의 예는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 11]

식 중 Q, R², R³, R⁴, R⁶및 R⁷, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고, 단 "c-1"(c'로서 지칭할 수 있음)은 0 및 1로부터 선택된다.

하나의 다른 실시양태에서, R⁶및 R⁷은 다르게는 직접 결합을 형성한다. 이러한 실시양태의 예는 하기 식으로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 12]

식 중 Q, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, b 및 c는 상기 정의한 바와 같고, 단 "b-1"(b'로서 지칭할 수 있음) 및 "c-1"(c'로서 지칭할 수 있음)은 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, a는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, b는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, c는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다;

바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 13]

다른 바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Z를 포함한다:

[화학식 14]

본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, 하기 부분(이후 부분 Y로서 지칭한다)은 벤조-환, 및 5 또는 6원 함질소 헤테로환식 환을 함유하는 방향족 또는 비방향족 융합 환이다:

[화학식 15]

식 중 환 A, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹및 d는 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, 이하에 나타내는 환 A는 이 기가 결합하는 벤조-환과 함께 5 또는 6원 함질소 헤테로환식 환을 형성한다.

[화학식 16]

구체적으로, 환 A는:

(i) N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 함질소 헤테로환식 환이거나, 또는

(ii) N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 6원 방향족 함질소 헤테로환식 환이거나; 또는

(iii) N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 6원 비방향족 함질소 헤테로환식 환이다.

N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 함질소 헤테로환식 환은 5원 방향족 함질소 헤테로환식 환 또는 5원 비방향족 함질소 헤테로환식 환일 수 있다. 이러한 헤테로환식 환은 이 기가 결합하는 벤조-환과 공유되는 2개의 탄소 원자를 포함하는 2 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고, 벤조 환과 공유되지 않는 탄소 원자(1 또는 2개의 탄소 원자)는 산소 원자 또는 황 원자로 치환된다.

5원 방향족 함질소 헤테로환식 환의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 아이속사졸, 싸이아졸, 아이소싸이아졸 등을 포함한다.

5원 비방향족 함질소 헤테로환식 환의 예는 피롤리돈, 피라졸리딘, 트라이아졸리딘, 옥사졸리딘, 아이속사졸리딘, 싸이아졸리딘, 아이소싸이아졸리딘 등을 포함한다.

6원 방향족 함질소 헤테로환식 환에서, 상기 헤테로환식 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유한다. 이러한 헤테로환식 환은 이 기가 결합되는 벤조-환과 공유되는 2개의 탄소 원자를 포함하는 2 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고, 벤조-환과 공유되지 않는 탄소 원자(1, 2 또는 3개의 탄소 원자)는 산소 원자 또는 황 원자로 치환된다.

6원 방향족 함질소 헤테로환식 환의 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트라이아진, 옥사진, 싸이아진 등을 포함한다.

6원 비방향족 함질소 헤테로환식 환에서 상기 헤테로환식 환은 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유한다. 이러한 헤테로환식 환은 이 기가 결합되는 벤조-환과 공유되는 2개의 탄소 원자를 포함하는 2 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하고, 벤조-환과 공유되지 않는 탄소 원자(1, 2 또는 3개의 탄소 원자)는 황 원자로 치환된다.

6원 비방향족 함질소 헤테로환식 환의 예는 피페리딘, 피페라진, 모폴린 등을 포함한다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R⁸은 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 및 할로젠으로부터 선택된 하나를 나타낸다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R⁹는 수소 및 할로젠으로부터 선택된 하나를 나타낸다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R¹⁰은 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬, 할로젠, 수소 및 C_1-4알콕시로부터 선택된 하나를 나타낸다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R¹¹은 각각 독립적으로 할로젠, 사이아노, 사이아노C_1-4알킬, 하이드록실, 옥소(=O), O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환식기로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록실C_1-4알킬, C_1-4알콕시C_1-4알킬, C_1-4알킬설폰, 아미노, 모노C_1-4알킬아미노, 다이C_1-4알킬아미노, 아미노C_1-4알킬, -C_1-4알킬렌-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6알킬)_q), -C_1-4알킬렌-NHC(=O)C_1-6알킬, 설폰아마이드, 설폰아마이드C_1-4알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C_1-4알킬, O, N, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 헤테로환식기, 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 6원 포화 헤테로환식기로부터 선택된 하나를 나타내고, 여기에서 상기 임의적인 치환기는 C_1-4알킬로부터 선택된다.

R¹¹이 옥소(=O)일 때, R¹¹과 환 A 사이의 원자 결합은 이중 결합이다. R¹¹이 1가 기인 다른 경우에서, R¹¹과 환 A 사이의 원자 결합은 단일 결합이다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, q는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, d는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.

바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Y를 포함한다:

[화학식 17]

[화학식 18]

[화학식 19]

식 중 R⁸, R¹⁰, R¹¹및 d는 상기 정의한 바와 같고;

R¹³은 수소, 사이아노, 사이아노C_1-4알킬, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환식기로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록실C_1-4알킬, C_1-4알콕시C_1-4알킬, C_1-4알킬설폰, 아미노C_2-4알킬, -C_1-4알킬렌-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6알킬)_q), -C_1-4알킬렌-NHC(=O)C_1-6알킬, 설폰아마이드C_1-4알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C_1-4알킬, O, N, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 불포화 헤테로환식기, 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 6원 포화 헤테로환식기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 임의적인 치환기는 C_1-4알킬로부터 선택된다.

다른 바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Y를 포함한다:

[화학식 20]

[화학식 21]

식 중 R⁸, R¹⁰, R¹¹및 d는 상기 정의한 바와 같고;

[화학식 22]

식 중 R⁸, R¹⁰, R¹¹및 d는 상기 정의한 바와 같다;

더 바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Y를 포함한다:

[화학식 23]

식 중 R⁸및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같다.

[화학식 24]

[화학식 25]

특히 바람직한 실시양태는 하기 식 중 어느 하나로 표시되는 부분 Y를 포함한다:

[화학식 26]

이하는 본 발명의 바람직한 화합물의 예이다:

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법

화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면 하기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법이 제공된다:

[화학식 27]

(식 중 P¹은 보호기이고, L¹, L² 및 L³은 이탈기이고, R¹및 X는 상기 정의한 바와 같다). L¹, L², 및 L³은, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드 중 어느 것일 수 있다.

(단계 a)

이 단계에서, 화학식 (II)의 화합물을 보호하여 화학식 (III)의 화합물을 제조한다.

화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수 가능했거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.

화학식 (III)의 화합물에서 P¹로 표시되는 보호기의 예는 ((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸(SEM) 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-일(THP)을 포함한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 중에서 ((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸클로라이드(SEMCl), 적합한 염기와 적합한 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 나트륨 하이드라이드, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드이다. SEMCl의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰이고, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 1몰당 일반적으로 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (II)의 화합물을 적합한 용매 중에서 3,4-다이하이드로-2H-피란, 적합한 산과 적합한 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 p-톨루엔설폰산 일무수물 또는 캄파설폰산이다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드이다. 3,4-다이하이드로-2H-피란의 사용량은 화학식 (II)의 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 산의 사용량은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 1몰당 일반적으로 0.001 내지 100몰, 바람직하게는 0.01 내지 10몰이다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (III)의 화합물을 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 b)

이 단계에서, 화학식 (III)의 화합물을 하이드록실화하여 화학식 (IV)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다. 적합한 용매의 예는 물과 함께 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인 또는 1,4-다이옥세인이다.

염기의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 0.1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (IV)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 c)

이 단계에서, 화학식 (IV)의 화합물을 아이오도메테인과 같은 알킬화제와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 아이오도메테인 및 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘이다. 적합한 용매의 예는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이다.

아이오도메테인의 사용량은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (V)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

[화학식 28]

(식 중 P¹, P²는 보호기이고, L¹, L² 및 L³은 이탈기이고, V는 금속 또는 메탈로이드 잔사(예컨대 보론산, 피나콜 보로네이트)를 나타내고, 환 A, R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X 및 d는 상기 정의한 바와 같다).

(단계 d)

이 단계에서, 화학식 (VI)의 화합물을 알코올 P²-OH와 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 제조한다.

화학식 (VI)의 화합물은 상업적으로 입수 가능했거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 4-메톡시벤질 알코올과 같은 알코올 및 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 칼륨 tert-뷰톡사이드 또는 나트륨 tert-뷰톡사이드이다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-다이옥세인이다.

알코올의 사용량은 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (VI)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (VII)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 e)

이 단계에서, 화학식 (VII)의 화합물을 할로젠화하여 L¹이 할로젠인 화학식 (VIII)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (VII)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 할로젠화제와 반응시키는 것을 포함한다. 할로젠화제의 예는 N-브로모석신이미드 또는 N-아이오도석신이미드이다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드이다.

할로젠화제의 사용량은 화학식 (VII)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 온도는 일반적으로 -78 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 -20 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (VIII)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 f)

이 단계는 단계 a와 유사한 방식으로 행할 수 있다.

(단계 g)

이 단계에서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 제조한다.

화학식 (X)의 화합물은 상업적으로 입수 가능했거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 화학식 (X)의 화합물과 적합한 촉매, 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다.

적합한 촉매의 예는 적합한 리간드(예컨대 트라이페닐포스핀, 트라이-tert-뷰틸포스핀, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐)를 갖는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)이다. 적합한 촉매의 다른 예는 (다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(ii)이다. 적합한 염기의 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 칼륨 포스페이트이다. 적합한 용매의 예는 물과 함께 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인 또는 1,4-다이옥세인이다.

화학식 (X)의 화합물의 사용량은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 촉매의 사용량은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.5몰이다. 리간드의 사용량은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 0.001 내지 2몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XI)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 h)

이 단계에서, 화학식 (XI)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (XII)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로, 화학식 (XI)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-p-벤조퀴논과 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인이다.

2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-p-벤조퀴논의 사용량은 화학식 (XI)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XII)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 i)

이 단계는 단계 c와 유사한 방식으로 행할 수 있다.

[화학식 29]

(식 중 P¹은 보호기이고, L¹, L²는 이탈기이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, X, a, b 및 c는 상기 정의한 바와 같다).

(단계 j)

이 단계에서, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 제조한다.

임의로 이는 활성화제의 존재하에 행한다.

화학식 (XIV)의 화합물은 상업적으로 입수 가능했거나, 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물 및 적합한 용매와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 N-메틸-2-피롤리돈 또는 N,N-다이메틸폼아마이드이다.

화학식 (XIV)의 화합물의 사용량은 화학식 (V)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (V)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

반응 온도는 일반적으로 실온 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XV)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

[화학식 30]

(식 중 P¹은 보호기이고, L¹은 이탈기이고, V는 금속 또는 메탈로이드 잔기(예컨대 보론산 또는 피나콜 보로네이트)를 나타내고, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Q, X, a, b, c 및 d는 상기 정의한 바와 같다).

(단계 k)

이 단계는 단계 g와 유사한 방식으로 행할 수 있다.

[화학식 31]

(식 중 P¹은 보호기이고, L²는 이탈기이고, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Q, X, a, b, c 및 d는 상기 정의한 바와 같다).

(단계 l)

이 단계는 단계 j와 유사한 방식으로 행할 수 있다.

[화학식 32]

(식 중 P¹은 보호기이고, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Q, X, a, b, c 및 d는 상기 정의한 바와 같다).

(단계 m)

이 단계에서, 화학식 (XVI)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.

공정은 전형적으로 임의의 적합한 탈보호 반응을 포함하고, 그의 조건은 보호기의 성질에 의존할 것이다. 보호기 P¹이 ((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸기(SEM)를 나타낼 때, 이러한 탈보호 반응은 전형적으로 적합한 용매 중에서의 적합한 산의 사용을 포함하고, 이후 에틸렌다이아민 또는 수산화 나트륨을 사용한 SEM 보호기의 산 탈보호 동안 형성된 하이드록시메틸 부가생성물을 제거한다. 예를 들어, 산은 트라이플루오로아세트산 또는 염화 수소를 적합하게 포함할 수 있고 용매는 다이클로로메테인, 클로로폼, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 메탄올을 적합하게 포함할 수 있다. 임의로, 용매의 혼합물, 예를 들어 물 및 메탄올을 사용할 수 있다. 제 2 단계는 진공 중에서의 농축을 포함하고, 이후 조질 물질을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에 용해시키고 에틸렌다이아민 또는 수산화 나트륨과 같은 적합한 청소용 시약으로 처리한다.

산의 사용량은 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다. 청소용 시약의 사용량은 화학식 (XVI)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

보호기가 테트라하이드로-2H-피란-2-일기(THP)일 경우, 염산과 같은 강산을 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 사용할 수 있다.

산의 사용량은 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (I)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

탈보호는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 일반 절차로서 본원에 기재된 절차에 따라 행할 수 있다.

[화학식 33]

(식 중 L⁴는 이탈기이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, 환 A, Q, a, b, c 및 d는 상기 정의한 바와 같다). L⁴는, 예를 들어 브로마이드, 아이오다이드 및 트라이플루오로메테인설포네이트 중 어느 것일 수 있다.

(단계 n)

이 단계에서, 화학식 (XVII)의 화합물을 폼일화시켜 화학식 (XVIII)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 화학식 (XVII)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 i-PrMgCl과 같은 유기금속 시약 및 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 폼일화제와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란이다.

i-PrMgCl의 사용량은 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. N,N-다이메틸폼아마이드의 사용량은 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

반응 온도는 일반적으로 0 내지 100℃의 범위이고, 바람직하게는 0 내지 60℃이다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일의 범위이고, 바람직하게는 30분 내지 4일이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XVIII)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 o)

이 단계에서, 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XIX)의 화합물과 환화 반응시켜 화학식 (XX)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로, 화학식 (XVIII)의 화합물 및 화학식 (XIX)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 피페리딘이다. 적합한 용매의 예는 N,N-다이메틸폼아마이드 및 아이소프로판올이다.

화학식 (XVIII)의 화합물의 사용량은 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (XIX)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XX)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

화학식 (XIX)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다.

(단계 p)

이 단계에서, 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 (XXI)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물, 활성화제, 예컨대 PyBOP 및 적합한 염기와 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 염기의 예는 DBU 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 N-메틸-2-피롤리돈 또는 N,N-다이메틸폼아마이드이다.

화학식 (XVIII)의 화합물의 사용량은 화학식 (XX)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. PyBOP의 사용량은 화학식 (XX)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 10몰, 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 염기의 사용량은 화학식 (XX)으로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (XXI)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의한 단리 또는 정제 후, 또는 단리 또는 정제 없이 후속 단계로 보낼 수 있다.

(단계 q)

이 단계에서, 화학식 (XXI)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I-1)의 화합물을 제조한다.

상기 공정은 전형적으로, 화학식 (XXI)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 온도에서 적합한 산과 반응시키는 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 트라이플루오로메테인설폰산이다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인 또는 클로로폼이다.

트라이플루오로메테인설폰산의 사용량은 화학식 (XXI)로 표시되는 화합물 1몰당 통상 1 내지 100몰, 바람직하게는 1 내지 20몰이다.

이렇게 하여 수득된 화학식 (I-1)의 화합물은 농축, 진공 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 및 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

탈보호는 화학식 (I-1)의 화합물의 제조를 위한 일반 절차로서 본원에 기재된 절차에 따라 행할 수 있다.

상기 단계 중 어느 것에서, 치환기의 보호, 및 보호기의 제거 또는 전환이, 적합하게 행해질 수 있다. 예를 들어, 아미노, 이미노, 하이드록시, 카복시, 카보닐, 및 아마이드기와 같은 작용기, 및 인돌과 같은 활성 양성자를 갖는 작용기에 대해, 보호된 시약이 사용될 수 있고, 또는 보호기를 통상적 방법에 따라 이러한 작용기에 도입할 수 있고; 이후, 보호기를 각각의 제조 방법에서 적절한 단계에서 제거할 수 있다.

아미노기의 보호기 또는 이미노기의 보호기는 보호 기능을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 보호기의 예는 아르알킬기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 및 큐밀; 저급 알카노일기, 예컨대 폼일, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴, 피발로일, 트라이플루오로아세틸, 및 트라이클로로아세틸; 벤조일; 아릴알카노일기, 예컨대 페닐아세틸 및 페녹시아세틸; 저급 알콕시카보닐기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 및 tert-뷰톡시카보닐; 아르알킬옥시카보닐기, 예컨대 p-나이트로벤질옥시카보닐 및 페네틸옥시카보닐; 저급 알킬실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴 및 tert-뷰틸다이메틸실릴; 테트라하이드로피란일; 트라이메틸실릴에톡시메틸; 저급 알킬설폰일기, 예컨대 메틸설폰일, 에틸설폰일, 및 tert-뷰틸설폰일; 저급 알킬설핀일기, 예컨대 tert-뷰틸설핀일; 아릴설폰일기, 예컨대 벤젠설폰일 및 톨루엔설폰일; 및 이미도기, 예컨대 프탈이미도를 포함한다. 특히, 트라이플루오로아세틸, 아세틸, tert-뷰톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트라이메틸실릴에톡시메틸, 큐밀 등이 바람직하다.

하이드록시기의 보호기는 보호 기능을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 보호기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 및 tert-뷰틸; 저급 알킬실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴 및 tert-뷰틸다이메틸실릴; 저급 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸 및 2-메톡시에톡시메틸; 테트라하이드로피란일; 트라이메틸실릴에톡시메틸; 아르알킬기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 2,3-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, 및 트라이틸; 및 아실기, 예컨대 폼일, 아세틸, 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 특히, 메틸, 메톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 트라이메틸실릴에톡시메틸, tert-뷰틸다이메틸실릴, 및 아세틸이 바람직하다.

카복시기의 보호기는 보호 기능을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 보호기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 및 tert-뷰틸; 할로-저급-알킬기, 예컨대 2,2,2-트라이클로로에틸; 저급 알켄일기, 예컨대 알릴; 트라이메틸실릴에톡시메틸; 및 아르알킬기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, p-나이트로벤질, 벤즈하이드릴, 및 트라이틸을 포함한다. 특히, 메틸, 에틸, tert-뷰틸, 알릴, 벤질, p-메톡시벤질, 트라이메틸실릴에톡시메틸 등이 바람직하다.

카보닐기의 보호기는 보호 기능을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 보호기의 예는 에틸렌 케탈, 트라이메틸렌 케탈, 다이메틸 케탈, 에틸렌 아세탈, 트라이메틸렌 아세탈, 다이메틸 아세탈, 및 유사한 케탈 및 아세탈을 포함한다.

아마이드기의 보호기 또는 인돌과 같은 활성 양성자를 갖는 작용기의 보호기는 보호 기능을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 이러한 보호기의 예는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 및 tert-뷰틸; 저급 알킬실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴 및 tert-뷰틸다이메틸실릴; 저급 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸 및 2-메톡시에톡시메틸; 테트라하이드로피란일; 트라이메틸실릴에톡시메틸; 아르알킬기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 2,3-다이메톡시벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, 및 트라이틸; 및 아실기, 예컨대 폼일, 아세틸, 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 특히, 메틸, 메톡시메틸, 테트라하이드로피란일, 트라이메틸실릴에톡시메틸, tert-뷰틸다이메틸실릴, 및 아세틸이 바람직하다.

이러한 보호기를 제거하는 방법은 보호기의 유형, 표적 화합물(I)의 안정성 등에 따라서 상이할 수 있다. 예를 들어, 하기 방법을 이용할 수 있다: 간행물(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, T.W. Green, John Wiley & Sons (1999))에 개시된 방법에 따른 산 또는 염기를 사용한 가용매분해 또는 유사한 방법, 즉 0.01몰 또는 과대량의 산, 바람직하게는 트라이플루오로아세트산, 폼산, 또는 염산, 또는 등몰 내지 과대 몰량의 염기, 바람직하게는 수산화 칼륨 또는 수산화 칼슘과 반응시키는 것을 포함하는 방법; 수소화 금속 착물 등을 사용하는 화학적 환원; 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니 니켈 촉매 등을 사용하는 촉매적 환원.

본 발명의 화합물은 통상적 단리 및 정제 수단에 의해 쉽게 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 수단의 예는 용매 추출, 재결정화, 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 이성질체, 예컨대 광학 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 및 호변 이성질체를 가질 경우, 달리 명시하지 않는 한 임의의 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 화합물의 범위 내에 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 광학 이성질체를 가질 경우, 달리 명시하지 않는 한 라세미 혼합물로부터 분리된 광학 이성질체도 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함된다. 이러한 이성질체 각각은 공지된 합성 및 분리 수단(예컨대, 농축, 용매 추출, 및 컬럼 크로마토그래피, 재결정화)에 의해 단일 화합물로서 수득될 수 있다.

전술한 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 모든 거울상 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 혼합물은 R 거울상 이성질체를 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 포함하는 혼합물; S 거울상 이성질체를 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 포함하는 혼합물 등일 수 있다.

키랄 분해 방법은 예를 들어 다음을 포함한다: 키랄 분해제가 본 발명의 화합물에 작용하게 하여 염을 형성시키고, 수득된 염의 용해도 차 등을 이용하여 거울상 이성질체 중 하나를 분해하는 부분입체이성질체법; 라세미체의 초포화 용액에 거울상 이성질체 중 하나를 결정화를 위한 시드로서 첨가하는 우선 결정화법; 및 키랄 컬럼을 이용하는 HPLC와 같은 컬럼 크로마토그래피. 부분입체이성질체법에 사용될 수 있는 키랄 분해제는 예를 들어 산 분해제, 예컨대 타타르산, 말산, 락트산, 만델산, 10-캄파설폰산, 및 그의 유도체; 및 산 분해제, 예컨대 브루신, 스트리크닌, 퀴닌, 및 유사한 알칼로이드 화합물, 아미노산 유도체, 신코니딘, 및 α-메틸벤질아민으로부터 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 중 하나는, 거울상 이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물을 수득한 후 상기와 같이 키랄 분해하는 것뿐만 아니라, 상기와 같은 키랄 분해 또는 다른 방법에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 거울상 이성질체를 수득하고 그것을 본 발명의 화합물의 합성 원료로서 사용하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 중 하나 또는 그의 원료를 수득하는 방법은 비대칭 탄소를 생성하는 반응 단계에서 촉매 등을 위한 반응 조건을 조정하는 것에 의해 거울상 이성질체 중 하나를 우선적으로 수득하는 방법을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 임의로 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 결정의 형태일 수 있다. 단결정 및 다형 결정 혼합물이 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다. 이러한 결정은 당해 분야에 자체 공지된 결정화 방법에 따른 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 용매화물(예컨대, 수화물) 또는 비-용매화물일 수 있다. 이러한 형태는 어느 것도 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다. 1종 이상의 동위원소(예컨대, ²H, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, 및 ¹²⁵I)로 표지된 화합물도 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물의 염 또는 그의 중간체의 염은 유기 화학 분야에서 사용되는 통상적인 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 화합물이 카복시기를 가질 경우 카복시기로의 염기 부가염, 및 화합물이 아미노기 또는 염기성 헤테로환식기를 가질 경우 아미노 또는 염기성 헤테로환식기로의 산 부가염을 포함한다.

염기 부가염의 예는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염; 암모늄염; 및 유기 아민염, 예컨대 트라이메틸아민염, 트라이에틸아민염, 다이사이클로헥실아민염, 에탄올아민염, 다이에탄올아민염, 트라이에탄올아민염, 프로카인염, 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민염을 포함한다.

산 부가염의 예는 무기산염, 예컨대 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 및 과염소산염; 유기산염, 예컨대 아세테이트, 포메이트, 말레에이트, 푸말레이트, 타타레이트, 시트레이트, 아스코베이트, 및 트라이플루오로아세테이트; 및 설포네이트 예컨대 메테인설포네이트, 이세싸이오네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다.

또한 화학식 (I)에 의해 포괄되는 것은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 프로드러그이다. "프로드러그"는 예를 들어 생체내에서 화학식 (I)의 생물학적 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다. 이러한 프로드러그는 당업자에게 공지된 특정 잔기를 갖는 화학식 (I)의 화합물 중에 존재하는 적절한 작용기를 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I)의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 (I)의 다른 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다. 일 실시양태에서 화학식 (I)은 그 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그를 포함하지 않는다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 그들의 우수한 SHP2 억제 활성으로 인해, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학 제제로서 유용하다.

"SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태"의 예는 SHP2 기능의 제거, 억제, 및/또는 저해에 의해 그의 발생이 감소되고, 그의 증상이 경감, 완화, 및/또는 완전히 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 포함한다. 이러한 질환은 비정상적인 RAS-ERK 신호전달 경로 또는 수용체 티로신 키나제 신호전달 경로 상태와 관련하여 SHP2 활성/존재/상태가 비정상인 질환, 또는 비정상 면역 반응 상태와 관련하여 SHP2 활성/존재/상태가 비정상인 질환을 포함할 수 있다. "SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태"의 예에는 악성 종양 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염에 의해 치료되는 악성 종양의 유형은 특별히 한정되지 않는다. 이러한 악성 종양의 예는 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환 종양, 골육종, 연조직 육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 증식 질환, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염을 약학 제제로 사용하는 경우, 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 첨가하여, 예방 및 치료 목적에 따라 적합한 제형을 형성할 수 있다. 투여 형태의 예는 경구 제제, 주사제, 좌약, 연고, 패치 등을 포함하고; 바람직하게는 경구 제제이다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 통상적으로 알려진 방법에 의해 형성될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 담체로서, 제제 재료로서 사용되는 다양한 종래의 유기 또는 무기 담체 물질을 고체 제제 중에 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 코팅제로서 블렌딩할 수 있거나; 또는 액제 제제 중에 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, pH 조절제/완충제, 또는 진정제로서 블렝딩할 수 있다. 또한 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미료 및 안정제와 같은 약학 제제 첨가제를 사용할 수도 있다.

경구 투여용 고형 제제를 제조할 경우, 임의로 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 감미료 등을 본 발명의 화합물에 첨가할 수 있고; 생성된 혼합물은 통상적인 방법에 따라 정제, 코팅 정제, 과립, 분말, 캡슐 등으로 제형화될 수 있다.

주사제를 제조할 경우, pH 조절제, 완충제, 안정제, 등장화제, 국소 마취제 등을 필요에 따라 본 발명의 화합물에 첨가할 수 있다. 생성된 혼합물은 통상적인 방법에 따라 피하, 근육내 및 정맥내 주사로 제형화될 수 있다.

이러한 각각의 투여 단위 형태에 혼입되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물이 투여되는 환자의 상태, 투여 형태 등에 따라 달라진다. 일반적으로 경구제, 주사제, 및 좌약의 경우, 본 발명의 화합물의 양은 바람직하게는 투여 단위 형태당 각각 0.05 내지 1000mg, 0.01 내지 500mg, 및 1 내지 1000mg이다.

투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할 용량으로 1일에 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 40mg/kg/일이다. 예를 들어, 성인에 대한 본 발명의 화합물의 1일 용량(체중: 50kg)은 일반적으로 약 0.05 내지 약 5000mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2000mg일 수 있다. 일부 경우, 상기 범위의 하한 미만의 용량 수준이 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 유해한 부작용을 일으키지 않고 여전히 더 많은 용량을 사용할 수 있다. 이러한 더 큰 용량은 일반적으로 하루 종일 투여를 위해 여러 개의 더 작은 용량으로 나눌 수 있다. 총 일일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 의사의 재량에 따라 총 일일 용량은 평균 인간 피험자, 예를 들어 체중이 약 50kg 내지 약 70kg인 피험자를 기준으로 한 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 의사는 영아 및 노인과 같이 체중이 이 범위를 벗어나는 피험자에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있다.

실시예

합성 방법

하기 일반적인 절차와 유사 및/또는 상사한 다음 방법에 의해, 하기에 제시하는 화합물을 제조했다.

사용된 방법을 설명하기 위해 하기 합성 절차가 제공된다. 주어진 제조 또는 단계에 대해 사용된 전구체는 주어진 설명의 단계에 따라 합성된 개별 배치로부터 반드시 유도될 필요는 없다.

화합물이 2개의 부분입체 이성질체/에피머의 혼합물로서 기술되는 경우, 입체 중심의 배열은 명시되지 않고 직선으로 표시된다.

당업자에게 이해되는 바와 같이, 지시되는 프로토콜을 이용하여 합성된 화합물은 용매화물, 예컨대 수화물로서 존재할 수 있고, 및/또는 잔여 용매 또는 미량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 모노염 또는 다이염일 수 있거나, 중간 화학량론적일 수 있다.

하기 화합물 중 일부는 예를 들어 정제 방법에서 사용되는 산에 따라 염으로서 단리된다. 일부 화합물은 유리 염기로서 단리된다.

단일 입체중심을 함유하는 화합물은 전형적으로 분취 키랄 HPLC(일반적 방법에 기재하는 바와 같은)를 사용하여 단일 이성질체로서; 합성 순서의 최종 단계에서(또는 최종 단계를 향해) 단리된다. 이들 경우에 입체화학은 IUPAC에 따라 ‘해시’ 또는 ‘실선’ 쐐기선을 사용하여 지정된다. 달리 언급하지 않는 한, 입체중심에서의 직선은 화합물이 양 이성질체의 혼합물로서 존재함을 나타낸다.

제 2 입체중심을 함유하는 화합물은 전형적으로 분취 비키랄 및/또는 키랄 HPLC에 의해 단일 이성질체로서 단리된다.

광학 이성질체는 그들의 광학 활성에 의해(즉 + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체로서) 특징지어질 수 있다. 입체중심은 또한 칸, 잉골드 및 프리로그에 의해 개발된 명명법에 따른 "R 또는 S"로서 할당될 수 있다. 문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114]을 참조하고, 또한 문헌[Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.

광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함하는 다수의 기법에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

키랄 크로마토그래피의 대안으로서, 염기성 화합물의 광학 이성질체는 키랄 산, 예컨대 (+)-타타르산, (-)-파이로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄파설폰산과 부분입체 이성질체성 염을 형성하고, 상기 부분입체 이성질체성 염을 우선 결정화에 의해 분리한 후, 상기 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상 이성질체를 수득하는 것에 의해 분리될 수 있다. 마찬가지로, 산성 화합물의 광학 이성질체는 키랄 아민, 예컨대 브루신, 신코니딘, 퀴닌 등과 부분입체 이성질체성 염을 형성하는 것에 의해 분리될 수 있다.

추가적으로 거울상 이성질체 분리는 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 보조제를 화합물에 공유적으로 연결한 다음 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법을 사용하여 부분입체 이성질체 분리를 수행함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 적절한 거울상 이성질체적으로 순수한 생성물을 생성하기 위해 전술한 공유 연결의 절단이 이어진다. 예는 산성 화합물의 멘톨 에스터를 만드는 것을 포함할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물이 2 이상의 광학 이성질체 형태로서 존재하는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체 중의 하나의 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체에 비해 예를 들어 생물학적 활성면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서는, 한 쌍의 거울상 이성질체 중 하나만을, 또는 복수의 부분입체 이성질체 중 하나만을 치료제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 함유하고, 화학식 (I)의 화합물의 55% 이상(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상)이 단일 광학 이성질체(예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체)로서 존재하는 조성물을 제공한다. 하나의 일반적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 전체량의 99% 이상(예컨대 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체(예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체)로서 존재할 수 있다.

이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E(엔트게겐; entgegen) 또는 Z(주자멘; zusammen) 입체화학을 가질 수 있다. 2가 환식 또는 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-구조를 가질 수 있다. 본원에서 시스 및 트랜스라는 용어는 Chemical Abstracts 명명법(문헌[J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867])에 따르는 것이고, 환 잔기 상의 치환기의 위치를 나타낸다.

입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물이 특히 관심의 대상이 된다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 R로서 명시되는 경우, 이는 해당 화합물에 S 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 명시되는 경우, 이는 해당 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 나타낸다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 당업자에게 잘 알려져 있다.

용어 엑소(exo) 및 엔도(endo)는 문헌[PAC, 1996, 68, 2193, basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996)]에 기재된 가교된 바이사이클로알케인, 예컨대 치환된 트로페인의 입체화학을 나타낸다. 치환기, 예컨대 아미노기가 가장 높은 번호의 가교를 지향하고 있을 경우, 그것은 엑소라고 기재되고; 그것이 가장 높은 번호의 가교로부터 멀어져서 지향하고 있는 경우 그것은 엔도라고 기재된다. 동일 탄소 원자 상에 2개의 치환기가 있는 경우, 용어 엑소 및 엔도는 더 높은 우선성의 치환기를 나타낸다. 하기 도면은 본 특허에서 아미노 트로페인이 정의되는 방식을 도시해준다.

[화학식 34]

실시예

본 발명은 이제 하기 실시예에 기재된 구체적인 실시양태를 참조하여 설명되지만 이에 한정되지는 않는다. 화합물들은, 예를 들어, AutoNom(MDL)과 같은 자동 명명 패키지를 사용하여, IUPAC 규칙을 사용하여 명명되거나, 또는 화학 물질 공급업체에 의해 명명되는 바와 같다. 실시예에서는 하기 약어가 사용된다.

[수학식 1]

[수학식 2]

합성 방법

모든 출발 물질 및 용매는 상업적인 공급원으로부터 얻거나 참고 문헌에 따라 제조했다. 달리 언급하지 않는 한 모든 반응은 교반시켰다. 유기 용매는 관례적으로 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 수소화는 언급된 조건하에 또는 수소의 벌룬하에 파(Parr) 하이드로제네이터(hydrogenator), 탈레스(Thales) H-큐브 플로 리액터 상에서 행했다. 마이크로파 반응은 가변 전력 마이크로파 조사를 이용하여 일정 온도로 가열하는 Biotage(등록상표) 이니시에이터(Initiator), CEM 디스커버 앤드 스미스크리에이터(Discover and Smithcreator) 마이크로파 반응기에서 행했다. 순상 컬럼 크로마토그래피는 예비패킹된 실리카(230-400메시, 40-63μm) 카트리지를 사용하는 CombiFlash Companion 또는 CombiFlash RF 시스템과 같은 자동화 플래시 크로마토그래피 시스템에서 관례적으로 행했다. SCX는 Supelco에서 구입하고, 사용하기 전에 1M 염산으로 처리했다. 달리 언급하지 않는 한, 정제될 반응 혼합물을 먼저 MeOH로 희석하고 AcOH 몇 방울로 산성화시켰다. 이 용액을 SCX에 직접 부하하고 MeOH로 세척했다. 이어서 원하는 물질을 MeOH 중 1% NH₃과 같은 용매로 세척하여 용리시켰다. NH₂ 이온 교환 실리카 겔 정제는 Strata NH₂(55μm, 70Å) 컬럼을 사용하여 수행하고 NH₂ 컬럼에 직접 부하하고 메탄올과 같은 용매로 용리했다. Biotage(등록상표) SNAP Ultra 실리카 겔 컬럼과 Biotage(등록상표) KP-NH SNAP 실리카 겔 컬럼은 Biotage(등록상표)에서 구입했다. 역상 정제는 Biotage(등록상표) SNAP Ultra C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 행했으며 Biotage(등록상표)에서 구입했다.

NMR 데이터

¹H NMR 스펙트럼을 400MHz에서 브루커(Bruker) 어드밴스(Avance) III 스펙트로미터로, AL400(400MHz; JEOL 제조)로, 머큐리(Mercury) 400(400MHz; Agilent Technologies, Inc. 제조)으로, 500MHz 브루커 어드밴스 III HD NMR 스펙트로미터로, 또는 브루커 어드밴스 NEO NMR 스펙트로미터(400MHz)로 획득했다. 클로로폼-d, 다이메틸설폭사이드-d₆ 또는 테트라메틸실레인의 내부 표준의 중심 피크를 기준으로서 사용했다. NMR 데이터에 대해, 할당된 양성자수가 분자 중의 이론적 양성자수 미만일 경우, 명백히 결실된 신호는 용매 및/또는 물 피크에 의해 희미해졌다고 추정된다. 더욱이, 스펙트럼이 양성자성 NMR 용매 중에서 얻어질 경우, NH 및/또는 OH 양성자와 용매 사이에 교환이 일어나 이러한 신호는 보통 관찰되지 않는다.

분석 및 분취 LC-MS 시스템

분석 LC-MS 시스템 및 방법 설명

하기 실시예에서, 화합물들은 이하에 기재하는 시스템 및 조작 조건을 사용하는 질량 분광학에 의해 특징지어졌다. 상이한 동위원소들을 갖는 원자가 존재하고 단일한 질량이 기재될 경우, 그 화합물에 대해 기재된 질량은 단일 동위원소 질량이다(즉, ³⁵Cl; ⁷⁹Br 등).

[수학식 3]

[수학식 4]

LCMS 스펙트럼은 다르게는 하기의 2개의 조건하에 워터스 코포레이션(Waters Corporation)에서 제조되는 SQD로 측정되었으며, [M+H]⁺값을 나타냈다.

[수학식 5]

분취 LC-MS 시스템 및 방법 설명

분취 LC-MS는 본원에 기재하는 화합물과 같은 작은 유기 분자의 정제에 사용되는 표준적이고 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피(LC) 및 질량 분광학(MS)을 위한 방법은 조질 물질의 더 양호한 분리 및 MS에 의한 샘플의 개선된 검출을 제공하기 위해 변화될 수 있다. 분취 구배 LC법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용리액 및 개질제, 및 구배를 변화시키는 것을 포함할 것이다. 분취 LC-MS법을 최적화하고 그것을 사용하여 화합물을 정제하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64] 및 문헌[Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 기재되어 있다.

분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하는 몇몇 시스템은 이하에 기재되어 있으나 당업자는 그에 대한 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 본원에 제공되는 정보로부터, 또는 대안적인 크로마토그래피 시스템을 채용하여, 당업자는 분취 LC-MS에 의해 본원에 기재된 화합물을 정제할 수 있다.

질량 지향 정제 LC-MS 시스템

분취 LC-MS를 통해 화합물을 정제하는 이러한 하나의 시스템이 이하에 기재되어 있으나 당업자는 그에 대한 대안적인 시스템 및 방법이 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 특히, 순상 분취 LC에 기초하는 방법이 본원에 기재하는 역상법 대신에 사용될 수 있다. 대부분의 분취 LC-MS 시스템은 역상 LC 및 휘발성 산성 개질제를 이용하는데, 이 접근법이 작은 분자의 정제에 매우 효과적이고 용리액이 양성 이온 전자분무 질량 분석법과 호환되기 때문이다. 다른 크로마토그래피 해법, 예컨대 상기 기재한 분석 방법에서 개괄한 바와 같은 순상 LC, 대안적으로 완충된 이동상, 염기성 개질제 등의 채용은 화합물의 정제에 대안적으로 사용될 수 있다.

[수학식 6]

[수학식 7]

방법:

분석 흔적량에 따라 가장 적절한 분취 크로마토그래피 유형을 선택했다. 전형적인 루틴은 화합물 구조에 가장 적합한 유형의 크로마토그래피(저 또는 고 pH)를 사용하는 분석적 LC-MS를 실행하는 것이었다. 분석 흔적량이 양호한 크로마토그래피를 나타내면 동일한 유형의 적합한 분취 방법을 선택했다. 저 및 고 pH 크로마토그래피법에 대한 전형적인 실행 조건은 다음과 같았다:

유량: 25mL/min

구배: 일반적으로 모든 구배는 95% A + 5% B(추가적인 개질제 C를 가짐)를 갖는 초기 0.4 min 단계를 가졌다. 이후 분석 흔적량에 따라 양호한 분리를 달성하기 위해 6.6 min 구배를 선택했다(예컨대 초기 체류 화합물에 대해 5%로부터 50% B; 중기 체류 화합물에 대해 35%로부터 80% B 등)

세척: 1.6분 세척 단계를 구배의 종말에 행했다

메이크업 유량: 0.8mL/min

용매:

모든 화합물은 통상 100% MeOH 또는 100% DMSO에 용해했다

제공된 정보로부터 당업자는 본원에 기재된 화합물을 분취 LC-MS에 의해 정제할 수 있다.

[수학식 8]

다르게는 하기 조건에서 역상 분취 HPLC 컬럼 크로마토그래피를 행했다.

[수학식 9]

비키랄 분취 크로마토그래피

기재되는 화합물 실시예는, 지시되는 경우, 문헌[Snyder L. R., Dolan J. W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007]에 기재된 바와 같은 권고를 따라 개발된 방법을 사용하여 HPLC 정제가 행해졌다.

키랄 분취 크로마토그래피

키랄 고정상(CSP)을 사용하는 분취 분리는 거울상 이성질체성 혼합물의 분해에 적용되는 자연스러운 기법이다. 동등하게, 그것은 부분입체 이성질체 및 비키랄 분자의 분리에 적용될 수 있다. CSP 상에서의 분취 키랄 분리를 최적화한 후 그것을 사용하여 화합물을 정제하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 문헌[Beesley T. E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, 1998]에 기재되어 있다.

제조예 1: 2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 35]

1,4-다이옥세인(37.5mL) 중의 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.5g, 13.3mmol) 및 4-메톡시벤질 알코올(1.99mL, 16.0mmol)의 용액에 칼륨 tert-뷰톡사이드(5.97g, 53.2mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NH₄Cl을 실온에서 첨가했다. 침전물을 회수하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 50℃에서 감압하에 밤새 건조하여 표제 화합물(3.14g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 290, 292.

제조예 2: 5-브로모-2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 36]

DMF(31.4mL) 중의 2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.14g, 10.8mmol)의 용액에 NBS(2.12g, 11.9mmol)를 -20℃에서 첨가했다. 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반했다. 포화 나트륨 싸이오설페이트(30mL) 및 EtOAc(15mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압하에 밤새 건조하여 표제 화합물(3.78g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 368, 370.

제조예 3: 5-브로모-2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 37]

DMF(40mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0g, 5.43mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%, 0.26g, 6.51mmol) 및 SEMCl(1.14mL, 6.51mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NH₄Cl을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 20 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.68g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 498, 500.

제조예 4: 5-브로모-2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 38]

DCM(30.4mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.6g, 3.21mmol)의 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-p-벤조퀴논(2.18g, 9.62mmol) 및 물(1.6mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. CHCl₃ 및 포화 NaHCO₃을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CHCl₃ 및 물로 세척했다. 여과액을 CHCl₃으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.746g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 378, 380.

제조예 5: 5-브로모-2-클로로-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 39]

DMF(7.46mL) 중의 5-브로모-2-클로로-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(0.746g, 1.97mmol)의 용액에 K₂CO₃(0.544g, 3.94mmol) 및 아이오도메테인(0.245mL, 3.94mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 392, 394.

제조예 6: 2,4-다이클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 40]

THF(10mL) 중의 2,4-다이클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1g, 3.18mmol) 및 DIPEA(1.66mL, 9.55mmol)의 혼합물에 SEMCl(1.13mL, 6.37mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 444, 446.

제조예 7: 2-클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 41]

1,4-다이옥세인(4mL) 중의 2,4-다이클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.3g, 0.67mmol)의 혼합물에 4M KOH(1mL, 4mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 수성 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.17g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 426, 428.

제조예 8: 2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 42]

NMP(1mL) 중의 2-클로로-5-아이오도-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(0.17g, 0.40mmol) 및 K₂CO₃(0.11g, 0.79mmol)의 혼합물에 아이오도메테인(0.05mL, 0.79mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.15g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 440, 442.

제조예 9: 벤질 [엔도-3-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 43]

THF(5.0mL) 및 DCM(3.0mL) 중의 tert-뷰틸 (엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(1.0g, 4.4mmol) 및 TEA(1.2당량, 5.3mmol)의 현탁액에 Z-클로라이드(0.69mL, 4.9mmol)를 0℃에서 빙욕 중에서 첨가했다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. Z-클로라이드(0.13mL, 0.88mmol)를 혼합물에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 묽은 HCl 수용액 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(X3)로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사(연황색 오일, 1.7g)를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 8% MeOH/ CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.4g, 4.0mmol, 91% 수율)을 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 361.

제조예 10: 벤질 [엔도-3-(tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 44]

DMF(5.0mL) 중의 벤질 [엔도-3-(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(1.4g, 4.0mmol)에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%, 0.24g, 5.99mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반했다. 아이오도메테인(0.50mL, 7.99mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가하고 5분 후 빙욕을 제거했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%, 32mg, 0.799mmol) 및 아이오도메테인(0.12mL, 2.00mmol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반했다. 혼합물에 묽은 시트르산 수용액 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과액을 농축하여 조질 생성물(황색 오일, 1.7g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(879mg, 2.3mmol, 58% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 375.

제조예 11: tert-뷰틸 (엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)카바메이트

[화학식 45]

벤질 [엔도-3-(tert-뷰톡시카보닐)(메틸)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(875mg, 2.3mmol) 및 10% Pd-C(M) Wet(500mg)를 MeOH(5.0mL)에 현탁하고 혼합물을 H₂로 치환시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 적용하고 여과액을 농축했다. 잔사를 MeOH에 용해시킨 후 다시 셀라이트 패드에 적용하고 여과액을 농축하여 표제 화합물(556mg, 2.3mmol, 99% 수율)을 연황색 오일-고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 241.

제조예 12: 8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올

[화학식 46]

THF(47.0mL) 중의 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(4.28g, 19.9mmol)의 용액에 3.0mol/L THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 용액(29.4mL, 88.4mmol)을 MeCN-드라이아이스욕 중에서 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 20시간 동안 실온에서 교반했다. 포화 NH₄Cl 용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 층을 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과제거한 후, 용매를 감압에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔, 구배 용출, 20-50% CHCl₃/헥세인)에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.50g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 232.

제조예 13: N-(엔도-8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트아마이드

[화학식 47]

아세토나이트릴(26mL) 중의 8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올(4.28g, 18.48mmol)의 용액에 진한 황산(18mL)을 15분에 걸쳐 0℃에서 적가하고, 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 얼음(ca. 200g)에 붓고, 5mol/L 수산화 나트륨 용액(ca. 100mL)으로 염기성화(ca pH 10)했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 층을 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과제거한 후, 용매를 감압에서 제거했다. 잔사를 다이에틸에터 및 페트롤로 세척하여, 표제 화합물(2.45g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 273.

제조예 14: tert-뷰틸 N-(엔도-8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트

[화학식 48]

N-(엔도-8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트아마이드에 6mol/L 염산(80mL)을 첨가하고 혼합물을 140℃에서 11일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4mol/L 수산화 나트륨 용액으로 0℃에서 염기성화시키고, 1,4-다이옥세인(20mL), 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.93g, 18.0mmol)를 첨가했다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 층을 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과제거한 후, 용매를 감압에서 제거했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.05g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 331.

제조예 15: tert-뷰틸 N-(엔도-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트

[화학식 49]

Pd(OH)₂/C(10wt% Pd, 637mg, 0.454mmol)를 MeOH(20mL) 중의 tert-뷰틸 N-(엔도-8-벤질-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(3.0g, 9.08mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 주위 압력 및 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터로 저작하여 표제 화합물(1.86g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 241.

제조예 16: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 50]

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(41g, 193mmol)를 다이클로로메테인(500mL) 중의 (±)-tert-뷰틸 2-플루오로-3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(34.8g, 129mmol), 아세트산(11.0ml, 192mmol) 및 벤질아민(20ml, 183mmol)의 용액에 분량으로 첨가한 후 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 10% 탄산수소 나트륨(500mL)으로 희석한 후 다이클로로메테인(3 x 500mL)으로 추출했다. 합친 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 감압하에 농축했다. 조질 물질을 에틸 아세테이트:아이소헥세인(800mL, 1:3)으로부터 재결정화하여, 표제 화합물(11.6g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.39-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 4.51 (br d, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.37 (s, 9H).

여과액을 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-50% EtOAc/아이소헥세인)에 의해 정제하여, 하기 화합물을 수득했다:

제조예 17: rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 51]

표제 화합물(3.8g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.42-7.28 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 1H), 4.68 (dt, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).

제조예 18: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3R,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 52]

14g의 무색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-50% EtOAc/아이소헥세인)에 의해 정제하여, 표제 화합물(11.9g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.38-7.26 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 4.66 (dt, 1H), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.96-2.72 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 4H), 1.61-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).

제조예 19: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 53]

rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(18.5g, 55.3mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐(JM형 39, 57.3% 습도)(4.0g, 1.605mmol)을 아세트산/에탄올(1:3, 200mL)에 용해하고 수소하에 1bar에서 2시간 동안 교반했다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 중탄산 나트륨 슬러리(100mL 중 10g)로 처리한 후 클로로폼/IPA(9:1, 3 x 100mL)로 추출했다. 합친 유기 상을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(13.5g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.39-4.15 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

제조예 20: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 54]

표제 화합물을 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트와 유사한 방식으로 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3R,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(11g, 32.9mmol)를 이용하여 제조하여, 표제 화합물(8.25g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.37 (dt, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 2.95 (dddd, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.66-1.46 (m, 4H), 1.41 (d, J = 0.5 Hz, 9H).

제조예 21: rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 55]

표제 화합물을 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트와 유사한 방식으로 rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(6.0g, 17.0mmol)를 이용하여 제조하여, 표제 화합물(4.0g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.53 (dt, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.97-1.49 (m, 6H), 1.39 (d, 9H).

제조예 22: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 56]

벤질 클로로포메이트(10mL, 70.0mmol)를 THF/DCM(375mL: 1:4) 중의 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(13.5g, 52.5mmol) 및 DIPEA(27mL, 155mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가한 후 실온에서 밤새 교반했다. 물(400mL)을 첨가한 후 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 400mL)으로 추출하고 합친 유기 상을 감압하에 농축했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(0-30% EtOAc/아이소헥세인)에 의해 정제했다. 정제된 오일을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-10% EtOAc/DCM)에 의해 다시 정제하여, 표제 화합물(19.5g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.51 (br d,1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).

제조예 23: rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3R,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 57]

표제 화합물을 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트와 유사한 방식으로 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(8.25g, 32.1mmol)를 이용하여 제조하여, 표제 화합물(10.9g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.46-7.26 (m, 6H), 5.11-4.94 (m, 2H), 4.54 (dt, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).

제조예 24: rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

[화학식 58]

표제 화합물을 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트와 유사한 방식으로 rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(4.0g, 15.5mmol)를 이용하여 제조하여, 표제 화합물(5.45g)을 수득했다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.41-7.35 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-6.93 (m, 1H), 5.23-4.89 (m, 2H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

제조예 25: rac-벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 59]

사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(130mL, 390mmol)를 tert-뷰틸 메틸 에터(15mL) 중의 rac-tert-뷰틸 (1S,2R,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(14.5g, 36.4mmol)의 용액에 첨가한 후 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 농축한 후 다이클로로메테인(200mL) 및 포화 탄산수소 나트륨 용액(200mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 감압하에 농축한 후 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.0g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H).

제조예 26: rac-벤질 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드

[화학식 60]

사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(100mL, 300mmol)를 tert-뷰틸 메틸 에터(15mL) 및 다이클로로메테인(10mL) 중의 (±)-tert-뷰틸 (1S,2S,3R,5R)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(10.9g, 27.4mmol)의 현탁액에 첨가한 후 실온에서 18시간 동안 교반했다. 생성된 여과물을 여과에 의해 회수하여 표제 화합물(8.8g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.28-9.22 (m, 1H), 9.22-8.29 (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.83 (dt,1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.86-1.68 (m, 2H).

제조예 27: rac-벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드

[화학식 61]

rac-tert-뷰틸 (1S,2S,3S,5R)-3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(5.45g, 14.26mmol)를 다이클로로메테인(5mL)에 용해시킨 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(50mL)와 함께 실온에서 4시간 동안 교반했다. TBME(c.a. 10mL)를 적가하면서 흐려짐이 지속될 때까지 교반한 후, 혼합물을 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수한 후 TBME(10mL) 및 아이소헥세인(10mL)으로 세척하여, 표제 화합물(3.9g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.08-9.28 (m, 2H), 7.46-7.14 (m, 6H), 5.21-5.00 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.42 (ddd, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H).

제조예 28: 벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 (신속 용출 이성질체)

[화학식 62]

rac-벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(5.82g)를 메탄올(150mL)에 용해시킨 후 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다(Lux A1 컬럼, (21.2mm x 250mm, 5um); 40℃, 유량 50mL/min, BPR 100 BarG, 210nm에서 검출, 주입 체적 200uL(30mg), 35:65 MeOH:CO₂(0.2% v/v NH₃)). 순수 분획을 합한 후 증발시켜, 표제 화합물을 신속 용출 거울상 이성질체(2.58g)로서 수득했다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H).

제조예 29: 벤질 N-[(1R,2R,3R,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 (지연 용출 이성질체)

[화학식 63]

rac-벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(5.82g)를 메탄올(150mL)에 용해시킨 후 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다(Lux A1 컬럼, (21.2mm x 250mm, 5um); 40℃, 유량 50mL/min, BPR 100 BarG, 210nm에서 검출, 주입 체적 200uL(30mg), 35:65 MeOH:CO₂(0.2% v/v NH₃)). 순수 분획을 합한 후 증발시켜, 표제 화합물(2.99g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H).

제조예 30: 벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드

[화학식 64]

신속 용출 이성질체 벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(3.8g)를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시킨 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(10ml, 30.0mmol)로 처리하여, 백색 고체를 수득하고 이를 아세토나이트릴(50mL) 중에서 재결정화하여, 표제 화합물(2.2g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.34 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 (q, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 (d, 1H).

제조예 31: 벤질 N-[(1R,2R,3R,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드

[화학식 65]

지연 용출 이성질체 벤질 N-[(1R,2R,3R,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(3.8g)를 다이클로로메테인(10mL)에 용해시킨 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(10ml, 30.0mmol)로 처리하여, 백색 고체를 수득하고 이를 아세토나이트릴(50mL) 중에서 재결정화하여, 표제 화합물(3.2g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.34 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 (q, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 (d, 1H).

제조예 32: 벤질 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 (신속 용출 이성질체)

[화학식 66]

rac-벤질 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(8.8g)를 메탄올(50mg mL^-1)에 용해시킨 후 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다(Lux C2 (4.6mm x 250mm, 5um) ; 40℃, 유량 50mL/min, BPR 100 BarG, 210nm에서 검출, 주입 체적 500uL(25mg), 35:65 EtOH:CO₂(0.2% v/v NH₃)). 순수 분획을 합한 후 증발시켜, 표제 화합물(4.04g)을 신속 용출 거울상 이성질체로서 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.08-7.57 (m, 2), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.04 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.67 (dt, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 2H), 1.97-1.59 (m, 6H). (화합물은 부분 하이드로클로라이드염으로서 단리했다)

제조예 33: 벤질 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 (지연 용출 이성질체)

[화학식 67]

rac-벤질 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(8.8g)를 메탄올(50mg mL^-1)에 용해시킨 후 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다(Lux C2 (4.6mm x 250mm, 5um) ; 40℃, 유량 50mL/min, BPR 100 BarG, 210nm에서 검출, 주입 체적 500uL(25mg), 35:65 EtOH:CO₂(0.2% v/v NH₃)). 순수 분획을 합한 후 증발시켜, 표제 화합물(4.01g)을 지연 용출 거울상 이성질체로서 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.47-7.28 (m, 6H), 5.97-4.75 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.52 (dt, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H). (화합물을 부분 하이드로클로라이드염으로서 단리했다)

제조예 34: 벤질 N-[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트, 하이드로클로라이드염

[화학식 68]

벤질 ((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(신속 용출 거울상 이성질체)(4.0g, 13.65mmol)의 부분 HCl염을 최소량의 다이클로로메테인(10mL) 및 tert-뷰틸 메틸 에터(50mL) 중에 슬러리화한 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3M 염화 수소 용액(7ml, 21.00mmol)으로 처리했다. 혼합물을 밤새 슬러리화한 후 여과에 의해 회수하여, 표제 화합물(4.19g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.3-8.10 (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H). [α]²⁰ _D= 15.47° (c 1.00, MeOH).

제조예 35: 벤질 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트, 하이드로클로라이드염

[화학식 69]

벤질 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(지연 용출 이성질체)(4.0g, 13.65mmol)를 최소량의 다이클로로메테인(10mL) 및 tert-뷰틸 메틸 에터(50mL) 중에 슬러리화한 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3M 염화 수소 용액(7mL, 21.00mmol)으로 처리했다. 혼합물을 밤새 슬러리화한 후 여과에 의해 회수하여, 표제 화합물(4.23g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.3-8.10 (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.24 (m, 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H). [α]²⁰ _D= -11.88° (c 1.05, MeOH).

제조예 36: 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드 (신속 용출 이성질체)

[화학식 70]

rac-벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(3.83g)를 메탄올(50mg mL^-1)에 용해시킨 후 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제했다(Lux A1 (4.6mm x 250mm, 5um) ; 40℃, 유량 50mL/min, BPR 125 BarG, 210nm에서 검출, 주입 체적 1000uL(50mg), 50:50 MeOH:CO₂(0.7% v/v DEA)). 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트를 신속 용출 거울상 이성질체로서 단리했다). 순수 분획을 합한 후 증발시켰다. 이후 잔사를 다이클로로메테인(5mL)에 용해한 후 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 tert-뷰틸 메틸 에터(20mL), 아이소헥세인(20mL) 및 3.0M 염화 수소(2mL, 6.00mmol)의 교반된 혼합물에 적가하여 고체를 수득하고 이를 아세토나이트릴(15mL) 중에서 재결정화하여, 표제 화합물(1.15g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.82-9.29 (m, 2H), 7.62-6.86 (m, 6H), 5.25-4.87 (m, 3H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 1H).

제조예 37: 벤질 N-[(1R,2S,3R,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 하이드로클로라이드 (지연 용출 이성질체)

[화학식 71]

rac-벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트를 키랄 분취 초임계 유체 크로마토그래피(상기와 동일)하여 지연 용출 거울상 이성질체로서 단리했다. 순수 분획을 합한 후 증발시켰다. 이후 잔사를 다이클로로메테인(5mL)에 용해한 후 tert-뷰틸 메틸 에터(20mL)로 희석하고 사이클로펜틸 메틸 에터 중의 3.0M 염화 수소(2ml, 6.00mmol)로 처리하여 끈적한 현탁액을 수득했다. 현탁액을 아이소헥세인(30mL)으로 희석하고 18시간 동안 교반하고 여과에 의해 회수하여, 표제 화합물(1.5g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.82-9.29 (m, 2H), 7.62-6.86 (m, 6H), 5.25-4.87 (m, 3H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 1H).

제조예 38: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 72]

단계 1

rac-tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트 하이드로클로라이드(36mg)를 DCM(2.89mL)에 용해시켰다. TEA(0.040mL) 및 벤질 클로로포메이트(0.025mL)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증류제거하고, 클로로폼 및 물을 첨가했다. 혼합물을 클로로폼으로 2회 추출하고 물 및 포화 염수로 세척했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용출: 헥세인/EtOAc)에 의해 정제하여 벤질 rac-(1S,2S,4R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트를 수득했다.

rac-벤질 (1S,2S,4R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트를 10mg/mL 에탄올 용액으로서 수득하고, 하기 조건하에서 분리를 행했다.

컬럼: 다이셀(Daicel) CHIRALPAK IC 2.0 x 25cm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 85/15

유량: 12.5mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

벤질 (1R,2R,4S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트: 16.93분

벤질 (1S,2S,4R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트: 23.82분.

키랄 분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IC 4.6 x 150mm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 85/15

유량: 1.0mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

벤질 (1R,2R,4S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트: 6.972분

벤질 (1S,2S,4R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트: 9.895분.

단계 2

벤질 (1R,2R,4S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트(93g) 및 10% Pd/C(10g)를 메탄올(1.0L) 중에 현탁했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 분위기(50psi)하에 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 213.¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.96-6.92 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.41-3.38 (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.42-1.30 (11H, m), 1.27-1.19 (1H, m), 0.98-0.93 (1H, m).

제조예 39: tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 73]

벤질 (1R,2R,4S)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 대신에 제조예 38의 단계 1에서 수득된 벤질 (1S,2S,4R)-2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 38의 단계 2에 따라, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 213.¹H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 3.42-3.38 (1H, m), 3.36-3.32 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.43-1.30 (11H, m), 1.28-1.20 (1H, m), 0.99-0.92 (1H, m).

제조예 40: 벤질 1-옥사-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-카복실레이트

[화학식 74]

DME(200mL) 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(11.7g, 50mmol) 및 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(12.1g, 55mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-뷰톡사이드(6.17g, 55mmol)를 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반했다. 물을 실온에서 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:헥세인 = 1:5로부터 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.58g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 248.

제조예 41: 벤질 4-(아자이도메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트

[화학식 75]

MeOH(30mL) 및 물(6ml) 중의 벤질 1-옥사-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-카복실레이트(1.24g, 5.0mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(1.63g., 25mmol) 및 NH₄Cl(535mg, 10mmol)을 첨가하고 90℃에서 14시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. THF(15mL) 중의 잔사에 나트륨 하이드라이드(55% 광유 중, 262mg, 6.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 아이오도메테인(0.40mL, 6.5mmol)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반했다. 포화 NH₄Cl을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:헥세인 = 1:5로부터 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.16g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 305.

제조예 42: 벤질 4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트

[화학식 76]

THF(15mL) 및 물(0.63mL, 35mmol) 중의 벤질 4-(아자이도메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(1.07g, 3.5mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.84g, 7.0mmol)을 실온에서 첨가하고, 45℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물에 2M NaOH(3.5mL, 7.0mmol) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(918mg, 4.2mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:헥세인 = 1:3로부터 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.32g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 379.

제조예 43: tert-뷰틸 ((4-메톡시피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

[화학식 77]

THF(15mL) 중의 벤질 4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트(1.14g, 3.0mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(46.7% wet, 280mg, 0.12mmol)을 첨가하고 1시간 동안 수소 분위기하에 교반했다. 혼합물에 MeOH(15mL)를 첨가하고 6시간 동안 수소 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과한 후, 용매를 감압에서 제거하여 표제 화합물(742mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 245.

제조예 44: 벤질 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트

[화학식 78]

DCM(15mL) 중의 벤질 1-옥사-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-카복실레이트(2.47g, 10.0mmol)의 용액에 DCM(5mL) 중의 피리딘 폴리플루오라이드 하이드로플루오라이드(2.0mL, 14mmol)를 -10℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO₃을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:CHCl₃= 1:10로부터 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.71g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 268.

제조예 45: 벤질 4-(아자이도메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트

[화학식 79]

DCM(20mL) 중의 벤질 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.60g, 6.0mmol)의 용액에 Et₃N(1.68mL, 12mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.56mL, 7.2mmol)를 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. DMF(15mL) 중의 잔사에 나트륨 아자이드(1.94g, 30mmol)를 첨가하고 110℃에서 48시간 동안 교반했다. 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:헥세인 = 1:5로부터 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.20g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 293.

제조예 46: 벤질 4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트

[화학식 80]

THF(15mL) 및 물(0.63mL, 35mmol) 중의 벤질 4-(아자이도메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(1.02g, 3.5mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(1.84g, 7.0mmol)을 실온에서 첨가하고, 45℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물에 2M NaOH(3.5mL, 7.0mmol) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(918mg, 4.2mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, EtOAc:헥세인 = 1:3로부터 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.24g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 367.

제조예 47: tert-뷰틸 ((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카바메이트

[화학식 81]

THF(15mL) 및 MeOH(15mL) 중의 벤질 4-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(1.10g, 3.0mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(46.7% 습윤, 345mg, 0.15mmol)을 첨가하고 8시간 동안 수소 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과한 후, 용매를 감압에서 제거하여 표제 화합물(718mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 233.

제조예 48: 2-메틸-N-((R)-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)프로페인-2-설핀아마이드

[화학식 82]

WO2016203405에 기재된 방법에 의해 제조된 CHCl₃(1mL) 중의 tert-뷰틸 (1R)-1-((tert-뷰틸설핀일)아미노)-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(0.10g, 0.28mmol)의 용액에 TFA(0.20mL, 2.6mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 조질 2-메틸-N-((R)-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)프로페인-2-설핀아마이드염을 추가의 정제 없이 사용했다. MS: [M+H]⁺= 259.

제조예 49: (S)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민

[화학식 83]

WO2016203405에 기재된 방법에 의해 제조된 MeOH(1mL) 중의 tert-뷰틸 (4S)-4-((tert-뷰틸설핀일)아미노)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(0.10g, 0.28mmol)의 용액에 1,4-다이옥세인(0.70mL, 2.8mmol) 중의 4M HCl을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각했다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 톨루엔과 공비시키고 생성된 조질 (S)-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민염을 추가의 정제 없이 사용했다. MS: [M+H]⁺= 157.

제조예 50: (1R,3R)-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드

[화학식 84]

단계 1: (1R,3S)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

N-((1R,3S)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(950mg, 3.46mmol)를 THF(5mL)에 용해시키고 Boc₂O(754mg, 3.46mmol)를 첨가했다. 용액을 농축될 때까지 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 조질 물질을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(12g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (1R,3S)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(210mg, 0.53mmol, 15% 수율)를 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+Na]⁺= 397.

단계 2: (1R,3R)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

(1R,3S)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(200mg, 0.53mmol)를 DCM(2.5mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각했다. 데옥소플루오르(톨루엔 중 50% wt)(0.35mL, 0.934mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 추가 분량의 데옥스플루오르(톨루엔 중 50% wt)(0.35mL, 0.934mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(5mL)으로 급랭시키고 혼합물을 15분 동안 교반했다. 유기 상을 단리하고 수성 상을 DCM(2 x 10mL)으로 추가로 추출했다. 합친 유기 상을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 조질 물질을 오렌지색 오일로서 수득했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(4g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (1R,3R)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(135mg, 0.32mmol, 60% 수율)를 연한 오렌지색 검으로서 수득했다. MS: [M+Na]⁺= 399.

단계 3: (1R,3R)-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-아민 다이하이드로클로라이드

HCl(다이옥세인 중 4M)(1.0mL)을 (1R,3R)-tert-뷰틸 1-(1,1-다이메틸에틸설핀아마이도)-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(130mg, 0.345mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 추가 분량의 HCl(다이옥세인 중 4M)(1.0mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 오렌지색 고체를 수득했다. 조질 물질을 후속 단계에서 직접 사용했다.

제조예 51: (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민 하이드로클로라이드

[화학식 85]

단계 1: 에틸 (2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로파노에이트

DCM(1L) 중의 에틸 (2S)-2-하이드록시프로파노에이트(95.0g, 0.8mol)의 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 이미다졸(81.6g, 1.2mol) 및 TBSCl(133.3g, 0.88mol)을 첨가하고, 주위 온도에서 약 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(1.0L)에 붓고, DCM(2 x 500mL)으로 추출한 후, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=50/1로부터 20/1)에 의해 정제하여 생성물(180.0g, 97%)을 무색 오일로서 수득했다.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).

단계 2: (2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로판알

톨루엔(800mL) 중의 에틸 (2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로파노에이트(131.0g, 0.56mol)의 용액을 -60℃로 냉각하고, DIBAL-H(1.5M, 560mL, 0.85mol)를 적가한 후, -60℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(800mL)에 붓고, EtOAc(2 x 500mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득했다. 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다.

단계 3: 1-tert-뷰틸 4-에틸 4-[(2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1,4-다이카복실레이트

THF(400mL) 중의 다이아이소프로필아민(65.0g, 0.64mol)의 용액을 -20℃로 냉각했다. n-BuLi(2.5M, 224mL, 0.56mol)를 적가한 후, -10℃에서 1시간 동안 교반했다. THF(200mL) 중의 1-tert-뷰틸 4-에틸 피페리딘-1,4-다이카복실레이트(110.0g, 0.43mol)를 -10℃에서 적가한 후, -10℃로부터 주위 온도까지 1시간 동안 N₂하에 교반했다. THF(200mL) 중의 (2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로판알(120.0g, 0.64mol)을 -10℃에서 적가한 후, -10℃로부터 0℃까지 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl(1L)에 붓고, EtOAc(2 x 500mL)로 추출하고, 합친 EtOAc상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=50/1 - 30/1 - 20/1)에 의해 정제하여 생성물(70.0g, 37%)을 황색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.29-4.09 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.66-2.25 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 9H), 1.34-1.18 (m, 5H), 1.12 (d, 3H), 0.91 (s, 10H), 0.04 (s, 6H).

단계 4: tert-뷰틸 4-[(2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트

THF(700mL) 중의 1-tert-뷰틸 4-에틸 4-[(2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]피페리딘-1,4-다이카복실레이트(70.0g, 0.157mol)의 용액에 LiBH₄(2M, 118mL, 0.236mol)를 0℃에서 첨가한 후, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물(500mL)에 붓고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(2 x 300mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물(60.0g)을 수득했다. 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다.

단계 5: tert-뷰틸 4-[(2S)-1,2-다이하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트

THF(600mL) 중의 tert-뷰틸 4-[(2S)-2-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(60.0g, 0.149mol)의 냉각된(0℃) 용액에, TBAF(1M, 223mL, 0.223mol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. NaHCO₃(aq. 600mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, EtOAc(2 x 300mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(DCM/MeOH=100/1 - 50/1 - 30/1)에 의해 정제하여 생성물(37.0g, 86%)을 황색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.02-3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.36 (d, 4H), 3.10 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 10H), 1.31 (s, 3H).

단계 6: tert-뷰틸 (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(400mL) 중의 tert-뷰틸 4-[(2S)-1,2-다이하이드록시프로필]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(37.0g, 0.127mol)의 빙냉된 용액에 NaH(17.8g, 0.44mol)를 분량으로 첨가한 후, THF(200mL) 중의 TsCl(25.5g, 0.134mol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH₄Cl(aq. 600mL)에 붓고, EtOAc(3 x 400mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(DCM/MeOH=100/1 - 50/1 - 30/1)에 의해 정제하여 생성물(20.0g, 58%)을 황색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.94-3.57 (m, 4H), 3.45 (d, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.42 (s, 10H), 1.29 (m, 4H).

단계 7: tert-뷰틸 (3S)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

DCM(200mL) 중의 tert-뷰틸 (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(20.0g, 0.074mol)의 빙냉된 용액에 DMP(37.5g, 0.088mol)를 분량으로 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, NaHCO₃(aq.)에 붓고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 생성물(19.0g, 95%)을 황색 오일로서 수득했다. 이를 다음 단계에 직접 사용했다.

단계 8: tert-뷰틸 (3S,4S)-3-메틸-4-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(250mL) 중의 tert-뷰틸 (3S)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(11.0g, 0.04mol)의 용액에 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(9.9g, 0.08mol), Ti(OEt)₄(36.5g, 0.16mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, LiBH₄(2M, 30mL, 0.06mol)를 적가한 후, -10℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH₄Cl(aq. 300mL) 및 EtOAc(300mL)에 붓고, 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과했다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 300mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet. 에터/ EtOAc=10/1 - 5/1 - 3/1 - 2/1)에 의해 정제하여 생성물(7.0g, 47%)을 수득했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.37 (d, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (m, 3H).

단계 9: (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민 하이드로클로라이드

MeOH(20mL) 중의 tert-뷰틸 (3S,4S)-3-메틸-4-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(5.8g, 15.5mmol)의 용액에 HCl/다이옥세인(4M, 39mL, 155mmol)을 첨가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공 중에서 농축했다. 조질 생성물을 물(50mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 40mL)로 추출했다. 수성 상을 동결 건조하여 생성물의 HCl염(4.0g)을 황색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 171.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.44 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.34 (s, 3H).

제조예 52: N-((1R,3S)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드

[화학식 86]

단계 1: tert-뷰틸 4-폼일-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

THF(3L) 중의 tert-뷰틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(300.0g, 1.40mol)의 용액을 -25℃로 냉각하고, 알릴브로마이드(187.7g, 1.55mol)를 첨가한 후, t-BuOK(173.0g, 1.55mol)를 분량으로 첨가한 후, -25℃ ~ -15℃에서 45분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH₄Cl(aq. 3L)에 붓고, EtOAc(2 x 2L)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=50/1 - 20/1 - 10/1)에 의해 정제하여 생성물(210.0g, 60%)을 무색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.48 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-뷰틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트

THF(2.5L) 중의 tert-뷰틸 4-폼일-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(250.0g, 0.99mol)의 용액을 -60℃로 냉각하고, 바이닐마그네슘 브로마이드(1.18L, 1.18mol)를 첨가한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH₄Cl(aq. 3L)에 붓고, EtOAc(2 x 2L)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 생성물(270.0g, 97%)을 갈색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.00-5.78 (m, 2H), 5.28-5.15 (m, 2H), 5.11-4.99 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.79-3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.24 (ddd, 7.5 Hz, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 11H).

단계 3: tert-뷰틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔오일)피페리딘-1-카복실레이트

DCM(1.5L) 중의 tert-뷰틸 4-(1-하이드록시프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(286.0g, 1.01mol)의 용액을 0℃로 냉각하고, DMP(471.0g, 1.1mol)를 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO₃/Na₂SO₃(1:1, 2L)에 붓고, DCM(1L)으로 추출하고, 합친 DCM상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물(840.0g)을 황색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.88-6.70 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.02 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.43 (s, 11H).

단계 4: tert-뷰틸 1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트

톨루엔(3L) 중의 tert-뷰틸 4-(프로프-2-엔-1-일)-4-(프로프-2-엔오일)피페리딘-1-카복실레이트(256.0g, 0.91mol)의 용액에 다이클로로[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴](벤질리덴)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(II)(31.1g, 0.037mol)을 첨가하고 85℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=50/1 - 30/1 - 15/1)에 의해 정제하여 생성물(370.0g)을 갈색 고체로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s,2H).

단계 5: tert-뷰틸 (3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(900mL) 중의 CuCl(1.55g, 0.0156mol), (S)-TolBINAP(10.6g, 0.0156mol), t-BuONa(1.5g, 0.0156mol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. THF(400mL) 중의 비스(피나콜레이토)다이보론(145.3g, 0.572mol)을 첨가하고 주위 온도에서 15분 동안 교반했다. (THF 200mL) 및 MeOH(33.3g, 1.04mol) 중의 tert-뷰틸 1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(130.0g, 0.52mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 물(1.6L) 및 NaBO₃(400.0g, 2.6mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고 실리카 컬럼(pet. 에터/EtOAc=20/1 - 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 생성물(100.0g, 71%)을 갈색 고체로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.61 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

단계 6: tert-뷰틸 (3R)-3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

DMF(1.0L) 중의 tert-뷰틸 (3R)-3-하이드록시-1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(110.0g, 0.4mol)의 용액에 이미다졸(41.0g, 0.6mol), TBSCl(73.3g, 0.48mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물(5L)에 붓고, EtOAc(2 x 2L)로 추출하고 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=20/1 - 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 생성물(120.0g, 78%)을 황색 오일로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.49 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).

단계 7: tert-뷰틸 (1R,3R)-3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(1.3L) 중의 tert-뷰틸 (3R)-3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-옥소-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(80.0g, 0.2mol)의 용액에 (R)-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(50.6g, 0.4mol), Ti(OEt)₄(182.5g, 0.8mol)를 첨가한 후, 65℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하고, LiBH₄(2M, 300mL, 0.6mol)를 적가하고, -60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NH₄Cl(aq. 2L)에 붓고, EtOAc(2 x 1L)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 실리카 컬럼(pet.에터/EtOAc=10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 생성물(120.0g)을 황색 오일로서 수득했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.30 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.76 (m, 7H), 1.38 (s, 9H),1.19 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).

단계 8: tert-뷰틸 (1R,3R)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(800mL) 중의 tert-뷰틸 (1R,3R)-3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(135.0g, 0.276mol)의 용액에 TBAF(553mL, 0.553mol)를 첨가하고 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(1L)에 붓고, EtOAc(2 x 500mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물(100.0g, 97%)을 황색 오일로서 수득했다. 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 5.05 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.74 (br, s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.42 (m, 11H), 1.24 (s, 2H), 1.09 (m, 9H).

단계 9: tert-뷰틸 (1R,3S)-3-(아이소퀴놀린-1-카보닐옥시)-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF(1L) 중의 tert-뷰틸 (1R,3R)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(120.0g, 0.32mol)의 용액에 아이소퀴놀린-1-카복실산(166.6g, 0.96mol), DIAD(97.1g, 0.48mol), TPP(125.9g, 0.48mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO₃(aq. 2L)에 붓고, EtOAc(2 x 1L)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼(DCM/EtOAc=50/1 - 20/1 - DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 생성물(120.0g, 71%)을 황색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 530.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.15-1.11 (m, 9H).

단계 10: tert-뷰틸 (1R,3S)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트

THF/H₂O(1/1, 1L) 중의 tert-뷰틸 (1R,3S)-3-(아이소퀴놀린-1-카보닐옥시)-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(120.0g, 0.227mol)의 용액에 LiOH·H₂O(92.9g, 2.27mol)를 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NH₄Cl(aq. 2L)에 붓고, EtOAc(2 x 1L)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥세인으로부터의 결정화에 의해 정제하여 생성물(64.0g, 75%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: [M+H-Boc]⁺= 275.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.97 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.39 (s, 11H), 1.28-1.16 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).

단계 11: N-[(1R,3S)-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드

DCM(600mL) 중의 tert-뷰틸 (1R,3S)-3-하이드록시-1-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(64.0g, 0.171mol)의 용액에 TFA(195.3g, 1.71mol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(2L)에 붓고, Et₂O(5 x 300mL)로 추출하여 불순물을 제거한 후, pH를 NaHCO₃(aq.)으로 pH = 8로 조정하고, 물을 동결 건조하여 생성물(50.0g)을 무색 오일로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 275.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 5.13 (d, 1H), 4.83 (br, s, 3H), 4.08 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.01-1.64 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 9H).

제조예 53: 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 87]

EtOAc(200mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(10.0g, 43.2mmol)의 현탁액에 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(9.58g, 64.8mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃으로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.16g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 245, 247.

제조예 54: 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸

[화학식 88]

EtOAc(100mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(5.0g, 21.6mmol)의 현탁액에 트라이에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트(8.04g, 32.4mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO₃으로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.05g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 259, 261.

제조예 55: 5-브로모-2-(tert-뷰틸)-4-클로로-2H-인다졸

[화학식 89]

톨루엔(8.0mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(0.93g, 4.0mmol)의 현탁액에 tert-뷰틸 아세테이트(4.7g, 40mmol) 및 메테인설폰산(0.38g, 4.0mmol)을 실온에서 첨가했다.

혼합물을 95℃에서 1일 동안 교반했다. 혼합물에 tert-뷰틸 아세테이트(4.7g, 40mmol) 및 메테인설폰산(0.38g, 4.0mmol)을 첨가하고 다시 1일 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 287, 289.

제조예 56: 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 90]

5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-1H-인다졸로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 211, 213.

제조예 57: 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 91]

5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 229, 231.

제조예 58: 5-브로모-6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 92]

5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 229, 231.

제조예 59: 5-브로모-4-메톡시-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 93]

5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 241, 243.

제조예 60: 1-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올

[화학식 94]

DMF(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(1.0g, 4.32mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.19g, 8.64mmol) 및 아이소뷰틸렌 옥사이드(0.58mL, 6.48mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.55g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 303, 305.

제조예 61: 5-브로모-4-클로로-2,7-다이메틸-2H-인다졸

[화학식 95]

4-브로모-3-클로로-2,6-다이메틸아닐린(4.8g, 20mmol), 아세트산 칼륨(3.1g, 31mmol), 아세트산(1.8g, 29mmol) 및 톨루엔(61mL)의 혼합물에 tert-뷰틸 나이트라이트(2.5g, 25mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반했다. 혼합물에 EtOAc(40mL) 및 1M NaOH 수용액(40mL)을 첨가했다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 톨루엔 및 헵테인 중에 현탁했다. 침전물을 회수하고 50℃에서 감압하에 건조하여 5-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인다졸 및 5-브로모-6-클로로-7-메틸-1H-인다졸의 혼합물(3.4g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 245, 247.

5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인다졸 및 5-브로모-6-클로로-7-메틸-1H-인다졸의 혼합물로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 259, 261

제조예 62: 5-브로모-3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 96]

DMF(50mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(5g, 20.3mmol)의 용액에 NCS(2.99g, 22.4mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물(150mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 60℃에서 3시간 동안 감압하에 건조하여 표제 화합물(5.63g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 279, 281.

제조예 63: 5-브로모-4-클로로-2,3-다이메틸-2H-인다졸

[화학식 97]

THF(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(500mg, 2.03mmol)의 용액에 LDA(THF 중 1.08M, 2.26mL, 2.44mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각했다. 아이오도메테인(0.190mL, 3.05mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(442mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 259, 261.

제조예 64: 2-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드

[화학식 98]

단계 1

THF(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(500mg, 2.16mmol) 및 메틸 글라이콜레이트(0.25mL, 3.24mmol)의 용액에 DMEAD(759mg, 3.24mmol) 및 트라이페닐포스핀(850mg, 3.24mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 20 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)아세테이트(190mg)를 수득했다. MS: [M+H]⁺= 303, 305.

단계 2

THF(1.9mL) 중의 메틸 2-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)아세테이트(190mg, 0.63mmol)의 용액에 물(0.95mL) 중의 LiOH(90mg, 3.76mmol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, MTBE로 희석하고 2M NaOH를 첨가했다. 수성 층에 6M HCl을 첨가하고, CHCl₃으로 3회 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 2-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)아세트산(140mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 289, 291.

단계 3

THF(1.4mL) 중의 2-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)아세트산(140mg, 0.48mmol)에 TEA(0.27mL, 1.93mmol), HATU(276mg, 0.73mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(59mg, 0.73mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 40 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(125mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 316, 318.

제조예 65: 6-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로-1,3-벤조싸이아졸-2-싸이온

[화학식 99]

DMF(100mL) 중의 4-브로모-2,3-다이클로로아닐린(10.0g, 41.5mmol) 및 칼륨 에틸 잔테이트(15.0g, 93.4mmol)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 2M 수성 HCl(80ml) 및 물(400mL)로 급랭했다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(1.13g)을 수득했다.¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 14.10 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.19 (1H, d).

제조예 66: 6-브로모-7-클로로-1,3-벤조싸이아졸

[화학식 100]

실온에서 6-브로모-7-클로로-2,3-다이하이드로-1,3-벤조싸이아졸-2-싸이온(1.13g, 40.3mmol), 철 분말(12.4g, 221.5mmol) 및 아세트산(200mL)이 충전된 둥근바닥 플라스크를 120℃에서 2시간 동안 (기계식 교반기로) 교반했다. 추가의 철 분말(24.8g, 443.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반했다. 추가의 철 분말(12.4g, 221.5mmol)을 첨가하고 반응물을 120℃에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제한 후 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.27g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 248.

제조예 67: N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)아세트아마이드

[화학식 101]

DCM(250mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린(25g, 111mmol) 및 DIPEA(48.5ml, 278mmol)의 용액에 냉각된 빙욕 중에서 아세트산 무수물(11.05ml, 117mmol)을 1.5시간에 걸쳐 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반했다. 반응물을 HCl(1M, 250mL), NaHCO₃(150mL) 및 물(100mL)로 세척했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄) 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-40% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.8g)을 수득했다.¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.97 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H).

제조예 68: 6-브로모-7-클로로-2-메틸-1,3-벤조싸이아졸

[화학식 102]

자일렌(9.86mL) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)아세트아마이드(1.0g, 3.77mmol)의 용액에 로손 시약(Lawesson's Reagent)(1.53g, 2.26mmol)을 첨가했다. 반응물을 110℃로 18시간 동안 가열했다. 탄산 세슘(4.11g, 7.55mmol)을 첨가하고 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 반응물을 물(500mL) 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 상을 분리하고 포화 염수 용액으로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-20% EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.97g)을 수득했다.¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.85 (2H, d), 2.83 (3H, s).

제조예 69: 6-브로모-7-클로로-2-에틸벤조[d]싸이아졸

[화학식 103]

6-브로모-7-클로로-2-메틸-1,3-벤조싸이아졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 프로피온일 클로라이드로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 211, 213.

제조예 70: 2-(6-브로모-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드

[화학식 104]

단계 1

DMA(30mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로-아닐린(3g, 13.4mmol) 및 HATU(10.2g, 26.7mmol)의 용액에 TEA(5.58mL, 40.1mmol) 및 3-tert-뷰톡시-3-옥소프로판산(3.09mL, 20.0mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 30 - 70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-3-옥소-프로파노에이트(3.35g)를 수득했다.

단계 2

톨루엔(20mL) 중의 tert-뷰틸 3-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로-아닐리노)-3-옥소-프로파노에이트(2g, 5.47mmol)의 현탁액에 로손 시약(1.32g, 3.27mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반했다. Cs₂CO₃(3.56g, 10.9mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110℃에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과했다. 여과액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 20% EtOAc/CHCl₃)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 2-(6-브로모-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)아세테이트(983mg)를 수득했다.

단계 3

CHCl₃(5mL) 중의 tert-뷰틸 2-(6-브로모-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)아세테이트(500mg, 1.38mmol)의 용액에 TFA(2.5mL, 32mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 헥세인으로 현탁했다. 침전물을 회수하고, 헥세인으로 세척하고, 60℃에서 3시간 동안 감압하에 건조하여 2-(6-브로모-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)아세트산(200mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 306, 308.

단계 4

THF(4mL) 중의 2-(6-브로모-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)아세트산(200mg, 0.65mmol)의 용액에 TEA(0.45mL, 3.26mmol), 프로필포스폰산 무수물(THF 중 1.6M, 0.82mL, 1.30mmol), 및 다이메틸아민(THF 중 2.0M, 0.65mL, 1.30mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 80 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(168mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 333, 335.

제조예 71: N-(4-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)아세트아마이드

[화학식 105]

NMP(6.0mL) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)아세트아마이드(1.0g, 3.8mmol), 탄산 세슘(2.0 당량, 7.5mmol)의 현탁액을 150℃에서 5시간 동안 마이크로파(Initiator, Biotage)로 조사했다. 혼합물에 NMP(15mL)를 첨가하고 혼합물을 다시 150℃에서 마이크로파로 5시간 동안 조사했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 5N HCl 수용액으로 산성화하여 pH를 1 - 2로 조정했다. 혼합물을 EtOAc(X3)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축하여 조질 혼합물(1.20g, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물(425mg, 1.61mmol, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 264, 266.

제조예 72: 6-브로모-7-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸

[화학식 106]

THF(30mL) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)아세트아마이드(1.09g, 4.12mmol), 트라이페닐포스핀(1.62g, 6.18mmol)의 용액에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.21mL, 6.18mmol)를 첨가하고 혼합물을 오일욕 중에서 50℃에서 2시간 45분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 오일(4.30g, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 70% EtOAc/헥세인) 정제하고, 후속적으로 헥세인 중에 현탁하고 여과에 의해 회수하여 표제 화합물(908mg, 3.68mmol, 89% 수율)을 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 246, 248.

제조예 73: N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)프로피온아마이드

[화학식 107]

DCM(40mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린(5.00g, 22.3mmol)의 용액에 TEA(2.0당량, 44.6mmol) 및 프로피온일 클로라이드(2.34mL, 26.7mmol)를 0℃에서 첨가했다. 빙수욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 프로피온일 클로라이드(0.779mL, 8.92mmol)를 혼합물에 실온에서 첨가했다. 45분 동안 실온에서 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 EtOAc(X2)로 추출하고 유기 추출물을 물, 묽은 NH₄Cl 수용액, NaHCO₃수용액, 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축된 조질 혼합물을 헥세인 - EtOAc(4/1) 중에 현탁하고 기리야마-로시(Kiriyama-roshi)(No.4)에 의해 회수하여 표제 화합물(4.22g, 15.0mmol, 67% 수율)을 무색 침상물로서 수득했다. 여과물(오렌지색 고체, 2.23g)을 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 40% EtOAc/헥세인) 정제하여 표제 화합물(1.33g, 4.74mmol, 21% 수율)을 무색 침상물로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 280, 282.

제조예 74: N-(4-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)프로피온아마이드

[화학식 108]

NMP(15mL) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로-페닐)프로판아마이드(2.50g, 8.91mmol), 탄산 세슘(5.80g, 17.8mmol)의 현탁액을 150℃에서 5시간 동안 마이크로파(Initiator, Biotage)로 조사했다. 혼합물에 NMP(15mL)를 첨가하고 혼합물을 다시 150℃에서 마이크로파로 5시간 동안 조사했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 5N HCl 수용액으로 산성화하여 pH를 1 - 2로 조정했다. 혼합물을 EtOAc(X3)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축하여 조질 혼합물(5.90g, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 100% EtOAc/헥세인) 정제하여 표제 화합물(1.27g, 4.56mmol, 51% 수율)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 278, 280.

제조예 75: 6-브로모-7-클로로-2-에틸벤조[d]옥사졸

[화학식 109]

THF(10mL) 중의 N-(4-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)프로판아마이드(607mg, 2.18mmol), 트라이페닐포스핀(857mg, 3.27mmo)의 용액에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(0.642mL, 3.27mmol)를 첨가하고 혼합물을 오일욕 중에서 50℃에서 1시간 45분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 오일(2.38g, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 50% EtOAc/헥세인) 정제하여 표제 화합물(525mg, 2.02mmol, 92% 수율)을 연황색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 260, 262.

제조예 76: 6-브로모-7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸

[화학식 110]

THF(8mL) 중의 6-브로모-7-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸(400mg, 1.72mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(542mg, 2.06mmol), MeOH(0.084mL, 2.06mmol) 및 DMEAD(484mg, 2.06mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제했다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 회수하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(152mg)을 수득했다.¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (3H, s). MS: [M+H]⁺= 246, 248.

제조예 77: 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸

[화학식 111]

THF(8mL) 중의 6-브로모-7-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸(400mg, 1.72mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(542mg, 2.06mmol), MeOH(0.084mL, 2.06mmol) 및 DMEAD(484mg, 2.06mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제했다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 회수하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(160mg)을 수득했다.¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (3H, s). MS: [M+H]⁺= 246, 248.

제조예 78: 5-브로모-3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 112]

5-브로모-3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸로부터 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 263, 265.

제조예 79: 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-카발데하이드

[화학식 113]

THF(8.3mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸(1.1g, 4.1mmol)의 용액에 LDA(헥세인-THF 중 1.08M, 5.8mL, 6.3mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. N,N-다이메틸폼아마이드(0.61g, 8.3mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(772mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 287, 289.

제조예 80: 5-브로모-4-클로로-2-에틸-3-메톡시-2H-인다졸

[화학식 114]

THF(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸(500mg, 1.92mmol)의 용액에 LDA(THF 중 1.08M, 2.14mL, 2.31mmol)를 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. N-플루오로벤젠설폰이미드(850mg, 2.69mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-에틸-3-플루오로-2H-인다졸(185mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 277, 279.

THF(3mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-에틸-3-플루오로-2H-인다졸(183mg, 0.659mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중 28%, 0.472mL, 1.97mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(166mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 289, 291.

제조예 81: 5-브로모-3,4-다이클로로-2-(플루오로메틸)-2H-인다졸

[화학식 115]

5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(1.00g, 4.32mmol), 플루오로메틸 p-톨루엔설포네이트(0.970g, 4.75mmol), Cs₂CO₃(1.68g, 5.18mmol) 및 NMP(10mL)의 혼합물을 60℃에서 11시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(플루오로메틸)-2H-인다졸(346mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 263, 265.

DMF(4mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-(플루오로메틸)-2H-인다졸(378mg, 1.43mmol)의 용액에 NCS(210mg, 1.57mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반했다. NCS(40mg, 0.299mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 35% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(401mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 297, 299.

제조예 82: 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

[화학식 116]

1,4-다이옥세인(120mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(12.14g, 49.45mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(18.83g, 74.18mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(4.038g, 4.945mmol) 및 아세트산 칼륨(9.706g, 98.90mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 120℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 70% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.36g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 293, 295.

제조예 82에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 치환된 아릴 할라이드(상기와 같이 합성되고 중요한 변경을 하기에 나타냄)로부터 출발하여 하기 표 1의 화합물을 제조했다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

제조예 83: 2-(3,4-다이클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드

[화학식 117]

MeCN(2.18mL) 중의 2-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드(109mg, 0.30mmol)의 용액에 NCS(48mg, 0.36mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 20% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(71mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 398, 400.

제조예 84: 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드

[화학식 118]

단계 1

DMF(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(1g, 4.32mmol)의 용액에 K₂CO₃(1.19g, 8.64mmol) 및 tert-뷰틸 3-브로모프로파노에이트(1.44mL, 8.64mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5 - 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(599mg)를 첨가했다. MS: [M+H]⁺= 361, 363.

단계 2

1,4-다이옥세인(6mL) 중의 tert-뷰틸 3-(5-브로모-4-클로로-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(599mg, 1.67mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(634mg, 2.50mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(109mg, 0.133mmol) 및 아세트산 칼륨(327g, 3.33mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 120℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 30% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(553g)를 수득했다. MS: [M+H]⁺= 406, 408.

단계 3

CHCl₃(2mL) 중의 tert-뷰틸 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(200mg, 0.492mmol)의 용액에 TFA(1mL, 13.0mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, CHCl₃로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 THF(4mL)로 희석했다. 혼합물에 TEA(0.685mL, 4.92mmol), 프로필포스폰산 무수물(THF 중 1.6M, 0.92mL, 1.48mmol), 및 다이메틸아민(THF 중 2.0M, 0.98mL, 1.97mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(116mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 378, 380.

제조예 85: 3,4-다이클로로-2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

[화학식 119]

단계 1

MeCN(5mL) 중의 tert-뷰틸 3-(4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(250mg, 0.615mmol)의 용액에 NCS(99mg, 0.738mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 20% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 tert-뷰틸 3-(3,4-다이클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(164mg)를 수득했다. MS: [M+H]⁺= 441, 443.

단계 2

CHCl₃(1mL) 중의 tert-뷰틸 3-(3,4-다이클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트(164mg, 0.372mmol)의 용액에 TFA(1mL, 13.0mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, CHCl₃으로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 THF(2.58mL)로 희석했다. 혼합물에 TEA(0.233mL, 1.68mmol), 프로필포스폰산 무수물(THF 중 1.6M, 0.420mL, 0.670mmol), 및 다이메틸아민(THF 중 2.0M, 0.34mL, 0.670mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이후 반응 용액을 진공 중에서 농축하고, 잔사 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(128mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 412, 414.

제조예 86: 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 120]

5-브로모-2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.68g, 5.37mmol), 4-클로로-2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(2.47g, 6.45mmol), K₃PO₄(2.28g, 10.7mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(0.439g, 0.537mmol), 1,4-다이옥세인(53.6mL) 및 물(5.36mL)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.7g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 598, 600.

제조예 87: 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 121]

DCM(32.3mL) 중의 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.7g, 2.84mmol)의 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-p-벤조퀴논(1.93g, 8.52mmol) 및 물(1.7mL)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. CHCl₃ 및 포화 NaHCO₃을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CHCl₃ 및 물로 세척했다. 여과액을 CHCl₃으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.713g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 478, 480.

제조예 88: 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 122]

DMF(7.13mL) 중의 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(0.713g, 1.49mmol)의 용액에 K₂CO₃(0.412g, 2.98mmol) 및 아이오도메테인(0.186mL, 2.98mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.717g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 492, 494.

제조예 86 - 88에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 치환된 아릴 보로네이트(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄)로부터 출발하여 하기 표 2의 화합물을 제조했다.

[표 2]

제조예 89: 2-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘

[화학식 123]

4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸로부터 출발하여 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 584, 586.

제조예 90: 2-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 124]

2-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 출발하여 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온의 제조에서와 유사한 절차를 이용하여 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 464, 466.

제조예 91: 2-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 125]

2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(150mg, 0.341mmol), 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(171mg, 0.409mmol), K₂CO₃(110mg, 0.798mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(27.8mg, 0.0341mmol), 1,4-다이옥세인(2.5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 478, 480.

제조예 92: tert-뷰틸 (엔도-8-(5-브로모-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트

[화학식 126]

5-브로모-2-클로로-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(0.700g, 1.78mmol), tert-뷰틸 엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(1.21g, 5.34mmol), DIPEA(3.10mL, 17.8mmol) 및 NMP(1mL)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각했다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 581, 583.

제조예 93: tert-뷰틸 (엔도-8-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트

[화학식 127]

5-아이오도-2-클로로-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(2.00g, 4.55mmol), tert-뷰틸 엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(1.24g, 5.46mmol), DIPEA(1.58mL, 9.10mmol) 및 NMP(10mL)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각했다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 80% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.41g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 630.

제조예 93에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 치환된 아민(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄)으로부터 출발하여 하기 표 3의 화합물을 제조했다.

[표 3-1]

[표 3-2]

제조예 94: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트

[화학식 128]

THF(15mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(500mg, 0.812mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 64.9mg, 1.62mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. 아이오도메테인(0.101mL, 1.62mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 30 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(493mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 630.

제조예 95: 3-브로모-4,6-다이클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘

[화학식 129]

DCM(10mL) 중의 3-브로모-4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.00g, 3.73mmol) 및 DIPEA(1.95mL, 11.2mmol)의 혼합물에 SEMCl(0.794mL, 4.47mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 15% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.12g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 397, 399.

제조예 96: 3-브로모-6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 130]

THF(10mL) 중의 3-브로모-4,6-다이클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.12g, 2.81mmol)의 용액에 5M NaOH(5.06mL, 25.3mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 희석하고, 6M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(1.05g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 379, 381.

제조예 97: 3-브로모-6-클로로-5-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 131]

DMF(10mL) 중의 3-브로모-6-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.05g, 2.77mmol) 및 K₂CO₃(0.764g, 5.53mmol)의 혼합물에 아이오도메테인(0.344mL, 5.53mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.780g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 393, 395.

제조예 98: 3-브로모-4,6-다이클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘

[화학식 132]

3-브로모-4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4.55g, 17.0mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(4.62mL, 51.0mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일무수물(0.646g, 3.40mmol)을 THF(74mL)에 용해하고 70℃에서 2시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 고체 잔사를 Et₂O(30mL) 중에서 40℃에서 2시간 동안 저작했다. 생성된 현탁액을 실온까지 서서히 냉각되게 했다. 고체를 여과에 의해 회수하고 Et₂O로 세척했다. 이 습윤 고체를 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조하여 표제 화합물(4.8g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 353, 355.

제조예 99: 3-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 133]

THF(54mL) 중의 3-브로모-4,6-다이클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.42g, 15.4mmol)의 용액에 5M NaOH(27mL)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 희석하고, 6M HCl로 산성화시키고, 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(5.14g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 333, 335.

제조예 100: 3-브로모-6-클로로-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 134]

NMP(256mL) 중의 3-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(12.8g, 38.4mmol) 및 K₂CO₃(10.6g, 76.7mmol)의 혼합물에 아이오도메테인(4.78mL, 76.7mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물(x2) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(9.08g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 347, 349.

제조예 101: tert-뷰틸 9-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트

[화학식 135]

3-브로모-6-클로로-5-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(780mg, 1.981mmol), tert-뷰틸 3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트(0.89g, 3.9620mmol), DIPEA(1.72mL, 9.90mmol) 및 NMP(8mL)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.10g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 583, 585.

제조예 101에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 치환된 아민(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄)으로부터 출발하여 하기 표 4의 화합물을 제조했다.

[표 4-1]

[표 4-2]

제조예 102: rac-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)(메틸)카바메이트

[화학식 136]

rac-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)(메틸)카바메이트를 rac-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트로부터 제조예 94에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 630.

제조예 103: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트

[화학식 137]

THF(30mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(1.5g, 2.90mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 230mg, 5.70mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. 아이오도메테인(0.360mL, 5.70mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 20 - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.37g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 537, 539.

제조예 104: 6-하이드라진일-2-하이드록시-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온

[화학식 138]

EtOH(250mL) 중의 6-클로로-2-하이드록시-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(27.15g, 169mmol)의 현탁액에, 하이드라진-H₂O(49.7mL, 507mmol)를 실온에서 첨가했다. 생성된 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응물을 실온까지 냉각한 후 빙욕 중에서 1시간 동안 0℃로 냉각했다. 황백색 침전물을 회수하고 냉EtOH(2 x 100mL)로 세척했다. MS: [M+H]⁺= 157.

제조예 105: 2-하이드록시-6-[(E)-2-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온

[화학식 139]

4-메톡시벤즈알데하이드(11.68mL, 96mmol)를 메탄올(250mL) 중의 6-하이드라진일-2-하이드록시-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온(10g, 64.0mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 여과했다. 침전물을 MeOH(3 x 100mL)로 세척한 후 플라스크로 옮기고 3:1 DCM/EtOAc(400mL)와 함께 밤새 교반했다. 침전물을 여과하고 신터 상에서 건조하여 표제 화합물(9.56g, 31.7mmol, 49.5% 수율)을 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 275.

제조예 106: 4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드

[화학식 140]

THF(60mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메틸-2H-인다졸(8.78g, 35.8mmol)의 용액을 서서히 10분에 걸쳐 질소하에 i-PrMgCl·LiCl(55mL, 71.5mmol)을 함유하는 3구 플라스크에 첨가했다. 반응물을 30℃에서 4시간 동안 교반한 후 DMF(13.84mL, 179mmol)를 서서히 첨가했다. 반응물을 30℃에서 1시간 동안 교반한 후 MeOH(40mL)를 10분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 EtOAc(150mL), DCM(10mL), 및 MeOH(10mL)의 혼합물 중에 녹였다. 이 용액을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척했다. 유기 상을 단리하고 수성 상을 추가로 EtOAc(100mL)로 추출했다. 이후 합친 유기 상을 물(2 x 100mL)로 세척한 후 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 조질 물질을 수득했다. 이를 4:1 아이소헥세인/EtOAc(4 x 25mL)와 함께 저작하고 고체를 여과했다. 이후 이를 추가로 4:1 아이소헥세인/EtOAc(2 x 25mL)와 함께 저작하여 4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드(1.17g, 5.89mmol, 16.48% 수율)를 연한 갈색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 195.

제조예 107: 4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-카발데하이드

[화학식 141]

4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-카발데하이드를 5-브로모-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸로부터 제조예 106에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 209.

제조예 108: 3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드

[화학식 142]

3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드를 5-브로모-3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸로부터 제조예 106에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 229.

제조예 109: 3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 143]

2-하이드록시-6-[(E)-2-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온(2.013g, 7.34mmol) 및 4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드(1.5g, 7.71mmol)의 현탁액을 DMF/IPA(2:1, 55mL) 중에서 실온에서 교반했다. 피페리딘(0.763mL, 7.71mmol)을 1분량으로 첨가하고 반응물을 35℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100mL) 및 DCM 중 10% MeOH(2 x 100mL)로 추출했다. 합친 유기 상을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 조질 물질을 수득했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(80g 카트리지, 0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(932mg, 2.0mmol, 27.3% 수율)을 연한 오렌지색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 451.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).

제조예 110: 3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 144]

3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제조예 109에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2-하이드록시-6-[(E)-2-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온 및 4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-카발데하이드로부터 출발하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 465.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.73 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

제조예 111: 3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 145]

3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을, 제조예 109에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 2-하이드록시-6-[(E)-2-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진-1-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로피리미딘-4-온 및 3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-카발데하이드로부터 출발하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 485.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).

일반 절차 1: tert-뷰틸 8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트

[화학식 146]

2-클로로-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(100mg, 0.209mmol), tert-뷰틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트 (88.7mg, 0.418mmol), DIPEA (0.109mL, 0.627mmol) 및 NMP(2mL)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(140mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 654, 656.

적절한 치환된 보호된 피롤로피리미딘온으로부터 출발하고 아민을 변경하여(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄) 일반 절차 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 5의 화합물을 제조했다.

[표 5-1]

[표 5-2]

[표 5-3]

[표 5-4]

[표 5-5]

[표 5-6]

[표 5-7]

[표 5-8]

[표 5-9]

[표 5-10]

[표 5-11]

[표 5-12]

[표 5-13]

[표 5-14]

[표 5-15]

[표 5-16]

[표 5-17]

[표 5-18]

[표 5-19]

[표 5-20]

[표 5-21]

[표 5-22]

[표 5-23]

일반 절차 2: tert-뷰틸 9-(5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트

[화학식 147]

tert-뷰틸 9-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트(500mg, 0.794mmol), 4-클로로-2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(365mg, 1.19mmol), K₃PO₄(337mg, 1.58mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(64.8mg, 0.0794mmol), 1,4-다이옥세인(8mL) 및 물(2mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(375mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 682, 684.

적절한 치환된 보호된 피롤로피리미딘온으로부터 출발하고 보로네이트 또는 보론산을 변경하여 일반 절차 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 6의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 6-1]

[표 6-2]

[표 6-3]

[표 6-4]

[표 6-5]

[표 6-6]

[표 6-7]

[표 6-8]

[표 6-9]

[표 6-10]

[표 6-11]

[표 6-12]

[표 6-13]

[표 6-14]

[표 6-15]

제조예 112: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 148]

1,2-다이클로로에테인(1.3mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-2-에틸-3-폼일-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(220mg, 0.32mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(290mg, 1.3mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 포화 NaHCO₃으로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 80% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(54mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 718, 720.

제조예 113: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-2-에틸-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 149]

메탄올(3.0mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-2-에틸-3-폼일-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(240mg, 0.34mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(21mg, 0.56mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 급랭하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(215mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 698, 700.

제조예 114: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-3-사이아노-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 150]

에탄올(0.9mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-2-에틸-3-폼일-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(314mg, 0.45mmol) 및 탄산 나트륨(75mg, 0.71mmol)의 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(49mg, 0.71mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사에 아세토나이트릴(2.4ml) 및 구리(II) 아세테이트(8.1mg, 0.045mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 후 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH-실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(245mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 693, 695.

일반 절차 3: tert-뷰틸 9-(3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트

[화학식 151]

tert-뷰틸 9-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트(300mg, 0.475mmol), 4-클로로-2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(315mg, 1.02mmol), K₃PO₄(327mg, 1.54mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(41.9mg, 0.0514mmol), 1,4-다이옥세인(6mL) 및 물(1.5mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(200mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 683, 685.

적절한 치환된 보호된 피라졸로피리미딘온으로부터 출발하고 보로네이트 또는 보론산을 변경하여 일반 절차 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 7의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 7-1]

[표 7-2]

[표 7-3]

[표 7-4]

[표 7-5]

[표 7-6]

제조예 115: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 152]

DMF(1.4mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(140mg, 0.225mmol)의 용액에 NCS(36mg, 0.270mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 NCS(15mg, 0.112mmol)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물(x3) 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 50 - 80% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(81mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 657, 659.

제조예 116: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트

[화학식 153]

DMF(1.4mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트(177mg, 0.278mmol)의 용액에 NCS(55.6mg, 0.417mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을물(x3) 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 40 - 80% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(115mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 671, 673.

일반 절차 4: tert-뷰틸 N-[엔도-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 154]

DBU(0.0677mL, 0.45mmol)를 주위 온도에서 DMF(2.5mL) 중의 3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(135mg, 0.3mmol) 및 PyBOP(172mg, 0.33mmol)에 적가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, tert-뷰틸 N-(엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(102mg, 0.45mmol)로 처리했다. 혼합물을 밤새 20시간 동안 교반했으며 - 일부 출발 물질이 남아 있었다. 혼합물을 물(40mL)로 처리했다. 이후 미세 침전물을 EtOAc(50mL)로 추출한 후, 유기 층을 물(2 x 20mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 진공 중에서 건조했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(12g 카트리지, 0-100% EtOAc/아이소헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(128mg, 0.19mmol, 65% 수율)을 투명한 무색 유리로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 659.

적절한 치환된 보호된 피라졸로피리미딘온으로부터 출발하고 아민을 변경하여 일반 절차 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 8의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 8-1]

[표 8-2]

[표 8-3]

[표 8-4]

일반 절차 5: 2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 155]

NMP(1mL) 중의 2-클로로-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(250mg, 0.51mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-4-아민 다이하이드로클로라이드(148mg, 0.61mmol) 및 트라이에틸아민(0.21mL, 1.52mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각하고 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 상분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 합친 유기 상을 50% 포화 염수로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄+ 소수성 프릿) 농축했다. 잔사를 0.1% TFA가 첨가된 5-100% MeCN/H₂O로 용출되는 C18 실리카 상의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA염(256mg, 0.346mmol, 68%)으로서 수득했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.48 (1H, s), 7.98 (3H, s), 7.54 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.25 (1H, s), 5.48 (2H, s), 4.50 (2H, q), 4.29-4.18 (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 3.62 (2H, t), 3.53-3.33 (7H, m), 3.03-2.73 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.66 (1H, d), 1.53 (3H, t), 1.24 (3H, d), 0.93-0.82 (2H, m), 0.02-0.08 (9H, m). MS: [M+H]⁺= 626.

적절한 치환된 보호된 피롤로피리미딘온으로부터 출발하고 아민을 변경하여 일반 절차 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 9의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 9-1]

[표 9-2]

화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 일반 절차

하기 절차는 하기 표 10에 열거되는 실시예 1-135의 제조에 사용되는 일반적 방법을 예시하는 것이다.

방법 1: 2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 156]

CHCl₃(2mL) 중의 tert-뷰틸 8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실레이트(140mg, 0.214mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 MeOH(4mL)에 용해시켰다. 4M NaOH(1mL)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물에 붓고, CHCl₃- MeOH로 추출했다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제했다. 분획을 진공 중에서 농축하고, r-HPLC에 의해 정제했다. 분획을 포화 NaHCO₃으로 염기성화시키고, CHCl₃- MeOH로 추출했다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(24mg)을 수득했다.

방법 2: 5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 157]

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트(150mg, 0.219mmol) 및 TFA(3mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 15% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제했다. 잔사를 MeOH(3mL)에 용해시켰다. 에틸렌다이아민(0.2mL, 2.99mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 농축 후, 잔사를 r-HPLC에 의해 정제했다. 수득된 분획을 Vari-Pure에 통과시키고, 진공 중에서 농축했다. 수득된 고체를 EtOAc-헥세인에 현탁했다. 침전물을 회수하고 60℃에서 감압하에 건조하여 표제 화합물(48mg)을 수득했다.

방법 3: 6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 158]

MeOH(1mL) 중의 tert-뷰틸 9-(3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노네인-3-카복실레이트(120mg, 0.182mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥세인 중 4M HCl(2mL, 8mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 r-HPLC에 의해 정제했다. 수득된 분획을 Vari-Pure에 통과시키고, 진공 중에서 농축했다. 수득된 고체를 EtOAc-헥세인에 현탁했다. 침전물을 회수하고 60℃에서 감압하에 건조하여 표제 화합물(38mg)을 수득했다.

방법 4: rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 159]

CHCl₃(0.5mL) 중의 rac-벤질 ((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(129mg, 0.179mmol)의 용액에 TFA(0.5mL)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제했다. 분획을 진공 중에서 농축하여 rac-벤질 ((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(하이드록시메틸)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(106mg, 0.17mmol, 95% 수율)를 수득했다.

잔사(106mg, 0.17mmol)를 MeOH(0.40mL) 및 THF(0.40mL)에 용해시켰다. 에틸렌다이아민(0.2mL, 2.99mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제했다. 분획을 진공 중에서 농축하여 rac-벤질 ((1S,2R,3R,5R)-8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(97mg, 0.16mmol, 96% 수율)를 수득했다.

CH₂Cl₂(2.0mL) 중의 잔사(97mg, 0.16mmol), 트라이에틸실레인(0.42mL, 2.6mmol), 트라이에틸아민(0.073mL, 0.52mmol)의 현탁액에 팔라듐(II) 아세테이트(18mg, 0.082mmol)를 실온에서 N₂ 분위기하에 첨가하고 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 고체를 셀라이트 패드를 사용한 여과에 의해 제거했다. 여과물을 농축하여 조질 오일-고체를 수득하고, 이를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 15% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 조질 고체-오일을 수득했다. 조질 오일-고체를 r-HPLC에 의해 정제했다. 수득된 분획을 농축하고 거의 농축된 잔사를 1N NaOH로 염기성화시키고 CHCl₃으로 추출하여 표제 화합물(27mg, 0.059mmol, 36% 수율)을 수득했다.

방법 5: 2-((1R,2S,3R,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 160]

벤질 ((1R,2S,3R,5S)-8-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트(61mg, 0.085mmol)를 메테인설폰산(1.0mL)에 용해시키고 3시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO₃에 붓고, CHCl₃으로 추출했다. 유기 층을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 THF(1mL)에 용해시켰다. 혼합물에 5M NaOH 수용액(0.085mL, 0.43mmol)을 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(35mg)을 수득했다.

[표 10-1]

[표 10-2]

[표 10-3]

[표 10-4]

[표 10-5]

[표 10-6]

[표 10-7]

[표 10-8]

[표 10-9]

[표 10-10]

[표 10-11]

[표 10-12]

[표 10-13]

[표 10-14]

[표 10-15]

[표 10-16]

[표 10-17]

[표 10-18]

[표 10-19]

[표 10-20]

[표 10-21]

[표 10-22]

[표 10-23]

[표 10-24]

[표 10-25]

[표 10-26]

[표 10-27]

[표 10-28]

[표 10-29]

[표 10-30]

[표 10-31]

[표 10-32]

[표 10-33]

[표 10-34]

[표 10-35]

[표 10-36]

[표 10-37]

[표 10-38]

[표 10-39]

[표 10-40]

[표 10-41]

[표 10-42]

[표 10-43]

[표 10-44]

[표 10-45]

[표 10-46]

하기 절차는 하기 표 11에 열거되는 실시예의 제조에 사용되는 일반적 방법을 예시하고 있다.

방법 6: 엔도-6-[3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 161]

트라이플루오로메테인설폰산(2mL, 22.5mmol)을 TFA(0.935mL, 12.14mmol) 및 DCM(10mL) 중의 tert-뷰틸 N-[엔도-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(100mg, 0.15mmol)에 적가했다. 생성된 자색 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하고 진공에서 증발시켜 적색 액체를 수득하고, 이를 포화 탄산 나트륨(50mL)에 적가했다. 수성 층을 DCM(2 x 50mL)으로 추출하고, 유기 층을 상 분리기를 통해 회수하고 진공 중에서 건조했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(4g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 조질 생성물의 첫 번째 수확량(38mg)을 수득했다. 조질 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15mg, 0.03mmol, 22% 수율)을 투명한 무색 고체로서 수득했다.

방법 7: 6-[(1R,3S)-1-아미노-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 162]

N-[(1R,3S)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-4-옥소-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-1-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드(123mg, 0.17mmol)를 메탄올(0.2mL, 4.94mmol)에 용해시킨 후 HCl(1,4-다이옥세인 중 4M)(0.435mL, 1.74mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 매우 연한 갈색 고체를 수득했다. DCM(2mL) 및 트라이플루오로메테인설폰산(0.154mL, 1.739mmol)을 상기 고체에 첨가하고 생성된 자색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 SCX(~5g) 상에 놓고 DCM, MeOH, 및 이후 MeOH 중 0.7M NH₃으로 용출시켰다. MeOH 중 NH₃ 분획을 농축하여 표제 화합물(70mg, 0.14mmol, 81% 수율)을 수득했다.

방법 8: 6-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 163]

6-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-2H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(145mg, 0.25mmol)을 DCM(2mL)에 용해시키고 트라이플루오로메테인설폰산(0.22mL, 2.46mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 SCX(~5g) 상에 놓고 DCM, MeOH, 및 이후 MeOH 중 0.7M NH₃으로 용출시켰다. MeOH 중 NH₃의 분획을 농축하여 표제 화합물(83mg, 0.18mmol, 72% 수율)을 수득했다.

방법 6 - 8에 대해 기재된 것과 유사 및/또는 상사한 방법에 따라 표 11의 표제 화합물을 유리 염기로서 또는 적절한 염으로서 추가의 정제 없이 직접 단리했다. 다르게는, 화합물을 정제했다(예컨대 질량-지향 분취 HPLC, 크로마토그래피, 결정화 또는 저작을 이용하여). 일부 경우에, 최종 화합물의 용액(예컨대 MeOH 중)을 과량의 HCl(Et₂O 중 2N HCl)로 처리한 후 증발 건조하는 것에 의해 화합물을 하이드로클로라이드염으로서 단리했다.

[표 11-1]

[표 11-2]

[표 11-3]

[표 11-4]

[표 11-5]

실시예 149: 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

단계 1: 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-브로모-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 164]

NMP(10mL) 중의 3-브로모-6-클로로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(0.15g, 0.43mmol), 벤질 N-[(1S,2S,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(0.144g, 0.52mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.38mL, 2.16mmol)의 혼합물을 130℃로 30분 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, TBME/DCM 1:1(20mL)에 희석하고 수성 1M LiCl(2 x 10mL)로 세척했다. 수성 층을 합치고 10mL DCM으로 추출했다. 합친 유기 추출물을 HCl(1M, 10mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 감압하에 농축하여 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-브로모-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(310mg, 0.40mmol, 94% 수율)를 황백색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 591.

단계 2: 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 165]

1,4-다이옥세인(5mL) 및 물(0.6mL) 중의 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-브로모-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(0.3g, 0.51mmol), 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(0.18g, 0.61mmol), Na₂CO₃(0.16g, 1.53mmol) 및 PdCl₂(dppf).DCM(0.042g, 0.05mmol)의 혼합물을 N₂의 유동하에 탈가스시켰다. 반응물을 100℃로 2시간 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 2mL 물과 10mL DCM 사이에 분배시키고, 유기 층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 감압하에 농축했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(12g 카트리지, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 수득했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(12g 골드 카트리지, 2-4%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제하여 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(0.07g, 0.10mmol, 20% 수율)를 백색 분말로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 675.

단계 3: 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 166]

TFA(1.04mL, 13.5mmol) 중의 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(0.07g, 0.10mmol)의 용액을 트라이플루오로메테인설폰산(0.11mL, 1.24mmol)으로 처리하고 실온에서 5분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨 수용액(10mL)에 적가하는 것에 의해 급랭한 후, LiCl 0.1M(50mL)로 희석하고, DCM(3x 20mL)으로 추출했다. 유기 층을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(4g 골드 카트리지, 0-10%(0.7M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제하여 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 무색 유리로서 수득했다. 생성물을 5mL의 에터 중 2M HCl로 처리하고, 10분 동안 초음파 처리하고 여과하여 6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드(10mg, 0.02mmol, 19% 수율)를 백색 분말로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 457.

¹H NMR (500 MHz, 메탄올-d₄) δ: 8.48 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 16.7, 7.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (q, J = 11.5, 11.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H).

방법 9: 2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 167]

TFA(1mL)를 DCM(1mL) 중의 2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(256mg, 1.82mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 톨루엔과 2회 공비시키고, MeOH(2mL) 및 에틸렌다이아민(0.23mL, 3.46mmol)을 잔사에 첨가하고 그것을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH에 현탁하고 고체를 여과에 의해 회수하여 표제 화합물(24mg, 0.048mmol, 14%)을 수득했다.

표 12에 나타낸 화합물을 방법 9에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조했다. 화합물은 용액으로부터 저작/침전에 의해 직접 단리될 수 있었고, 또는 정제되었다(예컨대 질량-지향 분취 HPLC, 크로마토그래피, 결정화를 이용하여). 일부 경우에, 최종 화합물의 용액(예컨대 MeOH 중)을 과량의 HCl(Et₂O 중 2N HCl)로 처리한 후 증발 건조하는 것에 의해 화합물을 하이드로클로라이드염으로서 단리했다.

[표 12-1]

[표 12-2]

실시예 155 및 156

rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 155) 및 rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 156)

[화학식 168]

rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 2.0mg/mL 에탄올/DMSO/CHCl₃=1/1/3 용액으로서 용해하고, 하기 조건하에 분리를 행했다.

컬럼: Daicel CHIRALPAK IG 2 x 25cm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 40/60

유량: 25mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온: 8.15분

rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온: 13.5분.

키랄 분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IG 4.6 x 150mm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 40/60

유량: 1.0mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온: 7.406분. MS: [M+H]⁺= 438, 440.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.49 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86-3.66 (2H, m), 3.30-3.26 (3H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.31 (1H, m).

rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온: 11.246분. MS: [M+H]⁺= 438, 440.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.49 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86-3.66 (2H, m), 3.30-3.26 (3H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.31 (1H, m).

실시예 157: rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 169]

단계 1

rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(200mg, 0.472mmol)을 CHCl₃/MeOH = 4/1(5.0mL)에 용해시켰다. CHCl₃(1.0mL) 중에 용해된 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(206mg, 0.944mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 rac-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트를 수득했다. rac-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트를 25mg/mL 에탄올/CHCl₃=1/1 용액으로서 용해하고, 하기 조건하에서 분리를 행했다.

컬럼: Daicel CHIRALPAK IG 2 x 25cm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 45/55

유량: 25mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

rel-tert-뷰틸 ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트: 7.5분

rel-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트: 12.5분.

키랄 분석 조건:

컬럼: CHIRALPAK IG 4.6 x 150mm

이동상: 헥세인/2-프로판올 = 40/60

유량: 1.0mL/min

각 이성질체의 체류 시간:

rel-tert-뷰틸 ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트: 5.668분

rel-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트: 9.407분.

단계 2

rel-tert-뷰틸 ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트(81.5mg, 0.155mmol) 및 TFA(1.0mL)를 메탄올(1.0mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 424, 426.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.49 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.84 (1H, s), 3.73-3.65 (1H, m), 3.28-3.23 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.15 (1H, s), 2.01-1.83 (3H, m), 1.74-1.49 (2H, m), 1.42-1.31 (1H, m).

실시예 158: rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 170]

rel-tert-뷰틸 ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트 대신에 실시예 157의 단계 1에서 수득된 rel-tert-뷰틸 ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 157의 단계 2에 따라, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 424, 426.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.49 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.84 (1H, s), 3.73-3.65 (1H, m), 3.28-3.23 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.15 (1H, s), 2.01-1.83 (3H, m), 1.74-1.49 (2H, m), 1.42-1.31 (1H, m).

실시예 159: 5-(2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴

[화학식 171]

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-클로로-3-사이아노-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(50mg, 0.072mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5mL)에 용해시켰다. 용액에 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 0.22mL, 0.22mmol)를 첨가하고 80℃에서 1일 동안 교반했다. 혼합물에 5M NaOH 수용액(0.072mL, 0.36mmol, 5mol/L)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔사를 r-HPLC에 의해 정제했다. 수득된 분획을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 아세토나이트릴(1.0mL)에 용해시켰다. 용액에 나트륨 아이오다이드(5.8mg, 0.039mmol) 및 클로로트라이메틸실레인(0.0031mL, 0.024mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.9mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 463, 465.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.78 (1H, br s), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, s), 4.68 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15 (1H, br t, J = 4.8 Hz), 4.02 (1H, br t, J = 4.4 Hz), 3.53-3.45 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.36-2.21 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m), 1.75-1.64 (1H, m), 1.58 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.44 (1H, m), 0.97-0.87 (1H, m).

제조예 117: tert-뷰틸 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 172]

단계 1: 벤질 N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-8-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

DCM(15mL) 중의 벤질 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(1.0g, 3.6mmol) 및 Et₃N(1.0mL, 7.2mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.53mL, 3.78mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃을 첨가했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-60%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.32g)을 수득했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.47 (1H, d), 7.42-7.25 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.88-4.60 (2H, m), 4.59-4.33 (1H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3.35 (1H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.99-1.68 (5H, m).

단계 2: tert-뷰틸 N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-8-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

에탄올(15mL) 중의 벤질 N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-8-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(1.32g, 3.53mmol)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.0g, 4.58mmol) 및 Pd/C(10%, 0.13g)를 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-40%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.04g)을 수득했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.98 (1H, d), 4.89-4.21 (3H, m), 3.86 (1H, d), 2.19-1.53 (6H, m), 1.39 (9H, s).

단계 3: tert-뷰틸 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

MeOH(15mL) 및 H₂O(3mL) 중의 tert-뷰틸 N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-8-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트(1.04g, 3.07mmol)의 용액에 K₂CO₃(2.11g, 15.35mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. MeOH를 증발시키고, H₂O를 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켜, 표제 화합물(0.733g)을 수득했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.75 (1H, d), 4.34 (1H, d), 3.72-3.52 (1H, m), 3.46 (1H, s), 3.35 (1H, s), 2.14 (1H, s), 1.69 (2H, d), 1.60-1.25 (13H, m).

제조예 118: tert-뷰틸 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트

[화학식 173]

벤질 N-[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트 대신에 벤질 N-[(1S,2R,3S,5R)-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]카바메이트를 사용하고 제조예 117과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조했다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.02 (1H, s), 4.96-4.44 (1H, m), 4.11-3.85 (1H, m), 3.40 (1H, q), 3.27 (1H, d), 2.35 (1H, s), 2.18-1.97 (1H, m), 1.97-1.83 (1H, m), 1.83-1.68 (1H, m), 1.68-1.48 (3H, m), 1.39 (9H, s).

제조예 119: N-[(엔도)-3-(다이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드

[화학식 174]

단계 1. 벤질-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)이미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

THF(1.5L) 중의 벤질-3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(75.0g, 289.2mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(43.0g, 354.8mmol, 1.2당량) 및 Ti(OEt)₄(200.0g, 876.8mmol, 3.0당량)를 첨가했다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각했다. 혼합물을 H₂O(550mL)를 서서히 첨가하는 것에 의해 급랭하고 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과 제거하고 여과액을 EtOAc로 희석하고 포화 염수로 세척하고 건조했다(Na₂SO₄). 용매를 감압하에 제거하여 조질 생성물(103g)을 황색 분말로서 수득했다. 이를 pet.에터/EtOAc=4:1로부터 재결정화하여 순수 생성물(36g, 34%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: [M+H]⁺= 363.

단계 2. 벤질 (엔도)-3-[(벤젠설폰일)다이플루오로메틸]-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

톨루엔(750mL) 중의 벤질-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)이미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(75.1g, 207.0mmol, 1.0당량) 및 다이플루오로메테인설폰일벤젠(47.8g, 248.0mmol, 1.2당량)의 혼합물에 KHMDS(269ml, 269.0mmol, 1.3당량)를 -78℃에서 N₂하에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한 후 H₂O(280mL)를 첨가하여 급랭했다. 유기 층을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 컬럼(pet.에터 중 EtOA 0-30%, v/v)에 의해 정제하여 생성물(30.0g, 수율 26%)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: [M+H]⁺= 555.

단계 3. 벤질 (엔도)-3-(다이플루오로메틸)-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트

DMF(1050mL) 및 HOAc/NaOAc(8mol/L)(1:1,1050mL) 중의 벤질 (엔도)-3-[(벤젠설폰일)다이플루오로메틸]-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(56.6g, 102mmol, 1.0당량)의 용액에, Mg(50.9g, 2.09mol, 20.5당량)를 분량으로 실온에서 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반했다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여줬다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(1000mL×2)로 추출했다. 합친 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 역상 컬럼(용리액: H₂O/TFA 중 MeOH)을 사용하여 정제하여 순수 생성물(24.5g, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: [M+H]⁺= 415.

단계 4. N-[(엔도)-3-(다이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-2-메틸프로페인-2-설핀아마이드

MeOH(100mL) 중의 벤질 (엔도)-3-(다이플루오로메틸)-3-[(2-메틸프로페인-2-설핀일)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(24.5g, 59.0mmol, 1.0당량) 및 Pd/C(10%, 3.0g)의 혼합물을 50℃에서 약 20시간 동안 H₂하에 교반했다. Pd/C를 여과 제거하고 여과액을 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼(DCM 0-10% NH₄OH 중 MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.8g, 65% 수율)을 무색 오일로서 수득했다. LC-MS: [M+H]⁺= 281.¹H NMR (CDCl₃) δ: 5.79 (1H, t), 3.65 (3H, br s), 2.22 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.54 (1H, d), 1.28 (9H, s).

제조예 120: 4-브로모-3-클로로-2-나이트로아닐린 및 6-브로모-3-클로로-2-나이트로아닐린

[화학식 175]

AcOH(600mL) 중의 3-클로로-2-나이트로아닐린(25g, 145mmol) 및 N-브로모석신이미드(25.5g, 143mmol)의 용액을 48분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 빙냉된 물(2L)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 빙냉된 물(2 x 200mL)로 세척하고 진공 오븐 중에서 밤새 건조하여, 표제 화합물(36g)을 (4-브로모/6-브로모 9:1 비율의) 이성질체의 혼합물로서 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.56 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.40 (2H, s).

제조예 121: 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-나이트로페닐)아미노]아세테이트 및 에틸 2-[(6-브로모-3-클로로-2-나이트로페닐)아미노]아세테이트

[화학식 176]

9:1 비율의 4-브로모-3-클로로-2-나이트로아닐린 및 6-브로모-3-클로로-2-나이트로아닐린(30g, 119mmol), 에틸 브로모아세테이트(133mL, 119mmol) 및 K₂CO₃(26.4g, 191mmol)의 혼합물을 140℃에서 질소하에 30시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1M NaOH 수용액(250mL)을 10분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후, DCM(3 x 30mL)으로 추출했다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 5-30%, EtOAc/아이소헥세인)에 의해 정제했다. 정제된 혼합물을 비등 IPA(70mL)로부터 재결정화했다. 고체를 여과하고, 사이클로헥세인(2 x 50mL)으로 세척하고, 진공 오븐 중에서 밤새 건조하여, 표제 화합물(4g)을 이성질체의 혼합물(9:1 비율의 4-브로모/6-브로모)로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 337.

제조예 122: 7-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온 및 8-브로모-5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온

[화학식 177]

EtOH(75mL) 중의 9:1 비율의 에틸 2-[(4-브로모-3-클로로-2-나이트로페닐)아미노]아세테이트 및 에틸 2-[(6-브로모-3-클로로-2-나이트로페닐)아미노]아세테이트(3.5g, 10.4mmol), 철(3.5g, 62.7mmol) 및 NH₄Cl(0.555g, 10.4mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. AcOH(30mL)를 첨가하고 30분 동안 계속 가열했다. 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석하고 DCM(3 x 100mL)으로 추출했다. 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여, 표제 화합물(2.8g)을 이성질체의 혼합물(9:1 비율의 7-브로모/8-브로모)로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 261.

제조예 123: 7-브로모-8-클로로퀴녹살린-2-올

[화학식 178]

9:1 비율의 7-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온 및 8-브로모-5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-온(3.2g, 12.2mmol)을 50wt% 수성 NaOH(1.5mL, 29.3mmol) 및 3wt% 수성 H₂O₂(32mL, 28.1mmol)에 현탁했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하여, 생성물이 침전되게 했다. AcOH(1.6mL)를 첨가했다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물(2 x 5mL)로 세척했다. 고체를 아세토나이트릴(2 x 20mL)과 공비시켜, 표제 화합물(2.8g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 259.

제조예 124: 7-브로모-2,8-다이클로로퀴녹살린

[화학식 179]

톨루엔(23mL) 중의 7-브로모-8-클로로퀴녹살린-2-올(3g, 11.6mmol)의 용액에 인(V) 옥시클로라이드(4.85mL, 52.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 수성 NaHCO₃(200mL)으로의 적가에 의해 급랭하고 2시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 DCM(3 x 80mL)으로 추출하고 합친 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여, 표제 화합물(2.5g)을 수득했다.¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ: 9.13 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.07 (1H, d).

제조예 125: 7-브로모-8-클로로-2-메톡시퀴녹살린

[화학식 180]

7-브로모-2,8-다이클로로퀴녹살린(2g, 7.12mmol) 및 탄산 칼륨(3.94g, 28.5mmol)을 100mL 3구 플라스크 중에서 MeOH(40mL) 중에 조합했다. 생성된 무색 현탁액을 65℃(내온)에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물(150mL)을 첨가하고 침전물을 여과하여 7-브로모-8-클로로-2-메톡시퀴녹살린(1.79g, 6.48mmol, 91% 수율)을 밝은 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 275.¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.69 (1H, s), 8.00-7.89 (2H, m), 4.10 (3H, s).

제조예 126: 7-브로모-8-클로로-N,N-다이메틸퀴녹살린-2-아민

[화학식 181]

100mL 3구 플라스크 중에서, 다이메틸아민, THF 중 2M 용액(22mL, 44.0mmol)을 7-브로모-2,8-다이클로로퀴녹살린(2.01g, 7.16mmol)으로 0℃(내온, 빙욕)에서 처리했다. 생성된 황색 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 EtOAc(50mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출했다. 유기 추출물을 합치고 포화 염수(1 x 50mL)로 세척한 후 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 7-브로모-8-클로로-N,N-다이메틸퀴녹살린-2-아민(1.98g, 6.77mmol, 95% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺=288.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 6H).

제조예 127: 7-브로모-8-클로로-N,N-다이메틸퀴놀린-2-아민

[화학식 182]

POCl₃ 중의 7-브로모-8-클로로-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온(1.0g, 3.87mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열했다. 냉각 후, 대부분의 POCl₃을 증발시키고, 얼음 및 NH₄OH를 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켜 7-브로모-2,8-다이클로로퀴놀린(0.79g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 278. 7-브로모-2,8-다이클로로퀴놀린(250mg, 0.9mmol)을 피리딘(1.5mL)에 용해시키고, 다이메틸아민(물 중 40% 용액, 1.5mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 3시간 동안 가열했다. 냉각 후, 물(10ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(2 x 15mL)로 추출했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-50%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(220mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 287.

제조예 128: 7-브로모-8-클로로-N-메틸퀴놀린-2-아민

[화학식 183]

7-브로모-2,8-다이클로로퀴놀린(500mg, 1.8mmol)을 피리딘(3.0mL)에 용해시키고, 메틸아민(물 중 40% 용액, 3.0mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 3시간 동안 가열했다. 냉각 후, 물(20ml)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출했다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-50%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(360mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 271.

제조예 129: 8-클로로-2-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴녹살린

[화학식 184]

8-클로로-2-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴녹살린을, 7-브로모-8-클로로-2-메톡시퀴녹살린을 이용하여 상기 제조예 82와 마찬가지로 제조했다. MS: [M+H]⁺= 321, 323.

제조예 130: 3-브로모-2-클로로-5,6-다이플루오로벤즈알데하이드

[화학식 185]

2-클로로-5,6-다이플루오로벤즈알데하이드(5.3g, 30mmol) 및 황산(15mL)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(6.6g, 37mmol)를 60℃에서 첨가했다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 부은 후, EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-20%, EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.5g)을 수득했다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.37 (1H, s), 7.72 (1H, dd).

제조예 131: 3-브로모-2-클로로-5,6-다이플루오로벤즈알데하이드 O-메틸 옥심

[화학식 186]

3-브로모-2-클로로-5,6-다이플루오로벤즈알데하이드(6.5g, 26mmol), O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.4g, 29mmol), 탄산 칼륨(4.6g, 33mmol) 및 1,2-다이메톡시에테인(26mL)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-20%, EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.2g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 284.

제조예 132: 5-브로모-4-클로로-7-플루오로-1H-인다졸

[화학식 187]

3-브로모-2-클로로-5,6-다이플루오로벤즈알데하이드 O-메틸 옥심(7.1g, 25mmol), 테트라하이드로퓨란(25mL) 및 하이드라진 일무수물(25mL)의 혼합물을 환류하에 30시간 동안 교반했다. 냉각된 혼합물에 EtOAc(120mL) 및 물(50mL)을 첨가했다. 분리된 유기 층을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 EtOAc 및 헥세인 중에 현탁했다. 침전물을 회수하고 50℃에서 감압하에 건조하여, 표제 화합물(4.4g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 249.

제조예 133: 5-브로모-4-클로로-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 188]

EtOAc(40mL) 중의 5-브로모-4-클로로-7-플루오로-1H-인다졸(1.8g, 7.4mmol)의 용액에 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.7g, 12mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 급랭하고 상들을 분리시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-60%, EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.76g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 263.

제조예 134: 4-클로로-7-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

[화학식 189]

5-브로모-4-클로로-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 82와 마찬가지로 제조하여, 표제 화합물을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 311.

제조예 135: 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

[화학식 190]

2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(190.8mg, 0.7392mmol)을 THF(10mL)에 용해시켰다. 용액에 N-클로로석신이미드(109.2mg, 0.8178mmol)를 실온에서 교반하에 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, DMF(5mL)를 첨가했다. 그리고 혼합물을 교반하에 60℃로 가열했다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 5% NaHCO₃ 수용액에 붓고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 헥세인/EtOAc로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere, 25g)로 정제하여, 표제 화합물(142.9mg)을 황백색 왁스로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 292.

제조예 136: 5-브로모-3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸

[화학식 191]

5-브로모-3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸(5.001g, 17.863mmol)을 DMF(50mL)에 현탁했다. 현탁액을 교반하에 65℃로 가열하여 용액을 수득했다. 고온 용액에 N-클로로석신이미드(3.578g, 26.80mmol)를 수 분량으로 첨가했다. 65℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 9% NaHCO₃ 수용액에 붓고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 농축했다. 잔사를 헥세인/EtOAc로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere, 100g)로 정제하여, 표제 화합물(2.037g)을 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 313.

제조예 137: (3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산

[화학식 192]

5-브로모-3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸(2.037g, 6.479mmol)을 THF(40mL)에 용해시켰다. 용액을 감압 하에 탈기하고, N₂가스로 퍼징하고, 교반하에 0℃로 냉각했다. 냉각된 용액에 i-PrMgCl·LiCl 착체(2.0M, 7.75mL, 15.5mmol)의 THF 용액을 0℃에서 교반하에 적가했다. 1시간 동안 교반한 후, 트라이아이소프로필 보레이트(7.50ml, 32.7mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그리고 혼합물을 교반하에 실온이 되게 했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 아세트산(5.60mL, 97.80mmol)을 첨가하여 반응을 급랭했다. 생성된 혼합물을 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 희석했다. 이후, 표제 화합물을 3M NaOH(300mL) 수용액으로 추출했다. 수성 층의 pH값을 약 2 내지 3으로 조정했다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, H₂O로 세척하고, 진공 중에서 70℃에서 건조하여 표제 화합물(1.340g, 74%)을 무색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 279.

제조예 138: (5-클로로퀴녹살린-6-일)보론산

[화학식 193]

EtOH(20.0mL) 중의 4-브로모-3-클로로-벤젠-1,2-다이아민(500mg, 2.26mmol)의 용액에, 1,4-다이옥세인-2,3-다이올(380mg, 3.16mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 20 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 6-브로모-5-클로로퀴녹살린(269mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 243, 245.

1,4-다이옥세인(2.00mL) 중의 6-브로모-5-클로로퀴녹살린(200mg, 0.823mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이토)다이보론(313mg, 1.23mmol), KOAc(161mg, 1.64mmol) 및 다이클로로메테인과의 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(53.7mg, 0.0657mmol)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, MTBE로 희석하고 2M NaOH를 첨가했다. 수성 층에 6M HCl을 첨가하고 CHCl₃으로 3회 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(108mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 209.

제조예 139: 4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

[화학식 194]

단계 1．5-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸

DMSO(5ml) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-인다졸(1.0g, 4.7mmol) 및 탄산 칼륨(1.79g, 13mmol)의 현탁액에 1-브로모-2-메톡시-에테인(0.83ml, 8.6401mmol)을 실온에서 첨가했다. 동일한 온도에서 주말에 걸쳐 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 컬럼 크로마토그래피(SNAP Ultra 50g, 구배 용출, 헥세인 중 0-100% EtOAc)하여 표제 화합물(0.45g, 1.5mmol, 36%)을 갈색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 289, 291, 293.

단계 2．4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸

1,4-다이옥세인(10mL) 중의 5-브로모-4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸(0.45g, 1.5mmol)의 현탁액에 아세트산 칼륨(0.30g, 3.13mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(0.59g, 2.3mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(0.12g, 0.15mmol)를 실온에서 첨가했다. 120℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Hyflo Super-Cel의 패드를 통해 여과했다. 여과액을 진공 중에서 농축했다. 컬럼 크로마토그래피(SNAP Ultra 25g, 구배 용출, 헥세인 중 0-100% EtOAc)하여 표제 화합물(0.68g)을 연한 갈색 오일로서 수득했다. 물질은 순수하지 않았으나 추가의 정제 없이 사용했다. MS: [M+H]⁺=337, 339.

제조예 140: 2-클로로-5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 195]

1,4-다이옥세인(6mL) 중의 6-브로모-7-클로로-1,3-벤조싸이아졸(300mg, 1.21mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(460mg, 1.81mmol), Pd(dppf)Cl₂(177mg, 0.24mmol) 및 아세트산 칼륨(592mg, 6.04mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각되게 했다. 혼합물에 2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(350mg, 0.8mmol), Pd(dppf)Cl₂(114mg, 0.16mmol), K₂CO₃(667mg, 4.83mmol) 및 물(3mL)을 첨가했다. 이후 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각한 후 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 SiO₂ 크로마토그래피(0-40% 아세톤/pet.에터로 용출)에 의해 정제하여 생성물(220mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 481.

제조예 141: 4,6-다이클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘

[화학식 196]

4,6-다이클로로-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4.0g, 13mmol), 3,4-다이하이드로-2H-피란(3.5mL, 38mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일무수물(0.48g, 2.5mmol)을 THF(60mL)에 용해하고 70℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고 고체 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-100%, EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.47g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 399.

제조예 142: 6-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 197]

THF(20mL) 중의 4,6-다이클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.0g, 5.0mmol)의 용액에 5M NaOH(9.0mL)를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반한 후, THF(10ml)를 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 6M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(1.87g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 381.

제조예 143: 6-클로로-3-아이오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 198]

DMF(270mL) 중의 6-클로로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(28.5g, 74.9mmol) 및 K₂CO₃(12.4g, 90.0mmol)의 혼합물에 DMF(15ml) 중의 아이오도메테인(11.7g, 82.4mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물로 희석했다. 4시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 회수하고 진공 중에서 건조하여 표제 화합물(27.8g)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 395.

제조예 144: 2-클로로-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-인다졸-5-일)-3-메틸-7-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 199]

2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(107mg, 0.244mmol), 3,4-다이클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인다졸(107mg, 0.326mmol), K₃PO₄(108mg, 0.506mmol), 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(18mg, 0.026mmol), 1,4-다이옥세인(1.2mL) 및 물(0.24mL)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 혼합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(113mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 514, 516.

제조예 145: 6-클로로-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 200]

6-클로로-3-아이오도-5-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(500mg, 1.27mmol), 3,4-다이클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(497mg, 1.52mmol), K₃PO₄(806mg, 3.80mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(103mg, 0.127mmol), 1,4-다이옥세인(5.0mL) 및 물(1.25mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(413mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 467, 469.

제조예 146: 2-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 201]

2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(362.7mg, 0.8248mmol), 3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(289.1mg, 0.9881mmol), Pd(Amphos)₂Cl₂(34.7mg, 0.0490mmol) 및 K₃PO₄(263.3mg, 1.240mmol)를 용기 내에서 혼합했다. 혼합물에 THF(10mL) 및 물(1mL)을 첨가했다. 혼합물을 감압하에 탈기시키고 N₂가스로 퍼징했다. 75℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출했다. 추출물을 9% NaHCO₃ 수용액으로 세척했다. 추출물에 Na₂SO₄ 및 SH-실리카 겔(Fuji Silysia)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 헥세인/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Biotage SNAP Ultra HP-Sphere, 25g)로 정제하여, 표제 화합물(279.8mg)을 황백색 고체로서 수득했다. MS: [M+H]⁺= 478.

제조예 147: 2-클로로-3-메틸-5-(3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 202]

3-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸 대신에 (3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고는 제조예 146과 유사한 방식으로, 2-클로로-3-메틸-5-(3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 제조했다. MS: [M+H]⁺= 546.

제조예 148: 2-클로로-5-[8-클로로-2-(다이메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 203]

7-브로모-8-클로로-N,N-다이메틸퀴놀린-2-아민(390mg, 1.36mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(520mg, 2.04mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(150mg, 0.2mmol) 및 아세트산 칼륨(650mg, 6.8mmol)을 30mL 마이크로파 관 중에서 조합하고, 밀봉하고, 증발시키고 질소(x2)로 재충전(backfill)했다. 1,4-다이옥세인(8mL)을 첨가하고 관을 재충전(x2)한 후 90℃로 2시간 동안 가열했다. 냉각 후, 2-클로로-5-아이오도-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(590mg, 1.36mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(150mg, 0.2mmol), 탄산 칼륨(1.12g, 8.16mmol) 및 물(2mL)을 첨가했다. 반응물을 재밀봉하고, 질소(x2)로 재충전하고 70℃로 2시간 동안 가열했다. 냉각 후, 반응물을 물로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합친 유기물을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0-100%, EtOAc/페트롤)에 의해 정제하여, 표제 화합물(426mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 518.

제조예 149: 2-클로로-5-[8-클로로-2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온

[화학식 204]

7-브로모-8-클로로-N-메틸퀴놀린-2-아민으로 출발하여, 표제 화합물을 2-클로로-5-[8-클로로-2-(다이메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조했다. MS: [M+H]⁺= 504.

제조예 150: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(에틸)카바메이트

[화학식 205]

THF(5.00mL) 중의 tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(500mg, 0.955mmol)의 용액에, NaH(광유 중 60%, 76.4mg, 1.91mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. 혼합물에, 아이오도에테인(0.153mL, 1.91mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물에, NaH(광유 중 60%, 57.3mg, 1.43mmol) 및 아이오도에테인(0.115mL, 1.43mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 10 - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(335mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 551, 553.

일반 절차 6: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 206]

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(75.0mg, 0.122mmol), 8-클로로-2-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴녹살린(46.9mg, 0.146mmol), K₃PO₄(38.8mg, 0.183mmol), 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(64.8mg, 0.0794mmol), 1,4-다이옥세인(1.5mL) 및 물(0.15mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(58.0mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 682, 684.

일반 절차 7: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-(5-클로로-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트

[화학식 207]

1,4-다이옥세인(2.0mL) 중의 7-브로모-8-클로로-N,N-다이메틸퀴녹살린-2-아민(200mg, 0.698mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(354mg, 1.40mmol), 다이클로로메테인과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(57.0mg, 0.0698mmol) 및 아세트산 칼륨(137mg, 1.40mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 100℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공 중에서 농축했다. 조질 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용했다. MS: [M+H]⁺= 334, 336.

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트(75.0mg, 0.122mmol), 8-클로로-N,N-다이메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-2-아민(48.8mg, 0.146mmol), K₃PO₄(38.8mg, 0.183mmol), 비스(다이-tert-뷰틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(64.8mg, 0.0794mmol), 1,4-다이옥세인(1.5mL) 및 물(0.15mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 100% EtOAc/헥세인)에 의해 정제하여 표제 화합물(60.3mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 695, 697.

적절한 치환된 보호된 피롤로피리미딘온 또는 피라졸로피리미딘온으로부터 출발하고 아민을 변경하여 일반 절차 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 표 13의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 13-1]

[표 13-2]

[표 13-3]

[표 13-4]

[표 13-5]

[표 13-6]

[표 13-7]

[표 13-8]

제조예 151: tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트

[화학식 208]

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트 대신에 tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고는 제조예 93 및 94와 유사한 방식으로, tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트를 제조했다. MS: [M+H]⁺= 630.

제조예 152: tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트

[화학식 209]

tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트 및 4-클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 이용하는 것을 제외하고는 일반 절차 2와 유사한 방식으로, tert-뷰틸 ((1S,2S,4R)-7-(5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(메틸)카바메이트를 제조했다. MS: [M+H]⁺= 668, 670.

제조예 153: tert-뷰틸 (엔도-8-(5-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트

[화학식 210]

tert-뷰틸 (엔도-8-(5-아이오도-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트 및 (5-클로로퀴녹살린-6-일)보론산을 이용하는 것을 제외하고는 일반 절차 2와 유사한 방식으로, tert-뷰틸 (엔도-8-(5-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-3-메틸-4-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트를 제조했다. MS: [M+H]⁺= 666, 668.

제조예 154: tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(에틸)카바메이트

[화학식 211]

tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-브로모-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(에틸)카바메이트 및 3,4-다이클로로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 이용하는 것을 제외하고는 일반 절차 3과 유사한 방식으로, tert-뷰틸 ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)(에틸)카바메이트를 제조했다. MS: [M+H]⁺= 671, 673.

적절한 치환된 보호된 피롤로피리미딘온으로부터 출발하고 보로네이트 또는 보론산을 변경하여 일반 절차 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 하기 표 14의 화합물을 제조했다(상기와 같이 합성하였으며 중요한 변경은 하기에 나타냄).

[표 14]

[표 15-1]

[표 15-2]

[표 15-3]

[표 15-4]

[표 15-5]

[표 15-6]

실시예 179: 3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-((1R,2R,4S)-2-(아이소프로필아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

[화학식 212]

DCM(0.400mL) 중의 6-[(1S,3R,4R)-3-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-인다졸-5-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(20.0mg, 0.0435mmol)의 용액에, 아세톤(0.0320mL, 0.435mmol) 및 NaBH(OAc)₃(27.7mg, 0.131mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이후 반응액을 진공농축하고, 잔사를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 0 - 10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.1mg)을 수득했다. MS: [M+H]⁺= 501, 503.¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13.39 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.26-4.22 (2H, m), 4.17 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.72-2.66 (1H, m), 2.30-2.23 (1H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 1.89-1.67 (3H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.02-0.92 (7H, m).

하기 표 16의 화합물을 실시예 150에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조했다. 전제조건이 되는 요구되는 치환된 인다졸을 상기와 유사한 방법을 이용하여 제조했다.

[표 16-1]

[표 16-2]

[표 16-3]

방법 1-9에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표 17에 나타낸 화합물을 제조했다. 화합물은 용액으로부터의 저작/침전에 의해 직접 단리될 수 있었거나, 또는 정제되었다(예컨대 질량-지향 분취 HPLC, 크로마토그래피, 결정화를 이용하여). 일부 경우에, 최종 화합물의 용액(예컨대 MeOH 중)을 과량의 HCl(Et₂O 중 2N HCl)로 처리한 후 증발 건조하는 것에 의해 화합물을 하이드로클로라이드염으로서 단리했다.

[표 17]

방법 1-9에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표 18에 나타낸 화합물을 제조했다. 화합물은 용액으로부터의 저작/침전에 의해 직접 단리될 수 있었거나, 또는 정제되었다(예컨대 질량-지향 분취 HPLC, 크로마토그래피, 결정화를 이용하여). 일부 경우에, 최종 화합물의 용액(예컨대 MeOH 중)을 과량의 HCl(Et₂O 중 2N HCl)로 처리한 후 증발 건조하는 것에 의해 화합물을 하이드로클로라이드염으로서 단리했다.

[표 18-1]

[표 18-2]

[표 18-3]

[표 18-4]

생물학적 어세이

SHP2 생화학적 어세이

SHP2 활성을 대용 기질 6,8-다이플루오로메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)의 형광성 생성물, 6,8-다이플루오로메틸움벨리페론(DiFMU)으로의 전환율을 측정하는 것에 의해 모니터링했다.

SHP2를 시험 화합물 및 활성화 펩티드 pIRS1(H₂N-LN(pY)IDLDLV-(PEG)₈-LST(pY)ASINFQK-아마이드)와 함께 30분 동안 예비-배양한 후 6,8-다이플루오로메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)(Thermo Fisher D6567)를 첨가했다. 최종 어세이 농도는 10pM SHP2, 0.25μM pIRS1 펩티드, 50μM DiFMUP, 25mM 비스-트리스 프로페인, pH 7.0, 150mM NaCl, 0.05%(v/v) Tween-20, 0.5mM TCEP 및 5%(v/v) DMSO였다. 이후 BMG 페라스타(Pherastar) 리더 상에서 여기 360nm/방출 450nm에서 형광을 모니터링하는 것에 의해 30분에 걸쳐 반응 속도를 측정했다. IC₅₀치는 4개 파라미터 로지스틱 곡선 피팅을 사용하여 정규화된 용량-응답 플롯으로부터 단일(singlicate)로 계산했다. 각 화합물에 대한 실험은 1회 또는 복수회 행하였고, IC₅₀치는 단일치(단일 실험으로 측정한 화합물의 경우) 또는 평균치(다중 실험으로 측정한 화합물의 경우)로서 나타냈다.

결과를 표 19 및 20에 나타냈다.

세포 pERK 저해 어세이

방법 A:

인-셀(In-Cell) 웨스턴 어세이를 사용하여 pERK 수준을 결정했다. HCC827 세포(ATCC, 미국 매너서스 소재)를 384-웰 플레이트에 10% FBS가 보충된 RPMI1640 배지 중에 1x10⁴세포/웰의 밀도로 파종하고 24시간 인큐베이트했다. 화합물을 먼저 DMSO에 희석한 후 무혈청 배지로 희석하고, 이후 세포에 4중(quadruplicate)으로 첨가하여 최종 농도 0.2% DMSO가 되게 했다. 플레이트를 37℃에서 공기 중 5% CO₂의 가습된 분위기 중에서 지시된 시간 동안 인큐베이트했다.

화합물 처리 후, 세포를 폼알린 중성 버퍼 용액으로 20분 동안 실온에서 고정했다. 플레이트를 PBS 중 0.1% Triton-X로 3회 세척하고 세포를 오디세이(Odyssey) 블로킹 버퍼(LI-COR, #927-40000)로 1시간 동안 블로킹했다. 블로킹 버퍼를 진탕 제거한 후, 오디세이 블로킹 버퍼에 희석된 포스포-p44/42 ERK 항체(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signalling Technology), #4370, 1:200)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이트했다. 플레이트를 다시 세척하고 세포를 오디세이 블로킹 버퍼에 희석된 염소 항-토끼 IR 다이 800CW(LI-COR, #926-32211, 1:800)와 함께 1시간 동안 인큐베이트했다. 세척하고 세척 용액을 원심분리기를 사용하여 완전히 제거한 후, 세포를 제조자의 지시에 따라 오디세이(LI-COR)로 스캔했다. 블랭크 웰(세포 무첨가)로부터의 평균 신호를 각 샘플 웰로부터의 신호로부터 뺐다. 이후 DMSO 처리된 샘플을 대조군으로서 사용하여 대조군의 백분율로서 pERK의 수준을 표시했다. 4개 파라미터 로지스틱 곡선 피팅을 이용하여 정규화된 용량-응답 플롯으로부터 상대 IC₅₀치를 4중으로 계산했다. 각 화합물에 대한 실험을 1회 또는 복수회 행하고, IC₅₀치를 단일치(단일 실험으로 측정한 화합물의 경우)로서 또는 평균치(대중 실험으로 측정한 화합물의 경우)로서 나타냈다.

결과를 표 19 및 20에 나타냈다.

방법 B:

HCC827 세포(ATCC, 미국 매너서스 소재)를 96-웰 플레이트에 10% FBS가 보충된 RPMI 배치 중에서 1x10⁵세포/웰의 밀도로 파종하고 24시간 인큐베이트했다. 화합물을 먼저 DMSO에 희석한 후 무혈청 배지에 희석하고, 이후 3중(triplicate)으로 세포에 첨가하여 0.1% DMSO의 최종 농도가 되게 했다. 플레이트를 37℃에서 공기 중 5% CO₂의 가습된 분위기 중에서 지시된 시간 동안 인큐베이트했다.

화합물 처리 후, 배지를 제거하고 세포를 50μL의 용해(lysis) 버퍼(셀 시그널링 테크놀로지, 미국 베벌리 소재)를 각 웰에 첨가하여 용해시켰다. 이후 플레이트를 실온에서 25분 동안 진탕하면서 인큐베이트했다. 키트 지시사항에 따라 패쓰스캔(PathScan)(등록상표) 포스포-p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204) 샌드위치 ELISA(셀 시그널링 테크놀로지, 미국 베벌리 소재)를 사용하여 용해물(lysate) 중에서 pERK 수준을 측정했다. 간략히, 50μL의 세포 용해물을 96-웰 ELISA 플레이트 중의 50μL의 ELISA 샘플 희석제에 첨가하고 밤새 4℃에서 인큐베이트했다. 세척 후, 100μL의 검출 항체를 웰마다 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이트했다. 플레이트를 다시 세척하고 37℃에서 30분 동안 항체당 100μl의 HRP-연결된 제 2 항체와 함께 인큐베이트했다. 최종 세척 후, 웰당 100μL의 TMB 기질을 첨가하고 플레이트를 37℃에서 인큐베이트하여 발색시켰다. 정지 용액을 웰당 100μL 첨가하여 발색을 정지시켰다. 스펙트라맥스 제미니(SpectraMax Gemini) 리더(몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 영국 억필드 소재)로 450nm에서 플레이트를 판독했다.

블랭크 웰(세포 무첨가)로부터의 평균 신호를 각 샘플 웰로부터의 신호로부터 뺐다. 이후 DMSO 처리된 샘플을 대조군으로서 사용하여 "대조군의 백분율"로서 pERK의 수준을 표시했다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 라호이아 소재)을 사용하여 용량 응답 곡선을 생성하고 4개 파라미터 로지스틱 곡선 피팅을 사용하여 피팅했다.

결과를 표 19 및 20에 나타냈다.

[표 19-1]

[표 19-2]

[표 19-3]

[표 19-4]

[표 20]

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]

식 중,
X는 CH 또는 N이고;
R¹은 -CH₃이고;
R²및 R³은 수소 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 C 또는 N이고;
여기에서 Q가 C인 경우:
(i) R⁴는 아미노, 아미노C_1-4알킬 또는 모노C_1-4알킬아미노이고;
R⁵는 수소, C_1-4알킬, 할로젠, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬이거나;
; 또는
(ii) R⁴및 R⁵는 Q와 함께 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 6원 환을 형성하고, R⁴및 R⁵로 형성된 상기 환은 비치환되거나 또는 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고, m은 1 및 2로부터 선택되고;
여기에서 Q가 N인 경우:
R⁴는 부재하고;
R⁵는 수소이고;
R⁶및 R⁷은 할로젠, C_1-4알킬, 하이드록시C_1-4알킬 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되고, 단, Q가 N인 경우 R⁶또는 R⁷은 할로젠 또는 하이드록실이 아니거나;
또는, R², R³, R⁶및 R⁷로부터 선택된 임의의 2개의 기는 함께 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택된 1 내지 3원 가교기를 형성하고, 여기에서 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되거나;
또는, R⁴및 R⁷은N 원자를 함유하는 4 내지 6원 환을 형성하거나;
또는, R⁵및 R⁷은 3 내지 6원 환을 형성하거나;
또는, R⁶및 R⁷은 직접 결합을 형성하고;
a는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
b는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
c는 0, 1 및 2로부터 선택되거나;
또는, Q는 C이고, c는 2이고, R⁴는 수소이고, 2개의 R⁷은 하나로 되어 4 내지 6원 함질소 환을 형성하고;
환 A는:
(i) 5원 함질소 헤테로환식 환이고 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나, 또는
(ii) 6원 방향족 함질소 헤테로환식 환이고, 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하거나; 또는
(iii) 6원 비방향족 함질소 헤테로환식 환이고, 여기에서 상기 헤테로환식 환은 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R⁸은 수소, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬 및 할로젠으로부터 선택되고;
R⁹는 수소 및 할로젠으로부터 선택되고;
R¹⁰은 할로C_1-4알킬, C_1-4알킬, 할로젠, 수소 및 C_1-4알콕시로부터 선택되고;
R¹¹은 할로젠, 사이아노, 사이아노C_1-4알킬, 하이드록실, 옥소(=O), O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로환식기로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 하이드록실C_1-4알킬, C_1-4알콕시C_1-4알킬, C_1-4알킬설폰, 아미노, 모노C_1-4알킬아미노, 다이C_1-4알킬아미노, 아미노C_1-4알킬, -C_1-4알킬렌-C(=O)NH_(2-q)(C_1-6알킬)_q), -C_1-4알킬렌-NHC(=O)C_1-6알킬, 설폰아마이드, 설폰아마이드C_1-4알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬, 3 내지 6원 사이클로알킬로 치환된 C_1-4알킬, O, N, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 불포화 헤테로환식기, 및 O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 포화 헤테로환식기로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 치환기는 C_1-4알킬로부터 선택되고;
q는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
d는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서,
환 A가 5원 또는 6원 함질소 헤테로방향족 환이고 여기에서 상기 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
R², R³, R⁶및 R⁷로부터 선택된 임의의 2개의 기가 함께 C_1-3알킬렌, C_2-3알켄일렌, 메틸렌-NR^q-메틸렌 및 메틸렌-O-메틸렌으로부터 선택된 1 내지 3원 가교기를 형성하고, 여기에서 상기 가교기는 C_1-4알킬, 하이드록실 및 할로젠으로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, R^q는 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
Q가 C인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
R⁴는 아미노, 아미노C_1-4알킬 또는 모노C_1-4알킬아미노이고;
R⁵는수소, C_1-4알킬, 할로젠, 하이드록시C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
R⁴및 R⁵는Q와 함께 N, O, S, NH, C(O) 및 S(O)_m으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 6원 환을 형성하고, R⁴및 R⁵로 형성된 상기 환은 비치환되거나 또는 아미노, 할로젠, 할로C_1-4알킬, 하이드록실, 메톡시, 메틸아미노, 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있고, m은 1 및 2로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
Q가 N인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
X가 CH인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
X가 N인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 1 항에 있어서,
하기로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엑소-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-에틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(2-(tert-뷰틸)-4-클로로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엑소-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-2-(1-아미노-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-2-(4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(엔도-3-(메틸아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(엔도-3-(메틸아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(7-아미노-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엑소-8-아미노-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-8-아미노-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엑소-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(5-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엑소-3-아미노-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,7-다이아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,9-다이아자스파이로[5.5]운데칸-9-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(1,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1S,2S,4R)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(2-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-(2-메틸피페라진-1-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(4-아미노-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((3R,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((3R,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-아미노-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(R)-2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(1-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
(S)-2-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-에틸벤조[d]옥사졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(6,7-다이플루오로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2,7-다이메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(1H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(5-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
3-(5-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,
2-(6-(2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-7-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
2-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
3-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,
3-(5-(2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,4-다이클로로-2H-인다졸-2-일)-N,N-다이메틸프로판아마이드,
2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2,3-다이메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-3-메톡시-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-(플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-2-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-5-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-3-(다이플루오로메틸)-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-에틸-3-(하이드록시메틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(7-클로로-2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
rac-6-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
rac-6-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(3,4-다이클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-((1R,2R,4S)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2S,3R,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,3R,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1S,2S,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(7-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
rac-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1S,4S,7S)-7-(메틸아미노)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
엔도-6-[3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일}-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(1R,3S)-1-아미노-3-하이드록시-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
엑소-6-[3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-{2,7-다이아자스파이로[3.5]노난-7-일}-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(1R)-1-아미노-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(1R,3R)-1-아미노-3-플루오로-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-6-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-3-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-[(1S,2R,3S,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,4-다이아제판-1-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-[(1R,2R,5R)-2-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,6S)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-(4-아미노아제판-1-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rel-2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rel-2-((1S,4S,7S)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-메틸-4-옥소-4,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-카보나이트릴,
6-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-(엔도-3-아미노-3-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
6-((3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2S,3S,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-(rac-(1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-2-((1S,2S,4R)-2-(메틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2S,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-메틸-5-(3,4,7-트라이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(5-클로로-3-메톡시퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(5-클로로-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
6-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-2-((1R,2R,4S)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,4R,7R)-7-아미노-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(3-클로로-4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-6-((1R,2R,4S)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-(엔도-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-(5-클로로퀴녹살린-6-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-((1R,2R,4S)-2-(에틸아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-((1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-(4-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
3-(3,4-다이클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-((1R,2R,4S)-2-(아이소프로필아미노)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-5-메틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-4-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(엔도)-3-아미노-3-(다이플루오로메틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(4S)-4-아미노-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(3R,4S)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-5-(7-클로로-1,3-벤조싸이아졸-6-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1S,6R)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,6S)-3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난-9-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{(1R,5R)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{(1S,5S)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1S,5R)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(1R,5S)-3,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스파이로[4.5]데칸-8-일]-5-(4-클로로-7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(엔도)-2-아미노-2-메틸-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-(4-클로로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
rac-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-{2,6-다이아자스파이로[3.4]옥탄-6-일}-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(1R,2S,3S,5S)-3-아미노-2-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-(4-클로로-2-에틸-2H-인다졸-5-일)-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-[8-클로로-2-(다이메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온, 및
2-[(1R,2R,4S)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]-5-[8-클로로-2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일]-3-메틸-3H,4H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온.
삭제
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 암이 SHP2에 의해 매개되는 암인, 약학 조성물.
제 12 항에 있어서,
상기 암이 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환 종양, 골육종, 연조직 육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 증식 질환, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 또는 중피종인, 약학 조성물.
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 15 항에 있어서,
상기 암이 SHP2에 의해 매개되는 암인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
제 15 항에 있어서,
상기 암이 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 담낭암, 담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환 종양, 골육종, 연조직 육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 증식 질환, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 또는 중피종인, 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
인간을 제외한 포유동물에게 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변 이성질체 또는 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 SHP2에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암인 방법.