SA521421089B1 - Shp2 مركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة لتثبيط نشاط الـ - Google Patents
Shp2 مركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة لتثبيط نشاط الـ Download PDFInfo
- Publication number
- SA521421089B1 SA521421089B1 SA521421089A SA521421089A SA521421089B1 SA 521421089 B1 SA521421089 B1 SA 521421089B1 SA 521421089 A SA521421089 A SA 521421089A SA 521421089 A SA521421089 A SA 521421089A SA 521421089 B1 SA521421089 B1 SA 521421089B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- pyrrolo
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 394
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 243
- -1 halogen halogen Chemical class 0.000 claims description 235
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 183
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 166
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 28
- FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=CN2 FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 claims description 14
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=CC=C12 JJJQHTCJNMSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- VTHSIIGWRBEMKY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C=NC2=C1C=CN2 VTHSIIGWRBEMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 101710204864 Tyrosine-protein phosphatase 2 Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- ZFUQHMCXUYLASE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(C)=NC(=O)C2=C1NC=C2 ZFUQHMCXUYLASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 5
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- CDJQIJFWTUEUFF-UHFFFAOYSA-N chembl1401275 Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1N(C)N=C2 CDJQIJFWTUEUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- IUYQIJQHYDZUDF-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=NC=C12 IUYQIJQHYDZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- CVSALHFQWPAGIL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NC1(CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C)C CVSALHFQWPAGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TTZHNLNHYDZPPX-DRZCJDIDSA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C TTZHNLNHYDZPPX-DRZCJDIDSA-N 0.000 claims description 2
- TTZHNLNHYDZPPX-OOVXXXAESA-N 2-[(1S,2S,4R)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@@H]2CC[C@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C TTZHNLNHYDZPPX-OOVXXXAESA-N 0.000 claims description 2
- KCTMQZJLFCWLIL-UTLVKMTRSA-N 2-[(1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@H]2N(C[C@@H]1CC2)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C KCTMQZJLFCWLIL-UTLVKMTRSA-N 0.000 claims description 2
- YWSQBMYCPUMLEK-RNCGHPTOSA-N 2-[(1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@H]2N(C[C@@H]1CC2)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C YWSQBMYCPUMLEK-RNCGHPTOSA-N 0.000 claims description 2
- MKLOMRAHRVCQKZ-HXUWFJFHSA-N 2-[(3R)-3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@]1(CN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C)C MKLOMRAHRVCQKZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- YNYAYTBQJUGPAU-LJQANCHMSA-N 2-[(4R)-4-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C YNYAYTBQJUGPAU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- PEPRMOUPUSPNLT-QGZVFWFLSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoroindazol-6-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C=1C=CC2=CN(N=C2C=1F)CC)=O)C PEPRMOUPUSPNLT-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- DGCOEALWOLFUDO-LJQANCHMSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=CC2=CN(N=C2C=C1)CC)=O)C DGCOEALWOLFUDO-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- DDTOIYJMPJUZEZ-QGZVFWFLSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(7-chloro-2-ethylindazol-6-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C=1C=CC2=CN(N=C2C=1Cl)CC)=O)C DDTOIYJMPJUZEZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- CREPKJWTJSGRHO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NCC1(CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C)C CREPKJWTJSGRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHDNPEHCPKIHJT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=NNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1C2CNCC1CC2)C LHDNPEHCPKIHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIGOMZRDLAGKBI-JBBXEZCESA-N 5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-2-[(1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2[C@@H](C[C@@H]1CC2)NC)CC AIGOMZRDLAGKBI-JBBXEZCESA-N 0.000 claims description 2
- RLZQXLUOCUEXAO-NSHDSACASA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-[(3S)-3-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl]-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1C[C@H](NCC1)CO)C RLZQXLUOCUEXAO-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- HPRRDHHSAZVCIS-LLVKDONJSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-2-[(2R)-2-methylpiperazin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@@H](CNCC1)C)C HPRRDHHSAZVCIS-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- ACTDSIRXRXIANB-LLVKDONJSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-2-[(3R)-3-methylpiperazin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1C[C@H](NCC1)C)C ACTDSIRXRXIANB-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- PXCDXPSNTJORTE-PWUMCYIMSA-N 6-[(1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-3-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@]1([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl)=O)C)C PXCDXPSNTJORTE-PWUMCYIMSA-N 0.000 claims description 2
- BGVQWMVPUDTLNY-MRXNPFEDSA-N 6-[(4R)-4-amino-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1CCCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C BGVQWMVPUDTLNY-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- WAVNLYBSXCVZIH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NC1C2CN(C(C1)C2)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C WAVNLYBSXCVZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUGSFXZZFFTFKJ-GPDVZAFTSA-N 2-[(1R,2R,3R,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C)F LUGSFXZZFFTFKJ-GPDVZAFTSA-N 0.000 claims 1
- DJYLTXWRIOJHLR-SGIREYDYSA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(3-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=CC2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C DJYLTXWRIOJHLR-SGIREYDYSA-N 0.000 claims 1
- WCTAAYHUHJTHPP-RGYTYGDFSA-N 2-[(1R,2R,5R)-2-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](CC1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C WCTAAYHUHJTHPP-RGYTYGDFSA-N 0.000 claims 1
- APOFFWXVPLRWTD-AQUOVQTQSA-N 2-[(1R,2S,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-3-methyl-5-(3,4,7-trichloro-2-methylindazol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C(=C1)Cl)C)Cl)Cl)=O)C APOFFWXVPLRWTD-AQUOVQTQSA-N 0.000 claims 1
- WFXHWEHITRNDJP-SNVBAGLBSA-N 2-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1CN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C WFXHWEHITRNDJP-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- IMIQHIBMVMTOTB-GOSISDBHSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-4-fluoroindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)F)=O)C IMIQHIBMVMTOTB-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- FUVAQZXPEGVNQL-GOSISDBHSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoroindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=CC2=CN(N=C2C(=C1)F)CC)=O)C FUVAQZXPEGVNQL-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- YXESSSHGCZTIAT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NCC1(CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C)F YXESSSHGCZTIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJHIPGZJEIOUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)-4-methoxypiperidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NCC1(CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C)OC YJHIPGZJEIOUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPMPQWUQNLXPAM-ZLKJLUDKSA-N 3-(3,4-dichloro-2-ethylindazol-5-yl)-5-methyl-6-[(1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1N(N=C2C=CC(=C(C=12)Cl)C1=NNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2[C@@H](C[C@@H]1CC2)NC)CC GPMPQWUQNLXPAM-ZLKJLUDKSA-N 0.000 claims 1
- PLQXVSZNTAOGGJ-ZWKOPEQDSA-N 3-(3-chloro-4-fluoro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-6-[(1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1N(N=C2C=CC(=C(C=12)F)C1=NNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2[C@@H](C[C@@H]1CC2)NC)C PLQXVSZNTAOGGJ-ZWKOPEQDSA-N 0.000 claims 1
- YKQAYCBCIWLBKB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=NNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1CCC2(CNC2)CC1)C YKQAYCBCIWLBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMGYPHWNNYVFAL-QWHCGFSZSA-N 5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-2-[(1S,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2CNC[C@@H](C1)C2)CC XMGYPHWNNYVFAL-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims 1
- QRXCJXJEYPJNJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylbenzotriazol-5-yl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C=2C(=NN(N=2)C)C=C1)Cl)=O)C QRXCJXJEYPJNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BETHGBPVIPBQKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1CCC2(CCN2)CC1)C BETHGBPVIPBQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMKZGGXABBHEQN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1CCC2(CCCN2)CC1)C IMKZGGXABBHEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVHAWLKFBPIAET-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-(1,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1CCC2(CCCCN2)CC1)C FVHAWLKFBPIAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBHDYSIGJDYFMG-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloro-2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-methyl-2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C12COCC(CN(C1)C=1N(C(C3=C(N=1)NC=C3C1=C(C3=C(N=C(S3)C)C=C1)Cl)=O)C)N2 BBHDYSIGJDYFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPFVOCOUVBMSNG-NCHVAJSOSA-N 6-[(1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@H]2N(C[C@@H]1CC2)C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C QPFVOCOUVBMSNG-NCHVAJSOSA-N 0.000 claims 1
- OSQNSOQMNVNMNN-OAHLLOKOSA-N 6-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C OSQNSOQMNVNMNN-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N Ammonia-N17 Chemical group [17NH3] QGZKDVFQNNGYKY-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 101100365746 Caenorhabditis elegans sid-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 claims 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 description 157
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 146
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 138
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 133
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 132
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 99
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 88
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 73
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 73
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 73
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 71
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 55
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 27
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 23
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 9
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GMGRNRQBEWCLKJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-1h-indazole Chemical compound ClC1=C(Br)C=CC2=C1C=NN2 GMGRNRQBEWCLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100042265 Caenorhabditis elegans sem-2 gene Proteins 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Natural products CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=CC2=NC=CC2=N1 DXVAQZJPPDWTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFHLXRBCFFQHFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-ethylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl DFHLXRBCFFQHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJEWBDKBNBCUSQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-methylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl SJEWBDKBNBCUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- WKKIHGBRNBOCMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate Chemical compound C1CC2C(O)CC1N2C(=O)OC(C)(C)C WKKIHGBRNBOCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVBMETZNNZVNAJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=NN(C=2N=C(NC(C=21)=O)Cl)COCC[Si](C)(C)C HVBMETZNNZVNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)OC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=C1 HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMRZRTPMEUHJNJ-UHFFFAOYSA-N Cn1cc2c(Cl)c(C=O)ccc2n1 Chemical compound Cn1cc2c(Cl)c(C=O)ccc2n1 FMRZRTPMEUHJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CGLCYZPLEYBWGE-LSSOAPJISA-N N-[(2S,4R)-2-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound O[C@@H]1C[C@H](C2(C1)CCNCC2)NS(=O)C(C)(C)C CGLCYZPLEYBWGE-LSSOAPJISA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- OSRDSPRCQZFHFL-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-chloro-2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1F OSRDSPRCQZFHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 3
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVNETWSEPIIJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-bromo-2-chloro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CN(C=2N=C(N=C(C=21)OCC1=CC=C(C=C1)OC)Cl)COCC[Si](C)(C)C SCVNETWSEPIIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPHVWQQRPKGQBY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1NC(C2=C(N=1)N(C=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)COCC[Si](C)(C)C)=O IPHVWQQRPKGQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)C(O)=O DMUXSGAKEXSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1N(C)CCC11CNCC1 OQHQOOLVQDEIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAZHXZJUWHKFMP-UHFFFAOYSA-N 2-methylindazole Chemical compound C1=CC=CC2=NN(C)C=C21 OAZHXZJUWHKFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- WKOGVPFIJSJJDP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methylindazole-5-carbaldehyde Chemical compound ClC=1N(N=C2C=CC(=C(C=12)Cl)C=O)C WKOGVPFIJSJJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJEHEWZWZGTVKJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-1-(oxan-2-yl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=NN(C=2N=C(NC(C=21)=O)Cl)C1OCCCC1 RJEHEWZWZGTVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEEVBSOXWBIJIN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dichloro-2-methylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl LEEVBSOXWBIJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKQWRDKIHAYATP-RIYZIHGNSA-N 6-[(2e)-2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]hydrazinyl]-3-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=N\NC1=CC(=O)N(C)C(=O)N1 WKQWRDKIHAYATP-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 2
- PPVPOMXUZQBKFY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-chloro-3H-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound BrC1=C(C2=C(NC(S2)=S)C=C1)Cl PPVPOMXUZQBKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100149246 Caenorhabditis elegans sem-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 101100285408 Danio rerio eng2a gene Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MCIRNHKRTGHXEP-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-3-chloro-2-fluorophenyl)propanamide Chemical compound BrC1=C(C(=C(C=C1)NC(CC)=O)F)Cl MCIRNHKRTGHXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100247323 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHGWUWZNNKWFB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(azidomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(F)(CN=[N+]=[N-])CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QCHGWUWZNNKWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N decan-4-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CCC JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001459 lithography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 2
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JMEXMBSTIMIDJG-LTIDMASMSA-N tert-butyl (1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F JMEXMBSTIMIDJG-LTIDMASMSA-N 0.000 description 2
- WAGXKXDDIIXGOM-XFWSIPNHSA-N tert-butyl (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound N[C@@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F WAGXKXDDIIXGOM-XFWSIPNHSA-N 0.000 description 2
- DEVQMYKDTRIIAV-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3S)-3-methyl-4-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1OCC2(C1=O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C DEVQMYKDTRIIAV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical class CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FHPZUVVXVRYZAS-SFYZADRCSA-N (1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1CC[C@@]2(N)CC[C@]1([H])N2C FHPZUVVXVRYZAS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IEKWJNIHKTXQGG-OXOJUWDDSA-N (2R,4R)-2-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.F[C@H]1C[C@H](C2(C1)CCNCC2)N IEKWJNIHKTXQGG-OXOJUWDDSA-N 0.000 description 1
- WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)[C@]([C@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- OUCCVXVYGFBXSV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)sulfanylmethylsulfanyl-dimethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 OUCCVXVYGFBXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUZIMZZJMNONZ-SSDOTTSWSA-N (4S)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCNCC1 NBUZIMZZJMNONZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBGZHXOYLTNQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2NC(C(=O)O)CC1C2 SGNBGZHXOYLTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGYCQBJRUYXCU-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;3-chloropyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClC1CC(=O)NC1=O.ClN1C(=O)CCC1=O BVGYCQBJRUYXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUBAQORPAUJGD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.CN1CCCC1=O SSUBAQORPAUJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CN=CN1 JDUMICHRQFXDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NNC2=C1 REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYXMHBOFBYKDR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylindazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C)N(C)N=C21 JMYXMHBOFBYKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMPJXCKYYNLTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminoazepan-1-yl)-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NC1CCN(CCC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C PRMPJXCKYYNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNQKVRYNQVTFR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-7-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound BrC1=C(C2=C(N=C(S2)CC(=O)O)C=C1)Cl RGNQKVRYNQVTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGMGAINOILNJR-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methyl-3-tritylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XSGMGAINOILNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSNTWUOIHUUMG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)CCOCCl KPSNTWUOIHUUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBOVPWSOWKWNX-IEMGUGKBSA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@]1([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl)=O)C)C JFBOVPWSOWKWNX-IEMGUGKBSA-N 0.000 description 1
- IXCQUKANKPLPQH-MRCXROJRSA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl)=O)C IXCQUKANKPLPQH-MRCXROJRSA-N 0.000 description 1
- HJRZAAHHIRDTRF-MRCXROJRSA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(3-chloro-4-fluoro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)F)=O)C HJRZAAHHIRDTRF-MRCXROJRSA-N 0.000 description 1
- GOVIUUQOVKOYAV-UXEPBGEESA-N 2-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C GOVIUUQOVKOYAV-UXEPBGEESA-N 0.000 description 1
- MYRJDRUWRKILSR-KJCLSZHRSA-N 2-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)=O)C)F MYRJDRUWRKILSR-KJCLSZHRSA-N 0.000 description 1
- GOSIUUKDKZGBNS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(I)C2=C1Cl GOSIUUKDKZGBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKYLLFMFRDTPN-LJQANCHMSA-N 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethylindazol-6-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C=1C=CC2=CN(N=C2C=1)CC)=O)C CWKYLLFMFRDTPN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SEDGWWKICDKTLI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound NC1(CN(CC1)C=1N(C(C2=C(N=1)NC=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)=O)C)CO SEDGWWKICDKTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGPYIJCFRMSIM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)COCC[Si](C)(C)C)OCC1=CC=C(C=C1)OC CSGPYIJCFRMSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQDIGUBQVTSHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound COc1ccc(COc2nc(Cl)nc3[nH]ccc23)cc1 FDQDIGUBQVTSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQMWUOANBWHIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-3-methyl-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1N(C(C2=C(N=1)N(C=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC)Cl)COCC[Si](C)(C)C)=O)C SOQMWUOANBWHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHFWZCTVYHXTC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1N(C(C2=C(N=1)N(C=C2C1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)Cl)COCC[Si](C)(C)C)=O)C KEHFWZCTVYHXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMCJHFLVHGCTC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(CCC1N2C(=O)O)F OIMCJHFLVHGCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHKVAAOTBUQQN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedioic acid;2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 YOHKVAAOTBUQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyphenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 DQSHFKPKFISSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMHNCYNNUOVYOP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazole Chemical compound ClC=1N(N=C2C=CC(=C(C=12)Cl)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC PMHNCYNNUOVYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(O)=O NGGGZUAEOKRHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTVZOIZUAZZTOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,6-dichloro-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C(Cl)C2=C(Br)NN=C21 XTVZOIZUAZZTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWFMEDMIMUAQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-5-methyl-1-(oxan-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=NN(C=2N=C(N(C(C=21)=O)C)Cl)C1OCCCC1 NWWFMEDMIMUAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LQVCUGATZFCLAS-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1OCC2CNCC1N2 LQVCUGATZFCLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXHNASRSXNUJH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1Cl KSXHNASRSXNUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALPPTKYIOVHII-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=C(Cl)C(C)=C1N XALPPTKYIOVHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGMLAMAKFRDGU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethylindazole-5-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C=O)CC GUGMLAMAKFRDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEPAILQJRLYUFK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazole Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C HEPAILQJRLYUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBORPYMGGQFDDV-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 RBORPYMGGQFDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEWOJNFKGJMLSF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C12COCC(CN(C1)C=1N(C(C3=C(N=1)NC=C3C1=C(C3=C(N(N=C3C=C1)C)Cl)Cl)=O)C)N2 WEWOJNFKGJMLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDZZKYBGSPKIS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-ethylindazol-5-yl)-2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1CC2(CNC2)CC1)CC VFDZZKYBGSPKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWVRBOBALPHET-QWHCGFSZSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2CNCC[C@@H]1CC2)C FQWVRBOBALPHET-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- FQWVRBOBALPHET-OLZOCXBDSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-[(1S,6R)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@@H]2CNCC[C@H]1CC2)C FQWVRBOBALPHET-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- NIPDAIMLVKOMKN-GFCCVEGCSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-2-[(3R)-3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1C[C@H](NCC1)CCO)C NIPDAIMLVKOMKN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DQCPUGIDEXXSFR-UTLVKMTRSA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-2-[(1S,4S,7S)-7-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H]2CC[C@@H](C1)[C@@H]2NC)C DQCPUGIDEXXSFR-UTLVKMTRSA-N 0.000 description 1
- HPRRDHHSAZVCIS-NSHDSACASA-N 5-(4-chloro-2-methylindazol-5-yl)-3-methyl-2-[(2S)-2-methylpiperazin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C2=CN(N=C2C=CC=1C1=CNC=2N=C(N(C(C=21)=O)C)N1[C@H](CNCC1)C)C HPRRDHHSAZVCIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=C2NN=CC2=C1 STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKZXTAKMOOJID-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=CN(C=2N=C(NC(C=21)=O)Cl)COCC[Si](C)(C)C LZKZXTAKMOOJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZOHVHNTZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylindazole Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NN(C)C=C21 QFZOHVHNTZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUHJBQFFWBIGL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-tert-butyl-4-chloroindazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C(C)(C)C)Cl WQUHJBQFFWBIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKECFHNNVJCVKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dichloro-2-(fluoromethyl)indazole Chemical compound BrC1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)CF)Cl)Cl UKECFHNNVJCVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWIPTLLODTAKK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chloro-4-fluoro-2-methylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)F NMWIPTLLODTAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAUQKSRXUYXPW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2,7-dimethylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C(=C1)C)C)Cl HXAUQKSRXUYXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAASRDOQUMVOOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-(fluoromethyl)indazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CF)Cl QAASRDOQUMVOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMCWLJVUOCHTE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-ethyl-3-fluoroindazole Chemical compound BrC1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)CC)F)Cl DDMCWLJVUOCHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQIDXNOKWBYFH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-ethylindazole-3-carbaldehyde Chemical compound BrC1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)CC)C=O)Cl SDQIDXNOKWBYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYHYUVWTRRZIH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-methylbenzotriazole Chemical compound BrC1=C(C=2C(=NN(N=2)C)C=C1)Cl GHYHYUVWTRRZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOXXPSZPVVKME-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2H-benzotriazole Chemical compound ClC1=C(Br)C=CC2=C1N=NN2 GGOXXPSZPVVKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEIBCQQVSHNFN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7-methyl-1H-indazole Chemical compound BrC=1C(=C2C=NNC2=C(C=1)C)Cl JAEIBCQQVSHNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOQUFUSNSCGHN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-1h-indazole Chemical compound FC1=C(Br)C=CC2=C1C=NN2 YJOQUFUSNSCGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCZWJKLFWPUDU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-2-methylindazole Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)C)F MPCZWJKLFWPUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLZZNZOCDXQCP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-1h-indazole Chemical compound COC1=C(Br)C=CC2=C1C=NN2 IZLZZNZOCDXQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXGLSRVEGXWCP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-2-methylindazole Chemical compound BrC1=C(OC)C2=CN(N=C2C=C1)C GOXGLSRVEGXWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOYGJGHTGZHOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloro-7-methyl-1H-indazole Chemical compound BrC=1C=C2C=NNC2=C(C=1Cl)C YWOYGJGHTGZHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNFNEIFQIAWNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-fluoro-1h-indazole Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC2=C1C=NN2 ZNNFNEIFQIAWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOLMMOBFMVQTM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-fluoro-2-methylindazole Chemical compound Cn1cc2cc(Br)c(F)cc2n1 ROOLMMOBFMVQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=C(Cl)NC1=O SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVCGPQNWDHSMG-MKPLZMMCSA-N 6-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-3-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl)=O)C SSVCGPQNWDHSMG-MKPLZMMCSA-N 0.000 description 1
- ZGOGLOVYLRKCPB-UFGOTCBOSA-N 6-[(1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-3-(7-chloro-2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=C(N=C(S2)C)C=C1)Cl)=O)C ZGOGLOVYLRKCPB-UFGOTCBOSA-N 0.000 description 1
- BZTUAZFECBVRQF-BGFNQPPGSA-N 6-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3-(3,4-dichloro-2-methylindazol-5-yl)-5-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H]1[C@@H]2N(C[C@H]1CC2)C=1N(C(C2=C(N=1)NN=C2C1=C(C2=C(N(N=C2C=C1)C)Cl)Cl)=O)C BZTUAZFECBVRQF-BGFNQPPGSA-N 0.000 description 1
- LBVDUDQZFZMQRZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-chloro-2-ethyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CCc1nc2ccc(Br)c(Cl)c2s1 LBVDUDQZFZMQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGHTIIHTMSQIM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-chloro-2-ethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound BrC1=C(C2=C(N=C(O2)CC)C=C1)Cl OQGHTIIHTMSQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKQEZBKILXCIJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-chloro-2-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2SC(C)=NC2=C1 QWKQEZBKILXCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXDGRXUGNLFFC-UHFFFAOYSA-N 8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical class NC1CCCC11CCNCC1 XWXDGRXUGNLFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 RSUHKGOVXMXCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- PEKXWXTWRGQFNS-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(C2=NC(=NC(=C21)Cl)Cl)C1OCCCC1 Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC(=C21)Cl)Cl)C1OCCCC1 PEKXWXTWRGQFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXKVGYSKFAHWJH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)[Si](C(C)C)(C)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C(C)C)(C)Cl LXKVGYSKFAHWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJMQKFKECIRGFR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(CC)NCC Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(CC)NCC MJMQKFKECIRGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDXOUYLDMIJRH-UHFFFAOYSA-N C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl Chemical compound C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C=C1)=CC=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl YQDXOUYLDMIJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCFWADVSBIRFM-UHFFFAOYSA-N C=12C(=C(C=CC2=NN(C=1)CCC(=O)O)Br)Cl Chemical compound C=12C(=C(C=CC2=NN(C=1)CCC(=O)O)Br)Cl YLCFWADVSBIRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCQHSQAWXDOIZ-GMBBYQRISA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CCC[C@H]2NS(=O)C(C)(C)C)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(CCC[C@H]2NS(=O)C(C)(C)C)CC1 FHCQHSQAWXDOIZ-GMBBYQRISA-N 0.000 description 1
- PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Mg] Chemical compound CC(C)[Mg] PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100123589 Caenorhabditis elegans hda-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100478320 Caenorhabditis elegans sre-2 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029544 Crem gene Proteins 0.000 description 1
- 244000044849 Crotalaria juncea Species 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001922 Gum ghatti Substances 0.000 description 1
- 101000793686 Homo sapiens Azurocidin Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 101001087416 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101150014615 LCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 101100043853 Medicago truncatula SUNN gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HQJRFMUXVIVCDU-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide propanamide Chemical compound CCC(=O)N.C(C)(=O)N(C)C HQJRFMUXVIVCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVSWVZOHXBGJZ-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-3-chloro-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound BrC1=C(C(=C(C=C1)NC(C)=O)O)Cl DBVSWVZOHXBGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJKRBFGSMAMPB-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-3-chloro-2-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound BrC1=C(C(=C(C=C1)NC(CC)=O)O)Cl COJKRBFGSMAMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGAYZWDJJUMJR-VCQTYVLVSA-N N-[(4R)-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)N[C@@H]1CCCC11CCNCC1 KJGAYZWDJJUMJR-VCQTYVLVSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 101100109406 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aga-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100506776 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hir-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010708 Noonan syndrome with multiple lentigines Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJQEBWLOFIREW-UHFFFAOYSA-N OBO.OBO Chemical compound OBO.OBO FFJQEBWLOFIREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJBDZHEDMVPPS-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O CRJBDZHEDMVPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100026531 Prelamin-A/C Human genes 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 240000004350 Prunus spinosa Species 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001635574 Sabatia angularis Species 0.000 description 1
- 101100230601 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HBT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 241000697144 Syma Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- BBMVMMKLGNUNAP-JRTVQGFMSA-N [(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1C[C@H]2[C@H]([C@H](C[C@@H]1N2)NC(=O)O)F BBMVMMKLGNUNAP-JRTVQGFMSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- GJIPQMIKIQFFQL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N.CC#N GJIPQMIKIQFFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- CKJVWJNBQDXKDC-UHFFFAOYSA-N aminosilyloxyethane Chemical compound CCO[SiH2]N CKJVWJNBQDXKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- WPRZDTYURLSLJB-UHFFFAOYSA-N azepan-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCNCC1 WPRZDTYURLSLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FDDADAAYFIUZLX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CC2(OC2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FDDADAAYFIUZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMPZGSUNNMVKE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CO)(F)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SQMPZGSUNNMVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDXLOXVJIGCCZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methoxy-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC1(CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)OC SBDXLOXVJIGCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MWQWCHLIPMDVLS-UHFFFAOYSA-N benzyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MWQWCHLIPMDVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005420 bog Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002507 cathodic stripping potentiometry Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N chlorine-35 Chemical compound [35ClH] VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQOJWOIPQBVKKX-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound [CH]1CCCCCCC1 NQOJWOIPQBVKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075911 depen Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YXIZUXGMHQUZQH-UHFFFAOYSA-N diazanium hydrogen carbonate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OC([O-])=O.OC([O-])=O YXIZUXGMHQUZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L dipotassium;n,n-dimethylformamide;carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O.CN(C)C=O SGFKGWBZTJDCEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical class [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 108010002082 endometriosis protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KOBAXFIJEBLKRZ-VIFPVBQESA-N ethyl (2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C KOBAXFIJEBLKRZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KOBAXFIJEBLKRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C KOBAXFIJEBLKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- RFCGZPLGJZELOK-UHFFFAOYSA-N fluoromethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCF)C=C1 RFCGZPLGJZELOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229910001751 gemstone Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXARDKIHSVFDK-UHFFFAOYSA-N hexylphosphane Chemical compound CCCCCCP CHXARDKIHSVFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N hydron;bromide;iodide Chemical compound Br.I ILVUABTVETXVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N hydron;methoxycyclopentane;chloride Chemical compound Cl.COC1CCCC1 CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- VZALSZZJZOTTKE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound OCOC(=O)N1CCCCC1 VZALSZZJZOTTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005372 isotope separation Methods 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020129 lassi Nutrition 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPDJXWUTFAXLH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-bromo-4-chloroindazol-2-yl)acetate Chemical compound BrC1=C(C2=CN(N=C2C=C1)CC(=O)OC)Cl ZQPDJXWUTFAXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1COCCN1 AUZGVIFNJGOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRPEKVBWLZOOQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C.CCN(CC)CC HXRPEKVBWLZOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZMMOFDBUAGTN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;n-methylformamide Chemical compound CNC=O.CN(C)C=O CKZMMOFDBUAGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQFQIOHTBBYFS-UHFFFAOYSA-N octylcarbamic acid Chemical compound CCCCCCCCNC(O)=O SGQFQIOHTBBYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000358 protein NMR Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000009572 rational emotive behavior therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N spiro[5.5]undecane Chemical compound C1CCCCC21CCCCC2 NECLQTPQJZSWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JMEXMBSTIMIDJG-WCXIOVBPSA-N tert-butyl (1S,2R,3R,5R)-2-fluoro-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F JMEXMBSTIMIDJG-WCXIOVBPSA-N 0.000 description 1
- GIRCTJNAUVKYKN-WCXIOVBPSA-N tert-butyl (1S,2R,3R,5R)-3-(benzylamino)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N[C@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F GIRCTJNAUVKYKN-WCXIOVBPSA-N 0.000 description 1
- WAGXKXDDIIXGOM-DOLQZWNJSA-N tert-butyl (1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound N[C@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F WAGXKXDDIIXGOM-DOLQZWNJSA-N 0.000 description 1
- JMEXMBSTIMIDJG-QZWWFDLISA-N tert-butyl (1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F JMEXMBSTIMIDJG-QZWWFDLISA-N 0.000 description 1
- WAGXKXDDIIXGOM-KATARQTJSA-N tert-butyl (1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound N[C@@H]1[C@@H]([C@@H]2CC[C@H](C1)N2C(=O)OC(C)(C)C)F WAGXKXDDIIXGOM-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PSDAEKDIOQXLLC-DTORHVGOSA-N tert-butyl (1r,5s)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@]2([H])CC[C@]1([H])N2 PSDAEKDIOQXLLC-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- BNDBURMGSFFGLG-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2R)-2-hydroxy-4-oxo-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CC(C2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=O BNDBURMGSFFGLG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XJKZTVQLHDTKLJ-AZQSHOJRSA-N tert-butyl (2R,4R)-4-(tert-butylsulfinylamino)-2-fluoro-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CC(C)(S(=O)N[C@@H]1C[C@@H](CC11CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)F)C XJKZTVQLHDTKLJ-AZQSHOJRSA-N 0.000 description 1
- XMACAKSIEJGCSL-AZQSHOJRSA-N tert-butyl (2R,4R)-4-(tert-butylsulfinylamino)-2-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC2(C[C@@H](O)C[C@H]2NS(=O)C(C)(C)C)CC1 XMACAKSIEJGCSL-AZQSHOJRSA-N 0.000 description 1
- NRSXXKHXMGDSKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate Chemical compound C1CCC2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1N2 NRSXXKHXMGDSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNMGVIGXXXBPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-2-yl]propanoate Chemical compound O(C(C)(C)C)C(=O)CCN1C=C2C(=C(C=CC2=N1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)Cl MPNMGVIGXXXBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQFKJWJZFGTOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-prop-2-enoyl-4-prop-2-enylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC=C)(CC1)C(=O)C=C LPQFKJWJZFGTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASUCKOYCLYCKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-methoxypiperidin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(OC)CCNCC1 SASUCKOYCLYCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
مركب بالصيغة (I) الصيغة الكيميائية 1 (I) حيث تكون الحلقة A، Q، R1، R2، R3، R4، R5، R6، R7، R8، R9، R10، R11،X، a، b، c و d كما هي معرفة في المواصفة.
Description
مركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة لتثبيط نشاط ال 51172 HETEROBICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2 الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة heterobicyclic compounds جديدة لتثبيط نشاط بروتين تيروسين الفوسفاتيز-2 يحتوي على منطقة تماثل-2 ل Src Src homology region 2 -containing protein tyrosine phosphatase 2 2 تراكيب صيد لانية تشتمل على المركب واستخدامات هذه المركبات. ويعبر بروتين تيروسين الفوسفاتيز-2 الذي يحتوي على منطقة تماثل-2 ل Sre على نحو واسع الانتشار SHP2 عن بروتين تيروسين فوسفاتيز RIAN بواسطة جين بروتين تيروسين فوسفاتيز غير المرتبط بمستقبلات من التوع 11 Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 1 ويبحتوي 51102 على حقلي 5112 مترادفين عند الطرف النتروجيني SH2) N-terminal 0 عند الطرف النتروجيني (N-SH2 5112 عند الطرف الكريوكسيلي ¢(C-SH2 C-terminal حقل فوسفاتيز حفزي catalytic phosphatase (بروتين تيروسين فوسفاتيز Protein Tyrosine (PTP Phosphatase وذيل عند الطرف الكريوكسيلي C-terminal tail مع 2 من مواقع فسفرة التيروسين .tyrosine phosphorylation sites aig تحويل ال SHP2 بين أشكال نشطة 'مفتوحة" وغير نشطة "مغلقة' نتيجة للتفاعلات اتثبيطية الذاتية بين ال 10-5112 وحقل ©01. ويتم تحرير هذا التثبيط الذاتي الذي يحدث بشكل بشكل طبيعي عندما ترتبط ببتيدات ثنائي-تيروسيل المفسفر | bis-tyrosylphosphorylated peptides مع حقل N-SH2 وبتخذ ال SHP2 تشكيلة 'مفتوحة'» مما يؤدي إلى تنشيط الإنزيم enzyme وتعريض PTP Jas للتعرف على الركيزة substrate وتحليلها. وترتبط طفرات 2101011 بالعديد من الامراض البشرية La في ذلك السرطان «cancer 0 وتكون طفرات 0101111 للسلالة الجرثومية Germline مقترنة بالاضطرابات التطورية Nie متلازمة نونان Noonan Syndrome ومتلازمة ليويارد (Leopard Syndrome بينما تحدث طفرات جسدية في أنواع عديدة من أورام الدم الخبيثة malignancies عنع16021010؛ على سبيل المثال ابيضاض
وحيدي نقوي يفعي JMML Juvenile myelomonocytic leukemia والأكثر نُدرة في الأورام الصلبة .solid tumours ويكون SHP2 ضرورياً لإرسال إشارة في المرحلة النهائية لأنزيمات مستقبلات تيروسين كيناز Ae) receptor tyrosine kinases سبيل المثال؛ مستقبلة عامل نمو البشرة epidermal (EGFR growth factor receptor 5 كيناز سرطان الغدد الليمفاوية Anaplastic lymphoma kinase (ALK مستقبلة عامل نمو مشتق من الصفيحات Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR وبلعب ga إيجابياً في تنظيم العديد من العمليات الخلوية Jie عملية التكاثر استجابة Jalal نمو وعملية تنبيه السيتوكين stimulation عصنامان. وأظهرت الدراسات السابقة بأن SHP2 يؤثر في المرحلة التمهيدية لجين راس Rats ويكون ضرورياً للتنشيط الكامل والمستدام لمسار بروتين 0 الكيناز المنشط بالميتوجين Wes .MAPK mitogen-activated protein kinase مايؤدي تحرير مستقبلة تيروسين كيناز RTK receptor tyrosine kinase إلى مجموعة واسعة من السرطانات؛ مما يجعل SHP2 هدفاً مهماً للسرطانات المنشّطة لذ 8716. وتم الكشف أيضاً عن أن SHP2 يلعب دوراً في تنظيم الاستجابات المناعية عن طريق توسط مسارات نقطة فحص immune Lelie (Ae) checkpoint pathways سبيل المثال؛ بروتين موت الخلية المبرمج-1 Programmed cell (PD-1 death protein 1 5 حيث ترتبط الحافزات التثبيطية المرتكزة على التيروسين للمستقبلات المناعية ITIMs immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs مع حقول 5112 الخاصة ب SHP2 لتتوسط إشارة سلبية. وتم الكشف عن أن بعض مركبات مثبط 51102 تظهر تأثير تثبيطي على تكاثر الخلايا السرطانية في أنبوب الاختبار in vitro وعلى زيادة حجم الورم في نموذج طعم أجنبي xenograft 0 في فأر. (انظر المرجع 148-152 :535 )2016( (Nature قائمة المراجع المستشهد بها النشرات غير براءات الاختراع Nature (2016) 535: 148-152 الوصف العام للاختراع المشكلة التقنية يهدف الاختراع الحالي إلى تزويد سلسلة جديدة من المركبات التي تثبط SHP2 بشكل انتقائي والتي يمكن استخدامها لعلاج مرض أو حالة مرضية يتوسطها 51102. وسائل حل المشكلة أجرى المخترعون الحاليون أبحاثاً مكثفة لتحقيق الهدف أعلاه؛ وتوصلوا بناءً على ذلك إلى
أن مجموعة المركب الممثلة بالصيغ )1( أدناه قد أظهرت نشاطاً تثبيطياً ممتازاً ضدٌ 51172؛ وكانت مفيدة كمستحضرات صيدلانية لعلاج أمراض يتوسطها Jie SHP2 السرطان. وبناءً على ذلك؛ تم استكمال الاختراع الحالي. ويشتمل الاختراع الحالي على البنود التالية. البند 1- مركب بالصيغة (): [الصيغة الكيميائية 1] ورت بز Ro ( R10 1 تج م AA pe H N N 8 اح و( )0 أو صنو tautomer أو ذوابة solvate أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث: X عبارة عن CH أو نتروجين ¢N nitrogen 0 لي عبارة عن مقيل ¢-CH3 methyl تع و 8 يختار كل منهما على حده من هيدروجين hydrogen وألكيلمن ¢Ciaalkyl Q عبارة عن كربون C carbon أو نتروجين ¢N nitrogen حيث عندما يكون © عبارة عن © من ثم يكون: RY (1) عبارة عن أمينو camino أمينو أتكيلمن aminoCjualkyl أو أحادي ألكيل بن ¢monoCialkylamino sil RS عبارة عن هيدروجين chydrogen ألكيلي «Crualkyl هالوجين chalogen هيدركسي chydroxyCiaalkyl Cradi€ll الكوكسيب © <Crualkoxy هالو ألكيل haloCr- Cra salkyl أو الكوكسيب:0 CradiSll الوللقيرت ره افر ؛ أو (2) 8 و SERS مع © حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء والتي يمكن أن تحتوي على 1 إلى 3 ذرات مغايرة heteroatoms أو مجموعات يختار كل منها على حده من nitrogen (pag آل أكسجين oxygen 0 كبريت «C(O) «NH «S sulfur و .(5)0؛ ويمكن
للحلقة المذكورة المتشكلة بواسطة R* و RY أن تخلو من البدائل أو تحمل بدائل من 1 إلى 4 مجموعات يختار كل منها على حده من مجموعة أمينو camino هالوجين chalogen هالو chaloCiaalkyl Crud هيدروكسيل chydroxyl مثوكسي Jie methoxy أمينو ممتسةا بطع وألكيلمن «Craalkyl و« عبارة عن عدد صحيح يختار من 1 و 2؛ و بحيث عندما يكون © عبارة عن N من ثم: *8 يكون غير موجود؛ و كيز عبارة عن هيدروجين thydrogen RS و R7 يختار كل منهما على حده من هالوجين <halogen أتكيلمن «Cjsalkyl هيدروكسي الكيليرن hydroxyCralkyl وهيدروكسيل chydroxyl شريطة أنه عندما يكون © عبارة عن N 0 .من ثم لا يكون “م أو تع عبارة عن هالوجين أو هيدروكسيل؛ أو تشكل أي مجموعتين مختارتين من (RP (R? 186 و 7 معاً مجموعة جسرية bridge group بها عضو واحد إلى ثلاثة أعضاء مختارة من ألكيلينمر عدعاولامي؛ ألكينيلينيمى Co. salkenylene مثيلين-1179-مثيلين methylene-NR%-methylene ومقيلين-0-مثيلين cmethylene-O-methylene حيث يتم اختيارياً استبدال المجموعة الجسرية بمجموعة مختارة من 5 ألكيلمن اولالمين» هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين RY halogen يختار من هيدروجين hydrogen وألكيلمن الولاقب؛ أو» يشكل RY و R7 حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء تحتوي على ذرة EN « يشكل 5 و R7 حلقة بها ثلاثة إلى ستة أعضاء؛ أو؛ يشكل R® و R7 رابطة bond مباشرة؛ Blea 0 عن عدد صحيح يختار من 0 1 و 2؛ Ble b عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 و 2؛ Ble © عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 و 2؛ أو © عبارة عن كريون gle » «C carbon عن العدد 2 RY عبارة عن هيدروجين hydrogen ويرتبط اثنان من R7 لتشكيل حلقة تحتوي على النتروجين nitrogen بها من 4 إلى 6 أعضاء ؛ 5 تكون الحلقة م عبارة عن:
(1) حلقة غير متجانسة heterocyclic ring تحتوي على النتروجين nitrogen بها خمسة أعضاء Cus تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة heteroatoms الإضافية المختارة من 17 0 و 5؛ أو
)2( حلقة غير متجانسة عطرية تحتوي على النتروجين nitrogen بها ستة أعضاء؛ Cua
0 تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة الإضافية المختارة
من NN 0 و 8؛ أو )3 حلقة غير متجانسة غير عطرية تحتوي على النتروجين nitrogen بها ستة أعضاء؛ حيث تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة الإضافية المختارة من 17 و tS 5 لي يختار من هيدروجين hydrogen ألكيلمن 1مللقي» هالو الكيلمن 1ملتقين ولد وهالوجين thalogen RO يختار من هيدروجين hydrogen وهالوجين halogen RI يختار من هالو ألكيلبر chaloCialkyl الكيلن© «Craalkyl هيدروجين أو ألكوكسي:0 ¢Craalkoxy RY 0 يختار على حده من هالوجين chalogen سيانو cyano سيانو ألكيل من ccyanoCiaalkyl هيدروكسيل chydroxyl أكسو oxo (0ح) ألكيل:© Craalkyl يحمل اختيارياً بدائل من مجموعة غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على 1 أو 2 من الذرات المغايرة المختارة من (N 0 أو 5 هالى chaloCiaalkyl Crud الكوكسيب© «Crualkoxy هيدروكسيل Crud chydroxylCisalkyl الكوكسيير ¢CraalkoxyCraalkyl Crud ألكيل Cra كبريتون :© cjalkylsulfone 5 أمينو camino أحادي ألكيل بر أمينو ¢monoCialkylamino ثنائي ألكيل Cra gual ¢diCialkylamino sil ألكيل بن 1طالقينومنصسة؛ -الكيلين م -رن.0(11112-) - و(أتكيدمت) ولتوللف )إن م0(1111-)10-0ولاقبت-» - الكيلين ب0-(116-0 Croll ¢-Craalkylene-NHC(=0)Cisalkyl كبريتوتاميد sulfonamide كبريتوناميد ألكيل بين اتوللقب9011002011060» ألكيل حلقي cycloalkyl 40 3 إلى 6 أعضاء»؛ ألكيل Cra يحمل بدائل 0 .من ألكيل als به 3 إلى 6 أعضاء؛ مجموعة حلقية غير متجانسة وغير مشبعة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على 1» 2 3 أو 4 ذرات مغايرة المختارة من O(N أو 58؛ واختيارباً يحمل بدائل من مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من أربع إلى ستة أعضاء تحتوي على 1 أو 2 من الذرات المغايرة الاختيارية من O(N أو 5 حيث يختار البديل الإضافي من Crud © ¢alkyl 5 عبارة عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 أو 2؛ و d عبارة عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 أو 2. البند2- المركب وفقاً للبند 1 أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منهء حيث: تكون الحلقة م عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring تحتوي على النتروجين بها خمسة أو ستة أعضاء حيث تحتوي الحلقة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات 0 المغايرة heteroatoms الإضافية المختارة من نتروجين oN nitrogen أكسجين O oxygen وكبرنت
sulfur 5. البند 3- المركب وفقاً للبند 1 أو 2 أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تشكل أي مجموعتين مختارتين من 082 RE RP و 187 معاً مجموعة جسرية bridge group بها عضو واحد إلى ثلاثة أعضاء مختارة من ألكيلينمر ع(1ولامي؛» ألكينيلينمن «Cazalkenylene 5 مثيلين-11»9-مقلين | methylene-NR% methylene ومثيلين -0-مقيلين methylene-O- methylene حيث يتم اختيارياً استبدال المجموعة الجسرية بمجموعة مختارة Cr.
Cradle csalkyl هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين halogen و RY يختار من هيدروجين hydrogen وأتكيلمن .Cialkyl البند 4- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 3؛ أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ 0 حيث يكون © Ble عن كريون carbon ©. البند 5- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 4؛ أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ Ble RY عن أمينو camino أمينو ألكيلمر aminoCiraalkyl أو أحادي ألكيل Crs monoCjalkylamino sue 5 ¢ RS عبارة عن هيدروجين chydrogen ألكيدم «Cisalkyl هالوجين chalogen هيدركسي chydroxyCiualkyl Crud الكوكسيب© (««هلاقر©؛ هالو ألكيل بن haloCialkyl أو .CralkoxyC alkyl Crash Cpu Ss البند 6- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 4؛ أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ 20 حيث HRY 185 يشكلان مع © حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء lly يمكن أن تحتوي اختيارياً على 1 إلى 3 ذرات مغايرة heteroatoms أو مجموعات يختار كل منها على حده من nitrogen (pag آل أكسجين oxygen 0 كبريت «C(O) «NH «S sulfur و .(5)0؛ ويمكن للحلقة المذكورة المتشكلة بواسطة R* و RY أن تخلو من البدائل أو تحمل بدائل من 1 إلى 4 مجموعات يختار كل منها على حده من مجموعة أمينو camino هالوجين chalogen هالو chaloCiaalkyl Crud هيدروكسيل chydroxyl مثوكسي Jie methoxy أمينو emethylamino وألكيلم Hle m5 «Craalkyl عن عدد صحيح يختار من 1 و 2 البند 7- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 5؛ أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ Cus يكون © عبارة عن نتروجين ‘N nitrogen 0 البند 8- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 7؛ أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
حيث يكون X عبارة عن CH البند 9- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 7 أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ dua يكون X عبارة عن نتروجين N nitrogen البند 10- المركب وفقاً للبند 1 أو صنو أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تختار المركبات من: 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ 2-38 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(4-لأمينو مثيل)-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(4-(aminomethyl)-4- methylpiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(4-أمينو-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل - 5 3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-(4-amino-4-methylpiperidin-1- yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-(إكسو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -60)-2 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ~~ 20 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2- إثيل بنزو [دإثيازول -6-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]thiazol-6-yl)- 3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2- مثيل بنزو [دإثيازول -6-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6- yD)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 5 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-
methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(2- (ثث-بيوتيل)-4-كلورو- 2 إتدازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(2-(tert-butyl)-4-chloro-2H-indazol-5- yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ~~ 5 2-(إكسو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -60)-2 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 10 (8)-2-(1-أمينو-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول -5- يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دبيريميدين -4-ون» (R)-2-(l-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (5)-2-(4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -58-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» -57-2-44) amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -5 (4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- 0 azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-دبيريميدين-4-ون» -5 (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل- 2 إتدازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-لاندو-3-أمينو-3-مثيل-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2- متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- ون 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 5 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون» -2-3 oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
— 0 1 — (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(3-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ ALT هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-2-(3-(هيدروكسي مثيل)بيبرازين-1-يل)- 3مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-دآبيريميدين -4-ون»؛ (S)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-(3-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ()-5-(4-كلورو -2-مثيل H2 إندازول - 5 يل)-2-(3-(2-هيدروكسي . إثيل)بيبرازين-1- 0 يل)-3-مثيل-3؛» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» (R)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-(3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(S4 »51((-2 5-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل- 2 إتدازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 ((18,45)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- 5 methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(7-أمينو-3-أوكسا-9- ازا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل- 2 إتدازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 (7-amino-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- 3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 R1))-2 84)-2؛ 5-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل- 2 إتدازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 ((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-لإكسو-8-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -60)-2 8-amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-8-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 0 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ (JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-(endo- 8-amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -2-((51؛ «R3 «R2 5)-3-أمينو -2-فلورو -8- أزا Su حلقي[3. 2 []أوكتان -8- يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين -4-ون» rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- -411-07117:010]2,3-مسل تيطتل-7 ,3-انبطا3-06-(1-211-1100201-5-71إط4-011010-2-061)-3-(8-71 d]pyrimidin-4-one,
— 1 1 — 2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ 23.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 5 2-3,8- 5-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دابيريميدين-4-ون» diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان-6-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 3)-2 2-3,6- 5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دابيريميدين-4-ون؛ 0 diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 3)-2 2-3,9- 5-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دابيريميدين-4-ون»؛ diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 3)-2 23.6 ؛نو-4-نيديميريبد-3 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2». diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, | 20 حلقي[2. 2. 2]أوكتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- Js 2-(2؛ 5-ثنائي أزا 2-2,5- 5-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دابيريميدين-4-ون»؛ diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-ل(إكسو-6-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 5 2-)60- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» 6-amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-6-أمينو-3-أزا ثنائتي حلقي[3. 1. 1]هبتان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112- 2-(endo- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 0 6-amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(5-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 2-(5-amino-2- 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون؛ azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- ~~ 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, -112- 2-(إكسو-3-أمينو-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل
— 1 2 —
إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دأبيريميدين-4-ون» 2-(exo-
3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-
methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
2-(إندو-3-أمينو-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان -9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-
إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-]بيريميدين-4-ون» 2-(endo-
3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-
methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(1؛ 8-ثنائي أزا سبيرو[4. 5]ايكان-
8-يل)-3,؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one,
5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل -2- (بيبرازين -1-يل)-3؛ 7-ثنائي
هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- methyl-2-(piperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3؛ 7-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 2. 0]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 5
5-يل)-3-مثيل-3 . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دابيريميدين-4-ون» 237 diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-
dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
5-(4-كلو رو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-( 1 9-ثنائي أنا سبيرو[5. 5]اتديكان - 9 يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛» 3- د إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3,7-dihydro-
4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(1» 7-ثنائي أزا سبيرو[3. 5]نونان-
7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one,
(5)-2-(3- أمينو بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -
3( 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3--]بيريميدين -4-ون» (S)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-
5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 0
(8)-2-(3- أمينو بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -
3( 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» (R)-2-(3-aminopyrrolidin-1-y)-
5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidin-4-one, (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل -2-(3-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ 5
7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-
— 3 1 — d]pyrimidin-4-one, (S1))-2 52» 84)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- ون 2-((1S,25,4R)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ~~ 5 (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(2-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ AT هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 0 (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -2-(2-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- 15 متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, sud-3-(S4 R3))-2 -4— فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-<آبيريميدين-4-ون» -38,487-3)-2 amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 0 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ررس -2-((81» $4« 587)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ونء rac-2-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-((53» 54)-3-أمينو-4-فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3 <دإبيريميدين-4- ون -3-(35,43)-2 amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(4-أمينو-3؛ 3-ثنائي_ فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 3 2-(4-amino3 difluoropyrrolidin- 1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (2-5-(3-أمينو-3-مثيل. بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)- 3 مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ (S)-2-(3-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-
— 4 1 — 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (8)-2-(3-أمينو-3-مثيل . بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-3») 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ (R)-2-(3-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 (R3))-2 84)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- يل ( -3-مثيل-3) 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د أبيريميدين -4-ون» 2-((3R,4R)-3- amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R3))-2 0 54)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3) 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» 2-(3RA4S)-3- amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3-أمينو-3-(هيدروكسي مثيل)بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3 6 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-(3-amino-3- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, S4 3 ) ) -2 ( -4 -أمينو -3-مثيل-2 -أوكنا -8 Di سبيرو[4. 5]إديكان-8-يل ( -5- ) 4-كلوروى- 2-مثيل -112-إندازول -5-يل ( -3-مثيل-3؛ 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 Sra] ين - 4- 2-((3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2- Qs 20 methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, sad) =3)-2-(R) مثيل)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3- مثيل- »3 7-ثائي | هيدرو -84-بيرولو[2» | 3-دابيريميدين-4-ونء 2-6-0 (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(1-أمينو-3-أنا ثنائي حلقي[3. 1. 0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-يل ( -3-مثيل-3) 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د |بيريميدين -4-ونء -1(-2 amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(6-أمينو-3-أنا ثنائي حلقي[3. 1. 0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول -5-يل ( -3-مثيل-3) 7 -ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د |بيريميدين -4-ون» -6(-2 amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, sad) =3)-2-(5) مثيل)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3- مثيل- »3 7ثنائي | هيدرو-114 بيرولو[2» | 3-<آبيريميدين-4-ون» 0 -8(2-3) (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
— 5 1 — 2-(4-(أمينو مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3» . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» . 3-<ابيريميدين-4-ونء -2-4
(aminomethyl)-4-methoxypiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, -142-إندازول -5-يل)- dhe 2 2-(4-لمينو مثيل)-4-فلورو بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو 5 2-(4-(aminomethyl)-4- 3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» fluoropiperidin- 1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1نونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول- (3)-2 2-6,9- »نو-4-نيديميريبآد-3 5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثائي هيدرو -114-بيرولو[2». 0 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-3-مثيل -5-(2-مثيل-112- Su 2-(إندو -3-أمينو-8- أزا 2-(endo-3-amino- إندازول-5-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3- د إبيربميدين -4-ون» 8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-5-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7-dihydro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل Su 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا بنزو [د]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]oxazol- 6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-إثيل بنزو 2- [*]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]oxazol-6-yl)- 3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-فلورو-2-مثيل-112- 5 2-(endo- هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» JET إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 []أوكتان -8-يل)-5-(6؛ 7-ثنائي فلورو-1- -3 مثل-11بنز روجالا 2 3إتريازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 0 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-y1)-5-(6,7-difluoro-1- ~~ -4-ونء Cpa ya 2 methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(6-فلورو -2-مثيل-112- 2-(endo- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 5 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
-6 1 — 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-مثوكسي-2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-methoxy-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(إندو-3-أمينو-8- زا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-1-مثيل-111- بنزو[د][1 2 3]تريازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-1-methyl-1H- «O54 benzo[d][1,2,3]triazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-(2- 0 هيدروكسي-2-مثيل بروبيل)-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yD)-5-(4- chloro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2» 7-ثنائي متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2,7-dimethyl-2H- «Js indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(111-إندازول -5-يل)-3- مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون»؛ 2-(endo-3-amino-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(1H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H- «Js indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . ET هيدرو-014-بيرولو[2؛ 3- د Cpa ya -4-ون؛ 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, 30 2-(3- أوكسا-7؛ 9-ثنائي 50 ثنائي حلقي[3. 3 1[نونان -7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4- ون» 2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol- 5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(3- أوكسا-7 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل
— 1 7 —
بنزواد]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 33 «Od Gena -2
(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-
3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
2-)5-)2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان -9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2 3 د إبيريميدين -5-يل)-3؛ 4-ثنائي كلورو -112- إتدازول-2-يل)-
لا SEN مثيل أسيتاميد؛ 2-(5-(2-(3.9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-oxo-
4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N-
dimethylacetamide,
3-)5-)2-)3( 9-ثنائي Bf ثنائي حلقي[3. 3. النونان-9-يل)-3-مثيل-4- أوكسو-4 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -5-يل)-3؛ 4-ثنائي كلورو -112- إتدازول-2-يل)-
3-(5-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4- برويان اميد Mie 17-ثنائي NN
0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N-
dimethylpropanamide,
2-)6-)2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. لنونان-9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- 5 ثنائي هيدرو -113 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 5-يل) -7- كلو روينزو [د]ثيازول -2-يل)-ل -
2-(6-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- مثيل أسيتاميد؛ Su dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)-N,N-
dimethylacetamide,
2-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 0 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» -2-6 oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-
methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
2-)5-)2-)3( 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-
ثنائي هيدرو -113 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -5-يل)-4-كلورو -112-إندازول-2-يل)-ل - Su 25 مثيل أسيتاميد؛ 2-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N-
dimethylacetamide,
2-)3 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-
بنزوك][1؛ 2 3إتريازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين - 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl1)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- «os 4 30 benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
3-(5-(2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-
ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-5-يل)-4-كلورو -112-إندازول-2-يل)-؟ “IN
3-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7- مثيل برويان اميد» Su dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- ~~ 35 dimethylpropanamide,
— 8 1 — 3-(5-(2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-3» 4-ثنائي كلورو-112-إندازول-2-يل)- لا 17-ثنائي (bgp Jie اميد 3-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4- 0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- dimethylpropanamide, 5 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل بنزو [د]ثيازول- 6-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ -8,-2 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-)3 8-ثائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛. 3-دبيريميدين-4-ون؛ 2-38 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- 15 إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-((1؛ 2 2-4 -أمينو -7-أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» . 7-ثنائي هيدرو-114 بيرولو[2» 3- 0 د إبيريميدين -4-ونء 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, (R2 (R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو -2؛ 3- ثنائي مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين- 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2,3- Os4 5 dimethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(7-كلورو-2- مثيل بنزو[د)ثيازول -6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7-chloro-2- «Js methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-4- فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114بيرولو[2» 3- د Cpa ya -4-ون» 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro- 4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, 35
— 9 1 — 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)- GT ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R,2R ,4S)-2- «O54 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((11» R2 54)-2-(مثيل أمينو)- GT ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 4-ونء» 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R ,2R ,4S)-2-(methylamino)- 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1نونان-9-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ -3,9(-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. المنونان -9-يل)-5-(3-كلورو -4-فلورو-2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ -3,9(-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2RI))-2 84)-2-أمينو-7-أنا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(7- كلوروبنزو [د]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3 دابيريميدين-4- 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7- Oy 20 chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -3-مثوكسي-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3 . 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -<4-ون » 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro- 2-ethyl-3-methoxy-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- ~~ 5 4-one, «R2 «R1))-2 2-4 -أمينو -7-أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو = 2= (فلورومثيل)-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل -3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -<4-ونء؛ 2-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- dichloro-2-(fluoromethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one, 5-)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل -2-((11؛ R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- دإبيريميدين -4-ون» 5-(3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1R.2R.4S)- 2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5
d]pyrimidin-4-one, 5-(7-كلوروبنزو [4]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-2-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» -7(-5 chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 5-(3-كلورو -4-فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((1 «R2 64)-2- Jie) أمينو)-7- أزا ثناتي حلقي[2. 2 1إهبتان - 7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- د]بيربميدين -4-ون؛ 5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl1)-3-methyl-2- ((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 5-(7-كلورو a2 بنزوك]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-2-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)- 7-أنا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R,45)-2- Oy 4 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 15 2-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. النونان -9-يل)-5-(7-كلوروبنزو [د]ثيازول-6-يل)-3- Bod 7-ثائي | هيدرو -44بيرولو[2» | 3-دابيريميدين-4-ون» 2-39 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 0 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-3- AL) فلورو مثيل)-2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د pan -4-ونء؛ 2-((1R,2R.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4- chloro-3-(difluoromethyl)-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 RI)-2 5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -3-(هيدروكسي مثيل)-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د pan -4-ونء؛ 2-((1R,2R.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4- chloro-2-ethyl-3-(hydroxymethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 6-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. المنونان-9-يل)-3-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول- يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4-دابيريميدين-4-ون»؛ -6-3.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-6 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-(4-كلورو-2- إثيل -112- إندازول -5-يل)-5-متقيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د إبيريميدين -4- 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- «Jy
— 1 2 — indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-6 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-(7-كلورو-2- مثيل بنزو د ]ثيازول -6-يل)-5-مثيل -1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دآبيريميدين -4- ون؛ 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(7-chloro-2- methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.4-d]pyrimidin-4-one, 5 «R2 «R1))-6 2-4 -أمينو -7-أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو-114-بيرازولو[3. 4- د]بيربميدين -4-ون؛ 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 0 6-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-(4-كلورو -2-إثيل- 2 -إتدازول -5-يل)-5-مثقيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]إبيريميدين -4-ونء؛ -6 (endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 6-)3( 9-ثنائي أنا ثنائي حلقي[3. 3. النونان-9-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ 4-دإبيريميدين-4-ون» -3.9(-6 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 6-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1نونان-9-يل)-3-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 0 5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو HA بيرازولو[3» 4-دابيريميدين-4-ون»؛ -6-3.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 3-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-6-((11» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين - 4-ون 3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)- 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.,4-d]pyrimidin-4-one, 3-)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل )-5-مثيل -6-((11؛ R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا Su حلقي[2. 2 1[إهبتان -7-يل)-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- دإبيريميدين -<4-ونء؛ 3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,4S)- 2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin-4-one, 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين - 3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2- «O54 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-y1)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin-4-one,
3-(3-كلورو -4-فلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81 82 64)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]إبيريميدين 3-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6- «Og d= ((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 6-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. isl] -9-يل)-3-(7- lS روينزو [4 ]ثيازول-6-يل)-5- dod 5-ثائي | هيدرو-114بيرازولو[ة» | 4دابيريميدين-4-ونء 669-00 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro- 4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 0 3-(7-كلوروبنزو 4]ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81 (R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. [إهبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4-ون» -3 (7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,45)-2-(methylamino)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 3-(7-كلورو -2-مثيل بنزو[د]ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين - 3-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,45)-2- Oy 4 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, ررس -6-((81» 54» 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-3-(4-كلورو- 0 2-إثيل-112إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دآبيريميدين- rac-6-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl- «(54 2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, راس -6-((51؛ 54 7-7 -أمينو -2- أزا Su حلقي[2. 2 1إهبتان -2-يل)-3-(3؛ 4- ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مثيل -1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4- 5 د إبيريميدين -4-ون؛ rac-6-((1S.4S.7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-y1)-3-(3.4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, «R2 «R1))-6 2-4 -أمينو -7-أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-1». 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3. 4- 0 د إبيريميدين -4-ونء 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3,4- dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-one, 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-112-إندازول - 5-يل)-5-مثيل-6-((1» R2 584)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا Su حلقي[2. 2 1[إهبتان -7-يل)-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- 5 د اإبيريميدين -4-ون» 3-(3.4-dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R.2R.4S)-2-
— 3 2 — (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 2-((1؛ 2ي «R3 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R.2S.3R,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1Joctan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, «S3 2 «S1))-2 5)-3-أمينو -2-فلورو -8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- 0 د ابيريميدين -4-ونء 2-((1S.2R.3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-((1؛ 2 «R3 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3- 5 د إبيرسميدين-4-ونء 2-((1R,2R,3R,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, «S1))-2 52» $3« 85)-3-أمينو -2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3- 0 د إبيريميدين -4-ون» 2-((1S.2S.3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, ررس -2-((81» 54» 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو- 2 إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3 إبيريميدين -4- ون rac-2-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -((51» s4 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-3-(7- كلو روينزو [د |ثيازول -6-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو Ssh HA 4 إبيريميدين-4- rac-((1S,45,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(7- «Js chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 0 راس -5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((51» 84« 587)-7-(مثيل أمينو)-2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -2-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- دإبيريميدين -<4-ونء؛ rac-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,4S,7S)- 7-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5
إندو-6-[3-أمينو-8-أزا AE حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-5-مثيل-831» HA 15 -بيرازولو[ة» 4-دإبيريميدين-4-ون» endo-6-[3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-6-[3» 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان - 8-يل)-5-مثيل-11» HA 15 -بيرازولو[3ة» 4-دإبيريبميدين -4-ون»؛ 3-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-6-{3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl}-5-methyl-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 7-6 53)-1-أمينو -3-هيدروكسي -8-أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-3-(4-كلورو-2- 0 مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-141» HA 115 بيرازولو[ة» 4-دإبيريميدين-4-ون» -6 [(1R,3S)-1-amino-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 6-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ايكان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-5-مثيل-141» HA 115-بيرازولو[ة» 4-د]بيريميدين-4-ون» -48(4]-6 amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- 5 methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, إكسو-6-[3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 115 بيرازولو[ة» 4-دإبيريميدين-4-ون؛ ex0-6-[3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, | 20 3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-6-[2» 7-ثنائي أزا سبيرو[3. 5إنونان-7-يل)- 5-مثيل-111» 14 115-بيرازولو[ة» 4ك إبيريميدين -4-ون» 3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-6-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl}-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 5 6-[(81)-1-أمينو-8-أنا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 5-يل)-5-مثيل-01» HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-4-ون؛ 6-[(1R)-1-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, S3)]-6 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو- 0 2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-5-مثيل-111» (HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون»؛ -6 [(35,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R1)}-6 83)-1-أمينو-3-فلورو-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل- 2 -إندازول-5-يل)-5-مثيل-11» HA 15 بيرازولو[3» 4-دإيريميدين-4-ون» -6 [(1R,3R)-1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- 5 indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-(3-أوكسا-7». 9-ثنائي SEB
حلقي[3. 3. المنونان-7-يل141-4 HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين -4-ون» 3-(d-chloro-
2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl }-
1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,
3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-(3- أوكسا-7 9-ثنائي 50 ثنائي حلقي[3. 3. انونان-7-يل)-111 HS HA بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-4-ون» -3,4)-3 dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{ 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-
7-yl}-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,
6-])$3( 54)-4-أمينو -3-مثيل-2-أوكسا-8-أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-3-(3؛ 4-ثنائي
كلورو -2-مثيل -112- إندازول --5-يل)-5-مثيل 1117 HA 115 بيرازولو[3» 4 د ابيريميدين-4- 6-[(3S.4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(3.4-dichloro-2- «Cs 10 methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,
S3)]-6 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو-
2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-5-متيل-111» (HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون»؛ -6
[(35.,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5
«S3 «R2 «S1)]-6 85)-3-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 []أوكتان -8-يل]-3-
(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-041 HA 215بيرازولو[ة» 4-
6-[(1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[ 3.2. 1]octan-8-yl]- دإبيريميدين -<4-ونء؛
3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 4-one, 20
2-])$3( 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8-أزا سبيرو[4. 5لايكان -8-يل]-5-(4-كلورو-
2-إثيل -112-إندازول - 3-يل)- 3-مثيل-113؛ 04 7-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين -4-ونء؛ -2
[(3S,45)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-
indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-2-(1 4-ثنائي أزيبان-1-يل)-3-مثيل-113؛ 5
4. 117-بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-2-(1.4-
diazepan-1-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
راس «R2 «R1)]-2- 85)-2-أمينو -8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل]-5-(4-
كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل HA H3- 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4- وثء rac-2-[(1R,2R,5R)-2-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methyl-
2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
راس -5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول 5 3=(S6 R1)F2-(dr 9-ثنائي أزا ثنائي
حلقي[4. 2. 1إنونان-9-يل]-3-مثيل-113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ rac-
5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,65)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]- 3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5
ررس -2-(4-أمينو أزيبان -1-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -
H4 H3 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ rac-2-(4-aminoazepan-1-yl)-5-(4-chloro- 2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ريل-2-((11؛ «R4 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو- 2 إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3 إبيريميدين -4- ونء rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ريل-2-((51» 54( 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو- 2 إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3 إبيريميدين -4- ون»؛ rel-2-((15,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 ريل-2-((11؛ «R4 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ونء rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 (يل-2-((81» $4 587)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ونء rel-2-((15,4S,7S)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2)-5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-مثيل-4- 0 أوكسو-4» 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-4-كلورو -2-إثيل-112- إندازول -3- كريونيتريلء 5-(2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3- methyl-4-oxo0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2-ethyl-2H- indazole-3-carbonitrile, 6-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- متيل -112-إندازول -5-يل)-5-متقيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د إبيريميدين - 4- 6-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H- «Js indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 6-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. !]أوكتان-8-يل)-3-(3؛. 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1». 5-ثنائي هيدرو-114-بيرازولو[3. 4- 0 د إبيريميدين -4-ونء 6-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, «R3))-6 4-4-أمينو -3-فلورو بيبريدين -1-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-دابيريميدين-4-ون؛ -6
((3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin- 1-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-
methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,
2-((1؛ 2 «S3 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5-
)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛» . SET هيدرو -114- بيرولو[2,؛ 3< إبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R,2S,3S,55)-3-amino-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-
dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
2-(راس RT) 82 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو-
2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- 0 مث 2-(rac-(1R,2S,48)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-
2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((51» $2« 84)-2-(مثيل أمينو)-
- ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين GT
5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,2S,4R)-2- «O54 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one,
2-((1؛ 52 2-4 -أمينو -7أزا ثناتي Als ]2 2 1]هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي
كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . ET هيدرو-014-بيرولو[2؛ 3-
2-((1R,2S.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- دإبيريميدين -<4-ونء؛ dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 0
4-one,
R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-2-
متيل -112-إندازول -5-يل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 < إبيريميدين -4-
2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro-2-methyl-2H- ون indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5
2-((1؛ 52 2-4 -أمينو - 7 أزا ثناتي حلقي[2. 2 1]هبتان -7-يل)-3-مثيل-5-(3؛ 4
7-ثلاتي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-
دإبيريميدين -4- ون 2-((1R.28.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-methyl-5-
(3.4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one, 30
R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3-
مثوكسي كوبنوكسالين-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3< ]بيريميدين -4-
2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro-3- «Js
methoxyquinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3- R2 R1)-2 5
— 2 8 —
-3 أمينو)كوبنوكسالين-6-يل)-3-مثيل-3» . 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2 die 8) 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro- -4-ون» Cpa ya د 3-(dimethylamino)quinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one,
«R4 «R1))-6 5 7-7 -أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2 afl -2-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو-114-بيرازولو[3. 4- د]بيربميدين -4-ون؛ 6-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one,
RA R12 10 87)-7-أمينو -2-أزا_ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . ET هيدرو-014-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين -<4-ونء؛ 2-((1R,4R.,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3.4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one,
15 راس -2-((1»» (R2 54)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5- )3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛» . SET هيدرو -114- بيرولو[2؛ 3-3 إبيريميدين -4-ونء؛ rac-2-((1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
R4 R1))-2 0 87)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(3-كلورو-4- فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون؟؛ 2-((1R.4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3-chloro- 4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one,
25 ررس (R2 R1))=6- 54)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3- (3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مقيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ 4-دإبيريميدين -4-ون؛ rac-6-((1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,
0 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(5-كلورو كوبنوكسالين-6- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-]بيريميدين -4-ون؛ 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(5-chloroquinoxalin-6-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل--142-إندازول-5-يل)-6-((181 R2 584)-2-(إثيل أمينو)-
5 7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -144-بيرازولو[3» 4-
د]بيربميدين -4-ون؛ 3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-6-((1R,2R ,4S)-2- (ethylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- (2-مثوكسي إثيل)-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- دإبيريميدين -<4-ون » 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro- 2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إتدازول-5-يل)-6-((11؛ «R2 2-4 (أيزو بروييل 0 أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -144-بيرازولو[3؛ 4-د]إبيريميدين 3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-((1R ,2R,4S)-2- «Og d= (isopropylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان -8-يل]-5-(2-إثيل-112-إندازول-5- 5 يل)-3-مثيل-03؛ H4 117 -بيرولو[2» 3--دإبيررميدين-4-ون» 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5 -8-يل]-5-(2-إثيل -4-فلورو -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل-113؛ HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-4-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ~~ 0 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-5-(7-كلورو -2-إثيل -112- إندازول-6-يل)-3-مثيل-113؛ HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(7-chloro-2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان -8-يل]-5-(2-إثيل-112-إندازول-6- يل)-3-مثيل-13» H4 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 30 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان --8-يل]-5-(2-إثيل - 7-فلورو -112- إندازول -6-يل)-3-مثيل-113 HA 117 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون؛ 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-6-yl)-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-[(إندو)-3-أمينو-3-(ثنائي فلورو مثيل)-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل]-5-(4- 5 كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-113» Qs HT (HA 3-دآبيريميدين-4- وث»+ 2-[(endo)-3-amino-3-(difluoromethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro- 2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
— 0 3 — 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان --8-يل]-5-(2-إثيل - 7-فلورو -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3H.,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R3)]-2 5 54)-4-أمينو-3-فلورو بيبربدين-1-يل]-5-(7-كلورو-1» 3-بنزوثيازول-6-يل)- 3مثيل-13» 14 117 -بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- ون 2-[(3R.4S)-4-amino-3- fluoropiperidin- 1-yl]-5-(7-chloro-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[(51» 86)-3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 0 2. 1إنونان -9-يل]-3-مثيل-113» 114 117-بيرولو[2 3< إبيريميدين -4-ونء؛ 5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1S,6R)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[(1» 56)-3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 2. ونان -9-يل]-3-مثيل-113» 114 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- 15 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-2-((1» 3-(RS 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان -3-يل3-4-مثيل - 113 H4 117-بيرولو[2 3د إبيريميدين -4-ونء؛ 5-(4-chloro- 2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-2-{(1R,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl }-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-51(1-2» 55)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان - 3-يل)- 3-مثيل -113؛ H4 117 -بيرولو[2 3د إبيريميدين -4-ونء؛ 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl1)-2-{(1S,5S)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl } -3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[(51» 85)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان -6-يل]-3-مثيل-113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1S,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[(81» 85)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2 0 ل1أوكتان-6-يل]-3-مثيل-113» (HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,55)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-[(53؛ 4-4-أمينو -3-مثيل -2- أوكسا-8-أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-5-(4-كلورو- 7-فلورو -2-مثيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثيل -113؛ 4؛ 117-بيرولو[2 3د إبيريميدين- | 4ون 2-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-7- fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-[(إندو)-2-أمينو -2-مثيل -7- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1]إهبتان -7-يل]-5-(4-كلورو -2-
مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-0113 Qu HT HA 3-دابيريميدين-4-ون؛ -2 [(endo)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1 ]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[2؛ 6-ثنائي أزا سبيرو[3. 4]أوكتان- 6يل)-3-مثيل-13؛ H4 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» rac-5-(4-chloro-2-ethyl- 2H-indazol-5-yl)-2-{2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl }-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, ¢S3 «$2 R1)]-2 55)-3-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل]-5- (4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-113» (HA 117 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 0 4حون 2-[(1R,2S,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro- 2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 112 2ع 84)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل]-5-[8-كلورو-2- (ثنائي مثيل أمينو)كوبنولين-7-يل]-3-مثيل-143» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-[(1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2- (dimethylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 و 112 2ع 84)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل]-5-[8-كلورو-2- (مثيل أمينو)كوبنولين-7-يل]-3-مثيل-113 HA 177-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون -2 [(IR,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2- .(methylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 البند 11- تركيب صيدلاني pharmaceutical composition يشتمل على المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 10 ومادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً. البند 12- التركيب الصيدلاني وفقاً للبند 11 للوقاية من أو علاج مرض أو dlls مرضية يتوسطها .SHP2 البند 13- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 10 للاستخدام في المعالجة. 5 البند 14- المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 10 للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يتوسطها 51102. البند 15- استخدام المركب Ty لأي بند من البنود 1 إلى 10 لتصنيع دواء للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يتوسطها 5]172. البند 16- طريقة للوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يتوسطها 51102 تتضمن إعطاء إلى 0 مربض المركب وفقاً لأي بند من البنود 1 إلى 10. البند 17- التركيب صيدلاني وفقاً للبندين 11 و 12( المركب ly للبندين 13 و 14( الاستخدام وفقاً للبند 15 أو الطريقة وفقاً للبند 16( حيث يكون ما يتم علاجه أو المرض أو الحالة المرضية التي يتوسطها 51172 هو السرطان .cancer
ومن المفهوم أن Sal في التركيب الصيدلائي» مركب؛ استخدام أو طريقة البنود من 1 إلى 17 يشتمل على مادة زمير دوراني أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً للمركب المقابل راس-1([1-2» 82 5ع8)-2-أمينو -8-أزا ثنائي حلقي[3.2.1] أوكتان -8-يل]-5-(4- كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل) -3-مثيل-113؛ HA 117-بيرولو ]3723[ بيريميدين - 4-ون rac-2-[(1R,2R,5R)-2-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methyl- al Lidl «2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one هنا باسم المركب ¢152 والذي يقع خارج نطاق البند ١1 يمكن المطالبة بحمايته بشكل مستقل كمركب أو زمير دوراني أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ويمكن المطالبة بحماية تركيب صيدلاني؛ مركب استخدام أو طريقة يتم فيها شمول المركب 152( استخدامه أو إعطائه بشكل مشابه للبنود 0 من 11 إلى 17 [الآثار الإيجابية للاختراع] لقد تم الكشف عن أن المركب بالصيغة (1) أو زمير دوراني أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه له نشاط مثبط ممتاز ل .5002 لذلك؛ يكون مركب الاختراع الحالي أو أحد مشتقاته مفيداً كعامل لمنع و/أو علاج الأمراض التي يتواسطها 51102 Jie السرطان ويكون للمركب بالصيغة (1) أو زمير دوراني أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه خصائص فائقة في بعض الجوانب»؛ على سبيل المثال؛ الفاعلية؛ الانتقائية؛ الحرائك الدوائية Jie خصائص الامتصاص؛ call الأيض والإخراج absorption, distribution, metabolism, and excretion 0118م التوافر الحيوي عن طريق الفم والقدرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي؛ sae التأثيرء الخصائص الفيزيائية الكيميائية» ونشاط الجين hERG وإطالة 85% «QT وما إلى ذلك. 0 الوصف التفصيلي: [وصف التجسيدات] يتمثل المركب الذي تمثله الصيغة (I) للاختراع الحالي في مركب بيرولوبيريميدون pyrrolopyrimidone جديد أو مركب بيرازولو بيريميدون Jails pyrazolopyrimidone على )1( مجموعة حلقية متجانسة مشبعة أحادية الحلقة؛ ثنائية الحلقات» موصولة الحلقات أو حلزونية حلقية 5 تحتوي على نيتروجين nitrogen تحتوي على خمسة إلى سبعة أعضاء و(2) حلقة غير متجانسة عطرية أو غير عطرية بحلقة مدمجة تحتوي على حلقة بنزوية؛ بها خمسة أو ستة أعضاء. وفي المواصفة الحالية؛ Jia * وضعية الترابط؛ ما لم ينص على خلاف ذلك.
وفي المواصفة الحالية؛ تشتمل أمثلة على "الهالوجين "halogen الفلور fluorine الكلور «chlorine البروم <bromine اليود ciodine وما شابه ذلك؛ مع تفضيل الفلور fluorine والكلور «chlorine والبروم <bromine أو اليود jodine الأفضل» والفلور fluorine أو الكلور .chlorine وفي المواصفة الحالية؛ قد يكون "الألكيل "alkyl مستقيماً أو متفرعاً. وتتضمن الأمثلة على ألكيل Jill Crealkyl Cis لرطاء»_الإيثيل ارطاه» ع-بروييل n-propyl أيزوبروييل isopropyl ع-بيوتيل n-butyl أيزوبيوتيل Jigar (fi cisobutyl ازا:ط.-»»»» ثث-بيوتيل tert- cbutyl ع-بنتيل en-pentyl أيزوبنتيل disopentyl ثث-بنتيل ctert-pentyl وع-هكسيل n-hexyl وتتضمن الأمثلة على ألكيل ethyl JY) amethyl idl Crgalkyl Cig ع-بروييل n- propyl _الأيزوبروبيل cisopropyl ع-بيوتيل n-butyl أيزوبيوتيل 80011 ثن -بيوتيل sec- butyl 10 ثث -بيوتيل tert-butyl وفي المواصفة الحالية؛ تكون "ألكيلين "alkylene عبارة عن مجموعة ثنائية التكافؤ حيث يتم إزالة هيدروجين hydrogen واحد من مجموعات الألكيل alkyl المذكورة أعلاه. وتشتمل الأمثلة على ألكيليني | Crualkylene على ألكيلينين | Craalkylene مستقيمة_مثل المثيلين عصدعالإطاع»؛ الإثيلين cethylene البروبيلين cpropylene البيوتيلين «butylene و الكيلينم Ci. alkylene 5 المتفرعة مثل [الصيغة الكيميائية 2] ينبن -يببع- حوبن - ربع -بين.. CH= وبرج - وبرج بزح .بت wn Cg oh, Evy Ets . dot Sv ف “CH CH= CH She ض وفي المواصفة الحالية؛ تشتمل "الحلقة الحلقية غير المتجانسة" على أي نظام حلقي أحادي أو متعدد الحلقات؛ مشبع أو غير مشبع يشتمل على ذرات carbon Og وذرة غير متجانسة 0 واحدة على الأقل .تغطي "الحلقة الحلقية غير المتجانسة" المجموعات العطرية وغير العطرية. وفي المواصفة Adal تشمل الأمثلة على Coa plist ع09160»الدمي”_الفينيلين vinylene والأليلين .allylene وفي المواصفة الحالية؛ تشتمل " ألكيل حلقي cycloalkyl به 3 إلى 6 أعضاء" على dug حلقي cyclopropyl بيوتيل حلقي ccyclobutyl بنتيل حلقي cyclopentyl وهكسيل حلقي .cyclohexyl 5
وفي المواصفة الحالية؛ sud ألكيلم:© "aminoCiaalkyl هى الكيلية Crualkyl المستقيم أو المتفرّع المذكور أعلاه والذي يحتوي على مجموعة أمينية واحدة وبشير إلى مجموعة ممثلة ب ألكيلين 1111-0 Cigalkylene-NHa وتشمل الأمثلة على مثيلين-أمينو -methylene- camino -إثيلين -أمينو -ethylene-amino » -بروبيلين -أمينو c-propylene-amino -بيوتيلين- أمينو Lg-butylene-amino إلى ذلك وتتضمن الأمثلة على ' ألكيلى© أمينو أحادي مستصسةابولاقب :10000" أمينو أحادي الاستبدال مع " الكيلي© Craalkyl مستقيم أو متفرع» ie مثيل أمينى methylamino » إثيل cethylamino sil ع-بروبيل أمينو n-propylamino » أيزوبرونيل أمينو sopropylamino ع- بيوتيل n-butylamino sue ¢ أيزوديوتيل أمينو 500010100 ثث-بيوتيل tert- sud Lbutylamino 0 شابه. وتشتمل الأمثلة على SW ألكيل sual مصتصدا الهم 10ل" على أمينو amino ثنائية الاستبدال مع مجموعات ألكيلم:© Craalkyl المستقيمة أو المتفرعة مشابهة أو مختلفة؛ Jie ثنائي مثيل أمين ممنصم1رط0106» ثنائي إثيل أمين AU cdiethylamino (ع-بروبيل) أمينو di(n- ¢propyl)amino ثنائي أيزوبروييل أمين cdiisopropylamino ثنائي (ع-بيوتيل) أمينو di(n- butyamino 5 ثنائي أيزو بوتيل أمينو cdiisobutylamino ثنائي (ثث -بوتيل) أمينو di(tert- <butyl)amino وما شابه. وفي المواصفة الحالية؛ تشتمل الأمثلة على "هيدروكسي "hydroxyCiaalkyl CradiSll على مجموعات الألكيل المستقيمة أو المتفرعة المذكورة أعلاه والتي تحتوي على مجموعة هيدروكسي hydroxy واحدة على الأقل (على سبيل المثال» مجموعة هيدروكسي hydroxy واحدة 0 أو مجموعتين). وتتضمن الأمثلة المحددة هيدروكسي مثيل hydroxymethyl 2-هيدروكسي إثيل «2-hydroxyethyl 1-هيدروكسي إثيل cl-hydroxyethyl 3-هيدروكسي بروبيل -3 hydroxypropyl 2-هيدروكسي_بروبيل «2-hydroxypropyl 1-مثيل-2-هيدروكسي إثيل -1 cmethyl-2-hydroxyethyl 4-هيدروكسي_ بيوتيل d-hydroxybutyl 2 2-ثنائي مثيل-2- هيدروكسي إثيل «2.2-dimethyl-2-hydroxyethyl وما شابه ذلك؛ مع تفضيل هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl 5 يحتوي على مجموعة هيدروكسي hydroxy واحدة هي الأفضل وفي المواصفة الحالية؛ يشير مصطلح "الكوكسي:© "Ciaalkoxy إلى أوكسي (-0-) oxy(-O-) الذي يرتبط به ألكيلمر© Cralkyl المستقيمة أو المتفرعة المذكورة أعلاه. وتشمل الأمثلة على ميثوكسي cmethoxy إيتوكسي cethoxy ع -برويوكسي en-propoxy أيزو بروبوكسي «isopropoxy ع بيوتوكسي «n-butoxy أيزو بيوتوكسي Ch cdsobutoxy -بيوتوكسي tert- cbutoxy 0 وما إلى ذلك.
وفي المواصفة الحالية؛ Jods الأمثلة على "سيانو "cyanoCraalkyl Cred مجموعات Crd الات المستقيمة أو المتفرعة المذكورة أعلاه والتي تحتوي على مجموعة سيانو 0رعواحدة على الأقل (على سبيل (Jal مجموعة واحدة أو مجموعتان من مجموعات سيانو (cyano . وتشمل الأمثلة المحددة السياتومقيل ccyanomethyl 2-سيانو إقيل 2-cyanoethyl 1- سيانو إثيل <l-cyanoethyl 3-سيانويروييل 3-cyanopropyl 2-سياتويروييل «2-cyanopropyl 1-مثيل -2-سيانو إثيل (1-methyl-2-cyanoethyl 4-سيانوبيوتيل d-cyanobutyl 2 2-ثنائي مثيل-2-سيانو إثيل 2,2-dimethyl-2-cyanoethyl وما شابه ذلك مع تفضيل سيانو ألكيل cyano التي تحتوي على مجموعة واحدة من سيانو cyanoalkyl
Crualkyl فى ألكيلمن "haloCiualkyl Cad وفي المواصفة الحالية؛ " هالى halogen المستقيمة أو المتفرّعة المذكورة أعلاه والتي تحتوي على 1 إلى 7 ذرات هالوجين 0 وتشمل الأمثلة فلورومثيل 1لا0100:006؛ ثنائي فلورو ٠ (halogeno Cialkyl Cras (هالوجينو ثلاثي فلورو مثيل الإطاءهه:0200:0» ثلاثي كلورو مثيل cdifluoromethyl مثيل ¢1,1,1-trifluoroethyl ثلاثي فلورو إثيل 1 <I 1 cfluoroethyl فلورو إثيل ctrichloromethyl «perfluoro-n-propyl بيرفلورو -ع-بروييل cmonofluoro-n-propyl أحادي فلورو-ع- بروييل 5 وبيرفلورو .perfluoroisopropyl Juggs وفي المواصفة الحالية؛ "الكوكسي.:© 'CiaalkoxyCiaalkyl Cadi عبارة عن Craalkyl Crud المستقيمة أو المتفزّعة المذكورة Sled والتي تحتوي على واحدة من ألكوكسيب :© («ه.اله© المذكورة أعلاه وتشير إلى مجموعة ممثلة ب أكيلين. ,© - الكوكسي, :0 مئالم :06-0 1بوالمب :©-(الكيلين» ,0-0 - ألكيلب (Craalkylene-O-Ciaalkyl .وتم ذكر 0 أمثة على Crocs ع0ع1ولاقير؛ الكوكسيير تالاقب أعلاه وفي المواصفة الحالية؛ تشير " ألكيل© كبريتون "Crualkylsulfone إلى مجموعة يمظهاد50- © -ألكيل -S02-Cidalkyl . وتشمل الأمثلة مثيل كبربتون emethylsulfone إثيل كبريتون cethylsulfone بروييل كبربتون cpropylsulfone بيوتيل كبريتون butylsulfone وما شابه وفي المواصفة الحالية؛ تشمل الأمثلة على "الكيلين:6-6(-0) (Cre) NH) - q Cus 'Cralkylene-C(=0)NHpq(Crealkyl) 5 هي عدد صحيح من 0؛ 1 أو 2 - ألكيلين 0-0 (-0) يتلا «-Cyalkylene-C(=0)NH2 - الكيلين 0-0 (-0) :11 (الكيدمن ¢(Cralkyl ى ألكيلين0- -0) 1< رلكيدمن. -Ciualkylene-C(=0)N(Cr- 2(Crealkyl د(انووللدم. وتم سرد أمثلة على ألكيلين م Crualkylene و ألكيل»:© Crealkyl أعلاه وفي المواصفة الحالية؛ تشير " أآلكيلين11110-0(-0)ألكيلمه “-Crualkylene- 0 لوللهم0(0-)10110؛ "إلى مجموعة يتم فيها ربط الكيليني Crualkylene و ألكيلمن .©
galkyl المذكورة أعلاه برابطة أميد (-(0-)20110). وتم ذكر أمثلة على ألكيليني Ciualkylene و ألكيلم Crealkyl أعلاه وفي المواصفة الحالية؛ تشير "كبريتوناميد ألكيل. :© 1 وله ,901200801060" إلى مجموعة ممثلة بالألكيلين-01©-11132-502 .Ciaalkylene-SO2-NH2 وتتضمن الأمثلة 502-111 - مثيلين-507-:1111 ب602-1111-عده1بطاعمم» إثيلين-11112-502 Clog» cethylene-SO2-NH2 — ¢propylene-SO»-NH, 1111-50 بيوتيلين -502- 11112 1/1606-502-17112 وما شابه ذلك وفي المركب الذي تمثله الصيغة (I) للاختراع Xo Mall تمثل CH أو .11 . وعندما X تمثل «CH فإن المركب الذي alia الصيغة (I) هو مركب بيرولوبيريميدون «pyrrolopyrimidone Levey 17 تمثل 6 ؛ فإن المركب الذي تمثله الصيغة (1)هو مركب بيرازولوبيريميدون .pyrazolopyrimidone 0 وفي المركب الممثل بالصيغة (1) للاختراع الحالي» تمثل !ع1 المثيل methyl (-:011). وفي المركب الممثل بالصيغة (I) للاختراع الحالي؛ الجزء التالي (يشار إليه Lad بعد rally (z : [الصيغة الكيميائية 3[ RZ Ny Ae (RO A 3 )2 و0(
حيث ف RY ¢ R* « R¥R? كي و 287 6 وع على النحو المحدد أعلاه ؛ هي Ble عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة تحتوي على نيتروجين nitrogen أحادية الحلقة؛ ثنائية
الحلقات؛ أو موصولة الحلقات وفي المركب المُمثل بالصيغة )1( للاختراع الحالي؛ تمثل 82 و 3 بشكل مستقل أي مركب 0 يتم اختياره من الهيدروجين hydrogen و الكيدمن Crealkyl وفي المركب الممثل بالصيغة (1) للاختراع الحالي؛ تمثل 8 و 187 بشكل مستقل أي مركب يتم اختياره من هالوجين chalogen ألكيلمر Crualkyl ¢ هيدروكسي hydroxyCi- Ciadi&ll salkyl + وهيدروكسيل hydroxyl وعندما تكون © Noa « فإن RO أو 17 لا تمثل الهالوجين halogen أو الهيدروكسيل chydroxyl وبالتالي تمثل Crualkyl Cradi&ll وفي المركب الذي تمثله الصيغة )1( من الاختراع الحالي؛ (تمثل NSIC
وفي أحد التجسيدات عندما © CH ؛ تكون R* عبارة عن amino sid » أمينو ألكيلمر aminoCi4alkyl أو الكيلم أمينو أحادي ¢monoCi4alkylamino 5LeR° عن هيدروجين chydrogen ألكيلمن Cryalkyl أو هالوجين halogen أو هيدروكسي chydroxyCialkyl CradiSll أالكوكسيبر© Crualkoxy ¢ هالو الكيلين :10100 salkyl 5 ¢ أو Cra Sol الكيلير 1والهب©11»0«<70ه:0. وفي أحد التجسيدات عندما يكون R* عبارة عن أمينو Ah amino اختيار RS من هيدروجين chydrogen ألكيدلين «Craalkyl . هيدروكسي ألكيلبر© hydroxyCisalkyl ¢ الكوكسيب 0 ر«مطلقيت؛ gla الكيللير :10100 انوللمب و الكوكسي 0 .CrualkoxyCialkyl Cradi€ll وفي مثل هذا canal) يكون الجزء 7 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة
0 أحادية الحلقة بها 5 إلى 7 أعضاء تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen واحدة ؛ ممثلة بالصيغة التالية: [الصيغة الكيميائية 4[
2ج OE 4ج R3 5 706( حيث تم تحديد قعل قعل تع عل كيو 87 2 5 وع على النحو المحدد أعلاه؛
15 وفي تجسيد AT عندما 9(تمثل © ؛ 84و 85 مع © تشكل حلقة من أربعة إلى ستة أعضاء يمكن أن تحتوي اختيارياً على 1 إلى 3 ذرات غير متجانسة أو مجموعات مختارة بشكل مستقل من S(O)ms C(O) «NH ¢S O ¢ N » وبمكن للحلقة المذكورة المتكونة من sR 17 أن تحمل بدائل أو لا تحمل بدائل من 1 إلى 4 مجموعات مختارة بشكل مستقل من أمينى amino هالوجين chalogen هالو ألكيلم ولام 8100 هيدروكسيل chydroxyl ميثوكسي «methoxy
20 مثيل sue ممتسماطعم» ألكيدمن «Craalkyl و« يتم اختيارها من 1 و 2
وفي مثل هذا التجسيد؛ يكون gall 7 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة حلزونية مشبعة تحتوي على نيتروجين nitrogen تحتوي على ثمانية إلى اثني عشر عضواً بما في ذلك ؛ واحد إلى dal أعضاء من النيتروجين nitrogen ويكون واحد إلى أربعة من بين الأعضاء اختيارياً ذرات غير متجانسة متطابقة أو مختلفة مختارة من الأكسجين coxygen والكبريت 01]002؟.
وفي Jie هذا التجسيد؛ يتم all Jia 7 بالصيغة أدناه: [الصيغة الكيميائية 5]
(R™)
SE
806 حيث 12 183 1866 187 2 5 وع على النحو المحدد أعلاه؛ حيث تكون الحلقة B عبارة عن حلقة مشبعة بها من أربعة إلى ستة أعضاء يمكن أن تحتوي اختيارياً على 1 إلى 3 ذرات غير متجانسة أو مجموعات مختارة بشكل مستقل من ¢N 0؛ 5 ؛ ¢S(O)mysCO) (NH 5 ويتم اختيار !88 بشكل مستقل من أمينو camino هالوجين chalogen هالو ألكيلم0 chaloCisalkyl هيدروكسيل hydroxyl ميثوكسي sue (fic «methoxy ممتسداجطاعس «Crualkyl Cad
A532 عن رقم صحيح مختار من 1؛ Ble و1 عبارة عن عدد صحيح مختار من 1 و2. 127 0 وتتضمن الأمثلة على الحلقة المكونة من أربعة إلى ستة أعضاء والتي يمكن أن تحتوي
C(O) 0 8 اختيارياً من 1 إلى 3 ذرات غير متجانسة أو مجموعات مختارة بشكل مستقل من
S(O)m و ]6 [الصيغة الكيميائية + + * + a
RE بد po محص ا ا بر 12
A
ل A المحدد أعلاه gail) حيث “!8 و 1 على عن Ble RS 9تمثل1 ؛ فإن “1 تكون غير موجودة و Love وفي أحد التجسيدات ‘hydrogen هيدروجين وفي مثل هذا التجسيد؛ يمكن تمثيل الجزءِ 7 بالصيغة أدناه: ]7 الكيميائية dual] 0
— 9 3 — R2 (R%) * Ae 5 > NH اط 3ج و0( حيث تم تحديد ca RP ¢ R? 5 و ع أعلاه؛ و 85 و HART بشكل مستقل من هيدروكسي ألكيلمن hydroxyCialkyl و ألكيلين اولاق » بشرط ألا تكون د صفراً؛ وهي عبارة عن مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة أحادية الحلقة تحتوي على نيتروجين بها 5 إلى 7 أعضاء تحتوي على اثنين من النيتروجين nitrogen . وفي المركب الذي alias الصيغة (I) للاختراع الحالي؛ قد يكون ل 82 ؛ CR? “8 و 7 البنية التالية You من ذلك حيث تشكل أي مجموعتين من 82 83 ؛ 185و 87 معاً مجموعة جسرية مكونة من واحد إلى ثلاثة أعضاء مختارة من ألكيليني© 1606وللدي:©؛ ألكينيلين 2-3 Casalkenylene « مثيلين-11129 - مثيلين ¢methylene-NR%-methylene ومثيلين-0 - مثيلين methylene-O- «methylene 10 حيث تحمل المجموعة الجسرية اختيارياً بدائل من مجموعة مختارة من أتكيلمن © alkyl هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين halogen وبتم اختيار (eR الهيدروجين <hydrogen و ألكيلب Craalkyl .. وتتضمن الأمثلة على هذا التجسيد gia) 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه [الصيغة الكيميائية 8[ 8ج * R6 * nT Toe (R®)p > NTE (R%)p ~ RB RE Q—R* 3 0-4 ks R PE (Re 06 2ج RZ 6 0 Sr (R®)p-1 ~ ا رط SN B N R RB 4ج 0 Q —R* R® es وج (R7)c 7) 1 5 حيث يتم تحديد (R3® (R? كس كو (R® نس c gb «a على النحو المحدد أعلاه؛ بشرط أنه في الصيغ التي تحتوي على 11 "b-1 و/أو "b _ 1 " de-1" (يمكن أن يشار إليها 2 (b و c-1" " (يمكن أن يشار Led) باسم ¢( يتم اختيارها بشكل مستقل من صفر و 1.
— 4 0 — وتمثل RE مجموعة جسرية مكونة من عضو إلى ثلاثة أعضاء مختارة من الكيليني © alkylene ألكينيلين2-3 Cpialkenylene + مثيلين- 1180 -_مثيلين methylene-NR%- «methylene ومثيلين-0 - مثيلين cmethylene-O-methylene حيث تحمل المجموعة الجسربة اختيارياً بدائل من مجموعة مختارة Craalkyl Cradle « هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين ug halogen 5 اختيار 184 من الهيدروجين chydrogen و ألكيلين Crualkyl . وفي تجسيد آخر للمركب ممثل بالصيغة (I) من الاختراع (Jal وعبارة عن © ¢ Ble عن 2 HLeRY عن هيدروجين hydrogen وتتصل إثنتين من 187 لتكوين حلقة تحتوي على نيتروجين nitrogen بها من 4 إلى 6 أعضاءو .تتضمن الأمثلة على هذا التجسيد الجزءِ 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: ]9 [الصيغة الكيميائية 0 * H *
NH
~N ’ 7
N
NH
وفي المركب الذي يتم تمثيله بالصيغة )1( من الاختراع الحالي؛ يمكن Yay من ذلك أن تكون “18و R7 حلقة بها أربعة إلى ستة أعضاء تحتوي على ذرة 17 واحدة وبتم تمثيل أمثلة على هذا التجسيد حيث تتضمن all 7 بأي من الصيغ أدناه: 5 [الصيغة الكيميائية 10]
— 1 4 — R2 R2 (RO) * N Ny (Rp os WL \ 3 R 06 NH و87 ١ R? Re R? 6 د Se” bo SE اي _ قم _ eG RS Sr" 7 = QC RS NH 7 (Re.
XD (R")e-1 NH (R7)o1 2ج م88 R? EN N 6 + وق ~ QR® 0 ors FR R® 0" 6 (Re. THN N R? R? RE * 6ج * SN bo SN Jb Q—R® ذم “NH 3ج 7 R3 (R")e.
NH 87 حيث يتم تحديد (R? « Q قوس كم (R® نسو <a طاو »على النحو المحدد أعلاه ‘ بشرط أن يتم اختيار "1-© ” (يمكن أن يشار إليها باسم '©) من صفر و 1. وفي المركب الذي تمثله الصيغة (I) للاختراع الحالي؛ يمكن Yay من ذلك أن تشكل 85 و ARTS من بها ثلاثة إلى ستة أعضاء. وتتضمن الأمثلة على هذا التجسيد eral 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: [الصيغة الكيميائية 11]
_— 2 4 _— R2 2 RS * R® * و85 A bo ~ Nye ~ 4ج 4ج (R")o1 (RM)e.1 R? 2 R® * A ~ Ae Jb “ N a pa Q—R بن R 7 (R)e-1 9 حيث يتم تحديد (RZ? « Q قصل كس (R® لس gb <a »على النحو المحدد أعلاه بشرط أن يتم اختيار '1-» " (يمكن أن يشار إليها باسم '©) من صفر و 1. وفى أحد التجسيدات البديلة؛ تشكل RO و 17 بشكل بديل رابطة مباشرة. وتتضمن الأمثلة على هذا التجسيد الجزء 7 الذي يتم تمثيله بالصيغة أدناه: [الصيغة الكيميائية 12[ R2 Ny (R%)p-1 Q—R* وجا R3 8706 حيث يتم تحديد (R3 (RZ? « Q كس كس (R® لو gb «a »على النحو المحدد أعلاه بشرط أنه " 1- 05”(يمكن أن يشار إليها (b= و "6-1 " (يمكن أن يشار إليها باسم '©) يتم اختيارها بشكل مستقا i من صفر و 1 وفي المركب الذي alia الصيغة 0 ؛ هو عدد صحيح مختار من 0 و 1 و 2. وفي المركب الذي alia الصيغة 0 ؛ اهو عدد صحيح مختار من 0 و 1 و 2. وفي المركب الذي alia الصيغة 0 + AC عدد صحيح محدد من 0)و 1 و 2؛ وتشمل التجسيدات المفضلة الجزء Z الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: 5 [لصيغة الكيميائية 13[
— 4 3 — ا م * ~~ N N 2 > N J
N NH, iil
NH, 2 | NH, NH, * ~N N * * ~~ ~N * N N — 1p)
NN > 7
N 5
N H ry, HY 2 | “NH, NH, NH, *
AN EN
El نج NH NH وتتضمن التجسيدات المفضلة الأخرى الجزءٍ 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه ]14 [الصيغة الكيميائية ب *
N إل N الله in, : NH, ry "ayy, z z
NH, F F >
N
* * > ٠ alt F > F
NH,
NH; F | NH, التالي (يشار إليه فيما بعد gall وفي المركب الذي تمثله الصيغة )1( من الاختراع الحالي؛ 5 :) 7 بالجزء ]15 [الصيغة الكيميائية
— 4 4 — ونان بلا of 0 1ج 07 * حيث يتم تعريف الحلقة هن قعل فج قلع المعز و ded النحو المحدد أعلاه؛ وهي عبارة عن حلقة مدمجة عطرية أو غير عطرية تحتوي على حلقة ogi وحلقة حلقية غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على ٠ nitrogen. (ag id Ay 5 المركب الذي تمثله الصيغة (1)؛ الحلقة م الممثلة أدناه [الصيغة الكيميائية 16] a تشكل مع الحلقة البنزوية التي ترتبط بها هذه المجموعة؛ حلقة حلقية غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على نيتروجين 60ع01008. dag leg 10 التحديد؛ تكون الحلقة A إما )1( حلقة حلقية غير متجانسة بها خمسة أعضاء تحتوي على نيتروجين Cua nitrogen تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة اختيارياً على 53 أو ذرتين إضافيتين غير متجانستين مختارة من N + 0و9؛ أو (2) حلقة حلقية غير متجانسة عطرية بها ستة أعضاء تحتوي على نيتروجين Cua nitrogen تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة اختيارياً على ذرة أو ذرتين إضافيتين غير متجانستين مختارة Ne 0و5؛ أو (3) حلقة حلقية غير متجانسة غير عطرية بها ستة أعضاء تحتوي على نيتروجين nitrogen حيث تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة اختيارياً على ذرة أو ذرتين إضافيتين غير متجانستين مختارة من أ1؛ و5. الحلقة الحلقية غير المتجانسة المكونة من خمسة أعضاء والتي تحتوي على النيتروجين Cus nitrogen تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري على واحدة أو اثنتين من الذرات غير المتجانسة المختارة من 17 و © و BS تكون حلقة حلقية غير متجانسة عطرية تحتوي على نيتروجين nitrogen أو حلقة حلقية غير متجانسة غير عطرية بها خمسة أعضاء تحتوي على نيتروجين .nitrogen تحتوي هذه الحلقة الحلقية غير المتجانسة على ذرتين إلى )= ذرات كريون carbon 25 بما في ذلك ذرتي كربون carbon مشتركتين في الحلقة البنزوية التي ترتبط بها هذه
— 5 4 — المجموعة» ذرة واحدة إلى ثلاث ذرات نيتروجين enitrogen وذرة كربون carbon غير مشتركة مع الحلقة البنزوية (ذرة أو ذرتين من الكربون (carbon تم استبدالها بذرة أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulfur وتتضمن الأمثلة على الحلقات الحلقية غير المتجانسة العطرية المكونة من خمسة أعضاء المحتوية على النيتروجين nitrogen بيرول ¢pyrrole إيميدازول «imidazole بيرازول «pyrazole أوكسازول عامعه«ه» أيزوكسازول»01عةه»«190 » تقيازول isothiazole Jig wicthiazole وما شابه ذلك. وتتضمن الأمثلة على الحلقات الحلقية غير المتجانسة غير العطرية المكونة من خمسة أعضاء المحتوية على النيتروجين 0100860 بيروليدين عمتهناهدوم» بيرازوليدين «pyrazolidine 0 تربازوليدين ctriazolidine أوكسازوليدين coxazolidine أيزوكسازوليدين cpl iL » isoxazolidine thiazolidine » إيزوثيازوليدين isothiazolidine » وما شابه ذلك. الحلقة الحلقية غير المتجانسة العطرية المكونة من ستة أعضاء lly تحتوي على النيتروجين nitrogen حيث تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري على واحدة أو اثنتين من الذرات غير المتجانسة المختارة من 17 و 0 و 5 . وقد تحتوي حلقة حلقية غير متجانسة 5 كهذه على ذرتين إلى خمس ذرات كربون carbon بما في ذلك ذرتي كريبون carbon مشتركتين في الحلقة البنزوية التي ترتبط بها هذه المجموعة»؛ ذرة واحدة إلى ثلاث ذرات نيتروجين nitrogen وذرة كربون carbon غير مشتركة مع الحلقة البنزوية (ذرة أو ذرتين من الكربون (carbon تم استبدالها بذرة أكسجين oxygen أو ذرة كبريت sulfur وتتضمن الأمثلة على الحلقة الحلقية غير المتجانسة المكونة من ستة أعضاء المحتوية 0 على النيتروجين nitrogen بيريدين «pyridine بيرازين «pyrazine بيريميدين «pyrimidine بيريدازين 0177102108 تريازين triazine أوكسازين coxazine ثيازين cthiazine وما شابه. الحلقة الحلقية غير المتجانسة غير العطرية المكونة من ستة أعضاء والتي تحتوي على النيتروجين nitrogen حيث تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري على واحدة أو اثنتين من الذرات غير المتجانسة المختارة من 17 و 5 . وقد تحتوي حلقة حلقية غير متجانسة كهذه 5 على ذرتين إلى خمس ذرات كربون carbon بما في ذلك ذرتي كربون carbon مشتركتين في الحلقة البنزوية التي ترتبط بها هذه المجموعة؛ ذرة واحدة إلى ثلاث ذرات نيتروجين 0100860 وذرة carbon (gS غير مشتركة مع الحلقة البنزوية (ذرة أو ذرتين من الكريون (carbon تم استبدالها بذرة كبريت sulfur
وتتضمن الأمثلة على الحلقة الحلقية غير المتجانسة غير العطرية المكونة من ستة أعضاء المحتوية على النيتروجين nitrogen البيبيريدين epiperidine بيبرازين piperazine مورفولين cmorpholine وما شابه ذلك. وفي المركب الذي تمثله الصيغة (1)؛ تمثل RY واحداً مختاراً من الهيدروجين hydrogen و ألكيلين لاقب » هالو ألكيلبر© haloCiaalkyl وهالوجين .60ع10108. Ag المركب الذي تمثله الصيغة ([)؛ تمثل RO واحداً مختاراً من الهيدروجين hydrogen والهالوجين halogen Ag المركب الذي تمثله الصيغة (I) » تمثل R10 واحداً مختاراً من هالو Crash :10100 caalkyl الكيلدر© «Crualkyl هالوجين chalogen هيدروجين hydrogen و الكوكسي © .© salkoxy 0 وفي المركب الذي تمثله الصيغة oI) تمثل كل RM بشكل مستقل واحداً مختاراً من الهالوجين halogen سيانو «cyano سيانو ألكيلب0 ccyanoCiraalkyl هيدروكسيل chydroxyl أكسو )=0( )0 =( xo ألكيلى Ciaalkyl تحمل اختيارياً بدائل من مجموعة حلقية غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على ذرة أو ذرتين من ذرات غير متجانسة مختارة من 5 0 له أوى هالو chaloCiualkyl CradiSl ألكوكسيب :© «Craalkoxy هيدروكسيل ألكيلم: <hydroxylCialkyl ألكوكسي+.:© ألكيلمر ملقب نر <«مالقمرن ألكيلمر كبريتون © عصه1ن19بولله» أمينو sid Crud camino أحادي ممنسمانرعللهب 10000 ثنائي الكيلم أمينىو sual ¢ diCiaalkylamino ألكيلمن aminoCaalkyl » ألكيلينبهة- (-0) NHe.q) (ألكيدم)) «-Cyialkylene-C(=0)NH-q(Ci-salkyl)g) ألكيلينب1110-0(-0) الكيلمن «Cpualkylene-NHC(=0)Cralkyl 0 كبربتوناميد ألكيل مر 1نوللة:©01060ة01200» ألكيل حلقي cycloalkyl به 3 إلى 6 أعضاء» ألكيلم© Craalkyl تحمل بدائل من ألكيل cycloalkyl (ls به 3 إلى 6 أعضاء ؛ مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على 1ء 2 3 أو 4 ذرات غير متجانسة مختارة Ope ؛ 87 Sol ؛ ومجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من أربعة إلى ستة أعضاء تحمل اختيارياً بدائل تحتوي على واحدة أو اثنتين من ذرات 5 غير متجانسة مختارة من © أو SIN 5 حيث يتم اختيار البديل الاختياري من ألكيلبن 1ولاقمب. Laie تكون RM عبارة عن أكسو (-0()0 =( oxo » فإن الرابطة الذرية بين !!ي والحلقة A هي رابطة مزدوجة .وفي حالات أخرى حيث تكون Ble RI عن مجموعة أحادية التكافؤ. فإن الرابطة الذرية بين !1 والحلقة هر هي رابطة مفردة. وفي المركب الذي تمثله الصيغة oI) هو عدد صحيح مختار من 0؛ 1 و 2 وفي المركب الذي تمثله الصيغة (I) وهو عدد صحيح محدد من 0؛ 1 و 2
وتشمل التجسيدات المفضلة الجزء 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: [17 [الصيغة الكيميائية 8 8ج 11 13 l (Rg 8 NR
RM WT 7 صل RE
NR? Rg
A
R10 : R10 R10 م © اص لصوي RM 1 سين NN ل" م R?
B NR3 NR'3,
R10 * R10 R10
NE أ RE SAN 1 (R! NT 1 8ج حاط فج > RYT [ 0 3م R10 * RY \ R10
R13 RB 1 \ NR RE 11 حص (RM) ys! RIT \
D N >
R10 y 10 (Rg
Pr
NR13
E
R10
Rf ( 2 RI, —\" 8 —~0 [ R M RE 0
F N
R10 0 R10 [18 [الصيغة الكيميائية
— 4 8 —
BW RM Rg Rg جحي RE A= ب لاسا ‘ I 1 :م © \ \ RE 7 \ N\ RE
G © ا ا
RT : R10 R10 R10
Rg _N RM 2 فج © os
H ° N
R10 3 R10 (Rd
A-5 (RM)q وا ييا
R10 , R10 13
A 8 لاحم :
J N J
R10 1 R10
Q
I. Re ="
K °
R10 ; id 5 i RS =" i”
L 5
R10 y id [1 9 [الصيغة الكيميائية
— 9 4 — —N 8 لل اكلا M R10 —N a ل يدلا N R10 0 98 مك RS NH 8ج NY ] 0 0 10ج R10 y ,ا 0 9 مك Re NH ّ 8ج Ny . P 5 R10 R10 y \ 0 با باج Ny—s RE 8ج 5 Q 5 0 R10 y R10 حيث تم تحديد (RS قل الج ول على النحو المحدد أعلاه؛ ويتم اختيار 8.3 بشكل مستقل من الهيدروجين chydrogen سيانو مصدرء» سيانو ألكيلب: «cyanoCjsalkyl ألكيلى اعلا تحمل اختيارياً بدائل من مجموعة حلقية غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على ذرة أو ذرتين من ذرات غير متجانسة مختارة مون0 «¢ ١ أو5 ‘ هالو ألكيلمر© الوللةب:100 ألكوكسيب :© «Craalkoxy هيدروكسيل الكيلمن hydroxylCi- caalkyl الكوكسيير «CiaalkoxyCraalkyl Cialis الكيلمر كبريتون «Craalkylsulfone أمينو ألكيلمين ال ا لكيلين :6-0 (-0) -Ci4alkylene- (C165) NHe-q (وناتوللةت)إن 0(171116-)؛ ألكيلينب11116-0(-0) الكيدمن -Craalkylene-NHC(=0)C1. 0 لوللد» كبريتوناميد ألكيلم© 1بوللفب :01000801060 JI حلقي cycloalkyl 4 3 إلى 6
— 0 5 — أعضاء» ألكيلمر Craalkyl تحمل بدائل من ألكيل حلقى cycloalkyl به 3 إلى 6 أعضاء ¢ مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي Je 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة مختارة من0 ¢ (N أو5 ¢ ومجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من day إلى ستة أعضاء تحمل اختيارياً بدائل تحتوي على واحدة أو اثنتين من ذرات غير متجانسة مختارة من 0 أو IN 5 حيث يتم اختيار البديل الاختياري من ألكيلب 1وللقب0. وتشمل التجسيدات المفضلة الأخرى الجزءٍ 7 الذي يتم تمثيله بواسطة أي من الصيغ أدناه: [الصيغة الكيميائية 20[ نجي (Rg (R")q (R"M)a 8 ا 8 ا 8ج Of A NR'2 R10 y R10 y R10 1 ب R Pa م 7 (R pe! 3م 8 R10 y R10 1 0 1 يي ل الاين RE =~ 1 Cc NR12 R10 R10 \ ES o 0 (RM)q 11 0 13 11 i» ملي i, R™) NMR (R هه D NR1Z \ \ R10 | R10 y R10 N= . وا ب م "x لذن ب يت 7 (rR /_\ /_\ \ 1 R10 Y R10 1 R10 1 0 0 wo مه :1 1 مل (Rg NRE : RM No \ § F N R10 R10 y R10 y ب
_— 1 5 _— [الصيغة الكيميائية 21[ Ne ورا RM Nae ~ ورا فج 1 X Rr? x R® X /_\ /_\ 1 َ R10 y R10 y 1 0 نج Rg Nee (RM > بل RS ¢ RS - RE \ م H \ N J N J م.ج | R10 1 0 نج حيث تم تعريف d 9 RU! 9 RIO 9 RS على النحو المحدد eo led ويتم اختيار 183 بشكل مستقل من الهيدروجين chydrogen سيانو coyano سيانو ألكيلم: «cyanoCiaalkyl 5 ألكيلى اعلا تحمل اختيارياً بدائل من مجموعة حلقية غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على ذرة أو ذرتين من ذرات غير متجانسة مختارة مون0 «¢ ١ أو5 ‘ هالو ألكيلمر© الوللةب:100 ألكوكسيب :© «Craalkoxy هيدروكسيل الكيلمن hydroxylCi- caalkyl الكوكسيير «CiaalkoxyCraalkyl Cialis الكيلمر كبريتون «Craalkylsulfone sind ألكيلب aminoCaaalkyl ¢ لكيلين :6-0 (-0) -Cialkylene- (C165) NH) «C(=0)NH-q(Crsalkyl)y) 0 ألكيلينب1116-0(-0) الكيدمن -Craalkylene-NHC(=0)C1. cqalkyl كبريتوناميد ألكيلم© JI csulfonamideCisalkyl حلقي cycloalkyl 4 3 إلى 6 celiac] ألكيل© Crualkyl تحمل بدائل من ألكيل حلقي cycloalkyl به 3 إلى 6 أعضاء ؛ مجموعة حلقية غير متجانسة غير مشبعة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي Je 2؛ 3 أو 4 ذرات غير متجانسة مختارة من0 ¢ (N أو5 ¢ ومجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من day 5 إلى ستة أعضاء تحمل اختيارياً بدائل تحتوي على واحدة أو اثنتين من ذرات غير متجانسة مختارة من © أو SIN 8 حيث يتم اختيار البديل الاختياري من ألكيلب 1لوللقب. وتشمل التجسيدات المفضلة الأخرى الجزء 7 الذي يتم تمثيله بواسطة أي من الصيغ أدناه: [الصيغة الكيميائية 22] سحي ص 8ج 7 َ N R10
—_ 5 2 —_ ¢ Del على النحو المحدد d 9 R! 1 و RIO 9 RS حيث تم تحديد الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: 7 gall وتتضمن التجسيدات الأكثر تفضيلاً [23 [الصيغة الكيميائية 0 28 مح 8 NH 8
R R
R10 1 R10 1
Ney RS TN R® Sy RS ko Iq a A
R10 y R10 y R10
HO,
NN سم لاس RE Nn RE
N \ 3 أ“ أ يحص NS or SS
N(CH3), = Re N= 8ج 7 RS
Sn So ‘ 5 !
R'0 \ R10 \ R10 0
A N HO N
ض بو بج ! d === RS 1 J R10 1 . R10 \ pu N N(CHg)z Te R® =n
HN R® \ HCO RS ! ب \
R! 0
R'0 y * R10 y 0 7 RS
HN
R10 \ أعلاه. R10 حيث تم تعريف "18و 5
— 3 5 — وتتضمن التجسيدات الأكثر تفضيلاً الجزء 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: [الصيغة الكيميائية 24] TN TN RS 1 ’ ’ >< R10 y R10 y 3 انج لإ \ 8 ينج ا م هر ب N N N R10 y R10 y R10 y وتشمل التجسيدات الأكثر تفضيلاً الجزء 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: 5 [الصيغة الكيميائية 25] ay No NL N, _N ع بواج NY كر 3 5 5 > > > > بابك بل بل “بل “بل Cl \ F 3 Cl \e Cl . Cl \ .ا Cl وتشمل التجسيدات المفضلة بشكل خاص gall 7 الذي يتم تمثيله بأي من الصيغ أدناه: [الصيغة الكيميائية 26] > > > ا بل بل “بل “بل Cl * F * Cl * ل Cl 0 فيما يلى أمثلة للمركبات المفضلة للاختراع الحالي: 2-(3 « 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-34- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-6,8 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-(4-لأمينو مثيل1)-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو 2 -112-اندازول-5-يل)- 3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيربميدين -4-ون 2-(4-(aminomethyl)-4- methylpiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-(4-أمينو-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل- 3( 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون 2-(4-amino-4-methylpiperidin- 1-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[ 2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one 5 2-(إكسو-3-أمينو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(exo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ¢3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي ]3 1.2[ أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل -112- 0 اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون-6000)-2 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ¢3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-إثيل 355[ ثيازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3- 15 ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثناتي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل 4538[ ثيازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3- «methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 20 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-لإندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(2-(ثث-بيوتيل)-4- كلورو-142-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين- 4 ون 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(2-(tert-butyl)-4-chloro-2H- <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إكسو-3-أمينو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- 0 اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-144- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(ex0- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
(8)-2-(1-أمينو -8-أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون (R)-2-(1-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 (58)-2-(4-أمينو -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو “HA بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-(5) (4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-ازا ثنائي 0 حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون -5 (4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- cazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون -5 (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- 5 cazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو =2= إثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- ون 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- «indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one | 20 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو =2= مفيل-142-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- ون 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-(3-أوكسا-7 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ JET هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-3 oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (8)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -2-(3-مثيل بيبيرازين -1-يل)-3؛ 0 | 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one
— 6 5 — (5)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-اندازول-5-يل)-2-(3-(هيدروكسي مثيل)بيبرازين-1-يل)- 3-مثيل -3 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-3[ بيربميدين-4-ون (S)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-(3-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-2-(3-(2-هيدروكسي . إثيل)بيبرازين-1- يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيربميدين -4-ون (R)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-(3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-((51؛ 54)-2؛ 5-ديازا ثنائي حلقي [2. 1.2[ هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- 0 اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- Qn 3- د] بيريميدين-4-ون -2 ((1S,4S5)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(7-أمينو-3-أوكسا-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل- 2 اندازول- 5 -يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2 (7-amino-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- 5 ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R1))-2 84)-2؛ 5- ديازا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل- 2-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2 ((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- «methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 20 2-(إكسو -8-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- اندازول 5 يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4 ون -6»0)-2 8-amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-(ندو-8-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112- اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2 (endo-8-amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one راس-2-((81» R3 (R2 85)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8- 0 يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[ »2 3- د] بيريميدين-4-ون rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1نونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيرسميدين-4-ون -6,9.-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-(3؛ 8-كيازا ثنائي حلقي [3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-04- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 238 diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-)3 6-حيازا ثنائي حلقي [3.1.1]هبتان-6-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- 0 يل)-3-مثيل-3؛» 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-3,6 diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1نونان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيرسميدين-4-ون -6,9.-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 5 «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-)3 6-حيازا ثنائي حلقي [3.1.1]هبتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-3,6 diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 20 2-)2 5-ديازا ثنائي حلقي [2.2.2]أوكتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-04- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-2.5 diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 25 2-لإكسو -6-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3.1.1]هبتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(exo- 6-amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-6-أمينو-3-أزا . ثنائي حلقي[3.1.1]هبتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 0 اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4 ون -2 (endo-6-amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-(5-أمينو-2-أنا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -5(-2 amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 2-لاكسو -3-أمينو-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. النونان -9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(exo- 3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان -9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- 0 اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيربميدين-4-ون -2 (endo-3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(1» 8-ديازاسبيرو ]4 5[ ديكان -8- يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 ¢«d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2- (بيبرازين -1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- ¢methyl-2-(piperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-)3 7-ديازا ثنائي حلقي [0.2.4]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل H2- اندازول-5- يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-04- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-6,7 diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-مثيل H2- اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(1 9-ديازا سبيرو[5.5]أونديكان- 9-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] Cuan -4-ون 5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3,7-dihydro-4H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(1» 7-ديازا سبيرو[3.5إنونان-7- يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 ¢«d]pyrimidin-4-one (5)-2-(3-أمينو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون (S)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-5-
(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one (8)-2-(3-أمينو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون (R)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 «d]pyrimidin-4-one (5)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- اندازول -5-يل)-3-مثيل -2-(3-مثيل بيبيرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 10 2-))$1( $2( 84)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- مثيل 112 اندازول 5 يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(2-مثيل بيبيرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] (pawn -4-ون (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one (5-5-(4-كلورو-2-مثيل -142-اندازول-5-يل)-3-مثيل -2-(2-مثيل بيبيرازين-1-يل)-3؛ 0 | 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيربميدين-4-ون (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- مفيل-142-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R3))-2 54)-3-أمينو -4-فلورو بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-1144- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -38.,48(7-3)-2 amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 راس-2-((51» 584 587)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4- كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2 3- د]
— 0 6 — بيربميدين -<4-ون rac-2-((15.4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[ 2.2.1 ]heptan-2-yl)-5-(4- chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone 2-((53» 54)-3-أمينو-4-فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112- اندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-134- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(3S48)3- amino-4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(4-أمينو-3؛» 3-نتفلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول-5-يل)- 3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(4-amino-3,3- difluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 0 «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (2-5-(3-أمينو-3-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)- 3-مثيل-3؛ SET هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون ($)-2-G-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 (8)-2-(3-أمينو-3-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-اندازول-5-يل)- 3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون (R)-2-(3-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R3))-2 0 84)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -3-(38,48)-2 amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R3))-2 54)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5- 5 بيبل)-3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -3.,45(7-3)-2 amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(3-أمينو-3-(هيدروكسي مثيل)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2؛ 3- د] بيريميدين-4-ون 2-(G-amino-3- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 0 «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-((53» 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-
4-ون 2-((35,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2- ¢methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (8)-2-(2-(أمينو مثيل1)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3- 3-die 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون (R)-2-3- (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 5 «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(1-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3.1.0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- ون 2-(1-amino-3- azabicyclo[3.1.0]Jhexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-(6-أمينو-3-أنا ثنائي حلقي[3.1.0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين -4-ون 2-(6-amino-3- azabicyclo[3.1.0]Jhexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 (8)-2-(3-(أمينو مثيل1)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3- 3-die 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -9(2-8) (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(4-(أمينو مثيل1)-4-مثوكسي بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- 0 يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي HAM بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-4 (aminomethyl)-4-methoxypiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(4-(أمينو مثيل1)-4-فلورو بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5- يل)-3-مثيل-3» 7-ثائي هيدرو-184- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون 24 (aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y)-3- 5 ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1نونان -9-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول -5- يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيرسميدين-4-ون -6,9.-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائتي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-3-مثيل-5-(2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3؛. SET هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون 2-(endo-3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-5-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو -2-مثيل بنزو [د]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون
2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]oxazol- 5 ¢«6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-إثيل بنزو [د]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]oxazol-6-
¢yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 10 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-فلورو-2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ JET هيدرو-114- بيرولو[2» 33[ بيريميدين-4 ون -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
15 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1[ أوكتان -8-يل)-5-(6؛ 7-ثنائي فلورو-1- مثيل-111-بنزو[د][1؛ 2 3إتريازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- 2[ بيربميدين -4-ون 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(6,7-difluoro-1- methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one
0 2-لإندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(6-فلورو -2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ JET هيدرو-114- بيرولو[2» 33[ بيريميدين-4 ون -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-مثوكسي -2-مثيل-
5 1122-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين-4-ون -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-methoxy-2-methyl-2H-indazol-5- ¢yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-1-مثيل-[11- بنزود][1 2 3إتريازول-6-يل)-3-مثيل -3» 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2 3[
2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-1-methyl- ببيريميدين-4-ون 0 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone
2-(إندو-3-أمينو-8- زا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-(2-
هيدروكسي-2-مثيل بروييل)-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل . Bo 7-ثنائي هيدرو-114-
بيرولو[2» 3-د] بيربميدين-4-ون 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yD)-5-(4- chloro-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- «pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5
2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2؛ 7-ثنائي
مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-
2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2,7-dimethyl-2H- Js
<indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(111-اندازول -5-يل)-3- 0
2-(endo-3-amino-8- بيرولو[2» 33[ بيريميدين -4-ون “HA -3؛ 7-ثنائي هيدرو dhe azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(1H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[ 2,3-
¢«d]pyrimidin-4-one
2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 1.2[ أوكتان-8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-
2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H- Js
<indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي [3. 1.2[ أوكتان-8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي
كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3» 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] 0 بيريميدين-4-ون 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-
«4-one
2-(3-أوكسا-7» 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-
مفيل-142-اندازول -5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -144- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4- 5 ون 2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-
¢«5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-(3-أوكسا-7» 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1]نونان-7-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل بنزوك]
ثيازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ SUT هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4 ون -2-3 oxa-7.,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3- «methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 30
2-)5-)2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ ST هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-3» 4-ثنائي كلورو-112-اندازول-2-يل)-؟؛ SEN مثيل أسيتاميد 2-(5-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- «dimethylacetamide 5 3-)5-)2-)3( 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-3» 4-ثنائي كلورو-112-اندازول-2-يل)-؟؛ SEN مثيل برويان أميد 3-(5-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-oxo- 4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- «dimethylpropanamide 0 2-)6-)2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1]إنونان -9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-<بيريميدين-5-يل)-7-كلورو بنزوآدإثيازول-2-يل)- SEN مثيل أسيتاميد 2-(6-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7-dihydro- 3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)-N,N- «dimethylacetamide 5 2-(3-أوكسا-7» 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيربميدين-4-ون -3(-2 oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-)5-)2-)3 « 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دبيريميدين-5-يل)-4-كلورو -112-اندازول-2-يل)-ل CN Su مثيل أسيتاميد 2-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- «dimethylacetamide 5 2-)3 ؛ 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-بنزو د][1» 2 3إتربازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون -2 (3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5- ¢yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 3-)5-)2-)3 » 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- 0 ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-4-كلورو -112-اندازول-2-يل)-ل 77- Su مثيل برويان أميد 3-(5-(2-(3,8-diazabicyclo[ 3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- «dimethylpropanamide
3-)5-)2-)3 ؛ 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-3» 4-ثنائي كلورو-112-اندازول-2-يل)- ل ie SEN برويان أميد 3-(5-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4- 0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- «dimethylpropanamide 5 2-(3 « 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو -2-مثيل بنزوإد] ثيازول- 6 يل)-3-مثيل. -3؛ SET هيدرو -114- بيرولو[2» 7-3]_بيريميدين-4-ون 2-38 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-)3 « 8-ديازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول- 5يل)-3-مثيل-3؛ SUT هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4-ون -2-3,8 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين-4- 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- Js <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R2 (R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-174- بيرولو[2 3-د] 0 بيريميدين-4-ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- «4-one R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي ]2 2 1[ هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو-2؛ 3-ثنائي مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3[ 5 بيربميدين-4-ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro- 2,3-dimethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone (R2 R1))-2 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(7-كلورو-2- مثيل بنزوآد] ثيازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين- 0 | 4ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7-chloro-2- «methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
(R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-4- فلورو-2-مثيل-142-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3» 7-ثنائي هيدرو-114- Qs 3-د] بيربميدين -<4-ون 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro-4- fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone 5 5-(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)- 7-أزا_ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R,2R,45)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 10 5-(4-كلورو-2-إثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((81» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 7-أزا_ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] Cpa yu -4-ون -2-)45, 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R,2R (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 5 2-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(3» 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون -3,9(-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ¢3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 2-)3 9حيازا ثنائي حلقي [3. 3. النونان-9-يل)-5-(3-كلورو-4-فلورو-2-مثيل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4-ون -3,9(-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- ¢methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R1))-2 82 64)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(7-كلورو بنزوإد]ثيازول-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين-4-ون -2 ((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)- ¢«3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -3-متوكسي -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] 0 ببيريميدين-4-ون 2-((1R.2R.45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]Theptan-7-yl)-5-(4-chloro-2- ethyl-3-methoxy-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone
R2 (R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- (فلورومثيل)-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ SET هيدرو -114- بيرولو[2» 3- 2[ بيربميدين -4-ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4- dichloro-2-(fluoromethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 5 5-(3؛ 4-ثنائي lS 5 -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2 3-د] بيربميدين -<4-ون -2-)45, 5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R,2R (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 10 5-(7-كلورو بنزو إد]ثيازول-6-يل)-3-مثيل -2-((81 (R2 54)-2-(مثيل أمينو)-7-أزا Js حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4- ون 5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)-7- cazabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 5-(3-كلورو -4-فلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((81 R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين-4-ون 5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2- ((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 5-(7-كلورو-2-مثيل بنزوإد] ثيازول-6-يل)-3-مثيل -2-((1» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 7-أزا_ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيربميدين -<4-ون 5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R,45)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one 5 2-(3؛ 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. المنونان-9-يل)-5-(7-كلورو بنزواد]ثيازول-6-يل)-3- مثيل -3) 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 330[ بيريميدين-4-ون -2-3,9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- «4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-3- 0 (ثنائي فلورومثيل)-2-إثيل -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين - 4-ون 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-
chloro-3-(difluoromethyl)-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل-3-(هيدروكسي مثيل)-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل 3m 7-ثائي هيدرو-114- بيرولو[2؛» 3-د] بيريميدين-4-ون 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)- 5-(4-chloro-2-ethyl-3-(hydroxymethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 6-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-3-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5- يل)-5-مثيل-1؛. 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[ة» 4-دابيريميدين-4-ون -6-3.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- 0 ¢«dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-6 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(4-كلورو-2- إثيل -112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4 د إبيريميدين -4-ون 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- «<indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 (R2 R1))-6 584)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(7-كلورو-2- [ew die ثيازول-6-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3» 4-دابيريميدين -4- ون 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(7-chloro-2- «methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 0 6-ز((اع 2 54)-2-أمينو -7_أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو Blob Ham 4- د]إبيريميدين -4-ون 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl1)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- ¢«d]pyrimidin-4-one 5 6-(ندو-3-امينو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-3-(4-كلورو-2- إثيل -112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4 د إبيريميدين -4-ون 6-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- ¢<indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 6-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-9-يل)-3-(3» 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112- 0 اندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين -4-ون -6-3,9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- ¢1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
6-)3 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1نونان-9-يل)-3-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5- يل)-5-مثيل-1». 5-ثائي هيدرو -0844-بيرازولو[ة» 4-دآبيريميدين-4-ون .66,9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- ¢«dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
3-(4-كلورو -2-إثيل-012-اندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(4-chloro-2-cthyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- ¢«d]pyrimidin-4-one
0 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول-5-يل)-5-مغيل -6-((11» R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,4S)- 2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.,4- ¢«d]pyrimidin-4-one
5 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81» (R2 54)-2-(مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,4S)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- ¢«d]pyrimidin-4-one
0 3-(3-كلورو -4-فلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81 R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7- أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-يل)-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-دإبيريميدين -4-ون 3-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6- ((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H- «pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
5 6-)3 9حيازا ثنائي حلقي [3. 3. المنونان-9-يل)-3-(7-كلورو بنزواد]ثيازول-6-يل)-5- متيل-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -4-ون -3,9)-6 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro- «4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 3-(7-كلورو بنزواد]ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81» 82 54)-2-(مثيل أمينو)-7- أزا
0 ثائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -4- ون 3-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)-7- cazabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
3-(7-كلورو-2-مثيل بنزوك] ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,45)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- «d]pyrimidin-4-one 5 رس-6-((51» 54 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(4- كلورو -2-إثيل-142-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -144بيرازولو[3 4- د]إبيريميدين -4-ون rac-6-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(4- chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- ne 0 رس-6-((51» 54 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(3؛ 4- ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3 4- د]بيربميدين -4-ون rac-6-((1S,4S,75)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- «d]pyrimidin-4-one 5 R2 R1))-6 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي ]2 1.2[ هبتان-7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-142-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -144بيرازولو[3 4- د]إبيريميدين -4-ون 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl1)-3-(3,4- dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- «4-one 0 3-)3( 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(3,4-dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R ,2R ,4S)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- «d]pyrimidin-4-one ~~ 25 R3 «52 2 55)-3-أمينو -2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- +[ بيربميدين -<4-ون -5-رابر-3-810100-2-1111010-8-22801017210]3.2.1[10017-8-(258,314,55ب114))-2 (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- «d]pyrimidin-4-one 0 ¢S3 R2 »51((-2 5ع)-3-أمينو -2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- +[
بيربميدين -<4-ون 2-((1S5,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one R3 (R2 R1))-2 55)-3-أمينو-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)- 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- Ql slg 3- د] بيريميدين -<4-ون 2-((1R,2R,3R,55)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one 2-((51» $2« $3( 85)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5- 0 )5,554 -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيربميدين -<4-ون 2-((15,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one راس-2-((51» 584 587)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4- 5 كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د] بيربميدين -<4-ون rac-2-((15.4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[ 2.2.1 ]heptan-2-yl)-5-(4- chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone راس-((51» 84 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(7-كلورو 0 بنزواد إثيازول -6-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 Sly 4 دإبيريميدين-4-ون rac-((1S,45,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6- ¢yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one راس -5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((81» 84« 87)-7-(مثيل أمينو)-2-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2 3-د] 5 بيربيميدين-4-ون rac-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,4S,7S)-7- (methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one إندو-6-[3-أمينو-8-ازا ثنائي حلقي ]3 1.2[ أوكتان-8-يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل -112- اندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 15 بيرازولو[ة» 4--د]بيريميدين-4-ون endo-6-[3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- ~~ 0 «1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-6-)3 » 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان - 8يل (-5-مثيل-111» H4 15-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون 3-(4-chloro-2-methyl-
2H-indazol-5-yl)-6-{3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl}-5-methyl-1H,4H,5H- «pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one R1)]-6 53)-1-أمينو-3-هيدروكسي-8- أزاسبيرو [4. 5[ ديكان -8-يل]-3-(4-كلورو-2- مثيل-112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3» 4-دابيريميدين-4-ون -6 [(1R,3S)-1-amino-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- 5 ¢<indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 6-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- اندازول -5-يل)-5-مثيل-1411» HA 115-بيرازولو[3 4- د إبيريميدين -4- ون 6-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- «1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 0 إكسو-6-[3-أمينو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل -112- اندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 115 بيرازولو[3» 4-د إبيريميدين -4- ون ex0-6-[3-amino- 8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- «1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-6-)2» 7-ديازا سبيرو[3.5إنونان-7-يل(-5- مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين -4-ون 3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol- 5-y1)-6-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl }-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- «4-one 6-[(81)-1-أمينو -8- أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول- 5يل)-5-مثيل-11» HA 115 بيرازولو[3» 4-كدإبيريميدين -4-ون 6-[(1R)-1-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H- «pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 6-])$3( 54)-4-أمينو-3-مثيل -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو- 2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين -4-ون -6 [(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- 5 <indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R1)]-6 83)-1-أمينو-3-فلورو-8- أزاسبيرو A] 5[ ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل- 2-اندازول -5-يل)-5-مثيل-141» HA 115 -بيرازولو[3» 4-كد إبيرميدين-4-ون 6-[(IR3R)- 1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 0 « 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-6-) 3-أوكسا-7» 9-ديازا SE حلقي [3. 3. 1إنونان-7-يل(-81» HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين -4-ون 3-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{ 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl }-
«1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
3-)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-6- ) 3-أوكسا-7 9-ديازا
ثنائي حلقي [3. 3. 1إنونان-7-يل(-111» HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين -4-ون -3-6.4 dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{ 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan- 5
«7-yl}-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
-4 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-3-(3؛ (S3)]-6
-4 -بيرازولوز[ة» 15 HA كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-31» Al
6-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3- د]بيربميدين -4-ون (3.,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3.4- 0
¢«d]pyrimidin-4-one
6-])$3( 54)-4-أمينو-3-مثيل -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو-
2-إثيل -112- اندازول -5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون -6
[(3S,45)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- «<indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5
R2 (S1)]-6 $3( 85)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل]-3-
(4-كلورو-2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-141» .| 44 15 بيرازولوزة» 4-
دإبيريميدين -4- ون 6-[(1S.,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-
(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- one 20
2-])$3( 54)-4-أمينو-3-مثيل -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-5-(4-كلورو-
2-إثيل -112- اندازول -5-يل)-3-مثيل HA (H3— 117 -بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون -2
[(3S,45)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-
<indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one HA H3- 5-(4-كلورو -2-إقيل-112-اندازول-5-يل)-2-(1» 4-ديازيبان-1-يل)-3-مثيل 5
7-بيرولو[2؛ 3 د إبيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-2-(1,4-
«diazepan-1-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,
رإس-1(1-2» (R2 85)-2-أمينو-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل]-5-(4-
-4- 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين HA H3- كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل rac-2-[(1R,2R,5R)-2-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methyl- ~~ Jy 0
«2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
راس-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول -5-يل)-2-[(1» 86)-3 9-ديازا ثنائي حلقي [1.2.4إنونان -9-يل]-3-مثيل HA H3- 1177-بيرولو[2» 3-د]بيرسميدين-4-ون rac-5-(4- chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3- «methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 راس-2-(4-أمينو أزيبان -1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -113؛ HA 117 -بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون rac-2-(4-aminoazepan-1-yl)-5-(4-chloro-2- «ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one رل-2-((81» R4 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي [2. 1.2[ هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو- 2 إثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين- 00 4-ون rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yI)-5-(4-chloro-2-ethyl- «2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one رل-2-((51؛ «S4 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي ]1.2.2[ las 7-يل)-5-(4-كلورو- 2-إثيل -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2؛ 3- د] بيريميدين- 4-ون rel-2-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl- «2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 رل-2-((81» R4 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي als [2. 2. 1] هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين- 4-ون rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2- ¢methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one S1))-2-d, 0 4 57)-7-أمينو -2- أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د] بيريميدين- 4-ون rel-2-((1S,4S,7S)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2- ¢methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2)-5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3-مثيل-4- أوكسو-4؛ SET هيدرو -113-بيرولو[2 3-د]بيريميدين-5-يل)-4-كلورو -2-إثيل-112- اندازول--3- كربونتريل 5-(2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3- methyl-4-oxo0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2-ethyl-2H- <indazole-3-carbonitrile 6-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي [3. 1.2[ أوكتان-8-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- 0 مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-4-
6-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H- Js
¢<indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
6-(اندو-3-امينو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-8-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي
كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو Blob Ham 4- دابيريميدين -4-ون 6-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-y1)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-
¢«d]pyrimidin-4-one
(R3))-6 54)-4-أمينو-3-فلورو بيبريدين-1-يل)-3-(3» 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112-
اندازول -5-يل)-5-مثيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون -6 ((3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y)-5- 0
¢methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
R1))-2 $2( $3 55)-3-أمينو-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)-5-
(3» 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-
بيرولو[2؛ 3-د] بيربميدين - 4-ون -3-80100-2-1101010-8-(25,35,58ب11))-2 azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 5
«dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
2-(راس-(81» 82 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-
كلورو -2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- +[
2-(rac-(1R,2S,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4- بيريميدين -4-ون chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0
cone
5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((51» $2« 84)-2-(مثيل أمينو)-
7-أزا_ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د]
5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,2S,4R)-2- بيربميدين -<4-ون (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5
¢«d]pyrimidin-4-one
(R1))-2 $2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي
كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3» 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د]
2-((1R,2S.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- بيربميدين -<4-ون dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 0
«4-one
(R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-2- مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-4- ون 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro-2-methyl-2H- <indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R1)-2 5 52« 54)-2-أمينو -7-أزا ثنائي حلقي ]2 1.2[ هبتان-7-يل)-3-مثيل-5-(3 4 1-7نكلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3» 7-ثنائي هيدرو-134- بيرولو[2» 3-د] Cpa yu -4-ون 2-((1R,25,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-methyl-5- (3.4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- cone (R2 R1)-2 0 84)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3- مثوكسي كينوكزالين -6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين- 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro-3- Os 4 ¢methoxyquinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3- (ثنائي مثيل أمينو)كينوكزالين-6-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيربميدين -<4-ون 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro-3- (dimethylamino)quinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone R4 (R1))-6 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي 0 كلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- د]إبيريميدين -4-ون 6-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- ¢«d]pyrimidin-4-one R4 R1))-2 87)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي 5 كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3-د] بيربميدين -<4-ون 2-((1R,4R.,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3.4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- «4-one راس-2-((81» R2 54)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-يل)-5- 0 (3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- pray [+3 2] slg ym -4-ون rac-2-((1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7-
azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- «dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one R4 R1))-2 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-4- فلورو-2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3 7-ثنائي هيدرو-144- بيرولو[2 3-د] بيربميدين -<4-ون 2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3-chloro-4- fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- cone راس-6-((81» R2 54)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-يل)-3- )3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-5-مثيل-1» AWS هيدرو -14- 0 ببيرازولو[3؛ 4د إبيريميدين -4-ون rac-6-((1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- ¢«dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 2-(إندو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل)-5-(5-كلو روكينوكزالين -6- يل)-3-مثيل -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د] بيريميدين -4-ون 2-(endo-3-amino- 8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(5-chloroquinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- 5 01711:010]2,3-0[071101010-4-0178 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-6-((1» 182 54)-2-(إثيلامينو)- 7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- د]إبيريميدين -4-ون 3-(3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-6-((1R,2R ,4S)-2- (ethylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.4- 0 ¢«d]pyrimidin-4-one (R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- (2-مثوكسي إثيل)-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -3؛ HA gyms SET بيرولو[2 3-د] بيربميدين -<4-ون 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2- (2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 5 «4-one 3-3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-6-((1» R2 54)-2-(أيزوبروييل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو-14- بيرازولو[3؛ 4د pam -4-ون 3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-6- ((1R,2R,48)-2-(isopropylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro- 0 «4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزاسبيرو ]4 5] ديكان-8-يل]-5-(2-إثيل-112- اندازول- 5-يل)-3-مثيل H3- 114 117-بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-
azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one 2-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-5-(2-إثيل-4-فلورو-112- اندازول -5-يل)-3-مثيل -3» 114 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- ون 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-4-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 5 «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8-أزاسبيرو ]4 5[ ديكان -8-يل]-5-(7-كلورو -2-إثيل-112- اندازول -6-يل)-3-مثيل -3» 114 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- ون 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(7-chloro-2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 10 2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزاسبيرو ]4 5] ديكان-8-يل]-5-(2-إثيل-112- اندازول- 6-يل)-3-مثيل H3- 114 177-بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one 5 2-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-5-(2-إثيل-7-فلورو-112- اندازول -6-يل)-3-مثيل -3» 114 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- ون 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-6-yl)-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-[(إندو)-3-أمينو-3-(ثنائي فلورومثيل)-8-ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -8-يل]-5- 0 (4-كلورو -2-مثيل-142-اندازول-5-يل)-3-مثيل HA H3— 177-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 4-ون 2-[(endo)-3-amino-3-(difluoromethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4- «chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-5-(2-إثيل-7-فلورو-112- اندازول -5-يل)-3-مثيل -3» 114 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4- ون 2-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ~~ 5 «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 3(1-2»» 54)-4-أمينو-3-فلورو بيبريدين-1-يل]-5-(7-كلورو-1» 3-بنزوثيازول-6-يل)- 3مثيل -13» HA 1177-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون 2-[(3R4S)-4-amino-3- fluoropiperidin- 1-yl]-5-(7-chloro-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H- «pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-51(1-2» 86)-3؛ 9حيازا JE حلقي [1.2.4]نونان -9-يل]-3-مثيل HA H3- 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون 5-(d-chloro-
2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1S,6R)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-81(1-2». B3(S6 9حيازا JE حلقي [1.2.4إنونان -9-يل]-3-مثيل HA H3- 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro- 2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- 5 «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل)-2-)(1» 5ع8)-3؛ 6-ديازا ثنائي حلقي ]3 2 1]أوكتان -3-يل (-3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-{(1R,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl }-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 10 5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول-5-يل)-2-)(81» 85)-3؛ 6-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1]أوكتان -3-يل (-3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl1)-2-{(1S,5S)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl } -3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 5-(4-كلورو -2-إثيل-112- اندازول-5-يل)-2-[(51؛ 3-(RS 6-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1]أوكتان -6-يل]-3-مثيل HA H3- 17-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1S,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل)-81([1-2» 55)-3؛ 6-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 0 1[أوكتان-6-يل]-3-مثيل -13» HA 117-بيرولو[2» 3-د]إبيريميدين -4-ون 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,55)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- «3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-])$3( 54)-4-أمينو-3-مثيل -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8-يل]-5-(4-كلورو- 7-فلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل HA H3- 1177-بيرولو[2» ٠-3 ]بيريميدين- 2-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-7- (O54 5 ¢«fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-[(إندو)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي ]2 2. 1] هبتان-7-يل]-5-(4-كلورو-2- مثيل-112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون -2 [(endo)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1 ]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-methyl-2H- «indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 30 راس -5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول -5-يل)-2-)2» 6-ديازا سبيرو[4.3]أوكتان -6-يل (- 3-مثيل H4 H3- 117 -بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون rac-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-
indazol-5-yl)-2-{2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl }-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- ¢«d]pyrimidin-4-one R1)]-2 $2« $3( 55)-3-أمينو-2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [3. 1.2[ أوكتان-8-يل]-5- (4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 4-ون 2-[(1R,28S,38S,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2- «ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 2-[(1؛ 2 2-4 -أمينو -7أزا ثناتي حلقي [2. 2. 1[ هبتان -7-يل]-5-[8-كلورو -2- (ثنائي مثيل أمينو)كينولين-7-يل]-3-مثيل (HA (H3= 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون 2-[(1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2- «(dimethylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0 و R2 »1(12 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-يل]-5-[8-كلورو-2- (مثيل أمينو)كينولين-7-يل]-3-مثيل -113 HA 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون -2 [(IR,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2- .(methylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 15 طرق تحضير مركبات بالصيغة (I) يمكن تحضير مركبات بالصيغة )1( وفقاً للطرق التركيبية المعروفة جيداً لالشخص المتمرس في التقنية. ووفقاً لجانب آخر للاختراع؛ يتم توفير عملية لتحضير مركب بالصيغة ol) أو زمير؛ أو زمير فراغي؛ ملح مقبول صيدلانياًء أو مذيب cate والذي يشتمل على: 0 [الصيغة الكيميائية 1] i i g 3 7 3 8 ملز A : LA, > A \ LA وج رماس سوم AA م ا ا م ل J A عطي ب يك كز ا NE (ams RY Tw و © ah (حيث !© تمثل مجموعة واقية؛ (L' 17 و 13 هي مجموعات مغادرة؛ اي و LEX هو محدد أعلاه) ٠ يمكن أن تكون LD 12 و 13 على سبيل Wooded من الكلوريد «chrolide البروميد bromide واليوديد عل10010. (الخطوة (I وفي هذه الخطوة؛ يكون المركب بالصيغة )11( محمياً لإنتاج المركب بالصيغة (I) وكان المركب بالصيغة (11) إما متاحاً تجارياً»؛ أو تم تحضيره باستخدام طرق مماثلة Ail الموصوفة في الأمثلة.
وتتضمن أمثلة على مجموعة الواقية التي يمثلها AP! المركب بالصيغة (HI) ((2-ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل ((2-trimethylsilyDethoxy)methyl (SEM) أو ely هيدرو -2 —H بيران -2-يل .(THP) tetrahydro-2H-pyran-2-yl وتشتمل العملية Bie على تفاعل المركب بالصيغة (I) مع ((2-ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) كلوريد مثيل (SEMCI) ((2-trimethylsilyl)ethoxy)methylchloride في مذيب مناسبء قاعدة مناسبة عند درجة حرارة مناسبة. أمثلة على القواعد المناسبة هي هيدريد الصوديوم sodium (DG chydride إثيل أمين AWN «Nl triethylamine أيزوبروبيل إثيل أمين NN- 4b. diisopropylethylamine على المذيبات المناسبة: رياعي هيدرو فوران tetrahydrofuran أو لا 17-_ثنائي (iia فورماميد .N,N-dimethylformamide وعادة ما تتراوح كمية SEMCl 0 المستخدمة بين 1 إلى 10 مول؛ وبفضل من 1 إلى 5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة )11( Balog ما تتراوح كمية القاعدة المستخدمة بشكل عام بين 1 إلى 100 مول؛ ويفضل أن تكون من 1 إلى 10 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (11). وتشتمل العملية Sale على تفاعل المركب بالصيغة (I) مع 3 4-هيدرو -2 11- بيران 3.4-dihydro-2H-pyran في مذيب مناسب» حمض مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن أمثلة 5 الأحماض المناسبة أحادي الهيدرات monohydrate حمض بارا-تولوين سوفونيك -م toluenesufonic أو حمض كمفوركبريتونيك .camphorsulfonic .ومن ABN) على المذيبات المناسبة رباعي هيدرو فوران tetrahydrofuran أو كلوريد مثيلين ale methylene chloride ما تتراوح كمية 3 4-ثنائي هيدرو -112- بيران 3,4-dihydro-2H-pyran المستخدمة بين 1 إلى 10 مول؛ ويفضل من 1 إلى 5 مول؛ ويكون لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (11). وتتراوح كمية 0 الحمض المستخدمة بشكل عام بين 0.001 إلى 100 مول؛ وبفضل 0.01 إلى 10 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (I) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 م؛ ويفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0م. يتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 all ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (IM) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون Jie أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء» OS استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب» والاستشراب. (الخطوة ب) وفي هذه الخطوة؛ يتم dallas المركب بالصيغة (II) بالهيدروكسي z WY hydroxylated المركب بالصيغة (IV)
وتشتمل العملية Bale على تفاعل مركب بالصيغة (III) مع قاعدة مناسبة في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن أمثلة القاعدة المناسبة هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide أو هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة رياعي هيدرو الفوران ctetrahydrofuran 1 26- ثنائي -مثوكسي - إيثان 1,2-dimethoxyethane Aird 1 5 -أوكسان 1.4-dioxane مع الماء . Bale ما تتراوح كمية القاعدة المستخدمة بين 0.1 إلى 100 مول؛ وبفضل من 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (ID) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 م؛ ويفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0م. وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 call ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. 10 ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (IV) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء» OS استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب» والاستشراب. (الخطوة ج) وفي هذه الخطوة؛ يتفاعل المركب بالصيغة (IV) مع عامل مؤلكل Jie alkylating يودو ميثان jodomethane لإنتاج المركب بالصيغة (17). وتشتمل العملية Sale على تفاعل المركب بالصيغة (IV) مع يودو ميثان iodomethane وقاعدة مناسبة في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على القاعدة المناسبة كريونات البوتاسيوم potassium carbonate أو كريونات السيزيوم carbonate مشسناوع». ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة هي 17 17- ثنائي مثيل فورماميد N.N-dimethylformamide أو ~N 0 مثيل-2-بي .N-methyl-2-pyrrolidinone (suds وعادة ما تتراوح كمية يودو ميثان jodomethane المستخدمة بين 1 إلى 100 مول؛ ويفضل من 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (17). وعادة ما تتراوح كمية القاعدة المستخدمة بين 1 إلى 100 مول؛ ويبفضل من 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممتل بالصيغة (IV) 25 وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 "م؛ ويفضل من 0 إلى 2100 ويتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 أيام؛ ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (V) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء» OS استخلاص المذيبات»؛ إعادة الترسيب» والاستشراب. 0 [لصيغة الكيميائية 2]
— 8 3 — £3 or a 1 a es 3 ¥ oy # i ا“ od
ATI ee hs se Tri me AS > i ot {2 3a ty x i i fa اللخطدة R, i i و pial) 03 ال oh 0 Mg aE {= aga 1 (ابحصطوة { مسر ل Ne 3 3 2 x وبح قي oo زاج RG Toa
Ry
Cy BY Ee I contd
I. Ai on hs "i is Jy 3 Bogs 7 0 8 ad i A \ RE م 1 Ny at
SC NC LA EA ee سس bd - mmm Sa ب eee د Ry cama RN CA ضيح fF NR pay 20 Ae كاد لقا ا ض
WN Eo LF و Rg 8 سير Nt Sn 5
Bi 8 ووم Fo تمثل بقايا فلزية أو V « و 3 تمثل مجموعات مغادرة 2 Lt ‘ تمثل مجموعات واقية P? Pp! Sua ) الحلقة ¢(pinacol boronate بورونات البيناكول cboronic acid حمض البورونيك Jie) شبه فلزية . ل على النحو المحدد أعلاه) 9X اليل (R19 قل قل (R! (<A (الخطوة د) 5 لإنتاج 02-011 alcohol مع كحول (VI) وفي هذه الخطوة؛ يتفاعل المركب بالصيغة (VII) المركب بالصيغة إما متاحة تجارياً؛ أو تم تحضيرها باستخدام طرق مماثلة (VI) وكانت المركبات بالصيغة لتلك الموصوفة فى الأمثلة. 10 وتشتمل العملية Sole على تفاعل المركب بالصيغة (VI) مع كحول alcohol مثل كحول 4-مثوكسي بنزيل methoxybenzyl—4 وقاعدة مناسبة في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على القاعدة المناسبة هي البوتاسيوم ثث- بوتوكسيد butoxide—potassium tert أو الصوديوم اثث- بوتوكسيد butoxide—sodium tert ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة هي رياعى هيدرو فوران أو 1« 4- ديوكسان tetrahydrofuran or 1,4-dioxane 1 وعادة ما تتراوح كمية الكحول alcohol المستخدمة بين 1 إلى 00 1 مول 4 ويفضل من 1 إلى 20 مول لكل مول من المركب الممثل بالصيغة Bale . (VI) ما تتراوح كمية sac al) المستخدمة بين 1 إلى 100 مول؛ ويفضل من 1 إلى 20 مول لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (VI) وتتراوح درجة حرارة التفاعل يبشكل عام من 0 إلى 0م ¢ ويفضل من 0 إلى 100 م . 0 يتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 أيام؛ وبفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام.
(Sag أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (VII) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون Je أو تنقية بوسائل فصل وتثقية معروفة؛ مثل GS التركيز في خواء؛ التبلور استخلاص المذيبات؛ sale] الترسيب»؛ والاستشراب. (الخطوة ه)
5 وفي هذه الخطوة؛ يتم هلجنة مركب بالصيغة (VID) لإنتاج المركب بالصيغة (VEIT) حيث
يكون ,1 عبارة عن هالوجين ‘halogen
وتشتمل العملية بشكل نموذجي على تفاعل مركب بالصيغة (VII) مع كاشف مهلجن في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. من أمثلة الكواشف المهلجنة 17- برومو succinimide أو —N يودو .succinimide أمثلة على المذيبات المناسبة: رياعي هيدرو فوران tetrahydrofuran أو
-N,N-dimethylformamide فورماميد Jie ثنائي -17 N10
وعادة ما تتراوح كمية الكاشف المهلجن المستخدم من 1 إلى 100 Joe ويفضل من 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة ([171).
وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من -78 إلى 100م؛ ويفضل -20 إلى 100 م. ويتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 أيام؛ ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام.
15 ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (177111) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون Je أو تنقية بوسائل فصل وتثقية معروفة؛ مثل GS التركيز في خواء؛ التبلور استخلاص المذيبات؛ sale] الترسيب»؛ والاستشراب. (الخطوة و) يمكن تنفيذ هذه الخطوة بطريقة مماثلة كما في الخطوة أ.
0 (الخطوة ز)
وفي هذه الخطوة؛ يتعرض المركب بالصيغة (IX) لتفاعل اقتران مع المركب بالصيغة (X) لإنتاج المركب بالصيغة (XT)
وكانت المركب بالصيغة W(X) متاحة (Lyles أو تم تحضيرها باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الأمثلة.
25 وتشتمل العملية Bile على تفاعل المركب بالصيغة (IX) مع المركب بالصيغة (X) مع
حفاز مناسب؛ قاعدة مناسبة في (ude مناسب عند درجة حرارة مناسبة.
ومن الأمثلة على الحفازات المناسبة هي [1 SE) SET فنيل فسفينو) فيروسين] البلاديوم (I) ثناتي كلوريد [1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) Jud SMW ely «dichloride فوسفين بلاديوم tetrakistriphenylphosphine palladium أو
0) | ثائي | بلاديوم (Os | (ثائي | بنزيل | أيدين (B30
dan) as tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) مناسبة Ji) ثلاثي فنيل فوسفين ctriphenylphosphine ثلاثي -ثث -بيوتيل فوسفين ctri-tert-butylphosphine 2-ثنائي هكسيل حلقي فوسفينو-2؛ 4 6'-ثلاثي (Al arg yg فنيل 2-dicyclohexylphosphino-2’,4°,6’- (triisopropylbiphenyl مثال AT على حفاز مناسب هو (ثنائي- ثث- بيوتيل (4-ثنائي مثيل (J sud 5 فوسفين) AE كلورو بلاديوم | (di-tert-butyl(d- (i) .dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(ii) .ومن أمثلة القاعدة المناسبة كريونات الصوديوم sodium carbonate كريونات البوتاسيوم potassium carbonate فوسفات البوتاسيوم (potassium phosphate أمثلة المذيبات المناسبة: ely هيدرو فوران ctetrahydrofuran 1 2-ثنائي See إيثان 1,2-dimethoxyethane أو 1 4-ديوكسان -1,4 dioxane 0 بالماء ). وعادة ما تتراوح كمية المركب بالصيغة (X) المستخدمة من 1 إلى 100 مول؛ ويفضل من 1 إلى 20 ese لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (IX) عادة ما تكون كمية الحفاز المستخدم 0.0001 إلى 1 مول؛ ويفضل 0.001 إلى 0.5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (IX) وعادة ما تكون كمية الربيطة المستخدمة من 0.0001 إلى 4 «Jee ويفضل 0.001 إلى 2 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة ¢(IX) وكمية القاعدة المستخدمة sale ما تكون 0.1 إلى 10 مول؛ وبفضل من 1 إلى 5 المولات؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (IX) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 م؛ ويفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0م. يتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 all ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XI) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء» OS استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب»؛ والاستشراب. (الخطوة ح) وفي هذه الخطوة؛ يتم إزالة مجموعة واقية المركب بالصيغة (IX) لإنتاج المركب بالصيغة (XI) 5 وتشتمل العملية Bile على مفاعلة مركب بالصيغة (XT) مع 2 ؛ 3-كلورو -5 ؛ 6-ثنائي سيانو-بارا- بنزوكينون 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على مذيب مناسب هو ثنائي كلورو ميثان -dichloromethane
— 6 8 — وعادة ما تتراوح كمية 2 3-كلورو -5 + 6-ثنائي سيانو-بارا- بنزوكينون -23 dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone المستخدمة تكون من 1 إلى 100 «Jee وبفضل من 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XT) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200"م؛ يفضل درجة حرارة الغرفة إلى 100"م. وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 all ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. (Sag أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XII) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ Jie التركيز؛ التركيز في خواء؛ التبلور استخلاص المذيبات»؛ إعادة الترسيب»؛ والاستشراب. (الخطوة ط) 0 1 يمكن تنفيذ هذه الخطوة بنفس الطريقة كما في الخطوة ج. [الصيغة الكيميائية 3] 8 :1 8 ات 3 ض راس i 0 £3 : RY 3 3d حلي 1 i TY 1 تا 8 a ٍ ل 0 3 ال لمر اال “ ra WT i pie “ye th 3 ¥ ال م0 1 | ف Ea Ae beens بالخصوة BE 2 {iF A yr Ye 85 88 8 وين P! Cus تمثل مجموعة واقية؛ 1.1 12 تمثل مجموعات مغادرق؛ (R? (R! قعل (R* ثيل «R’ «R® و cb ca «X كما تم تعريفها أعلاه). 5 (الخطوة ي) وهذه الخطوة؛ يخضع المركب بالصيغة (V) لتفاعل اقتران مع المركب بالصيغة (XIV) لإنتاج المركب بالصيغة (XV) واختيارياً يتم تنفيذ ذلك في وجود عامل تنشيط. وكانت مكونات الصيغة (XIV) إما متاحة (Lyla أو تم تحضيرها باستخدام طرق مماثلة 0 لتلك الموصوفة فى الأمثلة. تشتمل العملية Bale على تفاعل المركب بالصيغة (V) مع اركب بالصيغة (XIV) وقاعدة مناسبة فى مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على قاعدة مناسبة هو “NN (Au أيزوبروبيل إثيل أمين 06لتد1800:00161نك-11,81. ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة
— 7 8 — -N مثيل-2-بيروليدينون N-methyl-2-pyrrolidinone أو ل —N ثنائي مثيل فورماميد NN- .dimethylformamide وعادة ما تتراوح كمية المركب بالصيغة (XIV) المستخدمة من 1 إلى 00 1 مول 4 ويفضل من 1 إلى 10 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة ٠. (V) وعادة ما تكون كمية القاعدة المستخدمة 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممتل بالصيغة (V) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200"م» يفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0م. وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 call ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ودمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XV) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ Jie التركيز؛ التركيز في خواء؛ التبلور 0 استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب»؛ والاستشراب. [الصيغة الكيميائية 4[ My 8 SR مكاي 3 2 TN of حر A L BE { 8 ا ; Q § مر be a” TRE RT ON أ ال . لأس 0 Fo, TH رمحا ow -" 7 0 ” oid 4 0 عجر AL ال A A RA 2 A - جا wr Ne “a Wh ul N 1 5 (الخطرة ك ؟ i ORS RET NT Ne Ee AR oR PONT Yh A ا 8 هيع a or 0 . 8 يض ERE) حيث !0 تمثل مجموعة واقية؛ LI تمثل مجموعة مغادرة ؛ 7 تمثل بقايا فلزية أو شبه فلزية (مثل حمض البورونيك ¢boronic acid بورونات البيناكول ¢(pinacol boronate الحلقة ¢A اي (R? 15 قل (R* كول كيل نعل (R® قبل قلسل ca «X «Q R!" طن على النحو المحدد أعلاه). (الخطوة ك) يمكن تنفيذ هذه الخطوة بطريقة مماثلة للخطوة ز. [الصيغة الكيميائية 5]
ب 0 مر ES Ey A Na هر( sm سخ لبا د + = = fe; RRR 8 8 5 i 8 ب جا t ete Ln TN ge § 5 LH i Syma x 1 i 0 0 ا 5 ا ال ااي لأسي بي ا كب FTW ل py ne ny 2 pt A Sot ١ BN 1 Bm vo م4 FEE P! Cus تمثل مجموعة «dilly 1 تمثل مجموعة مغادرة؛ الحلقة (R? (R! (A قل كل كول كيل نول (R19 (R? (R® لل dg ec ¢b aX «Q على النحو المحدد أعلاه). (الخطوة ل) يمكن تنفيذ هذه الخطوة بطريقة مماثلة للخطوة ى. [الصيغة الكيميائية 6] a ae 1 i تأ“ i, dl 8ج 3 ' و 8 \ a & A te 1 | — 0 )] oA oY حم سل أ ws ال 34 ee CS © في FT £3 Xone of ١ | | = ب لأس BN سير 8# ع م oF 0 اذ A J I { ¥ {a Had & EN 1 . يل i ; i ب 8 حل الا 1 هع ا + oS : لي ب دوق 88 يي تي ل 8 “te يي N i Pann gt 1 1 #جن 3 | A 1 AN A ا 8 Ry ل (حيث P! تمثل مجموعة واقية؛ الحلقة (R? (R! (A قل (R* تقل كل نعل (R® نل dg ec ¢b aX «Q Rl (R10 على النحو المحدد أعلاه). 0 (الخطوة م) وفى هذه الخطوة + يتم نزع de gana الواقية المركب بالصيغة (XVI) لإنتاج المركب بالصيغة (1). وتشتمل العملية Bale على أى تفاعل مناسب لإزالة مجموعة الواقية ؛ وتعتمد ظروفه على طبيعة مجموعة الواقية. عندما تمثل de gene الواقية p! مجموعة ((2-ثلاثي مثيل سليل) إتوكسي) (SEM ((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl Jie 5 تفاعل إزالة مجموعة الواقية هذا سيتضمن Bale استخدام حمض مناسب فى مذيب مناسب؛ متبوعاً BL هيدروكسى مثيل hydroxymethyl تشكلت أثناء All) الحمض مجموعة الواقية من مجموعة الواقية SEM مع إثيلين ثنائي امين ethylenediamine أو هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide على سبيل المثال؛ قد يشتمل
الحمض بشكل مناسب على حمض ثلاثي فلورو الأسيتيك trifluoroacetic أو كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride وقد يشتمل المذيب بشكل مناسب على ثنائي كلورو ميثان cdichloromethane كلوروفورم chloroform في شكل + 7 AW -N مثيل فورماميد NN- dimethylformamide أو ميثانول methanol اختياريا يمكن استخدام خليط من المذيبات؛ على سبيل المثال الماء والميثانول methanol وتتضمن الخطوة الثانية التركيز في cola متبوعاً بإذابة المادة الخام في مذيب مناسب fie الميثانول methanol والمعالجة باستخدام كاشف الكسح المناسب Jie إثيلين ثنائي امين ethylenediamine أو هيدر وكسيد الصوديوم -sodium hydroxide وتتراوح كمية الحمض المستخدمة بشكل عام بين 1 إلى 100 مول؛ وبفضل 1 إلى 20 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XVI) وعادة ما تتراوح كمية كاشف الكسح 0 المستخدمة بشكل عام بين 1 إلى 100 مول؛ وبفضل 1 إلى 20 edge لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XVI) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 م» يفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0م. وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 call ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. وعندما تكون مجموعة الواقية عبارة عن مجموعة el) هيدرو -2 11- بيران-2-يل THP tetrahydro-2H-pyran-2-yl 5 ويمكن استخدام حمض قوي مثل حمض الهيدروكلوريك hydrochloric في مذيبات مناسبة Jie الميثانول methanol عند درجة حرارة مناسبة. وعادة ما تتراوح كمية الحمض المستخدمة من 1 إلى 100 مول؛ dmg من 1 إلى 20 مول ؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XVI) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 200 م» يفضل درجة حرارة الغرفة إلى 0 100"م. وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 all ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن عزل المركب الذي يتم الحصول عليه بالصيغة (I) وتنقيته بوسائل فصل Lay معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء؛ lal استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب؛ والاستشراب. ويمكن تنفيذ عملية إزالة المجموعة الواقية وفقاً للطرق الموصوفة هنا كطرق عامة لتحضير 5 المركب بالصيغة (1). [الصيغة الكيميائية 7]
we 2 pe cain = 8 Np i nS 7 5 Co AS بلا لينلا م ل LN ~~ يوي ne ET تيد 5 الى EN 8 خم و 0 ee & * H A | A H jo م ؟ a Y 1 . م 8 Se” 8 رلا ns % Novas ١ Fp ww. ميس { oh 0 ص الخطق ع] ب AS | {or ny Le Fe = & WONT Tom nH و مح Ren oi a Ft الا 8ج oy ا 100 Xe ًُ جا بن ّ” اي يح ومن FEE i a i & Pera” 1 A od 3 9 ا سبح 3 eR Sng BOT Re YAR Bare TH Po et On we” Tg i مج : 0 #ج بض مض ين لعي م مسجل ا 88 : rr ; PE f 8 a i ¥ 85 ا AY م ARS 0 ب ل 8 ARN hE pty 4 ب 0 Spina SN قف ye ا ENE eer Se ال لي لي EE § % REN : te wt a 0 0 ال ih ay HF hi Wh (حيث LY تمثل مجموعة مغادرة؛ (A dalall ليل (R? قعل كس كل كل نعل (R® نل <b ca «Q (Rl (R10 »ول على النحو المحدد ٠ (hel ودمكن أن تكون مآ على سبيل المثال؛ أي Ge بروميد bromide يوديد dodide وثلاثي . فلورو . ميثان كبربتونات .trifluoromethanesulfonate ~~ 5 (الخطوة ن) وفى هذه الخطوة 3 يخضع المركب بالصيغة (XVI) لإضافة مجموعة الفووميل formylation لإنتاج المركب بالصيغة (XVIII) . وتشتمل العملية Bale على تفاعل المركب بالصيغة (XVI) مع كاشف SH عضوي مثل 0 كلوريد أيزوبروييل مغنيسيوم كلوريد ليثيوم Isopropylmagnesium chloride lithium chloride i- PrMgCl وعامل إضافة مجموعة الفورميل formylation مثل 27 17- ثنائى مثيل فورماميد N.N- dimethylformamide فى مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على مذيب مناسب ob) هيدرو فوران tetrahydrofuran Bale ما تتراوح كمية 1-PrMgCl المستخدمة من 1 إلى 0 1 مول 4 ويفضل من 1 إلى 5 مولء لكل مول من المركب الممثل بالصيغة ٠ (XVII) وعادة ما تتراوح -N (NaS ثنائى مثيل فورماميد NN-dimethylformamide المستخدمة من 1 إلى 20 مول؛ ويفضل من 1 إلى 10 مول » لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XVI) . وتتراوح درجة حرارة Ja Je tal) عام من 0 إلى 00 1 م 4 يفضل 0 إلى 60 » . وبتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 call ويفضل 0 دقيقة إلى 4 أيام .
ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XVII) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل GSN التركيز في خواء؛ التبلور استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب» والاستشراب. (الخطوة ع) في هذه الخطوة؛ يتعرض المركب بالصيغة (XVII) لتفاعل تحلّق مع المركب بالصيغة (XIX) لإنتاج المركب بالصيغة (XX) وتشتمل العملية Bile على تفاعل مركب بالصيغة (XVII) ومركب بالصيغة (XIX) مع قاعدة مناسبة في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على قاعدة مناسبة هو بيبيريدين piperidine ومن أمثلة المذيبات المناسبة . 87 -N ثنائي die فورماميد NN- dimethylformamide 0 والأيزوبرويانول .isopropanol وعادة ما تتراوح كمية المركب بالصيغة (XVII) المستخدمة من 1 إلى 10 مول؛ ويفضل من 1 إلى 5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة Bale (XIX) ما تتراوح كمية القاعدة المستخدمة من 1 إلى 10 edge ويفضل من 1 إلى 5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XIX) 15 وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى ¢2°100 يفضل 0 إلى 60"م. ويتراوح زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 أيام؛ ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XX) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء؛ OA استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب» والاستشراب. 0 وتكون المركبات بالصيغة (XIX) معروفة أو أعدت بطرق مماثلة لتلك الموصوفة في المؤلفات. (الخطوة ف) في هذه shill يخضع المركب بالصيغة (XX) لتفاعل اقتران مع المركب بالصيغة (XIV) لإنتاج المركب بالصيغة (XX) وكانت المركبات بالصيغة (XIV) إما متاحة تجارياً؛ أو تم تحضيرها باستخدام طرق 5 مماثة لتلك الموصوفة في الأمثلة. وتشتمل العملية Bale على تفاعل المركب بالصيغة (XX) مع المركب بالصيغة (XIV) وعامل تنشيط Jie بنزوتريازول-1-يل-أوكسي ثلاثي بيروليدينو فوسفونيوم سداسي فلورو فوسفات PyBOP benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate وقاعدة مناسبة في مذيب مناسب عند درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على القواعد المناسبة هي 1« 8- 0 ديازا ثنائي الحلقة[5. 4. 0]أونديس-7-ين sl 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DBU لل
1- ثنائي أيزوبروييل إثيل أمين .N,N-diisopropylethylamine ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة هي 7- مثيل -2-بيروليدينون N-methyl-2-pyrrolidinone أو -N «N ثنائي مثيل فورماميد N.N- .dimethylformamide وعادةً ما تتراوح كمية المركب المستخدمة في الصيغة (XVI) من 1 إلى 10 مولء وبفضل أن تكون من 1 إلى 5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XX) وعادةً ما تتراوح كمية PyBOP المستخدمة من 1 إلى 10 مولء ويفضل من 1 إلى 5 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة Bales (XX) ما تتراوح كمية القاعدة المستخدمة من 1 إلى 20 مول؛ ويبفضل من 1 إلى 10 مول؛ لكل مول من المركب الممثل بالصيغة (XX) وتتراوح درجة حرارة التفاعل بشكل عام من 0 إلى 100"م؛ يفضل 0 إلى 60"م. ويتراوح 0 زمن التفاعل بشكل عام من 5 دقائق إلى 7 alld ويفضل 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن أن يخضع المركب الذي تم الحصول عليه بالصيغة (XXT) للخطوة اللاحقة بعد أو بدون عزل أو تنقية بوسائل فصل Ay معروفة؛ مثل التركيزء التركيز في خواء» OS استخلاص المذيبات؛ إعادة الترسيب؛ والاستشراب. (الخطوة ق) في هذه الخطوة» يتم إزالة المجموعة الواقية للمركب بالصيغة (XX) لإنتاج المركب بالصيغة (1-]). تشتمل العملية dale على تفاعل مركب بالصيغة (XX) مع حمض مناسب في مذيب مناسب على درجة حرارة مناسبة. ومن الأمثلة على الحمض المناسب حمض ثلاثي فلورو ميثان كبريتونيك -trifluoromethanesulfonic acid ومن الأمثلة على المذيبات المناسبة؛ ثنائي كلورو 0 ميثان dichloromethane أو كلوروفورم .chloroform ويتراوح lake حمض ثلاثي فلورو ميثان كبريتونيك trifluoromethanesulfonic acid بالعادة من 1 إلى 100 مول؛ وبفضل من 1 إلى 20 مول؛ ويتم تمثيل كل مول من المركب بالصيغة (XX) وتتراوح درجة حرارة التفاعل عموماً من 0 إلى 200"م؛ يفضل من 0 إلى 100"م. كما 5 يتراوح زمن التفاعل عموماً من 5 دقائق إلى 7 أيام؛ يفضل من 30 دقيقة إلى 4 أيام. ويمكن عزل المركب بالصيغة (1-1) الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة وتنقيته باستخدام طرق الفصل dilly المعروفة؛ مثل التركيزء التركيز الخوائي, التبلورء استخلاص المذيب؛ إعادة الترسيب والاستشراب. ويمكن القيام بإزالة المجموعة الواقية وفقاً للإجراءات الموصوفة هنا كإجراءات عامة 0 لتحضير المركبات بالصيغة )11(
ويمكن في أي من الخطوات أعلاه؛ إضافة مجموعة واقية «oad وإزالة أو تبديل المجموعة (dll على نحو مناسب. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المجموعات الوظيفية مثل مجموعات من أمينو camino إمينو imino هيدروكسي chydroxy كريوكسي ccarboxy كريونيل «carbonyl وأميد camide بالإضافة للمجموعات الوظيفية التي تحتوي على بروتون Jie chad إندول dndole 5 كواشف ذات مجموعة واقية؛ أو يمكن إدخال مجموعة واقية إلى مثل هذه المجموعة الوظيفية وفقاً
لطريقة معتادة؛ بعد ذلك» يمكن إزالة المجموعة الواقية بخطوة ملائمة في كل طريقة انتاج. ولا تكون المجموعة الواقية لمجموعة أمينو amino أو المجموعة الواقية لمجموعة إمينو imino محدودة بشكل خاص» لأن لها وظيفة حماية. وتتضمن الأمثلة على المجموعات الواقية هذه مجموعات أرالكيل Jie caralkyl بنزيل cbenzyl بارا -مثوكسي بنزيل «p-methoxybenzyl 3 4- ثنائي مثوكسي بنزيل co-nitrobenzyl aig yi gif ¢3,4-dimethoxybenzyl بارا --نيتروينزيل «p-nitrobenzyl بنزهيدريل cbenzhydryl ترايتيل ctrityl وكيوميل tcumyl مجموعات ألكانويل alkanoyl أقل؛ على سبيل المثال فورميل formyl أسيتيل acetyl بروبايوتيل cpropionyl بيوتيريل butyryl بيفالوبل 1101م ثلاثي فلورو أسيتيل ctrifluoroacetyl وثلاثي كلورو أسيتيل tbenzoyl (high dtrichloroacetyl مجموعات dol ألكانويل Jie carylalkanoyl فنيل أسيتيل phenylacetyl 5 وفنوكسي أسيتيل ¢phenoxyacetyl مجموعات ألكوكسي alkoxycarbonyl Jxig< Jie Jal مثوكسي كربونيل ¢methoxycarbonyl إثوكسي كربونيل Jug» cethoxycarbonyl أوكسي كريونيل propyloxycarbonyl وثث -بيوتوكسي كريوتيل ‘tert-butoxycarbonyl مجموعات أرالكيلوكسي كريونيل caralkyloxycarbonyl مثلأً بارا -نيتروينزيل أوكسي كربونيل p- nitrobenzyloxycarbonyl وفنيثيلوكسي كريونيل ¢phenethyloxycarbonyl مجموعات ألكيل سليل alkylsilyl 0 أقل» Jie ثلاثي Jie سليل trimethylsilyl وثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل tert- eb) ¢butyldimethylsilyl هيدروبيرائيل ttetrahydropyranyl ثلاثي مثيل سليل إثوكسي مثيل ¢trimethylsilylethoxymethyl مجموعات ألكيل كبربتونيل Jie Jie «Ji alkylsulfonyl كبريتونيل emethylsulfonyl إثيل كبربتونيل cethylsulfonyl وثث -بيوتيل كبربتونيل tert- ¢butylsulfonyl مجموعات ألكيل كبربتينيل Jie «Jil alkylsulfinyl ثث-بيوتيل كبربتينيل tert- 5 الإصتلدهاوا«ط؛ مجموعات أريل كبربتونيل die »لقأ arylsulfonyl بنزين كبربتونيل benzenesulfonyl وتولين كبربتونيل ttoluenesulfonyl ومجموعات إميدو 10100 مثل sual .phthalimido وبفضل على dag التحديد؛ ثلاثي فلورو أسيتيل ctrifluoroacetyl أسيتيل cacetyl ثث -بيوتوكسي كربونيل ctert-butoxycarbonyl بنزيلوكسي كربونيل الإ00طاتة0210«0»_ثلاثني
مثيل سليل إثوكسي مثيل ctrimethylsilylethoxymethyl كيوميل ccumyl وما شابه. ولا تكون المجموعة الواقية لمجموعة هيدروكسي hydroxy محدودة بشكل خاص لأن لها
وظيفة حماية. وتتضمن الأمثلة على المجموعات الواقية هذه مجموعات ألكيل alkyl أقل؛ مثلاً cmethyl (ie إثيل cethyl بروبيل propyl أيزوبروييل ¢isopropyl وثث-بيوتيل ‘tert-butyl مجموعات ألكيل سليل alkylsilyl أقل « Jie ثلاثي مثيل سليل rimethylsilyl وثث-بيوتيل ثنائي (hie سليل ¢tert-butyldimethylsilyl مجموعات ألكوكسي مثيل Jie «Jil alkoxymethyl منوكسي مقيل methoxymethyl و2-متوكسي إثنوكسي ¢2-methoxyethoxymethyl (ie رباعي هيد روبيرانيل ¢tetrahydropyranyl ثلاثي مثيل سليل إتوكسي مثيل ¢trimethylsilylethoxymethyl مجموعات أرالكيل Jie caralkyl بنزيل benzyl بارا -مثوكسي بنزيل «p-methoxybenzyl 2 3- ثنائي متوكسي بنزيل co-nitrobenzyl aig yi gif «2,3-dimethoxybenzyl بارا --نيتروينزيل «p-nitrobenzyl وترايتيل 01تن؛ ومجموعات أسيل Jie cacyl فورميل formyl أسيتيل cacetyl 0 وثلاثي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl وبفضل على dag التحديد؛ emethyl Jie مثوكسي مثيل el) cmethoxymethyl هيدروبيرانيل ctetrahydropyranyl ثلاثي die سليل إثوكسي مثيل ctrimethylsilylethoxymethyl ثث -بيوتيل ثنائي (ie سليل ctert-butyldimethylsilyl وأسيتيل .acetyl ولا تكون المجموعة الواقية لمجموعة كريوكسي carboxy محدودة بشكل خاص لأن لها 5 نظيفة حماية. وتتضمن الأمثلة على المجموعات الواقية هذه مجموعات ألكيل lie (J alkyl cmethyl (ie إثيل cethyl بروبيل propyl أيزوبروييل 60010071 وثث-بيوتيل ‘tert-butyl مجموعات هالو-أقل die «dle 2 2 2-ثلاثي كلورو إثيل 1ن[ط2,2,2-010010:061؛ مجموعات ألكينيل di alkenyl مثل أليل fallyl ثلاثي Jie سليل إثوكسي Jie ¢trimethylsilylethoxymethyl ومجموعات أرالكيل Jie caralkyl بنزيل benzyl بارا -مثوكسي 0 بنزيل <p-methoxybenzyl بارا -نيت روينزيل ep-nitrobenzyl بنزهيدريل cbenzhydryl وترايتيل 1. ويفضل على dag التحديد» cethyl J) methyl die -بيوتيل ctert-butyl أليل callyl بنزيل benzyl بارا-متوكسي p-methoxybenzyl Jin ثلاثي die سليل إثوكسي die ctrimethylsilylethoxymethyl وما شابه. ولا تكون المجموعة الواقية لمجموعة كربونيل carbonyl محدودة بشكل خاص OY لها 5 نظيفة حماية. وتتضمن AY) على المجموعات الواقية هذه إثيلين cethylene ketal JUS ثلاثني مثيلين ctrimethylene ketal JUS ثنائي مقيل كيتال «dimethyl ketal إقيلين أسيتال ethylene acetal ثلاثي مثيلين أسيتال (Lic A ctrimethylene acetal أسيتال «dimethyl acetal وما شابه. ولا تكون المجموعة الواقية لمجموعة أميد amide أو المجموعة الواقية لمجموعة وظيفية 0 تحتوي على بروتون نشط Wie إندول dndole محدودة بشكل (ald لأن لها وظيفة حماية.
وتتضمن الأمثلة على المجموعات الواقية هذه مجموعات ألكيل alkyl أقل؛ cmethyl (fie ie إثيل cethyl بروبيل «propyl آيزوبروييل isopropyl وثث-بيوتيل 1-011:©؛ مجموعات ألكيل سليل alkylsilyl أقل؛ Jie ثلاثي مثيل سليل trimethylsilyl وثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل tert- ¢tbutyldimethylsilyl مجموعات ألكوكسي مقيل alkoxymethyl أقل» Sse Jie مثيل methoxymethyl 5 و2-مثوكسي إثوكسي مثيل ¢2-methoxyethoxymethyl رياعي هيدروبيرائيل Jie SU ttetrahydropyranyl سليل إتثوكسي مثيل trimethylsilylethoxymethyl مجموعات أرالكيل Jie caralkyl بنزيل benzyl بارا -مثوكسي بنزيل p-methoxybenzyl 2 3-ثنائي مثوكسي بنزيل «2,3-dimethoxybenzyl أورثو -نيتروينزيل co-nitrobenzyl بارا -نيتروينزيل p- enitrobenzyl وترايتيل 1راتن؛ ومجموعات أسيل Jie cacyl فورميل formyl أسيتيل cacetyl
0 وثلاثي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl وبفضل على dag التحديد؛ emethyl Jie مثوكسي مثيل el) cmethoxymethyl هيدروبيرانيل ctetrahydropyranyl ثلاثي die سليل إثوكسي مثيل ctrimethylsilylethoxymethyl ثث -بيوتيل ثناتي (ie سليل ctert-butyldimethylsilyl وأسيتيل .acetyl
وقد تختلف طريقة إزالة المجموعة الواقية هذه على أساس نوع المجموعة الواقية» استقرار
المركب المستهدف oI) وما إلى ذلك. على سبيل المثال» يمكن استخدام الطرق التالية: طريقة التحلل solvolysis تستخدم حمض أو قاعدة وفقاً للطريقة المكشوف عنها في النشرة ( Protective (Groups in Organic Synthesis, third edition, T.W.
Green, John Wiley & Sons (1999) أو طريقة مشابهة بمعنى؛ طريقة تتضمن التفاعل مع 0.01 مول أو فائض كبير من حمض؛ يفضل حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ctrifluoroacetic acid حمض الفورميك formic acid أو حمض
0 الهيدروكلوريك chydrochloric acid أو مقدار مولاري يتراوح من متساوي المولية إلى فائض كبير من el يفضل هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide أو هيدروكسيد الكالسيوم calcium hydroxide الاختزال الكيميائي باستخدام See هيدريد hydride فلزي وما إلى ذلك؛ أو الاختزال الحفزي باستخدام حفاز بلاديوم -كربون epalladium-carbon حفاز نيكل راني Raney enickel وما إلى ذلك.
ويمكن عزل المركب المذكور في الاختراع Jal وتنقيته بسهولة باستخدام طرق العزل والتنقية الشائعة. وتتضمن الأمثلة على هذه الطرق استخلاص sale) endl التبلور aecrystallization استشراب dll عالي الأداء التحضيري معكوس preparative shall reversed-phase high-performance liquid chromatography الاستشراب العمودي نتاف chromatography استشراب الطبقة الرقيقة التحضيري preparative thin-layer
«chromatography 0 وما شابه.
وعندما يكون للمركب في الاختراع الحالي Jie isomers she) زمراء بصربة optical cisomers زمراء فراغية» زمراء دورائية crotational isomers وأصناء + يتم تضمين أي من هذه الزمراء ومخاليط منها في نطاق مركب الاختراع الحالي؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. على سبيل المثال» عندما يكون لمركب الاختراع الحالي زمراء بصرية؛ يتم تضمين الزمير البصري المفصول عن خليط راسيمي أيضاً في نطاق مركب الاختراع الحالي؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. ويمكن الحصول على كل من هذه الزمراء كمركب مفرد باستخدام طرق التحليل والفصل المعروفة Sia)
التركيز» استخلاص المذيب؛ الاستشراب العمودي, إعادة التبلور). LS هو مذكور أعلاه؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يتضمن مركب الاختراع الحالي جميع الأبداد enantiomers أو مخاليط منها. وقد يكون مركب الاختراع الحالي عبارة عن خليط من أبداد
0 * و5. وقد يكون هذا الخليط عبارة عن خليط يتضمن 755 أو أكثر؛. 760 أو «SI 765 أو أكثر» 770 أو أكثرء 775 أو أكثرء 780 أو أكثرء 785 أو 5ST « 790 أو أكثرء 795 أو أكثرء أو 799 أو أكثر من 3 ©؛ خليط يتضمن 755 أو SST « 760 أو أكثرء» 765 أو «ST 770 أو أكثرء 775 أو أكثرء؛ 780 أو أكثرء 785 أو أكثر» 790 أو أكثرء» 795 أو أكثرء أو 799 أو أكثر من بُدّ oS أو ما شابه.
وتتضمن طرق الفصل اللاانطباقي resolution ادتنه» على سبيل المثال: طريقة صنو فراغي التي تتسبب في تأثير عامل فصل انطباقي على مركب الاختراع الحالي لتشكيل ملح؛ وتذويب أحد الأبداد باستخدام الاختلاف في الذائبية وما إلى ذلك للملح الذي تم الحصول عليه؛ طريقة تبلور تفضيلية بإضافة واحد من الأبداد إلى محلول فائق التشبع لمركب راسيمي racemate كأساس للتبلور؛ والاستشراب العمودي مثل استشراب السائل عالي الأداء high performance
HPLC liquid chromatography 0 باستخدام عمود انطباقي. وبمكن اختيار عامل تذويب انطباقي الذي يمكن استخدامه في طريقة الصنو الفراغي على نحو مناسب؛ على سبيل المثال من عوامل تذويب حمض Jie حمض الطرطريك tartaric acid حمض المالييك malic acid حمض اللاكتيك cactic acid حمض الماتدليك ¢mandelic acid حمض 10-كامفور كبريتونيك -10 ccamphorsulfonic acid ومشتقات منها؛ وعوامل تذويب قاعدية Jie بروسين cbrucine ستركنين
strychnine 25 كينين quinine ومركبات شبه قلوية alkaloid مشابهة؛ مشتقات حمض أميني camino acid سِينْكُونيدين «cinchonidine وألفا-مثيل بنزيل أمين عمعنصة الإعصء(الإطاع0-07. ويمكن الحصول على واحد من أبداد مركب الاختراع الحالي وحده ليس فقط عن طريق الحصول على مركب الاختراع الحالي كخليط من الأبداد ومن ثم إجراء فصل لا انطباقي كما هو مذكور أعلاه؛ وإنما أيضاً عن طريق الحصول على بدّ واحد لمركب الاختراع الحالي من خلال فصل لا انطباقي
0 كما هو مذكور أعلاه أو باستخدام طرق gal واستخدامه كمادة خام صناعية لمركب الاختراع
الحالي. Bley على ذلك؛ تتضمن طرق الحصول على أحد أبداد مركب الاختراع الحالي أو مركب مادته الخام»؛ طريقة الحصول بشكل تفضيلي على أحد الأبداد عن طريق ضبط ظروف التفاعل لحفاز أو ما شابه في خطوة تفاعل انتاج كريون carbon غير متماثل. ويمكن digas مركبات بالصيغة )1( اختيارياً إلى ملح مقبول صيدلانياً. وقد يكون مركب الاختراع الحالي أو ملح منه على شكل بلورات. وبتم تضمين البلورات المفردة ومخاليط بلورية متعددة الأشكال ضمن نطاق مركب الاختراع الحالي أو ملح منه. ويمكن انتاج هذه البلورات عن طريق التبلور وفقاً لطريقة التبلور المعروفة بحد ذاتها في التقنية. وقد يكون مركب الاختراع الحالي أو ملح منه Ble عن مادة منحلة Sid) هيدرات (hydrate أو غير مادة منحلة. ويتم تضمين أي من هذه الأشكال ضمن نطاق مركب الاختراع الحالي أو ملح منه. ويتم أيضاً تضمين المركبات 0 الموسومة بواحد أو أكثر من النظائر Sia) isotopes ديوتيريوم Deuterium 211 تريتيوم tritium 1» كريون-14 MC carbon كبريت-35 sulfer 355 ويود-125 عصنهمز 1آ!) في نطاق مركب الاختراع الحالي أو ملح منه. وتشير أملاح مركبات الاختراع الحالي أو المركبات الوسيطة 1010206010089 منها إلى الأملاح الشائعة المستخدمة في مجال الكيمياء العضوية. وتتضمن الأمثلة على هذه الأملاح 5 أملاح إضافة قاعدة إلى مجموعة كربوكسي carboxy عندما يحتوي المركب على مجموعة el degen Sf amino si depen LJ en Elen] 3s ccarbory eS متجانسة الحلقة عندما يحتوي المركب على مجموعة أمينو amino أو مجموعة قاعدية غير متجانسة الحلقة. وتتضمن الأمثلة على أملاح إضافة قاعدة أملاح فازية (dish مثل أملاح الصوديوم sodium 0 وأملاح البوتاسيوم ¢potassium أملاح فلزية أرضية قلوية؛ مثل أملاح الكالسيوم calcium وأملاح المغنيسوم ‘magnesium أملاح الأمونيوم tammonium وأملاح أمين amine عضوي؛ Jie أملاح ثلاثي (Lie أمين «trimethylamine أملاح ثلاثي إقيل أمين «trimethylamine أملاح ثنائي هكسيل أمين حلفي «dicyclohexylamine أملاح إيثاتول أمين cethanolamine أملاح ثنائي إيثاتول «diethanolamine (pel أملاح ثلاثي إيثانول أمين triethanolamine أملاح بروكائين «procaine ~~ 5 وأملاح SWNT GN بنزيل إثيلين ثنائي أمين .N,N'-dibenzylethylenediamine وتتضمن الأمثلة على أملاح إضافة الحمض أملاح حمض غير عضوي؛ Jie هيد روكلوريد hydrochloride كبربتات sulfate نترات enitrate فوسفات «phosphate وبيركلورات ¢perchlorate أملاح حمض عضوي ¢ مثل أسيتات acetate فورمات formate ماليات «maleate فيومارات fumarate طرطرات tartrate سترات «citrate أسكوريات cascorbate وثلاثي فلورو 0 أسيتات ¢trifluoroacetate وكبريتونات Jie sulfonates ميثان كبربتونات ¢methanesulfonate
إستيونات cisethionate بنزين كبريتونات cbenzenesulfonate وبارا-تولين كبريتونات p- .toluenesulfonate وتشمل الصيغة (I) أيضاً أي عقاقير أولية pro-drugs لمركبات الصيغة (1). daily بمصطلح العقاقير الأولية" على سبيل المثال أي مركب يتحول في الجسم الحي إلى مركب نشط Lys 5 بالصيغة (1). ويمكن انتاج هذه العقاقير dV على سبيل Jad عن Gob استبدال المجموعات الوظيفية المناسبة الموجودة في مركبات الصيغة lady (I) معينة معروفة لأولئك المتمرسين في التفنية. وفي أحد التجسيدات؛ يمكن أن تعمل مركبات معينة بالصيغة )1( نفسها كعقاقير أولية لمركبات بالصيغة (I) أخرى. وفي أحد تجسيدات لا تشتمل الصيغة (I) على عقاقير أولية لمركبات الصيغة (I) ضمن نطاقه. 10 ويسبب نشاطها التثبيطي SHP2Y الممتازء تكون مركبات الاختراع الحالي أو أملاحها مفيدة كمستحضر صيدلاني للطب الوقائي prophylaxsis أو علاج مرض أو حالة تتوسطها SHP2 وتتضمن الأمثلة على "'مرض أو حالة تتوسطها "SHP2 أي مرض أو حالة يمكن التقليل من حدوثهاء ويمكن التهدئة من؛ تخفيف و/أو علاج أعراضها كلياً عن طريق الحد من؛ كبح و/أو تثبيط وظيفة SHP2 وقد Jali هذه الأمراض تلك الأمراض التي يكون فيها نشاط/وجود/حالة 800072 مرتبط بشكل غير طبيعي بمسار إرسال إشارة رإس-كيناز منتظم الإشارة خارج الخلية Ras. RAS-ERK Extracellular Signal-Regulated Kinase شاذء أو حالة مسار إرسال إشارة مستقبل كيناز -تيروسين tyrosine kinase أو مرض يكون فيه نشاط/وجود/حالة 51102 مرتبط بشكل غير طبيعي بحالة استجابة مناعية شاذة. وتشتمل الأمثلة على 'مرض أو حالة يتوسطها 51102 على سبيل المثال لا الحصرء الأورام الخبيثة emalignant tumors وما إلى ذلك. ولا يكون نوع الورم الخبيث ينبغي معالجته عن طريق مركب أو ملح منه المذكور في الاختراع الحالي محدوداً على وجه الخصوص. وتشتمل الأمثلة على هذه الأورام الخبيثة سرطانات الرأس والعنق chead and neck cancers سرطان المريء esophagus cancer سرطان المعدة gastric cancer سرطان القولون ccolon cancer سرطان المستقيم rectum cancer سرطان الكبد liver cancer سرطان الحويصلة الصفراوية «gallbladder cancer سرطان الأوعية الصفراوية ccholangiocarcinoma 5 سرطان القناة الصفراوية cbiliary tract cancer سرطان_البنكرياس ¢pancreatic cancer سرطان الرئة lung cancer سرطان الثدي cbreast cancer سرطان المبيض covarian cancer سرطان الرحم «cervical cancer سرطان بطانة الرحم «endometrial cancer سرطان الكُلى ¢renal cancer سرطان المثانة cbladder cancer سرطان البروستاتا prostate <cancer سرطان الخصية ctesticular tumor الساركومة العظمية osteosarcoma ساركوما 0 الأنسجة الرخوة sarcoma 01-5806 _اللوكيميا cdeukemia متلازمة JIA التنسج النقوي
emyelodysplastic syndrome المرض التكائري النقؤي المزمن chronic myeloproliferative disease اللمغومة الخبيثة ¢malignant lymphoma الورم النقوي المتعدد «multiple myeloma سرطان الجلد cancer دناه» الورم الدماغي cbrain tumor ورم المتوسطة «mesothelioma وما شابه.
وعندما يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي أو أملاح منها كمستحضرات صيدلانية؛ يمكن إضافة sale حاملة مقبولة صيدلانياً؛ إن لزم الأمرء مما يشكل بالتالي شكل deja مناسبة وفقاً لأغراض الوقاية والعلاج. وتتضمن الأمثلة على شكل الجرعة؛ المستحضرات الفموية؛ الحُقن cinjections التحاميل csuppositories المراهم cointments الزقع cpatches وما شابهها؛ يفضل المستحضرات الفموية. ويمكن تشكيل أشكال الجرعة هذه بالطرق المعروفة تقليدياً من قبل
0 الأشخاص المتمرسين في التقنية. وبصفتها المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً؛» يمكن خلط المواد الحاملة العضوية أو غير العضوية التقليدية المختلفة المستخدمة كمواد تحضير على Wil مادة مسؤّغة cexcipient مادة رابطة clubricant مادة مفتثة clubricant (313 «disintegrant أو عامل تغليف في المستحضرات الصلبة؛ أو على أنها مذيب؛ عامل تذويب؛ عامل تعليق؛ عامل إسوية التوتر «isotonizing agent 5 محلول منظم/ضابط لدرجة الحموضة؛ أو عامل soothing agent Kae في المستحضرات السائلة. وعلاوةً على ذلك؛ يمكن أيضاً استخدام المواد المضافة للمستحضر الصيدلاني؛ مثلاً على سبيل المثال» المطهرات cantiseptics مضادات الأكسدة antioxidants المواد الملؤنة «colorants المحليات sweeteners والمواد المثبّتة estabilizers إن لزم الأمر. وعندما يتم تحضير مستحضر صلب للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن اختيارياً إضافة مادة 0 مموّغة؛ مادة رابطة؛ مادة مفتتّة؛ مزلق؛ sale ملونة؛ ae وما شابه إلى مركب الاختراع الحالي؛ ويمكن صياغة الخليط الناتج في أقراص tablets أقراص مغلّفة؛ حبيبات 8ع2001:ع» مساحيق 0005 كبسولات capsules وما إلى ذلك وفقاً لأي طريقة عادية. وعندما يتم تحضير حقنة؛ (So إضافة ضابط لدرجة الحموضة؛ محلول منظم؛ Bale مثبّتة؛ عامل إسوية التوتر؛ مخذّر موضعي Jocal anesthetic وما شابه؛ عند الضرورة؛ إلى مركب 5 الاختراع الحالي؛ (Sag صياغة الخليط الناتج في حقن تحت الجلد subcutaneous داخل العضل intramuscular وحقن وربدية intravenous وفقاً لأي طريقة عادية. (Kass دمج المقدار من مركب الاختراع الحالي في كل شكل من أشكال وحدة الجرعة هذه بالاعتماد على حالة المريض الذي سيتم إعطاء المركب cal شكل الجرعة؛ وما على ذلك. بشكل عام؛ في Ala عامل فموي؛ حقنة؛ وتحميلة؛ يفضل أن يتراوح مقدار مركب الاختراع الحالي من 0 0.05 إلى 1000 ملغم؛ 0.01 إلى 500 ملغم؛ ومن 1 إلى 1000 ملغم؛ على التوالي لكل شكل
وحدة للجرعة. وسيعتمد مقدار المركب الفعال المعطى على الكائن الثدي الذي يتم معالجته؛ شدّة all أو dal) معدّل الإعطاء؛ التخلص من المركب وتقدير الطبيب الذي يصفه. وتتراوح الجرعة الفعالة Bale من حوالي 0.001 إلى حوالي 100 ملغم لكل كغم من وزن الجسم لكل يوم؛ يفضل من حوالي 0.01 إلى حوالي 40 ملغم/كغم/يوم» في جرعة مفردة أو جرعات dale على سبيل المثال» يمكن أن تتراوح الجرعة اليومية من مركب الاختراع الحالي لشخص بالغ (وزن الجسم 50 كغم) بشكل عام من حوالي 0.05 إلى حوالي 5000 ملغم؛ ويفضل من حوالي 0.5 إلى حوالي 0 ملغم. وفي بعض الحالات؛ قد تكون مستويات الجرعة التي تكون تحت الحد الأقل من المدى السابق الذكر أعلى من الملاتم؛ بينما لا يزال من الممكن في الحالات الأخرى استخدام 0 جرعات أكبر دون التسبب بأي أثر جانبي ضار. ويمكن Bile تقسيم هذه الجرعات الأكبر إلى جرعات أصغر متعددة لإعطائها طوال اليوم. ويمكن إعطاء الجرعة اليومية الكلية في جرعة واحدة أو جرعات مقسّمة. Blu على تقدير الطبيب؛ قد تقع الجرعة اليومية LIL خارج المدى النموذجي على أساس متوسط وزن الكائن البشري؛ مثلاً؛ أولئك الذي تتراوح أوزانهم من حوالي 50 إلى حوالي 0 كغم. وسيكون الطبيب قادراً بسهولة على تحديد الجرعات للكائنات التي تقع أوزانها خارج هذا 5 المدى؛ Jie الأطفال الرضّع وكبار Cdl الأمثلة الطرق التصنيعية باتباع الطرق المشابهة و/أو المناظرة للإجراءات العامة أدناه؛ تم تحضير المركبات المبينة أدناه التالية. ويتم توفير الإجراءات التصنيعية التالية لتوضيح الطرق المستخدمة؛ وبالنسبة لمستحضر أو خطوة معينة؛ قد لا يتم بالضرورة اشتقاق المادة المصدرية precursor المستخدمة من مجموعة فردية مصدّعة وفقاً للخطوة الواردة في الوصف المقدّم. وحيث يتم وصف المركب في صورة خليط من اثنين من الأصناء الفراغية 18100105/المصاوغات الصنوية epimers فلا يتم تحديد هيثة المركز الفراغي stereocentre 5 وبتم التعبير عنها بخطوط مستقيمة. LS هو مفهوم من قبل الشخص المتمرس في التقنية؛ فقد تكون المركبات المصنّعة باستخدام البروتوكولات كما هو مُشار إليه موجودة كمادة منحلة؛ مثلاً هيدرات chydrate و/أو تحتوي على مذيب ate أو شوائب صغيرة. وقد تكون المركبات المعزولة على شكل ملح؛ عبارة عن رقم صحيح متكافئ أي؛ أملاح أحادية أو ثنائية؛ أو مركب وسيط متكافئ العناصر الكيميائية. Jie sig 30 بعض المركبات أدناه كالملح» على سبيل المثال بالاعتماد على الحمض
المستخدم في طريقة التنقية. ويتم عزل بعض المركبات كقاعدة حرة. ويتم Bale عزل المركبات التي تحتوي على مركز فراغي مفرد كزمير مفرد باستخدام HPLC لاانطباقي تحضيري WS) هو موصوف في الطرق العامة)؛ عند (أو باتجاه) المرحلة الأخيرة للتسلسل التصنيعي. وفي هذه الحالات؛ يتم تحديد الكيمياء الفراغية وفقاً لنظام الاتحاد الدولي للكيمياء النظرية والتطبيقية International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC باستخدام خطوط إسفينية الشكل 'متصلة" أو 'مجزأة". وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يشير الخط المستقيم في المركز الفراغي إلى وجود المركب كخليط من زميرئن اثنن. ويتم Jie Sale المركبات التي تحتوي على مركز فراغي ثان كزمير مفرد بواسطة HPLC التحضيري الانطباقي و/او اللاانطباقي. وقد تتميز الزمراء البصرية بنشاطها البصري (بمعنى» في صورة زمراء + و-» أو زمراء d و1). (Kay تحديد المركز الفراغي أيضاً R'S و9" وفقاً للتسمية التي طورها Cahn, Ingold and Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & ail «Prelog «Sons, New York, 1992, pages 109-114 وانظر أيضًا Cahn, Ingold & Prelog, Angew. ".Chem.
Int.
Ed.
Engl., 1966, 5, 385-415 ويمكن فصل الزمراء البصرية عن طريق عدد من التقنيات بما فيها الاستشراب اللاانطباقي (الاستشراب على dala انطباقي) وتكون هذه التقنيات معروفة جيداً لالشخص المتمرس في التقنية. وكبديل عن الاستشراب «ILI يمكن فصل الزمراء البصرية للمركبات القاعدية عن طريق تشكيل أملاح صنوية فراغية مع أحماض لاانطباقية Jie (+)-حمض الطرطريك tartaric acid (-)-حمض البيروجلوتاميك acid عنسها10ع70رم» (-)-حمض ثنائي تولويل -1-الطرطريك «di-toluoyl-L-tartaric acid 0 (+)-حمض الماندليك «mandelic acid (-)-حمض الماتيك malic acid و(-)-حمض كامفوركبريتونيك ccamphorsulfonic acid فصل الأملاح الصنوبة الفراغية عن طريق التبلور crystallisation التفضيلي؛ ومن ثم تفكيك الأملاح ليعطي البدّ الفردي للقاعدة الحرة. cially يمكن فصل shall البصرية للمركبات الحمضية عن طريق تشكيل الأملاح الصنوية الفراغية . بالأمينات amines اللاانطباقية Jie بروسين Brucine سِينْكُونيدين 5 عصتونههمطعمن» كينين quinine وغيرها. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحقيق الفصل GX بواسطة الربط التساهمي لمادة مساعدة لاانطباقية نقية LE على المركب ومن ثم إجراء فصل صنو فراغي باستخدام الطرق التقليدية Jie الاستشراب. ويتبع ذلك انشطار الرابطة التساهمية سابقة الذكر لإنتاج المنتج النقي BY المناسب. وقد تتضمن AEN صنع إسترات الميثانول menthol esters من مركب حمضي. وعندما توجد المركبات بالصيغة )1( في صورة اثنين أو أكثر من صور الزمراء البصرية؛
فقد يُظهر (BB زوج من الأبداد مميزات تفوق BN الآخرء؛ على سبيل (JE) من حيث النشاط الحيوي. بالتالي؛ وفي حالات معينة؛ قد يفضل استخدام واحد فقط من زوج من الأبداد أو واحدة
فقط من مجموعة من الأصناء الفراغية؛ كعامل علاجي وبناءً cade يوفر الاختراع تراكيب تحتوي على مركب بالصيغة (I) والذي يحتوي على واحد أو أكثر من المراكز اللاانطباقية؛ حيث يوجد 9655 على الأقل (على سبيل المثال 9660؛ %65 9670 9675 9680 9685؛ 9690 أو 9695 على الأقل) من المركب بالصيغة (آ) في صورة زمير بصري Die (على سبيل المثال بُدَ أو صنو فراغي). وفي أحد التجسيدات العامة؛ يمكن أن يوجد 1699 أو أكثر (على سبيل المثال إلى حدٍ كبير كل) المقدار الإجمالي من المركب
بالصيغة )1( في صورة زمير بصري مفرد (على سبيل المثال بُدٌ أو صنو فراغي).
(Ka 10 أن تحتوي المركبات التي تتضمن روابط مزدوجة كيمياءً فراغية بهيئة 1 ضد entgegen أو هيئة 7 معاً zusammen عند الرابطة المزدوجة المذكورة. كما قد يكون للبدائل على الجذور الحرة radicals الحلقية ثنائية التكافؤ أو المشبعة (Wika) إما الهيئة مجاور سيس Seis الهيئة Jolie ترانس 00208. وتمت تسمية المصطلحات سيس وترانس عند استخدامها هنا Gig لتسمية الملخصات الكيميائية Chemical Abstracts (المرجع: ,)9( 35 ,1970 J.
Org.
Chem.
5 2849-2867( وتشير إلى موقع البدائل على شق حلقة.
ومما له أهمية خاصة؛ تلك المركبات بالصيغة (I) التي تكون نقية من الناحية الكيميائية الفراغية. وعند تحديد مركب بالصيغة (1) على سبيل المثال في صورة R فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الزمير Ws oS تم تحديد مركب بالصيغة (1) على سبيل المثال في صورة GE فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الزمير 2. وتكون المصطلحات سيس» ترانس؛
SR 20 8 و2 معروفة جيدًا للشخص المتمرس في التقنية.
وتشير مصطلحات خارجي exo وداخلي endo إلى الكيمياء الفراغية لثنائي ألكان حلقي bicycloalkane مجشرء؛ مثل ترويان tropane يحمل (ily موصوف في مجلة الكيمياء البحتة والتطبيقية PAC Pure and Applied Chemistry 1996« 68 2193 المصطلحات الأساسية للكيمياء الفراغية (توصيات TUPAC 1996( ففي حال تم توجيه بديل؛ Sie مجموعة أمينو
amino 5 نحو رابطة جسرية ذات الرقم الأعلى؛ فسيُعطى الوصف خارجي؛ أما إذا تم توجيهه بعيداً عن رابطة جسرية ذات الرقم الأعلى؛ فسيُعطى الوصف داخلي. وحيث يكون هناك بديلين على نفس ذرة الكريون carbon فيشير المصطلحيْن خارجي وداخلي إلى بديل بأولوية أعلى. ويوضح الشكل أدناه التمثيل المصوّر لكيف يتم تحديد ترويان أمينو amino tropane في براءة الاختراع هذه.
0 [لصيغة الكيميائية 34]
أت Mia - UE 3 واي بن amine ب م زر | I ّ F \ ! : 0 5 i ey ¥ : of a) 5 [ X 3 3 ? د =X ل . لب N 8 | Ne N به قسصة 3 1 TET ل شارجى خارجى = أخلى ta حلي الأمثلة سيتم OY توضيح الاختراع؛ على سبيل المثال لا الحصرء بالإشارة للتجسيدات المحددة الموصوفة في الأمثلة التالية. وتم تسمية المركبات؛ على سبيل المثال؛ باستخدام حزمة التسمية الآلية مثل التسمية الآلية AutoNom من شركة إم دي إل؛ باستخدام قواعد TUPAC أو يتم تسميتها من قبل الموّد الكيميائي. ويتم في الأمثلة؛ استخدام الاختصارات التالية. [الطريقة 1[ Ac أسيتيل acetyl aq. مائى Boc ثث -بيوتيل أوكسي tert-butyloxycarbonyl (lig: S 0م30 ثنائي كريونات SU -ثلاثي -بيوتيل di-tert-butyl dicarbonate فلو بيوتيل ليقيوم butyllithium t-BuOK ثث - بيوتوكسيد البوتاسيوم potassium tert-butoxide t-BuONa ثث -بيوتوكسيد الصوديوم sodium tert-butoxide Cbz كريوكسي بنزيل carboxybenzyl bBU 1 8-ثنائي آزا ثنائي حلقي [5. 4. 0]أنديك-7-ين -1.8 diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene AUS DCM كلوروميثان dichloromethane DIAD أزو ثنائي كريوكسيلات ثنائي أيزوبروبيل Diisopropyl azodicarboxylate DIBAL-H هيدريد ثنائي أيزوبيوتيل الألومنيوم Diisobutylaluminium hydride SN GN DIPEA أيزوبروبيل إثيل أمين NN- Diisopropylethylamine SEN «N DMA مثيل أسيتاميد N,N—dimethylacetamide DME 1 2-ثنائي مثوكسي إيثان 1,2-Dimethoxyethane DMEAD آزو ثنائي كريوكسيلات ثنائي-2-مثوكسي إثيل di-2- methoxyethyl azodicarboxylate
Dimethylformamide مثيل فورماميد SEN لا DMF
Dimethyl sulfoxide كبريتوكسيد ثنائي مثيل DMSO
Diethyl ether ثنائي إثيل إيثر EO
Ethyl acetate أسيتات الإثيل EtOAc ethanol إيثانول EtOH h ساعة N سداسي فلوروفوسفات ©0-(7- أزابنزوتريازول-1-يل)- HATU
O-(7-Azabenzotriazol- -رياعي مثيل يورانيوم 17 ¢N «N 1-yD)-N,N.N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HPLC استشراب السائل عالي الأداء Isopropyl alcohol كحول أيزوزيروييل IPA Lithium diisopropylamide ثنائي آيزوبروبيل أميد الليقيوم LDA Isopropylmagnesium كلوريد آيزوبروبيل المغتيسيوم i-PrMgCl chloride Acetonitrile أسيتونتريل MeCN [الطريقة 2[ Methanol ميثانول MeOH min. دشقة MS مطيافية الكتلة Methyl tert-butyl ether yi} ثث -بيوتيل مقيل MTBE Sodium methoxide ميثوكسيد الصوديوم NaOMe N-Bromosuccinimide [[-بروموسكستيميد NBS N-Chlorosuccinimide -كلو روسكستيميد ١ NCS N-Methyl-2-pyrrolidone -2-بيروليدينون iN NMP NMR مطيافية الرنين المغناطيسي النووي p-Methoxybenzyl بارا -مثوكسي بنزيل PMB PyBOP هكسافلوروفوسفات | (بنزوتريازول-1-يلوكسي) . ثلاثي بيروليدينو الفوسفونيوم (benzotriazol-1- yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate RT درجة حرارة الغرفة
Sat. مشبع SEM (2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل -2) (trimethylsilyl)ethoxy)methyl 5040 كلوريد 2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي مثيل -2 (trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride TBAF فلوريد ely بيوتيل ١ لأمونيوم Tetrabutylammonium fluoride 1850 كلوريد | ثث-بيوتيل ثنائي مثيل | سليل tert- Butyldimethylsilyl chloride TEA ثلاثي إقيل أمين Triethylamine TBME ثث -بيوتيل مثيل إيقر tert-Butyl methyl ether TFA حمض ثلاثي فلورو أسيتيك Trifluoroacetic acid THE رياعي هيدروفوران Tetrahydrofuran TLC استشراب الطبقة الرقيقة TsCl كلوريد بارا -تولين p-Toluenesulfonyl chloride igh nS Z-Chloride كلوروفورمات البتزيل Benzyl chloroformate الطرق التصنيعية تم الحصول على جميع المواد البادئة والمذيبات إما من مصادر تجارية أو تم تحضيرها وفقاً للنشرات العلمية. وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ فقد تم تقليب جميع التفاعلات. وتم تجفيف المحاليل العضوية على نحو روتيني على كبريتات المغنيسيوم اللامائية anhydrous magnesium sulfate 5 وتم إجراء عمليات الهدرجة Hydrogenations على مُهدرج hydrogenator من شركة بارء أو في مفاعل تدفق من العلامة التجارية المسجّلة إتش كيوب H-Cube® من شركة تاليس في الظروف المبينة أو باستخدام بالون من الهيدروجين hydrogen وتم إجراء تفاعلات الموجة الصغرية في بادئ Initiator من بايوتاج Biotage (علامة تجارية مسجلة)؛ أو في مفاعل موجة صغرية من العلامة التجارية ديسكفر Discover من شركة سي إي إم؛ ومن العلامة التجارية 0 سميث كربيتور cSmithereator وتم التسخين حتى الوصول درجة حرارة ثابتة باستخدام التشعيع بالموجات الصغرية microwave irradiation وتم تنفيذ استشراب عمودي الطور العادي روتينياً على نظام استشراب ومضي آلي مثل نظام من العلامة التجارية المسجلة كومبي فلاش كومبانيون CombiFlash Companion أو نظام من العلامة التجارية المسجلة كومبي a آر إف CombiFlash RE باستخدام خرطوشات من السليكا silica معبأة مسبقاً (شبكة عدد عيونها 230- 400 قياسها 63-40 ميكرومتر). وتم شراء أنابيب التبادل الكاتيوني القوي Strong Cation
SCX Exchange من شركة سابيلكو ومعالجتها بحمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid تركيزه 1 مولار قبل الاستخدام. وما لم SY خلاف ذلك؛ يتم أولاً تخفيف خليط التفاعل الذي يتعيّن تنقيته ب11011 وجعله حمضياً بقطرات قليلة من حمض الأسيتيك AcOH Acetic acid وتم تعبثة هذا المحلول مباشرةً في أنابيب SCX وغسله ب146011. من ثم تم تصويل المادة المطلوية عن طريق غسلها بمذيب مثل أمونيا NH; Ammonia بنسبة 71 في 146011. وتم إجراء تنقية هلام السليكا بالتبادل الأيوني للأمين amine 1137 باستخدام أعمدة 1037 (ذات قياس 55 ميكرومتر؛ طول 7 أسم (70 إنغستروم)) من شركة ستراتاء حيث تم تعبئة المادة مباشرةً في عمود NH: وتصويلها باستخدام مذيب مثل ميثانول 8001طاع0. وتم شراء أعمدة هلام السليكا من نوع سناب ألترا SNAP Ultra من بايوتاج Biotage (علامة تجارية مسجلة) وأعمدة هلام السليكا من نوع KP- NH SNAP 0 من بايوتاج Biotage (علامة تجارية مسجلة) كلاهما من شركة بايوتاج idle) تجارية مسجلة). وتم القيام بالتنقية معكوسة الطور باستخدام أعمدة هلام السليكا من نوع SNAP Ultra 8 من بايوتاج Biotage (علامة تجارية مسجلة) حيث تم شرائها من شركة بايوتاج (علامة تجارية مسجلة). بيانات NMR 15 تم الحصول على أطياف الرنين المغناطيسي النووي hydrogen-1 nuclear (gig nll 'H NMR magnetic resonance 1H NMR على مطياف spectrometer من العلامة التجارية بروكر آفانس 3 111 Bruker Avance على تردد 400 ميجاهرتز؛ أو من العلامة التجارية إيه إل ALA00 400 (عند تردد 400 ميجاهرتز؛ تم انتاجه من شركة جويل)؛ أو من العلامة التجارية ميركوري 400 400 Mercury (عند تردد 400 ميجاهرتز» تم انتاجه من شركة آجيلينت 0 تكنولوجيز؛ إنك.)؛ أو مطياف NMR عالي الوضوح من العلامة التجارية بروكر آفانس 3 Bruker Avance 1 عند تردد 500 ميجاهرتز أو مطياف NMR من العلامة التجارية بروكر آفانس نيو xe) Bruker Avance NEO تردد 400 ميجاهرتز). وتم استخدام كلا من القمم المركزية للكلوروفورم.-د cchloroform-d ثنائي مثيل كبريتوكسيد -دم dimethylsulfoxide-ds أو المعيار الداخلي لرياعي مثيل سيلان tetramethylsilane كمواد مرجعية. وفيما يتعلق ببيانات Cus (NMR 5 يكون عدد البروتونات المحددة أقل من العدد النظري في الجزيء؛ فيفترض أن يتم حجب الإشارة (الإشارات) المفقودة بشكل واضح بواسطة قمم المذيب و/أو الماء. وبالإضافة لذلك؛ حيث يتم الحصول على الأطياف في مذيبات NMR البروتينية؛ يحدث Jali بروتونات NH و/أو OH مع المذيب؛ وبالتالي لا يتم ملاحظة هذه الإشارات عادة. أنظمة استشراب السائل مع مطيافية الكتلة LC- Liquid chromatography—mass spectrometry 115 التحليلية والتحضيرية
وصف طريقة ونظام LC-MS التحليلي تم في الأمثلة التالية؛ تمييز المركبات بواسطة مطيافية الكتلة باستخدام الأنظمة وظروف التشغيل الموضحة أدناه. Ay حال وجود الذرات بنظائر مختلفة ALS, مفردة مقتبسة؛ تكون الكتلة المقتبسة للمركب عبارة عن كتلة أحادية النظير (أي؛ كلور -35 chlorine 1[©"”*؛ ويروم-79 Br bromine 3 وغيرها). [الطريقة 3] شيميدازو نيكسيرا shimadzu nexera نظام HPLC جهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي autosampler العلامة التجارية شيميدازو إس أي إل-30 إيه سي [Shimadzu SIL-30AC مضخات 2* من العلامة التجارية Shimadzu LC-30AD 0 كاشف مطيافية الكتلة: محلل الكتلة =i من العلامة التجارية Shimadzu LCMS-2020 كاشف ثان: كاشف نظام الصمام diode array detector SU من العلامة التجارية Shimadzu SPD-M20A ظروف تشغيل محلل الكتلة MS mass analyzer فطية التيار المستمر DC direct current للمصفوفة ق Q-array 20 فولط على مزود طاقة موجب من العلامة التجارية إي إس ES (-20 فولط على مزود طاقة سالب من العلامة التجارية إي إس (ES تدفق غاز التجفيف 0 ثتتر /دقيقة درجة الحرارة F300 dud 0 درجة حرارة كتلة الحرارة 350"م تدفق غاز الترذيذ 5 لتر /دقيقة نطاق المسح الضوئي 750-100 وحدة كتلة ذرية amu atomic mass unit نمط التأين: التأين بالترذيذ الإلكتروني ElectroSpray بالتبديل بين الموجب والسالب [الطريقة 4] 5 نظام LC-MS من العلامة التجارية آجيلينت 1290 إنفنيتي 6130-2 -11 Agilent 1290 Infinity 6130 نظام HPLC أجيلينت 0 إنفنيتي 2 Agilent 1290 Infinity IT كاشف مطيافية الكتلة: محلل الكتلة الرباعي المفرد من العلامة التجارية 6130 Agilent كاشف ثان: كاشف نظام الصمام الثنائي من العلامة التجارية Agilent 1290 Infinity ]1 ظروف تشغيل MS
الفلطية الشعرية 0 فولط جهاز الشذرات «010ع0ع08/الاكتساب: 70 الاكتساب: 1 تدفق غاز التجفيف 0 تلتر /دقيقة درجة حرارة الغاز 0م ضغط المرذاذ nebulizer 9 كيلوياسكال (40 Jha) لكل بوصة مريعة) نطاق المسح الضوئي 1000-0 amu درجة حرارة غاز الغلاف 0م تدفق غاز الغلاف 0 لتر /دقيقة 0 فلطية الفوهة 0 (الوضع الموجب)/1750 (الوضع السالب) نمط التأين: التأين بالترذيذ الإلكتروني بالتبديل بين الموجب والسالب من العلامة التجارية Agilent Jet Stream وتم بدلاً من ذلك قياس أطياف 10145 باستخدام مطياف الكتلة رباعي الأقطاب المفرد Single quadrupoile mass 500 المصنْع من قبل شركة ووترز كروبوريشن تحت الظرفين 5 التاليين» وتم توضيح قيم [M+H]" [الطريقة 5] كشف 115: موجب من العلامة التجارية إي إس أي EST كشف الأشعة فوق البنفسجية Ultraviolet 254 نانومتر معدل تدفق العمود: 5 مل أدقيقة 0 الطور المتحرك: ماء /أسيتونتريل acetonitrile (70.1 حمض الفورميك (formic acid حجم الحقنة 1 ميكرولتر لطريقة العمود من العلامة التجاربة أجيتي بي إي إتش <Acguity BEH قياسه 50*2.1 ملم 1.7 ميكرومتر 5 التدزج: الزمن (دقيقة) ماء /أسيتونتريل acetonitrile (70.1 حمض الفورميك (formic acid 0 5/95 0.1 5/95 2.1 95/5 3.0 إيقاف
وصف طريقة ونظام LC-MS التحضيري يُعد LC-MS التحضيري طريقة قياسية وفعالة تُستخدم لتنقية الجزيئات العضوية الصغيرة مثل المركبات الموصوفة هنا. وقد تختلف الطرق للاستشراب السائل LC ومطيافية الكتلة MS لتوفر فصلاً أفضل للمواد الخام وتحسّن من عملية الكشف عن العينات بواسطة JMS وسيتضمن تحسين طريقة تدزج LC التحضيري | متباينة ¢ مواد تصويل ومواد las متطايرة ومواد ZS . وهذه الطرق معروفة جيداً في التقنية لتحسين طرق LC-MS التحضيري ومن ثم استخدامها لتنقية المركبات. وقد تم وصف هذه الطرق في المرجع Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative 0 purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. وقد ثم أدناه وصف أنظمة متعددة لتنقية المركبات بواسطة LC-MS التحضيري على الرغم من أن الشخص المتمرس في التقنية سيقدّر أنه يمكن استخدام الأنظمة والطرق البديلة لتلك 5 الموصوفة. ومن المعلومات المقدّمة هناء أو استخدام الأنظمة الاستشرابية dla) يمكن للشخص المتمرس في التقنية أن يقوم بتنقية المركبات الموصوفة هنا بواسطة LC-MS التحضيري. نظام LC-MS للتنقية dga gall بالكتلة Mass Directed Purification يُعد LC-MS التحضيري طريقة قياسية وفعالة تُستخدم لتنقية الجزيئات العضوية الصغيرة مثل المركبات الموصوفة هنا. وقد تختلف الطرق للاستشراب السائل LC ومطيافية الكتلة MS asl 20 فصلاً أفضل للمواد الخام وتحسّن من عملية الكشف عن العينات بواسطة (MS وسيتضمن تحسين طريقة تدزج LC التحضيري | متباينة ¢ مواد تصويل ومواد las متطايرة ومواد ZS . وهذه الطرق معروفة جيداً في التقنية لتحسين طرق 10-845 التحضيري ومن ثم استخدامها لتنقية المركبات. وقد تم وصف هذه الطرق في المرجع Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput 5 preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. وقد تم أدناه وصف أحد هذه الأنظمة لتنقية المركبات بواسطة LC-MS التحضيري على 0 الرغم من أن الشخص المتمرس في التقنية سيقدّر أنه يمكن استخدام الأنظمة والطرق البديلة لتلك الموصوفة. على وجه التحديد؛ يمكن استخدام طرق تعتمد على LC تحضيري الطور العادي Yau من الطرق معكوسة الطور الموصوفة هنا. وتستخدم معظم أنظمة LC-MS التحضيري LC معكوس الطور والمواد المعدّلة الحمضية المتطايرة؛ نظراً إلى أن هذا النهج فعال fas لتنقية
الجزيئات الصغيرة ولأن مواد التصويل تتوافق مع مطيافية الكتلة بالترذيذ الإلكتروني للأيون الموجب. ويمكن استخدام حلول استشرابية أخرى LC Mie الطور العادي؛ الطور المتحرك المخفف البديل؛ المواد المعدّلة الأساسية وما إلى ذلك كما هي مبينة في الطرق التحليلية الموصوفة أعلاه؛ على نحو بديل لتنقية المركبات. [الطريقة 6[ نظام LC-MS التحضيري من العلامة التجارية أجيلينت 1260 1260 Agilent المعدات: جهاز أخذ العينات الأوتوماتيكي: من نوع G2260A Prep ALS المضخات: مضخات من نوع 2x 613618 Prep لتدرج التدفق التحضيري» مضخة من السلسلة VL 0 من نوع Quat 613116 لضخ المادة المعدلة في التدفق التحضيري ومضخة من نوع Iso 613103 لتدفق المضخة التكميلية كاشف UV من نوع MWD 1260 61365 كاشف MS محلل الكتلة رياعي الأقطاب ل10-145 من نوع 661208 جامع الأجزاء: من نوع 2x G1364B 1260 FC-PS 5 مجزئ نشط من نوع 1968 6 البرمجية: آجيلينت أوين لاب سي 01.06 001.06 Agilent OpenLab ظروف تشغيل MS من العلامة التجارية أجيلينت :Agilent الفلطية الشعرية 0 فولط جهاز الشذرات elas 1/70 تدفق غاز التجفيف 0 لتر Lady درجة حرارة غاز التجفيف 5م ضغط المرذاذ 9 كيلوياسكال (40 رطل لكل بوصة (drape درجة حرارة Al 0م 5 نطاق المسح الضوئي 800-125 amu نمط التأين: الترذيذ الإلكتروني الموجب [الطريقة 7] الأعمدة: 1. من العلامة التجارية ووترز إكس بريدج (Waters Xbridge Prep C18 OBD uy قياسه 5 ميكرومتر» 197100 ملم
يستخدم Bale لطرق أساسها بيكريونات ١ لأمونيوم ammonium bicarbonate 2. من العلامة التجارية ووترز سن فاير بريب Waters SunFire Prep C18 OBD قياسه 5 ميكرومتر» 197100 ملم يستخدم Bale لطرق أساسها TFA 5 3. من العلامة التجارية ووترز إكس بريدج cup فنيل Waters Xbridge Prep Phenyl OBD قياسه 5 ميكرومتر؛ 197100 ملم يستخدم Bale لطرق أساسها أسيتات ١ لأمونيوم ammonium acetate بدرجة حموضة معتدلة 4 من العلامة التجارية سبليكو أسينتيس OF بي -أميد Supelco Ascentis RP-Amide قياسه 10 5 ميكرومتر» 21.2100 ملم يستخدم Bale لطرق أساسها حمض الفورميك formic acid 5. من العلامة التجارية فينومينكس سنيرجي فيوجن-أر بي Phenomenex Synergi Fusion- RP قياسه 4 ميكرومتر» 21.2100 ملم يستخدم Sale لطرق قائمة على حمض الفورميك formic acid 15 مواد التصويل: مذيب أ: ماء مذيب ب: أسيتونتريل acetonitrile مذيب ia الاختيار من المواد المعدّلة المتاحة: 5م حمض ثلاثي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid في الماء 20 72.5 حمض الفورميك formic acid الماء 0 ميكرومولار بيكريونات ١ لأمونيوم ammonium bicarbonate في الماء درجة حموضة 94 0 ميكرومولار أسيتات ١ لأمونيوم .ammonium acetate مذيب تكميلي: 90: 10 ميثانول ol methanol +70.2 حمض الفورميك formic acid (لجميع أنواع الاستشراب) الطرق وفقاً للتتبع التحليلي؛ تم اختيار نوع الاستشراب التحضيري الأنسب. وقد كان الروتين المعتاد هو تشغيل LO-MS تحليلي باستخدام نوع الاستشراب (درجة حموضة مرتفعة أو منخفضة) 0 الأكثر Ladle لبنية المركب. ويمجرد أن أظهر التتبع التحليلي استشراباً daa تم اختيار الطريقة
التحضيرية المناسبة من نفس النوع. وكانت ظروف التشغيل المعتادة لكلاً من طريقتي الاستشراب بدرجة حموضة مرتفعة أو منخفضة: معدل التدفق: 25 مل/دقيقة التدرج: بشكل عام؛ كان لجميع التدرجات خطوة أولية مدتها 0.4 دقيقة مع 795 أ+75 ب (مع مادة معدّلة إضافية ج). من ثم وفقاً للتتبع (dail) تم اختيار تدرّج مدته 6.6 دقيقة من أجل تحقيق فصل جيد (مثلاًء من 75 إلى 750 ب لمركبات الاحتجاز في وقت مبكر؛ من 735 إلى 0 ب لمركبات الاحتجاز في منتصف الوقت؛ وهكذا) الغسل: تم إجراء خطوة غسل مدتها 1.6 دقيقة عند نهاية التدرج معدل التدفق التكميلي: 0.8 مل/دقيقة 0 المذيب: تم بالعادة تذويب جميع المركبات في 7100 MeOH أو 7100 DMSO ومن المعلومات dedi) يمكن للشخص المتمرس في التقنية أن يقوم بتتقية المركبات الموصوفة هنا بواسطة LC-MS التحضيري. نظام التجزئة من ووترز 5 المعدات: جهاز أخذ عينات ذاتي/تجزئة ثنائي الحلقة 2767 مضخة تحضيرية 2525 منظم مائعي عمودي CFO لاختيار العمود منظم كاشف من ووترز RMA كمضخة تكميلية 0 مطياف كتلي من ووترز زد كيو Waters ZQ جهاز كشف بالأشعة ذي صمام ثنائي ضوئي photo diode array detector من ووترز 2996 مطياف كتلي من ووترز زد كيو Waters ZQ البرمجية: MAsslynx 4. 1 5 ظروف تشغيل المطياف الكتلي MS mass spectrometer من ووترز: الفولتية الشعرية :capillary voltage 5 كيلوفولت (3.2 كيلوفولت على الطرف السالب للرذاذ الإلكتروني (ES electrospray فولتية المخروط: 5 فولت درجة الحرارة المصدرية: 0م 0 المضاعف: 0 فولت
نطاق المسح: 800-5 وحدة AES ذرية نمط التأين mode 1001281000: الطرف الموجب للرذاذ الإلكتروني أو الطرف السالب للرذاذ الإلكتروني أجري استشراب عمودي تحضيري عكسي الطور HPLC بديل في الظروف التالية. [الطريقة 9] العمود: PAK 018 AQ لتق0طه_تم_ تصنيعه من قبل شيسيدو 511152100؛ قياسه 50*30 ale 5 ميكرومتر الكشف بالأشعة فوق البنفسجية: 4 نانومتر معدل التدفق في العمود: 0 مل/دقيقة 0 الطور المتحرك: ماء /أسيتونتريل acetonitrile )%0.1 حمض الفورميك (formic acid حجم الحقن: 0 مل طريقة التدرج القاعدي: ماء /أسيتونتريل acetonitrile 950-960 )8 دقائق) استشراب تحضيري تماثلي تم الإشارة إلى المركبات التمثيلية الموصوفة الخاضعة لتنقية (HPLC باستخدام الطرق المتطورة باتباع التوصيات كما هو موصوف في المرجع التالي Snyder L.
R., Dolan J.
W., High-Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear-Solvent- Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007 استشراب تحضيري لاتمائلي تمثل عمليات الفصل التحضيرية باستخدام أطوار dul لاتمائلية Chiral Stationary CSPs Phases تقنيات طبيعية يتم تطبيقها على ثبات المخاليط Jog La نحو مكافئ» يمكن تطبيقها على فصل الأصناء الفراغية diastereomers والجزيئات التماثلية. وتكون الطرق معروفة جيداً في التقنية لاستمثال عمليات الفصل التماثلي التحضيري على CSPs ومن ثم استخدامها لتنقية المركبات. aby وصف هذه الطرق في المرجع التالي Beesley 1. E., Scott RP.W.; Chiral .Chromatography; Wiley, Chichester, 1998 5 طريقة التحضير 1: 2-كلورو-4-((4-مثوكسي بنزيل) أوكسي)-117-بيرولو ]2 53[ بيريميدين 2-Chloro-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine [الصيغة الكيميائية 35[
cl o PMB N 20 يج لا 7 N Po N a أضيف إلى محلول من 2 4-ثنائي كلورو-117-بيرولو ]2 3-] بيربميدين -2.,4 dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine )2.5 غم» 13.3 ملي مول) وكحول Seiad بنزيل 4-methoxybenzyl alcohol )1.99 مل» 16.0 ملي مول) في 1 4-ديوكسان 1,4-dioxane <i o(Je37.5) 5 -بيوتوكسيد البوتاسيوم potassium tert-butoxide )5.97 غم؛ 53.2 ملى مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأضيف أمونيوم كلوريد ammonium chloride 1111401 مشبع عند درجة حرارة الغرفة. وجُمع الراسب؛ Jud بالماء و أسيتات الإثيل (EtOAc ethyl acetate وجفف عند درجة حرارة 30م طوال الليل تحت ضغط منخفض فنتج المركب المسمّى في العنوان (3.14 غم). = *[14411] MS: 0 292 ,290. طريقة التحضير 2: 5-برومو-2-كلورو-4-((4-مثوكسي بنزيل) أوكسي)-117-بيرولو ]2 3- د] بيربميدين 5-Bromo-2-chloro-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine [الصيغة الكيميائية 36] PMB ar Oo PMB 0 N A N 2 H N Cl H N Cl أضيف إلى محلول من 2 كلورو -4-((4-مثوكسي بنزيل) أوكسي) -117-بيرولو ]2 3- 2[ بيريميدين 2-chloro-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3.14 غم 10.8 ملي مول) في ثنائي مثيل فورماميد «(d= 31.4( dimethylformamide DMF - بروموسكسينيميد N-Bromosuccinimide (2.12 غم» 11.9 ملي مول) عند درجة حرارة -20أم. وقُلب الخليط عند عند درجة حرارة -20"م لمدة 30 دقيقة. وأضيف ثيوكبربتات الصوديوم sodium thiosulfate 0 المشبع )30 (Je و (de 15) EtOAc . وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. وجمع cull غسل بالماء» وجفف عند درجة حرارة 50 م طوال الليل تحت ضغط منخفض فنتج المركب المسمّى في العنوان (3.78 غم). 370 ,368 = ‘MS: [M+H]+ طريقة التحضير 3: 5-برومو -2-كلورو -4-((4-مثوكسي بنزيل) أوكسي)-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين 5-Bromo-2-chloro-4-((4- methoxybenzyl)oxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ~~ 25
[الصيغة الكيميائية 37] PMB © 5 الى ~ 0 20 مب a ond N oo H SEM أضيف إلى محلول من 5-برومو -2-كلورو -4-((4-مثوكسي بنزيل) أوكسي) -117- بيرولو ]2 3-د] بيريميدين 5-bromo-2-chloro-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7H-pyrrolo[2,3- د dlpyrimidine )2.0 غمء 5.43 ملي مول) في DMF )40 مل)؛ هيدريد الصوديوم 5001000 hydride )%60 في زبت معدني» 0.26 غم» 6.51 ملي مول) و SEMCI (1.14 مل» 6.51 ملي مول) عند درجة الصفر المئوي. وقُلب الخليط عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعة واحدة. وأضيف NH4C واستخلص الخليط باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية بماء ومحلول ملحي؛ جففت على كبريتات الصوديوم Sodium sulfate ب50ده11 اللامائية؛ رشحت وركزت في الخواء . 0 وتقي الركاز عن Gok الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج (hexane (WSa/EtOAc 9060-20 «gradient elution فنتج المركب المسمّى في العنوان )2.68 غم). 500 ,498 = [M+H]+ :115. طريقة التحضير 4: 5-برومو-2-كلورو-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إثوكسي)مثيل)-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو ]2 3+[ بيربميدين -4-ون 5-Bromo-2-chloro-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 5 [الصيغة الكيميائية 38[ Br 9 8 َم NH 6 لإ N ~~ | 7 N No 6 sen SEM أضيف إلى محلول من 5-برومو -2-كلورو -4-((4-مثوكسي بنزيل)أوكسي)-7-((2- (ثلاثي مثيل سيليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو ]2 3-د] بيربميدين 5-bromo-2-chloro-4-((4- methoxybenzyl)oxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine 0 )1.6 غم» 3.21 ملي مول) في ثنائي كلوروميثان DCM dichloromethane )30.4 مل)؛ 2« 3- ثنائي كلورو-5»؛ 6-ثنائي سيانو بارا -بنزوكينون 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone )2.18 غم؛ 9.62 ملي مول) وماء )1.6 (de عند درجة حرارة الغرفة (lg الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. وأضيف كلوروفورم CHCl Chloroform وبيكربونات الصوديوم Sodium NaHCO; bicarbonate 5 المشبع عند درجة حرارة الغرفة. ورشح الخليط على طبقة سيليت Celite وغسل ب د11 وماء. واستخلص الراشح باستخدام «CHCl جفف على ب0قددا1 لامائي؛ رشح
وركز في الخواء ٠ ونقي الركاز عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 9660-0 ع2:0/هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان (0.746 غم). 380 ,378 = [M+H]+ :115. iS ريضحتلا dik 5-برومو-2-كلورو-3-مثيل-7-((2-(ثلاثي he 5 سيليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو ]2 373[ بيريميدين -4-ون 5-Bromo-2- chloro-3-methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 39[ Br 0 ب ص oT N يه لا 77 N oe N a SEM SEM 10 أضيف إلى محلول من 5-برومو-2-كلورو-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إثوكسي)مثيل)- 3 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين-4-ون 5-bromo-2-chloro-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d|pyrimidin-4-one (0.746 غم» 1.97 ملي مول) في DMF (7.46 مل)؛ كريونات البوتاسيوم Potassium carbonate و16200 a2 0.544) 3.94 ملي مول) وايودوميثان «Je 0.245) iodomethane 3.94 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة (dads 30 sad سكب فى الماء؛ واستخلص باستخدام EtOAc وغسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي جففت على 0 قدا لامائي 4 رشحت 4 وركزت في للخواء . ونقي الركاز عن طريق ا لاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 9660-0 ع/20/هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان )0.7 غم). 394 ,392 - *[11+11] MS: 20 طريقة التحضير 6: 2 4-ثنائي كلورو -5-ايودو-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إثوكسي)مثيل)- 7 بيرولو ]2 3-د] بيريميدين 2.4-Dichloro-5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine [الصيغة الكيميائية 40[ ا | ا ببح SN — ne N 7 N 2 00 H SEM أضيف إلى خليط من S42 كلورو -5-ايودو-117-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين 2.4-Dichloro-5-iodo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine
(1 غم؛ 3.18 ملي مول) و 27 SEN بروبيل إقيل أمين N,N-Diisopropylethylamine «Ja 1.66( DIPEA 9.55 ملي مول) في eb) هيدروفوران ¢(J« 10) THF Tetrahydrofuran «Je 1.13) SEMCI 6.37 ملي (se عند درجة حرارة الغرفة. وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة copie lu وركز في الخواء. ونقي JN عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج؛ 0- %30 عخ20/هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان )3 1 MS: [M+H]+ = 444, 446 . (pe طريقة التحضير 7: 2-كلورو-5-ايودو-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إتوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين -4-ون 2-Chloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 10 [الصيغة الكيميائية 41[ Ee , 0 ~N NH CI, oor SEM SEM أضيف إلى خليط من S42 كلورو -5-ايودو-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إثوكسي)مثيل)-177-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين 2,4-dichloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine (0.3 غم» 0.67 ملي مول) 5 في 1« 4-ديوكسان «(Je 4( 14-dioxane هيدروكسيد البوتاسيوم KOH Potassium hydroxide تركيزه 4 مولار (1 مل» 4 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقلب الخليط عند درجة حرارة 60"م طوال ll برد إلى درجة الغرفة؛ وعولج بحمض هيدروكلوريك HCI hydrochloric acid مائي؛ واستخلص باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ جففت على ,114050 لامائي» رشحت» وركزت في الخواء. ونقي الركاز عن طريق الاستشراب العمودي على هلام 0 السليكا silica (محلول تصويل متدرج؛ 0- 9670 عخ0/هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان (0.17 غم). 428 ,426 = MS: [M+H]+ طريقة التحضير 8: 2-كلورو -5-ايودو -3-مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل سيليل)إتوكسي)متيل)-3؛ SUT هيدرو-114-بيرولو ]2 3-د] بيريميدين-4-ون 2-Chloro-5-iodo-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 25 [الصيغة الكيميائية 42[ LQ LQ NH NT or or SEM SEM
أضيف إل خليط من 2-كلورو-5-ايودو-7-((2- (ثلاثي مثيل (Jie mS 3 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو ]2 3+[ بيريميدين-4-ون 2-chloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one )0.17 2< 0.40 ملي مول) و:12:00 )0.11 a2 0.79 ملي مول) في 7١1-مثيل-2-بيروليدون N- ¢(Je 1( NMP Methyl-2-pyrrolidone 5 يويد الميثان iodomethane (0.05 مل» 0.79 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات» خفف ب (EtOAc غسل بماء ومحلول ملحي؛ جفف على 110050 لامائي» رشح» وركز في الخواء. ونقي الركاز عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 0 - 7650 10 /هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان )0.15 غم). ,440 = MS: [M+H]+ 0 442. طريقة التحضير 9: بنزيل [إندو-3-(ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو]-8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان 8 كريوكسيلات Benzyl [endo-3-(tert-butoxycarbonyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 43[ 0 © <> سال NHBoc NHBoc 15 أضيف إلى معلق dish on (إندو-8-ازا ثنائي حلقي ]123[ أوكتان-3-يل) كريامات tert-butyl (endo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate )1.0 غم 4.4 ملي مول) وثلاثي إثيل أمين TEA Triethylamine )1.2 مكافئ» 5.3 ملي مول) في THF (5.0 مل) (de 3.0( DCM 5 7-كلوريد «Je 0.69( Z-chloride 4.9 ملي مول) عند درجة الصفر المثوي 0 في plea ثلج. وأزيل حمام الثلج وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأضيف 7-كلوريد Z-chloride (0.13 ملء 0.88 ملي مول) إلى الخليط عند درجة حرارة الغرفة وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات إضافية. وأضيف إلى الخليط 1101 مائي مخفف و (EtOAc واستخلص الخليط باستخدام 810/2 (مخفف 3 مرات). وغسلت الخلاصات العضوية بماء ومحلول ملحي؛ جففت على ,10250 لامائي؛ رشحت؛ وركزت في الخواء. ونقي الركاز (زيت للونه أصفر cl 1.7 غم) عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 968-0 01101:/116011) فنتج المركب المسمّى في العنوان (1.4 غم 4.0 ملي مول؛ معدل الإنتاج 9691) على شكل مادة صلبة عديمة اللون.361 = MS: [M+H]* .
طريقة التحضير 110 بنزيل [إندو-3-(ثث-بيوتوكسي كريونيل)(مثيل) أمينو]-8-ازا ثنائي حلقي ]3.2.1[ أوكتان-8-كربوكسيلات Benzyl [endo-3-(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 44[ 1 : “© ”© NHBoc 0 5 . أضيف إلى بنزيل [إندو-3-(ثث- بيوتوكسي كربونيل) أمينو]-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان 8 كريوكسيلات benzyl [endo-3-(tert-butoxycarbonyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )1.4 غم 4.0 ملي مول) في DMF )5.0 مل)ء؛ هيدريد الصوديوم sodium hydride )%60 في زيت معدني؛ 0.24 غم؛ 5.99 ملي مول) عند 0 درجة حرارة الصفر lly idl الخليط عند درجة حرارة الصفر المئوي لمدة 40 دقيقة. وأضيف يوديد الميثان «Js 0.50) Todomethane 9 ملي مول) إلى الخليط عند درجة حرارة الصفر المئوي وأزيل حمام الثلج في غضون 5 دقائق. وبعد تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ أضيف هيدريد الصوديوم sodium hydride )%60 في cu) معدني؛ 32 ملغم؛ 0.799 ملي (Use ويوديد الميثان iodomethane )0.12 مل؛ 2.00 ملي مول) إلى الخليط وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة إضافية. وأضيف إلى الخليط محلول مائي مخفف من حمض الستريك (EtOAc 5 citric acid واستخلص الخليط باستخدام (EtOAc وغسلت الخلاصات العضوية slay ومحلول (ale وجففت على ,100:50. ونتج عن تركيز ناتج الترشيح منتج خام (زيت أصفر اللون» 1.7 (pe والذي نقي عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 0 - 90670 ع0/هكسان (hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان )879 ale 0 2.3 ملي مول؛ معدل الإنتاج 8) على شكل cu) عديم اللون. 375 - MS: [M+H]* طريقة التحضير 11: ثث-بيوتيل (إندو-8-ازا A حلقي [1.2.3] أوكتان-3-يل) (Jie) كريامات tert-Butyl (endo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)(methyl)carbamate [الصيغة الكيميائية 45[ HN 1 وي" OR, 806 د
sl بنزيل [إندو-3-(ثث-بيوتوكسي كربونيل)(مثيل) أمينو]-8-ازا ثنائي ls [1.2.3] أوكتان 8 كريوكسيلات Benzyl [endo-3-(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )875 ملغم؛ 2.3 ملي مول) و9010 من حفاز بالاديوم على كربون Pd-C palladium-carbon رطب (مولار) )500 ملغم) في MeOH )5.0 (Je 5 واستبدل الخليط ب Hp وقُلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. ووضع خليط التفاعل على طبقة سيليت Celite وركز ناتج الترشيح. وأذيب الركاز في MeOH ووضع مرة أخرى على طبقة السيليت Celite وركز ناتج الترشيح فنتج المركب المسمّى في العنوان )556 pale 2.3 ملي مول؛ معدل الإنتاج %99( على شكل زبت صلب لونه أصفر باهت. 241 - *[14+11] MS: طريقة التحضير 12: 8-بنزيل-3-مثيل -8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان-3-ول 8-Benzyl-3- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-0l 0 [الصيغة الكيميائية 46] oo, — OO OH 0 أضيف إلى محلول من 8-بنزيل-8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان-3-ون 8-benzyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-one )4.28 غم» 19.9 ملي مول) في THF (47.0 مل) كلوريد مثيل مغنيسيوم methylmagnesium chloride بتركيز 3.0 مول/لتر في محلول ‘(de 29.4( THF 4 ملي مول) في حمام أسيتونتريل acetonitrile 116017-ثلج جاف؛ وقلب خليط التفاعل لمدة 0 دقيقة عند درجة الحرارة هذه ثم لمدة 20 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف محلول 11110 مشبع عند درجة حرارة الصفر gall واستخلص باستخدام EOAc وغسلت الطبقات العضوية الممزوجة slay ومحلول كلوريد الصوديوم sodium chloride المشبع؛ وجففت على 0 كبربيتات الصوديوم sodium sulfate اللامائية. وبعد ترشيح المادة المجففة 01ة©06516؛ أزيل المذيب عند ضغط منخفض. ونقي الركاز عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (هلام سليكا «(NH silica محلول تصويل متدرج» 9650-20 وا011/هكسان «(hexane فنتج المركب المسمّى في العنوان )4.50 غم). 232 - MS: [M+H]* طريقة التحضير 13: 17-(إندو-8-بنزيل-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-3-يل) أسيتاميد N-(endo-8-Benzyl-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetamide [الصيغة الكيميائية 47] OH NHAc
أضيف إلى محلول من 8-بنزيل -3-مثيل -8- ازا ثنائي حللقي ]1.2.3[ أوكتان-3-ول -8 a2 4.28) benzyl-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol 1848 ملي مول) في أسيتونتريل (Je 26) acetonitrile حمض كبريتيك sulfuric acid مركز )18 (de على شكل قطرات لمدة 15 دقيقة عند درجة حرارة الصفر المئوي؛ وقُلب sad 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وسكب خليط التفاعل في الثلج )200 غم (alae وعولج بقاعدة (درجة حموضة 10 معايّرة) محلول هيدروكسيد الصوديوم تركيزه 5 مول/لتر (100 معاير). واسخلص خليط التفاعل باستخدام (BOAC وغسلت الطبقات العضوية الممزوجة بماء ومحلول كلوريد الصوديوم sodium chloride المشبع؛ وجففت على كبربتات الصوديوم sodium sulfate اللامائية. dang ترشيح المادة المجففة؛ أزيل المذيب عند ضغط منخفض. Judy الركاز بثنائي إثيل إيثر diethylether ونفط 0 فنتج المركب المسمّى في العنوان (2.45 غم). 273 - MS: [M+H]* طريقة التحضير 14: dig dd 7١-(إندو -8-بنزيل-3-مثيل-8- ازا ثنائي حلقي ]123[ أوكتان -3-يل) كريامات tert-Butyl N-(endo-8-benzyl-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 01031026 (3-7/1 [الصيغة الكيميائية 48] ب — OQ — لوي
SHA لبر “NHBoo 1 1 15 أضيف إلى 17-(إندو -8-بنزيل-3-مثيل-8- ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان-3-يل) أسيتاميد «N-(endo-8-benzyl-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)acetamide 6 مول/لتر من حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid )80 مل) ld الخليط لمدة 11 يوم عند درجة حرارة 140”م. وعولج خليط التفاعل بقاعدة محلول هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide 0 تركيزه 4 مول/لتر عند درجة حرارة الصفر gyal) وأضيف 1 4-ديوكسان -1,4 (Je 20) dioxane وثنائي -ثث -بيوتيل ثنائي كريونات di-tert-butyl dicarbonate )3.93 غم 0 ملي مول). وقلب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الصفر المئوي؛ ولمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. واستخلص خليط التفاعل باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقات العضوية الممزوجة slay ومحلول كلوريد الصوديوم sodium chloride المشبع؛ وجففت على 5 كبريتات الصوديوم sodium sulfate اللامائية. ويعد ترشيح المادة المجففة؛ أزيل المذيب عند ضغط منخفض. ونقي الركاز عن طريق الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج؛ 10-0 (DCM/ MeOH% فنتج المركب المسمّى في العنوان )3.05 غم). MS: [M+H]* 1-.
طريقة التحضير 15: ثث-بيوتيل 17-(إندو-3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان-3-يل) كريامات tert-Butyl N-(endo-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية 49[ NHBoo TT SNHBoo أضيف هيدروكسيد البالاديوم على كريون Pd(OH)2/C Palladium hydroxide/carbon (9610وزناً Pd 637 ملغم» 0.454 ملي مول) إلى محلول من ثث-بيوتيل 17-(إندو-8-بنزيل- 3-مثيل-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -3-يل) كريامات tert-butyl N-(endo-8-benzyl-3- methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate )3.0 غم» 9.08 ملي مول) و MeOH )20 مل) وخضع خليط التفاعل إلى هدرجة hydrogenation عند ضغط gall المحيط ودرجة حرارة 0 الغرفة sad 24 ساعة. ورشح خليط التفاعل عبر السيليت 661:6 وَبُخر ناتج الترشيح. وسحق الركاز بثنائي إثيل إيثر diethyl ether فنتج المركب المسمّى في العنوان )1.86 غم). MS: [M+HJ* = 241 طريقة التحضير 16: راس-ثث-بيوتيل (R2 «S1) 53» 85)-3-(أمينوينزيل)-2-فلورو-8- ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl ~~ (1S,2R,35,5R)-3- (benzylamino)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ~~ 5 [الصيغة الكيميائية 50[ 1k 0 Ak BnNH,, AcOH JO 0 لح اح ل Foo) Na(OAc)sH, CH,Cl, +) أضيف ثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم Sodium triacetoxyborohydride )41 غم؛ 193 ملي (se على شكل أجزاء إلى محلول من (+)-ثث-بيوتيل 2-فلورو -3-أوكسو -8-ازا 0 ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات 2-fluoro-3-oxo-8- ~~ ل -1-ت) azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )34.8 غم» 129 ملي مول)؛ حمض الأسيتيك acetic acid )11.0 ملء 192 ملي مول) وبنزيلامين (20 «de 183 ملي مول) في ثنائي كلوروميثان (Je 500( dichloromethane ثم قلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وخفف الخليط بكريونات الصوديوم الهيدروجينية sodium hydrogen carbonate تركيزها 9010 )500 (Je ثم 5 استخلص بثنائي كلوروميثان ٠ (Je 500 x 3) dichloromethane وجففت الأطوار العضوية الممزوجة (كبريتات المغنيسيوم (MgSOs Magnesium sulfate رشحت وركزت تحت ضغط
أيزوهكسان ethyl acetate منخفض. وتبلورت المادة الخام مرة أخرى من أسيتات الإثيل "HNMR (500 3)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )11.6 غم). :1 «Je 800) isohexane
MHz, DMSO-dg) 6: 7.39-7.27 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 4.51 (br d, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09 .(s, TH), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.37 (s, 9H) 5 وركز ناتج الترشيح تحت الضغط المنخفض ثم نقي بواسطة الاستشراب العمودي على فنتجت (jsohexane (محلول تصويل متدرج» 7650-0 ه210 أيزوهكسان silica هلام السليكا المركبات التالية: (أمينوبنزيل)-2-فلورو-8-ازا -3-)85 «83 »52 «S1) طريقة التحضير 17: راس -ثث-بيوتيل rac-tert-Butyl (15,25,3S,5R)-3-(benzylamino)- أوكتان -8-كريوكسيلات [1.2.3] ls ثنائي 0 2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [51 [الصيغة الكيميائية 0 Je
N Le
N
HF
(+1) 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3: فنتج المركب المسمّى في العنوان )3.8 غم).-7.42 7.28 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 1H), 4.68 (dt, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 15 3.82 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), .1.97-1.87 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.39 (s, 9H) 5ج)-3- (أمينوينزيل)-2-فلورو-8-ازا «R3 (R2 «S1) طريقة التحضير 18: راس -ثث- بيوتيل rac-tert-Butyl ~~ (1S,2R,3R,5R)-3- ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات (benzylamino)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate ~~ 20 [52 [الصيغة الكيميائية ل ال
N 0
E
(+/-) فنتج المركب ¢(isohexane (محلول تصويل متدرج؛ 7650-0 ©ه/2)0/ أيزوهكسان silica السليكا 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) :ة 7.38-7.26 (m, 4H), المسمَى في العنوان )11.9 غم)؛ 5
(m, 1H), 4.66 (dt, 1H), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 7.26-7.15 (d, 1H), 2.96-2.72 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 4H), 1.61-1.43 (m, 3H), 1.38 (s, 9H) 3.72 طريقة التحضير 19: راس-ثث-بيوتيل ¢S3 (R2 (SI) 85)-3-أمينو-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 5 [الصيغة الكيميائية 53[ بل 1 Xk ٠ وار (v1) EtOH : AcOH 0 م i 12 بو 60-6 5 Cr (-/+) كيلو بسكل (-/+) أذيب راس-ثث-بيوتيل (81» R2 $3« 85)-3- (أمينوبنزيل)-2-فلورو-8-ازا ثنائي 0 حلقي ]1.2.3[ أوكتان-8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2R,3S,5R)-3-(benzylamino)-2- «a2 18.5) fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 55.3 ملي مول) و7010 بالاديوم palladium على كربون carbon (من نوع جيه ام 39 نسبة رطوية %57.3( (4.0 غم؛ ملي مول) في حمض أسيتيك ethanol Jsilulfacetic acid (1: 3( 200 مل) وقلب في جو الهيدروجين hydrogen عند ضغط 100 كيلوياسكال (1 بار) لمدة ساعتين. ly الحفاز عن 5 طريق الترشيح Ky ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. وعولج الركاز Wa بيكريونات الصوديوم sodium bicarbonate (10 غم في 100 (de ثم استخلص بكلوروفورم JsaS/chloroform أيزوبروبيل x 3 <1 :9( IPA Isopropyl alcohol 100 مل). وركزت الأطوار العضوية الممزوجة تحت ضغط منخفض؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )13.5 غم). 'H NMR (500 MHz, DMSO-dg) 8: 4.39-4.15 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), (m, 4H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) 0 2.12-1.88. طريقة التحضير 120 راس-ثث-بيوتيل R2 «S1) 83 85)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 54[ Q Le 0 Cre (vv) EtOH: AcOH Cres Cr 8 PA-C, Hy 10 HN" 5 (-/+) كيلوباسكل (-/+)
jad المركب المسمّى في العنوان بأسلوب مماثل لتحضير راس-ثث-بيوتيل (51؛ (R2 «S3 5)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert- butyl (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate باستخدام راس-ثث-بيوتيل (51» R3 (R2 85)-3-(أمينوينزيل)-2-فلورو-8-ازا SUE حلقي ]123[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,2R,3R,5R)-3-(benzylamino)-2-fluoro- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )11 غم؛ 32.9 ملي مول)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )8.25 (dt, 2H), 4.38-4.33 (m, (pe 4.37 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 2.95 (dddd, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.66-1.46 (m, 4H), 1.41 (d, J - 0.5 Hz, 9H) 0 طريقة التحضير 21: راس-ثث-بيوتيل «S1) 52» 53» 85)-3-أمينو -2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 55[ NH» EN )-/+( \ / N Le مض jad 15 المركب المسمّى في العنوان بأسلوب مماثل لتحضير راس-ثث-بيوتيل (51؛ (R2 «S3 5)-3-أمينو -2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert- butyl (1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate باستخدام راس-ثث-بيوتيل (81» ¢S3 ¢S2 85)-3- (أمينوبنزيل)-2-فلورو-8-ازا AE حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,2S.3S,5R)-3-(benzylamino)-2-fluoro-8§- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 0 (6.0 غم» 17.0 ملي مول)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )4.0 غم) (dt, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), ٠ 4.53 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.97-1.49 4.03-3.91 .(m, 6H), 1.39 (d, 9H) طريقة التحضير 122 راس-ثث-بيوتيل (51» (R2 83 85)-3-([(بنزيلوكسي)كربونيل] أمينو)- 5 2 -فلورو -8-ازا ثنائي ala ]1.2.3[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2R,3S,5R)-3- {[(benzyloxy)carbonyl]amino }-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 56[
0 0 اه Cbz-Cl, DIPEA 0 1 Ao 0 ل NTS الى — ب HN م "© F THF/CH,Cl; (-/+) )-/+( أضيف بنزيل كلوروفورمات Benzyl chloroformate )10 ملء 70.0 ملي مول) إلى محلول مبرد (إلى درجة صفر مثوية) من راس -ثث - بيوتيل )1 5» قل ذي 5)-3-أمينو -2- فلورو-8-ازا AU حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,2R,3S,5R)-3- amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 5 (13.5 غم» 52.5 ملي مول) و «Je 27( DIPEA 155 ملي مول) في DCM/THF (375 مل: 1: 4) ثم il عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وأضيف الماء (400 مل) ثم استخلص الخليط باستخدام ثنائي كلوروميثان x 3) dichloromethane 400 مل) وركزت الأطوار العضوية تحت ضغط منخفض. ونقي المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica )%30-0 5)0/8/أيزوهكسان -(isohexane 0 ونقي الزيت المنقى مرة أخرى بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (محلول تصويل متدرج» 9610-0 (DCM/EtOAC فنتج المركب المسمّى في العنوان )19.5 غم).-7.34 '"H NMR (500 MHz, 1150-0 8: 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.51 (br d,1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.166 7.29 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), (m, 1H), 1.38 (s, 9H) 5 1.49-1.43 طريقة التحضير 123 راس-ثث-بيوتيل (R3 R2 S1) 85)-3- ([(بنزيلوكسي)كربونيل] sel {~ 2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,2R,3R,5R)- 3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino }-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 57[ 0 0 Jk N° 0 Cbz-Cl, DIPEA 1 1 Ho { NY z _— = 0 N Ww - و ع "© F THF/CH,Cl, ِ (-/+) 20 (-/+) jad المركب المسمّى في العنوان بأسلوب مماثل لتحضير راس-ثث-بيوتيل (51؛ (R2 3 5ع)-1-3[(بنزيلوكسي)كريونيل] أمينو)-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-8- كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,2R,3S,5R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino }-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate باستخدام راس-ثث-بيوتيل «S1) 2ع R3 5ع)-3- أمينو -2-فلورو -8- ازا ثنائي حلقي ]12.3[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-butyl
(1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )8.25 غم 1 ملي مول)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )10.9 NMR (500 MHz, DMSO-.(a& يز de) 6: 7.46-7.26 (m, 6H), 5.11-4.94 (m, 2H), 4.54 (dt, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.20-4.06 .(m, 1H), 3.92-3.72 (m, 1H), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.38 (s, 9H) طريقة التحضير 24: راس -ثث - بيوتيل (51؛ 2 3ق 5ع) -3-([(بنزيلوكسي)كربونيل] أمينو- 2-فلورو-8-ازا ثنائي ls ]1.2.3[ أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-Butyl (1S,25,3S,5R)-3- {[(benzyloxy)carbonyl]amino }-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate [الصيغة الكيميائية 58[ 1 O لاك بم ملل 0 -0 jad 10 المركب المسمّى في العنوان بأسلوب مماثل لتحضير راس-ثث-بيوتيل (51؛ (R2 53( 85)-1-3[(بنزيلوكسي)كريونيل] أمينو/-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-8- كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,2R,3S,5R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino }-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate باستخدام راس-ثث-بيوتيل (51؛ 52 53 5ع)-3- أمينو -2-فلورو-8- ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S,25,3S.5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 5 )4.0 غم 5 ملي مول)؛ فنتج المركب المسمَّى في العنوان )5.45 'H NMR (500 MHz, DMSO-.(a& (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.14-6.93 (m, 1H), 5.23-4.89 (m, 2H), 7.41-7.35 :ة ds) (m, 1H), 4.22-4.07 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.08-2.02 4.85-4.65 .(m, 1H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) 0 طريقة التحضير 25: راس -بنزيل 17-[(51» 52» 53» 65ع)-2-فلورو -8- ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(18S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yl]carbamate [الصيغة الكيميائية 59[ 0 ل ع J NH 1 0 يثر (CPME) 0 للا 1 0 oP , — 07 ONT م "9 Ho: TBME/CH,Cl,
أضيف 0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في بنتيل حلقي مثيل إيثر «de 130) cyclopentyl methyl ether 390 ملي مول) إلى محلول من راس -ثث -بيوتيل (51؛ R2 $3« 5ع)-3-([(بنزيلوكسي)كربونيل] أمينو)-2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان - 8 كريوكسيلات rac-tert-butyl (1S.,2R.3S.5R)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-fluoro- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 5 )14.5 غم؛ 36.4 ملي مول) في ثث -بيوتيل مثيل إيثر (Je 15) tert-butyl methyl ether ثم قُلب عند درجة حرارة الغرفة sad 18 ساعة. وركز الخليط تحت ضغط منخفض ثم aud بين ثنائي كلوروميثان (Je 200) dichloromethane ومحلول كريونات الصوديوم الهيدروجينية sodium hydrogen carbonate )200 مل). وركزت الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض ثم نقيت بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica 0 (محلول تصويل متدرج» 9610-0 )0.7 مولار أمونيا zi «(DCM/(MeOH/Ammonia المركب المسمّى في العنوان )6.0 غم)؛ 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 8: 7.41-7.28 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64- (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H) 1.47 طريقة التحضير 126 هيدروكلوريد راس-بنزيل (R3 52 (ST)IN 85)-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(1S,28,3R,5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate hydrochloride [الصيغة الكيميائية 60[ HCI NT في بنتيل مثيل حلقي Le ل Sree 1 1 إيثر (CPME) 0 3 « 0 oo : TT 707 NY HZ TBME/CH,Cl, Hg )1+( )+( أضيف 0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في بنتيل حلقي مثيل إيثر «de 100) cyclopentyl methyl ether 300 ملي مول) إلى معلق (+)-ثث-بيوتيل SI) 52؛ (RS «R3 -3-(((بنزبلوكسي)كربونيل)أمينو)-2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان- 8- كريوكسيلات ()-tert-butyl (1S,25,3R,5R)-3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octane- 8-carboxylate (10.9 غم 27.4 ملي مول) في ثث -بيوتيل مثيل إيثر (Je 15) tert-butyl methyl ether 5 وثنائي كلوروميثان (Je 10( dichloromethane ثم ld عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. وجُمع الراسب الناتج عن طريق الترشيح فنتج المركب المسمّى في العنوان (8.8 غم). 9.22-8.29 (m, 1H), 10.28-9.22 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) (m, 1H), 7.74-7.59 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d,
1H), 4.83 (dt,1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 2.08-1.86 .(m, 4H), 1.86-1.68 (m, 2H) طريقة التحضير 27: هيدروكلوريد راس - بنزيل «S3 (R2 «S1)I-N 5) -2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-3-يل] كريامات -2-000:0-8-(11]05,28,35,58 rac-Benzyl azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate hydrochloride ~~ 5 [الصيغة الكيميائية ]6[ 1 HN 0 AEN N HCI H (+-) أذيب راس -ثث - بيوتيل (51؛ دي 3ق 5) -3-([(بنزبلوكسي)كربونيل] sisal {—2— فلورو -8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان -8-كريوكسيلات -3-(15,25,35,58) rac-tert-Butyl {[(benzyloxy)carbonylJamino}-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 0 )5.45 غم» 14.26 ملي مول) في ثنائي كلوروميثان (Je 5) dichloromethane ثم ld مع 3.0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride بنتيل حلقي cyclopentyl methyl ether yi (ie )50 مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. وأضيف ثث-بيوتيل مثيل إيثر tert-butyl TBME methyl ether (10 مل معاير) على شكل قطرات مع مواصلة التقليب إلى أن تثبت TBME العكورة؛ ثم قُلب الخليط طوال الليل. وجُمع الراسب الناتج عن طريق الترشيح وغسل ب 5 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) فنتج المركب المسمّى في العنوان )3.9 غم). 10.08-9.28 :ة (m, 2H), 7.46-7.14 (m, 6H), 5.21-5.00 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.42 (ddd, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.16 (ddd, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H) 20 طريقة التحضير 28: بنزيل 17-[(51» ¢S3 «S2 85)-2-فلورو -8-ازا_ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات Benzyl N-[(1S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- yllcarbamate (زمير التصويل السريع) [الصيغة الكيميائية 62] 0 No F. J
N
H
أذيب راس-بنزيل «SI)I-N $2« 53 85)-2-فلورو-8-ازا Al حلقي ]1.23[ أوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(18S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yl]carbamate )5.82 غم) في ميثانول (Je 150) methanol ثم نقي عن طريق استشراب il فاثق حرج تحضيري لاتماثلي (عمود من نوع لكس lad (أبعاده 2 ملم X 250 ملم؛ 5 ميكرومتر)» 40تم؛ معدل التدفق 50 مل/دقيقة؛ تحرير الضغط الخلفي BACK PRESSURE BPR RELIEF 10 ميغاباسكال (100 بار قياسي)؛ كشف عند 210 نانومتر» حجم الحقن 200 ميكرولتر (30 CO2 :MeOH 65 :35 «(pals )%0.2 حجم/حجم ((NH3 ومزجت الأجزاء النقية ثم بخرت؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان (2.58 غم) بصفته بدالتصويل السريع. ١11 NMR (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.29 7.41-7.28 :6 (م101150-0 MHz, 500( (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 10 .2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 (m, 1H) [1.2.3] حلقي SU 55)-2-فلورو -8-ازا (R3 R2 »81([-17 طريقة التحضير 29: بنزيل
Benzyl N-[(1R.2R.3R.5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- أوكتان -3-يل] كريامات (زمير التصويل البطيء) yl]carbamate ]63 [الصيغة الكيميائية 5 0
HN Le لر - ل 4 أذيب راس-بنزيل SDN 52 53 5ع)-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي ]123[ أوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(18S,2S,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yl]carbamate )5.82 غم) في ميثانول (de 150) methanol ثم نقي عن طريق استشراب 0 مائعي فائق حرج تحضيري لاتماثلي (عمود من نوع لكس lad (أبعاده 2 ملم X 250 ملم؛ 5 ميكرومتر)» 2°40 معدل التدفق 50 مل/دقيقة؛ BPR 10 ميغاباسكال (100 بار قياسي)؛ كشف عند 210 نانومترء؛ حجم الحقن 200 ميكرولتر )30 :MeOH 65 :35 «(axle و0 )%0.2 حجم/حجم 011)). ومزجت الأجزاء النقية ثم بخرت؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان (2.99 غم). -5.10 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.41-7.28 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 4.97 (m, 2H), 429 (ddd, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 5 2.30-2.09 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.30-1.14 .(m, 1H).
طريقة التحضير 30: هيدروكلوريد بنزيل 17-[(51» 82« $3« 5)-2-فلورو -8-ازا ثنائي Ala [1.2.3] أوكتان-3-يل] .| كريامات Benzyl ~~ N-[(1S.25.3S,5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate hydrochloride [الصيغة الكيميائية 64[ 0 HN Lo Fi, IN N ) HCI 4 H 5 أذيب زمير التصويل السريع بنزيل 17-[(51» 52« 53« 85)-2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات benzyl N-[(18,28,3S.,5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate )3.8 غم) في ثنائي كلوروميثان dichloromethane (Je 10) ثم عولج ب 3.0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في بنتيل حلقي مثيل «Je 10) cyclopentyl methyl ether jul 0 30.0 ملي مول)؛ فنتجت مادة صلبة بيضاء اللون والتي تبلورت مرة أخرى في اسيتونتريل acetonitrile (50 مل)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )2.2 غم).-7.45 '"H NMR (500 MHz, 1150-0 8: 9.34 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98- 7.27 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 )4, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 3.87 (d, 1H) 5 طريقة التحضير 31: هيدروكلوريد بنزيل (R2 «R1)]-N قل 55)-2-فلورو -8-ازا Su حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات N-[(1IR,2R.3R.5S)-2-fluoro-8- ا Benzyl azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate hydrochloride [الصيغة الكيميائية 65[ 1 0 ا ل HCI [ H 20 أذيب زمير التصويل البطيء بنزيل؟1 -[(81» R3 R2 55)-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي [1.2.3] أوكتان-3-يل] كريامات benzyl ~N-[(IR2R3R,5S)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate )3.8 غم) في ثنائي كلوروميثان dichloromethane (Je 10) ثم عولج ب 3.0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في بنتيل حلقي مثيل «de 10) cyclopentyl methyl ether ju} 5 30.0 ملي مول)؛ فنتجت مادة صلبة بيضاء اللون
والتي تبلورت مرة أخرى في اسيتونتريل acetonitrile (50 مل)؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان )3.2 غم). -7.45 (br s, 2H), 7.76-7.56 (m, 1H), 9.34 :ة IH NMR (500 MHz, DMSO-ds) (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.98- 7.27 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H), 2.18 (q, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79 3.87 (dA 1H) 5 طريقة التحضير 32: بنزيل 17-[(51» $2« (R3 85)-2-فلورو -8-ازا_ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات Benzyl N-[(1S,2S.3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]Joctan-3- yllcarbamate (زمير التصويل السريع) [الصيغة الكيميائية 66] 0 ج< > HN Fo, A رو 10 ٍ 1 cud راس -بنزيل 17-[(51» «S2 3غ 85)-2-فلورو -8-ازا_ثنائي als [1.2.3] أوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- ع 3-yl]carbamate )8.8 غم) في ميثانول methanol )150 ملغم/مل) ثم نقي عن طريق استشراب مائعي فائق حرج تحضيري لاتماثلي (عمود من نوع لكس سي2؛ (أبعاده 4.6 ملم ” 250 ple 5 ميكرومتر)؛ 40"م؛ معدل التدفق 50 مل/دقيقة؛ BPR 10 ميغاباسكال (100 بار قياسي)؛ كشف عند 210 نانومترء ana الحقن 500 ميكرولتر (25 :MeOH 65 :35 «(ale و0 )%0.2 حجم/حجم و2111)). ومزجت الأجزاء النقية ثم بخرت؛ فنتج المركب المسمّى في العنوان (4.04 غم) بصفته بدالتصويل السريع. (m. 2), 7.53 (d, 8.08-7.57 :ة IH NMR (500 MHz, DMSO-dg) 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.04 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.67 (dt, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), (m, 2H), 1.97-1.59 (m, 6H) 0 3.85-3.67. (تم عزل المركب كملح هيد روكلوريد hydrochloride جزئي). طريقة التحضير 33: بنزيل 17-[(1» «S3 (R2 55)-2-فلورو -8-ازا A حلقي [1.2.3] أوكتان -3-يل] كريامات Benzyl N-[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1Joctan-3- yl]carbamate (زمير التصويل البطيء) 5 [لصيغة الكيميائية 67]
0 H N Ls AF N H أذيب راس -بنزيل 17-[(51» 52 R3 5)-2-فلورو -8 ازا ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(1S.2S.3R.5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 3-yljcarbamate 5 )8.8 غم) في ميثانول methanol )50 ملغم/مل) ثم نقي عن طريق استشراب le فائق حرج تحضيري hla (عمود من نوع لكيس سي2,؛ (أبعاده 46 ملم x 250 ملم؛ 5 ميكرومتر)؛ 2°40« معدل التدفق 50 Ja /دقيقة؛ BPR 10 ميغاباسكال (100 بار قياسي)؛ كشف عند 210 نانومترء؛ حجم الحقن 500 ميكرولتر )25 :MeOH 65 :35 «(axle 0 )%0.2 حجم/حجم (NH; . ومزجت | لأجزاء النقية ثم بخرت ¢ فنتج المركب المسمّى في العنوان ) 4.01 غم) 0 بصفته بدالتصويل (mn, 6H), 5.97- eh) 7.47-7.28 :6 (وة-01150 'H NMR (500 MHz, (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 4.52 (dt, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H) 3.59-3.51. (تم عزل المركب على شكل ملح هيدروكلوريد hydrochloride جزئي). المستحضر 34: ملح هيدروكلوريد لبنزيل حار ¢S2 S1 قل 5ع) -2-فلورو -8 ازا ثناتي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل] كريامات Benzyl N-[(1S,2S,3R,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl|carbamate, hydrochloride salt [الصيغة الكيميائية 68[ ل HN 0 Fe, Pa N HCI تم تشكيل ردغة من ملح HCl >< لبنزيل ((51» 52 قعل 5ع)-2-فلورو -8- ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل) كريامات benzyl ((1S.2S.3R.5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate (بد تصويل أسرع) )4.0 غمء 13.65 ملي مول) بمقدار ضئيل من ثنائي كلورو ميثان (Je 10) dichloromethane وثث-بيوتيل مثيل إيثر tert-
(Je 50) butyl methyl ether ثم تمت معالجته باستخدام 3 مولار من محلول كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في حلفي بنتيل «de 7( cyclopentyl methyl ether jul Jie 21.00 ملي مول). وتم تشكيل ردغة من الخليط طوال الليل ومن ثم تجميعه عن طريق الترشيح؛ فنتج المركب (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 746-724 (m, 5 10.3-8.10 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J] = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H). [a]*’b= 15.47° ) 1.00, MeOH). المستحضر 35: ملح هيدروكلوريد لبنزيل حار 1 2 «S3 55)-2-فلورو -# ازا ثناتي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل] كربامات Benzyl N-[(1R,2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl|carbamate, 0 hydrochloride salt [الصيغة الكيميائية 69[ 1 HN 0 oF N H HCI تم تشكيل ردغة من بنزيل (R2 (RI)IN $3« 55)-2-فلورو-8-ازا ثنائي حلقي ]3 2. 1] أوكتان-3-يل] . كريامات Benzyl ~~ N-[(IR,2R,35,55)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate (زمير تصويل بطيء) )4.0 غمء 13.65 ملي مول) بمقدار ضئيل من ثنائي كلورو ميثان (Je 10) dichloromethane وثث-بيوتيل Jie إيثر tert- (Je 50) butyl methyl ether ثم تمت معالجته ب 3 مولار من محلول كلوربد الهيدروجين hydrogen chloride في حلفي بنتيل «de 7( cyclopentyl methyl ether jul Jie 21.00 ملي مول). وتم تشكيل ردغة من الخليط طوال الليل ومن ثم تجميعه عن طريق الترشيح؛ فنتج المركب (br m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.24 (m, 10.3-8.10 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 5H), 5.18-4.94 (m, 2H), 4.82 (d, J] = 47.7 Hz, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, (c 1.05, MeOH). 11.88°- = ف له ] 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.08-1.73 (m, 6H). المستحضر 36: هيدروكلوريد بنزيل «S3 «R2 «S1)I-N 5ع) -2-فلورو -8-ازا Su حلقي ]3 1.2[ أوكتان-3-يل] كريامات Benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl carbamate hydrochloride (زمير تصويل سريع)
[الصيغة الكيميائية 70] 0 H oo wh © N HCI تم إذابة راس-بنزيل ¢S3 R2 S1)I-N 5ع)-2-فلورو-8-أزا ثنائي حلقي ]1.2.3[ اوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- (a2 3.83) 3-yljcarbamate 5 في _الميثانول (Jefprle 50) methanol .ومن ثم تم تثقيته بالاستشراب السائل فوق الحرج التحضيري اللا انطباقي (عمود استشراب من نوع لوكس ايه 1 Lux Al (أبعاده 4.6 ملم ale 250 X 5 ميكرومتر)؛ عند درجة حرارة تبلغ 40"م؛ بمعدل تدفق يبلغ 50 مل/ديقة؛. ضبط BPR عند ضغط يبلغ 12.5 ميغاباسكال (125 بار قياسي)؛ gg الكشف عند طول موجي يبلغ 210 نانومتر» بحجم حقن ay 1000 ميكرولتر )50 «(pale 50: CO» :MeOH 50 0 )70.7 حجم/حجم من ثنائي إيثانول أمين -((DEA diethanolamine وتم عزل بنزيل 17-[(51» (R2 $3« 5ع)-2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] اوكتان -3-يل] كريامات Benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate باعتباره بد التصويل الأسرع). وتم دمج الأجزاء النقية ومن ثم تبخيرها. ومن ثم تم إذابة المادة المتبقية في ثنائي كلورو ميثان dichloromethane (5 مل) ومن ثم إضافتها قطرةً قطرة إلى خليط lin من ثث-بيوتيل «(Je 20) tert-butyl methyl ether Ji Jie أيزوهكسان (Je 20( isohexane و 0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في حلفي بنتيل مثيل إيثر cyclopentyl «Je 2) methyl ether 6.00 ملي مول) فنتج مادة صلبة تم sale] بلورتها في أسيتونتريل acetonitrile (15 مل)؛ فنتج المركب المسمى في العنوان (1.15 غم). (m, 2H), 7.62-6.86 (m, 6H), 5.25-4.87 (m, 9.82-9.29 :ة 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 3H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, 0 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4.7 1H). المستحضر 37: هيدروكلوريد بنزيل (R3 «82 (R1)I-N 55)-2-فلورو -8-ازا ثنائي حلقي ]3 1.2[ أوكتان-3-يل] كريامات Benzyl N-[(1R,2S,3R,5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl [carbamate 5 hydrochlorid (زمير تصويل بطيء) [الصيغة الكيميائية 71]
١ © ال N HCH ا تم تعريض راس-بنزيل 17-[(51» (R2 $3« 85)-2-فلورو-8-أزا ثنائي حلقي ]3 2 1[ اوكتان -3-يل] كريامات rac-Benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate للاستشراب السائل فوق الحرج التحضيري اللا انطباقي (كما هو موضح أعلاه) وعزله باعتباره بد التصويل البطيء. وتم دمج الأجزاء النقية ومن ثم تبخيرها. ومن ثم تم إذابة المادة المتبقية في ثنائي كلورو ميثان (de 5( dichloromethane ومن ثم تخفيفها باستخدام ثث -بيوتيل مثيل إيثر (Je 20) tert-butyl methyl ether ومعالجتها بمقدار 0 مولار من كلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في حلفي بنتيل Jie إيثر cyclopentyl <a 2) methyl ether 6.00 ملي مول) فنتج معلق لزج. وتم تخفيف المعلق باستخدام أيزوهكسان (de 30) isohexane 0 وتقليبه لمدة 18 ساعة وجمعه عن طريق الترشيح؛ فنتج المركب المسمى في العنوان (1. 5 غم). 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 9.82-9.29 (m, 2H), 7.62-6.86 (m, 6H), 5.25-4.87 (m, 3H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.1, 9.7, Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4.7 1H). 15 المستحضر 38: ثت-بيوتيل R1)) 2 7-54 - أن ثنائي حلقي ]2 1.2[ هبتان-2-يل) كربامات tert-Butyl ((1R,2R,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية 72[ HN y NHBoc 20 الخطوة 1 تم إذابة هيدروكلوريد راس -ثث - بيوتيل «S2 «S1)) 4ع)-7-أرا ثنائي حلقي ]2 2 1[ هبتان-2-يل). كريامات | rac-tert-Butyl ~~ ((1S,2S,4R)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2- yl)carbamate hydrochloride )36 ملغم) في DCM )2.89 مل). وتم إضافة TEA )0.040 مل) وكلوروفورمات البنزيل (Je 0.025) benzyl chloroformate إليه عند درجة حرارة الغرفة؛
يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. وتم إزالة المذيب بالتقطيرء وتم إضافة الكلوروفورم chloroform والماء إليه. وتم استخلاص الخليط مرتين باستخدام الكلوروفورم chloroform وغسله بالماء ومحلول ملحي مشبع. وتم إزالة المذيب بالتقطيرء وتم تنقية المادة المتبقية بالاستشراب على عمود من هلام السيليكا silica gel column chromatography (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز: هكسان (EtOAc/ hexane فنتج بنزيل راس-(51؛ 52 64)-2- ((ثث - بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7- أزا ثنائي ala [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات benzyl rac-(1S,2S.4R)- 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7- .carboxylate وتم الحصول على راس-بنزيل (51» 52» 1684)-2- ((ثث - بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7- أزا ثنائي 0 حلقي [2. 2. 1] هبتان-7-كريوكسيلات rac-Benzyl ~~ (15,25,4R)-2-((tert- butoxycarbonyl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate كمحلول إيثانول مقداره ملغم/مل» وتم إجراء الفصل في الظروف التالية. العمود: من نوع دايسيل شيرالباك آي سي Daicel CHIRALPAK IC أبعاده 2.0 X 25 سم الطور المتحرك: الهكسان 2-propanol Jsilig 2 [hexane = 15/85 معدل التدفق: 12.5 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير: بنزيل (R2 RI) 54)-2-((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي As [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl (1R,2R,4S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7- :azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate 16.93 دقيقة 0 بنزيل (51؛» $2 84)-2-((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl (1S,2S,4R)-2-((tert-butox ycarbonyl)amino)-7- :azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate 23.82 دقيقة. ظروف التحليل اللا انطباقي: العمود: من نوع شيرالباك أي سي x 4.6 CHIRALPAK IC 150 ملم 5 الطور المتحرك: الهكسان عصة»2/656-برويانول 2-propanol = 15/85 معدل التدفق: 1.0 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير: بنزيل (R2 RI) 54)-2-((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي As [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl (1S,2S,4R)-2-((tert-butox ycarbonyl)amino)-7- :azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate 0 6.972 دقيقة
بنزيل (51» $2« 84)-2-((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl (1S,2S,4R)-2-((tert-butox ycarbonyl)amino)-7- :azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate 9.895 دقيقة الخطوة 2 تم تعليق بنزيل R2 RI) 54)-2-((ثث -بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي sla [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl (1R,2R.4S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7- azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate )93 غم) و2710 من /Pd Palladium andl الكربون (a2 10) © Carbon في الميثانول methanol )1.0 لتر). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات في جو من الهيدروجين hydrogen (344.74 كيلوباسكال )50 0 رطل/بوصة مريعة)) ٠ وتم ترشيح محلول التفاعل ؛ وتم تركيز المادة الراشحة فنتج المركب المسمى في العنوان. MS: [M+H]* = 213. 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 696-692 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.42-1.30 3.41-3.38 (11H, m), 1.27-1.19 (1H, m), 0.98-0.93 (1H, m). 5 المستحضر 39: ثث-بيوتيل S2 S1)) 84)-7-أر ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان-2-يل) كربامات tert-Butyl ((15,2S,4R)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية 73[ لا جا ا NH Boc وفقاً للخطوة 2 من المستحضر 38 باستثناء أنه تم استخدام بنزيل (1S) 52» 84)-2- ((ثث -بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7-أزا ثنائي ala [2. 2. 1] هبتان -7-كربيوكسيلات benzyl (1S,2S,4R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1 من المستحضر 38 بدلاً من بنزيل R1) 2 54)-2- ((ثث -بيوتوكسي كربونيل) أمينو)-7- أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1] هبتان -7-كريوكسيلات Benzyl «(1R,2R,4S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate 5 وتم الحصول على المركب المسمى في العنوان . MS: [M+H]* = 213. 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 697-693 (1H, m), 3.63-3.57 (1H, m), (1H, m), 3.36-3.32 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.43-1.30 3.42-3.38 (11H, m), 1.28-1.20 (1H, m), 0.99-0.92 (1H, m). المستحضر 40: بنزيل 1 -أوكسا-6-أزاسبيرو ]2 5[ اوكتان -6-كريوكسيلات Benzyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate
[الصيغة الكيميائية 74] > _ طم nN nN Chz عمط إلى خليط من بنزيل 4-أكسو بيبريدين-1- كريوكسيلات benzyl 4-oxopiperidine-1- carboxylate )11.7 غم 50 _ ملي (dee ويوديد ثلاثي مثيل كبريتوكسونيوم trimethylsulfoxonium iodide 5 )12.1 غم؛ 55 ملي مول) في ثنائي Jie إيثر Dimethyl Ether DME )200 مل)؛ تم إضافة ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم potassium tert-butoxide )6.17 غم؛ 55 ملي مول)؛ وتم تقليبه عند درجة حرارة تبلغ 0م لمدة 5 ساعات. وتم إضافة الماء عند درجة sha الغرفة وتم استخلاص الخليط مرتين باستخدام (EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها على 114050 لامائي»؛ وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم تنقية 0 1 المادة المتبقية بواسطة ا لاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» EtOAc هكسان hexane = 1: 5 إلى 1: 2) فنتج المركب المسمى في العنوان )7.58 غم). MS: [M+H]* = 248. المستحضر 41: بنزيل 4- (أزيدو مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين-1 -كريوكسيلات Benzyl 4-(azidomethyl)-4-methoxypiperidine-1-carboxylate 15 [الصيغة الكيميائية 75[ :0 3 2 ——— y y Cbz Cbz إلى محلول من بنزيل 1 أوكسا-6-أزاسبيرو [2. 5[ أوكتان-6-كريوكسيلات -1 benzyl oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate )1.24 غم» 5.0 ملي مول) في (Je 30) MeOH 20 والماء )6 «(Je تم إضافة al الصوديوم sodium azide (63. 1 غم 25 ملي مول) NHC pale 535) 10 ملي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة تبلغ 2°90 50d 14 ساعة. وتم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض»؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام (EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها على 110:50 لامائي»؛ وترشيحها وتركيزها في خواء . وتم إضافة المادة المتبقية في (Je 15) THF إلى هيدريد الصوديوم sodium hydride (755 في زيت معدني» 262 pike 6.0 ملي مول) عند درجة حرارة تبلغ 0"م؛ وتم التقليب لمدة 15 دقيقة؛
وتم إضافة يودوميثان «de 0.40) iodomethane 6.5 ملي مول) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة. وتم إضافة 1111401 المشبع عند درجة حرارة تبلغ 0"م»؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام ٠ EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ؛ وتم تجفيفها على ٠» WY NaxSO4 وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم تثقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز؛ EtOAc هكسان hexane = 1: 5 إلى 1: 2) فنتج المركب المسمى في العنوان (1.16 غم). MS: [M+H]* = 305. المستحضر 142 بنزيل 4-(((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو) مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين-[- Benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methoxypiperidine-1-carboxylate 10 [الصيغة الكيميائية 76[ OMe BocHN OMe ولا —_— \ \ Cbz Chz إلى محلول من بنزيل 4-(أزيدو مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين -1 -كريوكسيلات -4 benzyl «a2 1.07) (azidomethyl)-4-methoxypiperidine-1-carboxylate 3.5 ملي مول) في THF (Je 15) 5 والماء )0.63 «de 35 ملي مول)؛ تم إضافة ثلاثي فنيل فوسفين triphenylphosphine (1.84 غم 7.0 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 45"م لمدة 5 ساعة. وتم إضافة الخليط إلى 2 مولار من هيدروكسيد الصوديوم Sodium hydroxide «de 3.5) NaOH 7.0 ملي مول) وثنائي كربونات ثنائي -ثث - بيوتيل di-tert-butyl dicarbonate )8 91 ملغم؛ 42 ملي مول) عند درجة حرارة تبلغ 0م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم استخلاص الخليط باستخدام (EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها على 140250 لامائي»؛ وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز EtOAc هكسان hexane = 1: 3 إلى 2: 3) فنتج المركب المسمى في العنوان (1.32 غم). MS: [M+H]* = 379. 5 المستحضر 43: ثث-بيوتيل ((4-مثوكسي بيبريدين -4-يل) مثيل) كريامات tert-Butyl ((4-methoxypiperidin-4-yl)methyl)carbamate [الصيغة الكيميائية 77[
oT BocH Fel N 1 Cbz إلى محلول من بنزيل 4-((إثث-بيوتوكسي كريونيل) أمينو) مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين- 1-كريوكسيلات benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methoxypiperidine-1- carboxylate )1.14 غم؛ 3.0 ملي مول) في (Je 15) THF تم إضافة 710 من البلاديوم Palladium 5 على الكربون Carbon (رطب بنسبة 46.7 0 ملغمء 0.12 ملي مول) وتم التقليب لمدة ساعة واحدة في جو من الهيدروجين hydrogen وتم إضافة (Je 15) MeOH إلى الخليط وتم التقليب لمدة 6 ساعات في جو من الهيدروجين «©170:08. وبعد ترشيح خليط التفاعل بواسطة السيليت ccelite تم Al) المذيب عند ضغط منخفض فنتج المركب المسمى في العنوان (742 ملغم). MS: [M+H]* = 245. 10 المستحضر 44: بنزيل 4-فلورو-4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين-1-كريوكسيلات Benzyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate [الصيغة الكيميائية 78[ ع HO 3 Cbz Chz 15 إلى محلول من بنزيل 1- أوكسا-6- أزاسبيرو [2. 5] اوكتان-6-كريوكسيلات -1 Benzyl oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate )2.47 غم» 10.0 ملي مول) في «(Je 15) DCM تم إضافة هيدروفلوريد متعدد فلوريد بيريدين «Js 2.0) pyridine polyfluoride hydrofluoride 14 ملي مول) في (de 5) DCM عند درجة حرارة تبلغ -10"م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم إضافة NaHCO المشبع عند درجة حرارة تبلغ 00 وتم استخلاص 0 الخليط باستخدام EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها على بده لامائي؛ وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركين CHCl; EtOAc = 1 إلى 1: 3) فنتج المركب المسمى في العنوان (1.71 غم). MS: [M+H]* = 268. المستحضر 45: بنزيل 4-(أزبدو مثيل)-4-فلورو بيبريدين-1 -كريوكسيلات
Benzyl 4-(azidomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate [الصيغة الكيميائية 79[ ie > '! N N Cbz Coz إلى محلول من بنزيل 4-فلورو-4-(هيدروكسي مثيل) بيبريدين-1-كريوكسيلات benzyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate 5 )1.60 غم 6.0 ملي مول) في DCM )20 مل)؛ تم إضافة ثلاثي إقيل أمين «ds 1.68) EGN triethylamine 12 ملي مول) وكلوريد كبربتونيل الميثان «ds 0.56) methanesulfonyl chloride 7.2 ملي مول) عند dan حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة ساعة واحدة. وتم إضافة الماء عند درجة حرارة تبلغ 0"م؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ‘ وتم 0 تجفيفها على 108050 SLY « وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم إضافة أزيد الصوديوم sodium azide )1.94 غم؛ 30 ملي مول) إلى المادة المتبقية في (Je 15) DMF وتم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 110"م sad 48 ساعة. وتم إضافة الماء عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ‘ وتم تجفيفها على ب50دة10 لامائي» وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم LES المادة المتبقية بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز؛ EtOAc هكسان hexane = 1: 5 إلى 1: 2) فنتج المركب المسمى في العنوان (1.20 غم). MS: [M+H]* = 293. المستحضر 46 بنزيل 4-(((ثث-بيوتوكسي كريونيل) أمينو) مثيل)-4-فلورو بيبريدين-1- Benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate 20 [الصيغة الكيميائية 80[ Nj, 4 BocH Pe \ Cbz Cbz إلى محلول من بنزيل 4- (أزيدو مثيل)-4-فلورو بيبريدين-1-كريوكسيلات -4 benzyl (azidomethyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate )1.02 غم 3.5 ملي مول) في THF )15 مل) والماء )0.63 «de 35 ملي مول)؛ تم إضافة ثلاثي فنيل فوسفين triphenylphosphine (pd 1 84) 7.0 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 5م لمدة
ساعة. وتم إضافة 2 مولار من NaOH (5. 3 ملء 7.0 ملي مول) وثنائي كريونات ثنائي- ثث-بيوتيل di-tert-butyl dicarbonate )918 ملغم؛ 4.2 ملي مول) إلى الخليط عند درجة حرارة تبلغ 0"م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم استخلاص الخليط باستخدام EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ¢ وتم تجفيفها على le Na>SOq4 5 وترشيحها وتركيزها في خواء. وتم dew المادة المتبقية بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» EtOAc هكسان hexane = 1: 3 إلى 3:2( فنتج المركب المسمى في العنوان (1.24 غم). MS: [M+H]* = 367. المستحضر 147 ثث-بيوتيل ((4-فلورو بيبريدين-4-يل) مثيل) كريامات tert-Butyl ((4-fluoropiperidin-4-yl)methyl)carbamate 10 [الصيغة الكيميائية 81[ BocHN Pia BocH a N N bz H ¢ إلى محلول من بنزيل 4-(((ثث-بيوتوكسي كربونيل) أمينو) مثيل)-4-فلورو بيبريدين -1- كريوكسيلات benzyl 4-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-fluoropiperidine-1- carboxylate 5 )1.10 غم؛ 3.0 ملي مول) في (Jo 15) THF و1400 )15 مل)؛ تم إضافة 710 من البلاديوم Palladium على الكربون Carbon (رطب بنسبة 746.7 5 ملغم 0.15 ملي مول) وتم التقليب لمدة 8 ساعات في جو من الهيدروجين hydrogen وبعد ترشيح خليط التفاعل بواسطة السيليت 081166» تم إزالة المذيب عند ضغط منخفض فنتج المركب المسمى في العنوان )718 ملغم). MS: [M+H]* = 233. 20 المستحضر 486: 2-مثيل-14-(()-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان-1-يل) برويان -2- كبريتيناميد 2-Methyl-N-((R)-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl)propane-2-sulfinamide [الصيغة الكيميائية 82[ 5 5 Ho ) ان Ho ) ا
إلى محلول من ثث-بيوتيل (81)-1-((ثث-بيوتيل كبريتينيل) أمينو)-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كريوكسيلات tert-butyl (1R)-1-((tert-butylsulfinyl)amino)-8- azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (0.10 غم» 0.28 ملي مول) تم تحضيره بواسطة الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2016203405 في (de 1) CHCl تم إضافة
ثلاثي فلورو أسيتيك «de 0.20) TFA Trifluoroacetic 2.6 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض؛ وتم استخدام ملح 2-مثيل-14-(()-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان-1-يل) برويان-2- كبريتيناميد 2-methyl-N-((R)-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl)propane-2-sulfinamide salt الخام الناتج دون تنقية إضافية.
MS: [M+H]* - 9. 10 المستحضر 49: (5)-2- أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -4-امين (S)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine [الصيغة الكيميائية 83[ سلا COR eo "OR 0 , 0 إلى محلول من ثث-بيوتيل (54)-4-(ثث-بيوتيل كبربتينيل) أمينو)-2 أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كريوكسيلات tert-butyl (4S)-4-((tert-butylsulfinyl)amino)-2-oxa- 8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate )0.10 غم» 0.28 ملي مول) تم تحضيره بواسطة الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 2016203405 في «(Je 1) MeOH تم إضافة 4 مولار من HCI في 1< 4-ديوكسان «da 0.70) Ld-dioxane 2.8 ملي مول) عند 0 درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة تبلغ 2750 لمدة 30 دقيقة؛ وتم تبريده إلى درجة حراة الغرفة. وتم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض» وتم تقطير المادة المتبقية أزيوتروبياً باستخدام التولوين toluene وتم استخدام ملح (5)-2- أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5] ديكان -4-أمين (S)-2-0xa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine salt الخام الناتج دون تنقية إضافية. MS: [M+H]* = 157. 5 المستحضر 150 ثنائي هيدروكلوريد R1) 83)-3-فلورو-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-1-أمين (1R,3R)-3-Fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-1-amine dihydrochloride [الصيغة الكيميائية 84[
هب سم NH NBoc NBoc Foe © sss rod > 2 الصليوة HO Lu po “NH, HCI الا 3 NH 2 02 7 0 RI) :1 sshd 53)-ثث بيوتيل 1-(1؛ 1-ثنائي die إثيل كبربتيناميدو)-3- هيدروكسي -8-أزاسبيرو ]4 5[ ديكان -8-كريوكسيلات -1,1)-1 (IR.3S)-tert-Butyl dimethylethylsulfinamido)-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 5 تم إذابة R1))-N 53)-3-هيدروكسي-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -1-يل)-2-مثيل برويان -2-كبربتيناميد N-((1R,3S)-3-Hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl)-2- methylpropane-2-sulfinamide )950 ملغم» 3.46 ملي مول) في (de 5) THE وتم إضافة ثنائي كريونات ثنائي -ثث -بيوتيل Di-tert-butyl dicarbonate 30:0 )754 ملغم؛ 3.6 ملي مول). وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة تبلغ 2°50 لمدة 4 ساعات قبل تركيزه. وتم تنقية المادة 0 الخام بواسطة الاستشراب هلى هلام السيليكا silica (خرطوشة وزنها 12 غم « 210-0 من (RI) zu (DCM/MeOH 53)-ثث-بيوتيل 1-(1؛ 1-ثنائي Jie إثيل كبريتيناميدو)-3- هيدروكسي -8 -أزاسبيرو ]4. 5[ ديكان -8- كريوكسيلات -1,1)-1 (IR.3S)-tert-butyl dimethylethylsulfinamido)-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (210 ملغم؛ 0.53 ملي مول ¢ Jara إنتاج يبلغ 15 %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون . MS: [M+Na]* = 397. 15 الخطوة 2: RI) 83)-ثث-بيوتيل 1-(1؛ 1-ثنائي Jie إثيل كبربتيناميدو)-3-فلورو-8- أزاسبيرو ]4 5[ ديكان -8- كريوكسيلات -1,1(-1 (1R,3R)-tert-Butyl dimethylethylsulfinamido)-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate تم إذابة R1) 53)-ثث بيوتيل 1-(1؛ 1-ثنائي مثيل إثيل كبربتيناميدو)-3-هيدروكسي- 20 8 -أزاسبيرو ]4 5[ ديكان (1R,3S)-tert-Butyl 1-(1,1- SOLS 90 S-8— «pale 200) dimethylethylsulfinamido)-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 3 ملي مول) في 0014 )2.5 مل) وتم تبريد المحلول إلى درجة حرارة تبلغ 0"م. وتم إضافة ديوكسو فلور Deoxofluor (750 وزناً في التولوين «Je 0.35) (toluene 0.934 ملي مول) Blas قطرة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. وتم إضافة ein آخر من ديوكسو فلور Gs 750) Deoxofluor في التولوين «Je 0.35) (toluene 0.934 ملي مول) وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة تبلغ 0"م لمدة 3 ساعات ومن ثم عند درجة الحرارة المحيطة Baal 0 دقيقة. وتم تسقية التفاعل ب 11011005 مائي مشبع (5 مل) وتم تقليب الخليط لمدة 15 دقيقة. وتم Jie الطور العضوي وتم استخلاص الطور المائي أكثر باستخدام X 2) DCM 10 مل). وتم تجفيف ١ لأطوار العضوية الممزوجة (MgSOs) 6 ترشيحها 6 وتركيزها فنتجت المادة الخام في صورة
cu) برتقالي اللون. وتم تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب على هلام السيليكا silica (خرطوشة وزنها 4 غم؛ 710-0 من (DCM/MeOH فنتج R1) 83)-ثث-بيوتيل 1-(1؛ 1-ثنائي Jie Jal كبربتيناميدو)-3-فلورو-8- أزاسبيرو ]4. 5[ ديكان -8-كريوكسيلات -1 (1R,3R)-tert-Butyl (1,1-dimethylethylsulfinamido)-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate ) 135 ملغم؛ 0.32 ملي مول؛ بمعدل إنتاج يبلغ 760( في صورة صمغ لونه برتقالي باهت. MS: [M+Na]* = 399. الخطوة 3: ثناتي هيدروكلوريد ) «R1 3-3-فلورو -8- أزاسبيرو ]5.4[ ديكان-1 -أمين (1R,3R)-3-Fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-1-amine dihydrochloride تم إضافة HCI )4 مولار في ديوكسان (Je 1.0) (dioxane إلى Zi (R3 R1) -بيوتيل 0 1-1 1-ثنائي مثل إثيل كبربتيناميدو)-3-فلورو-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان -8-كريوكسيلات (1R,3R)-tert-Butyl 1-(1,1-dimethylethylsulfinamido)-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decane-8- pale 130) carboxylate 0.345 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. وتم إضافة gia آخر من HCL )4 مولار في ديوكسان (Jo 1.0) (dioxane وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة و30 دقيقة. وتم تركيز الخليط فنتج مواد صلبة برتقالية اللون. 5 وتم استخدام المادة الخام مباشرةً فى الخطوات اللاحقة. المستحضر 51: هيدروكلوريد (53؛ 3-4-مثيل-2- أوكسا-8- أزاسبيرو ]5.4[ ديكان-4- أمين (35,45)-3-Methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine hydrochloride [الصيغة الكيميائية 85[ 0 الخطوة > 0 الخطوة ١ 9 متدرا ٍ وج a0 0 on مدل OBt vat TT $ TT OBS 60 5 كي 1 الخطرة + “CH الخطوة ¥ “OL الخطوة 6 “= 0 0 ا ب HO “on 0 BocN IS + lsd "OR > طلا
الخطوة 1: بروبانوات إثيل (52)-2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي] -2-)25( Ethyl [(tert-butyldimethylsilyl)oxy]propanoate
تم تبريد خليط التفاعل من بروبانوات إثيل (52)-2-هيدروكسي -2-)25( ethyl hydroxypropanoate (95.0 غم» 0.8 مول) في DCM (1 لتر) إلى درجة حرارة تبلغ 0"م» ومن ثم تم إضافة إميدازول imidazole )81.6 غم؛ 1.2 مول) وكلوريد ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل TBSCI tert-Butyldimethylsilyl chloride (133.3 غم؛ 0.88 مول)؛ وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة sad تبلغ حوالي 1.5 ساعة. وتم صب خليط التفاعل في الماء (1.0 (A واستخلاصه باستخدام (Je 500 X 2( DCM ومن ثم غسله بمحلول (ale وتجفيفه على ب50ده1» وتركيزه في خواء» وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي Petroleum EtOAc/pet.ether ether = 1/50 إلى 1/20( فنتج المنتج )180.0 غم 797) في صورة cw) عديم اللون. 'H NMR (500 MHz, CDCl3) &: 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 10 (s., 9H), 0.15 (s, 6H). 0.97 الخطوة . 2: (52)-2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي] بروبانال (28)-2-{(tert- Butyldimethylsilyl)oxy]propanal تم تبريد محلول من برويانوات إثيل (52)-2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي] «a2 131.0) ethyl (2S)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]propanoate 5 0.56 مول) في التولوين (Je 800) toluene إلى درجة حرارة تبلغ -60"م؛ وتم إضافة هيدريد ثنائي أيزوديوتيل DIBAL-H Diisobutylaluminium hydride asics )1.5 مولار» 560 مل» 0.85 (Use قطرة قطرة؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة تبلغ -60"م لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في الماء )800 مل)؛ واستخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 500 مل)؛ ومن ثم غسله بمحلول ملحي؛ 0 وتجفيفه على 14:50 وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام. وتم استخدامه في الخطوة التالية دون تثقية. الخطوة 3: 1-ثث-بيوتيل 4-إثيل 4-[(52)-2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1- هيدروكسي بروبيل] بيبربدين-1» 4-ثنائي كريوكسيلات -06:1]-2-(25]-4 1-tert-Butyl 4-ethyl butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxypropyl]piperidine-1,4-dicarboxylate 25 تم تبريد محلول من ثنائي أيزو بروييل أمين diisopropylamine )65.0 غم؛ 0.64 مول) في (Je 400) THF إلى درجة حرارة تبلغ -20"م. وتم إضافة ع-بيوتيل الليثيوم n-Butyllithium n-BuLi )2.5 مولار»؛ 224 «da 0.56 مول) قطرة قطرة؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة تبلغ -10"م لمدة ساعة واحدة. وتم إضافة 1-ثث-بيوتيل 4-إثيل بيبريدين-1» 4-ثنائي كربوكسيلات «a2 110.0) I-tert-Butyl 4-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate 0.43 مول) في THF )200 مل) BL قطرة عند درجة حرارة تبلغ -10"م؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة من -10"م إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة في ثنائي النتروجين .N2 Dinitrogen وتم إضافة (52)-
2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي] برويانال (28)-2-[(tert- Butyldimethylsilyl)oxy]propanal )120.0 غم» 0.64 مول) في (Je 200) THF قطرةً قطرة عند درجة حرارة تبلغ -10"م؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة من -10"م إلى 0"م لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في 1011,01 مشبع (1 لتر)؛ واستخلاصه باستخدام EtOAc )2 X 5 500 مل)»؛ وتم dud طور ع0 الممزوج بمحلول ملحي؛ وتجفيفه على ,812250 وتركيزه في خواء» وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي EtOAc/pet.ether = 1/50 إلى 0 إلى 1/20) فنتج المنتج )70.0 غم 737) في صورة زبت أصفر اللون. (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79 (d, 1H), 4.29-4.09 :ة 'H NMR (400 MHz, CDCl3) (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.66-2.25 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 9H), 1.34-1.18 (m, 5H), 1.12 (d, 3H), 0.91 (s, 10H), 0.04 (s, 6H). 10 1.50-1.37 :4 sll ثث-بيوتيل 4-[(52)-2-[ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1-هيدروكسي بروبيل]-4-(هيدروكسي مثيل) بيبربدين-1-كريوكسيلات -061]-2-(29)]-4 الجانق-ته butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxypropyl]-4-(hydroxymethyl)piperidne-1-carboxylate إلى محلول_ من [-ثث-بيوتيل 4-إثيل 4-[(52)-2-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1-هيدروكسي بروبيل] بيبريدين-1» 4-ثنائي كريوكسيلات -4 I-tert-Butyl 4-ethyl [(2S)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxypropyl]piperidine- 1,4-dicarboxylate )70.0 غمء 0.157 مول) في «(Je 700) THE تم إضافة بوروهيدريد الليثيوم Lithium borohydride ب811نآ )2 مولارء 118 «Je 0.236 مول) عند درجة حرارة تبلغ 0*م؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. وتم صب الخليط في الماء (500 مل)؛ وتم تقليبه 0 واستخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 300 مل)؛ وغسله بمحلول ملحي» وتجفيفه على 810250 وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام (60.0 غم). وتم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. الخطوة :5 ثث-بيوتيل 4-[(1-52» 2-ثنائي هيدروكسي_بروبيل]-4-(هيدروكسي مثيل) بيبريدين -1 -كريوكسيلات tert-Butyl 4-[(2S)-1,2-dihydroxypropyl]-4- (hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate 25 إلى محلول مبرد (درجة حرارة تبلغ (p70 من ثث -بيوتيل 4-[(52)-2-[(ثث -بيوتيل ثنائي Jie سليل) أوكسي]-1-هيدروكسي بروبيل]-4-(هيدروكسي مثيل) بيبريدين-1-كريوكسيلات tert-butyl 4-[(2S)-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxypropyl]-4- (hydroxymethyl)piperidne-1-carboxylate )60.0 غم» 0.149 مول) في «(de 600) THF تم إضافة فلوريد رياعي-ع-بيوتيل الأمونيوم TBAF Tetra-n-butylammonium fluoride )1 مؤولارء 223 «Je 0.223 مول) وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وتم إضافة NaHCO3 (مائي» 600 (Je وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 10 دقائق؛ واستخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 300 مل)؛ وغسله بمحلول ale وتجفيفه على 014250 وتركيزه في
خواء؛ وتثقيته بواسطة عمود من السيليكا MeOH/DCM) silica = 1/100 إلى 1/50 إلى i (1/30 المنتج )37.0 غم؛ 786) في صورةٍ زبت أصفر اللون. (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.36 (d, 4H), 3.10 )4« 4.02-3.87 :ة ولص 'H NMR (400 MHz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 10H), 1.31 (s, 3H). الخطوة 16 ثث-بيوتيل (53)-4-هيدروكسي-3-مثيل -2-أوكسا-8-أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8- كريوكسيلات tert- Butyl (3S)-4-hydroxy-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8- carboxylate إلى محلول مبرد بالثلج من ثث-بيوتيل 4-[(582)-1» 2-ثنائي هيدروكسي بروبيل]-4- (هيدروكسي مثيل) بيبريدين-1 --كريوكسيلات tert-Butyl 4-[(2S)-1,2-dihydroxypropyl]-4- (hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate 0 )37.0 غم» 0.127 مول) في «(Je 400) THF تم إضافة هيدريد الصوديوم NaH Sodium hydride )17.8 غمء 0.44 مول) على دفعات؛ ومن ثم تم إضافة محلول من كلوريد 4- كبريتونيل تولوين TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride )25.5 غم 0.134 مول) في (Je 200) THF وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ 0"م لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في zl) و1111,©1 (مائي» 600 مل)؛ واستخلاصه باستخدام x 3) EtOAc 5 400 مل)؛ وغسله بمحلول ملحي وتجفيفه على 818050 وتركيزه في خواء؛ وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا MeOH/DCM) silica = 1/100 إلى 1/50 إلى 1/30) فنتج المنتج (20.0 غم؛ 758) في صورة cu) أصفر اللون. (m, 4H), 3.45 (d, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.70 (s, 3.94-3.57 :ة 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 3H), 1.42 (s, 10H), 1.29 (m, 4H). الخطوة :7 ثث-بيوتيل (53)-3-مثيل-4-أكسو-2- أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5[ ديكان-8- كريوكسيلات tert-Butyl (3S)-3-methyl-4-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate إلى محلول مبرد بالثلج من ثث-بيوتيل (53)-4-هيدروكسي-3-مثيل -2- أوكسا-8- أناسبيرو [4. 5] ديكان-8-كريوكسيلات tert-Butyl (35)-4-hydroxy-3-methyl-2-oxa-8- «a2 20.0) azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 0.074 مول) في «(Je 200) DCM تم 5 إضافة ديس-مارتن بيريوديتان DMP Dess—Martin periodinane )37.5 غم» 0.088 مول) على دفعات. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة sad ساعة daly وصبه في NaHCOs (مائي)؛ واستخلاصه باستخدام (DCM وغسله بمحلول (ale وتجفيفه على 14250 وتركيزه في خواء فنتج المنتج )19.0 غمء؛ 795 ) في صورة cu) أصفر اللون. وتم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية. shall 0 8: اثث-بيوتيل (83» 54)-3-مثيل-4-[(2-مثيل بروبان-2-كبربتينيل) أمينو]-2- أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان-8-كريوكسيلات tert-Butyl (35,45)-3-methyl-4-[(2- methylpropane-2-sulfinyl)amino]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
إلى محلول من ثث-بيوتيل (53)-3-مثيل-4-أكسو -2- أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -6-كريوكسيلات tert-Butyl (3S)-3-methyl-4-oxo-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8- carboxylate )11.0 غم» 0.04 مول) في (Je 250) THE تم إضافة (ع)-2-مثيل برويان- 2 -كبريتيناميد (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide )9.9 غم؛ 0.08 مول)؛ وتم تقليب إثوكسيد التيتانيوم <a 36.5) Ti(OEt)s Titanium ethoxide 0.16 مول) وخليط التفاعل عند درجة حرارة تبلغ ذم طوال الليل. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة تبلغ -10”م؛ وتم إضافة ب11311 )2 مولار» 30 BLE (Use 0.06 ce قطرة؛ ومن ثم تقليبه عند درجة حرارة تبلغ -10"م لمدة ساعة واحدة. وتم صب خليط التفاعل في الثلج Jl) NH4Cly « 300 مل) و EtOAc )300 «(ds وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 20 دقيقة؛ وترشيحه خلال السيليت عاناء». وتم 0 استخلاص خليط التفاعل باستخدام (Je 300 X 2) EtOAc وغسله بمحلول ملحي؛ وتجفيفه على ب50ده1» وتركيزه في خواء» وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي Petroleum EtOAc/pet.
Ether ether = 1/10 إلى 1/5 إلى 1/3 إلى 1/2) فنتج المنتج (7.0 غم 747( (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (m, 3H), 5.07 :ة "H NMR (400 MHz, DMSO-de) (d, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.15 (s, 9H), 1.06 (m, 3H). 3.37 5 الخطوة 9: هيدروكلوريد (53؛ 3-4-مثيل -2- أوكسا-8- أزاسبيرو ]5.4[ ديكان-4-أمين (3S.,45)-3-Methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine hydrochloride إلى محلول Ge ثث-بيوتيل )3 54)-3-مثيل-4-[(2-مثيل برويان-2-كبريتينيل) sul ]-2-أوكسا-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كريوكسيلات tert-Butyl (3S.4S)-3-methyl-4- [(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate )5.8 غمء 15.5 ملي مول) في ¢(Je 20) MeOH تم إضافة [110/ديوكسان dioxane )4 مولارء 39 ce 155 ملي مول)؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 2°50 لمدة ساعتين. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وتركيزه في خواء. وتم إذابة المنتج الخام في الماء )50 مل)؛ واستخلاصه باستخدام X 3) EtOAc 40 مل). وتم تجفيف الطور المائي بالتجميد فنتج ملح HCI الخاص بالمنتج (4.0 غم) في صورة مادة صلبة صفراء اللون. (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 25 4.44 :ة MS: [M+H]* = 171. '"H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 2H), 3.67 (s, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.34 (s, 3H). المستحضر 52: (R1))~N 53)-3-هيدروكسي-8- أزاسبيرو ]4 5[ ديكان-1-يل)-2-مثيل برويان-2- كبريتيناميد N-((1R,3S)-3-Hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide 30 [الصيغة الكيميائية 86[
OH ا الا بن الخطوة ؟ وبر © 500017 الخطوة “OL ١ H —_— N \ 0 الخطوة 2 ? BocN الخطرد د 9 BocN 0 ned BoceN 2 3 جه ار x on 0 0 الخطوة 4 Boch SK الخطوة BocN | A A الخطرة ٠ | 50011 ‘ores on 188 0 0 0 حيري HN ب BoeN hk Co BocM ok طن مو 0 و زر OH » 0
الخطوة 1: ثث -بيوتيل 4-فورميل -4-(بروب-2-إين - 1 -يل) بيبريدين -1 -كريوكسيلات tert- Butyl 4-formyl-4-(prop-2-en-1-yl)piperidine- 1-carboxylate تم تبريد محلول من ثث-بيوتيل 4-فورميل بيبريدين- 1 -كريوكسيلات -4 tert-butyl formylpiperidine-1-carboxylate 5 )300.0 غم» 1.40 مول) في THF (3 لتر) إلى درجة حرارة تبلغ -25"م» وتم إضافة بروميد الأليل allylbromide (187.7 غم؛ 1.55 مول)؛ ومن ثم ثث- بيوتوكسيد البوتاسيوم -BuOK Potassium tert-butoxide (173.0 غم؛ 1.55 مول) على دفعات؛ وتم التقليب عند درجة حرارة تتراوح من -25 a إلى -5 1 م لمدة 45 دقيقفة. وتم صب خليط التفاعل في الثلج NHiCly (مائي 3 لتر)؛ واستخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 2 لتر) 0 وغسله بمحلول (ale وتجفيفه على ب800050؛ وتركيزه في خواء؛ وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا J) silica بترولي EtOAc/pet.
Ether = 1/50 إلى 1/20 إلى 1/10) فنتج المنتج )210.0 غم 760) في صورة زبت عديم اللون. (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 9.48 :8 (ماعص 'H NMR (400 MHz, (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.43 (s, 9H). 2.90 5 الخطوة 2 ثث-بيوتيل 4-(1-هيدروكسي بروب-2-إين-1-يل)-4-(بروب-2-إين -1-يل) بيبريدين -1 -كريوكسيلات tert-Butyl 4-(1-hydroxyprop-2-en-1-yl)-4-(prop-2-en-1- yl)piperidine-1-carboxylate تم تبريد Jsbae من ثث -بيوتيل 4-فورميل-4-(بروب-2-إين -1-يل) بيبريدين-[1- كربوكسيلات tert-Butyl 4-formyl-4-(prop-2-en-1-yl)piperidine-1-carboxylate )250.0 غم
9 مول) في THF )2.5 لتر) إلى درجة حرارة تبلع -60"م؛ وتم إضافة بروميد فينيل المغتيسيوم vinylmagnesium bromide (1.18 لترء 1.18 مول)؛ ومن ثم تم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. وتم صب الخليط في 104:01 (مائي 3 لتر)؛ واستخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 2 لتر)؛ وغسله بمحلول ملحي» وتجفيفه على 014050 وتركيزه في خواء فنتج المنتج )270.0 غمء 797) في صورة زبت لونه بني.
'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6: 6.00-5.78 (m, 2H), 5.28-5.15 (m, 2H), 5.11-4.99 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.79-3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.24 (ddd, 7.5 Hz, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 11H).
الخطوة :3 ثث-بيوتيل 4-(بروب-2-إين-1-يل)-4-(بروب-2-إينول) بيبريدين-1-
0 كريوكسيلات tert-Butyl 4-(prop-2-en-1-yl)-4-(prop-2-enoyl)piperidine- 1-carboxylate وتم تبريد محلول من ثث -بيوتيل 4-(1-هيدروكسي بروب-2-إين -1-يل)-4-(بروب- 2-إين-1-يل) بيبريدين-1 - كريوكسيلات tert-Butyl 4-(1-hydroxyprop-2-en-1-yl)-4-(prop-2- <a 286.0) en-1-yl)piperidine-1-carboxylate 1.01 مول) في DCM (1.5 لتر) إلى درجة حرارة تبلغ 0"م؛ وتم إضافة DMP )471.0 غم؛ 1.1 مول) وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة 53d 15 ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في Cub pS/NaHCO; الصوديوم Sodium sulfite و1050 (1: 1 2 لتر)ء وتم استخلاصه باستخدام (jd 1( DCM وتم غسل DCM sh الممزوج بمحلول ملحي» وتجفيفه على (NaxSOs وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام )840.0 غم)
في صورة زيت أصفر اللون. (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.55 (d. 6.88-6.70 :ة 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 1H), 5.02 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.43 (s, 11H). 20 الخطوة 4: ثث-بيوتيل 1- أكسو -8- أزاسبيرو [4. 5[ ديك-2-إين-8-كريوكسيلات -1 tert-Butyl 0x0-8-azaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate إلى محلول من ثث-بيوتيل 4-(بروب-2-إين -1-يل)-4-(بروب-2-إينول) بيبريدين- 1-كربيوكسيلات tert-Butyl 4-(prop-2-en-1-yl)-4-(prop-2-enoyl)piperidine-1-carboxylate )256.0 غم؛ 0.91 مول) في التولوين toluene )3 لتر)؛ تم إضافة ثنائي كلورو [1؛ 3-ثنائي(2؛ 4 6-ثلاثي_مثيلفتيل)-2-إيميداوزليدينيليدين] (بنزبليدين) ila DB) هكسيل فوسفين) الروثينيوم 0 dichloro[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-2- «we 31.1) imidazolidinylidene](benzylidene)(tricyclohexylphosphine)ruthenium(II) (Jee 0.037 وتم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 2°85 لمدة 3 ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل 0 في خواء؛ وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي EtOAc/pet.ether = 1/50 إلى 0 إلى 1/15) فنتج المنتج (370.0 غم) في صورة مادة صلبة بنية اللون. 'H NMR (400 MHz, CDCl3) 8: 7.64 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s.2H). 2.60
discs :5 shal (83)-3-هيدروكسي-1-أكسو-8-أزاسبيرو A] 5[ ديكان-8- كريوكسيلات tert-Butyl (3R)-3-hydroxy-1-oxo-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate تم تقليب خليط من كلوريد النحاس الأحادي CuCl Copper(I) chloride )1.55 غم؛ 6 مول)» 2-(=)=(S) 2 بارا-توليل-فوسفينو)-1 (S)-(—)-2,2-p-tolyl- Jil] (S)-ToIBINAP phosphino)-1,1-binaphthyl 5 )10.6 غم 0.0156 (Jee -بيوتوكسيد الصوديوم Sodium tert-butoxide 800146 )1.5 غم 0.0156 مول) في THF )900 مل) عند درجة الحرارة المحيطة sad 30 دقيقة. وتم إضافة ثنائي(بيناكولاتو) ثنائي بورون Bis(pinacolato)diboron )145.3 غمء 0.572 مول) في (Je 400) THF وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 15 دقيقة. وتم إضافة ثث-بيوتيل 1-أكسو-8-أزاسبيرو [4. 5] ديك- 0 2-إين-8-كريوكسيلات tert-Butyl 1-oxo-8-azaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate )130.0 غم»؛ 0.52 مول) في )200 مل من1117) MeOH )33.3 غم 1.04 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. وتم إضافة الماء (1.6 (JA وبيريورات الصوديوم «a2 400.0) NaBOs Sodium perborate 2.6 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. وتم ترشيح الخليط» واستخلاصه باستخدام (BIOAC وغسله بمحلول (ale 5 وتجفيفه على ب000:50, وتركيزه في خواء وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي EtOAc/pet.
Ether = 1/20 إلى 1/10 إلى 1/3) فنتج المنتج (100.0 غم 771) في صورة مادة صلبة بنية اللون. (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 4.61 :ة صلعوص 'H NMR (400 MHz, (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). 2.38 0 الخطوة 6: ثث-بيوتيل (83)-3-[(ثث - بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]- 1-أكسو -8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كريوكسيلات tert-Butyl (3R)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-0x0-8- azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate إلى محلول من ثث-بيوتيل (83)-3-هيدروكسي-1-أكسو-8-أزاسبيرو [4. 5[ ديكان- 6 -كريوكسيلات tert-Butyl (3R)-3-hydroxy-1-oxo-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate (110.0 غم؛ 0.4 مول) في DMF )1.0 لتر)؛ تم إضافة إميدازول imidazole )41.0 غم؛ 0.6 TBSCI «(Use )73.3 غم» 0.48 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. وتم صب خليط التفاعل في الماء (5 لتر)؛ وتم استخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 2 لتر) وغسله بمحلول (ale وتجفيفه على ب800050؛ وتركيزه في خواء؛ وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي EtOAc/pet.
Ether = 1/20 إلى 1/10 إلى 1/3) فنتج المنتج 0 (120.0 غم؛ 778) في صورة cu) أصفر اللون. (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 4.49 :ة 'H NMR (400 MHz, CDCls) (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). 2.21
الخطوة 7: ثث-بيوتيل RI) 83)-3-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1-[(2-مثيل برويان -2-كبربتينيل) أمينو]|-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كربوكسيلات tert-Butyl (1R,3R)-3- [(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 5 إلى محلول من ثث-بيوتيل (83)-3-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1-أكسو- 8-أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كربوكسيلات tert-Butyl (3R)-3-[(tert-butyldimethylsilyloxy]- 1-oxo-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate )80.0 غم 0.2 مول) في «(A 1.3( THF تم إضافة ()-2-مثيل برويان-2-كبريتيناميد (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide )50.6 غم 0.4 مول)ء Ti(OEs (182.5 غم؛ 0.8 مول)؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة تبلغ 65م 0 طوال الليل. ومن ثم تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة Sl تبلغ -60"م؛ وتم إضافة LiBHs (2 مولاء 300 مل» 0.6 مول) قطرةً قطرة؛ وتم التقليب عند درجة حرارة تبلغ -60"م طوال الليل. وتم صب خليط Je Lal) في Hl) NH4Cl1 2 لتر)ء وتم استخلاصه باستخدام oA 1 X 2) EtOAc وغسله بمحلول (ale وتجفيفه على ب800050؛ وتركيزه في خواء؛ وتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica (إيثر بترولي EtOAc/pet.
Ether = 1/10 إلى 1/3( فنتج المنتج )120.0 غم) في صورة cu) أصفر اللون. NMR (400 MHz, CDCls) 6: 4.30 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 111 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.76 (m, 7H), 1.38 (s, 9H),1.19 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 2.82 6H). الخطوة 8: ثث-بيوبتل RI) 83)-3-هيدروكسي-1-[(2-مثيل برويان-2-كبربتينيل) أمينو]- 0 8-أزاسبيرو ]4 5| ديكان -8-كريوكسيلات tert-Butyl (1R,3R)-3-hydroxy-1-[(2- methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate إلى محلول من ثث-بيوتيل R1) 83)-3-[(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل) أوكسي]-1- [(2-مثيل برويان -2-كبربتينيل) أمينو]-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان-8-كربوكسيلات tert-Butyl (1R,3R)-3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-1-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- «a& 135.0) azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 5 0.276 مول) في «(Je 800) THF تم إضافة TBAF )553 ملء 0.553 مول) وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 4 ساعات. وتم صب خليط التفاعل في الماء (1 لتر)؛ وتم استخلاصه باستخدام x 2) EtOAc 500 مل)؛ وغسله بمحلول ملحي ‘ وتجفيفه على ب0 قدا وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام (0. 100 غم 7) في صورة زبت أصفر اللون. وتم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية. (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 0 5.05 :ة 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) (s, 1H), 2.74 (br, s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.42 (m, 11H), 1.24 (s, 2H), 3.05 (m, 9H). 1.09 الخطوة 9: ثث-بيوتيل RI) 53)-3- (أيزوكينولين-1-كريونيلوكسي)-1-[(2-مثيل برويان-2- كبريتينيل) أمينو]-8- أزاسبيرو ]4 53] ديكان-8-كريوكسيلات tert-Butyl (1R,3S)-3-
(isoquinoline-1-carbonyloxy)-1-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate إلى محلول Ge ثث-بيويتل RI) 83)-3 هيدروكسي-1-[(2-مثيل برويان-2- كبربتينيل) أمينو]-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -86-كربوكسيلات tert-Butyl (1R,3R)-3-hydroxy- 1-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 5 )120.0 2« 0.32 مول) في dil a «(A 1) THF حمض أيزوكينولين- 1-كريوكسيليك isoquinoline-1-carboxylic acid )166.6 غم؛ 0.96 _مول)؛_ثنائي أيزوبروييل أزا ثنائي كريوكسيلات (Je 0.48 «a2 97.1) DIAD Diisopropyl azodicarboxylate ورباعي Jud بورفيرين TPP Tetraphenylporphyrin )125.9 غمء 0.48 مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في NaHCO; (مائي 2 oA وتم استخلاصه باستخدام x 2() EtOAc 1 لتر) وغسله بمحلول ملحي ¢ وتجفيفه على «NaxSO4 وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام الذي تمت تتنقيته بواسطة عمود من السيليكا silica EtOAc/DCM) = 1/50 إلى 1/20 إلى MeOH/DCM = 1/20( فنتج المنتج (120.0 غم؛ 1 7( في صورة مادة صلبة صفراء اللون . MS: [M+H]* = 530. '"H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6: 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 5 (s, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 9H). 1.11 -1.15 الخطوة 10: ثث-بيوبتل (1؛ 3)-3- هيدر وكسي -1-[(2-مثيل برويان -2-كبريتينيل) أمينو]- 0 8-أزاسبيرو ]4 53] ديكان-8-كريوكسيلات tert-butyl (1R.,3S)-3-hydroxy-1-[(2- methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate إلى المحلول من ثث-بيويتل RI) 53)-3-(أيزوكينولين- 1 -كريونيلوكسي)-1-[(2- مثيل برويان-2-كبريتينيل) أمينو]-8-أزاسبيرو A] 5] ديكان-8-كريوكسيلات tertbutyl (1R,35)-3-(isoquinoline- 1-carbonyloxy)-1-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 5 )120.0 غمء 0.227 مول) في H2O/THF (1/1 1 لتر)ء؛ تم إضافة أحادي هيدريد هيدروكسيد الليثيوم 11011٠ Lithium hydroxide monohydrate 0 (92.9 2 2.27 مول) وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في NHiCl (مائي؛ 2 لتر)؛ واسخلاصه باستخدام X 2) EtOAc 1 لتر)؛ وغسله بمحلول ملحي» وتجفيفه على ,110250 وتركيزه في خواء فنتج المنتج الخام الذي تم تنقيته بواسطة 0 عملية skill من hexane JWSA/EtOAc فنتج المنتج (64.0 غمء 775) صورة مادة صلبة بيضاء اللون. (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.97 :ة MS: [M+H-Boc]* = 275. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.39 (s, 4.06 11H), 1.28-1.16 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
الخطوة 11: 7<-[(1,؛ 3-3- هيد روكسي -8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -1-يل]-2-مثيل برويان -2-كبربتيناميد N-[(1R,3S)-3-Hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl]-2- methylpropane-2-sulfinamide إلى المحلول من ثث - بيويتل «R1) 3 -3- هيدروكسي -1-[(2-مثيل برويان-2- كبربتينيل) أمينو]|-8- أزاسبيرو [4. 5] ديكان -8-كربوكسيلات tert-butyl (1R,3S)-3-hydroxy-1- [(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate )64.0 غم 1 مول) في (Je 600) DCM تم إضافة TFA )195.3 غمء 1.71 مول)؛ وتم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة sad ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في الماء (2 oA واسخلاصه باستخدام ثنائي إثيل إيثر AY (de 300 Xx 5( ERO Diethyl ether الشوائب»؛ ومن ثم تم ضبط 0 درجة الحموضة بحيث تبلغ 8 باستخدام (Ale) NaHCOs وتم تجفيف الماء بالتجميد فنتج المنتج )50.0 غم) في صورة زيت عديم اللون. MS: [M+H]* = 275. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) &: 5.13 (d, 1H), 4.83 (br, s, 3H), (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.01-1.64 (m, 4H), 1.40 (m, 4.08 2H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 9H). 5 المستحضر 53: 90955 -4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول 5-Bromo-4-chloro-2-methyl-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 87[ N Ns —N N 8 . — Br Br Cl Cl إلى معلق من 5-برومو -4-كلورو-11[1-إندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole 0 (10.0 22 43.2 ملي مول) في (de 200) EtOAc تم إضافة ثلاثي مثيلوكسونيوم )= فلورو بورات trimethyloxonium tetrafluoroborate )9.58 غم؛ 64.8 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة؛ وتسقيته ب NaHCO; مشبع واستخلاصه باستخدام EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي « وتجفيفها على بو كمال وترشيحها 4 وتركيزها في خواء . وتم dai المادة المتبقية بواسطة J لاستشراب العمودي 5 على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 750-0 ع2:0/8/هكسان (hexane فنتج المركب المسمى في العنوان (9.16 غم). MS: [M+H]* = 245, 247. المستحضر 154 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول 5-Bromo-4-chloro-2-ethyl-2H-indazole 30 [الصيغة الكيميائية 88[
H N GS حا م — CL Br Br Cl Cl إلى معلق من 5-برومو -4-كلورو-11[1-إندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole )5.0 غم؛ 21.6 ملي مول) في (Je 100( EtOAc تم إضافة ثلاثي إثيلوكسونيوم سدادسي فلورو فوسفات triethyloxonium hexafluorophosphate )8.04 غم؛ 32.4 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل « وتسقيته ب NaHCO; مشبع؛ واستخلاصه باستخدام (EtOAc وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول (ale وتجفيفها على بو كمال وترشيحها وتركيزها في خواء . وتم تنفية المادة المتبقية بواسطة ا لاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 750-0 ع2:0/8/هكسان (hexane فنتج المركب المسمى في العنوان )5.05 غم). MS: [M+H]* = 259, 261. 10 المستحضر 55: 5-برومو-2-(ثث -بيوتيل)-4-كلورو -112-اندازول 5-Bromo-2-(tert-butyl)- 4-chloro-2H-indazol [الصيغة الكيميائية 8[ H N Nes I من Br Br 5 إلى معلق من 5-برومو -4-كلورو -111-اندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole )0.93 غم 0 ملي (se في تولوين (Je 8.0) toluene أضيف ثث-بيوتيل أسيتات tert-butyl acetate (4.7 غم» 40 ملي مول) وحمض ميثان كبربتونيك methanesulfonic acid )0.38 غم؛ 4.0 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 95 م لمدة يوم. أضيف إلى الخليط ثث -بيوتيل أسيتات tert- butyl acetate 0 )4.7 غم 40 ملي مول) وحمض ميثان كبريتونيك methanesulfonic acid )0.38 غم 4.0 ملي مول) lig لمدة يوم آخر. وخفف الخليط باستخدام (EtOAc وغسل باستخدام ماء ومحلول ملحي. وركزت الطبقة العضوية في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 0 - 720 (hexane OWSA/EtOAc لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (1.1 غم). 289 ,287 - *[11+11] :115. 5 المستحضر 56: 5-برومو -2- مثيل -112-اتدازول 5-Bromo-2-methyl-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 9]
H كا —- N \ Br Br محضر من 5-برومو-111-اندازول 5-bromo-1H-indazole باستخدام إجراء مماثل للمستحضر من 5-برومو-4-كلورو -2- مثيل -112-اندازول ¢5-bromo-4-chloro-2-methyl-2H-indazole لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. 213 ,211 - MS: [M+H]* المستحضر 57: 5-برومو -4-فلورو -2- مثيل -112-اندازول 5-Bromo-4-fluoro-2-methyl-5 2H-indazole [الصيغة الكيميائية 10[ JARS 1 يلا N Br ZA Br 2 F ع محضر من 5-برومو -4-فلورو -111-اندازول 5-bromo-4-fluoro-1H-indazole باستخدام إجراء file 0 للمستحضر من 5-برومو -4-كلورو -2- مثيل-112-اتدازول 5-bromo-4-chloro-2- ¢methyl-2H-indazole لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. .231 ,229 = MS: [M+H]* المستحضر 58: 5-برومو-6-فلورو-2- مثيل-112-اندازول 5-Bromo-6-fluoro-2-methyl- 2H-indazole [الصيغة الكيميائية 11[ EC ما —N_ — 0 JOC Br
محضر من 5-برومو -6-فلورو -111-اندازول 5-bromo-6-fluoro-1H-indazole باستخدام إجراء مماتل للمستحضر من 5-برومو -4-كلورو -2- مثيل-112-اتدازول 5-bromo-4-chloro-2- ¢methyl-2H-indazole لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. 231 ,229 - MS MS: [M+H]* المستحضر 59: 5-برومو -4-مثوكسي-2- مثيل -112-اتدازول 5-Bromo-4-methoxy-2- methyl-2H-indazole 0 [الصيغة الكيميائية 12] i a CCL, Cl OL 0 محضر من 5-برومو -4-مثوكسي -111-اندازول 5-bromo-4-methoxy-1H-indazole باستخدام إجراء Silas للمستحضر من 5-برومو -4-كلورو -2- مثيل -112-اتندازول 5-bromo-4-chloro-5 2-methyl-2H-indazole 25 لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. 243 ,241 MS: [M+H]*
المستحضر 60: 1-(5-برومو-4-كلورو -112- إندازول-2-يل)-2- مثيل برويان-2-ول -5(-1 Bromo-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-2-methylpropan-2-ol [الصيغة الكيميائية 13[ ا 1 J, 7 oO, Cl Cl إلى محلول من 5-برومو -4-كلورو-111-اتدازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole )1.0 غم؛ 2 ملي مول) في (Je 10) DMF أضيف K2CO3 (1.19 غم؛ 8.64 ملي مول) وأكسيد أيزوديوتيلين isobutylene oxide )0.58 مل» 6.48 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 100 2° لمدة ساعتين» مخفف cola ومستخلص باستخدام EtOAc غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جفف فوق 02504 (SLY رشح؛ وركز في 0 خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 10 - [EtOAc 720 هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )0.55 غم). = MS: [M+H]* 305 ,303. المستحضر 61: 5-برومو-4-كلورو -2 »7-ثنائي مثيل -112-اندازول 5-Bromo-4-chloro-2,7- dimethyl-2H-indazole 5 [الصيغة الكيميائية 14[ ا Bo —N جيب 1 N - Br Br Br Cl Cl Cl (po Ladd) 4-برومو-3-كلورو-2 +6-ثنائي مثيل انيلين 4-bromo-3-chloro-2,6-di methylaniline )4.8 غم 20 ملي مول)؛ بوتاسيوم أسيتات potassium acetate )3.1 غم؛ 31 ملي مول)؛ حمض أسيتيك acetic acid (1.8 غم» 29 ملي مول) وتولوين (Je 61) toluene 0 أضيف ثث-بيوتيل نتريت tert-butyl nitrite )2.5 غم» 25 ملي (Use على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 45 2° طوال الليل. أضيف إلى الخليط (Je 40) EtOAc و1 مولار من le NaOH (40 مل). وغسلت الطبقة العضوية المنفصلة باستخدام محلول ملحي؛ وركز في خواء. وعلق JON في تولوين toluene وهبتان 1601006. pang وجفف ناتج الترسيب على درجة حرارة 50 *م تحت ضغط مخفض لإنتاج خليط من 5-برومو-4-كلورو-7- مثيل- 5 111-اتدازول 5-bromo-4-chloro-7-methyl-1H-indazole و5-برومو-6-كلورو-7- مثيل- 1-اتدازول 5-bromo-6-chloro-7-methyl-1H-indazole )3.4 غم)ء ,245 = MS: [M+H]* 247
محضر من خليط من 5-برومو -4-كلورو -7- مثيل-111-اتندازول 5-bromo-4-chloro-7-
5-bromo-6-chloro-7- و5-برومو-6-كلورو-7- مثيل-111-اتدازول methyl-1H-indazole
methyl-1H-indazole باستخدام إجراء files للمستحضر من 5-برومو-4-كلورو-2- مثيل-
2-اتدازول ZY <5-bromo-4-chloro-2-methyl-2H-indazole المركب المسمى بالعنوان.
MS: [M+H]* =259, 261 5
المستحضر 162 50955 AlE-3¢4= كلورو -2- مثيل -112-اندازول 5-Bromo-3,4-dichloro-
2-methyl-2H-indazole
[الصيغة الكيميائية 15[
Na دلا a 0
0 إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو -2- مثيل -112-اندازول 5-bromo-4-chloro-2-methyl-2H-
indazole )5 غم» 20.3 ملي مول) في (Je 50) DMF أضيف x2 2.99( NCS 22.4 ملي
مول) على درجة حرارة 0 "م. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة طوال الليل. Canal ماء
(150 مل) على درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وجمع
ناتج الترسيب؛ Jud باستخدام cele وجفف على درجة حرارة 60 "م لمدة 3 ساعات تحت ضغط مخفض لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (5.63 غم). 281 ,279 - *[11+11] MS:
المستحضر 63: 5-برومو-4-كلورو -2 +3-ثنائي مثيل -112-اندازول 5-Bromo-4-chloro-2,3-
dimethyl-2H-indazole
[الصيغة الكيميائية 16[
Ne MN cl Cl
20 إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو -2- مثيل -112-اندازول 5-bromo-4-chloro-2-methyl-2H-
indazole )500 ملغم؛ 2.03 ملي (se في (Je 10) THF أضيف LDA )1.08 مولار في
«Je 2.26 «THF 2.44 ملي مول) على درجة حرارة -78 تم. تم تقليب الخليط على درجة حرارة
0 "م لمدة 30 دقيقة؛ apg لدرجة حرارة -78 "م. أضيف يودوميثان «de 0.190)Iodomethane
05 3 ملي مول) على درجة حرارة -78 م . تم تقليب الخليط على درجة حرارة -78 م لمدة ساعتين» سقي باستخدام 1111401 مشبع؛ ومستخلص باستخدام (EtOAc غسلت الطبقة العضوية
باستخدام محلول ملحي؛ جفف فوق 1504 لاماثي؛ )= وركز في خواء . ونقي الركاز
بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج؛ 0 - 760 [EtOAc هكسان
MS: [M+H]" - 259, 261 لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )442 ملغم). (hexane
المستحضر 64: 2-(5-برومو-4-كلورو -112-إندازول-2-يل)-17017-ثنائي مثيل أسيتاميد -2 (5-Bromo-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide [الصيغة الكيميائية 17[ N Na CCL, -— oI — cl 0 Nx Nx يلحك - oC, cl 0 cl 0 الخطوة 1 إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو-111-اندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole (500 ملغم؛ 2.16 ملي مول) ومثيل غليكولات «Je 0.25) methyl glycolate 3.24 ملي مول) في Casal (Je 10) THF ثنائي مثيل إثيل أزوثنائي كريوكسالات | di methyl ethyl Jud Dy (Jse le 3.24 axle 759) DMEAD azodicarboxylate فوسفين triphenylphosphine 0 )850 ملغم» 3.24 ملي مول) على درجة sha الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وركز محلول التفاعل في خواء» و ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 20 - 740 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج مثيل 2-(5-برومو -4-كلورو -112-إندازول-2-يل) أسيتات methyl 2-(5-bromo-4- chloro-2H-indazol-2-yl)acetate )190 ملغم). 305 ,303 = [M+H]* :115. 5 الخطوة 2 إلى محلول من مثيل 2-(5-برومو-4-كلورو-112-إندازول-2-يل) أسيتات -5(-2 methyl bromo-4-chloro-2H-indazol-2-yl)acetate )190 ملغم» 0.63 ملي مول) في (Je 1.9) THF أضيف محلول من هيدروكسيد الليثيوم Lithium hydroxide 11011 )90 ملغم»؛ 3.76 ملي مول) في ماء (0.95 مل) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة sm الغرفة لمدة 20 0 دقيقة؛ خفف باستخدام مثيل ثث-بيوتيل MTBE Methyl tert-butyl ether jul وأضيف 2 مولار NaOH الطبقة المائية أضيف 6 مولار من HCL ومستخلص باستخدام 01013 ثلاث مرات. غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جفف فوق 02504 (SLY رشح؛ وركز في خواء لإنتاج حمض 2-(5-برومو -4-كلورو-112-إندازول-2-يل) أسيتيك 2-(5-bromo-4- chloro-2H-indazol-2-yl)acetic acid )140 ملغم). 291 ,289 = [M+H]* :115. 5 الخطوة 3 حمض 2-(5-برومو -4-كلورو -112-إندازول-2-يل) أسيتيك 2-(5-Bromo-4-chloro-2H-
TEA أضيف (Je 1.4( THE ملغم» 0.48 ملي مول) في 140( indazol-2-yacetic acid )0.27 مل؛ 1.93 ملي مول)؛ هكسافلورو فوسفات رباعي Jie يورانيوم Hexafluorophosphate HATU Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium )276 ملغم؛ 0.73 ملي مول) وثنائي مثيل أمين هيدروكلوريد pike 59( dimethylamine hydrochloride 0.73 ملي مول) على درجة حرارة 5 الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 50 "م لمدة ساعة. وركز محلول التفاعل في خواء؛ و ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 40 - 7100 MS: ]11+11[* = 316, لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )125 ملغم). (hexane هكسان [EtOAc .318 المستحضر 65: 6-برومو-7-كلورو-2 ؛٠-ثنائي هيدرو-3؛ 1 -بنزوثيازول -2-ثيون 6-Bromo- 7-chloro-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole-2-thione 0 [الصيغة الكيميائية 18] Cl Cl
Br cl Br 5 _ هلا NH, N خليط من 4-برومو-2 +3-ثنائي كلورو أنيلين 4-bromo-2,3-dichloroaniline )10.0 غم؛ 5 ملي مول) وإثيل بوتاسيوم زانثات potassium ethyl xanthate (15.0 غم» 93.4 ملي مول) في (Ue 100) DMF قلب على درجة حرارة 120 “م لمدة 18 ساعة. وسقي الخليط باستخدام 2 مولار من le HCl )80 مل) وماء (400 مل). رشح الخليط وغسل باستخدام ماء لإنتاج 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) &: 14.10 (1H, 5), المركب المسمى بالعنوان )1.13 غم)ء 7.78 (1H, d), 7.19 (1H, d) 6-Bromo-7-chloro-1,3- Jgiligyr3¢ 1-ورولك-7-ومورب-6 :66 | المستحضر benzothiazole 0 [الصيغة الكيميائية 19] ¢l ©
Br 5 Br وج" — مجن
N N
تم شحن قاروروة مستديرة القاع با 3 ستخدام 6-برومو-7-كلورو-2 ؛٠-ثنائي هيدرو-1؛ 3- بنزوثيازول -2- ثيون 6-bromo-7-chloro-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole-2-thione )1.13 غم 5 40.3 ملي مول)؛ مسحوق الحديد iron (12.4 غمء 221.5 ملي مول) وحمض أسيتيك acetic (Je 200) acid على درجة حرارة الغرفة قلب (باستخدام أداة تقليب ميكانيكية) على درجة حرارة 0 عم لمدة ساعتين. أضيف مسحوق الحديد iron الإضافي )24.8 pe 443.0 ملي مول) تم
تقليب الخليط على درجة حرارة 120 “م sad ساعتين. أضيف مسحوق الحديد ron الإضافي (12.4 غم 221.5 ملي مول) وقلب التفاعل على درجة حرارة 120 "م لمدة 15 ساعة. رشح الخليط و ركز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. ونقي الركاز بواسطة sale) التبلور من EtOAc ومن ثم بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (710 ©/0)0/بترول) لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )0.27 غم). 248 - *[14+11] MS: المستحضر 67: 17-(4-برومو-3-كلورو-2-فلورو فنيل) أسيتاميد N-(4-Bromo-3-chloro-2- fluorophenyl)acetamide [الصيغة الكيميائية 20[ c cl F | Br 0 Cr” Ay - H لاود إلى محلول من 4-برومو-3-كلورو -2-فلورو أنيلين 4-bromo-3-chloro-2-fluoroaniline )25 غم؛ 111 ملي مول) 5 <a 48.5) DIPEA 278 ملي مول) في (Ue 250) DCM برد في plea ثلجي أضيف أنهيدريد الأسيتيك acetic anhydride (11.05 ملء 117 ملي مول) لمدة أطول من 5 ساعة. ودفئ التفاعل لدرجة حرارة الغرفة وقلب لمدة 24 ساعة. وغسل التفاعل ب HCI )1 <M 250 مل)ء (de 150) NaHCO3 وماء )100 (Je وجفف الطور العضوي (MgSO4) 5 وركز تحت ضغط مخفض. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج؛» 740-0 20/6/يترول) لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )23.8 غم). 500) "H-NMR -MHz, DMSO-d) 6: 9.97 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H). المستحضر 68: 6-برومو-7-كلورو-2- مثيل-1 +3-بنزوتيازول 6-Bromo-7-chloro-2- methyl-1,3-benzothiazole 0 [لصيغة الكيميائية 1[ ci cl o F.
Br 3 Br mS 20 H إلى محلول _ من 17-(4-برومو-3-كلورو-2-فلورو فنيل) أسيتاميد N-(4-bromo-3-chloro-2- fluorophenyl)acetamide )1.0 غمء 3.77 ملي مول) في زبلين (Je 9.86) xylene أضيف كاشف لاوسون Lawesson's Reagent )1.53 غم» 2.26 ملي مول). وسخن التفاعل لدرجة حرارة 5 110 م لمدة 18 ساعة. أضيف كريونات السيزيوم Cesium carbonate )4.11 غم؛ 7.55 ملي مول) وتم تقليب الخليط على درجة حرارة 110 م لمدة 18 ساعة. ودرد Je lal) لدرجة حرارة الغرفة وخفف التفاعل بماء )500 (Jo وإثيل أسيتات ethyl acetate وفصلت الطبقة العضوية
وغسلت بمحلول ملحي مشبع ¢ ثم جفف فوق 1122504 لامائي ‘ رشح وركز تحت ضغط مخفض. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على سيليكا silica (تصويل متدرج» 720-0 «(da fEtOAc لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )0.97 غم). (2H, 7.85 :ة 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) .d), 2.83 (3H, s) المستحضر 69: 6-برومو-7-كلورو -2-إثيل بنزو إد]فيازوكل 6-Bromo-7-chloro-2- ethylbenzo[d]thiazole [الصيغة الكيميائية 22[ N ~<A, Cl محضر_ من كلوريد البروبيونول propionyl chloride باستخدام إجراء مماثل للمستحضر من 6- 0 برومو-7-كلورو -2- مثيل-1؛ 3-بنزوثيازول 6-bromo-7-chloro-2-methyl-1,3- <benzothiazole لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. 213 ,211 = MS: [M+H]* المستحضر 70: 2-(6-برومو-7-كلورو بنزو[د]ثيازول-2-يل)-1177-ثنائي مثيل أسيتاميد -2 (6-Bromo-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide [الصيغة الكيميائية 23[ H ٍ - وي 7 GL لل a 2 oO Oo J 12 : 0 0 ْ 0 N N 7 \ 7 oO, _ WI 0 ب cl 0 Cl 0
الخطوة 1 إلى محلول من 4-برومو-3-كلورو -2-فلورو- أنيلين 4-bromo-3-chloro-2-fluoro-aniline )3 غم؛ 13.4 ملي مول) 5 HATU )10.2 غم» 26.7 ملي مول) في (Je 30) DMA أضيف TEA «de 5.58) 40.1 ملي مول) و3-ثث-حمض بيتوكسي-3-اكسو برويانويك 3-tert-butoxy-3- oxopropanoic acid 0 (3.09 مل» 20.0 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط على درجة حرارة 50 *م لمدة ساعة؛ مخفف cela ومستخلص باستخدام (EtOAc غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جفف فوق 4 (Ale )= وركز في خواء . ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 30 = 770 [EtOAc هكسان FWY (hexane ثث-بيوتيل 3-(4-برومو-3-كلورو-2-فلورو -أنيلينو)-3-أكسو- 5 برويانوات tert-butyl 3-(4-bromo-3-chloro-2-fluoro-anilino)-3-oxo-propanoate )3.35
غم). الخطوة 2 إلى معلق من ثث-بيوتيل 3-(4-برومو -3-كلورو -2-فلورو-أنيلينو)-3- أكسو-برويانوات fete «a2 2) butyl 3-(4-bromo-3-chloro-2-fluoro-anilino)-3-oxo-propanoate 5.47 ملي مول) في تولوين (Je 20) toluene أضيف كاشف لاوسون )1.32 غمء 3.27 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على dap حرارة 2110 لمدة 3 ساعات. أضيف كربونات السيزيوم Cs2CO3 Cesium carbonate (3.56 غم؛ 10.9 ملي مول). تم تقليب الخليط على درجة حرارة 2110 لمدة 19 ساعة؛ برد على درجة حرارة الغرفة؛ ورشح. وركز ناتج الترشيح في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 0 = 720 (CHCL/EOAc 0 لإنتاج ثث-بيوتيل 2-(6-برومو-7-كلورو بنزو[د]ثيازول-2-يل) أسيتات tert- butyl 2-(6-bromo-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetate )983 ملغم). الخطوة 3 إلى محلول من ثث-بيوتيل 2-(6-برومو-7-كلورو بنزو4]ثيازول-2-يل) أسيتات -2 fertebuty] (6-bromo-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetate )500 ملغم؛ 1.38 ملي مول) في CHCl; (Je 5) 5 أضيف «Je 2.5) TFA 32 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة Bla 60 "م لمدة ساعة. وركز محلول التفاعل في خواء؛ وعلق الركاز باستخدام هكسان hexane وجمع ناتج الترسيب» Jud باستخدام هكسان chexane وجفف على درجة حرارة 60 كم لمدة 3 ساعات تحت ضغط مخفض لإنتاج حمض 2-(6-برومو-7-كلورو بنزو [د]ثيازول-2- يل) أسيتيك 2-(6-bromo-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetic acid )200 ملغم). MS: J[M+H]* - 306,308 0 الخطوة 4 إلى محلول من حمض 2-(6-برومو-7-كلورو بنزو [د]ثيازول-2-يل) أسيتيك 2-(6-bromo-7- chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetic acid (200 ملغم»؛ 0.65 ملي مول) في (Js 4) THF أضيف «Ja 0.45) TEA 3.26 ملي مول)؛ أنهيدريد بروبيل فوسفونيك propylphosphonic anhydride 5 )1.6 مولار في «Je 0.82 THF 1.30 ملي ie Gy (dee أمين dimethylamine )2.0 مولار في «de 0.65 «THF 1.30 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. وركز محلول التفاعل في خواء؛ و ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 80 - 7100 JEtOAc هكسان z (hexane المركب المسمى بالعنوان (168 ملغم). 335 ,333 = MS: [M+H]* 0 المستحضر 71: 17-(4-برومو-3-كلورو-2-هيدروكسي فنيل) أسيتاميد N-(4-Bromo-3-
chloro-2-hydroxyphenyl)acetamide [الصيغة الكيميائية 4 1 ب 1 ب FL, لحكل 0 Cl Cl المعلق من 17-(4-برومو-3-كلورو -2-فلورو-فنيل) أسيتاميد N-(4-bromo-3-chloro-2-fluoro- phenyl)acetamide 5 )1.0 غم» 3.8 ملي مول)» تم تشعيع كربونات السيزيوم cesium carbonate
(2.0 مكافئ؛ 7.5 ملي مول) في (Ue 6.0) NMP بالموجات الصغرية (بادئة؛ بيوتاج) على درجة
حرارة 150 "م لمدة 5 ساعات. أضيف إلى الخليط NMP )15 مل) وتم تشعيع الخليط مجدداً
على dap حرارة 150 “م بالموجات الصغرية لمدة 5 ساعات. وخفف خليط التفاعل باستخدام
EtOAc وماء وخمض ب 5 عياري من HCL مائي لدرجة حموضة 1 - 2. واستخلص الخليط 0 باستخدام EtOAc )3 مرات)؛ وغسلت المستخلصات العضوية باستخدام محلول ملحي Ching فوق
4. ونتج عن التركيز الخليط الخام )1.20 غم؛ cu) بني اللون)؛ والذي تم اخضاعه للتنقية
بالاستشراب العمودي (تصويل متدرج» 5 - 770 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب
المسمى بالعنوان (425 ملغم؛ 1.61 ملي «Je 743 معدل الإنتاج) كمادة صلبة صفراء اللون.
MS: [M+H]* = 264, 6 المستحضر 72: 6-برومو-7-كلورو-2- مثيل بنزو إد]أوكسازول 6-Bromo-7-chloro-2-
methylbenzo[d]oxazole
[الصيغة الكيميائية 25[
6+ عب %o aC Br Cl Cl
إلى محلول من 17-(4-برومو-3-كلورو -2-هيدروكسي فنيل) أسيتاميد N-(4-bromo-3-chloro- 2-hydroxyphenyl)acetamide 0 )1.09 غمء 412 Jud DB (dee de فوسفين
triphenylphosphine )1.62 غمء 6.18 ملي مول) في (Je 30) THF أضيف ثنائي ايزو
بروبيل ازوثنائي كريوكسالات «de 1.21) diisopropyl azodicarboxylate 6.18 ملي مول)
وسخن الخليط في حمام زيت على درجة حرارة 50 “م لمدة ساعتين 45 دقيقة. وركز خليط التفاعل
لإنتاج الزيت الخام (4.30 غم؛ زبت بني اللون)؛ والذي تم اخضاعه للتنقية بالاستشراب العمودي 5 (تصويل متدرج» 5 - 770 [EtOAc هكسان (hexane علق بشكل Jue في هكسان shexane
جمع بالترشيح لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )908 ملغم؛ 3.68 ملي مول 789 معدل الإنتاج)
كمادة صلبة لا لون لها. 248 ,246 - *[11+11] MS:
المستحضر 73: 17-(4-برومو-3-كلورو-2-فلورو فنيل)بروييون اميد N-(4-Bromo-3-chloro- 2-fluorophenyl)propionamide [الصيغة الكيميائية 26[ HN H BON TT, Cl Cl إلى محلول من 4-برومو-3-كلورو -2-فلورو أنيلين 4-bromo-3-chloro-2-fluoroaniline (5.00 غم» 22.3 ملي مول) في 0014 )40 (Ue أضيف TEA )2.0 مكافئ» 44.6 ملي مول) و كلوريد البروبيونول propionyl chloride )2.34 مل» 26.7 ملي مول) على درجة Bla 0 2° أزيل حمام الماء البارد و تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة 17 ساعة. أضيف كلوريد البروبيونول «ds 0.779( Propionyl chloride 8.92 ملي مول) إلى الخليط على درجة Bla 0 الغرفة. بعد 45 دقيقة من التقليب على درجة حرارة الغرفة ¢ أضيف ماء إلى الخليط. واستخلص الخليط باستخدام EtOAc (مرتين) وغسلت المستخلصات العضوية باستخدام ماء؛ مخفف NHACI مائي؛ NaHCO3 مائي؛ ومحلول ملحي وجفف فوق 1102504. وعلق الخليط الخام المركز في هكسان EtOAc - hexane )1/4( وجمع بواسطة كيرياما-روشي (رقم.4) لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )4.22 غم؛ 15.0 ملي مول 767 معدل الإنتاج) كحقنة لا لون لها. خضع ناتج الترشيح 5 (ادة صلبة برتقالية اللون؛ 2.23 غم) للتنقية بالاستشراب العمودي (تصويل متدرج» 5 = 740 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (1.33 غمء 4.74 ملي مول» 721 معدل الإنتاج) كحقنة لا لون لها. 282 ,280 - MS: [M+H]* المستحضر 74: 17-(4-برومو-3-كلورو-2-هيدروكسي فنيل)بروبيون اميد N-(4-Bromo-3- chloro-2-hydroxyphenyl)propionamide 20 [الصيغة الكيميائية 27[ N N به wo, Cl cl المعلق من 17-(4-برومو-3-كلورو-2-فلورو -فنيل)بروبان أميد N-(4-bromo-3-chloro-2- fluoro-phenyl)propanamide )2.50 غم؛ء 8.91 ملي (Je تم تشعيع كربونات السيزيوم cesium carbonate (5.80 غم 17.8 ملي مول) في (do 15) NMP بالامواج الصغرية (بادئة؛ 5 بيوتاج) على درجة حرارة 150 “م لمدة 5 ساعات. أضيف إلى الخليط NMP )15 مل) وتم تشعيع الخليط مجددا على days حرارة 150 “م بالموجات الصغرية لمدة 5 ساعات. وخفف خليط التفاعل باستخدام EtOAc وماء وخمض ب 5 عياري من Jl HCL لدرجة حموضة 1 - 2. واستخلص
الخليط باستخدام EtOAc (3 مرات)؛ وغسلت المستخلصات العضوية باستخدام محلول ملحي وجفف فوق 1102504. ونتج عن التركيز الخليط الخام (5.90 غم؛ زبت بني اللون)؛ والذي تم اخضاعه للتنقية بالاستشراب العمودي (تصويل متدرج؛ 5 - 7100 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (1.27 a2 4.56 ملي مولء 751 معدل الإنتاج). MS: 5 278,280 - *[1111]. المستحضر 75: 6-برومو-7-كلورو -2-إثيل بنزوإد]أوكسازول 6-Bromo-7-chloro-2- ethylbenzo[d]oxazole [الصيغة الكيميائية 28[ 1< 1 مخ FA Br © Br Cl Cl 0 إلى محلول من 7-(4-برومو-3-كلورو -2-هيدروكسي فنيل)بروبان أميد N-(4-bromo-3- chloro-2-hydroxyphenyl)propanamide )607 ملغم؛ 2.18 ملي (se ثلاثي Jud فوسفين «pale 857( triphenylphosphine 3.27 ملي مول) في (Je 10) THF أضيف ثنائي ايزو dug x ازوثنائي كريوكسالات «de 0.642) diisopropyl azodicarboxylate 3.27 ملي مول) وسخن الخليط فى حمام زيت على درجة حرارة 50 تم لمدة ساعة 45 دقيقة. وركز خليط التفاعل الإنتاج الزيت الخام (2.38 غم؛ زيت بني اللون)؛ والذي تم اخضاعه للتنقية بالاستشراب العمودي (تصويل متدرج؛ 5 - 750 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (525 ملغم؛ 2.02 ملي مول؛ 7192 معدل الإنتاج) كمادة صلبة لونها اصغر شاحب . = MS: [M+H]* 262 ,260 المستحضر 76: 6-برومو-7-كلورو-1- مثيل-111- بنزواكد][1 2 3إتريازول 6-Bromo-7- chloro-1-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazole ~~ 0 [الصيغة الكيميائية 29] N N 0 0 JO, ا مأك Cl Cl إلى محلول من 6-برومو-7-كلورو-111-بنزوإد][1 2 3إتريازول 6-bromo-7-chloro-1H- benzo[d][1,2,3]triazole )400 ملغم» 1.72 ملي مول) في Casal (Je 8) THF ثلاثي فنيل 5 فوسفين triphenylphosphine )542 ملغم؛ 2.06 ملي MeOH «(Use )0.084 مل؛ 2.06 ملي مول) و0108 )484 ails 2.06 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ومن ثم ركز محلول التفاعل في خواء» ونقي الركاز بالاستشراب
العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 10 - 740 [EtOAc هكسان .(hexane وجمعت الأجزاء التي تحتوي على المنتج المستهدف»؛ وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام سيليكا NH silica (تصويل متدرج؛ 0 - 720 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )152 ملغم). (CDCI3) 8: 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11-1111 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (3H, s). MS: [M+H]+ - 246,248 5 7.58 المستحضر 77: 5-برومو -4-كلورو -2- مثيل-112-بنزواكد][1 2 3إتريازول 5-Bromo-4- chloro-2-methyl-2H-benzo[d][1,2,3]triazole [الصيغة الكيميائية 30[ N Ne N, —N, _ JL, - J Br Cl Cl 0 إلى محلول من 6-برومو-7-كلورو-111-بنزو إد][1 2 3إتريازول 6-bromo-7-chloro-1H- «pals 400( benzo[d][1,2.3]triazole 1.72 ملي (Use في THF (8 مل) أضيف ثلاثي فنيل فوسفين triphenylphosphine )542 ملغم؛ 2.06 ملي مول)» «Je 0.084) MeOH 2.06 ملي مول) و DMEAD )484 ملغم» 2.06 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ومن ثم ركز محلول التفاعل في celia ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 10 - 740 [EtOAc هكسان .(hexane وجمعت الأجزاء التي تحتوي على المنتج المستهدف»؛ وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام سيليكا NH silica (تصويل متدرج؛ 0 - 720 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )160 ملغم). (CDCI3) 8: 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11-1111 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (3H, 5). MS: [M+H]+ = 246, 248 17.57 المستحضر 78: 5-برومو-3-كلورو -4-فلورو -2- مثيل -112-اندازول 5-Bromo-3-chloro-4- fluoro-2-methyl-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 31] MN —N A cf محضر من 5-برومو-4-فلورو-2- مثيل-112-اندازول 5-bromo-4-fluoro-2-methyl-2H- indazole 5 باستخدام إجراء مماثل للمستحضر من 5-برومو-34-ثنائي كلورو-2- مثيل-112- اندازول ¢5-bromo-3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazole لإنتاج المركب المسمى بالعنوان. :115 [IM+H]* = 263, 265 المستحضر 179 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -112-اتدازول -3-كاربالد هيد 5-Bromo-4-chloro- 2-ethyl-2H-indazole-3-carbaldehyde
[الصيغة الكيميائية 32] Na Ns AH, - I, ¢ 000 0 إلى محلول من 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -112-اتدازول 5-bromo-4-chloro-2-ethyl-2H- indazole )1.1 غم؛ 4.1 ملي (Use في (Ue 8.3) THF أضيف LDA )1.08 مولار في هكسان hexane 5 -1117» 5.8 مل»؛ 6.3 ملي مول) على درجة حرارة -78 "م. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 0 2° لمدة 30 دقيقة. Jie SUNN فورماميد 0.61)dimethylformamide ~N.N غم» 8.3 ملي مول) أضيف على درجة حرارة 0 ثم. تم تقليب الخليط على dap حرارة الغرفة طوال الليل؛ سقي باستخدام 101401 مشبع مائي؛ ومستخلص باستخدام ع8500/88. غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام 0 السيليكا (التصويل المتدرج» 0 - 740 [EOAC هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان )772 ملغم). 289 ,287 = [M+H]* :118. المستحضر 80: 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -3-مثوكسي -112- اندازول 5-Bromo-4-chloro- 2-ethyl-3-methoxy-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 33[ Nx Nx Nx AN, - ~~, - AN,
Foc -0 © 15 0 إلى محلول من 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -112-اتدازول 5-bromo-4-chloro-2-ethyl-2H- indazole (500 ملغم؛ 1.92 ملي (se في (Je 10) THF أضيف LDA )1.08 مولار في «Je 2.14 «THF 2.31 ملي مول) على درجة حرارة -78 تم. تم تقليب الخليط على درجة حرارة sad 2° 0 30 دقيقة. 17-فلورو بنزين كبريتون ايميد N-Fluorobenzenesulfonimide )850
0 ملغم؛ 2.69 ملي مول) أضيف على درجة حرارة 0 #م. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 0 "م لمدة ساعة؛ سقي بماء؛ و مستخلص باستخدام 5:086. غسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جفف فوق 1102504 لامائي؛ md) وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 0 - 760 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج 5- برومو-4-كلورو -2-إثيل - 3-فلورو -112-اندازول 5-bromo-4-chloro-2-ethyl-3-fluoro-2H-
indazole 5 )185 ملغم). 279 ,277 - ‘MS: [M+H]* إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو -2-إثيل -3-فلورو -112-اتدازول 5-bromo-4-chloro-2- ethyl-3-fluoro-2H-indazole (183 ملغم»؛ 0.659 ملي مول) في (de 3( THF أضيف NaOMe (728 في 148011 0.472 «de 1.97 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب
الخليط على درجة حرارة 60 "م لمدة 4 ساعات؛ برد على درجة حرارة الغرفة؛ ضب في ماء؛ و مستخلص باستخدام 20/802. clue الطبقة العضوية باستخدام محلول (ale جفف فوق 4 لامائي» رشح؛ وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 0 - 760 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان 55 (166 ملغم). 291 ,289 - *[11411] MS: المستحضر 81: 5-برومو-34-ثنائي كلورو-2-(فلورو مثيل)-112-اندازول 5-Bromo-3,4- dichloro-2-(fluoromethyl)-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 34[ IL, TT A, ا يال" 0 0 6 0 الخليط من 5-برومو -4-كلورو -111-اندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole )1.00 غم؛ 2 ملي مول)ء؛ فلورو مثيل بارا-تولوين كبريتونات fluoromethyl p-toluenesulfonate )0.970 غم 4.75 ملي مول)؛ Cs2C0O3 )1.68 غم 5.18 ملي مول) و NMP )10 مل) قلب على درجة حرارة 60 "م لمدة 11 ساعة؛ برد على درجة حرارة dill ضب في ماء؛ و مستخلص باستخدام 5086 الطبقة العضوية غسل باستخدام ماء و محلول «ale جفف فوق 1102504 الامائي» رشح وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج؛ 0 - 760 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج 5-برومو-4-كلورو -2- (فلورو مثيل)-112-اتدازول MS: (pak 346) 5-bromo-4-chloro-2-(fluoromethyl)-2H-indazole J[M+H]*" = 263, 265 إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو-2-(فلورو مثيل)-112-اندازول 5-bromo-4-chloro-2- axle 378( (fluoromethyl)-2H-indazole 0 1.43 ملي مول) في (Je 4) DMF أضيف NCS pale 210) 1.57 ملي مول) على درجة حرارة 0 "م. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة 44 ساعة. أضيف 7+-كلورو سكسيناميد NCS N-Chlorosuccinimide )40 ملغم 0.299 ملي مول) على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ ua في ماء؛ ومستخلص باستخدام (EtOAc الطبقة العضوية غسل باستخدام ماء و محلول 5 ملحي؛ جفف فوق 1102504 md) SLY وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 10 - 735 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (401 ملغم). 299 ,297 = [M+H]* :1/15. المستحضر 82: 4-كلورو-2- مثيل-5-(404 5656-رياعي مثيل-1» 3 2-ديوكسا بورولان-
2-يل)-112-اندازول | dioxaborolan-2-—4-Chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 yl)-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 35[ N LL - 0ج = _ —N ٍ الكت al Cl الخليط من 5-برومو -4-كلورو -2- مثيل-112-اندازول 5-bromo-4-chloro-2-methyl-2H- (dee Le 4945 2 12.14) indazole ثنائي(بيناكولاتو)ثنائي بورون bis(pinacolato)diboron )18.83 غم 74.18 (Jee [141-ثنائى(ثناتى فنيل عم : He فوسفينو)فيروسين إثنائي كلورو بالاديوم )2( 1,1] bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(IT) معقد من ثنائي كلورو ميثان a2 4.038) dichloromethane 0 4.945 ملي مول) وبوتاسيوم أسيتات potassium acetate )9.706 غم 98.90 ملي مول) في 1 4-ديوكسان (Je 120) 1.4-dioxane نزع منه Obl نظف بالنيتروجين nitrogen وقلب على درجة حرارة 120 "م لمدة 5 ساعات. ويرد التفاعل لدرجة حرارة (dd yall رشح من خلال حشوة من السيليت «Celite وغسل باستخدام EtOAc وركز ناتج الترشيح في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام سيليكا NH silica (تصويل 5 متدرج؛ 0 - 770 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (14.36 غم). MS: [M+H]* - 293, 5 تم تحضير المركبات الواردة في الجدول 1 أدناه باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في المستحضر 82؛ بدءًا من هاليد الأريل aryl halide الذي يحمل البديل المناسب (المصنع كما هو موضح أعلاه وأي اختلافات كبيرة موضحة أدناه). deal] 0 1] MS: [M+H]* oe محضر 4-كلورو -2-إثيل- Nx كالمستحضر | 82 SN _ 4¢4)=5 6 - . B-© . أعلاه باستخدام 5- Cl 7 رباعي ميل-1ء. 3 | 307 309 برومو-4-كلورو- 2 ديوكسا بورولان- 2-إثيل -112- 2-يل)-112-اندازول اندازول
2 (ثث-بيوتيل)-4- محضر حلا ل )5,5 4e4)=5- كالمستحضر | 82 N CL 0 + ريا مثيل- أعلاه باستخدام 5- J 335 337 1 3 2-ديوكسا برومو-2-(ثث - بورولان -2-يل)- بيوتيل)-4-كلورو- 2-ائدازول 2-ائدازول 2- مثيل-5-(44 محضر ا 5٠ 5-رباعي مقيل- كالمستحضر 82 LS? 3 1 2 5 | 259 أعلاه باستخدام 5- 0 بورولان -2-يل)- برومو-2-. مثيل- 2-ائدازول 2-ائدازول محضر 4-فلورو-2- مثيل- lc 0 44(-5| Ns .55 - —N — 0 أعلاه باستخدام 5- ely 8 مثيل-1ء 3 | 277 F © ّ برومو -4-فلورو- 2ديوكسا بورولان- 2- مثل-02- 2-يل)-112-اندازول اندازول محضر 6-فلورو-2- مثيل- كات ب Near NF 5-(44 .55 : ِ 0 ع —N أعلاه باستخدام 5- B~ رياعى مثيل-1ء 3 | 277 i 0 ” 0 509 -6-فلورو- 2ديوكسا بورولان- 2- مثل-02- 2-يل)-112-اندازول اندازول 4 مثوكسي-2- محضر امثيل-5-(44 كالمستحضر 82 ريا ١.5:5-رباعى مثيل- أعلاه باستخدام 5- باك رباعي 189 ¢ o_O 1 63 2-ديوكسا برومو-4- بورولان -2-يل)- متوكسي-2- مثيل- 2-ائدازول 2-ائدازول
محضر 1-(4-كلورو -5- كالمستحضر 82 )44 545.6-رياعي . oC N أعلاه باستخدام 1- dnd LL 0 0:3 2 5 4 - هوم -برومو-4- Lo Lod بورولان-2- 351 ووو ١ ل( برض كلورو -112- يل)-112-إندازول- : إندازول -2-يل)- 02( مثيل 2- مثيل Ly متيل “OLR برويان-2-ول 2-ول 4-كلورو-267-ثنائي محضر مثيل-5-(4:4 كالمستحضر 82 N ِ > م 54561-رباعى مثيل- أعلاه باستخدامه 5- il ol 307( 309 ’ LS? 3 1 1 6 برومو-4-كلورو- بورولان -2-يل)- 7-ثنائي مثيل- 2-ائدازول 2-ائدازول 4-كلورو-5-(44 pln RN 6 -ربياعي مثيل- كالمستحضر 82 N . . SOW 1« 3 2-ديوكسا| 279 281 أعلاه باستخدام 5- 1 os 9 بورولان -2-يل)- برومو-4-كلورو- 1-اندازول 1-اندازول 4كلورو-2 pln S30 0 ثنائي مثيل-5-(404 كالمستحضر 82 ١1# 64 -رياعى مثيل- أعلاه باستخدام 5- 0 : = 307 309 م cl © 1 3 2-ديوكسا برومو-4-كلورو ~ بورولان -2-يل)- 3-ثنائي مثيل- 2-اندازول 2-اندازول
Sud 3 كلو و- محضر 2- مثيل-5-(44 كالمستحضر | 82 را ١.5:5-رباعى مثيل- أعلاه باستخدام 5- oF A 327 329 ٍ( cq SL 1 3 2-ديوكسا برومو-4؛ 3-ثنائي بورولان -2-يل)- كلورو-2-. مثيل- 2-ائدازول 2-ائدازول 2-(4-كلورو-5- 5 3 كالمستحضر 82 LSS 4 ٍ لا ) ني أعلاه باستخدام 2- N _ مهثيل-1» 3 2- 3° ركنا بورولان-2- | 364 6 TIT) 0 دك 3 * —2— ¢ cl os بل ox 1 كلورو -112- -112-إتدازول- يل) إندازوا إندازول-2-يل)- 2-يل)-1131-ثنائي : : ENN ' مثيل مثيل أسيتاميد : : أسيتاميد 7-كلورو -6-(44 محضر 2 ¢ 5 5-رباعي متيل - كالمستحضر 82 LE 8 11 3 2حيوكسا | 296 298 أأعلاه باستخدام 6- ClO بورولان -2- برومو-7-كلورو بنزويل )[د]ثيازول بنزو [د]ثيازول محضر 7-كلورو-2- مثيل- N 44 545 كالمستحضر 82 i —5¢5¢ 4-6 ° — ) أعلاه باستخدام 6- B~ 5 = متيل-1؛ 3< | 310 312 Cl SS 2 ص g Le برومو-7-كلورو- ل ب 2 0 يل)[ ازول " مق Jo nlf (as yu : بنزو[د]ثيازول
محضر 7كلورو -2-إثيل- N كالمستحضر 82 44(-6 | 55 B-© 5 أعلاه باستخدام 6- Cl o رداعى متيل-1؛ 3 | 324 326 Le - — ل برومو-7-كلورو- 2 0 بل)[ ازول = Jo nlf (as yu : بنزو[د]ثيازول 2-(7- كلورو-6- 4 5سا كالمستحضر 82 N ) لبي أعلاه باستخدام 2- 1 مهثيل-1» 3 2- 0ع 5 N (6-برومو -7- LSsh| © I SL بورولان-2- | 381 383 x بنزويل )[د]ثيازول-2- : بنزو [د]ثيازول-2- SENN (ds SENN= (J 7 . مثيل أسيتاميد : : مثيل أسيتاميد 7-كلورو -2- مثيل- محضر \ 6-)4¢4 6 - كالمستحضر 82 >> ارباعى مثيل-1ء 3؛ أعلاه باستخدام 6- ماعل = 294 296 ’
cl 0 2 ديوكسا بورولان- برومو-7-كلورو - 2- - مثيل بنزويل)[د]أوكسازول بنزو [د]أوكسازول 7-كلورو -2-إثيل- محضر
82 رضحتسملاك أ ا N -6 أعلاه باستخدام a-di eu 0 5-0
310 308 = LA - ديوكسا بورولان- برومو-7-كلورو 2 2-إثيل 2 بنزويل)[د]أوكسازول بنزو [د]أوكسازول
7-ثنائي فلورو- محضر 1-._مثيل 5 (444 كالمستحضر 82 ١ :5:5 رباعي مقي أعلاه باستخدام 5- ا ل 3 2 كيوك | 296 برومو-6+7-ثنائي os بورولان-2-يل)- فكورو -1- مل انز ازا 2 1 بنزو][1 2 قإتريازول 3إتربازول 7كلورو-1- مثيل- محضر 44-6 -55.00- كالمستحضر 82 امكل رباعي مثيل-1؛ 3؛ أعلاه باستخدام 6- N { Lr 2ديوكسا بورولان- | 294 296 ١ برومو-7-كلورو- 2-يل)-11- 1- مثيل-11- بنزو[د][1؛ 2 بنزو[د][1ء 2 3إتريازول 3تريازول 4-كلورو-2- مثيل- محضر 4ud)-5 5¢5¢- كالمستحضر 82 حلي رياعي مثيل-1؛ 3؛ أعلاه باستخدام 5- ميل 2ديوكسا بورولان- | 294 296 | برومو-4-كلورو- vs 0 ديل)-02- 2 مثل-02- Qs 2 dla 3إتريازول 3تريازول 3-كلورو -4-فلورو- محضر 2- مثيل-5-(44 كالمستحضر 82 ِِ كب 6 -رباعي مثيل- أعلاه باستخدام 5- cl fF LS 3 يما 31 313 ومو -3-كلورو- بورولان-2-يل)- 4-فلورو-2- 2-اندازول Jie -112-اندازول
محضر Dilan كالمستحضر 82 يم 44(-5 552 _ لسر أعلاه باستخدام 5- 0ع = متيل-1؛ 3 gag 337 5 ّ OHC Cl 7 -4-كلورو- 2 ديوكسا بورولان- 2-إثيل-112- 2-يل)-12- اندازول- 3- اندازول-3- كاربالد هيد ْ كاربالدهيد محضر 4-كلورو -2-إثيل- كالمستحضر 82 3١ Na .مثوكسي-5-(4.4 ٍ _ لسر ٍ أعلاه باستخدام 5- 0ع 6 -رباعي مثيل- co 0 0 337 339 برومو-4-كلورو- 1 3 2-ديوكسا لان-2-يل) Te بوروان TTT مثوكسى -112- 2-اندازول . اندازول 4-ثنائي كلورو- محضر Nx 2-(فلورو مثيل)-5- كالمستحضر 82 N . ماح م )44 64 -رباعى أعلاه باستخدام 5- o Lg ° | 345 347 مثيل- 1 3 2- برومو-4؛ 3-ثنائي ديوكسا بورولان-2- كلورو -2-(فلورو يل)-112-اندازول مثيل)-112-اندازول المستحضر 83: 3-2 Suid كلورو -4¢4)=5 6٠ -رياعي مثيل-1؛ 3 2-ديوكسا بورولان -2-يل)-112-إندازول -2-يل) -11:؟1-ثنائي مثيل أسيتاميد 2-(3,4-Dichloro-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide [الصيغة الكيميائية 36[ Nx Nx جنير مق 0ج N > — 0ع N cl SS / $a cl SL 4 /
إلى محلول من 2-)4 5,55 Lely 550 4ed)=5 مثيل-1؛ 3 2-ديوكسا بورولان-2-يل)- 2 -إندازول -2-يل)-17:11-ثنائي مقيل أسيتاميد 2-(4-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3.2- ¢axle 109) dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide 0.30 ملي
مول) في (de 2.18) MeCN أضيف coals 48) NCS 0.36 ملي (Use على درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 50 تم لمدة 18 ساعة. ومن ثم ركز محلول التفاعل في cols ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 0 = 720 01003 لإنتاج المركب المسمى بالعنوان (71 ملغم). 400 ,398 = MS: [M+H]* المستحضر 84: 3-(4-كلورو-5-(5656464-رياعي مثيل-1» 3 2-ديوكسا بورولان -2-يل)- 2-إندازول-2-يل)-1717-ثنائي مثيل برويان أميد 3-(4-Chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)-N,N-dimethylpropanamide [الصيغة الكيميائية 37[ RN o Ns o Os Ls كرب — CL — > a2, I Br pa ol Mo cl os Nx Na مما“ صر _ 3A ب HO ci os —N cl SL 0 الخطوة 1 إلى محلول من 5-برومو -4-كلورو -111-اندازول 5-bromo-4-chloro-1H-indazole )1 غم؛ 2 ملي مول) في (de 10) DMF أضيف 122003 )1.19 غم؛ 8.64 ملي مول) وثث- بيوتيل 3-برومويرويانوات «de 1.44) tert-butyl 3-bromopropanoate 8.64 ملي مول) على درجة sha الغرفة. تم تقليب الخليط على درجة حرارة 100 *م لمدة ساعتين» مخفف cela 5 ومستخلص باستخدام clue (EtOAc الطبقة العضوية باستخدام محلول (ale جفف فوق 4 لامائي» رشح؛ وركز في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السيليكا silica (التصويل المتدرج» 5 - 730 [EtOAc هكسان (hexane لإنتاج ثث-بيوتيل 3-(5- برومو-4-كلورو -112-إندازول -2-يل)برويانوات tert-butyl | 3-(5-bromo-4-chloro-2H- indazol-2-yl)propanoate )599 ملغم). 361,363 = MS: [M+H]" 0 الخطوة 2 الخليط من ثت-بيوتيل 3-(5-برومو-4-كلورو -112-إندازول -2-يل)برويانوات -5)-3 tert-butyl ale 599( bromo-4-chloro-2H-indazol-2-yl)propanoate 1.67 ملي مول)ء ثنائي(بيناكولاتو)ثنائي بورون bis(pinacolato)diboron (634 ملغم» 2.50 ملي (dss [161- ALE) JS فنيل | فوسمفينو)فيروسين]ثنائي | كلورو بلاديوم | (2) [L1- bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) 5 معقد من ثنائي كلورو ميثان dichloromethane )109 ملغم» 0.133 ملي مول) وبوتاسيوم أسيتات potassium acetate )327
«a 3.33 ملي مول) في 1. 4-ديوكسان 14-dioxane (6 مل) نزع منه Gall نظف بالنيتروجين nitrogen وقلب على درجة حرارة 120 "م لمدة 5 ساعات. ويرد التفاعل لدرجة حرارة (dd jal رشح من خلال حشوة من السيليت «Celite وغسل باستخدام 820. وركز ناتج الترشيح في خواء. ونقي الركاز بالاستشراب العمودي على هلام سيليكا NH silica (تصويل متدرج» 10 - [EtOAc 230 5 هكسان (hexane لإنتاج ثث -بيوتيل 3-(4-كلورو -5-(4:4 556-رباعي مثيل- 1 3¢ 2-ديوكسا بورولان -2-يل)-112-إندازول -2-يل)برويانوات tert-butyl 3-(4-chloro-5- (4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)propanoate )553 غم). MS: [M+H]* = 406, 408 الخطوة 3 10 إلى محلول من 3-(4-كلورو-5-(4, 4, 5, 5-رياعي مثيل-1, 3, 2- ديوكسابورولان- 2-يل)-112-إندازول-2-يل) برويانوات ثث-بيوتيل tert-butyl 3-(4-chloro-5-(4,4,5,5- «pals 200( tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)propanoate 0.492 ملي مول) في كلوروفورم ¢(Je 2) CHCI3 Chloroform أضيف «ds 1( TFA 13.0 ملي مول) عند 87. وقلب الخليط عند 60"م لمدة ساعة واحدة؛ وخفف الخليط باستخدام الماء؛ واستخلص باستخدام وا©011. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وجففت فوق 1140504 لامائي؛ رشحت؛ وركزت في خواء. وخفف الركاز باستخدام THF (4 مل). وأضيف إلى الخليط «Js 0.685) TEA 4.92 ملي مول) » أنهيدريد Jug yn فسفوتيك propylphosphonic anhydride (في THF تركيزه يبلغ 1.6 جزيئي. 0.92 de 148 ملي _مول), وثنائي مثيل أمين dimethylamine (في THF تركيزه 2.0 جزيثي, 0.98 ملء 1.97 ملي مول) عند 181. وقلب 0 الخليط عند RT لمدة 30 دقيقة. ومن oF ركز محلول التفاعل في خواء, ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج SAD من 0160/11 بتركيز يبلغ 710-0.0( فنتج المركب المسمى بالعنوان (116 ملغم). MS: J[M+H]* 378, 0 تحضير المركب 85 : 3, 4-ثنائي كلورو-2-إثيل-5-(4, 4, 5, 5-رياعي مثيل-1, 3, 2- 5 ديوكسابورولان -2 يل)-112- إندازول 3,4-Dichloro-2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole [الصيغة الكيميائية 38[
0 NS 0 NS ed لتر ل — رم ب 7x 9 NS Q NS — Fe — مما وز
الخطوة 1 إلى محلول من 3-(4-كلورو-5-(4, 4, 5, 5-رياعي مثيل-1, 3, 2-ديوكسابورولان- 2-يل)-112-إندازول-2-يل) برويانوات ثث-بيوتيل tert-butyl 3-(4-chloro-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)propanoate 5 (250 ملغم؛ 0.615 ملي مول) في 148077 )5 مل)؛ أضيف NCS )99 ملغم؛ 0.738 ملي مول) عند RT وقلب الخليط عند 60م لمدة 12 ساعة. ومن ثم؛ ركز محلول التفاعل في خواء» ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica ( بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من 806/هكسان hexane بتركيز يبلغ 7220-10.0) mud 3-(3, 4-ثنائي كلورو-5-(4, 4, 5, 0 5-رباعي مثيل-1, 3, 2-ديوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول-2-يل) برويانوات ثث -بيوتيل tert-butyl 3-(3,4-dichloro-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-
‘MS: [M+H]* = 441, 443 ملغم). 164) yl)propanoate
الخطوة 2 إلى محلول من 3-(3, 4-ثنائي كلورو-5-(4, 4, 5, 5-رياعي مثيل-1, 3, 2- ديوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول-2-يل) برويانوات ثث -بيوتيل tert-butyl 3-(3.4-dichloro- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazol-2-yl)propanoate )164 ملغم؛ 2 ملي مول) CHCl; )1 مل)؛ أضيف TFA )1 مل؛ 13.0 ملي مول) عند RT وقلب الخليط عند 2°70 لمدة 10 دقائق؛ وخفف الخليط باستخدام الماء؛ واستخلص باستخدام CHCl; وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وجففت فوق 110:50 لامائي؛ رشحت؛ وركزت 0 في خواء. وخفف الركاز باستخدام THF )2.58 مل). وأضيف إلى الخليط TEA )0.233 مل؛ 85 ملي (dss أنهيدريد ug فسفونيك propylphosphonic anhydride (في THF 1.6 «Je 0.420 ¢ Aisa 0.670 ملي مول)؛ وثنائي مثيل أمين dimethylamine (في THF تركيزه 0 جزيثي؛ 0.34 «Je 0.670 ملي مول) عند 87. وقلب الخليط عند RT لمدة 30 دقيقة. ومن of ركز محلول التفاعل في خواء؛ ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا
)710-0.0 بتركيز يبلغ CHCL/MeOH بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من ( silica فنتج المركب المسمى بالعنوان )128 ملغم). 414 ,412= MS: [M+H]* تحضير المركب 86 : 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-4-((4-مثوكسي بنزيل) أكسي)-7-((2-إثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2
Chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7-((2- 5 (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine [39 [الصيغة الكيميائية احير Br o 7 PMB
N Ne 77 BY
SEM NN cl
SEM
من 5-برومو-2-كلورو-4-((4-مثوكسي_بنزيل) أكسي)-7-((2- (ثلاثي Lada قلب مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو[2, 3= 2[ بيريميدين 5-bromo-2-chloro-4-((4- methoxybenzyl)oxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cas 2.68) 5.37 ملي مول)؛ 4كلورو -2-إثيل-3-(4, 4 5 5-رباعي مثيل-1, 3 2- ديوكسابورولان -2- يل)-112- إندازول 4-chloro-2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 10.7 غم 2.28) K3POs غم» 6.45 ملي مول)» 2.47( dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole ]1,17 (1) ثنائي فنيل فسفينو) فروسين] ثنائي كلورو البلاديوم ( SET ,1[ ملي مول)؛ معقد 15 bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) complex مع ثناتي كلورو ميثان (Je 53.6) dioxane 4-ديوكسان ,1 (dss ملي 0.537 «a2 0.439) dichloromethane والماء )5.36 مل) عند 0م لمدة ساعة واحدة؛ برد إلى RT صب في celal) واستخلص باستخدام EtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وجففت فوق NaxSOq4 20 لامائي ¢ رشحت»؛ وركزت في خواء ٠ ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا -0.0 بتركيز يبلغ hexane هكسان [EtOAc (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من silica 0 ) فنتج المركب المسمى بالعنوان )1.7 غم). 600 ,598 = MS: [M+H]* تحضير المركب 87 : 2-كلورو -5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول - 5-يل) -7-((2- GN) مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-4-أون -2 Chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 40[
“TN -N “TN -N \ \ > >> PMB 0 0 Cl - Cl N 7 NH 7 N a N 2 SEM SEM إلى محلول من 2-كلورو -5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-4-((4- مثوكسي_بنزيل) أكسي)-7-((2-(ثلاثي die سليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو[2, 3- +[ بيريميدين 2-chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 )1.7 2 2.84 ملي مول) في (Je 32.3) DCM أضيف 2, 3-ثنائي كلورو-5, 6-ثنائي سيانو-بارا-بنزوكينون 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone )1.93 غم» 8.52 ملي مول) والماء (1.7 (Je عند LRT وقلب الخليط عند RT طوال الليل. وأضيف CHCl3 و NaHCO; مشبع عند RT ورشح الخليط خلال حشية من سيليت 6ناه©, وغسل باستخدام CHCl والماء. واستخلص الراشح 0 باستخدام CHCl; وجففت فوق كبريتات الصوديوم Sodium sulfate 1100504 لامائي؛ رشحت؛ وركزت في خواء . ونقي الركاز بواسطة ا لاستشراب العمودي على هلام السليكا silica ) بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 7100-0.0( فنتج المركب المسمى بالعنوان )0.713 غم). 478,480 = [M+H]* :115. تحضير المركب 88 : 2-كلورو -5-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول -5-يل )-3-مثيل -7- ((2-إثلاثي Jie سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين- 4-أون 2-Chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 41[ اا مص TN احلا احلا و > 0 0 Cl - Cl LA .08 NSN gl NSN cl SEM SEM إلى محلول من 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول - 5-يل) - 7-((2- EN) Jie سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-4-أون -2 chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-
dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one )0.713 غم 1.49 ملي مول) في DMF «(Je 7.13) أضيف كريونات البوتاسيوم Potassium carbonate و12:00 )0.412 غم؛ 2.98 ملي مول) ويودو ميثان iodomethane )0.186 مل؛ 2.98 ملي مول) عند RT وقلب الخليط عند RT لمدة 30 دقيقة؛ صب في الماء؛ واستخلص باستخدام (EtOAc غسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق ,110050 (ALY رشحت»؛ وركزت في خواء. ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica ( بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز 72100-0.0) فنتج المركب المسمى بالعنوان )0.717 غم). 494 ,492= MS: [M+H]* وحضرت المركبات الواردة في الجدول 2 أدناه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة 0 في تحضير المركبات 88-86, بدثئاً من بورونات الأريل aryl boronate الذي يحمل بدائل الملائم (الذي تم تصنيعه كما وصف أعلاه مع أي تغييرات جوهرية مبينة أدناه). [الجدول 2] MS: m/z محضر كما تم 2-كلورو -5-(7-كلورو- تحضير المركب 86 اا | 2-مثيل بنزو [ د] ثيازول- أعلاه باستخدام 7- َ | 6-يل)-3-مثيل-7-((2- كلورو-2-مثيل-6- OA | لاي مئيل سليل) es ا( 4 5 5- NN مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو - رباعي مثيل-1, 3, > 4بيرولو[2, 3- دا 2 ديوكسابورولان- بيربميدين -4- أون 2-يل) بنزو [ +[ ثيازول
2-كلورو -5-(7-كلورو- تحضير المركب 86 2-إثيل بنزو [a] ثيازول- أعلاه باستخدام 7- “NN : : 6-يل)-3-مثيل-7-(ر2- كلورو -2-إثيل-6- D9) | 2 ff مثيل سليل) إثوكسي) pe 4 4 5 5- 7 مخضا مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو- رباعي مثيل-1, 3, SEM 4-بيرولو[2, 3- +[ 2-ديوكسابورولان- بيريميدين -4- أون 2-يل) بنزو [ +[ ثيازول 5-(2-(ثت -بيوتيل)-4- تحضير المركب 86 حيلم | كلورو -112- إندازول-5- أعلاه باستخدام 2- N- NY |يل)-2-كلورو-3-مثيل- (ثث-بيوتيل)-4- 0 de S02) 7 | a SE سليل) A ,4(-5-ورولك po No إوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي 5, 5-رباعي مثيل- SEM هيدرو -114-بيرولو[2, 3- 0 3 2- د] بيريميدين -4- أون ديوكسابورولان-2- يل)-112- إندازول تحضير المركب 89 : 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-4-((4-<مثوكسي بنزيل) أكسي)-7-((2- (ثلاثي dite سليل) إثوكسي) مثيل)-117- بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2 Chloro-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d pyrimidine [الصيغة الكيميائية 42[ NN _PMB Br 0 o PMB 0 نه هه ١ 2 N a 7 BY Cl م SEM N SEM حضر من 4-كلورو -2-مثيل-5-(4, 4, 5, 5-رياعي مثيل-1, 3, 2-ديوكسابورولان- 2-يل)-112-إتدازول 4-chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-
2H-indazole باستخدام إجراءات مماثلة لتلك المتبعة في تحضير المركب 2-كلورو-5-(4- كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-4-((4-مثوكسي _ بنزيل) أكسي)-7-((2-إثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو[2,. 3- د] بيربميدين 2-chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H- ¢pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 فنتج المركب المسمى بالعنوان. 586 ,584 = MS: [M+H]" تحضير المركب 90 : 2-كلورو-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-4-أون -2 Chloro-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 10 [الصيغة الكيميائية 43[ > > NN NN Ta Tm Oo PMB 0 Cl Cl N Nel N Ne SEM SEM حضر من 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-4-((4-مثوكسي بنزيل) أكسي)-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-117-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2 chloro-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine 5 باستخدام إجراءات مماثلة لتلك المتبعة في تحضير المركب 2-كلورو -5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-7-((2- (ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, SET هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -4-أون 2-chloro-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7- ¢dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one فنتج المركب المسمى بالعنوان. - MS: [M+H]* 0 464,466 تحضير المركب 91 : 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل -7- ((2-إثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين- 4-أون 2-Chloro-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 25 [الصيغة الكيميائية 44[
> NR LQ = ~~ ول ا oy cl ِِ N N Ae | 1, EM = “NT CI حل 5 SEM قلب خليط من 2-كلورو -5-يودو-3-مثيل-7-((2-(ثلاثي die سليل) إثوكسي) مثيل)-3, PET هيدرو -114-بيرولو[2,. 3- د] بيريميدين-4-أون 2-chloro-5-iodo-3- methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 5 عده )150 ملغم» 0.341 ملي مول)؛ 4-كلورو -2-مثيل-5-(4, 4, 5, 5-رباعي مثيل-1, 3, 2 ديوكسابورولان -2-يل)-112- إتدازول 4-chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole (171 ملغم» 0.409 ملي مول)ء KoCO3 )110 ملغم؛ 8 ملي مول)؛ معقد [1, ST ( ثنائي Jud فسفينو) فروسين ] ثنائي كلورو البلاديوم (I) [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) complex مع ثنائي كلورو 0 ميثان dichloromethane )27.8 ملغم» 0.0341 ملي مول)» 1, 4-ديوكسان 14-dioxane )2.5 مل) والماء (0.5 مل) عند 0م لمدة ساعتين» برد إلى ,RT صب في الماء؛ واستخلصض باستخدام .FtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وجففت فوق NaxSOs لامائي (candy وركزت في خواء . ونقي الركاز بواسطة ا لاستشراب العمودي على هلام السليكا silica ) بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من ع8:08/ هكسان hexane بتركيز يبلغ 7100-0.0) فنتج المركب المسمى بالعنوان )90 ملغم). 480 ,478 = MS: [M+H]" تحضير المركب 92 : (إندو-8-(5-برومو-3-مثيل-4-أكسو -7-((2-(ثلاثي متيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-2-يل)-8-أزا ثنائي حلقي ]3. 2. 1] أوكتان -3-يل) كريامات ثث -بيوتيل tert-Butyl (endo-8-(5-bromo-3-methyl-4- 0x0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate 0 [الصيغة الكيميائية 45[ 0 Br 0 Br, ITY 61 - مب ل 7 Pg N hy | \ SEM 1 SEM NHBoc قلب خليط من 509075 -2-كلورو-3-مثيل-7-((2-(ثلاثي die سليل) إثنوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2,. 3- د] بيريميدين -4-أون 5-bromo-2-chloro-3-
methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- «(Js le 1.78 «2 0.700) one إندو-(8-أزا ثنائتي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل) كريامات ثث - بيوتيل tert-butyl endo-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate )1.21 غم 4 ملي مول)» DIPEA )3.10 مل؛ 17.8 ملي مول) و (de 1( NMP عند p°120 لمدة 30
دقيقة؛ apg إلى RT وأضيف الماء واستخلص الخليط باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق Na>SOa لامائي ‘ رشحت ‘ وركزت في خواء . ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 72100-0.0) فنتج المركب المسمى بالعنوان.
MS: [M+H]* - 81 3 تحضير المركب 93 : (إندو-8-(5-يودو -3-مثيل-4-أكسو -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-2-يل)-8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -3-يل) كربامات ثث-بيوتيل tert-Butyl (endo-8-(5-iodo-3-methyl-4-oxo- 7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate 5 [الصيغة الكيميائية 46[ 9 ~ N 4 ص ا لله يض N 1 SEM SEM NHBoc قلب Ladd من 5-يودو-2-كلورو-3-مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-4-أون 5-iodo-2-chloro-3- methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 20 عده )2.00 غم» 4.55 ملي مول)؛ إندو-(8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -3-يل) كريامات ثث - بيوتيل «x2 1.24) tert-butyl endo-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate 5.46 ملي DIPEA «(dso )1.58 ملء 9.10 ملي مول) و NMP )10 مل) عند 2°120 sad 8 ساعات؛ وبرد إلى 87. وأضيف الماء واستخلص الخليط باستخدام JEtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي ¢ وجففت فوق س0 قيدا1 لامائي ‘ رشحت ‘ وركزت في خواء . ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 80-0.0 %( فنتج المركب المسمى بالعنوان )2.41 غم). 630 = *[11+11] MS:
وحضرت المركبات الواردة في الجدول 3 أدناه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في تحضير المركب 93, By من الأمين amine الملائم الذي يحمل بدائل وتمت وقايته (الذي تم تصنيعه كما وصف أعلاه مع أي تغييرات جوهرية مبينة أدناه) . الجدول 3 MS: المركب اسم المركب [M+H]+ | الإجراء m/z 5-8-يودو-3- مثيل-4-أكسو-7- ((2-(ثلاثي ._ مثيل (iw إثوكسي) ws كما ته تحر مثيل)-4, . 7-ثنائي محصر من ا real AS , المركب 93 أعلاه عضخ , a8 3 dil Hy J [ (Gs: aoe) SA حلقي [3. 2. 1] sem NBoc لخر ع م ب أوكتان-3-كربوكسيلات 3 8حيازا ثنائي Fy حلقي [3. 2. 1] حو" أاوكتان-3- كربوكسيلات ثث- 5-9-يودو-3- مثيل-4-أكسو-7- ((2-(ثلاثي ._ مثيل (iw إثوكسي) ws كما ته تحر مثيل)-4, . 7-ثنائي محص كما كم تحضصير a IO 3 * المركب | 93 أعلاه عضخ و و fan الإستخام 3 دياز dR Re ديل ثنائي حلقي ]3 3. 1] seu NBoc ا سععي 37 نونان-3-كربوكسيلات 3 9ديازا SE تل HE ]1 .3 3] ia نونان-3- كربوكسيلات ثث- 5-9-يودو-3- مثيل-4-أكسو-7- محضر كما تم تحضير ١ ١ 9 ((2(ثلاثي . Sel 93 بكرملا die عضخ (dis إثوكسي)| روم | باستخدام 3-أكساد7, 9 مما | مثيل)- .4 7-ثنائي ديازا ثنائي حلقي [3. 3. SEM 2 NBoc هيدرو -H3- 1[ نونان-7- بيرولو[2, 3- د] كربوكسيلات ثث-بيوتيل بيريميدين-2-يل)-
3-أكسا-7, 9ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1 نونان-7- كربوكسيلات ثث- 5-7-يودو-3- مثيل-4-أكسو-7- ((2-(ثلاثي . مثيل سليل) إتوكسي) محضر كما تم تحضير م Ad 7-ثنائي المركب 93 Sel 4 وا و | دوم الإستخدام TLE و9 Ja N NINES 5 - > ديازا ثنائي حلقي [3. 3. Ke بح | بيريميدين-2-يل)- نو نان-9 NBoc 3أكساد7 5.0 1[ نونان-9- ل كربوكسيلات ثث-بيوتيل JA حلقي [3. 3. 1 نونان-9- كربوكسيلات ثث- (إندو-8-(5-يودو- 3-مثيل-4-أكسو -7- ((2-(ثلاثي . مثيل (debe إثوكسي) محضر كما تم تحضير ١ ١) مثيل)-4, 7-ثناني المركب | 93 أعلاه عض هيدرو -H3- 644 باستخدام (إندو-3-مثيل- NW OL | بيرولو[2, 3- 2[ 8-آزا ثنائي حلقي [3. 2. Zee بيريميدين-2-يل)- 1[ أوكتان-3-يل) 3.مثيل-8-أزا ثناتي كربامات ثث.-بيوتيل حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل) كربامات ثث-بيوتيل ,R2 ,81(( 684)- 7-يودو-3 مثيل-4-أكسو-7- 0 , ل ا محضر كما تم تحضير " ل Sal 93 أعلاه م مثيل)-4, 7-ثنائي 0 Ix هيدرو-113- مم الإستخدام RD) 2ع 2 يح لا : لو 7-4-أزا_ثنائي حلقي SEM | بيرولو [2, 6 2[ ]2 1.2 ] هبتان-2يل) ممق رمدي 12 كربامات ثث.بيوتيل 7-أزا_ثنائي حلقي [2. 2. 1 ] هبتان- 2يل) كربامات
-(S7 ,54 ,S1)) 2--يودو-3- مثيل-4-أكسو-7- ((2-(ثلاثي Jie محضر كما تم تحضير م ١, سليلم إثوكسي) Sal 93 أعلاه 64 مثيل)-4, . 7-ثنائي باستخدام ((51, 54, od «1 0 | اء م ل هيدرو-113- 616 2-7-أزا_ثنائي حلقي sem 20 | بيرولو[2, 3- +[ ]2 2. 1 ] هبتان-7-يل) NHBoc بيريميدين-2-يل)- كربامات راس-ثث - SE 1512 حلقي بيوتيل [2. 2. 1 ] هبتان- (eT كربامات راس-ثث.-بيوتيل تحضير المركب 94 : ((81, R2 54)-7-(5-يودو-3-مثيل-4-أكسو-7-((2-ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو-113- بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-2-يل)-7- أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1 ] هبتان-2-يل) (die) كربامات ثث -بيوتيل tert-Butyl ((IR,2R.48)-7-(5- iodo-3-methyl-4-oxo-7-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate 5 [الصيغة الكيميائية 47[ 0 0 ~~ ~~ 00 ]7 يض N 4 بر SEM J SEM NHBoc BocN— إلى محلول من ,R2 R1)) 54)-7-(5-يودو -3-مثيل-4-أكسو -7-((2-ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113 بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2-يل)-7-أزا ثنائي 10 حلقي [2. 2. 1 ] هبتان-2-يل) كريامات ثث -بيوتيل tert-butyl ((1IR,2R.4S)-7-(5-iodo-3- methyl-4-oxo-7-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- oe 0.812 «axle 500) dpyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate مول) في (Je 15) THF أضيف NaH (في زبت معدني تركيزه 60 64.9 ملغم؛ 1.62 ملي مول) عند درجة الصفر المئوي. وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوي sad 15 دقيقة. وأضيف يودو ميثان Todomethane )0.101 مل؛ 1.62 ملي مول) عند درجة الصفر المثوي. وقلب الخليط عند RT طوال الليل صب في NH4Cl1 مشبع, واستخلص باستخدام EtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي ¢ وجففت فوق س0 قيدا1 لامائي ‘ رشحت ‘ وركزت في خواء . ونقي الركاز بواسطة J لاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخد ام مزيج
متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 30- %50( فنتج المركب المسمى بالعنوان (493 ملغم). 630 = [M+H]* :115. تحضير المركب 95 : 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-1-((2-إثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) متيل)-111-بيرازولو ]3 4 +[ بيريميدين 3-Bromo-4,6-dichloro-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 5 [الصيغة الكيميائية 48] Br Cl Br Cl N 0 جب SN 7 EA مل" إلى خليط من 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-111-بيرازولو ]3 4- د] بيريميدين -3 «a2 1.00( bromo-4,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 3.73 ملي مول) و DIPEA 0 )1.95 مل؛ 11.2 ملي مول) في (Je 10) DCM أضيف 58340 )0.794 «Je 7 ملي مول) عند RT وقلب الخليط عند RT لمدة ساعة واحدة ونقي بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 7215-0.0) فنتج المركب المسمى بالعنوان )1.12 غم). = *[11+11] MS: 399 ,397. تحضير المركب 96 : 3-برومو-6-كلورو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-1, 5- ثنائي هيدرو -114-بيرازولو [3,. 4- [a بيربميدين-4-أون 3-Bromo-6-chloro-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 49] وم ا Br NH 7 لا 7 ST, — SL SEM SEM إلى محلول من 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إتوكسي) متيل)-111-بيرازولو [3, 4- 2[ بيريميدين 3-bromo-4,6-dichloro-1-((2- «x2 1.12) (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 2.81 ملي مول) في (Je 10) THF أضيف NaOH تركيزه 5 جزيئي )5.06 «Je 25.3 ملي مول) عند 7. وقلب الخليط عند RT لمدة 7 ساعات» وخفف الخليط باستخدام 2-مثيل رباعي هيدروفوران ads 2-methyltetrahydrofuran 5 باستخدام HCl تركيزه 6 جزيئي, واستخلص باستخدام
8ه50. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وجففت فوق 110:50 لامائي؛ رشحت؛ وركزت في خواء فنتج المركب المسمى بالعنوان (1.05 غم). 381 ,379 = *[11+11] MS: تحضير المركب 97 : 3-برومو-6-كلورو-5-مثيل-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-1, 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين-4-أون 3-Bromo-6-chloro-5- methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 5 4-one [الصيغة الكيميائية 50[ 0 م © Br م 2 NH 2 - تللم SEM SEM إلى خليط من 3-برومو-6-كلورو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-1, 5- 0 ثنائي هيدرو -114بيرازولو ]3 4- +[ بيريميدين -4- أون 3-bromo-6-chloro-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one )1.05 غم 2.77 ملي مول) و 16:00 )0.764 a2 5.53 ملي مول) في DMF )10 مل)ء؛ أضيف يودو ميثان «de 0.344) Jodomethane 5.53 ملي مول) عند (RT وقلب الخليط عند RT لمدة 0 دقيقة؛ وخفف الخليط باستخدام EtOAc غسل باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق (SLY NSO: 5 رشحت؛ وركزت في خواء. ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 250-0) فنتج المركب المسمى بالعنوان )0.780 غم). 395 ,393 - MS: [M+H]* تحضير المركب 98 : 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-1-(رياعي هيدرو -112-بيران-2-يل)- 1-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين 3-Bromo-4,6-dichloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 0 [الصيغة الكيميائية 51] Br Cl Br Gl ~N a ST N 7 TS مل أذيب 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-111-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين 3-Bromo-4,6- dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine )4.55 غم 17.0 ملي «(dss 3, 4-ثنائي هيدرو - 022-بيران 3.4-dihydro-2H-pyran )4.62 مل» 51.0 ملي مول) وحمض أحادي هيدرات بارا- تولولين كبرتونيك «a2 0.646) monohydrate p-toluenesulfonic acid 3.40 ملي مول) في
(Je 74) THF وسخن عند 2°70 لمدة ساعتين. وأزيل المذيب في خواء وسحن الركاز الصلب في (Je 30) 80 عند 2°40 لمدة ساعتين. وترك المعلق الناتج ليبرد ببطء إلى (RT وجمعت المادة الصلبة بواسطة الترشيح وغسلت باستخدام BGO وجففت هذه المادة الصلبة الرطبة في فرن خوائي عند 2°50 فنتج المركب المسمى بالعنوان (4.8 غم). 355 ,353 = [M+H]* :115. تحضير المركب 99 : 3-برومو-6-كلورو-1-(رياعي هيدرو -112-بيران-2-يل)-1, 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو ]3 4- د] بيريميدين -4- أون 3-Bromo-6-chloro-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 52[ Br, Cl Br 0 CL, — AIX NN” ci كلا 0- N™ “NN” THP THP إلى محلول من 3-برومو-4, 6-ثنائي كلورو-1-(رباعي هيدرو H2 بيران-2-يل)- 1-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين 3-bromo-4,6-dichloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazolo[3 4-d]pyrimidine )5.42 غم 15.4 ملي (Use في (Je 54) THF أضيف 7 تركيزه 5 جزيئي )27 (Je عند درجة الصفر المئوي. وقلب الخليط عند RT طوال الليل. وخفف الخليط باستخدام 2-مثيل رياعي هيدروفوران axa 2-methyltetrahydrofuran باستخدام 5 © تركيزه 6 (Ads واستخلص باستخدام 2-مثيل رياعي هيدروفوران -2 .methyltetrahydrofuran وغسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ale وجففت فوق NazSOy رشحت؛ وركزت في خواء فنتج المركب المسمى بالعنوان (5.14 غم). = *[14411] MS: 335 ,333. تحضير المركب 100 : 3-برومو-6-كلورو -5-مثيل-1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2-يل)-1, 0 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين -4- أون 3-Bromo-6-chloro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 53[ Br 0 Br. 0 "م 2 NH 7 Sr SL THP THP إلى خليط من 3-برومو-6-كلورو -1-(رباعي هيدرو -112- بيران-2-يل)-1, 5-ثنائي 5 هيدرو -114-بيرازولو ]3 4- +[ بيريميدين -4- -أون 3-bromo-6-chloro-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one )12.8 غم» 38.4 ملي مول)
و KoCOs )10.6 غم 76.7 ملي مول) في (Je 256) NMP أضيف يودو ميثان «de 4.78) Todomethane 76.7 ملي مول) عند 187. وقلب الخليط عند RT لمدة dels واحدة؛ وخفف باستخدام Jue EtOAc باستخدام الماء (2X) ومحلول ملحي؛ وجففت فوق ب112050, رشحت و من ثم ركزت في خواء فنتج المركب المسمى بالعنوان )9.08 غم). = MS: [M+H]* 349 ,347. تحضير المركب 101 : 9-(3-برومو-5-مثيل-4-أكسو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 5-ثنائي هيدرو-111-بيرازولو ]3 4- د] بيريميدين-6-يل)-3, 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1] نونان -3-كريوكسيلات ثث -بيوتيل tert-Butyl 9-(3-bromo-5-methyl-4-oxo0-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate 0 [الصيغة الكيميائية 54[ Br 0 Br 0 6 م 7 عت | CTY N SEM SEM NBoc قلب خليط من 3-برومو-6-كلورو-5-مثيل-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-1, 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو ]3 4- د] بيريميدين -4-أون 3-bromo-6-chloro-1- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ~~ 15 )780 ملغم» 1.981 ملي مول)؛ 3, 9-ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1] نونان-3-كربوكسيلات ثث- بيوتيل «a2 0.89) tert-butyl 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate 3.9620 ملي «de 1.72) DIPEA «(Js 9.90 ملي مول) و (Je 8) NMP لمدة 120"م عند 120”م لمدة 5 ساعات؛ 2p إلى RT صب في الماء؛ واستخلص باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية 0 باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق NaxSOs لامائي؛ رشحت» وركزت في خواء ٠ ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 7100-0.0( فنتج المركب المسمى بالعنوان )1.10 غم). 585 ,583 = [M+H]* :115. وحضرت المركبات الواردة في الجدول 4 أدناه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة 5 في تحضير المركب 101, Ba من الأمين amine الملائم الذي يحمل بدائل وتمت وقايته (الذي تم تصنيعه كما وصف أعلاه مع أي تغييرات جوهرية مبينة أدناه). الجدول 4
ES m/z تحضير المركب 101 Te R2 RD) أعلاه باستخدام 3- Had- ges 3) برومو-6-كلورو-5- 4اكسو- 1-(رباعي مثيل-1-(رباعي ف هيدرو-12]-بيران-2- هيدرو-12]-بيران-2- SLY يل)-4. 5 de 5-ثنائي ١ NAAN, هيدرو-71بيرازولو | 5256523 aul S| بر THP هيدرو-114-بيرازولو NHBoc ]= 4- 2[ بيريميدين- ]3 4- د] بيريميدين- AT 3ن RN) م 1 34( -7-أزا SE RI ثيل حلقي [2. 2. 1 ] و هبتان-7-يل) (مثيل) كربامات ثث-بيوتيل ; تحضير المركب 101 AE أعلاه باستخدام 3 od oo برومو-6-كلورو-5- (رباعي هيدرو-112- مثيل-1-(ربا mr OQ ا بيران-2يل)-4؛ 5- : باعي 2 نا هيدرو-112-بيران-2- (ds Hg ينانث LY 5-ثنائي الى بيرازولو ]3 4>[ 551+ 353 | هيدرو 4و بيرازوار SUNT Art| wee مثيل-8- زا | ثثاتي ون و (إندو-3- ol Soy 2 مثيل-أزا ثنائي حلقي كربامات ل ]3 2. 1 ] أوكتان- al 3يل) كربامات ثث- 9-(3-برومو-5- تحضير المركب 101 مثيل-4-أكسو-1- ode] باستخدام 3- (رباعي هيدرو -H2- برومو-6-كلورو-5- o بيران-2-يل)-4, 5- مثيل-1-(رباعي م | ثنائي | هيدرو-111- هيدرو-112-بيران-2- NT | بيرازواو ]3 4د] ا 539537 |( ABS THP " ES بيريميدين-6-يل)-3, هيدرو-114-بيرازولو 9ديازا ثنائي حلقي [3, 4- د] بيريميدين- [3. 3. 1] نونان-3- 2ون و 3 3-9 DS pS ثث- ثنائي حلقي [3. 3. 1] بيوتيل نونان-3-كروكسيلات
كت J . -
)51 84, 87)-2- ار لمركب 101
2 اعلاه باستخدام 3-
(3-برومو-5-مثيل-
4-أكسو-1-ربا برومو-6-كلورو-5-
“خسو |-(رباعي مثيل-1-(ربا ol يل-1-(رباعي
هيدرو-112-بيران-2- :
Ren Br 0 هيدرو-112-بيران-2- ry يل)-4 AS dl SES
هيدرو - _ = :
NN | الخد 0 53 ١ هيدرو -114-بيرازولو
:2 لي | بيرازولو ]3 4- د] / : [3, 4- د] بيريميدين-
3 بيريميدين-2-يل)-2- :
54 ,51(( 2-ون و oq أ NHBoc
أزا ثنائي حلقي ]2 ws
ال 2-7ازا ثنائى
iy . هبتان-7-يل) ] 2
وامات أن * حلقي [2. 2. 1 ]
Ts راس-ثث- تامابرك
تيل هبتان-7-يل)
و كربامات راس-ثث- تحضير المركب 102 : ((51, 54, 57)-2-(5-يودو -3-مثيل-4-أكسو -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2-يل)-2- أزا ثنائي Als [2. 2. 1] هبتان-7-يل) (مثيل) كريامات راس -ثث -بيوتيل -(15,458,75)) rac-tert-butyl 2-(5-i0do-3-methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)(methyl)carbamate ~~ 5 [الصيغة الكيميائية 55[ 0 ~ ~ N _ 6 N | 7 od N PA SEM 2 SEM 2 N HBoc Bochi— حضر ,S4 ,S1)) 57)-2-(5-يودو -3-مثيل-4-أكسو-7-((2-(ثلاثي die سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين -2-يل)-2-أزا ثنائي حلقي 0 [2. 2. 1 ] هبتان-7-يل) (مثيل) كريامات راس -ثث -بيوتيل rac-tert-Butyl ((1S,4S,7S)-2-(5- iodo-3-methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)(methyl)carbamate من ,S1)) $4 2-7-(5-يودو -3-مثيل-4-أكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2, 3- د] بيربميدين -2-يل)-2- أزا Su حلقي ]1.2.2[ هبتان -7-يل) كربامات راس -ثت -بيوتيل rac-tert-butyl ((1S.4S,7S)-2-(5-iodo-3-methyl-4-0x0-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في تحضير المركب 94. 630 - *[11+11] MS:
تحضير المركب 103 : R2 R1)) 54)-7-(3-برومو-5-مثيل-4-أكسو-1-(رباعي هيدرو - 2 بيران -2-يل)-4, 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين-6-يل)-7- أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1 ] هبتان-2-يل) (مثيل) كريامات ثث -بيوتيل tert-Butyl ((IR,2R,45)-7-(3- bromo-5-methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate 5 [الصيغة الكيميائية 56[ Br, 0 Br 0 NT Or 7 NS 2 | أ ا 2 SX THP THP NHBoc BocN— إلى محلول من R1)) 82, 54)-7-(3-برومو-5-مثيل-4-أكسو-1-(رباعي هيدرو- 2 بيران-2-يل)-4, 5-ثنائي هيدرو -111- بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين -6-يل)-7-أزا ثنائي حلقي [2. 2. 1 ] هبتان -2-يل) كريامات ثث -بيوتيل tert-butyl ((1R,2R,48)-7-(3-bromo-5- methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 6-y)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )1.5 غم 2.90 ملي مول) في THF )30 oe أضيف NaH (زيت معدني تركيزه £60 230 ملغم؛ 5.70 ملي (Use عند درجة الصفر المئوي. وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوي لمدة 15 دقيقة. وأضيف يودو ميثان iodomethane «Je 0.360( 5 5.70 ملي مول) عند درجة الصفر المثوي. وقلب الخليط عند RT طوال الليل؛ صب في 0 مشبع, واستخلص باستخدام (EtOAc وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق /110050 (SLY رشحت؛ وركزت في خواء. ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج SAD من 0 إهكسان hexane بتركيز يبلغ 20- %50( فنتج المركب المسمى بالعنوان (1.37 غم). MS: [M+H]* - 537,539 0 تحضير المركب 104 : 6-هيدرازينيل-2-هيدروكسي-3-مثيل-3, 4-ثنائي هيدرو بيريميدين- 4-أون 6-Hydrazinyl-2-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 57] Oo 0 vy J Ne يح Ho SN 0 HO” إلى معلق من 6-كلورو -2-هيدروكسي -3-مثيل بيربميدين -113(4)-أون 6-chloro-2- hydroxy-3-methylpyrimidin-4(3H)-one )27.15 غم» 169 ملي مول) في EtOH )250
مل)؛ أضيف هيدرازين عصنعة:11:0-1:0 )49.7 «de 507 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وترك المعلق الناتج ليتم تقليبه عند 2°80 لمدة 18 ساعة. وترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم عند درجة الصفر المئوي في حمام ali لمدة ساعة واحدة. وجمع الراسب الأبيض المصفر وغسل باستخدام 8011 بارد )2 x 100 مل). 157 = MS: [M+H]* تحضير المركب 105 : 2-هيدروكسي-6-[(0)-2-[(4-متوكسي فنيل) مثيليدين] هيدرازين-1- 3-diae3-[yl 4-ثنائي هيدرو بيربميدين-4-أون | Hydroxy-6-[(E)-2-[(4- 2 methoxyphenyl)methylidene]hydrazin- 1-yl]-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 58[ 0 0 .0 لل 5 ~N سس 5 N ~ حلام من واللاي يضمن H H أضيف 4-مثتوكسي بنزالدهيد 4-Methoxybenzaldehyde )11.68 ملء 96 ملي مول) ببطء إلى معلق من 6-هيدرازينيل-2-هيدروكسي-3-مثيل-3, 4-ثنائي هيدرو بيريميدين -4-أون 6-hydrazinyl-2-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one )10 غم» 64.0 ملي مول) في ميثانول (Je 250) methanol وقلب الخليط لمدة 3ساعات قبل ترشيحه. وغسل الراسب باستخدام X 3) MeOH 100 مل) قبل نقله إلى دورق وقلب باستخدام خليط من EtOAc/DCM 5 بنسبة 3 : 1 (400 (Je طوال الليل. ورشح الراسب وجفف فوق مادة تلبيد فنتج المركب المسمى بالعنوان )9.56 cas 7 31 ملي (Je معدل z wy! = 495 %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. 275 = MS: [M+H]* تحضير المركب 106 : 4-كلورو -2-مثيل -112-إتدازول - 5-كربائد هيد 4-Chloro-2-methyl- 2H-indazole-5-carbaldehyde 20 [الصيغة الكيميائية 59[ =N, S je N— N— بت > آ سل Cl 0 Cdl أضيف محلول من 5-برومو-4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول 5-bromo-4-chloro-2- methyl-2H-indazole )8.78 غم» 35.8 ملي مول) في (Je 60) THF ببطء dish 10 دقائق إلى دورق ثلاثي العنق يحتوي على i-PrMgCl وكلوريد الليقيوم LiCl Lithium chloride )55 3٠ Je 25 71 ملي مول) في جو من النتروجين -nitrogen وقلب الخليط عند 0م لمدة 4 ساعات قبل إضافة DMF )13.84 مل» 179 ملي مول) ببطء. وقلب الخليط عند 2°30 لمدة ساعة واحدة قبل إضافة MeOH )40 مل) طوال 10 دقائق. وترك الخليط ليستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال
الليل. وركز الخليط في خواء وامتص الركاز في خليط من EtOAc )150 مل)؛ DCM )10 مل)؛ و MeOH )10 مل). وغسل هذا المحلول باستخدام الماء )100 مل) ومحلول ملحي (100 مل). وفصل الطور العضوي واستخلص الطور Sl كذلك باستخدام EtOAc (00 1 مل) ٠ ومن ثم غسلت الأطوار العضوية باستخدام الماء (2 X 100 مل) ومن ثم جففت فوق (MgSOs رشحت؛ وركزت فنتجت المادة الخام. وسحنت باستخدام مزيج من أيزوهكسان EtOAc/isohexane بنسبة 4 (Je 25 x 4( 1 : ورشحت المواد الصلبة. ومن ثم سحنت كذلك باستخدام مزيج من أيزوهكسان EtOAc/isohexane بنسبة 4 : 1 (2 (Je 25 Xx فنتج 4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5- كربالد هيد «a2 1.17) 4-chloro-2-methyl-2H-indazole-5-carbaldehyde 5.89 ملي مولء معدل الإنتاج = 716.48) في صورة مادة صلبة لونها بني باهت. 195 = MS: [M+H]* تحضير المركب 107 : 4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول - 5-كربالد هيد 4-Chloro-2-ethyl-2H- indazole-5-carbaldehyde [الصيغة الكيميائية 60[ =N, =N, N N ف يلد - سير 1 إ Cl 0 cl حضر 4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول - 5-كربائد هيد 4-Chloro-2-ethyl-2H-indazole- S-carbaldehyde 5 من 5-برومو -4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول 5-bromo-4-chloro-2-ethyl- 2H-indazole باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في تحضير المركب 106. MS: [M=+H]* = 209 تحضير المركب 108 : 3, 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-كريالد هيد 3,4-Dichloro- 2-methyl-2H-indazole-5-carbaldehyde 20 [الصيغة الكيميائية 61[ =N, =N, N— | حا N— ا ب Br | ct Cl 0 cn Cl حضر 3, 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إتدازول -5-كربالد هيد 3,4-Dichloro-2- methyl-2H-indazole-5-carbaldehyde =( 5-برومو-3, 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112- إندازول 5-bromo-3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazole باستخدام إجراءات مناظرة لتلك 5 الموصوفة في تحضير المركب 106. 229 - MS: [M+H]* تحضير المركب 109 : 3-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-6-هيدروكسي -2-[(4- مثوكسي فنيل) Jie ]-5-مثيل-112, HA 115-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين-4-أون -4(-3
Chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl- 2H.4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية 62[ و لم N = 0 0 o— Cl x - “ل قا HO Sy NT a oS N —0 قلب معلق من 2-هيدروكسي-6-[(8)-2-[(4-مثوكسي_ فنيل) مثيليدين] هيدرازين-1- 1و]-3-مثيل-3, . 4-ثائي هيدرو بيربميدين-4-أون 2-hydroxy-6-[(E)-2-[(4- methoxyphenyl)methylidene]hydrazin-1-yl]-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one a2 2.013) 7.34 ملي مول) و 4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-كربالدهيد 4-chloro-2- methyl-2H-indazole-5-carbaldehyde )1.5 غم 7.71 ملي مول) في IPA/DMF (2 : 1, 0 55 مل) عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف بيبريدين «ds 0.763) piperidine 7.71 ملي مول) دفعة واحدة وقلب خليط التفاعل عند 35م طوال الليل. وصب خليط التفاعل في الماء (200 مل) واستخلص باستخدام (Jo 100 X 2) EtOAc و MeOH تركيزه 710 في x 2) DCM 100 مل) ٠ وجففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق (MSOs رشحت؛ وركزت فنتجت المادة الخام. ونقي المنتج الخام بواسطة ا لاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (باستخدام خرطوشة يبلغ 5 وزنها 80 غم, بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من DCM/MeOH بتركيز يبلغ 73-0.0) للحصول على المركب المسمى بالعنوان )932 ملغم؛ 2.0 ملي مولء معدل zy! = 727.3( في صورة مادة صلبة لونها برتقالي باهت. 451 - MS: [M+H]* 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 11.74 (s, 1H) ¢8.65 (s, 1H) 70 (dd, J] = 8.8, 1.0 Hz, 1H) «7.23 (d, J =8.8 Hz, 1H) «6.94 ) J = 8.7 Hz, 2H) «6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H) « (d,J =15.1 Hz, 1H) «4.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H) «4.25 (s, 3H) 3.69 (s, 3H) 3.10 20 5.08 (s, 3H). تحضير المركب 110 : 3-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-6-هيدروكسي -2-[(4- مثوكسي فنيل) مثيل ]-5-مثيل-112, 114, 115-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين -4-أون -4(-3 Chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl- 2H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one ~~ 25 [الصيغة الكيميائية 63[
N-- NT / = 0 0 -ن Cl حك م صل -
HO SN NT = محلم N نغ حضر | 3-(4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول -5-يل)-6-هيدروكسي -2-[(4-مثوكسي 3-(4-Chloro-2- 115-بيرازولو ]3 4- د] بيريميدين-4-أون HA ]-5-مثيل-142, die فنيل) ethyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-2H,4H,5H- باستخدام إجراءات مناظرة _لتلك الموصوفة في تحضير pyrazolo[3.4-dpyrimidin-4-one 5 من 2-هيدروكسي-6-[(8)-2-[(4-مثوكسي فنيل) مثيليدين] هيدرازين-1- Ba ,109 المركب 2-hydroxy-6-[(E)-2-[(4- نوأ-4-نيديميريب يل]-3-مثيل-3, . 4-ثائي هيدرو و methoxyphenyl)methylidene]hydrazin-1-yl]-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4-one 4-chloro-2-ethyl-2H-indazole-5- 4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول- 5- كربالد هيد
MS: [M+H]*=465 .carbaldehyde 0 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) &: 11.73 (s, 1H) «8.70 (s, 1H) «7.71 (dd, J] = 8.8, 0.7
Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ¢6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ¢6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) « 5.09 (d,J=15.1 Hz, 1H) 5.00 (d, J = 15.1 Hz, 1H) «4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.10 (s, 3H) «1.55 (t,J =7.3 Hz, 3H). - تحضير المركب 111 : 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-6-هيدروكسي 15 115-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين -4- أون HA ]-5-مثيل-12, die 4(12-مثوكسي فنيل) 3-(3.,4-Dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5- methyl-2H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [64 [الصيغة الكيميائية و حلا 1 N > 0 0 Cl o— Cl م 7ل قدا rE > Na . ih HY -ن 20
حضر 3-(3, 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل) -6-هيدروكسي -2-[(4- مثوكسي فنيل) die ]-5-مثيل-2, 114, 115-بيرازولو [3, 4- د] بيريميدين-4-أون -3-6,4 Dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5- methyl-2H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في تحضير المركب 109, Bay من 2-هيدروكسي-6-[(8)-2-[(4-مثوكسي (J مثيليدين] هيدرازين-1-يل]-3-مثيل -3, 4-ثنائي هيدرو بيريميدين-4-أون 2-hydroxy-6-[(E)- 2-[(4-methoxyphenyl)methylidene]hydrazin- 1-yl]-3-methyl-3,4-dihydropyrimidin-4- one و 3, 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول - 5 -كربالد هيد 3,4-dichloro-2-methyl-2H- MS: [M+H]* - 485 .indazole-5-carbaldehyde 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6: 11.76 (s, 1H) ¢7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ¢7.26 (d, J = 10 Hz, 1H) «6.96 (d, J =8.7 Hz, 2H) «6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) «5.08 (d, J = 15.1 Hz, 8.8 1H) ¢5.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H) «4.19 (s, 3H) ¢3.69 (s, 3H) 3.10 (s, 3H). الإجراء العام 1 : 8-(5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-4- أكسو -7-((2- (ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-4, 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين-2- 5 يل)-3, 8-ديازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -3-كريوكسيلات ثث -بيوتيل -4)-5)-8 tert-Butyl chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-o0xo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3- carboxylate [الصيغة الكيميائية 65[ “NN “NR, SN ) > Cl 1 0 cl - - 0 الله "م ١ 7 يح كل" لا 2 N SEM SEM NBoc
قلب خليط من 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول - 5 -يل)-3-مثيل -7- ((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل)-3, 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2, 3- د] بيريميدين- 4-أون 2-chloro-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (100 «pale 5 0.209 ملي مول)» 3, 8-ديازا Su حلقي [3. 2. 1] أوكتان - 3-كريوكسيلات ثث Ja gu tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate )88.7 ملغم» 0.418 ملي مول)؛ «Je 0.109) DIPEA 0.627 ملي مول) و (de 2) NMP عند 120م 50d 8 ساعات؛ برد إلى RT وخفف الخليط باستخدام EtOAc غسل باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ وجففت فوق NaxSO4
لامائي» رشحت» وركزت في خواء. ونقي الركاز بواسطة الاستشراب العمودي على هلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من [EtOAc هكسان hexane بتركيز يبلغ 0.0- 0) فنتج المركب المسمى بالعنوان (140 ملغم). 656 ,654 = [M+H]* :115. وحضرت المركبات الواردة في الجدول 5 أدناه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في الإجراءات العامة 1 بدثاً من بيرولوبيريميدينون pyrrolopyrimidinone الملائم الذي يحمل بدائل وتمت وقايته وبتغيير الأمين amine (الذي تم تصنيعه كما وصف أعلاه مع أي تغييرات جوهرية مبينة أدناه). الجدول 5 MS: المركب اسم المركب [M+H] | الطرق "m/z ثث-بيوتيل ((1- ا : (5 كلو 2 تم تحضيره كنا وصف : ب بالطريقة العامة 1 أعلاه إثيل-112-اندازول- ب > باستخدام 2كلورو-5- 5يل)- 3-مثيل-4- Ed أوكسو -7-(2- (4-كلورو-2-إثيل-112- a | : اندازول-5-يل)-3-مثيل- deo SN 7-(ثلاثي Jie a سليل)اتوكسي)متدٍ | 684 Ain iS ol a - سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ FN 686 | SET cd-(J CN اا 7 7-ثنائي هيدرو-14]- ملا SEM هيدرو-1]13- = sd sm NHBoc ]2 3-+[ بيرولو[2؛ 3- . . م : بيريميدين-4-ون . وثث- د|بيريميدين-2- بيوتيل died) يل)-4-مثيل ل ا بيبريدين-4- بيبريدين-4- يل)مثيل)كربامات يل)مثيل)كربامات ثث-بيوتيل (1-(5- (4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف إثيل-112-اندازول- بالطريقة العامة 1 أعلاه 5-يل)-3-مثيل-4- با 4 ستخدام 2-كلورو-5- هس | أوكسو-7-((2- (4-كلورو-2-إثيل-112- ~ (ثلاثي مثيل اندازول-5-يل)-3-مثيل- 1 9 سليل)إثوكسي)مث | 670 | 7-(2(ثلاثي die ]-2 ل)-4» - 7-ثنائي | 672 ١ سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ وك pes 0 N . SEM wise هيدرو-113- 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» | 3- بيرولو[2؛ 3->[ د |بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون وثث- يل)-4-مثيل بيوتيل (4-مثيل بيبريدين-4- بيبريدين-4-يل)كربامات يل)كربامات
ثث-بيوتيل (إندو- 8-(5-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2إثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه ا باستخدام 2-كلورو-5- EN 27 ا (4-كلورو -2-إثيل-112- § لا اندازول-5-يل)-3-مثيل- 7 5 : -(27-(ثلا5 : 0 سليل)إثوكسي)مث 682« 7 ((2-( لي : مثيل َ“ ا0 J ا سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ g | O84[ SET 44 25.) هيروب بايا wi هيدرو 113- بيرولو[2» 23[ ee بيرولو[2؛ 3 بيريميدين-4-ون وثث- ا بيوتيل (إندو-8-أزا ثنائي 2 : حلقي[3. 2. 1]أوكتان- Sl 0 2 3-يل)كربامات 1]أوكتان-3- يل)كربامات ثث-بيوتيل (إند - I 7 ثم تحضيره كما وصف )339575 بالطريقة العامة 1 أعلاه لتيل بنزوإ[د] باستخدام 2كلورو-5- Ts | تكسي NE ل بنزو[د] ثيازول-6-يل)- ))2-) لي 7 -متثبل- _ _ AG سلبل 5 ES 3 ِِ 7 ))2 ) لي 1 ل )خضي | ووم |مثيل eo 0 2 تناد x 8 ©( 4 ا [F 701 ,| سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ AGT Id NNN هيدرو-14]- ld 3 Adel wie 53 rosea بيريميدين-4-ون . وثث- 0 5 بيوتيل (إندو-8-أزا ثنائي بر ْ حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 1]اوكتان-3- 3-يل)كربامات يل)كربامات PA ثث-بيوتيل (إندو- ثم تحضيره كما وصف 8-(5-(7-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه 2-مثيل بنزو[د] باستخدام 2-كلورو-5- اح | ثيازول-6-يل)-3- (7-كلورو-2-مثيل ١ 5 مثيل-4-أوكسو-7- بنزو[د] ثيازول-6-يل)- 0 بن | (27(ثلاثي ١ 685 | die 3.مثيل-7-((2-(ثلاثي 77 سليل)إثوكسي)مثد | 687 - ١ مثيل SBT ded Ny 2 سليل)!إثوكسي)مثيل)-3؛ SEM NHBoc هيدرو -113- 7-ثنائي هيدرو-1]14- بيرولو[2» | 3- بيرولو[2؛ 3>[ د |بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- يل)-6-ازا _ ثنائي بيوتيل (إندو-8-أزا ثنائي
حلقي[3. 2 حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 1]أوكتان-3- 3-يل)كربامات يل)كربامات ثث-بيوتيل (إندو- doses 0 بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- g : 1 باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- . ح | Son (4-كلورو-2-مثيل-112- i 0 )5 اندازول-5-يل)-3-مثيل- J ا ٍ 9 سليل)إتوكسي)مثر الب مثيل an) eT Tag] © NT سليل)إثوكسي)مثيل)-3 SE اف !© er مرب SEM Len بيرولو[2؛ 3- بيرولو[2» A 3>[ د]بيريميدين-2- ببريميدين-4-ون ونب Te بيوتيل (إندو-8-ازا ثنائي يل)-8- J لي . Ed : حلقي[3. 2. 1]أوكتان حلقي[3. 2 ميل )كربامات 1]أوكتان-3- NT يل)كربامات ثث-بيوتيل (إندو- 27-5-8-(ثث- تم تحضيره كما وصف بيوتيل)-4-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه 2-اندازول-5- باستخدام 5-(2-(ثتث- يل)-3-مثيل-4- بيوتيل)-4-كلورو-112- ل | أوكسو-7-((2- اندازول-5-يل)-2- AN (ثلاثي مثيل كلورو-3-مثيل-7-((2- : سليل)إثوكسي)مث | 710 | (ثلاثي مثيل CT ل4-6؛ . 7-ثنائي | 712 | سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ N OL هيدرو-113- 7-ثنائي هيدرو-114- SEM NHBoc بيرولو[ »2 3- بيرولو[2؛ 3->[ د|بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- يل)-8-أزا . ثنائي بيوتيل (إندو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2 حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 1]أوكتان-3- 3-يل)كربامات يل)كربامات ثث-بيوتيل (إكسو- تم تحضيره كما وصف لاحم | 43-57-8-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه N 2-مثيل-12]- باستخدام 2-كلورو-5- 0 بي ١ اندازول-5-يل)- | 668« | (4كلورو-2-مثيل-112 ant 3.مثيل-4-أوكسو- | 670 | اندازول-5-يل)-3-مثيل- 2 7 -(ثلاثي .)2 Ji SEM “’NHBoc مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ سليل)إثوكسي)متر SET هيدرو-114-
dd 7-ثنائي بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-1]13- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» | 3- بيوتيل | (إكسو-8-ازا د]|بيريميدين-2- JE حلقي[3. 2. يل8-6-أزا ثنائي 1]أوكتان-3-يل)كربامات 3A 0 1]أوكتان-3- يل)كربامات -5)-8-(R))-N ا : or 4 ثم any ب > كما وصف ا 9ر3 0 بالطريقة العامة 1 Sel إثيل-112-اندازول- ص je ٍ باستخدام 2-كلورو-5- 5-يل)-3-مثيل-4- . (4-كلورو-2-إثيل-112- أوكسو-7-((2- ب" N لاسر Jie NG سليل اندازول-5-يل)-3-مثيل- الوكي) شنا Jie HT سل امرك ا ييا 714 .| سليل)اثوكسي)مثيل)-3 LA -s لو 6 SET هيدرو -114- وذخ HN صرحلا هيدرو-113-بيروا SEM PEN ]2 3+[ بيرولو[2؛ 3-د] بيريميدين-2-يل)- بيريميدين-4-ون | و2- -8-(R))-N-dhis HoT 8-ازاسبيرو[4. p أزاسبيرو A] 5إديكان- 5إديكان-1-يل)- ل ٍ 2 . 1 -يل)بروبان-2- 2-مثيل بروبان-2- > كبريتيناميد كبريتيناميد TT (5)-41-2-أمينو- ثم تحضيره كما وصف 2-أوكسا-8 - بالطريقة العامة 1 أعلاه أزاسبيرو [4. 5] باستخدام SL AN ديكان-8-يل)-5- هيدروكلوريد 2-كلورو- ل (4-كلورو-2- 5-(4-كلورو-2-إثيل- 0 إثيل-112-اندازول- 612 2-اندازول-5-يل)-3- مطل 2 5سيل)-3-مثيل-7- | وري ١ مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل و مضيس ((2-(ثلاثي مثيل سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ SEM OA سليل)إتوكسي)مث 7-ثنائي هيدرو-14]- SET 3d © بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-114- بيريميدين-4-ون و (5)- بيرولو[2» 3-د] 2-اوكسا-8-ازاسبيرو[4. بيريميدين-4-ون 5|ديكان-4-أمين أ ثث-بيوتيل (إندو- ثم تحضيره كما وصف ~ 8-(5-(4-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه 0 2إثيل-112- 696 باستخدام 5-880 سبح لم © ا H(deS-daotat | يوم | (4كلورو-2إثيل-12- N NN 3-مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- ايا " أ soar 7-(ثلاثي .. مثيل Boc مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛
سليل)إتوكسي)مثر 7-ثنائي هيدرو-114-
ل)-4؛ - 7-ثنائي Asm ]2 3+[
هيدرو-113- بيريميدين-4-ون . وثث-
بيرولو[2؛ 3- بيوتيل (إندو-8-ازا ثنائي
د]|بيريميدين-2- حلقي[3. 2. 1]أوكتان- يل)-8-أزا . ثنائي 3-يل)(مثيل)كربامات
حلقي[3. 2 1]أوكتان-3-
يل)(مثيل)كرباما ثث-بيوتيل (إندو- 42-5-8-كلورو-
2-مثيل-1]12- ثم تحضيره كما وصف
اندازول-5-يل)- بالطريقة العامة 1 أعلاه
3-مثيل-4-أوكسو- باستخدام 2-كلورو-5- “\-N | 7-((2-(ثلاثي (4-كلورو-2-مثيل-112- KS | مثيل اندازول-5-يل)-3-مثيل-
die 7-((2(ثلاثي 682 Sia nS (Jb 0 زم | سليل)إثوكسي)مثيل)-3,؛ ABT 4-601 Ay ل هيدرو-113- 7-ثنائي هيدرو-114- PN [+-3 بيرولو[2؛ 3- بيرولو[2؛ SEM Dl
Boc د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث-
يل)-8-أزا . ثنائي بيوتيل (إندو-8-أزا ثنائي
حلقي[3. 2 حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 1]|أوكتان-3- 3-يل)(مثيل)كربامات
يل)(مثيل)كرباما ثث-بيوتيل (إندو-
8-)5-)4- - ا :
ا لور لم بحضيره كما وصف
0 بالطريقة العامة 1 أعلاه
اندازول-5-يل)- .8 i 2 باستخدام 2كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- .
-N \— 7-(2-(ثلاثي (4-كلورو -2-إثيل-112- Jnl © 1 اندازول-5-يل)-3-مثيل- ا : -277-(ا3 3
2 سليل)إثوكسي)مثر | 6وم, He SEIT سلسم 7 ان دنا هوم | SSA LA = 7-ثنائي هيدرو-114-
N N ; هيدرو-1]13-
[+-3 2] sd sm SEM ما sr -3 بيرولو[2؛ %
د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث-
[oT بيوتيل (إندو-3-مثيل-8-
al am ad يل)-3-مثيل-8-أزا
= سو »ا أوكتان-3- بامات
[]أوكتان-3- 1]أوكتان-3-يل)كرب يل)كربامات
ثث-بيوتيل (إندو- 8 )3324 ثم 4 jas ه كما وصف ميل -112, بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- 9 aoa باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- . لاحي 07 (ثلاثي (4-كلورو-2-مثيل-112- ا =n اندازول-5-يل)-3-مثيل- 0 سليل)إثوكسي)مث 682« 1 ))2-) أي 8 مثيل 3 0 ا سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ al, ل)-4 7ثنائي|684 Col A 7-ثنائي هيدرو-14]- TN OL ال لو[2؛ 3+[ Qs Ph 3- ا د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- a7 15 ها بيوتيل (إندو-3-مثيل-8- يل)-3-مثيل-8-أزا al am ad i حلقي[3. 2 أزا ثنائي حلقي[3. 2. ole = أوكثان-3- بامات []أوكتان-3- 1]أوكتان-3-يل)كر ب يل)كربامات ثث-بيوتيل 7-(5- (4-كلورو-2- مثيل-1]12- ثم تحضيره كما وصف اندازول-5-يل)- بالطريقة العامة 1 أعلاه 3-مثيل-4-أوكسو- باستخدام 2-كلورو-5- Non 7-(2-(ثلاثي (4-كلورو-2-مثيل-112- به مثيل اندازول-5-يل)-3-مثيل- o سليل)إثوكسي)مث | 7-(2-(ثلاثي dhe dd] © _ 7ثناتي سليل)!توكسي)مثيل)-3؛ od 672 / N 5 هيدرو-113- AUT هيدرو-174- 2d] NNN 3 بيرولو[2؛ 3+[ سك د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- يل)-3-أوكسا-7 بيوتيل 3-اوكسا-7؛ 9- جا SE ديازا ثنائي حلقي[3. 3. حلقي[3. 0 3 [إنونان-9-كربوكسيلات 1إنونان-9- كربوكسيلات ثث-بيوتيل -(R) ثم تحضيره كما وصف ١ > 4-(5-(4-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه ١ IY 2مثيل-012 باستخدام 2-كلورو-5- o اندازول-5-يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- cl _ 3-مثيل-4-أوكسو- | 642« ١. اندازول-5-يل)-3-مثيل- 0ل 7-((2-(ثلاثي 644 ١ 7-((2-(ثلاثي die 0 الي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ممقلا سليل)إثتوكسي )مت 7-ثنائي هيدرو-114- SET dd : بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-13]- بيريميدين-4-ون . وثث-
بيرولو[2» | 3- بيوتيل .| dfie-2-(R) د|بيريميدين-2- بيبرازين-1- يل)-2-مثيل كربوكسيلات بيبرازين-1- كربوكسيلات ثث-بيوتيل (5)-4- (5-(4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل- 112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- يب ١ 3مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- به 7 (ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- Js ; 7-(ثلاثي Jia ١ © سليل)إثوكسي)مت | 658 | سليل)إثوكسي)مثيل)-3,؛ SET ded ALL | 660 | 7-ثنائي هيدرو-114- Sen 0 ew هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3+[ 8 بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- “OH د]|بيريميدين-2- بيوتيل (5)-2- يل)-2- (هيدروكسي (هيدروكسي مثيل)بيبرازين-1- مثيل)بيبرازين-1- كربوكسيلات كربوكسيلات ثث.بيوتيل (ع)- 4-5-4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- بي ١ 2-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- ل 7 (ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- ; ميل 7-(ثلاثي Jia ١ © - سليل)إثوكسي)مث | 672 | سليل)إثوكسي)مثيل)-3,؛ ل 4d 7ثنائي | 674 ١ 7ثنائي هيدرو-114- ال بيرولو[2؛ 3.] : بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- ال د]بيريميدين-2- بيوتيل | 2)2-R) يل)-2-(2- هيدروكسي هيدروكسي إثيل)بيبرازين-1- إثيل)بيبرازين-1- كربوكسيلات كربوكسيلات
ثث-بيوتيل (51؛ -4)-5)-5-(S4 تم تحضيره كما وصف كلورو-2-مثيل- بالطريقة العامة 1 أعلاه 2-اندازول-5- باستخدام 2-كلورو-5- يل)-3-مثيل-4- (4-كلورو-2-مثيل-112- NN | أوكسو-7-((2- اندازول-5-يل)-7-(27- << (ثلاثي dia (ثلاثي مثيل 0 ى | سليل)إتوكسي)مث | 640 | سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ ded 2 7-ثنائي | 642 | 7-ثنائي هيدرو-114- مضل هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3.د] sd sm SEM Peco ]2 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل (51» 54)-2؛ 5- يل)-2» 5ديازا ديازا A حلقي[2 .2 ثنائي حلقي[2 .2 .1]هبتان-2- ] هبتان-2- كربوكسيلات كربوكسيلات ثث-بيوتيل (9-(5- 2 م تحضيره كما hos 0 بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- ;2 : 1 باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- . جاتلا (4-كلورو-2-مثيل-112- i 0 )5 اندازول-5-يل)-7-((2- 0 سليل)إثوكسي)مثر | بهم | FU) مثيل a a 2 ol © N | سليل)إثوكسي)مثيل)-3. Hibs AT AT 4-4 6: الس هيدرو-113- : ب SEM بيرولو[2؛ 3<] ar. : -3 2] sd sm NHBoc د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . ونث- RR بيوتيل (3-أوكسا-9-أزا يل)-3-أوكسا-9- oda (3 I Fens خا ة 3 1إنونان-7- [ إنونان-7-يل)كربامات يل)كربامات ثث-بيوتيل «R1) ثم تحضيره كما وصف -4)-5)-5-(R4 بالطريقة العامة 1 أعلاه ,»م | كلورو-2-مثيل- باستخدام 2-كلورو-5- لا ١ 12-اندازول-5 (4-كلورو-2-مثيل-112- o يلج-3-مثيل-4- ىري ؛ اندازول-5-يل)-3-مثيل- a _ | أوكسو-7-((2- Jie BOT CLD] CTL (ثلاثي -.-_ die سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ SET Sa nS (ibe NTN 2 هيدرو-114- deg] 0-5 806 7ثنائي بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-1]13- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» . 3- بيوتيل 2-(R4 R1) 5-
د]بيريميدين-2- ديازا ثنائي حلقي[2 .2 يل)-2» 5ديازا .1] هبتان-2- SU حلقي[2 .2 كربوكسيلات .]هبتان-2- كربوكسيلات ثث-بيوتيل (إكسو- 47-5-3-كلورو- ب : كور لم بحضيره كما وصف a بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- he 2 باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- A يبب 2-7-(ثا5 (4-كلورو -2-مثيل-12]- 0 لا اندازول-5-يل)-3-مثيل- ia nS (Clas 0 هيم de SORT] A اله بشي و ١. سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ET a Noy هيدرو-114- مم كا - ابيرولوزت 3 بيرولو[2؛ 3>[ 8 يمبدين-2 بيريميدين-4-ون . وثث- Jig Te (إكسو-3ازا يل)-3-ازا SE يا 0 ل حلقي[3. 2. 1] الي حلقي[3. 1 أوكتان-8- و ن-8-يل)كر 3 لها يل)كربامات ثث-بيوتيل (إندو- 47-5-3-كلورو- ب : كور لم بحضيره كما وصف ie بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- ب ا باستخدام 2كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- A N ~ 2-7-(ثا5 (4-كلورو -2-مثيل-12]- ا سا اندازول-5-يل)-3-مثيل- 9 سليل)إثوكسي)مثر | ١,668 7-((2(ثلاثي Ge AT 4-ل cl ) > | 670 سليل)إتوكسي)مثيل)-3؛ -H3- 5 ua N | NN | 7-ثنائي هيدرو-114- SEM Cove بيرولو[2؛ 3 بيرولو[2؛ 3->[ 8 يمبدين-2 بيريميدين-4-ون . وثث- a بيوتيل (إندو-3-ازا ثنائي يل)-3-ازا . ثنائي Hm + حلفي[ 2 0 حلقي[3. 2. 1] أوكتان- Sets 2 -يل)كربامات أوكثان-8- 5(d-8 2 يل)كربامات “NN راس-بنزيل ((51؛ ثم تحضيره كما وصف ~ 2 قعل -(R5 بالطريقة العامة 1 أعلاه 0 بن | 8-<47-5كلورو- | 720 | باستخدام 2-كلورو-5- bl 2 2-مثيل-112- 722 ١ (4كلورو-2-مثيل-112- 0 ا اندازول-5-يل)- اندازول-5-يل)-7-((2- “’NHCbz 3-مثيل-4-أوكسو (ثلاثني مثيل
7 لاتي سليل)!توكسي)مثيل)-3 مثيل 7-ثنائي هيدرو-114- ia nS (Jobs بيرولو[2؛ 3>[ ل)-4؛ - 7-ثنائي بيريميدين-4-ون هيدرو-113- وهيدروكلوريد راس- بيرولو[ »2 3- بنزيل ((51» 52 R3 د]بيريميدين-2- 2-5 فلورو-8-أزا يل)-2-فلورو-8- JS حلقي[3. 2. أزا ثنائي حلقي[3. 1]أوكتان-3-يل)كربامات 2 1]أوكتان-3 يل)كربامات ثث-بيوتيل 9-(5- 4كلورو-2- ب :. ا |0 TR اندازول-5-يل)- بالطريقة العامة 1 أعلاه 3مثيل-4-أوكسو- باستخدام 2-كلورو-5- ١ Shen جرد رتلا (4-كلورو-2-مثيل-112- ) = مثيل 0 اندازول-5-يل)- 3-مثيل- Sa (668 | ia nS (kas 0 ل مثيل ad] © - 27 يل)إثوكسي)مثيل)-3 de J~"N 7ثنائي | 670 ا A | هيدرو-113- © 7-ثنائي هيدرو-14]- يح يرح ل جز بيرولو[2؛ 3[ SEM NBoc بيرولو[2؛ 3- . . م د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- ا بيوتيل 3 9-ديازا ثنائي يل)-3» 9ديازا es ph ثنائي حلقي[3. 3 حلقي[3. 3. 1|نونان-3- Je EL ب ات 1إنونان-3- كربوكسياة كربوكسيلات ثث-بيوتيل 3-(5- 4-كلورو-2- 6 :. ا |0 مسن يايد اندازول-5-يل)- بالطريقة العامة 1 أعلاه 3مثيل-4-أوكسو- باستخدام 2-كلورو-5- بادلا ١ 2((7-ؤثلائي (4-كلورو-2-مثيل-112- ل Jie :ص اندازول-5-يل)-3-مثيل- qa Sa 654 | inf nS (Jobs 0 = cl _ ل)- ااا ا )إثوكسي) يل)-3؛ N 7 (-4« 7-ثنائي | 656 ho N SEN هيدرو-113- © His SST .ا 8 SEM بيرولو[2؛ 23 sd sm ]2 3+[ د]بيريميدين-2- بيريميدين-4-ون . وثث- ا بيوتيل 3 8-ديازا ثنائي يل)-3؛ 8-ديازا : ل ل حلقي[3. 2. 1]أوكتان- تي حلقي[3. 2. 8كربوكسيلات 1] أوكتان-8- 9 HS كربوكسيلات
ثث-بيوتيل 6-(5- (4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو - (4-كلورو-2-مثيل-112- ١. NN 7-((2(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- dS 7 -(ثلاثي die ES 0 | 040( | سليل)!ثوكسيمثيل)-3؛ Cl ) - ل)-4؛ 7ثنائي | 642 7-ثنائي هيدرو-114- ال هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3>[ SEM De بيرولو[2؛ 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د|بيريميدين-2- بيوتيل 3 6-ديازا ثنائي يل)-3؛. 6-ديازا حلقي[3 .1 .1]هبتان-3- Al حلقي[3 .1 كربوكسيلات .1] هبتان-3- ثث-بيوتيل 3-(5- (4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو - (4-كلورو-2-مثيل-112- NN .| 7-((2-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- < ا EC 7 (ثلاثي die Ep A 0 | 065" | سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ صخر " الي How aig | 670 | SET A ال هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3[ SEM Se بيرولو[2؛ 3- بيريميدين-4-ون وثث- . د]بيريميدين-2- بيوتيل 3 9ديازا SE يلم-3» 9ديازا حلقي[3. 3. 1]نونان-9- ثنائي حلقي[3. 3 كربوكسيلات 1إنونان-9- كربوكسيلات TE يد © -5- تم تحضيره وصف بيوتيل (٠-3 بالطريقة العامة 1 أعلاه (4-كلورو-2- R= 5 باستخدام 2كلورو-5- “> مثيل-1]12- » N-N نداز و ل-5بل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- \ اندازول-5 ~ ( a N مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- 3-مثيل-4-او 640« ANE مثيل ١ © 1 7-((2لثلاثي 7-زز2 ردني | من َم | J مثبل 0 642 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ NN سليل)إثوكسي)مث Mes AST SEM Clo ل)-4؛ 7-ثنائي sd sm ]2 3[ Cir 3 بيرولو[2» 3 ad - ص
د]|بيريميدين-2- حلقي[3 .1 .1]هبتان-6- يل)-3» 6-ديازا كربوكسيلات Al حلقي[3 .1 ] هبتان-6- كربوكسيلات ثث-بيوتيل 5-(5- 4-كلورو-2- ب : )2554 لم بحضيره كما وصف = بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- 8 ا باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- A لاسي 5-2-7 (4-كلورو -2-مثيل-12]- AIS اندازول-5-يل)-3-مثيل- 0 سليل)إثوكسي)مث 654« 1 ))2-) أي 8 مثيل cl _ ا سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ed-(d J~ °N 7ثنائي | 656 Do بار | 7-ثنائي هيدرو-114- N 2 هيدرو-113- لا 2 بيرولو[2؛ 3-د] SEM NBoc بيرولو[2؛ 3- : : 5 : بيريميدين-4-ون . وثث- د |بيريميدين-2- ٍ ا : بيوتيل 2 5ديازا ثنائي يل)-2» 5ديازا ٍ ل a Ne حلقي[2 .2 .2]أوكتان- ثنائي حلقي[2 .2 2-كربوكسيلات .|أوكتان-2- TT كربوكسيلات ثث-بيوتيل (إكسو- 3-(5-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- Ny | 7-((2-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- ا |مثيل 7-(ثلاثي die 1 بن ١ سليل)إثوكسي)مث | 654 | سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ال 2 4-(d 7ثنائي | 656 7-ثنائي هيدرو -114- الى ارد بيرولو[2 0 3< NHBoc بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]|بيريميدين-2- بيوتيل (إكسو-3-ازا يل3-6-ازا . ثنائي A حلقي[3 .1 حلقي[3 .1 ]هبتان-6- .] هبتان-6- يل)كربامات. يل)كربامات “NN ثث-بيوتيل (إندو- ثم تحضيره كما وصف جا 4-5-3 كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه 0 | 2مثيل-02- 4 ١ باستخدام 2كلورو-5- bd 2 اندازول-5-يل)- | 656 | (4-كلورو-2-مثيل-112 2 ال 3-مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- “Neos 7 2-(ثلاثي 7-(ثلاثي dhe
مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ سليل)إثوكسي)مثٍ 7-ثنائي هيدرو-114- SET dd بيرولو[2؛ 3->[ هيدرو-113- بيريميدين-4-ون وثث- بيرولو[2؛ 3- بيوتيل (إندو-3-ازا ثنائي د]|بيريميدين-2- حلقي[3 . 1 . 1] هبتان-6- يل)-3-أزا ثنائي يل)كربامات حلقي[3 1 .1 ]إهبتان-6- يل)كربامات ثث-بيوتيل (2-(5- (4-كلورو-2- ثم تحط مب ه كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه ا باستخدام 2كلورو-5- ال eH) 7 NN اندازول-5-يل)-3-مثيل- = ب _ _ ENG 2 0 سليل)إلوكسي)مث | sh 2(17-(ثلاثي Se ne a j سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ N ,! 7 ل)-4؛ 7-ثنائى 656 ale £1 AL = 7-ثنائي هيدرو -H4- SEM 0 > هيدرو -113- بيرولو[2؛ 3+[ NHBoc بيرولو[2؛ 3- بيريميدين-4-ون وثث- AUR) Jaw Foss 2 7 حلقي[2 .2 .1]هبتان-5- ب[ : يل)كربامات .1 ]إهبتان-5- يل)كربامات ثث-بيوتيل (إكسو- 9-(5-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه Ade S-ds باستخدام 2-كلورو-5- Wiha |i] 0-5 2 لي اندازول-5-يل)-3-مثيل- ب _ _ ENG 2 0 سليل)إلوكسي)مث | ey 2(17-(ثلاثي Se J cl > 4 نا 684 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ Sa -( 4 | PY 7-ثنائي -H4- 5 yu 2 الي هيدرو-1]13- بيرولو[2؛ 3[ “NHBoc بيرولو[2؛ 3- بيريميدين-4-ون. وثث- دإبيريمديد-2- Ji (إكسو-9ازا 00 ثناتي Al حلقي[3. 3 ]3 3. ا ما ٍ نان-3-يل)كربامات ys 1إنونان-3-يل)كربامات. يل)كربامات
ثث-بيوتيل (إندو- 9-(5-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- مثيل-4-اوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- بسل | 7-((2زلاني اندازول-5-يل)-3-مثيل- SERS 7-(ثلاثي Jie 0 3 سليل)إثوكسي)مثر 682« سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛
Hiss ing | 684 7-ثنائي dd I J [3 21) هيدرو-113- بن N NON وثث- rd 3 »2[ولوريب 7 Se ا بيوتيل (إندو-9-أزا ثنائي يل)-9-ازا _ ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-3- SE So يل)كربامات. 1إنونان-3- يل)كربامات ثث-بيوتيل 8-(5- (4-كلورو-2- ثم تحضيره كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2كلورو-5- | 3مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- فا AO) اندازول-5-يل)-3-مثيل- ال 7(ثلاثي Jie 1 بن | (AS Ale | 682 | ASA Hh mg] 684 ABT dd 2 bg [3 هيدرو-113- بيرولو[2؛ SEM. NH بيريميدين-4-ون . وثث- -3 2s 8 بير يميدين-2- بيوتيل 1 #8ديازا [2 ocN es al يل)-1 #ديازا سبيرو A] كربوكسيلات 5إديكان-1- كربوكسيلات ِ ثث-بيوتيل 4-(5- ثم ure ا (4-كلورو-2- بالطريقة Ny | مثيل-12- باستخدام . 2-كلورو-5- ل .| ندازول-5يل- (4-كلورو-2-مثيل-112- ١ | مثيل-4اوكم- | ورم | ادازول-5-يل)-3مثيل- OBE aang | of § |2((7زلاثي مثيل Jie 7 سليل)!إثوكسي)مثيل)-3؛ Sa nS (ile NNN 7-ثنائي . هيدرو-174- Note "7 اله S57 بيرولو[2» 3[ هيدرو-113- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» | 3- بيوتيل بيبرازين-1-
د |بيريميدين-2- كربوكسيلات يل)بيبرازين-1- كربوكسيلات ثث-بيوتيل 3-(5- 4كلورو-2- ب : )2554 لم بحضيره كما وصف = بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- ve x باستخدام 2-كلورو-5- \ 3-مثيل-4-أوكسو EY N-N 7-(2-(ثلاثي (4-كلورو -2-مثيل-12]- Jie A :2 اندازول-5-يل)-3-مثيل- Cl 1 سليل)إثوكسي)مث 654« 1 ((2-( في 0 مثيل م ا سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ) 7 ل)- 4 7ثنائي | 656 he AT ALA .هيدرو -014- -H3- 503 no NTN sd sm SEM ]2 3->[ بيرولو[2؛ 3- . . م x NBoc بيريميدين-4-ون . وثث- د|بيريميدين-2- on : بيوتيل 3 7-ديازا ثنائي 3 7ديازا oo aie اء EC A ]4 .2 .0]أوكتان- FS ي[4 .2 7-كربوكسيلات .0]أوكتان-7- TT كربوكسيلات ثث-بيوتيل 9-(5- 4- -2- ا i Ed لم بحضيره كما وصف ا بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- ٍ: ا باستخدام 2كلورو-5- > | 3-مثيل-4-أوكسو- ; لاحلا 2-7(ثلاثي (4-كلورو -2-مثيل-12]- Jie nN ص اندازول-5-يل)-3-مثيل- Ae SS | © 1 06 7-((2-زثلاثي He NT سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ الله 4-(d 7-ثنائي | 698 Ne WET AL هيدرو-114- AL هيدرو-113- sd sm SEM ]2 3->[ بيرولو[2؛ 3- . . م BocN 2 بيريميدين-4-ون . وثث- د|بيريميدين-2- ٍ : يل)-1؛ 9ديازا بيوتيل 1 ¢ ٍِ و9ديازا سبيرو[5 i سبيرو[5 .5]أونديكان- “WN _ Ses .5]أونديكان-1- 1-كربوكسيلات كربوكسيلات ~N “> ثث-بيوتيل 7-)5- ثم تحط Jan) ه كما وصف \ = (4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه 1 مثيل-112- باستخدام 2-كلورو-5- ١ © _ اندازول-5يلم- | 668 ١ (4كلورو-2مثيل-02- 1 اله 3-مثيل-4-أاوكسو- | 670 اندازول-5-يل)-3-مثيل- يرح كير لا 7-((2-(ثلاثي 7-((2-(ثلاثي die sew مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ BooN سليل)إثوكسي)مث GET هيدرو-114-
dd 7-ثنائي بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-113- بيريميدين-4-ون وثث- بيرولو[2» | 3- بيوتيل 61 a7 د]بيريميدين-2- سبيرو[3 . .5]نونان-1- يل1-6» 7ديازا كربوكسيلات REBT .5]نونان-1- كربوكسيلات ثث.-بيوتيل (5)- (5-1-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- NN | 3.مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- STS اندازول-5-يل)-3-مثيل- dial gq iP 628« | 7-((2زثلاثي Jie CL سليل)إتوكسي)مث | 630 ١ سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ با dd sei 7-ثنائي 7-ثنائي هيدرو-114- NHBoc هيدرو -113- بيرولو[2؛ 3->[ بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل (5)-بيروليدين-3- يل)بيروليدين-3- يلكربامات يل)كربامات ثث.بيوتيل (ع)- (5-1-(4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه بي | اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- NN | 5.-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- ١07 7-(2زثلائي اندازول-5-يل)-3-مثيل- 1 ان AE) | «628 Jia مثيل CTL سليل)إتوكسي)مث | 630 ١ سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ب الي SET dd 7-ثنائي هيدرو-114- هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3-د] حي بيرولو[ »2 3- hepa وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل (©)-بيروليدين- يل)بيروليدين-3- 3-يلكربامات يل)كربامات A(s) dBc] تم تحضيره كما وصف ل (5-(4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه 0 مثيل-112- 642 باستخدام 2كلورو-5- TTY اندازول-5-يل)- | ررم (4كلورو-2-مثيل-002- NNN 3-مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- Ne 2-7 -(ثلاثي 7 2-(ثلاثي Jie مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛
سليل)إتوكسي)مثر 7-ثنائي هيدرو-114- SET dd بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-1]13- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» | 3- بيوتيل (5)-2-مثيل د|بيريميدين-2- بيبرازين-1- يل)-2-مثيل كربوكسيلات بيبرازين-1- كربوكسيلات ثث-بيوتيل ((51؛ 2؟ي» -5)-7-(R4 (4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- ل 7-((2-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- مثيل رمم, die BEAT كر 9 سليل)إثوكسي)مث 22 | سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ de Noon 7ثنائي AST هيدرو-114- sd sm -H3-35 ua SEM 9 ]2 3+[ NHBoc بيرولو[2 | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د|بيريميدين-2- بيوتيل ((51» 52؛ -(R4 يل)-7-أزا . ثنائي 7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. حلقي[2. 2. 1] 1] هبتان-7-يل)كربامات هبتان-7- يل)كربامات ثث.-بيوتيل -(R) 4-5-4-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- ب 7-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- ل مثيل ووم, ١ 2(0-7-(ثلاثي die ci - سليل)إثوكسي)مثر سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ a 644 | “2 7 N 4d | _L 7-ثنائي 7-ثنائتي -H4- 50s son 2 هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3->[ > بيرولو[ »2 3- بيريميدين-4-ون وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل .| dfie-3-(R) يل)-3-مثيل بيبرازين-1- بيبرازين-1- كربوكسيلات كربوكسيلات
ثت-بيوتيل (5)-4- ثم تحضيره كما وصف (4-5-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه مثيل-112- باستخدام 2كلورو-5- يب اندازول-5-يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- Sd "A اندازول-5-يل)-3-مثيل- He POT a ل " oR | a epi] (J ) > لد | 644 7-ثنائي هيدرو-114- dd ©: 7ثنائي بيرولو[2؛ 3[ SEM N NY هيدرو-1]13- 3 بيريميدين-4-ون وثث- قال Jie3-(8) Jim 3 2d د]بيريميدين-2- بيبرازين-1- يل)-3-مثيل كربوكسيلات بيبرازين-1- كربوكسيلات ثث.-بيوتيل R1)) 2 7-4-(5- تم تحضيره كما وصف (4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه مثيل-112- ل باستخدام 2-كلورو-5- rie N-N (4-كلورو-2-مثيل-112- ل SJE اندازول-5-يل)-3-مثيل- 7-((2-(ثلاثي 7 -(ثلاثي Jie [gl 0 مثيل A i 654« سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ م 2 سليل)إتوكسي)متر 656 7-ثنائي هيدرو-114- مكلك ALT dd N بيرولو[2؛ 3 SEM 2 | هيدرو-113- بيريميدين-4-ون وثث- ا بيرولو[2؛ إ: 3- بيوتيل -(S4 2 «R1)) ا 7أزا A حلقي[2. 2. يل)-7-أزا ثناني 1] هبتان-7-يل)كربامات حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل)كربامات صف ب ل تحضير o كما و ثث.-بيوتيل R3)) بالطريقة العامة 1 أعلاه ب 5 pla, 2كلورو-5- 0 كلورو-2- 7 (4-كلورو-2-مثيل-112- 2 اندازول-5- اندازول-5-يل)-3-مثيل- a 0 | يل)-3-مثيل-4- 56 | 2((7(ثلاثي . مثيل GT GA "َ لانن N i. (ثلاثي = AT هيدرو-14]- SEM > WF سليل)إثوكسي )مث بيرولو[2؛ 3[ +d NHBoc >" 7 بريميدين-إسون هيدرو-113- تيل -4-(s4 R3)) بيرولو[2؛ 3 a
د|بيريميدين-2- فلورو بيروليدين-3- يل)-4-فلورو يل)كربامات بيروليدين-3- يل)كربامات راس-ثث-بيوتيل ((51» $4« 57)- تم تحضيره كما وصف 2-(5-(4-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه 2-مثيل-112- 5 J ail IN 5 بل باستخدام 2كلورو-5- لاحل a ire 4 (4-كلورو-2-مثيل-112- BERRA IN اندازول-5-يل)-3-مثيل- 7-((2-(ثلا خلا 1 dhe 7-(ثلاثي TR 0
FH Ae «654 Sian (es J م How SETH 00] Lag Tu ضح ]3 lds 7 هري sD) 00 مر يميدين-4و0 -3 »2[ولوريب NHBoc 2 ثث.-بيوتيل «S1)) 54؛ د 2-7أزا wo يل)-2-أزا ثنا 2 z ما ال اي حلقي[2 .2 .1]هبتان-7- حلقي[2 .2 يل)كربامات .|هبتان-7- NT يل)كربامات ثث-بيوتيل ((53؛ 4-5-1-4 تم تحضيره كما وصف كلورو-2-مثيل- بالطريقة العامة 1 أعلاه يب 112-اندازول-5- باستخدام 2-كلورو-5- [LD | يل)-3-مثيل-4- (4-كلورو-2-مثيل-112- o أوكسو-7-((2- اندازول-5-يل)-3-مثيل- _ © | (ثلاثي مثيل | ١ 7-((2-ثلاثي de (nS Se 7] | و" | سليل)إثوكسي)مثيل)-3 ABT SET dd NINN هيدرو-114- SEM 0 هيدرو-113- sd sm ]2 3-+[ 2s NHBoc 3- بيريميدين-4-ون وثث- د]|بيريميدين-2- بيوتيل <S3)) 54)-4- يل)-4-فلورو فلورو بيروليدين-3- بيروليدين-3- يل)كربامات يل)كربامات
ثث-بيوتيل (1-(5- (4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه Ny اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- لا | 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- o 7 (ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- Jie | © _ 664 7-(2(ثلاثي Ji nS 7] 222" | سليل)إثوكسي)مثيل)-3. SET dd NNN LF 7-ثنائي هيدرو-14]- SEM at هيدرو-113- بيرولو[2؛ 3->[ NHBoc بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل 4d) ثنائي يل)-4؛. 4ثنائي فلورو | بيروليدين-3- فلورو بيروليدين- يل)كربامات 3-يل)كربامات ثث.-بيوتيل (5)- (4-5-1-كلورو- تم تحضيره كما وصف 2-مثيل-112- بالطريقة العامة 1 أعلاه يح اندازول-5يل)- باستخدام 2-كلورو-5- ٠ )| 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- 7-((2-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- Cl 0 _ مثيل 642« 7-((2-(ثلاثي مثيل ITY سليل)إثوكسي)مثم | وري | سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ dd NINN 7-ثنائي 7-ثنائي هيدرو-114- ب SEM هيدرو-113- som ]2 3->[ NHBoe بيرولو[ »2 3- بيريميدين-4-ون وثث- د]بيريميدين-2- diie-3)-(S) Jom يل)-3-مثيل بيروليدين-3- بيروليدين-3- يل)كربامات يل)كربامات ثث-بيوتيل -(R) تم تحضيره كما وصف (1-(5-(4-كلورو- بالطريقة العامة 1 أعلاه > 2-مثيل-112- باستخدام 2-كلورو-5- ٠ | اندازول-5يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- 3-مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- أ _1 اه | SH) انهم Jie BOT] ل ١ 7 مثيل 644 سليل)إثتوكسي)مثيل)-3؛ ركيم لا سليل)إثوكسي)مثٍ 7-ثنائي هيدرو-114- SET dd SM 2 بيرولو[2؛ 3->[ NHBoe 3 هيدرو-1]13- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» | 3- بيوتيل .| (18-(3-مثيل د]بيريميدين-2- بيروليدين-3- يل)-3-مثيل يل)كربامات
ل يل)كربامات ثث-بيوتيل ‘R3)) “ تحضيره كما وصف -4)-5)-1-(R4 بالطريقة العامة 1 أعلاه padi ea 2-كلورو-5- م ا عل اندازول-5- (4-كلورو-2-مثيل-112- نب Jes Aes ل 2-7 -ثلاثي dia car] © 1 | 62 المت كربتلا "م اله سليل)للوكسي )مث 644 7-ثنائي هيدرو -114- dd NNN 7-ثناني بيرولو[2؛ 3>[ SFY a | هيدرو 13 بيريميدين-4-ون . وثث- NHBoc بيرولو[2؛ 3- بيوتيل -4-(R4 R3)) د|بيريميدين-2- EAN يل)-4-مثيل يل)كربامات بيروليدين-3- ١ يل)كربامات ثث-بيوتيل ‘R3)) “ تحضيره كما وصف -4)-5)-1-(s4 بالطريقة العامة 1 أعلاه padi ea 2-كلورو-5- INN درون 2 (4-كلورو-2-مثيل-112- TY | يل)-3-مثيل-4- Jes Laon 7-(ثلاثي doe 1 اه | (ثلاثي Os | سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 2 سليل)للوكسي )مث 4 | ثائي هيدرو-14:- Ad N NN 7-ثناني بيرولو[2؛ 3>[ SEM a هيدرو-113- بيريميدين-4-ون وثث- 2s Eo 3- بيوتيل 4-(S4 R3)) د|بيريميدين-2- EAN يل)-4-مثيل يل)كربامات بيروليدين-3- ١ يل)كربامات ثم 5 حضير ه كما وصف ثث.-بيوتيل (1-(5- بالطريقة العامة 1 أعلاه لياسيم| (4-كلورو-2- باستخدام 2كلورو-5- بجا | مثيل-112 بل (4-كلورو-2-مثيل-112- 1 اندازول-5-ي x اندازول-5-يل)-3-مثيل- cl مثيل-إساو - 658« 7-((2-(ثلاثي مثيل م 7 7-((2-(ثلاتي 660 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ N PN مثيل AGT . A هيدرو-14]- SEM 0 سليل)إتوكسي)متر بيرولو[2؛ 3->[ OH 11م ل)-4 - 7-ثنائي بيريميدين-4-ون . وثث- هيدرو-113- بيوتيل (3-(هيدروكسي بيرولو[2؛ 3- ٠
د]بيريميدين-2- مثيل)بيروليدين-3- AG 3 (هيدروكسي مثيل)بيروليدين- 3-يل)كربامات 2 4-54 تم تحضيره كما وصف ginal -3-مثيل-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه أوكسا-8-أزاسبيرو باستخدام 2-كلورو-5- NN [4. 5] ديكان-8- (4-كلورو-2-مثيل-112- << | يل)-5-(4كلورو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- 2-مثيل-112- 7 (ثلاثي die > 9 | اندازول-5-يل)- O12 .| سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 0 | 4 3مثيل-7-((2- 614 7-ثنائي هيدرو-114- NOON NH جه P| مثيل بيرولو[2؛ 3د Fe oS gil Jib on بيريميدين-4-ون و )$3 0 ل)-3؛ . 7-ثنائي 4)_-3-مثيل-2-أوكسا- هيدرو-1]14- 8-أزاسبيرو[4. بيرولو[2» 3+[ 5إديكان-4-أمين بيريميدين-4-ون ثث.بيوتيل -(R) تم تحضيره كما وصف ))1-)5-)4- بالطريقة العامة 1 أعلاه كلورو-2-مثيل- باستخدام ثناني يب 112-اندازول-5- هيدروكلوريد 2-كلورو- حا | يل)-3-مثيل-4- 5-(4-كلورو-2-مثيل- o أوكسو-7-((2- 2-اندازول-5-يل)-3- Cl ) (ثلاثي مثيل 2 مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل ESA © | 644 | سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ ب “© ال-4 7-ثنائي 7-ثنائي هيدرو-114- موب sd sm -H3-35 ua ]2 3-+[ sd sm ]2 3- بيريميدين-4-ون وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل (5)-(بيروليدين- يل)بيروليدين-3- 3-يل مثيل)كربامات يل)مثيل)كربامات ثم تحضيره كما وصف ثث-بيوتيل (3-(5- بالطريقة العامة 1 أعلاه يا >< (4-كلورو-2- Ce - ul NN, باستخدام 2-كلورو-5 S اندازول-5-يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- an |S 0 ل sha] STN ا Jie \ | _L 1 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ Asa] sw التي Te ل)-4؛ ST بيرولو[2؛ 3+ BocHN هيدرو -113- - بيريميدين-4-ون . ونث-
بيرولو[2 30 SE ازأ-3( die د]|بيريميدين-2- حلقي[3 .1 .0]هكسان- يل)-3-أزا . ثنائي 1-يل)كربامات حلقي[3 .1 0]هكسان-1- يل)كربامات ثث-بيوتيل (3-(5- 2 م تحضيره كما hos Wo بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- م i 2 باستخدام 2-كلورو-5- .ل 2-مثيل-4-أوكسو- : A (4-كلورو-2-مثيل-112- الا اللي اندازول-5-يل)-3-مثيل- rn J : [CO _ سليل)إتوكسي)متر de SDT ao J 7 | N 4 7 07 642 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ N on -4 اي 7-ثنائي هيدرو-114- -H3- 503 SEM CA لو sh som ]2 3+[ 6 حر 2 3 بيريميدين-4-ون . وثث- د |بيريميدين-2- ٍ ga ا das op (3-أزا AB ي)-3 ازا ثناني حلقي[3 .1 .0]هكسان- حلقي[3 1 6-يل)كربامات 0]هكسان-6- PA يل)كربامات ثث.-بيوتيل (5)- ((1-(5-(4- تم تحضيره كما وصف كلورو-2-مثيل- بالطريقة العامة 1 أعلاه [INN 112-اندازول-5- باستخدام 2-كلورو-5- جا | يل)-3.مثيل-4- (4-كلورو-2-مثيل-112- 0 أوكسو-7-((2- اندازول-5-يل)-3-مثيل- A Ae |للاثي > مثيل| a2 | 7-(2ؤثلاثي Jie ia nS (ik SPY | 644 | سليل)!ثوكسي)مثيل)-3؛ 4d SEM Q 7-ثنائي 7-ثنائي هيدرو-14]- NHBoc هيدرو-1]13- بيرولو[2؛ 3[ بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل ()-(بيروليدين- يل)بيروليدين-3- 3-يل مثيلُ)كربامات يل)مثيل)كربامات Non ثث.بيوتيل ((1- تم تحضيره كما وصف حا | (5-(4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه 0 مثيل-112- 686 باستخدام 2كلورو-5- (desde .| يهم ١ (4كلورو-2 مثيل-02- Non 3-مثيل-4-أوكسو- اندازول-5-يل)-3-مثيل- يمي حل SEM | 7-((2-(ثلاثي 0-7( 2-(ثلاثي die 2 مثيل سليل)إثتوكسي)مثيل)-3؛
سليل)إتوكسي)مثر 7-ثنائي هيدرو-114- aed 7-ثنائي بيرولو[2؛ 3+[ هيدرو-113- بيريميدين-4-ون . وثث- بيرولو[2» | 3- dfs ((4-مثوكسي د|بيريميدين-2- بيبريدين-4- يل)-4-مثوكسي يل)مثيل)كربامات بيبريدين-4- يل)مثيل)كربامات ثث-بيوتيل ((1- (5-(4-كلورو-2- تم تحضيره كما وصف مثيل- 112- بالطريقة العامة 1 أعلاه اندازول-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- NN 3-مثيل-4-أوكسو- (4-كلورو-2-مثيل-112- 7-((2-(ثلاثي اندازول-5-يل)-3-مثيل- 0 و | مثيل . | وسيم ١ 20-7(ثلاثي Jie Sa 2S Sala 201 676 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ار كمي الها ل oss ee 86 هيدرو-1]13- sd sm ]2 3-+[ بيرولو[2» | 3- بيريميدين-4-ون . وثث- د]بيريميدين-2- بيوتيل ((4-فلورو يل)-4-فلورو بيبريدين-4- بيبريدين-4- يل)مثيل)كربامات يل)مثيل)كربامات بنزيل «S1)) 2 -5)-8-(R5 3 تم تحضيره كما وصف (4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه مثيل-112- ب fai ل-5-يل)- باستخدام 2-كلورو-5- ل الال (4-كلورو-2-مثيل-112- NT | 3-مثيل-4-اوكسو x Oo NM 2 7 > اندازول-5-يل)-3-مثيل- a 0 7(ثلاثي dhe FH ASA | 720 Sede | © TOE LL 722 | 7ثنائي هيدرو-114 لل N NN ل)-4؛ 7-ثنائي SEM lL هيدر sd sm -H3- ]2 3-+[ NHCbz , و21 3 بيريميدين-4-ون و بنزيل (RS «$3 2 «S1)) Solow د|بيريميدين-2- . sf ale J : 2فلورو-8-أزا ثنائي يل)-2-فلورو-8- + أ i al حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 2 1]أوكتان-3 NT يل)كربامات
بنزيل «R1)) 2« 3ع 57-8-55 تم تحضيره كما وصف (4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه مثيل-112 باستخدام 2-كلورو-5- NN اندازول-5-يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- SI المت 0 7 اي 7(ثلاثي .. مثيل Aes | 720] LS] - ALA سليل)إثوكسي | 702 | ثائي hose OL "ين PEC NC بيرولو[2؛ 3>[ oe هيدرو-113- بيريميدين-4-ون و بنزيل i بيرولو[2» B30 ربل (R3 (R2 $5( orn 2فلورو-8-أزا AB يل)-2-فلورو -38- حلقي[3. 2 1]أوكتان- أزا ثنائي حلقي[3. 3يل)كربامات 2 1]اوكتان-3 يل)كربامات بنزيل ((51» 52؛ دي 57-8-0865 ثم تحضيره كما وصف (4-كلورو-2- بالطريقة العامة 1 أعلاه مثيل-112 باستخدام 2-كلورو-5- اندازول-5-يل)- (4-كلورو-2-مثيل-112- Sade ICY اندازول-5-يل)-3-مثيل- SH” 7( ثلاثي de Fa i ]720 | سليل)إثوكسي»مثيل)-3 دحتي hose in| 72p | Bes NNN ل)-4 : FET بيرولو[2؛ 3[ SEM 1 | هيدرو -13- بيريميدين-4-ون و بنزيل -(R5 53 82 »1(( -3 »2[ولوريب oe ابي ,158-5 AE يل)-2-فلورو-3- حلقي[3. 2. 1]أوكتان- ازا ثنائي حلقي[3. 3يل)كربامات 2 1]اوكتان-3 يل)كربامات م الح LY 3ع -5)-8-(S5 بالطريقة العامة 1 أعلاه 7 (4-كلورو-2- باستخدام 2كلورو-5- ]) ا© | مثيل-202- يود Hed) ١ OY | نازول-5يلم- TO .| اتدازول-5يل)-3مثيل. Ji EL 722 ae A ان 3.مثيل-4-أوكسو- 2-7-(ثلاثي | مث SH) 7" Pe سليل)إوكسي)مثيل)-3؛ J F 7-ثنائي هيدرو-174- Ds a(S (Jil 3+[
4d 7-ثنائي بيريميدين-4-ون و بنزيل هيدرو-113- R1)) 52 3ع -(S5 بيرولو[2» | 3- 158-5500 ثنائي د|بيريميدين-2- حلقي[3. 2. 1]أوكتان- يل)-2-فلورو-8- 3يل)كربامات ازا ثنائي Sila ]3 2 1]اوكتان-3 يل)كربامات الطريقة العامة 2: ثت-بيوتيل 9-(5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول-5-يل)-3- مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2؛ 3 <-إبيريميدين-2-يل)-3» 9-ديازا A حلقي[3. 3. 1إنونان -3-كريوكسيلات -9 tert-Butyl (5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-y1)-3,9- 5 diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate [الصيغة الكيميائية66 [ انه > 9" م Cl ع ل اله N oN N حل SEM NBoc N SEM leo إلى خليط من ثث-بيوتيل 9- (5-يودو-3-مثيل-4-أوكسو -7 - ((2-مثيل ثلاثي سليل) إثوكسي) (Ube -4 ؛ 7-ثنائي هيدرو -3 11-بيرولو ]2 3 -د] بيريميدين-2-يل) -3 ؛ 9-ديازا ثنائي حلقي[3. 3. 1] نونان -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-(5-iodo-3-methyl-4-ox0-7- ((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate أضيف )500 ملغم» 0.794 ملي مول) ؛ 4- كلورو-2-إثيل-5- )4 ؛ 4 ٠+ + 5-ربياعي die -1 ؛ 3 ¢ 2-ثنائي أوكسا بورولان -2 -يل) —H 2- 5 اندازول 4-chloro-2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H- indazole )365 ملغم؛ 1.19 ملي (dso )536 ملغم؛ 1.58 ملي مول) (K3POs معقد [1 ¢ 1'- ثنائي(ثنائ | فنيل فوسفين)خيروسين] ثنائي كلورو بلاديوم ([) -1,1] bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(IT) مركب ثنائي كلورو ميثان dichloromethane )64.8 ملغم» 0.0794 ملي مول)» 1 ¢ 4-ديوكسان (Je 8) 14-dioxane وماء )2 (Je يحرك عند 70م لمدة ساعتين» يبرد إلى درجة حرارة الغرفة يصب في cela وستخلص = EtOAc تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي 3 وتجفيفها باستخدام 0 قدا
اللامائي» وترشيحهاء وتركيزها في خواء. تمت تنقية الركاز بواسطة الاستشراب العمودي بهلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 0 - 7100 ع/0/هكسان) لإعطاء المركب المسمى في العنوان (375 ملغم). 684 ,682 = ‘MS: [M+H]" وتم تحضير المركب في الجدول 6 أدناه باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الطريقة العامة 2 بدءاً من بيرولوبيريميدينون de ganar pyrrolopyrimidinone وقاية المناسب والمستبدل وتغيير البورونات boronate أو حمض البورونيك boronic acid (تم تصنيعه كما هو موضح أعلاه مع أي اختلافات كبيرة موضحة أدناه). الجدول 6 MS: المركب اسم المركب M+H] | الطرق m/z] * ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 باستخدام ثث-ييو ت ثث-بيوتيل (إندو-8- NR م — بيوتيل « 2 (إندو-8-(5-يودو-3- (3-مثيل-5-(2-مثيل- hs 1{ J asl بل مثيل-4-أوكسو-7-((2- gl -H2 -5-ب (- م ny 5 اا 4-أوكسو-7-((2- (ثلانيٍ . مثيل x ) (ثلاني Jia سليل)إثوكسي)مثيل)- بو نجع AL هيدرو- 0 سليل)إثوكسي)مثيل)- 4ه fT هيدرو ~ ا 634 |13 بي رولوز2 3- ١ ] 7 4 7-ثنائي هيدرو- . A " د]بيريميدين-2-يل)-8- يرح كيرح لا 3بيرولو[2» 3- a . A : SEM حلقي[3. 2. د|بيريميدين-2-يل)- i ER i 3 8 NHBoc 3 1]أوكتان-3- ازا اي > Slot يل)كربامات و2مثيل- 2 1]|أوكتان-3- يل)كربامات 5-)4 4 5؛ 5-رباعي .و مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثث-بيوتيل (إندو-8- ثم تحضيره كما وصف [5-(7-كلورو-2- بالطريقة العامة 2 أعلاه مثيل باستخدام ثث-بيوتيل be بنزو[د]|أوكسازول-6- (إندو-8-(5-يودو-3- o يل)-3-مثيل-4- 669 | مثيل-4-أوكسو-7-((2- مال[ © | أوكسو-7-((2-(ثلاثي || SX) مثيل خسن مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- SEM Ol, سليل)إثوكسي)مثيل)بد 4 7-ثنائي هيدرو- عيب رولو[2؛ 3 3بيرولو[ »2 3 د]بيريميدين-2-يل]- د]بيريميدين-2- 8-أزا ثنائي حلقي[3. يل)ثنائي حلقي[3. 2.
2 | 1]أوكتان-3 1]أوكتان-3- يل]كربامات يل)كربامات و 1- كلورو-2-مثيل-6-(4؛ 4 5؛ 5-رباعي مثيل- 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]|أوكسازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 . . باستخدام ثث-بيوتيل ثث.-بيوتيل (إندو 5 (إندو-8-(5-برومو-3- (5-(7-كلورو-2-إثيل مثيل-4-أوكسو-7-((2- بنزو[د]أوكسازول-6- (ثلاثي مثيل Be ل سليل)إثوكسي)مثيل)- د Ey 4 7-ثنائي هيدرو- a cl _ . 683« 3بيرولو[2 3- IY سليل)إثوكسي)مثيل)" | 685 | د]بيريميدين-2-يل)-8- 0 يخ لا 4 7-ثنائي هيدرو- أزا ثنائي حلقي[3. 2 SEM NHBos 3بيرولو[2 3- ا ol . . ٍ 1]أوكتان-3- د]|بيريميدين-2-يل)- يل)كربامات و 7 8-أزا ثنائي حلقي[3. كل ا Fo كلورو-2-إثيل-6-(4؛ 2 1]أوكتان-3- 4 65 5-رباعي مثيل- يل)كربامات 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]أوكسازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه os . . باستخدام ثث-بيوتيل os) Foe (إندو-8-(5-يودو-3- (5-(4-فلورو -2- مثيل-4-أوكسو-7-((2- مثيل-112-اندازول-5- (ثلاثي مثيل ا ال سليل)إثوكسي)مثيل)- Ey 4 7-ثنائى هيدرو - F _ سليل : Jie 3بيرولو[2 3- يل)!ثوكسي)مثيل)- | 052 د]بيريميدين-2- SET 4 NN 0 هيدرو- يل)ثنائي حلقي[3. 2 SEM NHBoc 0-3 515 ]2 3- 1]أوكتان-3- 0 د|بيريميدين-2-يل)- يل)كربامات | و4 SE 15-8 حلقي[3. فلورو-2-مثيل-5-(4؛ 2 | 1]أوكتان-3 4 5 5رباعى مثيل- يل)كربامات 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه :0 : باستخدام ثث-بيوتيل Jig (إندو-8- إندو-(8-(5-يودو-3- [HET ©) مثئل 4 ارر رز فلورو-1-مثيل-111- (ثلاثي مثيل RY 2 سليل)إثوكسي)مثيل)- F م 3إتريازول-5يل)- 4 7-ثنائي هيدرو- 9-4-3 98 -7- - ) ¢ - Fo ل Jie 3بيرولو[2 3 - ((2زثلاني ,671% .| دإبيريميدين-2- ال سليل)إثوكسي)مثيل)- يل)ثنائي حلقي[3. 2. 2 اللي SBT 4١ هيدرو- 1]أوكتان-3- - NHBoc 3بيرولو[2» 3- يل)كربامات و 6 7- د]بيريميدين-2-يل)- ثنائي. فلورو-1-مثيل- 15-8 ثنائي حلقي[3. 5 4 5 5رباعي 2 1]أوكتان-3- مثيل-1» 3 SED يل)كربامات أوكسا بورولان-2-يل)- 1-بنزوإد][1ء 20 3|تريازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 : باستخدام ثث-بيوتيل ثث-بيوتيل (إندو-8- إندو-(8-(5-يودو-3- (5-(6-فلورو-2- مثيل-4-أوكسو-7-((2- مثيل-112-اندازول-5- (ثلاثي Jie . | : لح | eB سليل)إثوكسي)مثيل)- i << | أوكسو-7-((2-(ثلاثي 4 ST هيدرو- od 1 3مبيرولو[ »2 3 N 7 سليل)إثوكسي)مثيل)- 652 د]بيريميدين-2- N 0) 4 7-ثنائي هيدرو- يل)ثنائي حلقي[3. 2 SEM NHBoc 3مبيرولو[ 2 3- 1] أوكتان-3- ) ]بيريميدين-2-يل)- يل)كربامات و 6- 8-ازا ثنائي حلقي[3. فلورو-2-مثيل-5-(4؛ 2 1]أوكتان-3- 4 5 5-رباعي مثيل- يل)كربامات 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول OWN | ثثبيوتيل (إندو-8- تم تحضيره كما وصف << | (5-(4-مثوكسي-2- بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 م | مثيل-112-اندازول-5- 664 باستخدام ثث-بيوتيل a NT يل)-3-مثيل-4- إندو-(8-(5-يودو-3- الا أوكسو-7-((2-(ثلاثي مل ركد للب SEM ) : ثلاة x NHBoc مثيل في
سليل)إثوكسي)مثيل)- سليل)إثوكسي)مثيل)- 4 7-ثنائي هيدرو- 4 7-ثنائي هيدرو- 3 بيرولو[2» 3- 3بيرولو[2؛ 3- د]بيريميدين-2-يل)- د|بيريميدين-2- 8-أزا ثنائي حلقي[3. يل)ثنائي حلقي[3. 2. 2 1]أوكتان-3- 1]أوكتان-3- يل)كربامات يل)كربامات و 4 مثوكسي-2-مثيل-5- )4 4» 5 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه : باستخدام ثثبيوة ثث-بيوتيل (إندو-8- po بيوتيل إندو-(8-(5-يودو-3- (5-(7-كلورو-1- . i 2 = مثيل-4-أوكسو-7-((2- مثيل- 1 11-بنزو [د] ] 1 wy 0 2 3]إتريازول-6- لحب ._مثيل _N بل 3 مثبل A. سليل)إثوكسي)مثيل)- N= يلل)-3-منيل-4- | 4» 7-ثنائى هيدرو A | أوكسو-7-((2-(ثلاثي 7 0 ِ 3مبيرولو[2؛ 3- Cl - مثيل : : 669“ د|بيريميدين-2- at سليل)إثوكسي)مثيل)- | 671 a aa A ب يل)ثنائي حلقي[3. 2 الا لا 4 7-ثنائي هيدرو- <i SEM Ol = 1]أوكتان-3- NHBoc 3بيرولو[2» 3- يل)كربامات 7 د]|بيريميدين-2-يل)- a Py of “ كلورو-1-مثيل-6-(4؛ 8-أزا ثنائي حلقي[3. ' 7 4 ؛ 5-رباعي مثيل- 2 1]|أوكتان-3- A يل)كربامات 1 3 2-ثنائي اوكسا TT بورولان-2-يل)-111- بنزو[د][1؛ 2 3إتريازول ثث-بيوتيل (إندو-8- ثم تحضيره كما وصف (5-(4-كلورو-2-(2- بالطريقة العامة 2 أعلاه هيدر وكسي-2-مثيل باستخدام ثث-بيوتيل يمحل بروبيل)-112- إندو-(8-(5-يودو-3- اندازول-5-يل)-3- مثيل-4-أوكسو-7-((2- — 0 0 مثيل-4-أوكسو-7- .| 726 | SO) مثيل AL, 1( ((2-(ثلاثي dhe | 728 | سليل)إتوكسي)مثيل)- SEM O | سليل)إثوكسي)مثيل)- 4 7-ثنائي هيدرو- 1 4 7-ثنائي هيدرو- 3بيرولو[ »2 3 3بيرولو[2» 3- د]|بيريميدين-2- د]بيريميدين-2-يل)- SE حلقي[3. 2. 8-أزا SU حلقي[3. 1]أوكتان-3-
2 1]أوكتان-3 يل)كربامات و 1-(4- يل)كربامات كلورو-5-(4» 4 5؛ 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول-2-يل)-2-مثيل بروبان-2-ول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه : باستخدام ثث-بيوة ثث-بيوتيل (إندو-8- SE بيوتيل (إندو-8-(5-يودو-3- (5-(4-كلورو-2؛ 7- ey ES Pres مثيل-4-أوكسو-7-((2- ثناتي مثيل-112- ht ٍ اندازول-5-يل)-3- (ثلاتي مثيل NN | الما سليل)إثوكسي)مثيل)- ل | مثيل-4-أوكسو-7- os PONE = 4 7-ثناتي هيدر و- 0 ((2-(ثلاثي die : 682 |3تتبيرولو[2» 3 ~ © | سليل)إتوكسي)مثيل)- : am 4 57 هيد 684 ١د إبيريميدين-2-يل)-8- وكيك ل ل أزا ثنائي حلقي[3. 2 SEM Ol 3بيرولو[2» 3- []أوكتان-3- * NHBoc د]بيريميدين-2-يل)- ’ ا ا يل)كربامات و 4 151-8 ثنائي حلقي[3. Sec | 2-551 7-ثنائي 2 1]أوكتان-32 يل)كربامات مثيل-5-(4؛ 4 5 5- TT رباعي مثيل-1؛ 3 2- ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-112-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل ثث-بيوتيل (إندو-8- إندو-(8-(5-يودو-3- (5-(4-كلورو-111- مثيل-4-أوكسو-7-((2- اندازول-5-يل)-3- (ثلاثي مثيل NN | مثيل-4-أوكسو-7- سليل)إثوكسي)مثيل)- ((2-(ثلاثي : مثيل 654 4 7-ثنائتي هيدرو- 9 ن ١ سليل)إثوكسي)مثيل)- 3بيرولو[ »2 3 ا ل 4 7-ثنائي هيدرو - | د]بيريميدين-2- 02 حمضم 3مبيرولو[2؛ 0561-3 Aud ١ حلقي[3. 2. SEM NHBoc د]بيريميدين-2-يل)- 1]أوكتان-3- 131-8 ثنائي حلقي[3. يل)كربامات و 4 2 1]أوكتان-3- كلورو-5-(4؛ 4 5 يل)كربامات 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-111- اندازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه :ٍ باستخدام ثث-ببوة ثث-بيوتيل (إندو-8- SE بيوتيل ب (إندو-8-(5-يودو-3- )3)5 4ثائي Ch 2 مثيل-4-أوكسو-7-((2- كلورو-2-مثيل-112- (ثلاثي مثيل انداز ل-5-يل -3- ا 8 " لتقازوك 5ف سليل)إثوكسي)مثيل)- \ مثيل-4-أوكسو-7- ww "© | ((2لثلاثي dae 4 7ثنائي هيدرو 0 كي 77.2 702 |دتتربيرولو[ »2 3 cl ~ سليل)إثوكسي)مثيل)- : ] 7 نا 4 ١ دإبيريميدين-2-يل)-8- Td NN هيدرو زا ثنائي حلقي[3. 2 sen Ol 3 بيرولو[2» 3 ثناني حلقي[3. 2 NHBoc د|بيريميدين-2-يل)- 1]أوكتان-3- ale يل)كربامات 43 8-ازا ثناتي حلقي[3. pres ا AE كلورو-2-مثيل- 2 | 1]أوكتان-3 يل)كربامات 4-5 4 5؛ 5-رباعي TT مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث-بيوتيل (إندو-8- باستخدام ثث-بيوتيل Sid »3(-5( (إندو-8-(5-يودو-3- كلورو-2-مثيل-112- مثيل-4-أوكسو-7-((2- اندازول-يل)-3- (ثلاثي مثيل JN | مثيل-4-أوكسو-7- سليل)إثوكسي)مثيل)- 0 © ((2(ثلاثي die 4 7-ثنائي هيدرو- مل[ © اسليل)إثوكسي)مثيل)- |716» |13تبيرولو[ »2 3- صب 4 SET هيدرو- | 718 | د]بيريميدين-2-يل)-3- مساق SEM 3بيرولو[2 3- مثيل-8-أزا SE ’ د]|بيريميدين-2-يل)- حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 3.مثيل-8-ازا . ثنائي 3يل)كربامات و 3 حلقي[3. 2 Ag كلورو-2- 1]أوكتان-3- مثيل-5-(4؛ 4 5 5- يل)كربامات رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2- A أوكسا بورولان- 2-يل)-112-اندازول لاحي ثث-بيوتيل 7-)5-)3« ثم تحضيره كما وصف لحل ١ 4ثنائي كلورو-2- بالطريقة العامة 2 أعلاه o 0 مثيل-2-اندازول-5- | | باستخدام ثث.-بيوتيل 7- ١ © P يل)-3-مثيل-4- 6 ١ [5يودو-3مثيل-4 2 7 أوكسو-7-((2-(ثلاثي أوكسو-7-(2-ثلاثي Ey Ce N 0 867 مثيل : : مثيل NBoc سليل)إثوكسي)مثيل)- سليلإثوكسيمثيل)بيرولو
JET 4 هيدرو- ]2< 3-د|بيريميدين-2- 3 بيرولو[2» 3- يل]-3-أوكسا-7» 9 د]بيريميدين-2-يل)- ديازا ثنائي حلقي[3. 3. 3-أوكسا-7» 9ديازا 1إنونان-9- i حلقي[3. 3. كربوكسيلات و 3 4- 1]نونان-9- AE كلورو-2-مثيل- كر بوكسيلات 5-)4 4 5؛ 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثم تحضيره كما وصف : بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث-بيوتيل 7-(5-(7- بالطريقة العامة 2 8 باستخدام ثث-بيوتيل 7 كلورو-2-مثيل EY oo “a [5-يودو-3-مثيل-4- بنزو[د] ثيازول-6- أوكسو-7-(2-ثلاثي NN يل)-3-مثيل-4- ; : 6 | أوكسو-7-((2(ثلاثي مثيل cen Jie * سليلإثوكسيمثيل)بيرولو 0 2 . . 0 - )= لزاه سرمي ot aw JET 4 7 ] ١ هيدرو -ا689 | ا - A ديازا ثنائي حلقي[3. 3. حا يمح لا 3بيرولو[2» 3- جا SEM J دجيل 1]نونان-9- NBoc د]|بيريميدين-2-ب (- كربوكسيلات و 7 3-أوكسا-7» 9ديازا RE نا ; كلورو-2-مثيل-6-(4؛ ثنائي حلقي[3. 3. : ا 4 5؛ 5-رباعي مثيل- 1 إنونان-9- 1 3 2-ثنائى أوكسا كربوكسيلات يو بورولان-2-يل)-1؛ 3- بنزوثيازول ثث.بيوتيل 9-(5-(3؛ 4ثنائي كلورو-2- (2-(ثنائي die أمينو)-2- ثم تحضيره كما وصف oN أوكسوإثيل)-112- بالطريقة العامة 2 أعلاه 2-9 ل | اندازول-5-يل)-3- باستخدام )43 ° 0 مثيل-4-أوكسو-7- ود ثنائي كلورو-5-(4؛ 4؛ ci . (2-(ثلاثي die 5 5-رباعي مثيل-1؛ N | 7 - - 775 هداء 7 NP سليل)إثوكسي)مثيل)- 3 2-ثنائي أوكسا SEM Seco 4 7-ثنائي هيدرو- بورولان-2-يل)-112- 3 بيرولو[2» 3- اندازول-2-يل)-1 17- د|بيريميدين-2-يل)- ثنائي مثيل أسيتاميد 3 9-ديازا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان- 3-كربوكسيلات
ثث-بيوتيل 9-(5-(3؛ Laos Sg (3-(ثنائي Ax . ب" : ثم تحضيره كما وصف أمينو)-3-اوكسو بالطريقة العامة 2 أعلاه م بروبيل)-112- باستخدا 3 4 WA | اندازول-5يل)-3 : 0 NN مثيل-4-أوكسو -7- ثناني كلورو-5-(4؛ 4 و TG aay TY | 5ه 5رباعي Idi cl ~ سليل)إثوكسي)مثيل)- 3 2-ثناتي اوكسا A | 5 4 7-ثنائى هيدرو- بورولان-2-يل)-112- SEM Slee 3 بيرولو[2» 3- الدازول يل N د]بيريميدين-2-يل)- ثناتي OF بزرويان أمبا 3 9-ديازا ثناتي حلقي[3. 3. 1]نونان- 3-كربوكسيلات ثث-بيوتيل 9-(5-(7- كلورو-2-(2-(ثنائي dhe أمينو)-2- تم تحضيره كما وصف , | أوكسواثيل)بنزو[دإثيا بالطريقة العامة 2 أعلاه برص زول-6-يل)-3-مثيل- باستخدام 2-(7-كلورو- os 9 | 4ج اوكسو-7-((2-. 6 4؛ 5 5-رباعي ° (ثلاثي مثيل 756« مثيل-1؛ 3 2-ثنائي "م ١ 7 9 سليل)إثوكسي)مثيل)- 758 أوكسا بورولان-2- SUT 4 N Ir هيدرو- يل)بنزو[د]ثيازول-2- SEM NBoc 3بيرولو[2 3- SEN «N-(J: مثيل د]بيريميدين-2-يل)- أسيتاميد 3 9-ديازا ثناتي حلقي[3. 3. 1]نونان- 3-كربوكسيلات تم تحضيره كما وصف ثث-بيوتيل 9-(5-(4- بالطريقة العامة 2 أعلاه كلورو-2-مثيل-112- باستخدام ثث-بيوتيل 9- N + اندازول-5-يل)-3- (5-يودو-3-مثيل-4- لا مثيل-4-أوكسو -7-. أوكسو-7-((2-(ثلاثي |S ((2(ثلاثي dhe مثيل e670 | (PAA SAG) 0 | سليل!إثوكسي»مثيل)- م 2 4 7-ثنائي هيدرو- 672 4١ 7-ثنائي هيدرو- لي | 3بيرولو[2» 3- 3بيرولو[2» | 3- اها sm | دايرسيين تيلم" د|ببريميدين-2سيل)-3- مم رخا 3-أوكسا-7» 9ديازا أوكساد - 9سيازا SU حلقي[3. 3 ثنائي حلقي[3. 3 [إنونان-7- [إنونان-7- كربوكسيلات كربوكسيلات و 4-
كلورو-2-مثيل-5-(4؛ 4 5 5-رباعي مثيل- 1 3 2-ثنائي اوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث.-بيوتيل 8-(5-(4- باستخدام ثث-بيوتيل 8- كلورو-2-(2-(ثنائي (5-يودو-3-مثيل-4- مثيل أمينو)-2- أوكسو-7-((2-(ثلاثي أوكسوإثيل)-112- مثيل برا اندازول-5-يل)-3- سليل)إثتوكسي)مثيل)- J مثيل-4-أوكسو-7- 4 SUT هيدرو- (BE) َ مثيل ا مرى |13تبيرولو[ »2 3- 0 سليل)!ثوكسي)مثيل)- | 77 | د]بيريميدين-2-يل)-3؛ لال 4 7-ثنائي هيدرو- 8ديازا ثنائي حلقي[3. SEM I 3بيرولو[2» 3- 2 1]أوكتان-3- د]بيريميدين-2-يل)- كربوكسيلات و2-(4- 3 #-ديازا ثنائي كلورو-5-(4؛ 4 5 حلقي[3. 2 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 1]أوكتان-3- 2-ثنائي أوكسا كربوكسيلات بورولان-2-يل)-112- اندازول-2-يل)-1؛ 17 ثنائي مثيل أسيتاميد ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه : باستخدام ثث-بيوتيل 8- ثث-بيوتيل 8-)5-)4- باستخدام بيوتيل 8 (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-مثيل-112- ًٌ مرا TEs 5 2 أوكسو-7-((2-(ثلاثتي IL >“ | بل ١ مثيل لاحر | 3إتريازول- 5ت )- سليل)إثوكسي)مثيل)- Nx | 3-مثيل-4-أوكسو-7- ا مر EX 4 7-ثناتي هبيدرو- 0 ((2-(ثلاثي ._مثيل 3بيرولو[ »2 3- © | سليل)!ثوكسي)مثيل)- he «655 ١ a NT د|بيريميدين-2-يل)-3؛ Ao | 7 4 7-ثنائي هيدرو- 657 8دباز | تناد حلقي[3 NON اا 3'بيرولو[ »2 3 PLE Aad SEM : 2 1]اوكتان-3- NBoc د|بيريميدين-2-يل)- لأا اه كربوكسيلات و 4 3 8-ديازا ثنائي ٍ . ٍ كلورو-2-مثيل-5-(4؛ حلقي[ 3 2 5 ad 4 ؛ 5-رباعي مثيل- 1]أوكتان-3- i sf od كر oS 1 3 2-ثنائي اوكسا بوكسياد بورولان-2-يل)-112- Qs 3إتريازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث.بيوتيل 8-(5-(4- باستخدام ثث-بيوتيل 8- كلورو-2-(3-(ثنائي (5-يودو-3-مثيل-4- مثيل أمينو)-3-أوكسو أوكسو-7-((2-(ثلاثتي بروبيل)-112- مثيل fo اندازول-5سيل)-3- سليل)إثوكسي)مثيل)- ١ NN | مثيل-4-أوكسو-7- 4 SUT هيدرو- og die 02) NO) |13تبيرولو[ »2 3- cl > سليل)إثوكسي)مثيل)- 741 د]|بيريميدين-2-يل)-3؛ LA 4 7-ثنائي هيدرو- 8ديازا ثنائي حلقي[3. SEM loc 3بيرولو[2» 3- 2 1] أوكتان-3- د]بيريميدين-2-يل)- كربوكسيلات و 3-(4- 3 #-ديازا ثنائي كلورو-5-(4؛ 4 5 حلقي[3. 2 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 1]أوكتان-3- 2-ثنائي أوكسا كربوكسيلات بورولان-2-يل)-112- -N N-(d-2-d gh! ثنائي مثيل بروبان أميد ثم تحضيره كما وصف : بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث-بيوتيل 8-)5-)3 بالطريقة العامة 2 {oe باستخدام ثث-بيوتيل 8- 4-ثنائي كلورو-2- 5 hl (5-يودو-3-مثيل-4- (3-زثناتي Je أوكسو -7-((2-(ثلاثي أمينو)-3-أوكسو Jie = م بروبيل)-112- سليل)إثوكسي)مثيل)- PA اندازول-5-يل)-3- TET N-N ب : 4 7-ثنائى هيدرو - ~ مثيل-4-أوكسو-7- ; Ey Tyo Cl 3بيرولو ]2 ¢ 3- 0 . ((2-(ثلاثي die | 73 دبيريميدين-2-يل)-3؛ IN سليل)إثوكسي)مثيل)- | 775 AE | es Jie 2 8-ديازا ثنائي حلقي[3. N N N 4 7-ثنائي هيدرو- | ee سانا "اه : 2 1]أوكتان-3- 3بيرولو[2» 3- ا : كربوكسيلات و 3-)3 د]|بيريميدين-2-يل)- و نأا ا تناد 4-ثناتي كلورو-5-(4؛ J 22-8 3 لي 5 حلقي[3 8 4 5؛ 5-رباعي مثيل- انون ١ 1 3 2-ثنائي اوكسا 1]أوكتان-3- : ا بورولان-2-يل)-112- كربوكسيلات a -N N-(d-2-d gh! ثنائي مثيل بروبان أميد
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث.-بيوتيل 8-(5-(7- باستخدام ثث-بيوتيل 8- كلورو-2-مثيل (5-يودو-3-مثيل-4- بنزو[د] ثيازول-6- أوكسو -7-((2-(ثلاثي NN يل)-3-مثيل-4- مثيل | أوكسو-7-((2-(ثلاثي سليل)إثوكسي)مثيل)- 0 مثيل 4 7-ثناني هيدرو- _ © | سليل)إثوكسي)مثيل)- | 671 | 113بيرولو[2» 3 2 7 4 7-ثنائي هيدرو- | 673 | د]بيريميدين-2-يل)-3؛ 0 ٍّ بك ١١ 3بيرولو[2» 3- 130-8 ثنائي حلقي[3. SEM NBoc د|بيريميدين-2-يل)- 2 1]أوكتان-3- 3 8-حيازا ثنائي كربوكسيلات و 7 حلقي[3. 2 كلورو-2-مثيل-6-(4؛ 1]أوكتان-3- 4 5؛ 5-رباعي مثيل- كربوكسيلات 1 3 2-ثنائي اوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه : باستخدام ثث-بيوتيل 8- ثث.-بيوتيل 8-(5-(4- باستخدام ثث-بيوتيل 8 (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-إثيل-112- i كسو -7-((2-(ثلا5 اندازول-5-يل)-3- ل أي مثيل-4-أوكسو-7- ل 1 en ال ل سليل)لثوكسي)مثيل)- EY Te = > 4 5.7 تي هيدرو- - = 0 سليل)إثوكسي)مثيل) 668 | 3تتبيرولو[2» 3 JSUT 4 cl _ هيدرو- : ١ 670 4 J~""N د]بيريميدين-2-يل)-3؛ 3مبيرولو[ »2 3- Pr N N N د]بيريميدين-2-يل)- 22-8 J لي حلقي[3. SEM NBoc ااا ا 2 1] أوكتان-3- 3 »دياز تي . حلقي[3 2 كر بوكسيلات و 4- ke ْ كلورو-2-إثيل-5-(4؛ 1]أوكتان-3- » < لات 4 5 5-رباعي مثيل- بوكسيلا 1 3 ABD أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول ادال ثث-بيوتيل «R1)) ثم تحضيره كما وصف نا 2ع -4)-5)-7-(s4 بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 كلورو-2-إثيل-112- 668( باستخدام ثث-بيوتيل ار 9 اندازول-5ميل)-3- | R2 RL) | oo 7-564 AlAs مثيل-4-أوكسو-7- (5-يودو-3-مثيل-4- با " sen |(«2زثلاثي مثل أوكسو-7-((2-ثلاثي NHBoc سليل)إثوكسي)مثيل)- مثيل
4 7-ثنائي هيدرو- سليل)إثوكسي)مثيل)- 3بيرولو[2» 3- 4 7-ثنائي هيدرو- د]|بيريميدين-2-يل)- 3بيرولو[ »2 3- 7-أزا ثنائي حلقي[2. د]بيريميدين-2-يل)-7- 2 1] هبتان-7- أزا ثنائي حلقي[2. 2. يل)كربامات 1 هبتان-7- يل)كربامات و 4 كلورو-2-إثيل-5-(4؛ 4 ي 5-رباعي مثيل- 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث-بيوتيل R1)) باستخدام ثث-بيوتيل «R2 1(( 54)-7- R2 54)-7-(5- (5يودو-3-مثيل-4- AS كلورو-2- أوكسو-7-((2-ثلاثي NN مثيل-112-اندازول-5- مثيل - (iS Se dS AS cl i وكسو -7-((2-( في 4 7-ثناتي هيدرو lems | O88 dE JN 3 يض N سليل)!ثوكسي)مثيل)- | 690 د|بيربميدين-2-يل)-7- SET 410-98 2 هيدرو- 1 LE حلقي[2. 2 NHBoc 3بيرولو[2» 3- 0 ِ هبتان-7- HT nls يل)كربامات و 3 4 7-أزا AE حلقي[2. 7 : AE Toa ١1 2 كلورو-2-مثيل- Tose (1 4-5 4 5 5-ربا يل)كربامات a > مثيل-1؛ 3 2-ثناتي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثث-بيوتيل )) 11 ثم تحضيره كما وصف -4)-5)-7-(S4 »»2 بالطريقة العامة 2 أعلاه »> ا كلورو-2؛ 3ثنائي باستخدام ثث-بيوتيل JY .| مثيل-112اندازول-5 بلع R2 7-54 o يل)-3-مثيل-4- (5-يودو-3-مثيل-4- ١ © _ أوكسو-7-((2(ثلاثي | 668 | أوكسو-7-((2-(ثلاثي 1 7 مثيل 0 | Jie اط سليل)!إثوكسي)مثيل)- سليل)إثوكسي)مثيل)- SEM 2 4 7-ثنائي هيدرو- 4 7-ثنائي هيدرو- NHBoc 3 بيرولو[2» 3- 3بيرولو[ »2 3- د]بيريميدين-2-يل)- د]بيريميدين-2-يل)-7- 7-أزا SS حلقي[2. أزا ثنائي حلقي[2. 2.
2 1] هبتان-7- 1[ هبتان-7- يل)كربامات يل)كربامات و 4 كلورو-2» | 3-ثنائي مثيل-5-(4؛ 4 5 5 رباعي مثيل-1؛ 3 2- ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-12-اندازول ثم تحط ب ه كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 . باستخدام ثث-بيوتيل -بيوتيل «R2 1(( RD) 54)-7- «R2 54)-7-(5-(7- (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-مثيل Ly .30 0 .ل أوكسو-7-((2-ثلاثي رح بنزو[د] . ثيازول-6- مثيل ٍ J يل)-3-مثيل-4- i. سليل)إثوكسي)مثيل)- o وكسو-7-((2-(ثلاثي 4 7-ثنائي هيدرو- a _ | مثيل 671 3بيرولو[2؛ 3 ل 7 سليل)!ثوكسي)مثيل)- | 673 د]بيريميدين-2-يل)-7- كلل الي 0 |4 7ثنائي هيدرو أزا ثنائي حلقي[21 2 3بيرولو[2» 3- 1 هبتان-7 NHBoc د|بيريميدين-2-يل)- يل)كربامات و 7 7-أزا SE حلقي[2. كلورو-2-مثيل-6-(4؛ 2 الت هبتان-7- 4 ؛ 5-رباعي مثيل- RC 1 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضيره كما وصف 0 ٍ:ِ بالطريقة العامة 2 أعلاه ثث.-بيوتيل R1)) باستخدام ثث.-بيوتيل R1)) -3(-5(-7-)54 R2 2 7-54 كلورو-4-فلورو-2- (5-يودو-3-مثيل-4- ١ NN مثيل-112-اندازول-5- i كسو-7-((2-(ثلاثي A | يل)-3-مثيل-4- مل ً Ey 1 0 سليل)إثوكسي)مثيل)- _ 5 672 إن جر . Lo 7 N . ¢ تناد , ١ : سليل)إثوكسي)مثيل)- | 674 4 7-ثنائي هيدرو يرح كير لز ما 3بيرولو[2؛ 3 SEM 4 7-ثنائي هيدرو- د|بيريميدين-2-يل)-7- NHBoc 3مبيرولو[2؛ 3- )3 | i 1 حلقي[2 2 إبيريميدين-2-يل)- Tq تي 7-أزا ثنائي حلقي[2. يل)كربامات و 3 الم يل)كرد hs 7-0 كلورو-4-فلورو-2- 2 : مثيل-5-(4؛ 4 5 5- رباعي مثيل-1 3 2-
ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-112-اتدازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل ثث-بيوتيل <RI1)) R1)) 2ع 54)-7- 2ج» 54)-7-(5-(4- (5-يودو-3-مثيل-4- 1 كلورو-2-مثيل-112- أوكسو-7-((2-(ثلاثي N-N اندازول-5-يل)-3- مثيل ١ << مثيل-4-أوكسو-7- سليل)إثوكسي)مثيل)- 0 ((2-(ثلاثي مثيل 668« 4 7-ثنائي هيدرو- AN © ا سليل)إثوكسي»ثيل)- ندم |13تبيرولو[ »2 3- AlAs 4 7-ثنائي هيدرو- د|بيريميدين-2-يل)-7- dew] sen 2 3 1 5 حلقي[2. 2 BooN— د]بيريميدين-2-يل)- 1[ هبتان-7- 7-أزا ثنائي حلقي[2. يل)(مثيل)كربامات و 2 1] هبتان-7- 4كلورو-2-مثيل-5- يل)(مثيل)كربامات (4» 4 5 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول 8 تثبل R1)) ثم 4 ًَ نلحصبر }[ كما وصف ال بالطريقة العامة 2 أعلاه J eh we -4)-5)-7-(S4 «R2 » باستخد م لنا-للولب كلورو-2-إثيل-112- أ R1)) 2 54)-7- N-N اندازول-5-يل)-3- 2 i . > (5-يودو-3-مثيل-4- > مثيل-4-أوكسو-7- 7 ag ANG مل أوكسو-7-((2-(ثلاثي 0 ((2-(ثلاتي 5 cl ~ سليل)!إثوكسي)مثيل)- 2 | مت : ١. 684 | NTE TE 77 ١ سليل)إثوكسي)مثيل)- PY 4 7-ثنائي هيدرو- {ode NT NTN 4 7-ثنائى هيدرو - SEM 3مبيرولو[2» 3- = : 3بيرولو[2؛ 3- BocN— د]بيريميدين-2-يل)- Ne ud ad oc د]بيريميدين-2-يل)-7- 7-آزا ثنائي حلقي[2. EY 2 1] هبتان-7 أزا ثنائي حلقي[2. 2. CT ‘oy 1[ هبتان-7- بامات ; يل)(مثيل)كره يل)(مثيل)كربامات ثث-بيوتيل 9-(5-(3؛ ثم تحضيره كما وصف JE] NN كلورو-2- بالطريقة العامة 2 أعلاه سن | مثيل-112-اندازول-5- باستخدام ثث-بيوتيل 9- 0 0 يل)-3-مثيل-4- 02 (5-يودو-3-مثيل-4- :26 أوكمو-7-((2-ثلاثي 704 ATE] يرح كير لا 5 = SEM Sle سليل)اثوكسي)مثيل)- سليل)إثوكسي)مثيل)- SET 4 هيدرو- 4 7-ثنائي. هيدرو-
3بيرولو[2» 3- 3مبيرولو[ »2 3 د]|بيريميدين-2-يل)- د|بيريميدين-2-يل)-3؛ 3 9ديازا SE 9-ديازا ثنائي حلقي[3. حلقي[3. 3. 1]نونان- 3 ١ إثوذان-3- 3-كربوكسيلات كربوكسيلات و 3 4- ثناتي كلورو-2-مثيل- 5-(4؛ 4؛ 5؛ 5-رباعي مثيل-1؛ 63 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول تم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 باستخدام ثث-بيوتيل 9- ثث.بيوتيل 9-(5-(3- (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-4-فلورو-2- أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل-112-اندازول-5- مثبل NN يل)-3-مثيل-4- ا سليل)إثوكسي)مثيل)- Ey 1 - 4» 7-ثنائي هيدرو a: 0 . . 686« | 113-بيرولو[2؛ 3- F _ سليل)إثوكسي)مثيل)- 8 ١د]بيريميدين-2-يل)-3؛ CX 4 4 7-ثنائي هيدرو- و9ديازا ثنائي حلقي[3. 2 الي 3بيرولو[2» 3- 3 1]إنونان-3- NBoc د]|بيريميدين-2-يل)- كربوكسيلات و 3 3 9-ديازا ثنائي كلورو-4-فلورو-2- حلقي[3. 3. 1]نونان- مثيل-5-(4؛ 4 5 5- * 7 3-كربوكسيلات رباعي مثيل-1؛ 3 2- ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-12-اندازول 8 ِ ثم تحضيره كما وصف ثث-بيوتيل )) «R1 بالطريقة العامة 2 أعلاه 2» 54)-7-(5-(7- باستخدام ثث-بيوتيل \ كلورو 0 «R2 <R1)) 54)-7- I بنزو[د]ثيازول-6- (5-يودو-3-مثيل-4- يل)-3 متيل-4 | أوكسو-7-((2-(ثلاثي 0 أوكسو-7-((2-(ثلاتي مثيل Jia [OA 71 | سليل)إثوكسي)مثيل)- بت ل ing | 659 | (EASA هيدرو بر 8 JET dd هيدرو- 3بيرولو[ »2 3- ا 3بيرولو[2» 3- د|بيريميدين-2-يل)-7- د]بيريميدين-2-يل)- أزا ثنائي حلقي[2. 2. 7-أزا SE حلقي[2. 0 هبثان-7- 2 هبتان-7- يل)كربامات و 7 يل)كربامات كلورو-6-(4؛ 4 5
5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل ثثبيوتيل R1)) (زلع» 82 7-64- R2 54)-5-7-(4- (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-إثيل-3- أوكسو-7-((2-(ثلاثي اد ات مثتوكسي-112- مثيل KN اندازول-5.يل)-3- سليل)!إثوكسي)مثيل)- 0 مثيل-4-أوكسو-7- 4 7-ثنائي هيدرو- كر 9" ((2(ثلاثي مثيل|698؛ |3تتبيرولو[2» 3 خا سليل))ثوكسي)مثيل)- | 700 .| د]بيريميدين-2-يل)-7- لها " هه |4 7ثاني هيدرو آزا AE حلقي(2. 2. NHBoc 3بيرولو[2» 3- 1 هبتان-7- د]بيريميدين-2-يل)- يل)كربامات و 4 7-أزا ثنائي حلقي[2. كلورو-2-إثيل-3- 2 1] هبتان-7 مثوكسي-5-(4؛ 4 5؛ يل)كربامات 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه : باستخدام ثث-يبوة ثث.بيوتيل ((1© باستخدام ثث.بيوتيل بلع R2 7-64 3)-5)-7-(S4 <R2 a (5-يودو-3-مثيل-4- Aid كلورو-2- أوكسو-7-((2-(ثلاثي يبصع (فلورومثيل)-12]- Jie 0 ~ اندازول-5-يل)-3- Jie SL i a Cl سليل)إثوكسي) 59 (- 0 مثيل-4-أوكسو-7- 4 ua ABT يكلم © |(2زلاشي مث |7206 | Olsens 3 لخم سليل)!ثوكسي)مثيل)- | 708 SI لما " el |4 لني ا د]بيريميدين-2-يل)-7- ل أزا ثنائي حلقي[2. 2. NHBoc 3بيرولو[2 3 0 = lm د|إبيريميدين-2-بل). يل)كربامات و 3؛ 4 7-أزا_ثنائي حلقي[2. ow ما ثناتي كلورو-2- 2 1] هبتان-7- . يل)كربامات (فلورومثيل)-5-(4؛ 4 حا 5 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي اوكسا بورولان-2-يل)-112-
ل ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوة om) RI) dimes «R1)) 82 7-54 3-5-7-4 (5-يودو-3-مثيل-4- ASA | كورو-2 أوكسو -7-((2-(ثلاثي NN, | مثيل-112-اندازول-5- مثيل ) |g يل)-3-مثيل-4- Jak : 7 2 داح سليل إتوكسي مثيل = 0 0 أوكسو-7-((2-(ثلاثي 4 br يدري يم J مثيل 702« -H3 لو[2؛ } 3- Bs سليل)إثوكسي)مثيل)- | 704 ا ضحم 7 د]|بيريميدين-2-يل)-7- SEM 4 7-ثنائي هيدرو- أزا ثنائي حلقي[2. 2. BocN— 2113 ولو [2؛ بل 3 1[ ا هبتان-7- (Crome يل)(مثيل)كربامات و 7 زا ثاني Fa 3 4-ثنائي كلورو-2- Tol Ti يل)(مثيل)كربامات رباعي مثيل-1ء 3 2- ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-12-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه إ: باستخدام ثث-بيوة RI) dimes ا «R1)) 82 7-54 DHT R2 (5سيودو-3-مثيل-4- 0 زرو SN 2 -7- i LL ١ oN بنزو[د]ثيازول-6- 2 اي Lo ايل)-3مثيل-4- د os ا سليل)إثوكسي)مثيل)- ° وكسو-7-((2-(ثلاثي 4 7-ثنائى هيدرو- َ ا ١ مثيل . 71 | Olsens 3 ١) 1 7 سليل)!ثوكسي)مثيل)- | 673 د]بيريميدين-2-يل)-7- NTSNTON 4 7-ثنائي هيدرو- أزا ثنائي حلقي[2 2 SEM 3بيرولو[2» 3- 1[ | هبتان-7- ~(C-2-C BocN— oc #إببريميدين.2يل) يل)(مثيل)كربامات و 7-ازا ثنانئى حلقي[2. 12[ هبتان-7- 0 "0 ب 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ يل)(مثيل)كربامات TE أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 . باستخدام ثث-بيوتيل -بيوتيل «R2 1(( RD) 54)-7- «R2 7-4-(5-(3- (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-4-فلورو-2- أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل-112-اندازول-5- مثبل ب" ! J IY ابل-3متل 4 سليل)إثوكسي)مثيل)- : © | أوكسو-7-((2-(ثلاثي 4 SBT هيدرو- :1 مثيل 6 | دنر بي رولوز2 3 IN سليل)اثوكسي)مثيل)- | 688 a م ا د|بيريميدين-2-يل)-7- 2 الي 4 7-ثنائي هيدرو- أزا ثنائي حلقي[2. 2 _~ 3بيرولو[2 0 3- 1 | هبتان-7- (Crome يل)(مثيل)كربامات و J 0 0 لي Ae 3-كلورو-4-فلورو-2- TER LS ا يل)(مثيل)كربامات رباعي مثيل-1؛ 3 22 ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-12-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه 0 . باستخدام ثث-بيوتيل -بيوتيل «R2 1(( R1)) 54)-7- 12 54)-7-(5-(7- (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-مثيل أوكسو -7-((2-(ثلاثي [ols NN ثيازول-6- مثبل ) S يل)-3سمتيل 4 i" سليل)إثوكسي)مثيل)- ° وكسو-7-((2-(ثلاثي 4 7-ثنائى هيدرو- dlc J )8 |تتبيرولوات 3 TY سليل)إثوكسي)مثيل)- | Foden fa | O87 ملم 4 ABT هيدرو- زا ثنائي حلقي[2. 2 SEM 3بيرولو[2 3- 1 0 هبثان-7- BooN— د]بيريميدين-2-يل)- يل)(مثيل)كربامات و 7-ازا ثناتي حلقي[2. 7-كلورو-2-مثيل-6- 2 1] هبتان-7 5 . - 4 4 5 5-رباعى يل)(مثيل)كربامات 2 1 3 2-ثنائي LS بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل 9- ثث-بيوتيل | 9-(5- (5-يودو-3-مثيل-4- (بنزو[د]ثيازول-6- أوكسو-7-((2-(ثلاثي ٠ يل)-3مثيل-4 مثيل ] | أوكسو-7-((2-(ثلاثي سليل)إثوكسي)مثيل)- die | © 4 7-ثنائي هيدرو- 0 ى | سليل)إثوكسي)مثيل)- | 685 | 13بيرولو[2» 3- "م 2 4 JWT هيدرو- | 687 ١ د]بيريميدين-2-يل)-3؛ Nn 3مبيرولو[2» 3- 9ديازا ثنائي حلقي[3. م ١ SEM دإبيريميدين-2-يل)- 3 1إنونان-3- 3 9-ديازا ثنائي كربوكسيلات و 7- حلقي[3. 3. 1]نونان- كلورو-6-(4) 4م 5؛ 3كربوكسيلات 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل ثث-بيوتيل «R2 <R1)) R1)) 54)-7- -4)-5)-7-(S4 R2 (5-يودو-3-مثيل-4- كلورو-2-إثيل-3- أوكسو-7-((2-(ثلاثي ١ فورميل-112- مثيل NN اندازول-5-يل)-3- سليل)إثتوكسي)مثيل)- * 0007 | مثيل-4-أوكسو-7- 4 7-ثنائي هيدرو- 0 0 ((2(ثلاثي - مثيل | 696 | 13دبيرولو[2» 3 ا 2 سليل)!إتوكسي)مثيل)- | 698 ١ د]بيريميدين-2-يل)-7- ب كيح اا 4 7-ثنائي هيدرو- أزا ثنائي حلقي[2. 2. SEM 3بيرولو[2» 3- 1 هبتان-7- سس د]|بيريميدين-2-يل)- يل)(مثيل)كربامات و 7-أزا ثنائي حلقي[2. 4كلورو -2-إثيل-5- 2 1] هبتان-7- dd) 5 5-رباعي يل)كربامات مثيل-1؛ 63 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول-3- كربالدهيد
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه CES - باستخدام راس-ثث- راس-ثثبيوتيل بيوتيل sl) 4 ((51» 54» 57)-2- 5-2-7-يودو-3- i 5 2-5) 55-4)-5) : ل مثيل-4-أوكسو-7-((2- إثيل-112-اندازول-5- wy 0 TONN | يل)-3-مثيل-4- )0 da NENT wld |S سليل)إثوكسي)مثيل)- وكسو -7-((2-(ثلاثتي dn 0 8 4 7-ثناتي هيدرو- 0 مثيل 068 3بيرولو[2» | 3- ITN سليل)إثوكسي)مثيل)- | 670 hol NN = د]بيريميدين-2-يل)-2- ND, 4 7-ثنائي هيدرو :2-0 as 1 = SEM 7 حلقي[2 .2 ممقدية 3بيرولو[2» 3- 1]هبتان-7- © د]بيريميدين-2-يل)- ا ل ا يل)كربامات و 4 2-أزا ثنائي حلقي[2 ٍ: ل كلورو-2-إثيل-5-(4؛ .2 .1 |هبتان-7- 2 يل)كربامات 4 5؛ 5-رباعي مثيل- > ’ 1 3 2-ثنائي اوكسا بورولان-2-يل)-112- اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 2 أعلاه راس-ثث-بيوتيل باستخدام راس-ثث- ((51» 54» 57)-2- بيوتيل ((51») 54؛ (5-(4-كلورو-2- 5-2-7-يودو-3- لاحي مثيل-112-اندازول-5- مثيل-4-أوكسو-7-((2- -"» يل)-3-مثيل-4- (ثلاثي مثيل 0 أوكسو-7-((2-(ثلاثي سليل)إثوكسي)مثيل)- _ ا ١ مثيل 8 4١ 7-ثنائي هيدرو- ل ١ 7 سليل)إثوكسي)مثيل)- | 670 |3يربيرولو[2» 3 صا كي لا 4 7-ثنائي هيدرو- د]|بيريميدين-2-يل)-2- ب SEM 3 بيرولو[2» 3- أزا ثنائي حلقي[2 .2 BocN— د]بيريميدين-2-يل)- |هبتان-7- 2-أزا_ثنائي حلقي[2 يل)(مثيل)كربامات و2- .2 .]هبتان-7- مثيل-5-(4؛ 4 5 5- يل)(مثيل)كربامات رباعي مثيل-1؛ 3 2- ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-112-اندازول عملية التحضير 112: ثث - بيوتيل «R1)) 2 7-4-(5-(4-كلورو -3-(ثنائي فلورومثيل)-2-إثيل-142-اندازول -5-يل)-3-مثيل-4- أوكسو -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إتثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان - 7-يل)كريامات tert-butyl ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-chloro-2-ethyl-3-
formyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-o0xo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية67 [ حير 1 رأ F = > OHC F 0 0 Cl _ Cl _ a Bg ل 7 اا يرح كير NT SEM SEM NHBoc NHBoc تمت إضافة ثنائي (2- مثوكسي إثيل) أمينو كبريت ثلاثي فلوريد bis(2- methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (290 ملغم؛ 1.3 ملي مول) إلى محلول ثث -بيوتيل R2 R1)) 54)-5-7-(4-كلورو -2-إثيل-3-فورميل -112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -4- أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -2-يل)-7-أزا . ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-7-يل)كريامات | tert-butyl ((1R,2R.4S)-7-(5-(4-chloro-2-ethyl-3-formyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo-7-((2- 0 (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )220 ملغم؛ 0.32 ملي مول) في 1 ؛ 2-ثنائي كلورو إيثان 1,2-dichloroethane (1.3 مل). وتم تقليب الخليط عند 50"م طوال الليل. تم تسقية الخليط بمحلول 1001100 مشبع؛ والمستخلص مع ع810/8. تم تركيز الطبقة العضوية في خواء. 5 "تمت تنقية SION بواسطة الاستشراب العمودي بهلام silica ball (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 0 - 780 (OWSa/EtOAC لإعطاء المركب المسمى في العنوان (54 ملغم). MS: [M+H]* =718, 720 عملية التحضير 113 ثث-بيوتيل R2 R1)) 54)-7-(5-(4-كلورو-2-إثيل-3-(هيدروكسي مثيل)-112-اندازول-5-يل)-3-مثيل -4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4» 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2؛ 3 + إبيريميدين -2-يل)-7أزا ثناتي حلقي[2. 2. 1] هبتان -7- يل)كريامات | tert-Butyl ~~ ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-chloro-2-ethyl-3-(hydroxymethyl)-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية68 [
N وبح 1 _ “TN OHC = HO A 0 0 Cl Cl _ ALA 5 يح كير لا يرمح كيم لا SEM 2 SEM NHBoc NHBoc تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم «axle 21) sodium borohydride 0.56 ملي مول) إلى محلول من ثث-بيوتيل ((81» R2 54)-7-(5-(4-كلورو -2-إثيل-3-فورميل -112- اندازول-5-يل)-3-مثيل -4-أوكسو-7-((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4 SET 5 هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل)كريامات tert-butyl ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-chloro-2-ethyl-3-formyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )240 ملغم»؛ 0.34 ملي مول) في ميثانول methanol )3.0 مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم 0 تسقية الخليط بمحلول 1111 مائي مشبع؛ المستخلص مع (EtOAc تم غسل الطبقة العضوية بالماء ومحلول ملحي ¢ وركزت في خواء ٠. تمت تثفية الركاز بواسطة J لاستشراب العمودي بهلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز10-0 7 (CHCI3/MeOH لإعطاء المركب المسمى في العنوان )215 ملغم). 700 ,698 = MS: [M+H]" عملية التحضير 1114 -بيوتيل «R2 «R1)) 7-4-(5-(4-كلورو -3-سيانو -2-إثيل -112- انازول-5-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-2-يل)-7-أزا SE حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل)كريامات tert-butyl ((1R,2R.4S)-7-(5-(4-chloro-3-cyano-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate 20 [الصيغة الكيميائية69 ] “TN -N “TN AN 8 9 SN = OHC NC 0 0 Cl Cl _ ALA 5 أ ا ا يرح كيرح حلا SEM 2 SEM NHBoc NHBoc
أضيف هيدروكلوريد هيدروكسيامين hydroxylamine hydrochloride )49 ملغم» 0.71 ملي (Use إلى خليط من ثث-بيوتيل ((81» 82 584)-7-(5-(4-كلورو -2-إثيل -3-فورميل- 2 -اندازول-5-يل)-3-مثيل -4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7- AS هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-2-يل)-7-أرا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل)كريامات tert-butyl ((1R,2R,4S)-7-(5-(4-chloro-2-ethyl-3-formyl-2H-indazol-5-yD)-3- methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )314 ملغم»؛ 0.45 ملي مول) وكريونات الصوديوم sodium carbonate )75 ملغم» 0.71 ملي مول) في الإيثانول ethanol )0.9 مل) تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يخفف الخليط ب (EtOAc ويغسل بالماء 00 و محلول ملحي؛ وركز في خواء. تمت إضافة أسيتونيتريل (Je 2.4) acetonitrile وأسيتات (I) النحاس pale 8.1) copper(Il) acetate 0.045 ملي مول) إلى الركاز. تم تقليب الخليط عند 0م لمدة 5 ساعات؛ ثم ركز في خواء ٠. وثمت تنفية الركاز عن طريق استشراب عمودي بهلام NH -سليكا NH-silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 710-0 110:/116011) لإعطاء المركب المسمى في العنوان )245 ملغم). 695 ,693 - MS: [M+H]* 5 الطريقة العامة 3: ثث-بيوتيل 9-(3-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول - 5-يل )-5-مثيل -4- أوكسو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4» 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3 4- دإبيريميدين - 6 يل)-3؛ 9-ديازا Su حلقي[3. 3 1إنونان -3-كريوكسيلات -3(-9 tert-Butyl (4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-4-oxo-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate 0 [الصيغة الكيميائية70] بخ NN Br 0 > نت( ST N N / | hg لح N SEM \ aoc N NZ N 5 SEM NBoc تم تقليب خليط من ثث-بيوتيل 9-(3-برومو-5-مثيل -4-أوكسو-1-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إتوكسي)مثيل)-4» 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-6-يل)-3 9حيازا ثنائي حلقي[3. 3. Lgl -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-(3-bromo-5-methyl-4-ox0-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-3,9- diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate )300 ملغم» 0.475 ملي (dss 4-كلورو -2-
إثيل -5- )4 4 S 5-رباعي مثيل -1) 3 2-ثنائي Lgl بورولان-2-يل) -2 -H اندازول )4-chloro-2-ethyl-5-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole 315 ملغم؛ 1.02 ملي مول)؛ 16:00 )327 ملغم؛ 1.54 ملي مول)؛ معقد ]1 1'-ثنائي(ثنائي فنيل فوسفينو) فيروسين] A كلورو مركب بالاديوم )11( -1,1[ ae bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) 5 ثنائي كلورو ميثان dichloromethane )41.9 ملغم» 0.0514 ملي مول)؛ 1 ؛ 4-ديوكسان 1,4-dioxane ( تم تقليب 6 مل) والماء )3 1 مل) عند 90م لمدة ساعتين وتبريده إلى درجة حرارة (dd zl وصبها في ماء 4 واستخلاصها باستخدام EtOAc تم غسل الطبقة العضوية بمحلول (ale وتجفيفها باستخدام 0 قدا اللادمائي ¢ وترشيحها ¢ وتركيزها في خواء ٠. تمت تنفية الركاز بواسطة J لاستشراب العمودي 0 بهلام السليكا silica (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز؛» 7100-0 (OWSa/EtOAc لإعطاء المركب المسمى في العنوان ( 2ملغم). 685 ,683 = ‘MS: [M+H]* وتم تحضير المركب في الجدول 7 أدناه باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الطريقة العامة 3 بدءاً من بيرازولوبيريميدينون pyrazolopyrimidinone المناسب بمجموعة الوقاية والمستبدل وتغيير البورونات boronate أو حمض البورونيك boronic acid (تم تصنيعه كما هو موضح أعلاه مع أي اختلافات كبيرة موضحة أدناه). الجدول 7 MS: المركب اسم المركب M+H] | الطرق m/z * ثم تحضيره كما وصف ثث-بيوتيل «R1)) 2 بالطريقة العامة 3 أعلاه 7-4-(3-(4-كلورو-2- باستخدام . ثث-بيوتيل لزي > م of x 5 | إثيل-112-اندازول-5-يل)-5- R2 «R1)) 54(-7-)3- 0 مثيل-4-أوكسو-1-(رباعي برومو-5-مثيل-4- سب في 9 | هيدرو-212-بيران-2-يل)- | 623 أوكسو-1-(رباعي بر )4 SES هيدرو-1- | 625 | هيدرو-112-بيران-2- ا بيرازولو[3؛ 4 يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- د|بيريميدين-6-يل)-7-أزا 1-بيرازولو[ »3 4 ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان- د]بيريميدين-6-يل)-7- 7سيل)كربامات 15 ثناني حلقي[2. 12[ هبتان-7-يل)كربامات
ثم تحضير ه كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام .'ثث-بيوتيل «R2 «R1)) 54)-7-(3- ثث-بيوتيل R2 RI) برومو-5-مثيل-4- 7-32-7-4-كلورو-2- أوكسو-1-(رباعي Jie NN بنزو[د] ثيازول-6- هيدرو-112-بيران-2- يل)-5-مثيل-4-أوكسو-1- يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- 0 © | (رباعي هيدرو -112بيران- | 626؛ 1بيرازولو[3» 4 ل ١, م 2-يل)-4؛ 5-ثناتي هيدرو - | 628 د]بيريميدين-6-يل)-7- 2 الب 1 -بيرازولو[3؛ 4 أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] 0 د]بيريميدين-6-يل)-7-أزا هبتان-7-يل)كربامات و ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان- 7-كلورو-2-مثيل-6-(4؛ 7-يل)كربامات 4 5 باعي مل ل .7 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضير ه كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ا -7-(S4 (R2 R1 ] 0 - sis 2 RD) diel I.
AIT . أوكسو-1-(رباعي “en كلورو-2- ل 3 5 Adie هيدرو -112-بيران-2- حل اندازول-5-يل) va يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- 8 لسن |أوكسو-[-(رد ل 25ل | Sean 4 اا 2 بيران-2-يل)-4 1 | OF | د]بيريميدين-6-يل)-7- 0 ال ثنائي يدرو - 7 أزا ثنائي حلقي[2. 1.2[ 0 بيرازولو[3؛ يلجا هبتان-7-يل)كربامات و د]|بيريميدين-6-ي (- ا 3 4ثنائي كلورو-2- ثنائي حلقي[2. 2. ] هبتان- مثيل-5-(4 4 ى 5- 7-يل)كربامات رباعى مثيل-1» 3 2- ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)-12-اندازول ثم تحضيره كما و صف ثث-بيوتيل (إندو-8-(3-(4- بالطريقة العامة 3 Sel م ل 4 باستخدام ثث-بيوتيل ل اندازول-5-يل)-5- د 0 (إندو-8-(3-برومو-5- o ى ٠ أوكسو-1-(رباعي هي 7 651« مثيل-4-أوكسو-1- a 1 2 -بيران-2-يل)-4؛ ] 653 (رباعي هيدرو -H2- As eb ln ASO =NHBoc بيرازولو[3؛ " هيدرو - 1-بيرازولو[3؛ د]|بيريميدين-6-يل)-3- = 4-]بيريميدين-6-يل)- 8-أزا_ثنائي حلقي[3. 2.
أو كتان-2-بل/كر بامات 3.مثيل-8-أزا ثنائي Nd حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 3يل)كربامات و 4 كلورو-2-إثيل-5-(4؛ 4؛ 5؛ 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسا بورولان- 2-يل)-112-اندازول. تم تحضيره كما وصفا بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل 9 (3-برومو-5-مثيل-4- ثثبيوتيل 3)9-)3 4- أوكسو-1-(رباعي ثنائي كلورو-2-مثيل-112- هيدرو -112-بيران-2- NA | اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- ©ا أوكسو-1-(رباعي هيدرو 1-بيرازولو[3؛ 4 cl 0 _ 2 -بيران-2-يل)-4؛ 5- | 657« د]بيريميدين-6-يل)-3؛ Jel) esol n| IX N le ليم بيرازولو[3؛ 4- 3 1إنونان-3- * د|بيريميدين-6-يل)-3 9- كربوكسيلات و 3 4 ديازا ثنائي حلقي[3. 3 Al كلورو-2-مثيل-5- 1]نونان-3-كربوكسيلات dd) 5 5-رباعي مثيل-1؛ .3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)- 2-اندازول تم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل 9- (3-برومو-5-مثيل-4- ثث-بيوتيل 9-(3-(4- أوكسو-1-(رباعي 1 كلورو-2-مثيل-112- هيدرو-112-بيران-2- 3 | اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- يل)-4؛ AES هيدرو- أوكسو-1-(رباعي هيدرو- 1بيرازولو[3» 4 i _ © | 112-بيران-2-يل)-4؛ 5-| 623 د]بيريميدين-6-يل)-3؛ Sul NIX هيدرو-111- | 025 | AE Lag حلقيز[3. Sie] wd VAS 4 3 1إنونان-3- NBoc د |بيريميدين-6-يل)-3؛ 9- كربوكسيلات و 4- ديازا ثنائي حلقي[3. 3. كلورو-2-مثيل-5-(4؛ 1إنونان-3-كربوكسيلات 4 5< 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان-2-يل)-12]- اندازول.
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه ثث.-بيوتيل ((1© 2 باستخدام ثث.بيوتيل R1)) -2-555-4)-3)-7-(54 12 3-7-4- Ten | إثيل-112-اندازول-5-يل)-5- برومو-5-مثيل-4- |S مثيل-4-اوكسو-1-(رباعي أوكسو-1-(رباعي 0 0 هيدرو -112-بيران-2-يل)- | 637؛ هيدرو -112-بيران-2- NJ] 4 4 5-ثنائي هيدرو -111- | 639 يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- ا " we برازوارزق 4 1بيرازولو[ »3 4 BocN— د|بيريميدين-6-يل)-7-أزا د]|بيريميدين-6-يل)-7- ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان- زا ثنائي حلقي[2. 12[ 7-يل)(مثيل)كربامات هبتان-7- يل)(مثيل)كربامات ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل R1)) 2 54)-33-7- R2 RD) dec برومو-5-مثيل-4- Fd 3)3)-7-(s4 أوكسو-1-(رباعي Hide | yy 2 حصن اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- of أوكنو-1-(رباعي دي بوم | 1ووبيرازولوزق 4 ا 2بيران-2-يل)-4» 7 659 ١د]بيريميدين-6-يل)-7- بر 0 اليم ثنائي هيدرو -[11- أزا ثنائي حلقي[2. 1.2[ BocN— بيرازولو[3؛ = 4 هبثان-7- إبيريميدين-6-يل)-7سازا يل)(مثيل)كربامات و 3 ثنائي حلقي[2. 1.2[ هبتان- 4-ثنائي كلورو-2-مثيل- 7-يل)(مثيل)كربامات 5( 4 5 5-رباعي مثيل- 1 3 2-ثنائي Ws بورولان-2-يل)- 2-اندازول ثم تحضيره كما وصف ثث-بيوتيل R2 RI) بالطريقة العامة - 4-3-7-4-كلورو -2- باستخدام ثث-بيوتي NN | مثيل-112-اندازول-5-يل)- «R2 R1)) 54)-7-(3- << | 5-مثيل-4-أوكسو-1- برومو-5-مثيل-4-
أ © ١ (رباعي هيدرو-112-بيران- | 623 | أوكسو-1-(رباعي NTN 2-يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- | 625 | هيدرو-112-بيران-2- Ny 1-بيرازولو[3؛ 4- يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو-
2 0 د]|بيريميدين-6-يل)-7-أزا 1بيرازولو[3» 4- son ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان- د]بيريميدين-6-يل)-7- 7-يل)(مثيل)كربامات أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-/7-
يل)(مثيل)كربامات و 4- كلورو-2-مثيل-5-(4؛ 4 5 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي Las اندازول تم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل «R2 R1)) 54)-7-(3- ثث.-بيوتيل ((1 2ع برومو-5-مثيل-4- -4-5,55-3)-3)-7-(s4 أوكسو-1-(رباعي ال فلورو-2-مثيل-112-. هيدرو -112-بيران-2- oS اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- يل6)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- ِ 0 1 أوكسو-1-(رباعي هيدرو- 642 1-بيرازولو[3؛ 4- تت 202( | 4هم .| دبيريميدين-6-يلم-7- N 2 ل ثنائي هيدرو -11[1- أزا ثنائى حلقي[2. 1.2[ BocN— بيرازولو[3؛ 0 4 هبتان-7- د]بيريميدين-6-يل)-7-أزا يل)(مثيل)كربامات و 3- ثنائي حلقي[2. 2 ] هبتان- كلورو-4-فلورو-2-مثيل- 7-يل)(مثيل)كربامات 5-(4؛ 4 5؛ 5-رباعي مثيل- 1» 3 2-ثنائي Ws بورولان-2-يل)- 2-اندازول تم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل 9- 3-برومو-5-مثيل-4- ثث-بيوتيل 9-(3-(7-كلورو rn) = بنزو[د]ثيازول-6-يل)-5- هيدرو-112-بيران-2- "ا مثيل-4-أوكسو-1-(رباعي يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- 0 | هيدرو -112-بيران-2-يل)- 626 التتبيرازولوزة3» 4 7 حي S55 din هيدرد 111 | 628 .| دإبيريميدين-6-يلم-3 A \ بيرازولو[3؛ 4- 9ديازا A حلقي[3. THP lee د |بيريميدين-6-يل)-3؛ 9- 3 1]إنونان-3- ديازا ثنائي حلقي[3. 3 كربوكسيلات و 7- [|نونان-3-كربوكسيلات كلورو-6-(4» 4 5 5- رباعي مثيل-1 63 2- ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول
ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل R1)) RD) JSsecd 2 7-54-(3- برومو-5-مثيل-4- هي | 72-37-7-54-كلورو : ال ara أوكسو-1-(رباعي بنزو[د]ثيازول-6-يل)-5- ٍ. قلا هيدرو -112-بيران-2- 0 مثيل-4-أاوكسو-1-(رباعي ne cl . يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو- س2 هيدرو -112-بيران-2-يل)- ١ 626؛ : ل | ل" fa 1-بيرازولو[3؛ 4-
: 628 | 5-ثثنائي هيدرو-1311- »4 N Z
١ ١ : د]بيريميدين-6-يل)-7- lle) Te || زا قتي nao BocN— د|بيريميدين-6-يل)-7-أزا ~ | لي ele ثنائي حلقي[2. 2. Tool een 7-يل)(مثيل)كربامات ’ يل)(مثيل)كربامات و 7 PACE كلورو-6-(4» 4 5 5- رباعي مثيل-1 3 2 ثنائي أوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام ثث-بيوتيل R1)) 82 54)-32-7- ثثبيوتيل ((1؛ (R2 برومو-5-مثيل-4- NN 3-7-4-(7-كلورو-2- أوكسو-1-(رباعي dies بنزو[د] ثيازول-6- ua 5 -112-بيران-2-
0 يل)-5-مثيل-4-أوكسو-1- dels 5-ثنائي هيدرو- A | (رباعي هيدرو-112بيران- 640 |11تبيرازولو[3» 4 wie NALA 5ثائي هيدرو- | 642 | د]بيريميدين-6-يل)-7-
TH 9 |!تتبيرازولو[ة». 4 أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] BocN— د|بيريميدين-6-يل)-7-أزا هبتان-7- ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان- يل)(مثيل)كربامات و 7- 7-يل)(مثيل)كربامات كلورو-2-مثيل-6-(4؛ 4 65 5-رباعي مثيل-1» 3 2-ثنائي اوكسا بورولان-2- يل)بنزو[د]ثيازول راس-ثث-بيوتيل ¢S1)) 54؛ تم تحضيره كما وصف يد | 57)-2-(3-(4-كلورو-2- بالطريقة العامة 3 أعلاه N إثيل-112-اندازول-5-يل)-5- باستخدام راس-ثث- cl 0 _ مثيل-4-أوكسو-1-(رباعي 623« ١ بيوتيل sl) 84« 87( ل هيدرو-112-بيران-2-يل)- ]625 | 33-2برومو-5مثيل-4- N N NZ» 8 5 © " م 4 5-ثنائي هيدرو-111- أوكسو-1-(رباعي ممق بيرازولو[3؛ 4 هيدرو -112-بيران-2- د|بيريميدين-6-يل)-2-أزا يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو-
ثنائي حلقي[2 .2 .1]هبتان- 1بيرازولو[3» 4 7-يل)كربامات د]|بيريميدين-6-يل)-2- أزا ثنائي حلقي[2 .2 .1]هبتان-7- يل)كربامات و 4-كلورو- 2إثيل-5-(4 4 5 5- رباعي مثيل-1 3 2- ثنائي اوكسا بورولان-2- يل)-112-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه باستخدام راس-ثث - ا بيوتيل ((51» 84« 57)- راس-ثث-بيوتيل ((1 548 5ل ل 3)3)2(sT إثناني أوكسو-1-(رباعي " SN كلورو-2-مثيل-112 هيدرو-112-بيرات-2- حسم اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- يل)-4 5-ثنائي هيدرو- a 7 1 أوكسو-[-(رباعي هيدر | 643 1 -بيرازولو[3؛ 4 ND ل" 2بيران-2-يل)-4» 35 5 ١ دإبيريميدين-6-يل)-2- THP 2 ثناتي هيدرو -[1]1- 0 77" 7 ثنائى NHBoc بيرازولو[ 3 4- - - 07 i 2 .1]هبتان-7- د|بيريميدين-6-يل)-2-ازا las 5 ب" 20 2[ ال ol )كرد = مثيل-5-(4؛ 4 5 5- رباعي مثيل-1 3 2- ثنائي اوكسا بورولان-2- يل)-112-اندازول ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 3 أعلاه oa . باستخدا راس-ثث - راس-ثث-بيوتيل ¢S1)) 54؛ بيوتيل ST) 54« 57( 0 3-2-7-(7-كلورو 2--برومو-5-مثيل-4- بنزو[د|ثيازول-6-يل)-5- أوكسو-1-(رباعي } مثيل-4-أوكسو-1-((2- هد -112- ١ ا 2 cl 0 (ثلاثي مثبل بل رزو J Te ١ 612 . ar 2 يل)-4؛ SUS هيدرو - ١ NT] 2 سليل)!ثوكسي)مثيل)-4؛ 5- 4 1 ب 77 ا ا ا هيدر و -1 4 1117 -بيرازولوز[3؛ 4 ل الم يدرو-111- |بيريميدين-6-يل)-2- NHBoc بيرازولو[3؛ 4- را ثنائى د]بيريميدين-6-يل)-2-أزا 1 To ERG ع حلقي[2 .2 .1]هبتان-7- Tenia | YT 7-يل)كربامات 6-(4؛ 4 5 5-رباعي مثيل- 1» 3 2-ثنائي LS) بورولان-2-
]| | يل)بتزواد]فيانول عملية التحضير 115: ثث -بيوتيل «R1)) 2 3-3-7-4 4-ثنائي كلورو -2-إثيل -112- اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- أوكسو-1-(رباعي .| هيدرو -112-بيران-2-يل)-4» .. 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-6-يل)-7-أزا AB حلقي[2. 2 1] هبتان-7- يل)كريامات ((1R.2R.4S)-7-(3-(3,4-dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y)-5- . الإسظاته) methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 5 6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [الصيغة الكيميائية71 ] “NN “NN 8 9 تخ > Cl 0 0 Cl Cl bd | 2 1 م NV | 7 0 NTN NTN THP J THP J NHBoc NHBoc أضيف NCS )36 ملغم؛ 0.270 ملي مول) إلى محلول من ثث-بيوتيل R2 R1)) 10 7-4-(3-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل)-5-مثيل -4-أوكسو -1-(رباعي هيدرو - 2 بيران-2-يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[31» 4-د]بيريميدين-6-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان -7-يل)كريامات tert-butyl ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )140 ملغم؛ 0.225 ملي مول) في (Je 1.4) DMF عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 2°60 لمدة 5 ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويعالج باستخدام NCS )15 ملغم» 0.112 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60"م لمدة ساعة؛ وتم تخفيفه بالماء؛ واستخلاصه باستخدام81082. تم غسل الطبقة العضوية بالماء )3 مرات) ومحلول «ale وتجفيفها باستخدام NaxSOs اللامائي » وترشيحهاء وتركيزها في خواء. وتمت dan الركاز بواسطة الاستشراب 0 العمودي بهلام silica Kall (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج «Sal 50 - 780 (hexane (LsSa/EtOAC لإعطاء المركب المسمى في العنوان )81 ملغم). ,657 = MS: [M+H]* 659. عملية التحضير 1116 ثث-بيوتيل R2 R1)) 54)-7-(3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-112- اندازول-5-يل)-5-مثيل-4- أوكسو-1-(رباعي .| هيدرو -112-بيران-2-يل)-4» .. 5-ثنائي 5 هيدرو -111-بيرازولو[3؛ 4 ]بيربميدين -6-يل)-7-أزا Su حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل) (مثيل)كريامات tert-Butyl ((1R,2R.4S)-7-(3-(3,4-dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5- methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate [الصيغة الكيميائية72] احص احص -N -N
N > N \ > >
Cl 0 0
Cl Cl \ 7 | ا" | 2 0 لإا ال
NTN 1 )ٍ NTN 2
THP THP
BocN— BocN— تمت إضافة إلى محلول من ثث-بيوتيل R2 R1)) 54)-7-(3-(4-كلورو -2-إثيل- 2-اندازول-5-يل)-5-مثيل -4- أوكسو -1-(رباعي هيدرو -112-بيران-2-يل)-4؛. 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[31 4-د]بيريميدين-6-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-7- يل)(مثيل)كريامات tert-butyl . ((1R,2R,4S)-7-(3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y)-5- methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 6-yl)-T-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate 0 )177 ملغم» 0.278 ملي مول) في NCS (Je 1.4) DMF )55.6 ملغم» 0.417 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط عند 60"م لمدة 30 دقيقة؛ وتم تخفيفه بالماء؛ واستخلاصه باستخدام ع8)08. تم Jud الطبقة العضوية بالماء )3 مرات) ومحلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام 0 قدا اللامائي؛ وترشيحها 4 وتركيزها في خواء ٠. تمت تنفية الركاز بواسطة ا لاستشراب العمودي بهلام السليكا silica 5 ب(بالتصويل مزيج متدرج التركيز» 780-40 ع208/هكسان (hexane لإعطاء المركب المسمى في العنوان (115 ملغم). الطريقة العامة 4: ثث-بيوتيل؟1 -[إندو -8-[3-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل)-2- [(4-مثوكسي فنيل)مثيل]-5-مثيل-4- أوكسو (HA H2= 115-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-6- يل]-8-أزا SD حلقي[3. 2 1[]أوكتان -3-يل]كريامات tert-Butyl N-[endo-8-[3-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-4-oxo-2H 4H,5H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate [ [الصيغة الكيميائية73
N-N" 2 0 foe ° - د ف ب Ooh BocHN -0 60 تمت إضافة «de 0.0677) DBU 0.45 ملي مول) قطرة قطرة عند درجة الحرارة المحيطة إلى 3- (4-كلورو-2-مثيل -2 oH اندازول-5-يل) -6-هيدروكسي -2 - [(4- مثوكسي فنيل) مثيل] -5-مثيل -012 HS HA بيرازولو [3 © 4-د] بيريميدين-4-ون -3-64 chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl- ~~ 5 «pale 135) 2H.4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 0.3 ملي مول) و PyBOP )172 ملغم؛ 0.33 ملي مول) في DMF )2.5 مل). تم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق؛ ثم معالجته ثث- بيوتيل -N (إندو-8- أزا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -3-يل) كريامات tert-butyl N-(endo-8- «pale 102( azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate 0.45 ملي مول). يُترك الخليط ليقلب 0 طوال الليل لمدة 20 ساعة - بقيت بعض مواد البدء. تمت معالجة الخليط بالماء (40 مل). تم بعد ذلك استخلاص الراسب الناعم في EtOAc )50 مل)؛ ثم تم غسل الطبقة العضوية بالماء )2 * 20 مل)» وتجفيفها (NaxSOs) وتبخيرها في خواء. تمت تنقية الناتج الخام بالاستشراب على هلام السليكا silica (12 غم خرطوشة»؛ 7100-0 [BOAc أيزوهكسان (isohexane للحصول على المركب المسمى في عنوان )128 pale 0.19 ملي مول؛ معدل إنتاج 765) كزجاج شفاف عديم اللون. 659 - +[11+11] MS: تم تحضير المركبات في الجدول 8 أدناه باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الطريقة العامة 4 ؛ بدءاً من بيرازولوبيريميدينون pyrazolopyrimidinone المناسب بمجموعة الوقاية والمستبدل وتغيير الأمين amine (تم تصنيعه كما هو موضح أعلاه مع أي اختلافات كبيرة موضحة أدناه) . 0 الجدول 8 MS: “m/z
ثم تحضيره كما وصف ثث.بيوتيل 8-[3-(4- بالطريقة العامة 4 باستخدام كلورو-2-مثيل-112- 3--كلورو-2-مثيل-112- :سس اندازول-5-يل)-2- اندازول-5-يل)-6- زر [(4-مثوكسي هيدروكسي-2-[(4- q فنيل)مثيل]-5-مثيل-4- aS فنيل)مثيل]-5- SNA أوكسو-12؛ 14 -HS | 645 امثيل-02» 04 “HS Or N 0 بيرازولو[ 3 4 بيرازولو[3؛ 4 PN | د]بيريميدين-6-يل]-3؛ د]|بيريميدين-4-ون وثث- 9 8-ديازا ثنائي حلقي[3. بيوتيل 3 8-ديازا ثنائي 2 1]|أوكتان-3- حلقي[3. 2. 1]أوكتان-3- كربوكسيلات (Dk لمدة 48 del ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 4 باستخدام 3كلورو-2-مثيل-112- اندازول-5-يل)-6- <R1)]-N 31-8-63 ندازول-5-يل)-6 : هيدر وكسي-2-[(4- (4-كلورو-2-مثيل- 5 or 5 نداز af فنيل)مثيل]-5- 2اندازول-5-يل)-2- : Non . مثيل-112» 04 1-15 sed) 7 | بيرازولو[3؛ 4 0 1 فنيل)مثيل|-5-مثيل-4- د|بيريميدين ون Ns TTR - ‘ ‘ - j NTN N - يلط رك -2ين 14 5لا | جو7 | RLY) 3-3 Sa 0 4 كسي-8 —O-( HD 9 Jd . J NH o— د]بيريميدين-6-يل]-3- i : 0=s أزاسبيرو[4. 5]ديكان-1- هيدر وكسي-8- : : 7 أزاسبيرو[4. SSS يل)-2-مثيل . بروبان-2- ا كبريتيناميد؛ تقليب لمدة 24 1-يل]-2-مثيل بروبان- 7 3 Sn 2 ينا ساعة Ale درجة حرارة -كبريتيناميد dels 24 ig عند درجة حرارة 40" م و 24 del عند درجة حرارة 2°50 م ثم تحضيره كما وصف LN بالطريقة العامة 4 من 3- كي ُ لك (4-كلورو-2-مثيل-112- 7 ,تمل اندازول-5-يل)-6- 0 (4-كلورو-2-مثيل- الك 2 .اندازول-5-يل)-2- هيدر وكسي-2-[(4- ١ 589 ١ ١: AA" مثوكسي ._ فنيل)مثيل]-5- ١ 0 ل [(4-متوكسي H2-Jie 04 115 (AS _ فنيل)مثيل]-5-مثيل- a NH, © بيرازولو[3؛ 4 Coa “HS HA 2 . د]بيريميدين-4-ون و (5)- بيرازولو[3؛ 4- : 0 dem a] 2-أوكسا-8-أزاسبيرو[4. بيريميديس ون 5إديكان-4-أمين ثنائي
هيدروكلوريد | باستخدام مكفئ من DBU والتقليب لمدة ساعتين. م 8 ثم 4 jas ه كما وصف ثث-بيوتيل؟1 . -[إكسو- بالطريقة العامة 4 باستخدام 8-[4-3-كلورو-2- : 2 2 4-3-كلورو-2-مثيل-112- 4 مثيل-112-اندازول-5- 1 0 : اندازول-5-يل)-6- يل)-2-[(4-مثوكسي ° ا 27 هيدروكسي-2-[(4- Cl فنيل)مثيل]-5-مثيل-4- x 8 ب .م أوكسو-112؛ بو وبر | ١ Co مثوكسي __فنئيل)مثيل]-5- NNN : مثيل-0»012 04 -H5 aoe] 0 4 BocHN . بيرازولو[3؛ 4- o— د]بيريميدين-6-يل]-8- br a ا . د|بيريميدين-4-ون وثث- ازا ثناتي حلقي[3. 2 0 of ا dis ل 1]أوكتان-3- wd اء م يل|كربامات ثنائي حلقي[ .3 2 ام 1]أوكتان-3-يل)كربامات. ثم تحضيره كما وصف ثث.بيوتيل 7-[3-(4- بالطريقة العامة 4 باستخدام كلورو-2-مثيل-112- 3كلورو-2-مثيل-112- ا اندازول-5-يل)-2- اندازول-5-يل)-6- و [(4-متوكسي هيدر وكسي-2-[(4- الال فنيل)مثيل]|-5-مثيل-4- مثوكسي . فنيل)مثيل]-5- 0“ لل أوكسو-12 14 115- | 659 امثيل-02» 0074 “HS 0 مدا بيرازولو[3؛ 4 بيرازولو[3؛ 4- "| د]بيريميدين-6-يل]-2؛ د]|بيريميدين-4-ون وثث- 7-ديازا dis 2 7ديازا سبيرو[3.5]نونان-2- سبيرو[3.5]نونان-2- كربوكسيلات كربوكسيلات؛ .تم التقليب لمدة 48 del sisal 1-(R1)]-6 -8 تم تحضيره LS وصف ٍ 0 ا بالطريقة العامة 4 من 3- Nw زاسبيرو [4. 5] (4-كلورو-2-مثيل-112- َ ديكان-8-يل]-3-(4- " : اندازول-5-يل)-6- 0 كلورو-2-مثيل-112- 9 ري اندازول-5-يل)-2- هيدر وكسي-2-[(4- ١ 7 <a Kes مثوكسي _ فنيل)مثيل]-5- WN [(4-متوكسي HS 4 H2-Ciie فنيل)مثيل]-5-مثيل- ل 7 )3 _ Sloe HS HA 2| NH, o— 4 . د]بيريميدين-4-ون و ~(R) بيرازولو[3؛ 4- iN دأبير بميدين-4و 0 8-ازاسبيرو[4. 5إديكان- بيريميدين-4-ون 1-أمين ثنائي هيدروكلوريد
باستخدام . 3.5 مكافئ DBU ثم تحضيره كما وصف 56 | 4-64 بالطريقة العامة 4 من 3- oo (4-كلورو-2-مثيل-112- أمينو-3-مثيل-2- oe i 0 اندازول-5-يل)-6- م أوكسا-8-أزاسبيرو A] اند : هيدروكسي-2-[(4- = 5[ ديكان-8-يل]-3- 0 د Ey -كلى -2مثيل- مثوكسي فنيل)مثيل]-5- Jw (4-كورو -2 من مثيل-12» 04 HS WA 2 -اندازول-5يل)-2- | 603 عا مدر 5 بيرازولو[3؛ 4- " 9 [(4-متوكسي د|بيريميدين-4-ون و (53 © | فنيل)مثيل]-5-مثيل- DE) SIF hr [oslo A o— 3(54 مثيل-2-أوكسا- 8 i “H5 <H4 H2 ازولو31؛ 4 أزاسبيرو[4. 5]ديكان-4- بيراز ونوا م أمين ثنائي هيدروكلوريد إيير يميدين-4-ون past 45 مكافئ DBU ثم تحضيره كما وصف بالطريقة العامة 4 من 3- اللع [re امو عدي أمينو-3-فلورو-8- 0 أزاسبيرو ]4 5[ اندازول-5-يل)-6- كي :0 ّ هيدر وكسي-2-[(4- ا ديكان-8-يل]-3-(4- : اير 7 : مثوكسي فنيل)مثيل]-5- 0 كلورو-2-مثيل-112- . 6 1 1 مثيل-02» 04 -H5 NE اندازول-5-يل)-2- 605 : طن 2 بيرازولو[3؛ 4- زم esa د|بيريميدين-4-ون و ا 1 فنيل)مثيل] -5-مثيل- ا ٍ RI) NH, 83)-3-فلورو-8- “H5 <H4 H2 4 : 0 أازاسبيرو[4. 5|ديكان-1- Bsn 4 ل دأبير ens مين ثنائي هيدروكلوريد بيريميدين-4-ون باستخدام 4.5 مكافئ .DBU ثث.-بيوتيل 7-]3-)4- تم تحضيره كما وصف م كلورو-2-مثيل-12]- بالطريقة العامة 4 من 3- 7 اندازول-5-يل)-2- (4-كلورو-2-مثيل-112- 0 [(4-مثوكسي اندازول-5-يل)-6- الي فنيل)مثيل]-5-مثيل-4- | 661 | هيدروكسي-2-[(4- H2- 3S) NN N 114 15]- مثوكسي فنيل)مثيل]-5- Bal | ee 4 مثيل-12» HS HA > د]|بيريميدين-6-يل]-3- بيرازولو[3؛ 4 7-LuS ) 9ديازا د|بيريميدين-4-ون . وثث-
JE حلقي[3. 3. بيوتيل 3أوكسا-7» 9 1]نونان-9- ديازا ثنائي حلقي[3. 3. كربوكسيلات 1 إنونان-9-كربوكسيلات ثث-بيوتيل 7-[3-(3؛ ثم تحضيره كما وصف Jig كلورو-2- بالطريقة العامة 4 من 3- مثيل-112-اندازول-5- )3( 4ثنائي كلورو-2- NN يل)-2-[(4-مثوكسي مثيل-112-اندازول-5-يل)- a فنيل)مثيل]-5-مثيل-4- 6-هيدروكسي-2-[(4- -HS +4 (H2- sus - 0 cl | 695 مثوكسي فنيل)مثيل]-5- ال x بيرازولو[3؛ 4- مثيل-112» 34 -H5 0 1 .م د]|بيريميدين-6-يل]-3- بيرازولو[3؛ 4- 0 أوكسا-د7 9ديازا د]بيريميدين-4-ون وثث- A حلقي[3. 3. بيوتيل 3-أوكسا-7» 9 1]نونان-9- ديازا ثنائي حلقي[3. 3. كربوكسيلات 1إنونان-9-كربوكسيلات ثم تحضير ه كما وصف 66 || 4-64 بالطريقة العامة 4 من 3- أمينو-3-مثيل-2- )3 4ثنائي كلورو-2- Nr” أوكسا-8-أزاسبيرو [4. مثيل-112-اندازول-5-يل)- لا 5] ديكان-8-يل]-3- 6-هيدروكسي-2-[(4- 0 0 )3( 4-ثنائي كلورو-2- aS فنيل)مثيل]-5- SNA مثيل-112-اندازول-5- | 637 مثيل-0»012 04 -H5 N o 7م يل)-2-[(4-مثوكسي بيرازولو[3؛ 4 "أل | فنيل)مثيل]-5-مثيل- د|بيريميدين-4-ون و (53؛ SM 9 | 2 لصو 15 4_-3-مثيل-2-أوكسا- 8 بيرازولو[3؛ 4- أزاسبيرو[4. 5]ديكان-4- د]بيريميدين-4-ون أمين ثنائي هيدروكلوريد باستخدام 4.5 مكافئ DBU 31-6 4-4 تم تحضيره كما وصف أمينو-3-مثيل-2- بالطريقة العامة 4 من 3- لير أوكسا-8-أزاسبيرو A] (4-كلورو-2-اثيل-112- 7 5] ديكان-8-يل]-3- اندازول-5-يل)-6- الي (4-كلورو-2-إثيل-112- هيدروكسي-2-[(4- ASA اندازول-5-يل)-2- 7 ١ مثوكسي ._ فنيل)مثيل]-5- 0 نعم [4-مثوكسي مثيل-012 004 05 o— »7 | فنيل)مثيل]-5-مثيل- بيرازولو[3؛ 4 -H5 04 2 د|بيريميدين-4-ون و ¢S3) بيرازولو[3؛ 4 3-4 مثيل-2-أوكسا- 8 د]بيريميدين-4-ون أزاسبيرو[4. 5]ديكان-4-
أمين SU هيدروكلوريد باستخدام 4.5 مكافئ DBU الطريقة العامة 5: 2-[(53؛ 4-4-أمينو -3-مثيل-2- أوكسا-8- أزاسبيرو ]4 5] ديكان -8- يل]-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-اندازول -5-يل)-3-مثيل -7-)[2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل (-113 «H4 117-بيرولو[2» 3- د إبيريميدين -4-ون -3-ممنسه -4-(35,45)]-2 methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 [الصيغة الكيميائية74] N-N" ~N / p> py N Q 1 I ا 07 ]| 1 0 يوخي إل © ل NTN SEM As 0 سسا كي cI” “NH,HOOCCF,4 اي SEM خليط من 2-كلورو-5-(4-كلورو -2-إثيل -112- اندازول -5-يل)-3-مثيل -7-)[2- (ثلاثي Jie سليل)إتوكسي]مثيل (-113, HA 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون 2-chloro-5- (4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-3-methyl-7-{ [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl 1 - 0 «parle 250) 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0.51 ملي مول)ء (53» 54)-3- die -2-أوكسا -8-أزاسبيرو[4. 5]ديكان -4-أمين ثنائي هيد (35.45)-3-methyl-2-0xa-2)slSs 8-azaspiro[4.5]decan-4-amine dihydrochloride (148 ملغم؛ 0.61 ملي مول) وثلاثي إثيل أمين triethylamine )0.21 ملء» 1.52 ملي مول) في (Je 1( NMP تم تسخينه إلى 100 "م sad 5 ساعتين. يبرد إلى درجة الحرارة المحيطة ويقسم بين colally EtOAc وفصلت الأطوار واستخلص الطور المائي مع EtOAc غسلت الأطوار العضوية المدمجة بمحلول ملحي مشبع 0؛ ثم محلول ale يجفف MSOs) + فريت كاره للماء) Kg تمت تنقية الركاز بواسطة استشراب الطور العكسي على سليكا C18 11168؛ تم التصويل باستخدام 7100-5 H20/MeCN مع إضافة 1 TFA لإعطاء المركب المسمى في العنوان Jie ملح TFA )256 ملغم؛ 0-6 0 ملي مولء 168( (1H, s), 7.98 (3H, s), 7.54 (1H, dd), 7.31 (1H, 8.48 :ة 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 3.62 4.29-4.18 ,لو d), 7.25 (1H, s), 5.48 (2H, s), 4.50 (2H, (2H, 0. 3.53-3.33 (7H, m), 3.03-2.73 (2H, m), 1.98-1.86 (2H, m), 1.82-1.77 (1H, m),
(1H, d), 1.53 (3H, t), 1.24 (3H, d), 0.93-0.82 (2H, m), 0.02-0.08 (9H, m). MS: 1.66 [M+H]* = 626 وتم تحضير المركب في الجدول 9 أدناه باستخدام طرق مماثلة لتلك الموصوفة في الطريقة العامة 5 بدءاً من بيرولوبيريميدينون de ganar pyrrolopyrimidinone وقاية المناسب والمستبدل وتغيير الأمين amine (تم تصنيعه كما هو موضح أعلاه مع أي اختلافات كبيرة موضحة أدناه). الجدول 9 سم لمر 5 ثث -بيوتيل 4-[5-(4- تم تحضيره كما في الاجراء كلورو -2-إثيل-1]12- العام 5 باستخدام 2-كلورو -5- اندازول-5-يل) -3- (4-كلورو -2-إثيل-112- مثيل-4-أوكسو -7-[21- اندازول-5-يل) -3-مثيل-7- (ثلاثي مثيل سليل) ([-(ثلاثي مثيل سليل) 17 إثوكسي] مثيل)- 656 إثوكسي] مثيل)- HA H3 117- " ' سب 3 -بيرولو ]2 بيرولو ]2 3-د] بيريميدين- 3[ بيريميدين -2-يل] - 4-ون و ثث-بيوتيل 1 4- 1 4-ديازيبان-1- ديازييان-1 -كريوكسيلات؛ تم كربوكسيلات تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا.
ثث -بيوتيل؟1 -[1-[5- تم تحضيره كما في الاجراء (4-كلورو -2-إثيل-112- العام 5 باستخدام 2-كلورو-5- اندازول-5-يل) -3- (4-كلورو -2-إثيل-112- مثيل -4-أوكسو -7-[2- اندازول-5-يل) -3-مثيل-7- م (ثلاثي مثيل سليل) (- (ثلاثي مثيل سليل) Adie lS] 1 70 إثوكسي] مثيل)-117:1140113- Ay ب | 117014013 Slop 20 بيرولو ]2 3[ بيريميدين- 33[ بيريميدين -2-يل] 4-ون و ثث -بيوتيل؟1 - أزيبان -4- يل)كربامات (أزيبان -4-يل) كربامات؛ تم تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا. Nigar im - تم تحضيره كما في الاجراء (R5R2:R1)] -8-]5— العام 5 من 2-كلورو-5-(4- (4-كلورو-2-مثيل-112- كلورو -2-مثيل-112- اندازول- اندازول-5-يل) -3- 5-يل) -3-مثيل-11-7[(ثلاثي مثيل-4- أوكسو -7-[2- مثيل سليل) إيثوكسي] مثيل)- (ثلاثي مثيل سليل) 3 بيرواو ]2< 3+[ 3 إنوكسي] مثيل)- بيريميدين -4-ون و راس-ثث- مم | Nis 668 | <2] sly HTHAH3 -[(55:82:81) -8- ب" 0 3+[ بيريميدين-2-يل] - أزا ثنائي حلقي ]1.2.3[ 7 8-أزا ثنائي حلقي [3. 2. أوكتان -2-يل] كريامات 1] أوكتان -2-يل] باستخدام DIPEA والتسخين كريامات لمدة 16 ساعة. وتم تنقية المنتج الخام عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا.
راس -ثث - بيوتيل تم تحضيره كما في الاجراء (S6<R1) -51-9-(4- العام 5 من 2-كلورو-5-(4- كلورو -2-مثيل-112- كلورو-2-مثيل-112- اندازول- اندازول-5-يل) -3- 5-يل) -3-مثيل- 7-([(ثلاثي مثيل-4-أوكسو -7-[21- مثيل سليل) مثوكسي] مثيل)- + (ثلاثي مثيل سليل) 3 7 بيرولو ]2 3+[ 1 إتوكسي] مثيل)- 668 بيريميدين-<4-ون و راس -ثث- با 0 73 بيرولو ]2 بيوتيل (S6R1) -3؛ 9-ديازا a 1 3[ بيريميدين-2-يل] - ثنائي حلقي[1. 2. 4] نونان- 3. 9-ديازا ثنائي حلقي[1. 3-كربوكسيلات باستخدام 4.2[ نونان-3- DIPEA والتسخين sad 16 كريوكسيلات ساعة؛ تم تنقية المنتج الخام عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا. إجراءات عامة لتحضير المركبات وفقاً للصيغة )1( وتوضح الإجراءات التالية الطرق العامة المستخدمة في تحضير الأمثلة 135-1 المدرجة في الجدول 10 أدناه. الطريقة 1: 2-)3( 8-ديازا ثنائي حلقي[3. 2. 1] أوكتان-8-يل) -5-(4-كلورو -2-مثيل- 112-اندازول-5-يل) -3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو [2؛ 3-د] بيربميدين-4-ون -2 (3.8-Diazabicyclo[3.2.1] octan-8-yl) -5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) -3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one [الصيغة cidluasl 156[ “NN “NA ST WOO 0
ويتم إضافة حمض ثلاثي فلورو اسيتيك Trifluoroacetic Acid 778 إلى محلول من ثث-بيوتيل 8-(5-) 4-كلورو -2-مثيل-112- اندازول-5-يل) -3-مثيل-4-أوكسو -7-((2- (ثلاثي die سليل) -74-ثنائي هيدرو -113-بيرولو ]332[ بيريمدين-2-يل) - 83 يازا
ثنائي الحلقة [3. 2. 1] أوكتان -3-كاريوكسيلات tert-butyl 8-(5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl) -3-methyl-4-o0xo0-7-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4,7-dihydro-3H-
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl) -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate )140 ملغم؛
4 ملي مول) في 1013© )2 (de عند درجة حرارة الغرفة. ويتم تحريك الخليط لمدة 3
cle La 5 ويركز في الخواء . وتذاب المادية المتبقية في (Je 4) MeOH . ويضاف NaOH بتركيز
4 مولار )1 (Je عند درجة حرارة الغرفة. ويتم تحريك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛
يصب في coll ويستخلص بواسطة MeOH - CHCI3 وتجفف الطبقة العضوية عبر كبريتات
الصوديوم 0 قدا منزوع الماء ¢ يرشح؛ ويركز في الخواء . وتنقى المادية المتبقية بواسطة
الاستشراب على عمود من هلام السيليكا من111 (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج «Sl 0- (MeOH/CHCI3 % 100 1 0 . ويركز gall في الخواء ودنقى بواسطة .1-HPLC ودتم تحويل الجزء
إلى قاعدي بواسطة بيكريونات الصوديوم NaHCO; مركز 3 وستخلص بواسطة CHCCI3 —
1. وتجفف الطبقة العضوية عبر 1122504 منزوع الماء؛ يرشح؛ ويركز في الخواء لإعطاء
المركب المطلوب (24 ملغم) .
الطريقة2: 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-اندازول-5-يل) -3-مثيل-2-((81 R2 $4( -2- (مثيل أمينو) -7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1] هبتان-7-يل) -3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو [2؛
yD) -3-methyl-2-((1R,2R.4S) -=(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5=5 بيريميدين -4-ون»؛ [3-3
yl) -3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] —2-(methylamino) -7-azabicyclo[2. 2. 1] heptan-7
,pyrimidin-4-one
[الصيغة الكيميائية» 157[
N “SN N _ أنه تخ = 0 0 Cl Cl J 7 bd 7 oy Ty SEM BocN— HN—
ويتم تحريك خليط ثث-بيوتيل R2 (RI) $4( -7-(5-(4- كلورو -2-إثيل-1-2] اندازول-5-يل) -3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي die سليل) -744-ثنائي هيدرو-113- بيرولو [362-د] بيريمدين-2-يل) -7-أزا ثنائي الحلقة [1.2.2] هبتان-2-يل) (مثيل) كريامات
tert-butyl ((1R,2R.4S) -7-(5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl) -3-methyl-4-oxo-7-((2- 5
(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl) -7-
axle 150) azabicyclo[2. 2. 1] heptan-2-yl) (methyl) carbamate 0.219 ملي مول)
3)TFA مل) عند درجة Bla الغرفة لمدة ساعتين؛ ويركز في الخواء. وتنقى المادية المتبقية بواسطة الاستشراب على عمود من هلام السيليكا من101 (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 9615-0 (MeOH/CHCI3 . وتذاب المادية المتبقية في (Je 3) MeOH . وبتم اضافة اثيلين ثنائي أمين Ethylenediamine )0.2 مل» 2.99 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. dg 5 التركيز؛ تنقى المادية المتبقية بواسطة hall rag .r- HPLC خلال جهاز فاري- بيور Vari-Pure ويركز في الخواء. وتعلق المادة الصلبة في أسيتات الإيثيل 6م80 - هكسان ع0ة»16. وتجمع المادة المترسبة وتنشف عند 60 م© تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب )48 ملغم) الطريقة 3: 6-(3) 9-ديازا ثنائي حلقي[3. 3. 1] نونان-9-يل) -3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- مثيل-112-اندازول-5-يل) -5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو-114-بيرازولو[3» 4-د] بيريميدين -4- yl) -3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5) -—(3,9-diazabicyclo[3.3.1] nonan-9—6 «Js 10 ,5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية» 158[ “NN “NN خصو حصن 0 0 Re — اها يي كليح "لا NT NTN ا 1 بت THP 15 ويتم إضافة حمض هيدروكلوريك HCL بتركيز 4 مولار إلى محلول من ثث-بيوتل 9-(3- )3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-اندازول -5-يل) -5-مثيل-4-اوكسو-1-(رياعي هييدرو- 2 بايران-2-يل) -5:4-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» 4-د] بيريميدين-6-يل) ديازا ثنائي حلقي [3. 3. 1] lig -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-(3-(3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazol- 5-yl) -5-methyl-4-oxo0-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4- «axle 120) d]pyrimidin-6-yl) -3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate 0 0.0182 ملي مول) في (Je 1) MeOH في 1 4-ديوكسان 1,4-dioxane (2مل؛ 8 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ويتم تحريك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ويركز في الخواء. وتنقى المادية المتبقية بواسطة ©.1101-. ويمرر eal خلال جهاز فاري -بيور Vari-Pure ويركز في الخواء. وتعلق المادة الصلبة في EtOAc - هكسان. وتجمع المادة المترسبة وتنشف عند 60 م" تحت ضغط مخفض لإعطاء المركب المطلوب (38 ملغم) . الطريقة 4: راس -2-((51؛ 2 (RS R3 -3-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]
أوكتان -8-يل) -5-(4-كلورو -2-مثيل-112-اندازول-5-يل) -3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو- 4بيرولو ]2 3-د] بيريميدين-4-ون؛ rac-2-((1S.2R,3R,5R) -3-amino-2-fluoro-8- yl) -5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5) -3-methyl-3,7-—azabicyclo[3.2.1] octan-8 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one, [الصيغة الكيميائية» 159[ NN “NN م 0 —_— _ cl J N 7 AA AF WE NW N N 0 “م N N N “on Dimes ا م H اا “NN 0 6 Ha NT جيب و Ha N — 7 7 A oF | 2 F 2 ييحي و «ح حي كيرح حلا H H Jif “NH, ويتم إضافة )0.5 (Je من TFA إلى محلول من راس بنزل (RS (R3 «R2 «S1)) -8- (5-(4-كلورو-2-مثيل-11-2 اندازول-5-يل) -3-مثيل-4-أوكسو-7-((-2ثلاثي_مثيل سليل) 0 إثوكسي) مثيل) -74-ثنائي هيدرو -11-3 بيرولو ]332[ بيريمدين-2-يل) -2-فلورو -8- Dla ثنائي حلقي ]1.2.3[ أوكتان -3-يل) كريامات rac-benzyl ((1S,2R,3R.5R) -8-(5-(4-chloro- 2-methyl-2H-indazol-5-yl) -3-methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl) -2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) carbamate )129 ملغم» 0.179 ملي مول) في 011013 )0.5 (Je عند درجة حرارة الغرفة. ويتم تحريك الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات؛ ويركز فى الخواء. وتتقى المادية المتبقية بواسطة ا لاستشراب على عمود من هلام السيليكا (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز « 0- (MeOH/CHCI3 %15 . ويركز الجزءِ في الخواء ليعطي راس بنزل ((51) 2ع 3ع (RS -8- (5-(4-كلورو-2-مثيل-112 اندازول-5-يل) -7- (هيدروكسي مثيل) -3-مثيل-4- أوكسو- 4- ((2-إثلاثي_مثيل (die إثوكسي) مثيل) -74-ثنائي هيدرو-11-3 بيرولو [362-د] 0 بيريمدين-2-يل) -2-فلورو -8- AE Bho حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل) كربامات rac- benzyl ((1S,2R,3R,5R) -8-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) -7-(hydroxymethyl) - 3-methyl-4-0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl) -2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) carbamate )106 ملغم» 0.17 ملي مول؛ معدل انتاج %95( .
وتذاب المادية المتبقية (106 ملغم؛ 0.17 ملي مول) في MeOH (0.40 مل) . gus اضافة اثيلين ثنائي أمين «Je 0.2) Ethylenediamine 2.99 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. Jig ٠. تحريك الخليط لمدة ساعة؛ ويركز في الخواء. وتتقى المادية المتبقية بواسطة الاستشراب على عمود من هلام السيليكا من1011 (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 7610-0 (MeOH/CHCI3 5 . ويركز الجزء في الخواء ليعطي راس بنزل «S1)) 2ع قعل 5ع) -8-(5- (4-كلورو-2-مثيل-11-2 ._ اندازول-5-يل) -3-مثيل-4-أوكسو-7©4-ثنائي هيدرو -113- بيرولو ]3-342[ بيريمدين-2-يل) -2-فلورو-8- hla ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان -3-يل) كريامات -3- rac-benzyl ((1S.2R,3R.5R) -8-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) methyl-4-oxo0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl) -2-fluoro-8- «pale 97) azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) carbamate 0 0.16 ملي مول؛ معدل انتاج %96( . وبتم إضافة بالاديوم )11( أسيتات Palladium) acetate )18 ملغم»؛ 0.082 ملي مول) إلى معلق المادية المتبقية )97 ملغم؛ 0.16 ملي مول)؛ ثلاثي إثيل tiethylsilane (Slaw )0.42 (Je 2.6 ملي مول)؛ ثلاثي إثيل أمين triethylamine )0.073 ملء 0.52 ملي مول) في ثنائي كلورو الميثان (de 2.0) CHCl عند درجة حرارة الغرفة تحت N2 جوي aig تحريك المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة. وبتم إزالة المادة الصلبة بالترشيح باستخدام لوح من سيليت. ويتم تركيز المرشح لإعطاء المادة الصلبة- الزيتية الخام؛ والتي تنقى بواسطة الاستشراب على عمود من هلام السيليكا NH (بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 9615-0 (MeOH/CHCI3 لإعطاء المادة الصلبة-الزيتية الخام. وتنقى المادة الصلبة-الزيتية الخام بواسطة Spy r-HPLC الجزء الذي تم الحصول عليه ويتم تحويل المادية المتبقية المركزة تقريباً إلى قاعدي بواسطة NaOH 0 1 عياري وتستلص باستخدام CHCI3 لإعطاء المركب المطلوب (27 ملغم؛ 0.059 ملي (Js معدل انتاج 7636) . الطريقة 5: 2-((81» «R3 ¢S2 55) -3-أمينو -2-فلورو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1] أوكتان - (U8 -5-(4-كلورو -2-مثيل -112-اندازول-5-يل) -3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- doom [2 3+[ بيريميدين-4-ون» ((IR2S.3R.5S) -3-amino-2-fluoro-8-=2 yl) -3-methyl-3,7-—yl) -5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5—azabicyclo[3.2.1] octan-8 5 ,dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one [الصيغة الكيميائية؛ 160[
> > NN NN > > 0 0 Cl _— Cl hl 7 " ]7 N NT \ ) ) 1 كي لا SEM NHCbz “NH, "= F F ويتم إذابة بنزل (RS R3 R2 S1)) -8-(5-(4-كلورو -2-مثيل-11-2 اندازول -5- يل) -3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل) إثوكسي) مثيل) -744-ثنائي هيدرو-1-3] بيرولو ]5-32[ بيريمدين-2-يل) -2-فلورو-8- ازا ثنائي حلقي [3. 2. 1] أوكتان-3-يل) كريامات Benzyl ((1R,2S,3R,5S) -8-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl) -3-methyl-4- 0x0-7-((2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- yl) -2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) carbamate )1 6 ملغم؛ 0.085 ملي مول) في حمض ميثان (de 1.0) methanesulfoniceligingS يحرك لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ويتم سكب الخليط في NaHCO; مائي مشبع عند صفر م Jig استخلاصه باستخدام CHCl: 0 وتركز الطبقة العضوية في الخواء. وتذاب المادية المتبقية في gg . (de 1) THF إضافة NaOH مائي بتركيز 5 مولار إلى المحلول )0.085 ds 0.43 ملي مول)؛ صفرام؛ وبحرك لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة alg ٠ تبخير الخليط في الخواء. وتنقى المادية المتبقية التركيز» 9610-0 lacy (MeOH/CHCI3 المركب المطلوب (35 ملغم) . 5 ل[الجدول 10[ = الا MS: wd ما المثتال | البنية الا بيانات NMR الطريقة ل | all سم بيانات [MAH] لطرد "m/z
١ وممويس | OF 83) 426 | 11.64 (1H, br| .3] الحلقة als 5), 8.40 (1H, LT 5), 7.48 (1H, | 8 أوكتان [1.2 d,J=8.8Hz), ال 7.32 (1H, ملا يل) -5-(4 1ب =8.8 Hz), كلورو -2-مثيل- N 6.96 (1H, d, J 0 -2.2 02,١ 5 112-انتدازول | d ماب( 1 4.19 GH, 8), | _ (+ 4 0 3.98 (2H, brs) ا يل) -3-مثيل 0 ,3.46 3H, 9( -ثنائى 3 2.99-2.96 (2H, ? m) , 2.66-2.63 —H4- 5,0 (2H, m) , 1.97- 0 1.80 4H, my. | [732] sla بيريميدين -4-ون 2 454 H-NMR 4-2-لأم: ١ (DMSO-d6) 5: (أمينو -4( 456 | 852(1H.s).| مثيل) -4-مثيل 7.57 (1H, d, J - 8.8112 , ١ بيبريدين -1-يدل) 7.37 11.4.1, - داب ل A Ax 7.06 (1H, s) , 2-إثيل-112- 0 4.54 (2H, 1 . -7.3 Hz), | 7 اندازول-5-يل) 7 A 2 3.43 BH,s), | ادا د جه A 3043.07 3مقيد 3 1 | ووم I 0. m) , 3.08-2.99 ثنائى هيدرو- Wy (2H, m) , 1.66- ? 1.56 (5H, m), | <2] بيرولو 4 46-139 QH. )بير مدي m), 1.09 (2H, لإرمددش d,J=6.1Hz), 4-ون 0.98 (3H, s) .
2 0 HNMR 1 -4- 2-(4-أمينو ١ (DMSO-d6) &: أمينو 4( 442 11.75 (AH br | -1- بيبربدين Jie 9 , 8.45 (1H, $),7.50 (1H, -4(-5- (J d,J=88Hz),| _ جام ©: 7.31 (1H 0 كلورو-2-إثيل 0 =8.8Hz), | 2-اتدازول-5- 0 7.00 (1H, 3) , Ay 3 4.48 2H, q,J | يل) -3-مثيل-3؛ 0 =73Hz). i” FO 337 ثنائي فيدر | إن يري 7 3.213.106 QH, ١ 2] 4-بيرولو m), 3.11-3.05 (2H, m), 1.63- | بيربميدين- [33 1.43 (7H, m) , _— 1.11 BH, 3) . ب 1| 2 14 -3-وسكإ(-2 ١ (DMSO-d6) 5: ><) 454 | 11.64 (1H, br | أمينو-8-أزا ثنائى s),8.45 (1H, | ~ } 5),7.49 (1H, | [12.3] حلقي d,J=89H2).| _ .وها 731 (1H, d, J أوكتان-- 8 يل) Ty -8.9112( , | 5-(4-كلورو-2- 6.94 (1H, s) , ] 0 4.48 2H, 1 ملي( 0 | إثيل-12- 4 =T2HZ), | ey a 411 رز brs) |) 5 اندازول ١ A
L343 (GH, 5), | -7 ا 3مقيل-3؛ 3.06-2.94 (1H, : m) , 2.04-1.92 ثنائي هيدرو- (2H, m) , 1.85- 0 178 بيار 21 رسيي 4 171-163 QH, | بيريميدين- [3 m), 1.56-1.46 - (6H, m) Gs 4
1| 2 1141 -3-ودنإ(-2 ١ (DMSO-d6) 5: 0 ) 454 1161 (IH, br | أمينو-8-أزا ثنائي 5), 8.44 (1H, } s),7.49 (1g, | [1.2.3] حلقي d.J=88Hz).| _ (| _g_ uc. 73 وكتان 8 0 | رو ين Ay =8.8 Hz), | 5-(4-كلورو-2- 6.94 (1H, 5), 4.48 (2H, 1 “H2=dS NS 5 =73H2), | _ ) را 5- 1 NV 4124.05 2H, | ندازول 5 ي) \ A, m),3.41 GH, | -7 3-مقل-3 f ل s),2.27-2.22 Mo (2H, m) , 2.17- - ثنائي هيدرو 2.09 (2H, m) , 0 200-192 4بيرولر 21 | وم m), 1.59-1.50 | بيريميدين- [+3 (7H, m) . - 4-ون 1| 9 HNMR -3-ودنإ(-2 ١ (DMSO-d6) 5: ) 471 1167 (1H, 5) | أمينو-8-أزا ثنائي 7.82 (1H, 1 } - 8.4 Hz), [1.2.3] حلقي 7.54 (HAT | - ) أوركنا- ع =8.4 Hz), وكتان 8 يل) 698 011.8. 5-(7-كلورو-2- |! 4.06 (2H, br s) i ,3.38 3H, 5), ا إثيل بنزواد] + ٠ 3.13 21.0.1 ey as NOW =7.6 Hz), ثيازول 6 يل) ١ A, 224-219 2H, | -7 3-مثيل-3 H 0 m), 2.13-2.08 We (2H, m) , 1.93- ثنائي هيدرو- 1.92 (3H, m) , 0 1.56152 3H, | 31 بيار 4 m), 137 GH, ١ بيريميدين- [+3 ,J=7.6Hz). - 4-ون
Ll dss 1141 3-2 WA ١ (DMSO-d6) 5: ) 0 457 781 (1H, 0,1 | أمينو-8-أزا ثنائى -8.2112(. le 756 (1H, d,7| [12.31 و “)| حلقي 0 =84Hz), | _ ) أركناء عا 2 6.99 (1H, s), لوكتان 8 يل) wy Ol 4.16-4.03 (1H, | 5-(7-كلورو-2- 0 m) , 3.42-3.32 ol (5H, m) , 2.82 [a] مثيل بنزو ;
GH, $).229- | اجا 2.19 (1H, m), ثيازول-6-يل) 2.182.07 2H, | -7 3.مثيل-3 m) , 2.02-1.89 (2H, m) , 1.65- ثنائي هيدرو- 2100-1 51 4بيرولر - 3-د] بيريميدين
O54 1 1H-NMR IN 438 (DMSO-d6) 5: 3 (إندو- 2 440١ 11.63 (1H, br | أمينو-8-أزا ثنائى s),8.40 (1H, | ~ } 0,749 (1g, | [12.3] حلقي d.J=88Hz2).| _ ) ع ix. 732 (1H, d, J أوكتان- 8 يل) fe - 8.8112( , | 5-(4-كلورو-2- 6.96 (1H, 5) , ] 0 4.19 3H, s), -112- ملب | مثيل 4.08-4.00 QH, | _ ->_ء +. brs), 341 | (Goda N A (3H, 5) > 2.24- =7 3-3 NH 2.19 (2H, m) , : 2.15-2.06 (2H, ثنائي هيدرو- m), 2.05-1.97 0 رس ترق 161. | 21 sod 1.55 (3H, m) . 3-د] بيريميدين-
O54
1| 0 HNMR -3-ودنإ(-2 ١ (CDCI3) 5; (إندو 452 8.58 (1H, brs) | أمينو-8-أنا ثنائى , 8.09 (1H, 89. ل 7.64 )111, 4,1 ]1 .2 .3[ حلقي =8.8 Hz), _ _ — i$ 7.45 (1H, d, J وكتان -8-يل) =8.8 Hz), 5-(2-(ثث- | WA 6.89 (1H, br s) جا , 4.09 (2H, br -4- بيوتيل) 0 3.54 (3H, Co 0 0.3.44 (1H, 112 كلورو | © | 0 brs). 240- | - ندازول-تيل) | IAA 2.25 (2H, m) H 0 2.20-2.06 (4H, | ~7 «3-3 NH, m), 1.73 (9H, _ - 5). 1.62 (2H, ثنائي هيدرو brd,J=13.9 2] 4-بيرولو Hz) . - بيريميدين [2-3
O54 1| 8 HNMR) -3-وسكإل-2 ١ (DMSO-d6) 5: (إكسو 440+ 11.74-11.56 | أمينو-8-أزا ثنائى (1H, m), 838 | ~ } (1H,s), 747 | [1.2.3] حلقي (IH. dJ=87 | _ (| oi
Hz), 7.30 (1H, أوكتان- 8 يل) fe 2.1-8.8 112, | 5-(4-كلورو-2- 6.95 (1H, 5), 0 4.23-4.15 (6H, ملي 0 مثيل-112- 10 m),342CH, | _ عار ou اندازوك 5 يل 4م2091 N 0) (8H, m) . =7 3-3 "NH, ثنائي هيدرو- 2] 4-بيرولو - 3-د] بيريميدين
O54
1 480 1H-NMR -1 -2- R (DMSO-d6) &: (2 )8( 4821 8.45 )111( -8- أمينو 7.50 (1H, d, J —88Hz),| [5 .4[- ازاسبيرو 7.31)11.4.11 - ها A ميرو | (STIS 0 7.0101, 8. 5-(4-كلورو-2- 4.48 (2H, 1 ّ: 0 =7.2Hz). إثيل-112- | d NY 11 339 (3H. 5). - 335807 on - اندازول-5-يل) ١ A MH m),2.88-2.83 | —7 3.مقيل-3 (2H, m) , 2.73- . 2.71 (1H, m), ثنائي هيدرو- 1.88-1.50 (10H. my, | 2] Show 4 1.39-1.15 GH, 3-د] بيريميدين- m). 4-ون 1 1H-NMR NE 482 (DMSO-d6) 5: 4( 2 6) 4841 11.77 (1H, br | أمينو-2 أوكسا- 5), 8.45 (1H, $).7.50 (1H, | 41 8-ازاسبيرو d,J=9.0Hz), eis, 731 (1H, 1 ديكان -8-يل) [5 =9.0Hz), | لير | -5-(4-كلورو- 7.01 (1H, 5) , 0 4.48 (2H, 1 -112- 2-إثيل : —72 Hy), - 397393 اتدازول 5 يل ان | 8 NW 12 m) , 3.70-3.68 —7 3-3 N | A NH, (1H, m) , 3.60- iv 3.58 (1H, m) , - ثنائي هيدرو 3.40 (3H, 9+, 0 3a on 2] بيرولو 4 m), 3.18-3 - 3د] بيردميدين (1H, m) , 3.09- 7 3.06 (1H, m) , 4-ون 2.90-2.83 (2H, m) , 1.84-1.69 (4H, m) , 1.60- 1.45 (5H, m) .
1١ 6 1114 ١ -2- 5-(4-كلورو ١ (DMSO-d6) 5: 25574) 468 | 11.61 (1H, br مثيل-112- 5 8.44 (1H, . 5), 7.49 (1H, | - تدازول-5-يد) d,J=8.8 Hz), Cy لها 731 (1H, d, J 2 مثيل 3 NA =8.8Hz). | الإندو-3-(مثيل “ 694(1H.5).| 0 4.48 2H, 1 و | أمينو) -8-ازا "0 -7.3 17, اح ال ١ 13 4.07 رزج brsy| 031 تي حلفي AA 342 (3H, 9), | أوكتان-8- [1.2] , 2.78-2.74 (1H, ١ بم , 2.29 3H, | يل) -3؛ 7-ثنائي 9 ,2.11-3 ل (4H, m) , 1.93- 114- هيدرو 1.92 (2H, m) > بيرولو ]2 3-د] 1.75-1.71 (2H, m), 1.52 GH, | بيربميدين -<4-ون t,J=7.3Hz). 1 1H-NMR -2- —4)-5 452 (DMSO-d6) 5: 225574) 454 | 11.61 (1H, br -112- Jie 5). 8.40 (1H, . 5), 7.48 (1H, | ~ ندازول-5-يل) d,J=49Hz), Cava 7.32 (1H. 1 2 مثيل 3 Mel =92Hz), | (إندو-3-(مثيل 6.95 (1H, 5) , J CL . 4.19 GH, 3), مي | أمينو) -8-ازا J 14 4.08 (2H, br s) حاة a FY
BAGH. | eee 2 2.82-2.80 (1H, | أوكتان-8- [1 .2 Vv m), 2.31 (3H, §),2.14-2.03 | يل) -3؛ 7-ثنائي (4H, m) , 1.97- Co 1.89 (2H, m) , 114- 5 177-170 @H. ١ [+3 2] بيرولو m) . بيريميدين -<4-ون
1١ 6 H-NMR 2-(إندو-3- ١ (DMSO-d6) 5: (إندو 468 | 1157 (1H, 5). | -3-مثيل- sind 842 (1H,s), | . مير 748 (1H, d,J | 8-ازا ثنائي حلقي =8.8 Hz), 7.31 (1H, ب 1 ][ .2 .3[ =8.8 Hz) , — بل أوكتان -8-يل) 6.92 (1H, s), 0 4.47 2, 1١ 2 5-(4-كلورر =7.2Hz), I — 0 4.08 (2H, br s) 112- ا 5 إثبل 15 . 3.40 GH. 5), | - اندازول-5-يل) WW 2.29-2.23 (2H, a m), 1.94-1.85 | 7 3-مقيل-3 ’ (4H, m) , 1.64- _ cn 1.58 (2H. m) . ثنائي هيدرو 1.51 681.12١ 2] 4-بيرولو 7.2 Hz), 1.09 (GH, s). | بيريميدين- [+3 4-ون 1١ us H-NMR 2-(إندو-3- ١ (DMSO-d6) 5: (إندو 4541 1157 (1H, br | -3-مثيل- gid $.839 (IH, | لد 5),7.48 (1H, | 8-أزا ثنائي حلقي d,J=8.8 Hz), 7.33 (1H, 1 ]1 .2 .3[ =8.8 Hz), - أوكتان -8-يل) NA 6.94 (1H, s) 9 4.19 3H, s), | “27 5-(4-كلورو . 4.09 (2H, br s) 1 — ١ 0 341 (3H, s), 1127 مثيل NY 16 2.34-2.27 (2H, | - اندازول-5-يل) | A m), 1.93-1.86 } lH, (4H, m), 1.67- | ~7 3-مقيل-3؛ ’ 1.59 2H, m), _ cn 1.47-1.35 (1H, ثنائي هيدرو m). 1.09 GH. | 2[ 4-بيرولو S). بيريميدين- [2-3 4-ون
1 1H-NMR T-Sd-3)-2 440 (DMSO-d6) 8: | 5 2 ) 442 11.77 (1H, br 9-ديازا ثنائي 5), 8.41 (1H, } s),7.49 (1g, | ]1 .3 حلقي[3. d.J=88Hz).| _ (i 7 ونا 0و7 (TORR =8.8 Hz), | 5-(4-كلورو-2- | |} 701 (1H, 5), ] 4.19 (3H, 5) , -112- مثيل 6 17 3.96379 (4H, | - c 1 ou \ my. 3.54343 | (37d g LA
GH,m),323-| -7 3-Jac3| م١ 0 3.14 (2H, m), NH 2.87-2.80 (2H, - ثنائي هيدرو m). 2] 4-بيرولو 3-د] بيريميدين -
O54 1 1H-NMR -41-5- (R
A412 (DMSO-d6) 5: (5 (R) 4141 11.80 (1H, br | كلورو-2-مثيل- 5), 8.40 (1H, N $).7.49 (1H, | 5 يم« | 112 اتدازوك d,J=88Hz).| _ (1s _~_ N 732 (1H, d, J يل) -3-مثيل 0 =8.8 Hz), 37-2-مثيل | ¢ , 7.02 (1H, 5), ) a 1 18 4.19 3H, 5), | ~ (dr 1 بيبرازين NNN 3.41-3.22 (5H, جما 3 \ m), 2.97-2.65 في i (4H, m) , 2.46- —H4- هيدرو 2.36 (1H, m) 1.01 3H, d, J | [+3 2] بيرولو = 6.0 Hz). 6.0112 | بيريميدين -4-ون
2+ 8 1H-NMR -4(-5- (3) (DMSO-d6) 430 | 5:11.77 (IH, | كلورو-2-مثيل- brs), 8.39 ب" (1H,s),7.48 | 5 تدازو 112 (1H, d, J= 8.8 CoA \
Hz), 7.31 (1H, 3727 ايل) N . d,J=88 Hz). | م | (هيدروكسي مثيل) 7.01 (1H, s) © 2 0 4.18 3H, s), | = (dr 1- بيبرازين \ A 19 3.39 361. 99.1 ل 4 1. H 1 339321 (4H, | 0/3 3مقد \ m) , 3.06-2.72 — us ثنائى or (4H, m) , 2.65- ? 2.52 (1H, m). | <2] 4-بيرولو بيريميدين- [2-3 4-ون 2 442 1H-NMR -4(-5- (R) (DMSO-d6) 4441 81179 (IH, | كلورو-2-مثيل- brs), 8.39 0" (1H,s),7.48 | اتدازوكل-3 -2 )11.41-88| ددج .
Ho 731 am | 273727 (dw d.J=88Hz). | هيدروكسي أثيل) | ) 7.02 (1H, (+ - 0 4.18 3H, s), | - بيبرازين-1-يل) | 0 NY 3.39 361. 99.1 ل 4 1. | 20 339.321 مف 7 الم 3 AN m) , 3.07-2.98 ايا ثنائى هيدرو- (2H, m) , 2.94 ? Eo (1H,,7=10.8 | <2] 4-بيرولو Ho) 281 (IH, | __ )بي t,J = 10.4 Hz) Re ,2.58 (1H, t, J 4-ون - 11.5 Hz), 1.63-1.51 (2H, m) .
I H-NMR - (54.51))-2 410 (DMSO-d6) 5: (54:81) 412] 1154 (IH, br | 5-ديازا ثنائى 2 $),839(1H, | } s),748 (1g, | [1.2.2] حلقي d.J=88H2).| _ (| 9 jus 733 (1H, d, J بل بتان 2 يل) =8.8 Hz), | 5-(4-كلورو-2- 6.91 (1H, 5), ] 0 4.43 (1H, brs) مثيل-12- ١ ٠ py 21
JA20 BH, 8), | - ا عا a 3673.61 au | اندازول 5 يل \ 2 m),3.33-3.30 | -7 3مثيل-3 NH (4H, m) , 3.19- 3.14 (1H, m), ثنائي هيدرو- 2.91-2.85 (1H, 0 my 177-173 | 21 بيار 4 (IH, m), 1.65 | بيريميدين- [+3 1.62 (1H, m) . -
O54 21 + IHNMR | _3_ {75 454 (DMSO-d6) §: 3 = 7) 456 | 11.74 (1H, br | أوكسا-9-أزا ثنائى 9.8.38 (1H, | ~ } 5),752-726 | ]1 .3 .3[ حلقي QH.m). 6.97 | - ) ونا- -وى (1H, s), 4.18 ف نونان 9 يل) (3H.5).4.01- | 5-(4-كلورو-2- | |} 3.08 (9H, m) , . 2.18-2.01 (4H, مثيل-112- | NC ٠ 2
We - Ursa | (TS ١١ |3مثيل-73- ١" 2, 2 - ثنائي هيدرو 2] 4-بيرولو - 3-د] بيريميدين
O54
1 1 - 2-رردع4) A410 (DMSO-d6) &: (R4R1)) 412] 1154 (IH, br | 5-ديازا ثنائى 2 s),839 (1H, | } s),748 (1g, | ]1 .2 حلقي[2. d.J=88H2).| _ (| 9 جردا 733 (1H, 1 بتان -2-يل) We =8.8 Hz). | 5-(4-كلورو-2- | \ 6.91 (1H, 5), ] 0 4.43 (1H, br s) —H2-Jde | p 2 ِ 4.20 (3H, 5) اج او Rt / 367-361 رضي ندازول 5 0 ررم m),333330 | -7 |مثيل-3 i" (4H, m) , 3.19- NB 3.14 (1H, m) , - ثنائي هيدرو 2.91-2.85 (1H, 0 my, 177-173 | 21 يرول 4 (IH, m), 1.65 | بيريميدين- [+3 1.62 (1H, m) . - 4-ون 2 IHNMR | gn 438 (DMSO-d6) 5: ~<) 440 | 838 (1H,s), | A أمينو-3- أزا 748 (1H, d,J | © } - 8.8 Hz), [1.2.3] حلقي 730 (AHA, | - (a_i - يرو | (ITO عل 7.01 (IH, 9.١ -2- 5-(4-كلورو 4.18 (3H, 5), ] 0 3.43 (3H, 5), مثيل-112- ١ © jo 24 3.43-3.39 (IH. | - دعا 1 <u » my, 331-317 | (Fd ١ “0 (4H, m),2.95 | -7 3-3 NH (2H, d, J = N 11.6 Hz) , - ثنائي هيدرو 2.29-2.23 (2H, 0 my, 194-174 | 21 يرا 4 @H, m) . ١ بيربميدين- [0-3 4-ون
1| 8 114 -8-ودنإ(-2 4 (DMSO-d6) 5: 0 ) 440 | 11.69 (1H, br | أمينو-3-أزا ثنائي 5), 8.38 (1H, } s),7.48 (1g, | [1.2.3] حلقي d,J=88Hz).| _ ) أيكنا- ور 7.31 (1H, d, J أوكتان 3 يل) fe - 8.8 112( , | 5-(4-كلورو-2- 7.00 (1H, (+ ] 0 4.18 (3H, 5) , ملب 0 مثيل-112- 2 3A2GH.S). | _ ) كرا 1 uy 342356 (1H, تدازو 5 يل N “0 m),3.153.00 | -7 3-Jie3 0 (4H, m) , 2.13- 2 2.06 (2H, brs) - ثنائي هيدرو ,1.85-1.70 0 (4H, m) . 2] بيرولو 4 بيريميدين- [3-3 4-ون 4 11-11 I 436 (DMSO-d6) 5: نس 458 11.60 0119.١ R5R3R2:S1)) 8.38 (1H, 5), 747 (1H, dd, J | 2 -3-أمينو ( = 8.8, 0.9 Hz) , أذ اد _ - 7.31 (AH, d, J | 7 8- فلورو =88Hz), | ]1 .2 .3[ a} 6.96-6.94 (1H, pS m), 4.56-438 | - أوكتان -8-يل) :
CH, m), 418 | A داب GH.s). 4.14. | 2735547510 INOW 26 4.09 (1H, m) , م 5 امثيل-02- 3.44 (3H, ٠ Hon 0 3.06-2.89 (1H, | - اندازول-5-يد) Ne, m),2.07-1.92 | ياوه هه (2H, m) , 1.89- 7 3 مثيل 3 1.79 (1H, m) , — gua Al 1.77-1.57 (5H, - m).| <2] بيرولو 4 بيريميدين- [3-3
Os 4
1 11-11 0 ١ 438 sodas | 2-(3؛ وان 440١ 11.56 (1H, br | .3 ثنائى حلقى[3. 9 , 8.39 (1H, "> 5),7.48 (1H, | نونان -9-يد) ]1 1-8812. _ جامد 7.33 (1H, 1 باس 5 -كلورو =88Hz).| ج| 2مثيل-22- 6.94 (1H, 5) , 4.19 GH,s) | ~ اندازول 5 يل) |. 0 3.65 2H, brs) | _ اا ل 4 27 ada TES] @H,m),327- | -ورديه أثائى NON 2 3.25 (1H, m), - NH 2922.88 2H, | <2] 4-بيرولو m),2.80-2.70 | [3 (1H, m),2.16- | oem 2.10 (2H, m) 4-ون 1.76-1.71 (2H, m), 1.62-1.55 (1H, m).. 1 1H-NMR qe 2 424 odes | D8 2 426 | 11.81 (1H, br| .2 .3] da ثنائى 5). 8.39 (1H, TT 5), 7.48 (1H, | أوكتان-3-يل) [1 1-872. _ mvc | Non 7.30 (1H, d, J -كلورو 5 0 - 8.8 Hz), 2-مثيل-12]- 7.02 (1H, 9+ rat 4.18 3H, s), | ~ اندازول-5-يل) MN v 28 3.72 (2H, br s) _ Cs 4 342 GH), | 137d No 0 320QH, dT -ورديه ثنائى 0 - 2.3 112( , : 3.09 21, 4,171 2] 4بيرولو =12.1Hz),| _. [3 2.02-1.95 (2H, | ore ذا m), 1.86-1.78 4-ون 2110
1١ 0 HNMR | 2ر3 6حيان ١ (DMSO-d6) 5: | == °° ) 412] 1155 (1H, br | .1 ثنائى حلقى[3. 5). 8.39 (1H, TT 5),7.48 (1H, | هبتان-6-يل) [1 1-8812. _ دجام الال HTT =88Hz), | |2مثيل-22- “ 6.93 (1H, 5), N 0 448 2H, 4,1 - اتدازول-5-يل) ١ ¢ و2 لز =6.2Hz), _ Ye 3-مثيل 3 .ه419 \ A 3.68-3.41 (2H, ثنائى هيدرو- NH m), 3.28 (3H, : s),3.08 (2H, | <2] 4بيرولو dI=121Hn | _ roa , 2729-2 رميش (1H, m), 1.84 4ون )111, 01-8
Hz) . 1١ 8 H-NMR | درق وين ١ (DMSO-d6) 5: | 2 ) 440١ 11.77 AH, br | .3 ثنائى حلقى[3. 5). 8.40 (1H, TT 5),7.49 (1H, | (d3-ous ]1 dI=88H2).| _ . ىري | N\A 733ml] EH 0 -8.81120(.| 2-مثيل-112- 7.02 (1H, s) , a 0 4.19 (3H, 5), | - اندازول-5-يد) 5 )ً 30 346 GH 8), | + A 1s ; 339336 يرم | 1 37d ! ١ Sh m), 3.14-3.11 - ثنائى هيدرو (2H, m) , 3.05- - 3.03 21, m), | <2] 4-بيرولو 251249 (IH. | _ rg m), 1.89-1.76 رمش (4H, m) , 1.65- 4ون 1.58 (1H, m) .
1١ 0 11111 2ر3 6حيان ١ (DMSO-d6) 5: | لل ) 412] 11.69 (1H, br | .1 ثنائى حلقى[3. 5). 8.39 (1H, TT 5),7.48 (1H, | هبتان-3-يل) [1 \ d,J=88Hz),| _ ve | NN ابو ون دور HTT -8.81120(.| 2-مثيل-112- 0 7.00 (1H, 5) , . 0 ٍِ 4.19 3H, s), | 7 اندازول-5 يل) ١ , y 31 390 2H. dT | ها A is A
SH. | Tod oN 0 3.83-3.73 (4H, - ثنائى هيدرو m) , 3.39 (3H, : s),2.63-2.56 | <2] 4بيرولو (IH.m), 184 | )يمي (1H, 1-7 Ra
Hz). O54 1١ 4 11111 كيان 2-2 ١ (DMSO-d6) 5: | ال١ ) 426 | 11.56 (1H, br | .2 ثنائى حلقى[2. 5). 8.38 (1H, Co 5),7.47 (1H, | (Lr 2- أوكتان [2 1-8812. _ جامد 7.32 (1H, d, J -كلورو 5 =83Hz), | !أ 2-مثيل-12- 6.93 (1H, 5), IK 4.18 3H, 5), | ~ اندازول -5-يد) . 378374 (1H, | ءاه جه m), 36500 | 1 3-مثيل 0 NOW 32 d,J=10.1 Hz) هيدرو- gs 4 | A ,3.53-3.45 NNW (GH, m), 3.32 | <2] 4بيرولو NH (IH.5).330-| _ 13 3.27 (1H, m) , Ra 3.08 (1H, br s) O54 ,2.98 (1H, d, J =10.9 Hz), 2.28-2.13 (1H, m), 1.94-1.67 (3H, m) .
1١ 4 HNMR) -6-وسكإل-2 ١ (DMSO-d6) 5: (إكسو 426| 11.63 (1H, br | أمينو-3-أنا ثنائى $),838 (IH, | ~ ) s),747 1H, | [1.1.3] حلقي d,J=89H2).| _ (| 31a 732 (1H, d, J (dm3= هبتان heh =89 Hz), | 5-(4-كلورو-2- 6.97 (1H, s) , 0 4.18 (3H, 5) , مثيل-112- | NY 33 3.84 (2H, d, J ا ِِ 0 12. اندازول 5-يل) | ١ | 2 3.62359 QH, | -7 3مقيل-3,؛ | 0 m), 3.37 3H, 5), 3.18-3.15 - ثنائي هيدرو (1H, m) , 2.67- 0 259 بيار 21 | رمس ين 4 2.34-2.29 CH, | بيردميدين- [+3 m), 1.66-1.60 - (1H, m) . 4-ون 1 111-11 -6- a 4م (DMSO-d6) 5: 6 (إندو- 2 426 | 11.62 (1H, br | أمينو-3- أزا ثنائى $),839 (IH, | ~ ) 5),748 (1H, | [1.1.3] حلقي dJ=88HD).| _ | 2p 732 (1H, d, J هبتان 3 يل) ye - 8.9112( , | 5-(4-كلورو-2- |N 6.96 (1H, s) , 0 4.18 (3H, 5) , -112- مثيل [0 NAV 0 .80-3.27 (TH ا pe Yao - اندازول” 5 يل) ! | 2
QH,m), 1.75 | -7 3مقيل-3ي 0. 1.61 (1H, m) : 1.46 (1H, 1 ثنائي هيدرو- =9.0Hz). 2] 4بيرولو - بيريميدين [2-3
O54
1 ‘ 1H-NMR 2- . -5 -2 424 (DMSO-d6) &: أمينو -5( :ِ 426| 11.53 (1H, br | .2[ أنا ثنائى حلقى 9.8.37 (1H, 0" 5),7.48-7.45 | هبتان-2 [1.2 (1H, m) , 7.32 vee go (1H, d, J =8.7 4(-5- (
Hz), 6.88 (1H, كلورو -2-مثيل- 0 9 ,4.23-4 0 , (5H, m),339- | 5 اندازول 12 ١ ٍ 35 321(SH.m). | o_o a NN 2.65-2.60 (1H, ايل) 3-7 مثيل-3 2 m), 2.09-2.00 | 7-ثنائى هيدرو- NH, (1H, m) , 1.82- : 1.59 CH, m). | <2] بيرولو 4 - بيريميدين [2-3
O54 + H-NMR -3- لاك 452 (DMSO-d6) 5: (إكسو ٍّ 454 L1.64 (IH, br أمينو -9-أزا ثنائي 9, 8.38 (1H, ) 5),752-728 | [1.3.3] حلقي (س ل . 694 | _ ) oyu hh (1H, s), 4.18 Ca (GH, 5), 4.00- | -2- 5-(4-كلورو N 3.87 (3H, m), . 0 3.33 (3H, s), -112- مثيل fo مل 26 217-159 | (cy uu رم يمن | ~ (37d \ 0 -7 3-مثيل-3 0 ثنائي هيدرو- 2] بيرولو 4 - 3-د] بيريميدين
O54
1| 2 1141 -3-ودنإ(-2 ١ (DMSO-d6) 5: (إندو 454 11.60 (1H, br | أمينو-9-أزا ثنائى s), 8.38 (1H, | ~ } s),7.47 (1H, | [1.3.3] حلقي d.J=87Hz).| _ (| 0 iia 731 (1H, d, J نونان 9 "يل) he - 8.8 Hz). | 5-(4-كلورو-2- 6.94 (1H, 5) , 0 4.18 (3H, 5) , -112- مثيل | NY 37 411-404 CH, |, ct 0. رون GH, | (Fmd N A $),255236 | —7 3مثيل-3؛ 1 (1H, m) , 2.12- : 1.76 (2H, m) - ثنائي هيدرو 1.61-1.37 (6H, بيرولو ]2 ب 4 بيريميدين- [3-3
O54 1 IHNMR | _H_ درب 452 (DMSO-d6) 5: 2 كلورو 5 454 11.71 (1H, br -112- Jie 5), 8.38 (1H, 5), 7.47 (1H, | اندازول 5 يل) fv d,J=8.7Hz), *اجاءا-د 7.31 (1H, مثيل-2-(1 1ب 3 0 =8.9Hz). | 8-ديازاسبيرو-[4. ١0 , 6.99 (1H, s) , a N 38 £18 GH, 5), | ديكان-8يل) ]5 |. SAA 3.37 3H, 5), wer ao | MH 3.21-3.14 (2H, ص 3 7- ثنائي m) , 3.08-3.00 -114- هيدرو (2H, m) , 2.85- 2.81), m), | [+3 2] بيرولو 180-149 8H, | _ _, my. | © بيريميدين
101-11 5-(4- -2- 398 2 (4 كلورو :5 (DMSO-d6) لس مثيل-112- ,)5 (1H, 11.78 )400 التنقية (1H, s) , 8.38 ل اندازول 5 يل) | (1H, d,7 746 بواسطة:- Hz), 9-١5 -3 8.8= متيل .2 HPLC 7.29 (1H, d, J يتم (بيبرازين -1-يل) | =88Hz), تحويل الجزء (1H, s) , Co 6.99 ْ (3H, 5) , GUT 3- 4.17 إلى قاعدي 3H, 5) , Cd 3.36 . هيدرو -14] (4H, 3.02-2.96 بواسطة بيرولو ]2 3+[ | NaHCO3 m),2.86-2.78 (4H, m) . "0 بيريميدين-<4-ون مركز نأ وستخلص
) > بواسطة CHCI3 - 0 MeOH. 0 N 39 5 . © ونتجقف A امايأ الطبقة العضوية عبر كبريتات الصوديوم منزوع الماء ؛ ترشح؛ وتركز في الخواء . وتعلق المادة المتبقية في EtOAc — هكسان.
1١ 4 11141 p07 2ر3 ١ (DMSO-d6) 5: | 2 ° ) 426 | 1174 (IH, br | .2 ثنائي حلقي[4. 5). 8.39 (1H, 5), 7.48 (1H, | أوكتان -3-يد) [0 . dI=88H2),| _ cava | WN 731 (1H, d, J -5-(4-كلورو ١ ل =89Hz).,| 2مثيل-12- 0 7.01 (1H, d, J 9 رِ -2.7110,- لندازول 5 يد) ١ ١ ا 40 4.234.14 4H, | جه A is _ اذه m.375366| 23 ل 3 مد (2H, m) , 3.36 - ثنائى هيدرو NH (GH, s), 3.21- - 3.01 QH, m), | <2] بيرولو 4 294287 211:١ _ ro m),2.53-2.50 | - رف (1H, m), 1.81- 4ون 1.73 (2H, m) . 1١ 6 1114+ ١ -2- 5-(4-كلورو ١ (DMSO-d6) 5: 225574) 468 | 11.77 (1H, br ~H2- die 5), 8.40 (1H, $),7.55-7.30 | ~ اندازول 5 يد) (2H, m) , 7.03- جرم -د | Na 7.01 (1H, m) , 2 مثيل 3 8 4.19 GH. 5), | (19-ديازاسبيرو- . 3.37 GH, s), i 0 3.09-2.86 (4H, | انديكان- ]5 .5[ 5 1 41 m), 1.95-1.76 | له 4-7 Ny (4H, m) , 1.68- 737 9يل) 1 1.48 (6H, m) . — ثناتي هيدرو HN 2] 4-بيرولو - بيريميدين [2-3
O54
1 111-11 5-(4-كلورو-2- 438 باستخدا باستخدام 1 + (DMSO-d6) 5: 25574) بتركيز ل0١ 440] 11.82 (1H, br مثيل-112- ؟ إ: 8.40 (1H, al 4مولار في $).7.49 (1H, | = يمر | اندازول 5 يد) goed ea d,J=92Hz), جاء م أوكسان a 732 (1H, 1 مثيل-2-(1 3 0
TFA بدلا من =8.8 Hz), | 7-ديازاسبيرو-[3؛ | © , 7.01 (1H, 5), am 42 es A
CHCI3 4.19 3H,s), | نونان -7-يدل) ]5 NN بل 3.78-3.14 (9H, WT Am m) , 2.95-2.89 ثنائي -7 3 HN (2H, m) , 2.35- —H4- هيدرو 2.20 (4H, m) . [2-3 2] بيرولو بيريميدين -<4-ون 1 398 1H-NMR ٠ -3 2 S (DMSO-d6) 5: | == ( 2 9) 400 | 11.51 (AHL br | بيروليدين-1-يل) 5), 8.39 (1H, “oy 5), 7.48 (1H, | ورولك-4(-5- | WA d,J=8.8Hz), ten | N 733 (1H, 1 112 مثيل 2 0 =8.8Hz), | - اندازول-5-يل) | © / 6.90 (1H, 5), i 80 43 4.19 ا 3مقيلا-3 7- .في 0 3.66-3.41 (4H, _ dG / m), 3.33 (3H, في هيدرو i, $).3.13-3.06 | 2] 4-بيرولو (1H, m) , 2.04- 1.58 (4H, m). | بيريميدين- [2-3
O54 1 398 H-NMR | 3 5 (Rg (DMSO-d6) 5: 2) 400 | 11.51)111,5«| أمينو بيروليدين- ؟ 8.39 (1H, $),7.48 (1H, | ~4H757 (dr يح d,J=88Hz),| _ 1+ ~_ N 733 (1H, d, J كلورو 2 مثيل 0 =8.8Hz), | 112-اندازول-5- | © , 6.90 (1H, 5), (1) 44 4.19 GH, 5), ايل) -3صقل-3؛ NW 0 3.66-3.39 (4H, | _ ياه 7-ثنائي فيدر | يرن ددم NH, $).3.13-3.07 | 2] 4-بيرولو (1H, m) , 2.05- 1.59 (4H, m). | بيريميدين- [33
O54
1 11-11 4١->- 412 (DMSO-d6) §: 4(-5- 6) 4141 1177 (AH br | كلورو -2-مثيل- 5). 8.39 (1H, 5). 748 (IH, 5 اتدازول 112 ٠ d,J=88Hz).| _ لجاء \ 7.31 (1H, d,J ب | يل) -3-مثيل - 8.8 Hz), أ | 2-(3-مثيل ١ 7.00 (1H, 9+ NOW 45 4.19 BH.) . | - بيبرازين-1-يل) 0 A 3.51-3.45 (1H, ET 3 H 0 m), 3.38 (3H, : s),2.96-2.79 -114- هيدرو (3H, m) , 2.74- 2.65 (1H, m), | [+3 2] بيرولو 242235QH. | |, m), 1.00 (3H, | بيريميدين + و 02.1 6.6 Hz). 1 11-11 5 424 (DMSO-d6) 5: (R4¢S2:S1)) 2 426 | 11.62 (1H, br| -2-أمينو-7أنا 5). 8.39 (1H, j $),7.48 (1H, | 2] ثنائي حلقي d,J=90Hz),| .جه 7.32 (1H, d, J 7 هبتان ll 2 =9.0Hz), -4(-5- يل) | WA 6.94 (1H, 5) , " 4.19 3H, s), | كلورو -2-مثيل- 0 415412 (TH, | cy oop 0 , my. 4.01308 | > HI 80 46 (1H, m), 349- | -3-مثيل-3 (Jy NW 0 3.42 (1H, m) , J 3.39 BH,s), | - 7-ثنائي هيدرو Wy 2.30-2.24 (1H, my. 2192.14 | 21 shod (1H, m), 2.00- | بيريميدين- [+3 1.79 (2H, m) 7 1.72-1.64 (1H, Os 4 m), 1.54-1.45 (1H, m) , 0.90- 0.85 (1H, m) .
1١ 2 HNMR | -4(-5- ج) ١ (DMSO-d6) &: (5 ®) 4141 1188 (IH, br | كلورو-2-مثيل- 5). 8.39 (1H, N 5), 7.48 (1H, | 5 2-اندازول d,J=90Hz).| _ \s _a_
Tada] HTS Ne =8.8 Hz), 2-(2-مثيل | I) 7.06 (1H, s) 419 3H.s). | ~ بي ابيبرازين 1 يل) ١ 3.48-3.43 (1H, re nA 47 m) , 3.42 (3H, FET 3 ِ | A s),3.23-3.15 —H4- ¢ هدر H 6 كرو AM (1H, m) , 3.10- 3.02 )111, m), | [+3 2] بيرولو 300-287 QH, |. _, ميد ء m),2.85277 | 3 + EOE (1H, m) , 2.70- 2.61 (1H, m), 1.04 (3H, d, J =6.2 Hz). 1١ 2 1 -ج4(-5- ١ (DMSO-d6) 5: (5 (5) 414 | 11.84 (1H, br| كلورو-2-مثيل- 5). 8.39 (1H, N 5),7.48 (1H, | 5 -اندازول 2 d,J=8.8Hz), Cs Al 7.32 (1H, d, J املا يل) --3- مثيل =8.9Hz), 2-(2-مثيل © 7.05 (1H, + 418 GH, s), | = بي بيبرازين 1 يل) 0 3.42 (3H,s), fe rN 48 3.42-3.35 (1H, ثنائي -7 3 ١ LL m) , 3.17-3.09 —H4- هيدرو HN NY يدرو LM (1H, m) , 2.99- 0 2.93 )111, m), | [+3 2] بيرولو 286-280 (IH, |. _, مدر ء m),2.77-2.69 | KF TEER (2H, m) , 2.58- 2.51 (1H, m), 1.02 3H, d, J =6.1 Hz).
1 4 IANMR | (s4R2R1))-2 424 ا | | :5 وموويزن 426 | 11.62 (1H, br| -2-أمينو-7-أنا 5), 8.38 (1H, 0 §),7.47 (1H, | 2] ثنائي حلقي d.J=88H2)., | _7_ wal. 731 GH.) | oll 2 A =8.7Hz), -4(-5- (ds © 6.93 (1H, s) } . 4.18 BH, s), | كلورو -2-مثيل- 0 4154.00 (IH, | _s_ واد NOW m), 4.02-3.07 | 0 IEH2 SP 49 (IH, m),350- | آيل) -3مقيلدق H ١ 9 3.42 (1H, m) _ 338 BH, s), | - 7-ثنائي هيدرو NH, 2.34-2.07 (2H, 0 my. 197-179 | 21 shod (IH. m), 178 | بيريميدين- [+3 1.60 (1H, m) , - 1.57-1.40 (1H, Os 4 m) , 0.91-0.83 (1H, m) . 1 6 1141 (54.r3))-2 416 1450-8 (54: ) 418 | 11.52 (1H, br | 3-أمينو-4-فلورو 5), 8.38 (1H, 9 ,7.47 (1H, | بيروليدين -1-يد) A d,7=88H2).| _ wc | MM 7.31 (1H, d, J 529574) 757 | + =8.9Hz), 2-مثيل-112- 4 6.91 (1H, d, J 0 NOW —23Hz), | ~ اندازول-5-يل) LL 50 505-488 (1H, | _~ A i: _ NWN. m) , 4.18 (3H, 7 3 مثيل 3 0 s) , 4.07-3.90 — gua ثنائى Ny (1H, m) , 3.56- : 3.35@H, m), | <2] 4-بيرولو 332 (Hs), | _. 0 177 مم يرم | Cre ]-3 ٍ 4-ون
1| 4 IA-NMR إس-2- ١ (DMSO-d6) 5: يس 426 11.49 (1H, br | - (S7.S4:51)) 5). 8.37 (1H, Co s),7.46 (1H, | 7-امينو -2- انا d,J=8.9Hz), ET تي حلفي 21 | رن يون رو7 0" -8.9112. | هبتان-2- [1.2] )١ 6.88 (1H, s) 4.18 (3H, 5), -5-ر(4 (db كل ١ 3.84 (1H, 9.1 _ (+ _~_ ON 3.73-3.65 (1H, كلورو -2-مثيل | Aa 31 m.328323 | —s-gguem2| ١0 (4H, m) , 3.02 i, (1H,d,J=8.8 | يل) -3-مثيل-3؛
Hz),2.15 (1H, | _ re $).201-183 | 7-ثنائي هيدر (3H, m) » 1 74- 2] 4-بيرولو 1.49 2H, m), 1.42-1.31 (1H, | بيريميدين- [2-3 8 O54 1| 6 0 - )564,3((-2 ١ (DMSO-d6) &: (4 ) 4181 11.52 (1H, br | 3-أمينو -4-فلورو 5). 8.38 (1H, 9,747 (1H, | (Sr 1 بيروليدين d,J=87Hz).| _ «ic |" 7.32 (1H, d, J -5-(4-كلورو ١ =8.8 Hz), 2-مثيل-112- 0 6.92 (1H, 1 ~~ |o ٍِ —2.2Hz), ١-7 اندازول-5-يل) a 1 52 5.07-4.87 (1H, _ اجا ل N \ NN. م 422-399 | 373 ١1 (4H, m) , 3.90- ~ ثتائى هيدرو NH, 3.84 (1H, m) , - 3.62-3.40 2H, | <2] بيرولو 4 m),336 GH, | _. 0 $3.16 (1H, | “Crem [73 d, J =10.7 Hz) 4-ون
1 434 1H-NMR - 47-2-أمين ١ (DMSO-d6) 5: (4-أمينو 436| 11.66 (1H br | 3-ثنائي فلورو 5). 8.41 (1H, §),7.50 (1H, | بيروليدين-1-يدل) 1-89 107.1 _ pc WN رو يون ووز ١ كا 4(-5- ١١ج =89Hz),| 2مثيل-12- 0 6.98 (1H, d, J RE =24Hz), | ~ ندازول-5 يل) ١ ١ x 53 421 BH), | 7ه ys NAF 3.083880, | 5 مق 3 Qs m) , 3.82-3.76 - ue ثنائى 5 (1H, m) , 3.69- : 3.59 (1H, m), | <2] 4-بيرولو 336 GH). | 13 3.33-3.27 (1H, Re m) , 2.09-1.93 4-ون (2H, brs) ٠ 1 412 1H-NMR ~3)-0- ١ (DMSO-d6) &: ) 5) 414 | 1147 (AH, br | | أمينو-3-مثيل 5). 8.38 (1H, $),7.47 (AH, | بيروليدين-1-يل) 0 d,J=87H2).| _ «nc 7.32 (1H, 1 كلورو 4(-5- =8.7 Hz), 2-مثيل-1]12- 0 6.89 (1H, 5) , a 420-4.16 GH, | - ندازول-5 يل) ١ ١ ا 54 m),3.75-3.65 | اما د 7ج NW (2H, m) , 3.53- 7 مثيل-3 3 H J 3.43 (2H, m), — ثنائى هيدرو "NH, 333 (3H, 5), ? 3.30-3.13 2H, | 2] -بيرولو 4 m). 202176 _ 3ي] بير (4H, m), 122 | == (3H, 59) . Os 4
1١ 2 H-NMR -3(-2- ج) ١ (DMSO-d6) 5: (2 )٠( 44| 11.50 (1H, br -3-مثيل sind 5). 8.40 (1H, §),7.50 (1H, | بيروليدين-1-يدل) AI=87H2). | _ جاب 7.35 (1H, 0 -5-(4-كلورو =8.8 Hz), 2-مثيل-112- 0 6.92 (1H, 5), 9 رِ 4.21 (3H,s), | = اندازول-5-يل) I 1 55 7 م احا اعد (1H, m) , 3.39- — هيدرو AU “NH, 3.29 (4H, m) - 3.20 (1H, d, J | <2] بيرولو 4 -101 112.1 _ ra 1.83-1.75 (4H, Re m), 1.25 81 4-ون S). H-NMR | _ 5 1 2 00 (R4<R3))-2 4141 1148 (IH, br | 3-أمينو-4-مثيل 5). 8.40 (1H, 5),7.49 (1H, | (drl-omdon d,IJ=88H2).| _ iw rc | WM 7.35 (1H, d, J -5-(4-كلورو ١ جا =8.8 Hz), 2-مثيل-112- 0 6.91 (1H, s) , 0 NOW 421 (3H,s), | = اندازول-5-يل) ¢ LL 56 لا sell ga gg أ qr 3.47-3.28 (5H. — us ثنائى NH, m), 3.20-3.12 - (2H, m),2.26- | <2] 4بيرولو 2.13 110:1 )بير مدي 1.01 (1H, d,J| <== =7.0 Hz) . 4-ون
1١ 2 HNMR - 2-ررقع64) ١ (DMSO-d6) &: (54R3)) 4141 1155 (IH, br | 3-أمينو-4-مثيل © 8.40 (1H, 9و , 7.49 (1H, | ما بيروليدين -1-يد) d,J=88Hz),| _ »م MM 7.34 (1H, d, J جا | -5-(4 كلورو =8.8 Hz), 2-مثيل-112- 0 6.92 (1H, (+ 0 NOW 421 (3H,s), | = اندازول-5-يل) | A 57 3.613.531 QH, | جه 4 1a NNN m) , 3.34 (3H, 7 مثيل-3 3 5), 3.28-3.17 — us ثنائى NH, (2H, m) , 2.95- > 2.87 ,آ1) m), | <2] بيرولو 4 اي _ 1 a m), 1.05 (3H, EC d,J=6.6Hz). 4-ون 1| 8 IH-NMR | _3_ 2-(3-أمين ١ (DMSO-d6) 5: أمينو 3( 430 11.47 (AH, br | (هيدروكسي مثيل) 5), 8.37 (1H, $),7.47 (1H, | (dr 1 ا بيروليدين d.J=87H2).| _ wc |™M 7.32 (1H, d, J -5-(4-كلورو - 8.7 Hz), 2-مثيل-112- 0 6.89 (1H, 9 , 0 ا 4.86 (1H, brs) | = اندازول-5-يل) A 58
AIS GH). | ma a NW 3.76-3.67 (1H, 7 3 مثيل 3 OH m) , 3.51-3.01 ثنائى هيدرو- Hl (8H, m) , 1.93- > 1.83 (1H, m), | <2] بيرولو 4 1.67-1.54 001.1 )بير مدي 100) إرسمدشن 4-ون
1١ 2 1 - )9453((-2 ١ (DMSO-d6) &: (4 ) 484 | 11.74 (1H, br 4-أمينو-3- 9 , 8.40 (1H, :ٍ . §),7.49 (1H, | مثيل-2-أوكسا d.J=88H2),| a1_. 7.32 (1H, d, J Al” 8-ازاسبيرو =88Hz).| ديكان-8-يل) ]5 7.01 (1H, d, J . =20Hz),| ا -5-(4-كلورو- 4.19 GH, 3), Ce AN 4.09-4.02 (1H, 112 مثيل 2 0 m), 3.66 (1H, | - اندازول-5-يل) | ) d,J=83Hz), ( / 1 59 349 (1H, d,J | -7 3-مثيل-3 V 0 =85Hz).| _ 0" . 3.40 3H, 5) , ثنائي هيدرو ; 3.27319 (IH, | 2] 4-بيرولو m) , 3.00-2.85 (3H, m), 1.90- ١ بيريميدين- [2-3 1.84 (1H, m) , ood 1.80-1.73 (1H, و m), 1.66-1.55 (2H, m) , 1.36- 1.24 (2H, m) , 1.09 (3H, d, J =6.3 Hz). 1 1H-NMR _3)-2- (R
A412 (DMSO-d6) §: (2) ) 4141 11.64 (1H, br (أمينو مثيل) 5). 8.38 (1H, $),7.47 (AH, | بيروليدين-1-يل) dI=87H2),| _ cays رن يرن دور PS 45 0 =8.9Hz), 2-مثيل-112- 0 6.91 (1H, 5) , a J 4.18 3H, s), | ~ اندازول-5-يل) 5 1 3.55-3.26 (7H, _ ots N \ N m) , 2.87-2.76 7 مثيل-3 3 1 0 (2H, m) , 2.45- ا ثنائى هيدرو- 2.36 (1H, m) , : 2.13-2.00 (1H, | <2] 4بيرولو m), 1.76-1.61 | _ 0 بيريميدين | ون يرن ]-3
O54
1 HNMR | جا . i 1\_ 410 DMSO.6) 6 2-(1-أمينو-3 412 11.68 (1H, br | .0[ أنا ثنائى حلقى s), 8.38 (1H, TT §),7.47 (1H, | هكسان [3.1 d,J=88H2).| > جا [MN ا اا PTE - 8.9112( , ١ كلورو -2-مثيل- 0 6.94 (1H, d, J —23Hz),| 2-اتدازول-5- / v 6 4.18 GH 8). | A 1s a. ; 373 (1H. رو STII (dW - 9.9 112( , - 7-ثنائى هيدرو 3.58-3.46 (2H, 5 HN m),3.36-325 | <2] 4بيرولو GH), 139-1 - ]بو ميدي 1.31 (1H, m) , رميش 0.81-0.74 (1H, 4-ون m) , 0.69-0.62 (1H, m) . 1 HNMR | جه . i ~\_ 410 DMSO.6) 6 6-2-أمينو-3 412 11.59 (1H, br | .0[ أنا ثنائى حلقى s), 8.38 (1H, TT §),7.47 (1H, | هكسان [3.1 d,IJ=88H2).| _s\_c_ 12 In بوذا 3 7 0 ابو ون روز =8.9Hz), | كلورو-2-مثيل- 6.94 (1H, d, J 0 —23Hz),| 112-اتدازول-5- | : ً 62 4.18 GH 8). | A 1s a. , 373 (1H. d. 1 | STE (dy 0 -9.9112(., | 7-ثنائي هيدرو- mn 3.58-3.46 (2H, 5 m),3.36-325 | <2] 4بيرولو GH), 139-1 - ]بو ميدي 1.31 (1H, m) , رميش 0.81-0.74 (1H, 4-ون m) , 0.69-0.62 (1H, m) .
1 412 1H-NMR جرد ١ (DMSO-d6) 5: ( 2 )5( 4141 8.38 )111 5), (أمينو مثيل) 7.47 (1H, ب J إ: - 8.9112 , | بيروليدين 1 يد) ١, 732(H, dT | - »م I) =8.8 Hz), -5-(4-كلورو IN 6.90 (IH, 5), | 2مثيل-1212- | / ١ 418 9.( NAY 63 3.51-3.22 (7H, | - ندازول -5-يد) LL m),2.64-253 | ل A is NW (2H, m) , 2.26- 7 مثيل-3 3 J 2.12 (1H, m) ثنائى هيدرو- NH, 2.03-1.92 (1H, : m), 1.68-1.54 | <2] بيرولو 4 (1H, m) . - بيريميدين [3
O54 21 6 IA-NMR (أميذ -4(-2 ١ (DMSO-d6) &: (أمينو -4( 458 8.40 )1 -4- مثيل) 7.48 (1H, 1 : - 8.8 Hz), مثوكسي 7.32 )111, بك J 1 ا gy), | 0! 1 بسيريدين i)
TOL(H. 5). | -5-(4-كلورو- 4.19 (3H, s) , ) 0 0 339 (3H,s),| 12 ؤ | 7 |2 مشل 1 64 3173.14 5H, | _ ey , m). 3.012.098 5 مز ا تدازو (2H, m) , 2.60 —7 3-3 0 NH, (2H, 5), 1.83- NB / 1.80 (2H, m) , ثنائي هيدرو- 1.65-1.59 aH, 2] 4-بيرولو - بيريميدين [2-3
O54
2 444 H-NMR 4-2-لأم: ١ (DMSO-d6) 5: (أمينو -4( 446 | 840 (IH.s).| مثيل) -4-فلورو 7.48 (1H, d, J —89 Hz), | بيبيريدين 1 يل) |, 7.32 (HLT | - "عبس =8.9Hz), كلورو 4(-5- | + 7.02 (1H, 2-مثيل-112- . (؟ 0 4.19 3H, ( , | . 340 (3H, 5s), | ~ اندازول-5-يد) I ¥ 65 3.01-299 2H, | _ اجا NN m), 2.72 (2H, 7 مثيل-3 3 On d,J=19.8 Hz) ثنائى هيدرو- Foe ,2.54 (2H, 5), ? 1.90-1.80 (4H, | <2] بيرولو 4 3 - 3-د] بيريميدين
O54 1 452 1H-NMR 9-ديارا 3 -2 ١ (ق 03 | وممويس 4541 11.56 (1H br | .3 ثنائي حلقي[3. s), 8.43 (1H, CT $),7.49 (1H, | نونان-9-يل) ]1 d,J=8.8Hz),| _ No 7.33 (1H, d,J كلورو 5 =8.8 Hz), -]12- 2-إثيل 6.93 (1H, d, J محا =24Hz),| ~ اندازول -5-يل) 0 448 QH, qT | 4 A ءا - 7.2 Hz), 7 مثيل-3 3 0 0 3.65 )211, br s) ثنائى هيدرو- : ً ,3.37-3 ? AA (4H, m),3.28- | <2] بيرولو 4 NW fy 325(1H, m), | _. بيريميد [3 NH 2.92-2.89 (2H, لإرمددش m) , 2.79-2.67 4-ون (1H, m) , 2.20- 2.07 (2H, m) , 1.76-1.70 (2H, m) , 1.63-1.56 (1H, m) , 1.52 (GH, t,1=72
Hz) .
1 404 111-114 -3 2-(إندو- (DMSO-d6) 5: ل 11.50 (1H, br | أمينو-8- زا ثنائى s),8.26 (1H, | ~ ) حلقي [3. 2. [] | 775-746 زه
QH,m), 7.14 | - yo cg] WY (1H, 5) , 4.16- أوكتان -8-يل) 4.06 (SH, m). | 3-مثيل-5-(2- 0 3.51-3.40 (4H, ] p m), 2.27-2.10 “H2-die| ١ ¥ 67 (4H, m), 2.00- | _ ) كر yi NWN 1.00 QM. my, | (27d . 1.58 (2H. d, J 7-ثنائى 3 =13.6 Hz). 5 -114- هيدرو بيرولو ]2 3-د] بيريميدين-4-ون 21 9 1H-NMR -3- 2-(إندو ١ (DMSO-d6) 5: 0 ) 4411 11.65 (1H, br | أمينو-8-أزا ثنائى 9.7.55 (1H, | © ) d,J=83Hz),| ]1 2 .3[ حلقي 740 (IH. dT | - ) عن td] برح | أوكتان 8 !0 | ريو 6.96 )111, 5), | 5-(7-كلورو-2- | © 4.08 (2H, br s) Lo 0 ,3.40 3H. 5), [J] مثيل بنزو © jo 3.35331 (IH, | (cy cd |, زم 2.65 GH, |) 6 وكسازرة \ 0 5),2.26-220 | -7 -3-مثيل-3؛ NH, (2H, m) , 2.17- 2.09 (2H, m) , ثنائي هيدرو- 1.98-1.90 (2H, 0 ال ا 21 stwHe
CH. 0( . ١ بيربميدين- [+3
O54
1| 3 11481 0 2-(اندو-3- ١ (CD30D) 5; ) 455 | 7.52 )111, 4,1 | أمينو-8-أزا ثنائى -8.4112(., . 746 (1H,d,1 | [12.3] حلقي =84 Hz) , _ -8- . كنا i 6.96 (1H, s) , ب وكتان -8-يل) 422 (2H, brs) | -2- 5-(7-كلورو ,3.55 (3H, 5), Co 3.37-3.33 (1H, إثيل بنزو [د] M0 m), 3.03 (2H, -6- ted NOY q.J=7.7Hz), وكسازول 6 "يل) ١ LA 2.56-2.44 2H, | -7 -3-مثيل-3» H ل m), 2.27-7 Ny 0 (2H, m) , 2.06- - ثنائي هيدرو 1.98 2H, m), 0 1.68 يوار ]2 اممو 4
J=13.6Hz), | بيردميدين- [+3 1.46 GH, ا 1- - 7.7 Hz). Gs 4 2 422 111-114 -3- 2-لائده (DMSO-d6) 5: 7 ) 11.61 (1H, br | أمينو-8-أزا ثنائى 5), 8.44 (1H, | ~ ) 5),7.60-731 | [1.2.3] حلقي 2H, m).699 | _ عن ici ٠ (1H, s) , 4.19- ا وكتان -8-يل) 4.09 (SH, 0( , | 5-(4-فلورو-2- | \ 3.55-3.32 (4H, . 0 m), 2.33-2.19 مثيل-12- | F NY 70 (2H, m), 2.13- | _ sy 0 1.95 (4H. ون ١ 0 5 تدازو ١ 0 1.67-1.55 2H, | -7 3-Jie3 0 100) LL ثنائي هيدرو- 2] 4-بيرولو - 3-د] بيريميدين
O54
2 441 111-114 -3- 2-لائده (DMSO-d6) 5: (إندو 11.78 )111, 9( , | أمينو-8-أزا ثنائى 829 (1H,d, J | ~ ) —4.6 Hz), [1.2.3] حلقي 716 (IH d.J | - لس ها _ ب Hz) أوكتان - 8 يل) 44201.95. 5-(607-ثائي | J 417-403 2H, | © NF m), 3.45 3H, | “Jel فلورو ,2.63-2.61 0 Fo in m), 2.27- [4 ينزو 1 NOW 71 221Hm). | ([12:3]ثلاثي (LL 2182.122H, | ” 0 ol m), 1.98-1.92 | - أزول-5-يل) W,
CH, m), 1.61- | ءاد ها 1.56 (2H, m) . 7 3 مثيل 3 ثنائي هيدرو- 2] 4بيرولو بيريميدين- [3-3
O54 2 422 111-114 -3- 2-لائده (DMSO-d6) 5: (إندو 11.57 )111, 9( , | أمينو-8-أزا ثنائى 8.34 )111, 8.١ ) 8.06 (1H, d, J | [I-23] حلقي =79Hz), | _ (|g ci] 708 ما وكتان 8 0 | رو يرن - 11.9112 . | 5-(6-فلورو-2- | |} 6.97 (1H, d, J . =24Hz), -112- مثيل 0 7 4.14 (3H, ( , م 1 4 oh - اندازول 5 يل) 0 m).3.44 3H, | -7 3مقيل-3ق i! 0 5), 2.63-2.59 he (1H, m) , 2.25- ثنائي هيدرو- 2.21 (2H, 0 , 0 21721100 Al بيرولو 4 0(,1.98-1.92 | بيرميدين- [+3 (2H, m) , 1.61- 7 1.54 (2H, m) . Os 4
2 434 H-NMR -3 2-(إندو- (DMSO-d6) 5: ل 11.43 )111, 9( , | أمينو-8-أزا ثنائى 8.51 (1H, 9. ~ } 742 (1H, 4,1 | [1.2.3] حلقي =8.9Hz), _ _ — i$ 7.17 (1H, dd, J وكتان--8"يل) > =87.1L1H2), | 5-(4-مثوكسي- | |) 6.90 (1H, d, J | ~ } =2.4 Hz), 2-مثيل-112- ١ NC ٠ 7 4.15 (3H, 5) اج او Rt / N 4114.07 (an, | (mde CLL m),389 (3H. | -7 3-Ja3| 0 , 3.43 (3H, 0 : 8, 2.55-3 ثنائي هيدرو- (1H, m) , 2.23- 0 212 يريا 41 م وي 4 2.00-1.93 211, | بيردميدين- [+3 m), 1.61-1.55 - (2H, m) . 4-ون 2 1H-NMR -3- لانم 439 (DMSO-d6) 5: ) 441 1173 (Hs) | أمينو-8-أزا ثنائي 7.92 (1H, d, J ) - 8.5 112( ]1 .2 .3[ حلقي 744 )00.[| - -8ل) ne - يري | (STO 7 7.02 (1H, 41 | 5-(7-كلورو-1- | ¥ =1.5Hz), . "4 4.53 311, s), | وزنب-111-ليثم ل 4.11-4.08 CH, | >. v 74 m), 3.41 GH, | قتي [123TH { A $),2.53-2.51 | - ا أأزول-6-يل) ' 0 (1H, m) , 2.27- Mh, 222(QH, mm), | ~7 3-مقيل-3 2.16-2.10 (2H, _ ce m) , 1.99-1.92 ثنائي هيدرو (2H, m) > 1.60- 2] 4-بيرولو 1.55 (2H, m) . بيريميدين- [2-3 4-ون
2 1H-NMR EN 496 (DMSO-d6) §: 3 (إندو- 2 498 | 11.60 (1H, 5), | أمينو-8-أنا ثنائى 8.30 (IH, d.J| ~ ) - 0.9 Hz), ]1 .2 .3[ حلقي 7.51 (AH dd J | - [a jc - 8.9, 0.9 Hz), أوكتان -8-يل) 7.31 (IH, dT | -2- 5-(4-كلورو =8.9 Hz), 0 لي 6.94 (1H,s), | (2-هيدروكسي 0 4.88 (1H, ( , ل 0 4.36 (2H, 3), 2-مثيل بروبيل) I ’ 75 4.11-4.07 QH, | -112-اندازول- 5 0١ m), 3.41 (3H, « 9, 2.69-2.65 -3- 5-يل) (IH, m), 225 | wim a 1s 2.20 (2H, m) , ثنائي 7 37d 2.18-2.11 (2H, -114- هيدرو m), 1.99-1.92 (2H, m), 1.60- | [+3 2] بيرولو 1.55QH, m), | . 1.13 (6H, 5). | بيريميدين 4 بت 1 1H-NMR EN 452 (CDCI3) 5 3 (إندو 2 454١ 8.46 )111, brs) | أمينو-8-أنا ثنائى ,7.93 )111, 9. ~ ل 7.25 111, 0,١ ]1 .2 .3[ حلقي 6.90 (1H, d,J | - / | _e_ 1c —2.2 Hz), أوكتان 8 “يل) el 423 BH s)., | 5-(4-كلورو- 4.10 (2H, br s) 0 , 3.55 (3H, 5), | “die 267-ثنائي ١ 0 ملي( 76 3.43 )111, brt, wn
BLE a 2-اندازول-5- ١ 0 2.60 BH, 8. | يل) -3-مثيل-3؛ NH 2.38-2.26 (2H, m), 223-213 | - 7-ثنائي هيدرو (2H, m) , 2.13- 204 OH. my, | 2] show 4 1.60 2H, brd, | بيريميدين- [+3
J=139Hz). 7
O54
2 4 1141 -3-ودنإ(-2 ١ (DMSO-d6) 5: 0 ) 426 | 1332 (1H,s), | أمينو-8-أزا ثنائى 11.58 (1H, s), | ) 8.07 (1H, s), | [12-31 حلقي ١ سم 745742 QH. | - عن ocd m) , 6.93 (1H, وكتان--8"يل) 0 d,J=15Hz), | 5-(111-اندازول- | 0 , 4.11-4.05 (2H, ak 77 m) , 3.28 (3H, -3- (5 ١ 0 |247243,.؟ um د is (1H, m) , 2.25- مثيل 3-7 7- ثنائي Ny 2.20 (2H, m) ٠ —H4- هيدرو 2.16-2.09 (2H, m), 1.98-1.91 | [+3 2] بيرولو (Hm). 1.59-| _ _, 1.54 2H, m) . | Fe 1| 2 HNMR -3-ودنإ(-2 ١ (CDCI3) &: ) 474 | 837 (1H, brs) | أمينو-8- زا ثنائى 753 (AH, 4,1 © ) —8.8Hz), [1.2.3] حلقي 746 (IH, 0.11 _ ) أركنا- عن - 8.8 Hz), وكتان--8"يل) 1 6.94 (1H, 2,1 5-(3؛ 4-ثنائي ١ ١ -2.212(. 45 4.14 GH, 9( , | كلورو -2-مثيل- 0 4.13 - 4.07 بلي(" ًا 78 (OH. m).355 | > اندائمة 2 AA (3H. 5). 3.48- | يل) -3-مثيل-3) " 0 3.38 (1H, m), Wo 239-225 (2H, | - 7-ثنائي هيدرو m) , 2.25-2.07 0 لومم يرق 41 std (QH.brd, J =| بيريميدين- [+3 13.9 Hz). 4-ون
1 486 1H-NMR -3- Ny = (DMSO-d6) &: (إندو ٍ 488 | 11.63 (1H. br| أمينو -3-مثيل- $.750 (IH, | بد d,J=88Hz),| 8-ازا ثنائي حلقي 7.33 )111., 1 1.2.3 =8.8 Hz) و [ ِ \ ١ 6.97 (1H, 8), | - أوكتان-8-يل) | ١ 414GH,s). | or) 4.09 2H, brs) | درق 4-قائي A , 3.41 (3H, s), Cs A N 79 535003 0, | HTK { LA m), 1.96-1.81 | 2-اندازول-5- oo 0 (4H, m) , 1.61 (2H, brd, J =| يل) -3-مثيل-3؛ 13.6Hz),1.09 | _ i 7-ثنائي فيدر | و وري 2] 4بيرولو بيريميدين- [3-3
O54 1١ 4 HNMR | 2-(3-أوساد7ى 4 وا T=) 476 | 8.45 )111, brs) 9-ديازا ثنائى , 7.54 (1H, d, J - ] =8.8 Hz) , [1 3 حلقي[3. 746 (IH AT | - ) ونا- جر - 8 ززع | (OR ول 7.00)08.4,7| 5-(3؛ 4-ثنائي | A =1.8 Hz), ) . 0 4.15 (GH,s), | اكلورو -2 قد py 4.03 (4H, 8), | _s_ yum 95 367 اندائية د و ير 2 ١ مخ 3.57 (2H, brd. | يل) -3-مثيل-3 Cw
J=12.1Hz), 3.37 (2H, brd, | - 7-ثنائي هيدرو
J=12.1Hz), 0 3.01 (2H, brs) 2] بيرولو 4 . 3-د] بيريبميدين”
O54
1 457 1H-NMR 3-أ كسا-7 -2 ١ رقا 0 | :5 ويوويس 4591 11.86)111.5:| AU 9-ديازا 9 , 7.84 (1H, إ:ّ d,J=84Hz,| ]1 .3 حلقي[3. 7570.4. - ) ونا- حا =8.4 Hz), نونان -7-يل) MW 7.07 (1H, 4,1 5-(7-كلورو-2- | § =2.6 Hz), 0 3.91 (2H, 1 مثيل بنزو [د] ١ 0 ٍ 8 =11.0Hz),| _ ->_ا, + a= / ١ ١ 383 QH. bra, | - 6 ا ثيازول 0 | A
I=11.0Hz),| -7 3-مثيل-3,؛ H 0 351 3H, 5), 3.48 (2H, br d, — ثنائي هيدرو
J=11.7Hz), C 320 2H. br, | +2] برل 4
J=11.7Hz), — pany [3 2.88-2.81 (5H, - m) . Os 4 2 543 1H-NMR 3)=2)-5)-2 ١ ا ا 545 | 11.62 (1H, 9 9-ديازا ثنائى 7.51-7.48 (1H, - } m),7.36-7.33 | [1.3 حلقي[3. (IH.m), 697 | _ (\_o_-pe (1H,d,J=24 نونان -9"يل)
Hz), 5.52 (2H, 3-مثيل-4- a 5). 3.67-3.65 مر ا (2H, m) , 3.28- =7 أوكسو -4؛ 0 0 3.24 (5H, m), | _ | 0 3.12 (3H, 5), ثنائي هيدرو a 0 2.93-2.88 (5H. | 2] بيرولو -3 N Vv m), 2.78-2.71 \ A (1H, m), 2.17- | بيريميدين- [+3 | 1 2.06 2100.1 4 9_7 175170 20, | 13 (a5 m), L61-1.54 | ثنائى كلورو-12- (1H, m) . ? = اندازول-2-يل) مثيل SENN اسيتاميد
2| + HNMR | ىردق 337 (DMSO-d6) 5: 3)72)73)73 559 11.61 (1H, s), 9-ديازا ثنائى 7.50 (1H, d, J - ] - 8.9 Hz), [1.3 حلقي[3. 7.33 (AH, dT | - ب وها - 8.912 نونان- 9 يل) 6.96 (1H, 1 3-مثيل-4- - 2.4 112( , .| ١ 4.63 27-١ 7 ريخا | أوكسو-4؛ 7.0 Hz) , 3.68- _ aa | MN 3.63 (2H, m) , هيدرو SEA 3.30-3.26 (SH, | 2] بيرولو -3 0 83 m) , 3.07 (2H, a y ,J=7.0Hz),| لز 33[ بيريميدين- 296 BH, 80.1 م a, NW 1 2.91 (2H, 1 4 ,3- (drs i =11.3Hz), ثنائى كلورو-112- 2.81 GH, 3), - 2.76-2.70 (1H, | - اندازول-2-يل) m), 2.15-2.10 ا ثنائي مثيه | 175 رم ير 1.71 2H, m) , nab نا" 1.62-1.56 (1H, > رقن 100) 21 6 2-(6-(2-(3؛ 528 9-ديازا ثنائي ]1 .3 حلقي[3. - نونان -9-يل) 3-مثيل-4- | 4 -7 d= 5S 5 - هيدرو JU 0
EEE أ 84 2] بيرولو -3 / 1 _. _ NW بيريميدين [2 3 H 0 5-يل) -7-كلورو بنزو [د] ثيازول- —NeN- 2-يل) اسيتاميد
1١ 0 HNMR 2-(3-أوكنا- ١ (DMSO-d6) 5: أو 3( 442 1163 (IH, br | 9-ديازا ثناتي 5). 8.38 (1H, } 5,747 (1H, | [1.3 حلقي[3. d.J=88H2),| _ (| 0 ونا- 732 (1H, d, J نونان-9-يل) We =9.6Hz) , | 5-(4-كلورو-2- 6.97 (1H, 5) , 0 4.18 (3H, 5) , —H2-Jde |g p 85 4.12 211.41 ey a ak - 113 اندازود 5 )| وريز \ A 3.96 2H, d,J | -7 3.مقيل-3؛ CM =10.9 Hz), ل 3.51-3.43 (2H, - ثنائي هيدرو m) , 3.33-3.24 0 (2H, m) , 3 2] بيرولو 4 (3H, s) 9 - بيردميدين [3 )211, ,ل J = 7 13.9 Hz) . Os 4 2] 495 HNMR 3)-2)-5)-2 (DMSO-d6) 8: | )72)3) 497 | 11.64 (1H, 3), 8-ديازا ثنائى 8.32 (1H, 1 ” } - 0.9 Hz), [1.2 حلقي[3. ل - 8.9, 0.9 Hz), وكتان .8 يل) 7.33 (1H. 1 3-مثيل-4- =8.9Hz), NAY 6.96 (1H, d, J -7 أوكسو-4؛ | 0 =24 Hz) , _ هداء 5.47 2H, 5), هيدرو SEN 3.99-3.96 2H, | 2] بيرولو 3 MN 1 m), 3.45 (3H, A, s),3.10 BH, | بيربميدين- [+3 h 0 9 ,3.01-6 ا (2H, m) , 2.88 4= (drs (3H, 5) , 2.66- كلورو-112- 2.63 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, | - اندازول-2-يل) m),1.86-1.82 | . يم QH.m).| متي SUNN اسيتاميد
2 5 TH-NMR درق وين ١ (DMSO-d6) 5: | °° = ) 427 1176 (Hs), | .2 ثنائي حلقي[3. 7.79 (1H, d, J - —89Hz), | أوكتان -8-يل) ]1 7.53 (IHL 4.11 _ avs
Zgot),| كلاس 5 ed 7.07 (1H, d, J 2-مثيل-12]- | < = 2. 1 Hz) , 0 4.53 3H, s), | [1231 [a بنزو ¢ 87 4.00-3.97 CH, | -_+>»- ١ i ديه 5 N m) , 3.46 (3H, ثلاثي أزول-5 ١ A
Ss), 3.00-2.95 يل) -3-مثيل-3)؛ NH (2H, m) , 2.67- 2.63 (2H, m), | - 7-ثتائي هيدرو 1.96-1.91 (2H, 0 m) 186-182 | 21 يرما 4
Hm) | بيريميدين- [3
O54 21 509 H-NMR | 3) 9)-5)-3 (DMSO-d6) 8: | )72)73) 511 11.63 (1H, 5), 8-ديازا ثنائى 8.42 (1H, d, J - } - 0.9 Hz), [1.2 حلقي[3. ا =8.5,0.9 Hz), وكتان -8-يل) ً: 731 (1H, بك J 3-مثيل-4- - 8.9 Hz), VAL 6.94 (1H, d,J | -7 لوكسو-4 ١١ =2.1 Hz), BN fe \ 4.66 (2H, 1, 1 = ثنائي هيدرو 0 88 6.9Hz),3.99- | 2] بيرولو 3 TAA 3.95 (2H, m) , 8 A 345(GH,s), | “wenn ] +3 8 0 3.05 )211, ا J = ا ١ 6.9 Hz) , 2.99- 4- يل) 5 2.95 (2H, m), —H2- 55K 2.94 (3H, 5), 2.82 3H, s), | - اندازول-2-يل) 2662.63 2H, |. الم m). 196-190 | Sf PENN (2H, m) , 1.86- نا" أمدد 1.82 (2H, m) . ++ OI
2] 3 1141 (3)-2)-5)-3 ١ (DMSO-d6) 8: | أ (2( 5( 545١ 11.66 (1H, 8, 8-ديازا ثنائى 7.50 (1H, d, J 5 ل - 8.9 112( [1.2 حلقي[3. 732(IH dT - ) 8ن ic - 8.9 Hz), وكتان -8-يل) 6.96 (1H, d, J 3-مثيل-4- || A, =2.4Hz), | ١ 0 4630QH,,T=| -7 أوكسو-4 | ١ 0 7.0 Hz) , 3.99- _ ل.. 0 3.95 (2H, m) , ثنائي هيدرو 0 3.45 (3H, 5( ًْ 2] بيرولو —H3 / | N 3.07 (2H, t, J = \ A 7.0Hz),2.99- | بيربميدين- [3 H 0 2.96 .لل بك51) 4_0 2.8131 9 4 5يل) -3؛ 2.67-2.63 (2H, | ثنائى كلورو-112- m) , 1.96-1.90 7 (2H, m) , 1.86- | - اندازول-2-يل) 1.80 (2H, m) . 80 (2H, m) مثيل SENN al lig 1١ 1 11111 2ر3 8#حيان ١ (DMSO-d6) 5: | °° = ) 4431 1174 (1H, br | .2 ثنائى حلقى[3. s), 7.83 (1H, To d,J=85Hz), | أوكتان -8-يل) [1 . 7.57 14,41١1 - ١_١ ال =8.5Hz), كلورو 5 $ 7.02 (1H, 8), | [4 2-مثيل بنزو 0 3.98 (2H, br s) | ٍِ ,345GH,s), | - ثيازول-6-يل) 5 1 2.99296 CH, | 4 A 1s NN m), 2.83 (3H, 7 مثيل-3 3 H 0 5), 2.65-2.62 ثنائي هيدرو- (2H, m) , 1.94- 1.82 (4H, m). | <2] بيرولو 4 بيريميدين- [3-3
Os 4
1 1H-NMR عه A 433 sods | U8 3)-2 440 | 11.61 (1H, br | .2 ثنائى حلقى[3. 5). 8.43 (1H, =F 5), 7.49 (1H, | أوكتان-8-يد) [1 1-8812. _ جامد 7.32 (1H, -كلورو 1ب 5 ©: =8.8 Hz), 2-إثيل-02- | + 6.94 (1H, 1 0 =24Hy), | ~ اندازول 5 يذ) 0 91 448 CH, J | ءاه جه =7.2 Hz), 7 مثيل-3 3 ١ ض A 3.98 (2H, br s) — ثتائى هيدرو NH ,3.45 (3H, 5), 5 3.002.96 2H, | 2[ 4بيرولو m) , 2.68-2.64 0 بيريميدين - | 1.97 وم ير [73 1.81 (4H, m) , 4ون 1.52 GH, t, T= 7.2 Hz) . 1 H-NMR 5 438 (DMSO-d6) 5: (S4«R2:R1)) 2 4401 11.61 (1H, br | -2أمينو-7أنا 5), 8.44 (1H, j $),7.49 (1H, | 2] ثنائي حلقي d,J=88Hz),| .جه 7.32 (1H, d, J 7 هبتان ll 2 =8.8 Hz), -4(-5- (ds | م 6.93 (1H, 5), \ 448 QH,q, J | اكلورو -2- إقيل- + : “72H, | ct oqo 4144.12 (1H, | 5 اندائمة 21 a NY 0 m), 4.00-3.98 | يل) -3-مثيل-3 Ay (1H, m) , 3.48- H J 343 (1H, m), | - 7-ثنائي هيدرو » 3.39 (3H, 5), 0 2302.22 (1H, | 21 يرول 4 m), 2212.14 | بيريميدين- [+3 (1H, m) , 1.96 - 1.88 (1H, m) , Os 4 1.71-1.63 (2H, m), 1.54-1.46 (5H, m) , 0.89- 0.84 (1H, m) .
1 1H-NMR _ 458 (DMSO-d6) 5: (S4«R2:R1)) 2 460 | 11.67 (1H, br| -2أمينو-7أنا s), 7.50 (1H, ] d,J=88Hz),| 2] ثنائي حلقي 733 (IH, d.J | _~_.. =8.8 Hz), 7 هبتان ll 2 6.97 (IH.5). | -4 3(-5- (Us| ٠ 4.20-4.09 (4H, lA m), 4.01 (1H, | 27 ثنائي كلورو 0 brt,J=4.0 ذا ضع 0 ,
Hz), 3.54-3.44 112 مثيل a 1 93 (1H, m), 3.39 | - اندازول-5-يل) NW 2 (3H, 5) , 2.33- 221 (1H, m), | 7 3-مقيل-3 NH, 2.20-2.07 (1H, _ de m), 1.98-1.84 ني هيدرو (IH, m), 1.80- | 2[ 4-بيرولو 1.61 (1H, m) , 1.56-1.41 (1H, | بيريميدين- [2-3 m) , 0.90 (1H, brdd, J=12.1, 4ون 4.0 112( 2 1H-NMR _ 438 (DMSO-d) 5 (S4«R2:R1)) 2 440١ 1158 (1H, 5). | -2-أمينو-7- أنا 7.38 (1H, d, J —89Hz),| 2[ ثنائي حلقي 720 (1H, d.J | _~_... =8.9 Hz), 7 هبتان ll 2 6.88 (1H, 1 -4(-5- اما يل) - 2.4 Hz), © 4.15-4.12 (1H, -3 2- كلورو m),4.06 GH, | وب 1x eu §). 400-308 | 112 ثنائي مثيل | 0 NW 04 (1H, m), 3.49- | - اندازول-5-يل) ١ | A 3.44 (1H, m) H 338 (3H,s), | 7 مثيل-3؛ 3 2 2.82 (3H, 5), - هيد A NH; 2.29-2.23 (1H, بي كرو 0( , 2.19-3 2] 4-بيرولو (1H, m) , 1.94- 1.86 (1H, m), | بيريميدين- [2-3 1.72-1.63 (1H, m), 1.52-1.46 G54 (1H, m) , 0.91- 0.85 (1H, m) .
2 1 HNMR | (54.R2R1))-2 (DMSO-d6) &: (S4R2R1)) 4431 783 (1H. 4,1 -2-أمينو -7-أنا =83Hz), i oe 7.57 111, 4,1١ 2] ثنائي حلقي = 8.3 Hz) هتا ده و 701 بم 2 1] فبتاة 7 | رن يرن 4.16-4.14 (1H, ~7)-5- يل) |" m) , 4.052 ٍ 0 (1H, m),352-| كلورو 2-7 مثيل 0 > 348 CH. m), | _ ا yard oe I] 95 330 GH, 5), | IEE ينزو | AAA 2.83 (3H, s), -3- 6يل) | 0" J 2.32-2.21 (1H, i, m),2.17-2.10 | مثيل-3؛ 7-ثنائي (1H, m) , 1.94- Co 1.85 (1H, m) , 114- هيدرو 1.74-1.65 (1H, ١ [+3 2] بيرولو m), 1.54-1.47 (1H, m), 0.94- | بيريميدين -4-ون 0.90 (1H, m) . 2 11-11 _ 442 (DMSO-d) 5 (S4«R2:R1)) 2 4441 11.67 (1H, br | -2-أمينو-7-أنا 5), 7.66-7.60 0 ثنائي حلقي [2- | 7.35 , رس ,تت (IH. d.J=89 | 7 ينا Hy. 702m, | oe ll 2 Ne 5) , 4.14-4.09 -3(-5- )لي١ ل (4H, m) , 4.01- 3.97 (1H, m), | “outdo 0 3.48339 (4H, | ءا وص NY m), 2.33-2.10 112 مثيل 2 | A (2H, m), 1.95- | - اندازول -5-يل) H 2 1.83 (2H, m) 1.74-1.60 (1H, ١ ~7 3مقين-3؛ WH m), 1.53-1.43 _ (1H, m) , 0.91- بي جزرو 0.80 (IH, m) . 2] 4بيرولو - بيريميدين [2-3 4-ون
2 IHNMR | درب -د 438 (DMSO-d6) §: 2 كلورو 5 440 11.64 (1H, 9, -112- مثيل 8.40 (1H, s) 748 (1H, 4,1 ~ اندازول-5-يد) =8.7Hz), I 7.32 (1H, d, J مثيل-2 3 Ne =8.7Hz), | - (S4R2R1)) | ل 6.95 (1H, s) , oo 4.23-4.15 (5H, | ~ ا 2-(مثيل أمينو) m),3.40 GH, | ام اه N $3153.11 | 7-ازا ثنائي حلفي | A o7 (IH m).,226- | هبتان- [1.2 .2]| 4 2 2.19 (4H, m) , 2.09-2.03 (1H, | ~7 3- انا 7يد) m), 1.92-1.86 a (1H, m) , 1.71- لي كرو 1.65 (IH. m), | 2[ 4-بيرولو 1.47-1.42 (1H, m), 0.95-0.90 | بيريميدين- [3 (1H, m) . CL
O54 2 IHNMR | درب -د 452 (DMSO-d6) §: 2 كلورو 5 454١ 11.64 (1H, 5), مثيل-112- 8.44 (1H, 5) , 7.49 (1H, 4,1 ~ اندازول-5-يد) =8.9 Hz), ل 7.31 (1H, d, J مثيل-2 3 =89Hz),| - )5482:21(( 6.94 (1H, d, J } =24 Hy), | 7 2-(مثيل أمينو) Ty 448 QH, q. 7 | ه١. ae nim | SN -7.3 Hz), ثنائي حلقي DT 0 4.24-4.20 (IH, | هبتان- ]1 .2 .2[ ١ © ٍِ m) , 4.18-4.14 I 1 (1H, m), 3.40 | -7 3- 7يل) NNN (GH, s), 3.16- - هن a ١1 J 3.12 (1H, m), سال بي يرو 2.27-2.19 )411,١ 2] 4بيرولو m) , 2.08-2.03 (1H, m), 1.91- | بيريميدين- [2-3 1.85 (1H, 0 1.72-1.65 (1H, 4ون m), 1.52 (3H, t,J=73 Hz), 1.48-1.42 (1H, m) , 0.95-0.90 (1H, m)..
1١ 2 HNMR | درق وحيان ١ (DMSO-d6) 5: | 2 )
A741 1165-1159 | .3 ثنائي حلقي[3. (1H, m) , 7.50 0 (1H, brd, J =| نونان-9-يل) ]1 8.8H2).7.34 | aa عرق | WN (Hd) =g8 | S543) 08 كلورو -2-مثيل- | 7.01-695 , ه11 [© (1H, m) , 4 J 1 (3H,s),3.65 | 5 أ 2 اندازول )21, brs), | ~_ 1s A. A 2.90 (2H, d, J يل) -3-مثيل-3؛ yw 0 =12.1Hz), | 7-ثنائى هيدرو- 0 2.84-2.70 (1H, 5 4بيرولو ]2< | 2.21-2.05 ,لم 2 0(.1.80-| ]بو ميدي 1.68 (2H, m) , Ra 1.65-1.51 (1H, 4-ون 100) 1 11118 | اق وينم 456 soos | 09 2 458 | 11.64 (1H, br .3 ثنائي حلقي[3. 5), 7.68-7.62 0 (1H, m),7.37 | نونان-9-يل) ]1 (IH, d,J=88 - عاض
Hz), 7.05 (1H, كلورو 5 NA 5), 4.12 (3H, جا 4-فلورو-2- s).,3.66 (2H, br } 0 5), 3.52-3.14 -112- م | مثيل , 100 (4H, m),297- | - + «uw am 2.88 2H. my, | تدازو 5 يل \ A 2.18-2.06 CH, | -7 3.-مثيل-3» H i m), 1.78-1.69 (2H, m) , 1.64- ثنائي هيدرو- 154 011.001 زي yg - 3-د] بيريميدين
O54
2 428 HNMR | (54.R2R1))-2 (DMSO-d6) 5: (S4R2R1)) 430+ 1174 (AH br | -2أمينو-7أنا 5). 9.42 (1H, ا ثنائي حلقي ]2 | ,8.00)0111,؟ d,J=83H2). | _7_ هرا N ا 7 | رن ونيم ll 2 r =8.4 Hz), -7(-5- يل) 7.03 (1H, 9+ 4.17-3.95 (2H, كلورو بنزو [د] |© 5 ) 101 m), 348-3411 - م عا ٍٍ (1H, m) , 3.39 ل 7 ثيازول 6-يل) (3H,s),2.34- | -7 3مثيل-3 2.09 (2H, m) , NH; 1.97-1.43 (5H, - ثنائي هيدرو m) , 0.91-0.80 0 (1H, m) . 2] بيرولو 4 - 3-د] بيريميدين
O54 1 H-NMR _ 468 (DMSO-d) 5 (S4«R2:R1)) 2 4701 11.61 (1H, br | -2أمينو-7أنا 5). 7.34 (1H, 0 d,J=88Hz),| 21s ثنائي 7.22 01.0.1 7 =8.8 Hz), 7 هبتان ll 2 6.91 (1H, 5), -4(-5- يل) 4.30 (2H, q,) } A ©: -7.2112( , ١ حلي كلورو -2- إثيل 4.14-4.09)111, | اخ وى 0 m) , 4.06 (3H, : 0 , $),4.01-3.96 | - اندازول-5-يل) (1) 102 (1H, m) , 3.48- ] A NN 342 (1H, m), | ~7 3مقل-3 337 (3H, 5), _ i” MH, 2292.11 ثنائي هيدرو (2H,m) > 1.94- 2] 4-بيرولو 1.85 (1H, m) 1.71-1.60 (1H, | بيريميدين- [33 m), 1.52-1.41 od (1H, m) , 1.44 و (GH, t,J=72
Hz) , 0.90-0.81 (1H,m) .
1١ 476 HNMR | (54.R2R1))-2 (DMSO-d6) 5: ( oe ) 478 | 1173 (1H. br | -2أمينو-7أنا 5). 7.57 (1H, ا d,J=88Hz),| 21s ثنائي 742 (IH, 0.1 _7_ en ا 1ر288 oH 2 FAN 7.02 (1H, 5), | -4 3(-5- (&| J 6.51 (2H, d, J |e =512Hz),| 27 ب ا ثنائي كلورو 4154.10 (1H, | - م ; A m) , 4.01-3.96 مثيل) 58) A A 103 (IH, m), 3.48 | 2-اندازول-5- H J 3.42 (1H, m) 338 (3H, 5), | يل) -3-مثيل-3؛ Wh 2282.13 2H, | _ re my, 192-186 | 7-ثنائي هيدر (1H, m) > 1.75- 2] 4-بيرولو 1.65 (1H, m) , 1.52-1.45 (1H, | بيريميدين- [2-3 m) , 0.89-0.82 Sd (1H, m) . وب 1 7 11-11 Aa اق ١ (DMSO-d6) 5: | > ) 4741 11.68 (1H, br | كلورو -2-مثيل- d,J=22Hz), 7.50 (1H, d,J | 5 2-اندازول = 8.8 Hz) ده ا ل و 7.33 (1H, d, J يل) -3-مثيل =8.8 Hz), | (S4R2R1))-2 |, 6.97 (1H, d, J 0" NA =22Hz), | -2-(مثيل أمينو) | XN 4.22 (1H, t,J = ae tod أرا ثنا م -7- 0 4.4 Hz) , 4.18- SEIT 411 (4H, m), | [1.2 .2] حلقى I 1 104 3.40 (3H. 5), 5 NIN 3.19-3.07 (1H, | - هبتان-7-يل) H J m), 2.28-2.17 re Me (4H, m) , 2.11- ثنائي -7 3 1.98 (1H, m) , -114- هيدرو 1.95-1.79 (1H, m), 1.75-1.61 | [+3 2] بيرولو (Hm). 151-| . ل 1.38 (1H, m), | © 4 بيريميدين 0.92 (1H, dd, J = 11.7, 4.4 Hz)
2 H-NMR | _.. 5 441 كلورو “ند | :5 رمن ووير ) 443 111.75 (AH, br | فيازول-6-يل) [4 s), 9.44 (1H, ] $),801 (1H, | -3-مثيل2-7- d,J=85Hz),| _ 7.65 (1H, d, J (S4R2R1)) - 8.5112( , | - لج | 2-(مثيل أمينو) 7.04 0411 TT وا -2.0112( , | 7-أزا ثنائي حلقي 0 4.24-4.22 (1H, | _ ... 0 , m), 4.19-4.15 هبتان [1.22.21 | 1 105 )111, 0( 3.41 -7 )3- 7-يل) N NN (3H, s) , 3.16- N 3.10 (1H, m) , - ثنائي هيدرو HN— 2.24 (4H, br s) _ 210-203 | 21 slwHA (IH. m), 1.92 | بيريميدين- [+3 1.85 (1H, m) , 7 1.72-1.65 (1H, Gs 4 m), 1.48-1.42 (1H, m) , 0.95- 0.90 (1H, m) . 2 IHNMR | -4- لول 456 (DMSO-d6) §: 25573) 458 | 11.68 (IH, br| فلورو-2-مثيل- 5), 7.67-7.58 n (1H, m), 7.36 | 5 اندازول 2 (AH, d,T=91| _ (+ A_ مرا ب 63 | 7067.00 ومن (IH, m),4.23- | (S4R2R1))-2 | ب 4.19 (1H, m) , CL 0 4.17-4.13 (1H, | -2-(مثيل أمينو) 1 N00 m), 4.11 (3H, زا HT NN 5), 3.43-3.42 ثنائي 7 LA 106 (IH, m), 3.17- | [1.2.2] حلقى H J 3.07 (1H, m) - ل 2.23 311,0. - هبتان-7-يل) 2.11-1.80 (3H, fe m), 1.73-1.60 FET 3 (1H, m), 1.51- -114- هيدرو 1.38 (1H, m) , 0.99-0.86 (1H, | [+3 2] بيرولو m). Sod بيريميدين ون
1 HNMR | طح -ج 455 (DMSO-d6) §: 2750577)75 457 11.73 (1H, br مثيل بنزو [د] 9.7.82 (1H, d,J=84Hz),| ~ ثيازول-6-يل) 7.56 (1H, d, J ل - 8.4 Hz), اا 3 مثيل-2 7.01 01 0.١ - (S4¢R2:R1)) 1 4.25-4.14 (2H, oo m), 3.40 3H, | ~ (sx! 2-(مثيل Ay $,3.173.10 | اه aw pi N (IH. 7-ازا ثنائي حلفي | 282 (ن LA 107 (3H, 5),226- | هبتان- ]1 .2 2] Now 9 2.16 (1H, m) 224 (3H,s), | -7 3 (7 حال 2.08-1.99 (1H, _ - m), 1.93-1.81 ني هيدرو (IH.m), 1.73- | 2] 4-بيرولو 1.62 (1H, m) , 1.49-1.40 (1H, | بيربميدين- [2-3 m) , 0.98-0.90 (1H, m) . ون 4 1 1H-NMR 0 2 441 sonora | با 2 4431 1170 (1H, 5), | .3 ثنائى حلقى[3. 9.44 (1H, 5) , TT 8.01 (1H, d, J | نونان -9-يدك) ]1 =8.4 Hz), ماد 7.66 (1H, d, J لم 5 -كلورو =84Hz), | ما بنزو [د] ثيازول- 7.04 (1H, d, J =2.2Hz), -3- يل) 6 |) ١ J 3.66 (2H, brs) ren a N 108 13.07 OH, br | FT 3 ا | ا مثيد d,J=11.7 Hz) -114- هيدرو H 0 ,2.91 (2H, 1 =11.7Hz), | [+3 2] بيرولو 281-263 (IH, |. _, م 222-204 | OF 4 ببريميدين (2H, m) , 1.81- 1.66 (2H, m) , 1.64-1.49 (1H, m) .
1 1H-NMR _ 488 (CDCI3) (S4«R2:R1)) 2 490 | 843 (1H, brs) | -2-أمينو-7-أنا ,7.90 (1H, t, J j —528Hz),| 2[ ثنائي حلقي 7.66 (IH, d,J | _~_ .. ~8.8 Hz), 7 هبتان ][ 2 7.47 (1H, d, J -4(-5- (Js =8.8 Hz), ا 6.90 )111, 4,1 | كلورو -3-(ثناثي
A
=22Hz),| _,_ فلورو مثيل) A 4.70 2H, q. J - 30 NPN -7.3 112( , إثيل-02- | | 0 4.21-4.14 (1H, 0 , m), 4.06 (1H, | - اندازول-5-يل) a 1 109 brt,J=44 . NWN
Hz) .373361 | 1 3 مق 3 1 J (1H, m) , 3.53 ثنائى هيدرو- Ni, (3H, s) , 2.53- 7 2.39 )111, m), | <2] بيرولو 4 2.19-2.09 (1H, m). 208-197 | بيريميدين [+3 (1H, m) , 1.91- 4-ون 1.81 (1H, 0 1.6 )3 11. 1 -7.3 112( , 0.96 (1H, dd, J - 12.5, 4.4 Hz)
1 1H-NMR _ 468 (DMSO-d6) 5: (S4«R2:R1)) 2 470 | 11.62 (1H, br| -2-أمينو-7أنا s), 7.47 (1H, j d,J=88Hz),| 2] ثنائي حلقي 725 (AH, d,T| .7ج =8.8 Hz), 7 هبتان ll 2 6.89 (1H, br s) -4(-5- (J ,5.42 (1H, br $),5.12 (2H, | كلورو -2-إثيل- A 5). 4.51 (2H, a ) =7.2 ti) | (هيدروكسي -3 UA 4.14 (1H, br با —H2- )ليثم١ 0
J=4.8Hz), NOW 110 4.01 (1H, br, | = اندازول-5-يل) \ | A
J=42H2),| هه ~_ .. _ H 2 3.53-3.44 (1H, 7 مثيل-3 3 0 m) , 3.38 (3H, ثنائى هيدرو- 0 الس : (1H, m),2.20- | 2] 4-بيرولو 2.08 (1H, m) , 1.08-1.84 (1H, | بيرسسميدين [73 m), 1.79-1.61 4ون (1H, 00( , 1.57- 1.44 (4H, m) , 0.90 (1H, dd, J - 11.7, 4.0 Hz)
2 11-11 0 ١ 453 6رق وبا ار وين 455] 13.27 )111, 9, | .3 ثنائى حلقى[3. 8.54 (1H, s) , TT 757 (1H, d,J | نونان-9-يد) ]1 =8.8 Hz), _ دجا 7.29 (1H, d, J كلورو 3 =88Hz).| يح 2-إثيل-02- 4.48 2H, 1 RES -7.3 112 , ١ ~ اندازول-5-يل) . 374371 CH, | + 1 i. m), 3.28 (3H, 51 |5مثيل 0 IY e 111 5). 3.23-3.17 - ثنائي هيدرو AA, (2H, m) , 2.89 H 0
QH,d,J=| 4يرازولو[3» NH 12.1112: _ rg 2.76-2.65 (1H, Ra m), 2.13-2.01 4-ون (2H, m) , 1.76- 1.69 (2H, m) , 1.58-1.52 (1H, m), 1.52 (3H, t,]=7.3 Hz). 3 1H-NMR 5 39 (DMSO-d) 5 (S4«R2:R1)) 6 4411 1336 (1H, 5). | -2-أمينو-7-أنا 8.57 (1H, 5) , ا" 760 )111, 4,1 2] ثنائي حلقي -8712(., _~_.. 7.31 (1H, 1 Toba ][ .2 - 8.7 Hz), -4(-3- |يل) TWA 4.51 2H, 1 ٍ > -7.2112( , ١ كلورو -2- إثيل 0 424-419 (1H, | cor 0 , م الت اائة 0 | 4.10-405 م 1 112 (IH, m) , 349- | -5-مثيل-1 (Us NW 0 3.43 (1H, m), 337 (GH,s),| 5-ثنائي هيدرو NH, 2.30-2.23 (1H, Lo my. 220216 | براائاة 4 (IH, m), 1.92 ١ بيريميدين- [+4 1.85 (1H, m) , - 1.71-1.63 (1H, Os 4 m), 1.57-1.49 (4H, m) , 0.92- 0.87 (1H, m) .
3 .2 HNMR | (54.R2R1))-6 (DMSO-d6) &: (54 et ) 4441 793 (1H, d,T| -2-أمينو-7-أنا =8.3 Hz), i oe 763 (1H, d, J | 2] ثنائي حلقي =8.5 Hz) 5 -7- ha N 4.25-4.22 (1H, 7 هبتان ll 2 r m), 4.12-4.10 -7(-3- (J: (1H, m) , 3.49- 0 348 (2H, m), | ليثم-2- كلورو 0 - 13 3.38 611, 90.1 _ + = 3 AA 287 GH sy | SOEs NN ل 2.29-2.26 (1H, -5- (Jr 6 m), 2.19-2.16 NH, (1H, m) , 1.90- | مثيل-1» 5-ثنائي 1.88 (1H, m) Co 1.71-1.69 (1H, HA= هيدرو m), 1.55152 | [x4 بيرازولو[3» (1H, m) , 0.95- 0.92 (IH, m). | بيريميدين -4 ون 3 11-11 5 9 (DMSO.-d6) 5. (S4R2R1)) 6 461 | 1339 (1H, 5). | -2-أمينو-7-أنا 7.61 (1H, d, J 0 -8.9112( , ١ .2[ ثنائي حلقي 732(H 4.1 7 en أ هد 7 | وبروع- 2 Ww 4.24-420 (1H, | -4 ايل) -3-(3؛ J) m), 4.17 (3H, |e 5), 4.11-4.06 | 2 ثنائي كلورو SCO (1H, m) , 3.50- بجا NON 3.44 (IH, m) , 2 )ا مثل Ay 14 3.38 BH, 8), | - اندازول-5-يل) H J 2.31-2.23 (1H, " m),2.21-2.16 | -5 5مثيل-1؛ ’ (1H, m) , 1.93- _ ا 1.85 (1H, m) , ثنائي هيدرو 1.73-1.65 (1H, | 4-بيرازولو[3» m), 1.55-1.48 (1H, m), 0.93- | بيريميدين- [v4 0.88 (1H, m) .
O54
31 7 HNMR -3-ودنإ(-6 ١ (DMSO-d6) &: (إندو ' 469+ 855(1H,s), | أمينو-3-مثيل- 759 011.411 0 يد - 8.8112( , | 5-ازا ثنائي حلقي 7.30 (1H, 1 سيا 2 3 4.544.446 QH. | - أوكتان-8-يل) | ١ m) , 4.18 (2H, N brs), 3.38 | >2- -كلورو 4-3 na (3H, 5) , 2.34- ب َ 2.26 (2H, m) , H2-08 I 115 1.92-1.83 (4H, | - اندازول-5-يل) NN 0 m), 1.64-1.50 My (5H, m), 1.08 | -5 «I-dis5 3H, s). hte
GH. ثنائي هيدرو- بيرازولو[3؛ 4 بيريميدين- ]-4
O54 31 3 HNMR | 45.09 3)-6 (DMSO-d6)&: | °° ) 475 | 1331 (1H, 5). | .3 ثنائى حلقى[3. 7.58 (1H, d, J © —85Hz),| نونان-9-يل) ]1 730 (IH dT | yaa ا-جرى +“ 85H), | SA) بم 4.14 GH, 5), ١ كلورو-2-مثيل- | AN 3.75-3.72 (2H, 0 m),3.29 3H, | 5 اندازول 102 ) 9.324317 | gels] 4] y 116 (2H, m) , 2.90 > > ١ \ N )211, 4,12 ١ 5-ثنائى هيدرو- NH 11.7 Hz), : 2.78-2.64 (1H, | بيرازولواة» 4 m), 210204 | _ rg (2H, m) , 1.76- Ra 1.69 (2H, m) , 4ون 1.60-1.51 (1H, m) .
3 11-11 0 ١ 439 sons | وان (6 4411 13.27 )111, 5), | .3 ثنائى حلقى[3. 8.50 (1H, s) , TT 756 (1H, d,J | نونان-9-يد) ]1 - 9.5 112( , _ CANA 7.29 (1H, d, J باعلا 3 كلورو - 8.8 Hz), 2مثيل-2]- | < 4.19 (3H, 5), 0 374-372 (2H, | - ماب ¢ | اتدازول-5-يد) 17 m) , 3.29 (3H, _ اجا N 5), 3.25-3.18 5 5.مثيل-1 ) | A (2H, m) , 2.93- — gua ثنائى 0 2.87 (2H, br - m),2.77-2.68 | «31st HA (1H,m),2.13-| [4 2.01 (2H, m), | د ببريميدي 1.78-1.69 (2H, 4ون m), 1.58-1.53 (1H, m) . 3 IHNMR | _H_ درب 453 (DMSO-d6) §: 2 كلورو 3 455١ 13.37 )111, ~H2- Ja 8.58 (1H, 3) , 7.60 (1H, d, J | - اندازول -5-يد) = 8.9 Hz) و hs 731 (1H, d, J 5-مثيل-6 =89Hz),| - )5482:21(( 4.51 (2H, 1 oo A —72Hz), | ~ جا | 2-(مثيل أمينو) 433-429 (1H, |. ou oi 0 7-انا ثنائي حلفي | 427-423 ون ١ م ٍ (1H, m), 3.39 | ل [2. 2. 1] هبتان- 1 118 (3H, s), 3.18- NNW 3.13 بت11) m), | 5 يل حا ١1 J 2.27-2.19 (4H, I~ ~ m), 2.10-2.04 - ثنائي هيدرو 7 (1H, m), 1.91- 4-بيرازولو[3؛ 1.84 (1H, m) , 1.73-1.65 (1H, | بيريميدين- [24 m), 1.54 (3H, t,J=7.2Hz), ون 4 1.51-1.44 (1H, m) , 0.98-0.93 (1H, m)..
3| 3 11101 يئانث-4 3(-3 ١ (DMSO-d6) 5: | > ) 4751 1341 (1H, 5). | كلورو -2-مثيل- 7.61 (1H, d, J —89Hz),| 5 اتدازول -2
T33(H AT | رقفل =8.9Hz), ا يل) 5 مثيل 4.33-429 (1H, | (S4R2R1))-6 | |} m) , 4.28-4.23 CL 0 (IH. m), 4.17 | (sel لي | -2- (مثيل 0 (3H, s), 3.39 ss -7-أد NOW 119
Gis), 3s | OT اال 312 )1.0(.( [1.2.2] احلقي J 2.28-2.19 (4H, - ل m),2.10-2.05 | - هبتان -7-يل) (1H, m) , 1.91- re 1.84 (1H, m) , ثنائي -5 1 1.72-1.65 (1H, -114- هيدرو m), 1.51-1.43 (1H, m), 0.98- | [+4 بيرازولو31» 0.93 (1H, m). | . بيربميدين -<4-ون 3 .9 1114 ١ -2- 3-(4-كلورو ١ (DMSO-d6) 5: 25574) 441 | 13.37 (1H, br مثيل-112- 5). 8.52 (1H, 5), 7.58 (1H, | ~ اندازول-5-يل) d,J=8.8Hz), Cs 7.32 (1H. 1 6 احلا 5 مثيل =88Hz), | - (S4R2R1)) | ل 4.32-4.29 (1H, CL m), 426-422 | - 2-(مثيل أمينو) OY 8 (4H, m) , 3.39 حاة A le NON
GH.s).3.17. | 7-ازا ثنائي حلقي " LA, 120 3.12 1110. أ ]2.2 1] هبتان- J 2.25 (4H, br s) ,2.11-2.05 | -5 اانا 7-يل) حاء (1H, m) , 1.91- _ I~ 1.84 (1H, m) , ثنائي هيدرو 1.72-1.64 (1H, ١ 4بيرازولو[3» m), 1.51-1.44 (1H, m), 0.97- | بيريميدين- [24 0.93 (1H, m) .
O54
3 1H-NMR 4- Ee
A457 (DMSO-d6) §: 25573) 459 | 755-743 QH, | فلورو -2-مثيل- m), 4.32-4.21 nN 211, m), 4.14 | 5 اندازول -2 9.341 دجاءا- (3H,s), 3.17- ما يل) 5 مثيل 3.09 (1H. m)., | بي | 6-((ل6482) 2.27-2.15 (4H, Co m),2.11-2.03 | (مثيل أمينو) 2-١ NC ٠ )111, m) , 1.92- جنا يار NOW الاي ال سور A 2 1.73-1.61 (IH, | ]1 .2 .2[ حلقى 1 J m), 1.51-1.40 : ل (1H, m), 098-١١ - هبتان-7-يل) 0.90 (1H, m) . 5-ثنائى 1 -114- هيدرو بيرازولو[3» 4-د] بيريميدين -<4-ون 3 HNMR رق ومام ا 42م (DMSO-d6) 5: | 2 ) 444 | 13.41 (1H, br | .3 ثنائى حلقى[3. 9.53 (1H, "١ 8.1101, نونان -9-يد) ]1 d,J=8.5Hz), Ca |e 7.70 (1H, d, J -3-(7-كلورو - 8.5 112( , | بنزو [د] ثيازول- 0 3.78 (2H, br s) 0 ,3.41-3.23 -5- 6يل) OT y 122
GH. m),294 | جيه 1. 1s LA (QH.d.] = مثيل-1؛ 5 ثنائي ١ N 0) 11.7 Hz) , ~H4- هيدرو NH 2.77-2.63 (1H, m), 2.15-2.03 | [+4 بيرازولو[3» QH,m),181-| . , 171 Hm), | 097 4 بيريميدين 1.62-1.53 (1H, m) .
3 H-NMR | _.. 73 442 (DMSO-d6) 5: | 27° 2577) 4441 1351 (1H, 5), | فيازول-6-يل) [4 9.54 (1H, 5) , ] 8.12 (1H, d,J | -5-مقيل6-7- =82Hz),| _ 770 (1H. d,7| ~ (SHR2RI)) A =8.2Hz), | - 2-(مثيل أمينو) 434-429 (1H, | 0 m), 428-424 | حلقي SW 7-ازا |g ميلك (1H, m), 3.40 | _.., | 123 (3H,s),3.18-| “ ][ .2 .2[ ! A 31H m), | -5 (= 7يل) 2.26-2.18 (4H, N HN m), 2.11-2.05 - ثنائي هيدرو (IH, m), 1.92- 1.84 (1H, m) بيرازولوزة» 4 1.73-1.65 (1H, ١ بيردميدين- [4 m), 1.52-1.44 - (1H, m) , 0.98- O54 0.93 (1H, m) . 3 IHNMR | 5 اجون 456 (DMSO-d6) §: 25577) 458 | 13.48 )1 مثيل بنزو [د] 7.94 (1H, d, J —82Hyz),| 7 ثيازول 6 يل) 7.63 (1H, 1 Cm hes —8.2 Hz), 6d ابا 4.33-4.29 (IH, | - (S4R2R1)) m) , 4.28-4.23 CL (1H, m), 3.40 | ~ 2-(مثيل أمينو) | N° 9 (3H, s),3.17- - ذا زياد NOW 124
SAH m), | FSET] Ay 2.87 GH, 9٠. | هبتان- [1 .2 .2] H 2 2242.18 (4H, ل m),2.11-205 | -5 تيل جل (1H, m) , 1.91- ْ ا 1.83 (1H, m) , ثنائي هيدرو 1.72-1.64 (1H, | 4بيرازولو[3» m), 1.51-1.44 (1H, m), 0.97- | بيريميدين- [+4 0.92 (1H, m) . sd
3 439 1H-NMR -6- ا ١ (DMSO-d6) 5: 2 441 8558.53 (1H, | - (S7.S4:s1)) m), 7.58 (2H, Co d,J=87Hz),| 7-امينو -2 انا 7.29 (1H, d, J ET “87H. | 01 تي حلقي 2 4.54-4.45 )211, | هبتان-2- ]1 .2 ١ لي m), 3.96-3.91 (IH,m),379-| 4(-3- ايل AN ١ 372(H. m), | - حرق NOW 327 Gly). | اكوم 2 لل A 12> 3.07 (IH. d.J | 2-اندازول-5- H 8 - 9.0112( , : 0 2.20-2.12 (1H, | يل) -5-مثيل-1» m),2.02-1.81 | _ i (4H, ثنائي 0% | 153 م 5 (3H, t, J = 7.4 4-بيرازولو[3 Hz), 1.40-1.32 (IH, m). | بيريميدين- [4
O54 3 459 1H-NMR -6- ا ١ (DMSO-d6) 5: 2 461 | 759 (1H, d.J| - )87:5451(( =9.1 Hz), = Ck 731 (1H, d,J | 7-امينو -2 انا = 9.0 Hz) و - AU تي حلقي 21 | و برج ور 3.96-3.93 (1H, | هبتان-2- ]1 .2 eA m) , 3.79-3.73 \ (1H.m),327 4 3)=3= ايل } (GH, s),3.09- | 5 aslo 3.05 )111, رين | 2S TY 126 2.21-2.11 (1H, -112- مثيل ١ Aa brm) , 2.03- " 80 1.82 (4H, اندازول-5-يل) - | , (م 0 145-130 (1H, | + 4s _ m). 5 5-مثيل-1؛ ثنائي هيدرو- بيرازولوز3؛ 4 بيريميدين- [3-4
O54
3| 3 HNMR | (54.R2R1))-6 (DMSO-d6) 5: ( oe ) 4751 13.40 (1H, 5). | -2-أمينو-7-أنا 7.63 (1H, d, J - 8.9112( , | 21s
T32(H AT | أ نا-7 9 ومترو8- | OM 1 2 4.52 2H, q.1| -4 3(-3- ايل) J - 7.3 Hz), le 4.24420 (1H, | 27 ثنائي كلووو 3 9 m) , 4.10-4.06 CHD — اا NON (1H, m) , 3.49- mado A 127 344 (1H. m), | - اندازول-5-يل) H J 338 (3H, (+ 0 2.30-2.24 (1H, | -5 5-مثيل-1؛ 2 m), 2.22-2.16 _ ا (1H, m) , 1.93- ثنائي هيدرو 1 .86 ( IH, m) » 4-بيرازولو[3 1.72-1.64 (1H, m), 1.54-1.47 | 4-د] بيريميدين- (4H, m) , 0.93- od 0.87 (1H, m) . وب 3 137 1H-NMR Wa 33 (DMSO-d6) 5: | > ) 4891 13.41 (1H, 5). | كلورو -2-إثيل- 7.63 (1H, d, J - 8.9 اندازول 5 ,هل -2
T33(H AT | رقفل =8.9 Hz), يل) --5-مثيل 2 4.52 011. q.J | (S4R2R1))-6| |} =72Hz), CL 0 4.33-4.29 (1H, | ا -2-(مثيل أمينو) m) , 4.27-4.23 4B [eT NOW (1H, m) , 3.39 ثنائي BT \ LA 128
GH,),3.16-| [1.2.2] احقى #0 2 3.12 (1H, m) , 5 2.25-2.19 (4H, | - حلالا هبتان-7-يل) m) , 2.10-2.05 i (1H, m) , 1.90- 5-ثنائي ١1 1.84 (1H, m) -114- هيدرو 1.72-1.65 (1H, m), 1.51-1.45 | [54 بيرازولو[3» (4H, m).098- |, مد 0.93 (IH, m).| 3 + رمدي
1H-NMR 5 436 (DMSO-d6) §: 458 | 11.65 (1H, br | $5R3:S2R1)) 5), 8.40 (1H, 0 9.7.48 (1H, | -2- -3-أمينو ) d,J=8.8Hz), A -8-أن| . 7.32 (1H, d, J | فلورو -8 ني =88 Hz), | [1.2.3] حلقي 6.97 (1H, s) lS 4.50-4.31 2H, | - أوكتان -8-يل) 0 (4.19 )31, جاب + ا @
Ss), 4.15-4.07 2 كلورو 5 a y 129 (IH, m), 3.45 مثيل-02- NY (3H, 5) , 3.28- 3.17 (1H, m) , | — اندازول-5-يل) : NH, 245228 (1H, | + 4 1a m), 2.23-1.69 7 3 مثيل 3 (4H, m) , 1.49- ثنائى هيدرو- 1.37 (1H, m) . > 2] 4-بيرولو بيريميدين- [3-3
O54 5 1H-NMR 5 436 (DMSO-d6) §: 458 | 11.63 (1H, br | R5:S3R2:S1)) 5), 8.39 (1H, © 5), 7.47 (1H, | 2 -3-أمينو ) dd, 7=8.8,0.8| ju i , , -8-أرا ثنا
Hz),731 01 > 2 8- فلورو d.J=88Hz), | [1.2.3] بها حلقي 6.96 (1H, s) , Le 4.48-4.45 (1H, | - أوكتان -8-يل) : m),4.39432| ~ a كاد 2 | 418 م ار 4( 5 0 NOY 130 (3H, s) , 4.13- امثيل-02- NAAAF 4.07 (1H, m) , ) 0 3.44 3H, 8), | - اندازول-5-يد) 0 3.28-3.19 (1H, | هه oi. m), 2.18-1.75 7 3 مثيل 3 (4H, m) , 1.48- ثنائى هيدرو- 1.41 (1H, m) . > 2] 4بيرولو بيريميدين- [3-3
O54
456 1H-NMR = (DMSO-d6) 5: 458 | 11.66 (1H, br | S5R3R2R1)) 5), 8.39 (1H, : 9,747 (1H, | 2 -3-أمينو ) d,T=88H2),| ايه 730 (1H, d, J ثنائي D8 فلورو- =89Hz),| ]1 .2 .3[ حلقى 6.97 (1H, s) , "م 4.85 (1H, dt, J | - م" | أوكتان 8 يل) =46.5,52H2) | بج جه 0 كلودد 2 | وريم 5 ie 131 (1H, m) , 4.18 لمثيل-02- TOL, (3H, s) , 4.03 Po (1H, brs), | - اندازول-5-يل) 3.683.60 (1H, | جه _ .. _ m) , 3.40 (3H, 7 مثيل-3 3 9 ,2.55-7 ثنائى هيدرو- (1H, m) , 2.21- - 2.07 2H, m), | <2] 4-بيرولو 2.00-1.84 (2H, m), 1751.66 | بيريميدين [73 (1H, m) , 1.62- 4-ون 1.46 (1H, m) . 5 456 1H-NMR -2 (DMSO-d6) 5: 458 | 11.68 (1H, 5). | R5:83:52:51)) 8.39 (1H, s) : 7.47 )111, 441.1 2 -3-أمينو ) -8.8,09112(. ي همي 730 (1H. 4.7 | فلورو" 8 أنا شقاني =88Hz),| ]1 .2 .3[ حلقى 6.98-6.96 (1H, © m), 4.85 (1H, | - أوكتان -8حيل) | < ddd, J=46.4, | داب 0 5.0,5.0Hz), 2 كلورو 4) > 0 4 132 4.25-4.20 (1H, مثئيل-1]12- (] AF m), 4.18 GH, ١ yw 0 » ,4.06-4.01 | - اندازول -5-يل) NH, (IH, m),3.66- | جه ois 3.62 (1H, m) , 7 3 مثيل 3 3.40 (3H, (+ ثنائى هيدرو- 2.55-2.44 (1H, - m),2.19-2.09 | <2] بيرولو 4 (2H, m) , 1.98- 1.86 (2M, بيريميدين | زم [+3 1.74-1.67 (1H, 4-ون 10) .
2 438 1H-NMR 2- ا ١ (DMSO-d6) 5: 2 4401 11.49 (1H, br | - )87584651(( 5), 8.42 (1H, Co §),7.47 (1H, | 7-امينو -2 أن dd, J=9.0,0.7 a ae > ? . ثنا من 7300H, | HE ا ثنائي i d.J=90Hz).| هبتان-2- [1 2] |) 6.87 (1H, 5) , 446 @H.q.1| A) ايل) NO =73H2),| _ حرق NV 3.86-3.66 QH, | كلورو 2 ان 9 A 133 m) ,3.30-3.26 | 2-اتدازول-5- f 2 )311, m) , 3.17- : 0 3.14 (1H, m), | يل) -3-مقيل-3؛ 3.04-2.98 (1H, | _ my, 2182.11 | 7-ثنائي هيدر (1H, m) > 2.01- 2] 4-بيرولو 1.82 (3H, m) 151 GH, tT =| بيريميدين- [+3 7.1 Hz) , 1.40- Sd 1.31 (1H, m) و 3 428 1H-NMR ا ب ١ (DMSO-d6) 5: 2 430 952 (1H, 5). | - (S7:S4:S1)) 8.10 (1H. d, J Co =84Hz),| 7-امينو 2 انا 7.68 (1H, 1 حاة a sat), | 21 ثنائي حلقي 3.97-3.92 (1H, | كي 2. 1] هبتان-2- br), 3.81-3.72 (IHm).328 | 7-3- بض ايل § و اوور Mss TX 134 (1H,d,J=5.2 NNW
Hz). 3.08 (1H, | - ثيازول-6-يل) H 2 d,J=9.0Hz), . 0 2.21-2.11 (1H, | -5 5-مثيل-1ء m) , 2.04-1.29 - تاد هد (5H, m) . بي كرو بيرازولو[3؛ 4 بيربميدين- [a4 4-ون
2 438 HNMR) -4(-5-سإ ١ (DMSO-d6) 5: ( 5 راس 440١ 11.50)111,8(, | كلورو -2-مثيل- 8.39 (1H, s) , ب" 7.47 (1H, dd, J | 3 2-اندازول - 8.9, 0.8 Hz), Ee 732 (1H, d, J يل) -3-مثيل =89Hz),| )87:54:51((-2 | WA 6.89 (1H, d, J ل X =24 Hz), | -7-(مثيل أمينو) 0 4.19 (3H, 5) ِ أذ تنا _ al , 4.07-4.03 (1H, أن ثنائي 2 a Y 135 . 2 m),3.77-3.72 | [1 .2 .2] sila N N 2 (1H, 0( 3.30 / (3H,s),3.05 | — هبتان-2-يل) Hiv (1H,d,J=9.2 ve.
Hz), 2.94 (1H, FET 3 s), 2.36-2.32 -114- هيدرو (1H, 0( 2.30 (3H, 8), 1.96- | [+3 2] بيرولو 1.78 (3H, m) , dm ies 1.38-1.33 (1H, | لإرمدش + و m) . الطريقة 6: إندو-6-[3- أمينو -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل- endo-6-[3- 115-بيرازولو[3» 4+[ بيربميدين -4-ون HE إندازول--5-يل)-5-مثيل-111؛ 2
Amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 [161 [المركب الكيميائي. ٍِ = ’ كيلا ان / ص = 0 Cl - 0
NN cl
Ms N N A
NT لصي J MN
BocHN 0 اام ملء 2) Trifluoromethanesulfonic أضيف حمض ثلاثي فلورو ميثان الكبريتوثيك ملي مول) قطرة قطرة إلى ثث-بيوتل 17-[إندو -8-[3-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 22.5 -4 -بيرازولوز[3» 115 <H4 5-يل)-2-[(4-ميثوكسي فنيل)مثيل]- 5-مثيل -4- أوكسو-112؛ 10 tert-butyl N-[endo-8-[3- د]بيريميدين -6-يل]-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 ]أوكتان-3-يل]كريامات (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-4-oxo-
2H.,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]Jcarbamate «pale 100) 0.15 ملي مول) في <a 0.935) TFA 12.14 ملي مول) DCM )10 مل). (ls الخليط البنفسجي الناتج عند 52a RT 1 ساعة 5 428330 ومن ثمّ Au في الخواء إلى سائل أحمر» حيث أضيف قطرة قطرة إلى كربونات الصوديوم sodium carbonate المركزة (50 مل). واستخلصت الطبقة المائية باستخدام X 2) DCM 50 مل)؛ واستعيدت الطبقة العضوية خلال فاصل الطور Aas Phase Separator في الخواء. وتم تنقية المنتج الخام عن طريق الاستشراب على هلام السليكا silica gel (ل4غم خرطوشة» 2710-0 (DCM/MeOH لإنتاج نتاج أول من المنتج الخام )38 ملغم). وتم Lan المنتج الخام عن HPLC Gob تحضيري لإنتاج المركب المسمى في العنوان )15 pals 0.03 ملي مولء معدل إنتاج 722( على شكل مادة صلبة شفافة dae 0 اللون. الطريقة 7: 6-[(81» 53)-1-أمينو -3-هيدروكسي -8- أزا سبيرو[5.4] ديكان -8-يل]-3-(4- كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-0111 HA 115-بيرازولو[ة؛ 4-د] بيريميدين- 4-ون 6-[(1R,3S)-1-Amino-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 [المركب الكيميائى 162[ = ٍِ N-N" » ب / ا = i Cl oa 0 0 - N = Cl > Js N ~N > IN بل حيصي oF Af HO H HO . ا ‘NH Oo— NH, 8 7% R1)I-N uf 83)-4-31-8-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-2-[(4- ميثوكسي فنيل)مثيل]-5-مثيل-4-أوكسو-112 HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين -6-يل]- 3-هيدروكسي -8-أزا سبيرو[5.4]ديكان-1-يل]-2-مثيل برويان -2-كبربتيناميد N-[(IR,35)-8- [3-(4-Chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-4-oxo- 00 2H.4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-1-yl]-2- methylpropane-2-sulfinamide )123 ملغم» 0,17 ملي مول) في ميثانول methanol )0.2 (Je 4.94 ملي مول) ومن A أضيف HCI )4 مولار في 1< 4-ديوكسان (1.4-dioxane )0.435 مل» 1.74 ملي مول) وقلِّب التفاعل عند 50"م لمدة 1 ساعة. وركّز خليط التفاعل لإنتاج مادة 5 صلبة بنية باهتة جداً. وأضيف (de 2( DOM وحمض BE فلورو ميثان الكبريتونيك
«Js 0.154) trifluoromethanesulfonic 1.739 ملي مول) إلى المادة الصلبة lig المحلول البنفسجي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تحميل الخليط على SCX (حوالي 5 غم) وتصويله باستخدام «MeOH «(DCM ومن 2 7 مولار من و1111 في -MeOH وركز NH3 في أجزاء MeOH لإنتاج المركب المسمى في العنوان (70 pale 0.14 ملي مول؛ معدل إنتاج 181). الطريقة 8: 6-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8-أزا سبيرو [4. 5إديكان -8-يل]-3-(4- كلورو -2- die -112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-131» HA 115-بيرازولو[ة؛ 4-د] بيريميدين-4-ون 6 [(45)-4-Amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5- yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 10 [لمركب الكيميائي رقم 163[ ٍ ٍِ كيلم ١ 0 / = = Cl 1 I 0 ~N 32 Cl N ~ N Is N 0 | > N AF A A H 0 0 ,. NH, O— 5 NH, أذيب 6-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو [4. 5إديكان -8-يل]-3-(4-كلورو -2- dy Ju HO ie -5-يل)-2-[(4-ميثوكسي فنيل)مثيل]-5-مثيل-012 HS (HA بيرازولو[ة؛ 4-دإبيريميدين -4-ون 6-[(4S)-4-Amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-y1)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-2H,4H,5H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one )145 ملغم» 0.25 ملي مول) في (Je 2) DCM وأضيف حمض DE فلورو ميثان الكبريتونيك wrifluoromethanesulfonic (0.22 ملء 2.46 ملي مول). وقلِّب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم بعد ذلك تحميل الخليط على SCX (حوالي 5 غرام) وتصويله باستخدام MeOH (DCM ومن 25 0.7 مولار NH; في -McOH وركّز NHs 20 في أجزاء MeOH لإنتاج المركب المسمى في العنوان )83 ملغم؛ 0.18 ملي مول؛ معدل إنتاج 72 7( . وياتباع طرق مشابهة و/أو مماثلة لتلك الموصوفة للطريقة 6 - 8 إما يتم عزل المركبات المسماة في العنوان في الجدول 11 مباشرة على شكل قاعدة حرة أو على شكل الملح المناسب بدون أي تنقية إضافية. «hay (Sng يتم تنقية المركبات Sie) باستخدام HPLC تحضيري موجّه 5 بالكتلة» استشراب» بلورة أو سحن) ٠ وفي بعض الحالات؛ تم Jie المركب على شكل ملح
الهيدروكلويد thydrochloride عن طريق معالجة محلول المركب النهائي Sia) في (MeOH باستخدام HCL زائد (2 عياري HCL في (ERO ومن ثم التبخير إلى الجفاف. الجدول 11 “N-N > إندو-6-[3-أمينو-8-أزا ثنائي 0 حلقي[1.2.3]أوكتان-8-يل]-3-(4- 136 م © كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)- «HA H1-diie-5 NCL 15-بيرازولو[3؛ ١ ١ 7 ] 4-د]بيريميدين-4-ون NH, لايم به 3 كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- 0 يل6)-6-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي cl _ 137 حلقي[1.2.3 ]|أوكتان-8-يل) -5-مثيل- HA 1 NT] 0 115بيرازولو[3؛ 4- حك ل د]|بيريميدين-4-ون NH “NN R1)]-6 x 53)-1-أمينو-3- 0 هيدروكسي-8-أزا سبيرو[4.5]ديكان- 138 م 9 8-يل]-47-3-كلورو-2-مثيل-112- Hdd 5(ds-5- 531) NAL CL Noe 14 H NON : 5بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4- ون OH اا > 54-6)-4-أمينو-2-أوكسا-8-أزا 0 | سبيرو[4.5]ديكان-8-يل]-3-(4- A AN 139 .9 ل كلورو-2 مثيل-2-إندازول-5-يل)- Pn NH, | 8 5.مثيل-11؛ HA 115-بيرازولو[3؛ H OA 4-د]بيريميدين-4-ون 0
لاسن > اكسو-6-[3-أمينو-8-أزا ثنائي 0 حلقي[1.2.3]أوكتان-8-يل]-3-(4- NT 140 0 كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)- ا ل 5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3؛ نا ل 4-د]بيريميدين-4-ون “’NH, “NN > 3كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- 0 يل)-21-6؛ 7-ثنائي أزا 141 > © سبيرو[5.3]نونان-7-يل) -5-مثيل- ار إل لا HI 14 115-بيرازولو[3؛ 4- مل ل د]بيريميدين-4-ون NH “NN > 6-[(1-81-أمينو-8-أزا 0 سبيرو[5.4]ديكان-8-يل] -3-(4- 142 سيأ © ا كلورو-2 مثيل-2إندازول-كيل)- " ار إل لا 5.مثيل-11؛ 114 115-بيرازولو[3؛ N ١ | ْ 2 4-]بيريميدين-4-ون “NN "به 0-6 54)-4-أمينو -3-مثيل-2- 0 أوكسا-8-أزا سبيرو[5.4]ديكان-8- cl _ 143 يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل-112- H1-Jie5-(J-5-0 5 hil N | 1 114 ول NTN 5مبيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4- لخلا ون 0 “NN ج< ملح هيدروكلوريد -1-(R3 R1)]-6 0 أمينو-3-فلورو-8-أزا oN 144 سبيرو[5.4]ديكان-8-يل]-3-(4- وي ل NAL كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)- Ho NON 1 5-مثيل-111» «H4 115-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4-ون 3
3--كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- 8 يل)-5-مثيل-6-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي 0 - أزا ثنائي حلقي[1.3.3]نونان-7-يل) Cl _ 145 -4 115-بيرازولو[3؛ <H4 HI NT] 1 ير لم- لا د|بيريميدين-4-ور ]|بيريميدين-4-ون N 0م ملح هيدروكلوريد 3-(3؛ 4-ثنائي 9 كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)- cl 5-مثيل-6-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي أزا ol 0 146 ثنائي حلقي[1.3.3 ]نونان-7-يل)-111؛ TN = -4 +» يبر از ‘ \ 5بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين |ّ ne N NPN بر جا ون -4-)54 »83([-6 ملح هيدروكلوريد IS ) أمينو-3-مثيل-2-أوكسا-8-أزا o 4 سبيرو[5.4 |ديكان-8-يل]-3-(3؛ Cl _ 147 ثنائي كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- NT] 0 -H5 «H4 يل)-5-مثيل-11 N NZ ON NH; ل بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4-ون 0 ل -N -4-)54 ¢53)]-6 به ملح هيدروكلوريد أمينو-3-مثيل-2-أوكسا-8-أزا o سبيرو[5.4]ديكان-8-يل]-3-(4- cl _ 148 كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-5- NT] 1 4 115-بيرازولو[3؛ HA مثيل-11» NINN NH; د|بيريميدين-4-ون it 0 11 تابع الجدول
Z
(s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.26 (s, 439 | 3H), 3.53 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.47 | 136 (app. dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.67 (app. d,
J = 14.4 Hz, 2H).
6 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8: 9 معزول (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.60 (dd, 1-0 on 475 | Hz 1H), 7.32(d, T=8.8 Hz, 1H), 423 (s, | ددر 7 3H), 4.12 (brs, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.04 (d, استشراب 1211.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 10.8 هلا SCX 2H), 2.02-1.83 (m, 4H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 8.54 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.48-3.39 7 483 | (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 1H), | 138 2.95-2.84 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 13.6, 7.1
Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.23 (app. d, J = 12.5 Hz, 1H). '"H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6: 8 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J =8.4 469 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 139 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 10.9, 3.5 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 13.8, 10.8, 3.8 Hz, 1H), 1.55-1.44 (m, 2H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 8.52 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 439 | 2H), 4.22 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.07-2.98 | 140 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.53 (app. t, J = 11.0 Hz, 2H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8: 3 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 439 7.32 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.22 (s,3H), | 141 3.36 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H). 'H NMR (500 MHz, Methanol-ds) &: 8.38 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 2 H), 3.50 (s, 3H), 3.06 (dq,
J=12.6,2.5 Hz, 2H), 2.84 (t, ] = 7.4 Hz, 467 1H), 2.04 (dddd, T=13.2,9.1, 7.1, 4.5 Hz, 142 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1 H), 1.61-1.52 (m, 1
H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1
H).
'"H NMR (500 MHz, و1150-0 6: 7 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.69 (d, J = 8.5 483 | Hz, 1H), 3.51 (d,J=8.5Hz, 1H), 3.37 (s, | 143 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1
H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8: 3 (s, 1H), 8.20 (br s, 3H), 7.60 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32- 5.12 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.55 (app. d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.45 (app. d, J = 12.4 Hz, 485 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 144 3.04-2.89 (m, 2H), 2.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.41 (app. d,
J =12.9 Hz, 1H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 8: 4 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 441 | 3H), 3.93 (app. d,J =11.0 Hz, 2H), 3.83 | 145 (app. d,J =11.0 Hz, 2H), 3.62 (app. d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (app. d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90 (br. s, 2H). 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8: 9 (brs, 1H), 9.93 (brs, 1H), 9.81 (br s, 1H), 7.63 (d,J=8.8Hz, 1H),7.33(d,J=8.8
Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.15 (app. بل J = 475 12.8 Hz, 2H), 4.08 (app. d, J = 12.8 Hz, 146 2H), 3.85 (app. d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.67 (app. brs, 2H), 3.56 (app. d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H). '"H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 8.21 (brs, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 517 3.65 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, | 147 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
'"H NMR (500 MHz, و1150-0 6: 8 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (br s, 3H), 7.61 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 (d, 497 | T=9.0 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.46- | 148 3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (app. q, J = 11.6 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.75 (app. d,J - 13.6 Hz, 1H), 1.65 (app. d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 85)-3-أمينو -2-فلورو -8-أزا . ثنائي «$3 R2 »51([-6 :149 Jud 14 حلقي[1.2.3]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-111 -[(1S,2R,3S,5R)-3-Amino-2-fluoro-8- -بيرازولو[3؛ 4-د] بيرميدين -< 4-ون 5 azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 -5-مثيل-1- (أوكسان-2- 305 31-8 (R5 -[(51؛ 82 53؛ N الخطوة 1: بنزيل
Su -بيرازولو[3؛ 4-د ]بيرميدين -6-يل]- 2-فلورو-8- أزا 5 «H4 يل)-4-أوكسو-111؛ Benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-bromo-5-methyl-1- حلقي[3. 2 ]أوكتان- 3-يل]كريامات (oxan-2-yl)-4-oxo-1H,4H,5H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate 0 [75 [المركب الكيميائي 0 Br 0 Br ~
N ~ خلا ماسلا يخ ان TN 0 SN ON 0 (3 CbzHN" ب- (3
E
-H5 H4 «HI سكن خليط من 3-برومو-6-كلورو-5-مثيل-1 -(أوكسان -2-يل)- 3-bromo-6-chloro-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-1H,4H,5H- بيرازولو[3»» 4-د]بيرميدين -4-ون 53 «82 غمء 0.43 ملي مول)؛ بنزيل 17-[(51؛ 0.15) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 benzyl N-[(18,28,35,5R)-2- 5ج)-2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]كريامات غم؛ 0.52 ملي مول) وثنائي ايزو 0.144) fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate (Je 10) NMP ملي مول) في 2.16 «Je 0.38) diisopropylethylamine اثيل أمين Jug
DCM/TBME إلى 130"م لمدة 30 دقيقة. ويرّد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة؛ خفُف في مل). ومزجت الطبقات المائية 10 X 2( مائي LICL باستخدام 1 مولار من duds مل) 20( 1:1 0
HCI واستخلصت باستخدام 10 مل من 0014. وغُسلت مستخلصات عضوية ممزوجة باستخدام
)1 مولار؛ 10 مل)؛ Cita (14850) وركّزت تحت ضغط مخفّض لإنتاج بنزيل R2 SHIN 3» 5ع8)-8-[3-برومو-5-مثيل-1- (أوكسان-2-يل)-4-أوكسو-111» HA 15 -بيرازولو[3؛ 4-د]بيرميدين -6-يل]-2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات benzyl N- [(1S,2R,3S,5R)-8-[3-bromo-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-4-oxo-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate 5 )310 ملغم» 0.40 ملي مول» معدل إنتاج 794( على شكل sole صلبة بيضاء dike إلى الصفرة. = MS: [M+H]* 591 الخطوة 2: بنزيل (R2 S1)I-N 83» 85)-3[1-8-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-5-مثيل-1-(أوكسان-2-يل)-4-أوكسو-111» HS HA -بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين- 0 6-يل]-2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات Benzyl N-[(1S.2R.38.5R)- 8-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-4-oxo-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate [المركب الكيميائي 76[ py 2 ل — عل N \ N \ or | N or | N CbzHN” <> (3 3( ب CbzHN" F F تم إزالة الغاز من خليط من بنزيل 17-[(51» R2 53» 85)-8-[3-برومو -5-مثيل-1- (أوكسان -2-يل)-4-أوكسو HA (HI= 115-بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين-6-يل]-2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]كريامات benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-8-[3-bromo-5-methyl- 1-(oxan-2-yl)-4-oxo-1H,4H,5H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate )0.3 غم» 0.51 ملي مول)» 4-كلورو -2-مثيل -5- 0 (4؛ 4 5؛ 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسا بورولان -2-يل)-112-إندازول 4-chloro-2- methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole )0.18 غم 0.61 ملي مول)؛ كريونات الصوديوم NaxCOs Sodium carbonate )0.16 غمء 1.53 ملي مول) وثنائي كلوريد 1d] -ثنائي SE) فنيل فوسفينو) فيروسين] البلاديوم (2) ٠ (dppf)PdCla [1,17-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride وتم aly) 5 الغاز من DCM )0.042 غم؛ 0.05 ملي مول) في 1< 4-ديوكسان 1.4-dioxane )5 مل) وماء )0.6 مل) تحت تدفق من No وسخن التفاعل إلى 27100 لمدة ساعتين. ويمجرد تبريده إلى درجة
الحرارة المحيطة؛ تم تجزئة خليط التفاعل باستخدام 2 مل ماء و10 مل من (DCM فصلت الطبقة العضوية؛ aia على 118504 وركّزت تحت ضغط مخفُض. وتم تنقية المنتج الخام عن Gib الاستشراب على هلام السليكا silica gel )12 غم «dasha صفر -710 (DCM/MeOH لإنتاج المنتج على شكل مادة صلبة بنية. وتم تتقية المنتج الخام عن طريق الاستشراب على هلام السليكا silica gel 5 (12 غم خرطوشة «dual 74-2 )0.7 مولار أمونيا (DCM/(MeOH/Ammonia لإنتاج بنزيل N -[(51» 2ع (RS «S3 3-8 )5518-4 -2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-5- مثيل-1- (أوكسان-2-يل)-4- أوكسو-111؛ H4 115 -بيرازولو[3» 4-د إبيرميدين -6-يل]-2- فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات -44)-3]-8-(15,28,35,58)]-11 benzyl chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-4-oxo-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl [carbamate 0 )0.07 غمء 0.10 ملي مول؛ معدل إنتاج 720) على شكل مسحوق أبيض. = MS: [M+H]* 5. الخطوة 3: 6-[(51» R2 83» 85)-3-أمينو -2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3] أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو ]3 4[ بيرميدين -4-ون 6-[(1S.2R,3S,5R)-3-Amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan- 8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one [المركب الكيميائي 17[ ص N-N" JIN = 7 — 0 cl - 0 N > لإ 0 ~ ّم ل جد | ل ٠ ١ { سيت 1 آ HN i 9 ب- 2ط E 20 تم معالجة محلول من بنزيل (R2 SI)I-N $3 85)-8-[3-(4-كلورو -2-مثيل- 2 -إندازول-5-يل)-5-مثيل-1-(أوكسان-2-يل)-4-أوكسو-111 HA 115-بيرازولو[3» 4- nse nfo -6-يل]-2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات benzyl N- [(1S,2R,3S,5R)-8-[3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-4- oxo-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- yl]carbamate 5 )0.07 غم؛ 0.10 ملي مول) في TFA )1.04 مل؛ 13.5 ملي مول) باستخدام حمض ثلاثي فلورو ميثان الكبربتونيك «Je 0.11) trifluoromethanesulfonic acid 1.24 ملي (Use وقلب عند RT لمدة 5 دقائق. وتم تسقية خليط التفاعل عن طريق إضافته قطرة قطرة إلى
كريونات الصوديوم sodium carbonate المركزة المائية )10 مل)؛ من ثم تخفيفها باستخدام LiCl بتركيز 0.1 مولار )50 (Je واستخلصت باستخدام x 3) DCM 20 مل). ومزجت الطبقات العضوية؛ Cates على Ks CAS) (MSOs تحت ضغط (ede لإنتاج المادة الخام. وتم تنقية المنتج الخام عن طريق الاستشراب على هلام السليكا silica gel (4 غم خرطوشة ذهبية؛ صفر-210 )0.7 مولار أمونيا (DCM/(MeOH/Ammonia لإنتاج S1)]-6 2ع $3« 5ع)- 3-أمينو-2-فلورو-8-أزا. ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-5-مثيل- 141 04 115 بيرازولو[ة» 4<ابيرميدين-4-ون 6 [(1S,2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one على شكل zs) 10 شفاف. وتم معالجة المنتج باستخدام 5 مل من 2 مولار من HCL في إيثر ether وتم تعريضه لأمواج صوتية لمدة 10 دقائق وترشيحه لإنتاج هيدروكلوريد 6-[(1 5 2 «S3 5)-3-أمينو- 2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5- يل)-5-مثيل-111» HA 115 -بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين -4-ون 6-[(1S,2R,38,5R)-3-amino- 2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one hydrochloride 5 )10 ملغم» 0.02 ملي (Je معدل إنتاج 19 0 على شكل مسحوق أبيض . 457= MS: [M+H]J* 'H NMR (500 MHz, Methanol-ds) 6: 8.48 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 16.7, 7.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.91 (q, J = 11.5, 11.1 Hz, 1H), (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 14.4, 8.0 Hz, 0 2.48 1H), 1.68 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H). الطريقة 9: 2-[(53» 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[5.4] ديكان-8- يل|-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-103» H4 117 بيرولو[2» 3- دإبيرميدين -4-ون 2-[(3S,45)-4- Amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4- chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 25 [المركب الكيمياتي 78[ حصن = ~N / ~~ َ 0 0 2 Cl SN N\ © 1 IY N\ x | N 8 نام ل ااا NTN لي SEM . NH, تي oQ “NH, HOOCCF, $
أضيف (Je 1( TFA إلى محلول من 2-[(53؛ 4-4-أمينو -3-مثيل-2- أوكسا-8- أن سبيرو[5.4إديكان-8-يل]-5-(4-كلورو-2-إقيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2[7-7- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-013 44 HT بيرولو[2» 53[ بيرميدين -4-ون -2 [(3S,45)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-7- { [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one )256 ملغم» 1.82 ملي مول) في (ls, (Je 1) DCM الخليط عند RT لمدة 18 ساعة. وركّز الخليط وقطّر ازيوتروبياً مرتين باستخدام التولوين ctoluene أضيف MeOH (de 2) وإثيلين SE أمين «Je 0.23) ethylenediamine 3.46 ملي مول) إلى المادة المتبقية li عند RT لمدة 5 ساعات. وركّز خليط التفاعل؛ علّق في MeOH وتم جمع المادة الصلبة عن 0 صطريق الترشيح لإنتاج المركب المسمى في العنوان (24 ملغم» 0.048 ملي مول» 714( وحضرت المركبات الموضحة في الجدول 12 باستخدام طرق مشابهة لتلك الموصوفة في الطريقة 9. ويمكن Jie المركبات مباشرة؛ عن طريق السحن/ الترسيب من محلول؛ أو تنقيته Dia) باستخدام HPLC تحضيري موجه بالكتلة مباشرة ا لاستشراب البلورة) . وفي بعض الحالات؛ تم عزل المركب على شكل ملح الهيدروكلويد thydrochloride عن طريق dallas محلول المركب النهائي Sig) في (MeOH باستخدام HCI زائد (2 عياري HCI في (BLO ومن © التبخير إلى الجفاف. الجدول 12: ONN 7 | 53([1-2؛ 54)-4-أمينو-3- (١ SN مثيل-2-أوكساد8 ازا 0 سبيرو[5.4]ديكان-8-يل]-5- 150 سبلي 9 ١ (4كلورو-2إثيل-12: ل إندازول-5-يل)-3-مثيل- 113 HA H OX 117-بيرولو[2,؛ 3- J ١ د]بيريميدين-4-ون لايم -» هيدروكلوريد 5-(4-كلورو-2- إثيل-112-إندازول-5-يل)-2- 151 0 0 (1 4-ثنائي ازيبان-1-يل)-3- "م 7 مثيل-013 H4 117- اذى بيرولو[2؛ 3-د |بيريميدين-4- ون H بأ
لسن -2-)85 2 R1)]-2- ا أمينو-8-أزا ثنائي 5 حلقي[1.2.3] أوكتان-8-يل]-5- ol 0 (4-كلورو-2-مثيل-112- 7 ١ 152 113 محل إندازول-5-يل)-3-مثيل- -3 117-بيرولو[2؛ «H4 H ب وير د|بيريميدين-4-ون راس-5-(4-كلورو-2-مثيل- “NN 2-إندازول-5-يل)-2-[(11؛ x 9-ثنائي أزا ثنائي 1-6 0 حلقي[1.2.4]نونان-9-يل]-3- cl _ 153 7 N -H7 114 مثيل-113 | J
ACen 23 بيرولو[2؛ NTN 0) ون NH زم كا هيدروكلوريد راس-2-(4- أمينوازيبان-1-يل)-5-(4- = كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5- 0 0 154 -H7 H4 يل)-3-مثيل-113؛ J | NT ال اسن بيرولو[2؛ 3-د]|بيريميدين-4- ون H oF H, 12 تابع الجدول '"H NMR (400 MHz, 1150-0 6: 4 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.01 (1H, s), 4.49 (2H, ,لو 4.12-4.03 5585 - (3H, s), 3.29-3.16 (2H, m), 3.02-2.84 (3H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.82-1.71 (1H, m), 1.71-1.57 (2H, m), 1.53 (3H, 1), 1.33 (2H, br s), 1.10 (3H, d). "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) :ة 8.38 (1H,
BEE
4.55 (2H, q), 3.80 (2H, 0), 3.65-3.52 (7H, m), 3.46 (2H, 1), 2.26-2.17 (2H, m), 1.65 (3H, 1). "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6: 12.26- 7.34 (1H, d), 6.96 (1H, 5), 4.20 (3H, s), 4.11- 438 | 4.04 (1H, ,لص 3.87-3.80 (1H, m), 3.44 (3H, | 152 s), 3.05-2.98 (1H, m), 2.04-1.92 (2H, m), 1.89-1.74 (2H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.57- 1.47 (2H, m), 1.28-1.14 (1H, m).
111 NMR (400 MHz, (و1150-0 68: 12.25- 10.77 (1H, m), 8.40 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 6.96 (1H, s), 4.46-4.40 (1H, m), 438 | 4.28 (1H, 1), 4.20 (3H, s), 3.44 (3H, 5), 3.02- | 153 2.94 (1H, m), 2.87-2.69 (3H, m), 2.18-1.97 (3H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.53-1.43 (1H, m). '"H NMR (400 MHz, DMSO-d¢) &: 11.65 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.02 (3H, brs), 7.51 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.49 440 (2H, q), 3.56-3.45 (1H, m), 3.45-3.24 (7TH, | 154 m), 2.22-2.11 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 2.00-1.84 (2H, m), 1.84-1.67 (2H, m), 1.53 (3H, v). 156 5155 Jul حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5-(4- SE 87)-7-أمينو-2-أزا R4 »»1((-2- ريل -3 كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- د]إبيريميدين -4-ون chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 5 (المثال 155( وريل-2-((51» 54» 57)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[1.2.2إهبتان-2- one يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ rel-2-((1S.4S.7S)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-y1)-5-(4- د إبيريميدين -4- ون 3 chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- (156 Jud) one 0 [79 [المركب الكيميائي و -] “TN RN \ \ x x 0 0 cl _ cl _ 7 1 7 ل يحصلا صيرحلا
Cy ٠و
NH, NH, 1]هبتان -2-يل)-5- 2.2] dls أذيب راس-2-((51» 54» 57)-7-أمينو -2- أزا ثنائي -3 (4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» rac-2-((1S,4S,7S)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- د ابيريميدين -4-ون 5 chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- وأجري 3/1/1 = CHCI3/DMSO/ethanol على شكل محلول من 2.0 ملغم/مل إيثانول one . الفصل تحت الظروف التالية
سم 25 x 2 أبعاده Daicel CHIRALPAK IG العمود: دايسيل شيرالباك أي جي 60/40 = 2-propanol الطور المتحرك: هكسان عصة»2/156-برويانول معدل التدفق: 25 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير: -2- -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو 7-7 «R4 R1))-2-dy, 5 إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون rel-2-((1R,4R,7R)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- دقيقة. 8.15 :indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one -2- ريل-2-((51؛ 54؛ 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د ]بيريميدين -4-ون 10 rel-2-((15,4S,75)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1 Jheptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- دقيقة. 13.5 :indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ظروف التحليل اللانطباقى: ملم 150 x 4.6 CHIRALPAK IG العمود: شيرالباك أي جي 60/40 = 2-propanol الطور المتحرك: هكسان عصة»2/156-برويانول 15 معدل التدفق: 1.0 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير: -أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5-(4- 7-7 «R4 R1))-2-dy, -3 -114-بيرولو[2» ae كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي rel-2-((1R,4R,7R)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- د ابيريميدين -4-ون 0 chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- . MS: [M+H]* = 438, 440. "H-NMR (DMSO-de) 6: 11.49 (1H, br s), دقيقة 7.406 :one 8.42 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 9.0, 0.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 4.46 (2H, q, J =7.3 Hz), 3.86-3.66 (2H, m), 3.30-3.26 (3H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.51 3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.31 (1H, 5 m). ريل-2-((51» 54 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5-(4- -3 كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» rel-2-((1S,4S,75)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- -4-ون Cpa ya د chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0 . MS: [M+H]* = 438, 440. 11-1112 01150 (ول- 6: 11.49 (1H, brs), دقيقة 11.246 :one 8.42 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J - 9.0. 0.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, s), 4.46 (2H, q, J =7.3 Hz), 3.86-3.66 (2H, m), 3.30-3.26 (3H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.31 (1H, m). 35
المثال 157: ريل-2-((81 RA 87)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل)-5-
(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3-
د]إبيريميدين -4-ون rel-2-((1R,4R,7R)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-
one 5 [المركب الكيميائي 80[ > 0 0 a NN ١ NH, الخطوة 1 أذيب رإس-2-((51» 54« 587)- 7-أمينو-2-أزا ثنائي als ]2.2 1]هبتان -2-يل)-5-
0 (4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3-
rac-2-((1S.4S.7S)- 7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-y)-5-(4- ون -4- pasa pn
chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-
one )200 ملغم» 0.472 ملي مول) في MeOH/CHCl3 = 1/4 (5.0 مل). وأضيف ثنائي-
ثث-بيوتل ثنائي كريونات Di-tert-butyl dicarbonate )206 ملغم» 0.944 ملي مول) مذابة في CHCl; 5 )1.0 مل) إليها عند صفرتم؛ متبوعاً بالتقليب عند RT لمدة 3 ساعات. وقطّر المذيب؛
وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام سليكا من نوع NH silica NH
gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» صفر - 710 (EtOAc/MeOH لإنتاج راس -ثث-
بيوتل «S4 S1)) 57)- 2-(5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -4- أوكسو-
-7- 7-ثنائي هيدرو -143-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -2-يل)-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان od rac-tert-butyl ((1S.4S,7S)- 2-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- يل) كريامات 0
methyl-4-ox0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1 Jheptan-
.7-yl)carbamate وأذيب راس -ثث-بيوتل (S7 «$4 (S1)) -2-(5-(4-كلورو-
2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -4- أوكسو A= 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3-
دإبيربميدين -2-يل) -2- أزا Al حلقي[1.2.2]هبتان -7-يل)كريامات rac-tert-Butyl ((1S.,48,7S) -2-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo-4,7-dihydro- 5
3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate على شكل
محلول من 25 ملغم/مل CHOI Us = 1/1 » وأجري الفصل تحت الظروف التالية.
العمود: دايسيل شيرالباك أي جي 2 X 25 سم الطور المتحرك: هكسان 2-propanol Jsilg 2 /hexane = 55/45 معدل التدفق: 25 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير:
ريل-ثث-بيوتل R4 R1)) 87)-5-2-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-4-أوكسو-4» . 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-2-يل)-2- أزا ثنائي حلقي ]1.2.2[ هبتان -7-يل) كريامات rel-tert-Butyl ((1R,4R,7R)-2-(5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2- :azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate 7.5 دقيقة
ريل -ثث-بيوتل ((81» 54« 87)-2-(5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3- مثيل-4-أوكسو-4؛. 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د] بيريميدين-2-يل)-2- أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]إهبتان -7-يل) كربامات: 12.5 دقيقة.
ظروف التحليل اللانطباقي: العمود: شيرالباك أي جي CHIRALPAK IG 150*4.6 ملم الطور المتحرك: هكسان hexane /2-برويانول 2-propanol = 60/40 معدل التدفق: 1.0 مل/دقيقة زمن الاحتجاز لكل زمير: ريل-ثث-بيوتل R4 R1)) 87)-5-2-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-4-أوكسو-4» SET هيدرو-113-بيرولو[2؛ 3-]بيريميدين-2-يل)-2-أزا ثنائي rel-tert-Butyl ((IR,4R,7R)-2-(5-(4-chloro-2-methyl- حلقي[1.2.2]هبتان - 7-يل)كريامات 0 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2- دقيقة. 5.668 :azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate
ريل -ثث-بيوتل ((81» 54« 87)-2-(5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3- مثيل-4-أوكسو-4؛ . 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-2-يل)-2-أزا ثنائي rel-tert-Butyl ((1S,4S,7S)-2-(5-(4-chloro-2-methyl-2H- حلقي[1.2.2]هبتان - 7-يل)كريامات 5 indazol-5-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-
:azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate 407 9 دقيقة. الخطوة 2 أذيب ريل -ثث -بيوتل R4 R1)) 87)-2-(5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-
0 يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4» JET هيدرو -113 بيرولو[2» 3 ]بيريميدين -2-يل)-2-أزا
ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7-يل)كريامات -4-0016:0-2)-5)-2-(7بع4ي16)) 1ن01-101-5:
methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- 1.0) TFA 5 ملغم» 0.155 ملي مول) 81.5) yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate لمدة 30 دقيقة. وقطر المذيب؛ وتم RT الخليط عند (By مل). 1.0) methanol مل) في ميثانول
NH silica gel NH تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام سليكا من نوع (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيزء صفر - 10 7 (EtOAc/MeOH لإنتاج المركب المسمى في العنوان. MS: [M+H]* = 424, 426. "H-NMR (DMSO-de) 8: 11.49 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.84 (1H, s), 3.73-3.65 (1H, m), 3.28-3.23 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.15 (1H, s), (3H, m), 1.74-1.49 (2H, m), 1.42-1.31 (1H, m). 2.01-1.83 المثال 1158 ريل-2-((51» 84 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل H2 إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو Qld HA 3- د]إبيريميدين -4-ون rel-2-((1S,4S,7S)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4- chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- one [لمركب الكيميائي 81[ > -N NTN > 0 Cl _ ALA N ~ oe), NH, ووفقاً للخطوة 2 من المثال 157( باستثناء أن ريل-ثث-بيوتل ((51» 54« 57)-2-(5- (4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ . 7-ثنائي هيدرو-33- بيرولو[2؛ 3 + ]بيربميدين - 2-يل)-2- أزا ثنائي حلقي[2.2. 1 ]هبتان - 7-يل)كريامات rel-tert-butyl ((18,4S,7S)-2-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo0-4,7-dihydro-3H- 0 a pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate الحصول عليه في الخطوة 1 من المثال 157 استخدم Yau من ريل-ثث-بيوتل R4 R1)) 87)-2-(5- (4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ . 7-ثنائي هيدرو-33- بيرولو[2؛ 3 + ]بيربميدين - 2-يل)-2- أزا ثنائي حلقي[2.2. 1 ]هبتان -7-يل)كريامات rel-tert-butyl ((1IR,4R,7R)-2-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo0-4,7-dihydro- 5 تم «3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)carbamate
MS: [M+H]* = 424, 426. "H-NMR (DMSO-d¢) الحصول على المركب المسمى في العنوان. 6: 11.49 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.84 (1H, .ل 3.73-3.65 (1H, m), 3.28-3.23 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.15 (1H, s), 2.01-1.83 (3H, m), 1.74-1.49 (2H, m), 1.42-1.31 (1H, m). 0
المثال 159: 5-(2-((81» (R2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7-يل)-3- مثيل-4-أوكسو d= 7-ثنائي هيدرو -113 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -5-يل)-4-كلورو -2-إثيل- 2 - إندازول»- 3-كربيونيتريل 5-(2-((1R,2R.45)-2-Amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)- 3-methyl-4-0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2-ethyl-2H- indazole-3-carbonitrile 5 [المركب الكيميائي 82[ > NZ Cl 1 ~ 1 اله N ~ H N° 'N ) NH, أذيب ثث-بيوتل (R2 R1)) 54)-7-(5-(4-كلورو-3-سيانو -2-إثيل-112- إندازول- 5-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-إثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4» SET هيدرو- 0 113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-2-يل)-7- زا ثنائي حلقي[2.2. []هبتان-2-يل)كريامات tert- Butyl ((1R,2R.,4S)-7-(5-(4-chloro-3-cyano-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-o0xo-7- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- (pale 50) azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate 0.072 ملي مول) في 7 GEN مثيل فورماميد NN-dimethylformamide )0.5 مل). وأضيف إلى المحلول فلوريد رباعي بيوتل الأمونيوم tetrabutylammonium fluoride )1 مولار في THF 0.22 ملء 0.22 ملي مول) li عند 2°80 لمدة يوم. وأضيف إلى الخليط 5 مولار من NaOH مائي )0.072 «Je 0.36 ملي مول 5 مول/لتر)؛ وقلّب عند sad RT ساعة. وركّز الخليط في خواء وتم تثقية المادة المتبقية عن طريق ©1101©. وركّزت الأجزاء التي تم الحصول عليها في خواء؛ وأذيبت المادة المتبقية في أسيتونتريل acetonitrile )1.0 مل) ٠ وأضيف إلى المحلول يوديد الصوديوم sodium iodide 0 )5.8 ملغم؛ 0.039 ملي مول) وكلورو ثلاثي مثيل chlorotrimethylsilane (Slaw )0.0031 مل؛ 0.024 ملي مول)؛ (lis الخليط عند RT لمدة ساعتين. وركّز الخليط في خواء؛ وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام سليكا من نوع NH silica NH gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» صفر - 710 (CHCL/MeOH لإنتاج المركب المسمى في العنوان )4.9 ملغم). 11.78 :6 (و01450-0) MS: [M+H]" = 463, 465. "H-NMR (1H, brs), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, 4.68 (2H, q,J 5 Hz), 4.15 (1H, br t, J] = 4.8 Hz), 4.02 (1H, br t, J = 4.4 Hz), 3.53-3.45 (1H, m), 7.2 -
(3H, 5), 2.36-2.21 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m), 1.75-1.64 (1H, 3.40 m), 1.58 3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.44 (1H, m), 0.97-0.87 (1H, m). المستحضر 117: ثث-بيوتل زر (RI 2س $3 5)-2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات tert-Butyl N-[(1R.2R,3S,5S)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate 5 [المركب الكيميائي 172] مهوي 000 0:6 ا زايا ع A اأنخطو 5 3 ١ A RI 4 Ns oF v 3 1 . 4 : 1 oF عي A م هل 9م متا )ا مما ir PIC, Hy, BooyD Foo KOO NT | 0 i = 3 oF H 0 F F الخطوة 1: بنزيل «S3 2 «R1)]-N 55)-2-فلور و -8-(2؛ 2 2-ثلاثي فلورو أسيتيل)-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]كريامات Benzyl N-[(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro- 8-(2,2,2-trifluoroacetyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl [carbamate 0 أضيف إلى محلول oe بنزيل (R2 RIN 83 55)-2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات benzyl N-[(1R,2R.3S.5S)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl| carbamate (0. 1 غمء 3.6 ملي مول) «Je 1.0) EGN 7.2 ملي مول) في (Je 15) DCM ثلاثي فلورو اسيتيك انهيدريد trifluoroacetic anhydride )0.53 ملء 3.78 ملي مول) وقلَب خليط التفاعل عند RT لمدة ساعة. Caddy التفاعل باستخدام DCM وأضيف NaHCO; مائي مركز. واستخلصت الطبقة المائية باستخدام Cats (DCM الطور العضوي (50ع11)؛ رشّح وركز ٠ وتم تتقية المنتج الخام عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 7260-0 «(petrol Js EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان (1.32 غم)ء. 747 :5 1150-40 'H NMR (400 MHz, (1H, d), 7.42-7.25 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.88-4.60 (2H, m), 4.59-4.33 (1H, m), 4.01- 0 (1H, m), 3.35 (1H, s), 2.13-2.01 (1H, m), 1.99-1.68 (5H, m). 3.85 الخطوة 2: ثث-بيوتل 17-[(81» $2« 83« 55)-2-فلورو-8-(2؛ 2 2-ثلاثي فلورو أسيتيل))-8- أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات tert-Butyl N-[(IR,25.38,58)-2 fluoro-8-(2,2,2-trifluoroacetyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate 25 أضيف إلى محلول من بنزيل «S3 2 «R1)]-N 55)-2-فلور و -8-(2؛ 2 2-ثلاني فلورو أسيتيل)-8- أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات benzyl N-[(IR,28,38.58)-2- fluoro-8-(2,2,2-trifluoroacetyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl [carbamate )1.32 غم 3 ملي مول) في الإيثانول JU (de 15) ethanol -ثث -بيوتل ثنائي كريونات di-tert-butyl dicarbonate )1.0 غم 5.48 ملي مول) وبلاديوم/ كريون C/Pd palladium/carbon (10
3 غم) وتم هدرجة الخليط لمدة 6 ساعات. ورشّح التفاعل Ay ناتج الترشيح. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 740-0؛ ¢(petrol Jg EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان (1.04 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6: 6.98 (1H, d), 4.89-4.21 (3H, m), 3.86 (1H, d), ٠ (p& (6H, m), 1.39 (9H, 5). 5 2.19-1.53 :3 sshall ثتث-بيوتل R2 RIN $3« 585)-2-فلورو -8-أزا . SE حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات tert-Butyl N-[(1R,2R,38,5S)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate أضيف إلى محلول من ثث-بيوتل «S2 RI)[FN 53» 55)-2-فلورو-8-(2؛ 2« 2- 0 ثلاثي فلورو أسيتيل)-8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3-يل]كريامات tert-butyl N- [(IR,2S,3S,55)-2-fluoro-8-(2,2,2-trifluoroacetyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- yljcarbamate )1.04 غمء 3.07 ملي مول) في (Je 3) HO (Jo 15) MeOH «a2 2.11)KaCOs 15.35 ملي مول) (ig الخليط طوال الليل. وبخّر (MeOH أضيف HO واستخلص المنتج باستخدام DCM وحِفُف الطور العضوي (01850)؛ رشّح Glug لإنتاج المركب المسمى في العنوان )0.733 غم)ء (1H, d), 6.75 :ة 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) (2H, d), 1.69 .له (1H, 2.14 لة (1H, d), 3.72-3.52 (1H, m), 3.46 (1H, s), 3.35 (1H, 4.34 (13H, m). 1.60-1.25 المستحضر 118: ثث-يوتل SIN 2ض 3ق 5)-2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[ 3. ]أوكتان-3-يل]كريامات tert-Butyl N-[(1S.2R.3S,5R)-2-fluoro-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]carbamate ~~ 0 [المركب الكيميائي 173[ ب ال 7 \ حصّر المركب المسمى في العنوان باستخدام طريقة مشابهة كما في المستحضر 117 باستخدام بنزيل (SI)FN 82» 83« 85)-2-فلورو-8-أنا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3- 5 يل]إكريامات benzyl N-[(1S,2R,3S,5R)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylJcarbamate بدلاً من بنزيل R2 RIN 83 55)-2-فلورو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان-3- يلإكريامات «benzyl N-[(1R.2R,3S,5S)-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylJcarbamate لإنتاج المركب المسمى في العنوان» -4.96 ,)5 'H NMR (400 MHz, DMSO-dq) 8: 6.02 (1H,
(1H, d), 2.35 (1H, 5), 2.18-1.97 (1H, 3.27 ,لو (1H, m), 4.11-3.85 (1H, m), 3.40 (1H, 4.44 m), 1.97-1.83 (1H, m), 1.83-1.68 (1H, m), 1.68-1.48 (3H, m), 1.39 (9H, s). المستحضر 119: 17-[(إندو)-3-(ثنائي فلورو مثيل)-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]- 2-مثيل برويان-2-كبريتيناميد N-[(endo)-3-(Difluoromethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide ~~ 5 [المركب الكيميائي 83 0 عر يا “حابم : J °F 750 الل 8 JO HN Lm AY Se Be 3 Pic Fal 10% عن HOM NaOAS Vo hig HN Ce Ae #8 الخطوة سج 0 الخطوة ؟ الخطوة J بنزيل-3-[(2-مثيل . بروبان-2-كبريتينيل)إيمينو]-8- زا ثنائي حلقي[ 3. ]أوكتان-8-كريوكسيلات Benzyl-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 0 أضيف إلى محلول lie من بنزيل-3-أوكسو -8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -8- كريوكسيلات benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )75.0 غم 289.2 ملي «Jee 1 مكافئ) في (U8 1.5) THF 2-مثيل-2-برويان كبريتيناميد 2-methyl-2- propanesulfinamide )43.0 غمء 354.8 ملي مول؛ 1.2 مكافئ) و11)0504 )200.0 غم 876.8 ملي (se 3.0 مكافئ). وسحّن التفاعل إلى درجة حرارة الترجيع لمدة 3 ساعات وَيرّد إلى 7. وتم تسقية الخليط عن طريق إضافة 11:0 )550 مل) ببطء lig لمدة ساعة. وأزيلت المادة الصلبة عن طريق الترشيح وخفّف ناتج الترشيح باستخدام 6م810 وغسل باستخدام محلول ملحي مركّز Ching (50ده0). dfs المذيب تحت ضغط مخفّض لإنتاج المنتج الخام (103 غم) على شكل مسحوق أصفر. وتم إعادة بلورته من إيثر EtOAcs/ Joi 4:1 لإنتاج المنتج النقي )36 غم 34( على شكل مادة صلبة بيضاء. 363 = LC-MS: [M+H]* الخطوة 2. بنزيل (إندو)-3-[(بنزين كبريتونيل)ثنائي فلورو مثيل]-2(1-3-مثيل برويان- 2 كبربتينيل)أمينو]-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان -8-كريوكسيلات Benzyl (endo)-3- [(benzenesulfonyl)difluoromethyl]-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
أضيف إلى الخليط من بنزيل-3-[(2-مثيل برويان-2-كبريتينيل)إيمينو]-8-أزا ثنائي حلقي[ 3. ]أوكتان-8-كريوكسيلات benzyl-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)imino]-8- «a2 75.1( azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 207.0 ملي مولء 1 (Ae وثنائي فلورو ميثان كبريتونيل بنزين difluoromethanesulfonylbenzene (47.8 غم» 248.0 ملي مول 1.2 مكافئ) في التولوين )750 Je 269) KHMDS (de 269.0 ملي مول؛ 1.3 مكافئ) عند -78 "م قطرة قطرة تحت (Np وبعد اكتمال الإضافة؛ Qf التفاعل لساعتين إضافيتين عند نفس درجة الحرارة ومن ثم تسقيته عن طريق إضافة (Je 280) H20 وفصلت الطبقة العضوية وجفُفت على ,800:50. أزيل المذيب في الخواء وتم تثقية المادة المتبقية عن طريق عمود هلام السليكا EtOAc) silica gel في إيثر بترولي 230-0 حجم/حجم) لإنتاج المنتج (30.0 غم؛ معدل إنتاج 0 726) على شكل مادة صلبة صفراء. .555 = LC-MS: [M+H]* الخطوة 3 بنزيل (إندو)-3-(ثنائي فلورو مثيل)-3-[(2-مثيل برويان-2- كبربتينيل)أمينو]-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان -8-كريوكسيلات Benzyl (endo)-3- (difluoromethyl)-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl )Jamino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8- carboxylate 15 إلى Oe dese بنزيل (إندو)-3-[(بنزين كبربتونيل)ثنائي فلورو مثيل]-3-[(2-مثيل برويان -2-كبربتينيل)أمينو ]-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 []أوكتان -8-كريوكسيلات benzyl (endo)-3- [(benzenesulfonyl)difluoromethyl]-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl)amino]-8- azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate )56.6 غم؛ 102 ملي مول؛ 1 مكافئ) في DMF 8)NaOAc/HOAcy (Js 1050) مول/لتر )1:1< 1050 «a2 50.9) Mg «(Js 2.09مول؛ 0 20.5 مكافئ) أضيف على شكل أجزاء عند ©. وبعد اكتمال الإضافة؛ li التفاعل لمدة 4 ساعات أخرى عند ort ووضح LC-MS اكتمال التفاعل. وخفُف خليط التفاعل باستخدام الماء واستخلص باستخدام (2xde 1000) EtOAc وغسلت المستخلصات الممزوجة باستخدام الماء؛ cain على ,11050 وركّزت في الخواء لإنتاج المنتج الخام؛ والذي hE باستخدام عمود ذو طور معكوس (مادة تصويل: MeOH في (TFAHIO لإنتاج المنتج التقي )25.4 cp معدل إنتاج 5 758) على شكل مادة صلبة بيضاء. 415= LC-MS: [M+H]* الخطوة 4. 17-[(إندو)-3-(ثنائي فلورو مثيل)-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]- 2-مثيل برويان-2-كبريتيناميد N-[(endo)-3-(Difluoromethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide قب خليط Ge بنزيل (إندو)-3-إثنائي فلورو مثيل)-2([1-3-مثيل برويان-2- كبربتينيل)أمينو]-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان -8-كريوكسيلات -3-(100©) benzyl (difluoromethyl)-3-[(2-methylpropane-2-sulfinyl )Jamino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8- carboxylate )25.4 غم؛ 59.0 ملي «se 1 مكافئ) (a2 3.0 210) C[Pds في MeOH
(Je 100) عند 2°50 لحوالي 20 ساعة تحت Ho وأزيل CfPd عن طريق الترشيح وركّز ناتج الترشيح في الخواء لإنتاج المنتج الخام» والذي تم تنقيته عن طريق عمود هلام السليكا silica gel MeOH) في DCM 710-0 071,011) لإنتاج المركب المسمى في العنوان (10.8 غم؛ معدل إنتاج 765) على شكل زبت عديم اللون. 281 - 'H NMR (CDCls) 6: 5.79 .LC-MS: [M+H[* (1H, 0. 3.65 (3H, br s), 2.22 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.83 (3H, m), 1.54 (1H, d), 1.28 5 (9H, s). المستحضر 120: 4-برومو-3-كلورو-2-نيتروانيلين و6-برومو-3-كلورو-2-نيتروانيلين -4 Bromo-3-chloro-2-nitroaniline and 6-bromo-3-chloro-2-nitroaniline [المركب الكيميائي 175[ Br NH, NH, NH, Le - SX ’ 4. Cl Cl Cl 10 تم ترجيع محلول من 3-كلورو -2-نيتروانيلين 3-chloro-2-nitroaniline )25 غم 145 ملي مول) و17 بروموسكسيناميد N-bromosuccinimide )25.5 غم 143 ملي مول) في AcOH (Je 600( لمدة 45 دقيقة. وبعد التبريد إلى RT سكب خليط التفاعل في ماء Shae بالثلج )2 لتر). وجُمع ناتج الترسيب عن طريق الترشيح؛ Jud باستخدام الماء المبرّد بالثلج )2 X 200 مل) وجثف في فرن خواء طوال الليل؛ لإنتاج المركبات المسماة في العنوان (36 غم) على شكل خليط من زمراء (4-برومو/6-برومو بنسبة 1:9). 'H NMR (500 MHz, 1150-0 6: 7.56 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.40 (2H, s). المستحضر 121: إثيل 2-[(4-برومو-3-كلورو-2- نيتروفنيل)أمينو|أسيتات -4([-2 Ethyl bromo-3-chloro-2-nitrophenyl)amino]acetate وإثيل 2-[(6-برومو-3-كلورو -2- نيتروفنيل)أمينو |أسيتات ethyl 2-[(6-bromo-3-chloro-2-nitrophenyl)amino]acetate [المركب الكيميائي 176] 08 2 NH, 1 NH, NH ’ . QL AH x AK I NO. سحن خليط من 4-برومو-3-كلورو -2-تيتروائيلين 4-bromo-3-chloro-2-nitroaniline و6-برومو-3-كلورو-2-نيتروانيلين 6-bromo-3-chloro-2-nitroaniline بنسبة 1:9 )30 غم؛ 5 119 ملي مول) « إثيل برومو أسيتات ethyl bromoacetate )133 مل» 119 ملي مول) K2COs39 (26.4 غم؛ 191 ملي مول) عند 2140 تحت النتروجين لمدة 30 ساعة. ويرّد الخليط إلى RT
ومن ثم أضيف 1مولار من محلول Sle NaOH )250 مل) لمدة 10 دقائق. Cag الخليط لمدة 0 دقائق إضافية؛ ومن ثم استخلص باستخدام x 3) DCM 30 مل). Caden الطبقات العضوية الممزوجة على MSOs رشحت وركّزت تحت الخواء. وتم تنقية المنتج الخام عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 730-5؛ 08)/ايزوهكسان .(isohexane تم sale] بلورة الخليط الذي تم تنقيته من TPA يغلي (70 (de ورشّحت المادة الصلبة؛ غعُسلت باستخدام هكسان حلقي cadens «(Je 50 X 2) cyclohexane في فرن خواء طوال الليل» لإنتاج المركبات المسماة في العنوان (4 غم) على شكل خليط من زمراء (4-برومو 4-bromo /6-برومو 6-bromo بنسبة 1:9). 337 - [M+H]* :115. المستحضر 122: 7-برومو-8-كلورو-اء 2 3 4-رياعي هيدروكينوكسالين-2-ون -7 Bromo-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-one ~~ 0 و8-برومو-5-كلورو-1؛ 2 3 4- رياعي هيد روكينوكسالين -2-ون 8-bromo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-one [المركب الكيميائي 177[ 08 Shae 20 Xr | > AK Cl "oe 5 Cl No Cl 1 تم ترجيع خليط من إثيل 2-[(4-برومو-3-كلورو -2-نيتروفنيل)أمينو ]أسيتات -2 othyl [(4-bromo-3-chloro-2-nitrophenyl)amino]acetate 5 وإثيل 2-[(6-برومو -3-كلورو -2- نيتروفنيل)أمينو] أسيتات ethyl 2-[(6-bromo-3-chloro-2-nitrophenyl)amino]acetate بنسبة a2 3.5) 9 10.4 ملي مول)»؛ حديد iron )3.5 غم» 62.7 ملي مول) و1111:01 (0.555 غم 4 ملي مول) في (de 75) EtOH لمدة 30 دقيقة. وأضيف (Je 30) AcOH واستمر التسخين لمدة 30 دقيقة. (aed خليط التفاعل باستخدام الماء (300 (de واستخلص باستخدام X 3) DCM 0 100 مل). cadens الطبقات العضوية الممزوجة على 24850 Ky cindy تحت الخواء؛ لإنتاج المركبات المسماة في العنوان (2.8 غم) على شكل خليط من زمراء (7-برومو -7 bromo /8-برومو 8-bromo بنسبة 1:9). 261= [M+H]* :115. المستحضر 123: 7-برومو -8-كلوروكينوكسالين-2-ول 7-Bromo-8-chloroquinoxalin-2-0l [المركب الكيميائي 84[ H Br N N._O Ny SE ا 7 AE ١
علق 7-برومو-8-كلورو-1» 2 3 eld هيدروكينوكسالين-2-ون -13:0010-8- chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-one و8-برومو-5-كلورو-1» 2 3 4-رباعي هيد روكينوكسالين -2- ون 8-bromo-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-one بنسبة 1:9 (3.2 غم؛ 12.2 ملي مول) في 0 وزثاً من NaOH مائي )1.5 «da 29.3 ملي مول) و73 وزثاً من :11:0 مائي (32 ce 28.1 ملي مول). وتم ترجيع خليط التفاعل لمدة 3 ساعات. وبرّد الخليط إلى RT مما تسبب في ترسيب المنتج. وأضيف ACOH )1.6 مل). xed ناتج الترسيب عن طريق الترشيح» غسل باستخدام الماء (2 x 5 مل). وقطّرت المادة الصلبة ازيوتروبياً باستخدام أسيتونتريل X 2) acetonitrile 20 مل)؛ لإنتاج المركب المسمى في العنوان (2.8 غم). MS: [M+H]* = 9 0 المستحضر 1124 7-برومو -2؛ 8-ثنائي كلو ر وكينوكسالين 7-Bromo-2,8-dichloroquinoxaline [المركب الكيميائي 85 Ny Ny SX Hon - SX Ae cl cl أضيف إلى محلول من 7-برومو -8-كلوروكينوكسالين-2-ول 7-bromo-8- chloroquinoxalin-2-ol )3 غم» 11.6 ملي مول) في التولوين (Je 23) toluene اوكسي كلوريد 5 الفسفور )5( phosphorus(V) oxychloride )4.85 مل 52.0 ملي مول) (ls, خليط التفاعل طوال الليل عند 70 وتم تسقية خليط التفاعل عن طريق إضافته على شكل قطرات في NaHCO; مركز Sle مبزّد بالثلج (200 ly (Je لمدة ساعتين عند RT ومن ثم استخلص الخليط باستخدام x 3) DCM 80 مل) وحففت الطبقات العضوية الممزوجة على (MgSO: cad) وركّزت تحت ضغط mide لإنتاج المركب المسمى في العنوان )2.5 غم). HNMR MHz, DMSO-de): 6: 9.13 (1H, 5), 8.22 (1H, d), 8.07 (1H,d) 0 500). المستحضر 1125 7-برومو-8-كلورو-2-ميثوكسي كينوكسالين 7-Bromo-8-chloro-2- methoxyquinoxaline [المركب الكيميائي 180[ جلا جلا A CX A سس Cl Cl | مُزج 7-برومو-2» 8-ثنائي كلو روكينوكسالين 7-Bromo-2,8-dichloroquinoxaline )2 غم» 7.12 ملي مول) lig Sg البوتاسيوم potassium carbonate (3.94 غم؛ 28.5 ملي مول)
في 00 1 Je ثلاث قوارير ذات عنق في (Je 40) MeOH . وسحُنت المادة المعلقة الناتجة عديمة اللون عند 65"م (درجة shall داخلية) لمدة 18 ساعة. وبرّد خليط التفاعل إلى RT وأضيف الماء (50 1 مل) ورشّح ناتج الترسيب لإنتاج 7-برومو-8-كلورو -2-ميثوكسي كينوكسالين -7 bromo-8-chloro-2-methoxyquinoxaline )1.79 غي 6.48 ملي «Jee 791 معدل إنتاج) على شكل مادة صلبة ذات وزن جزيئي منخفض عديمة اللون. "HNMR MS: [M+H]*=275 (1H, s), 8.00 - 7.89 (2H, m), 4.10 (3H, s) 8.69 :6 (و101/150-0). المستحضر 126 7= 505 5588 SEN (N= مثيل كينوكسالين -2-أمين 7-Bromo-8- chloro-N,N-dimethylquinoxalin-2-amine [المركب الكيميائي 181[ N N ببح ~N LL — صل Br N° Cl Br N™ Cl Cl |
في ثلاث cd ld عنق سعتها 100 _ملء .تم معالجة ثنائي مثيل أمين cdimethylamine 2 مولار في محلول THF )22 مل 44.0 ملي مول) باستخدام 7-برومو-2؛ 8-ثنائي كلوروكينوكسالين «a2 2.01) 7-bromo-2,8-dichloroquinoxaline 7.16 ملي مول) عند صفر تم (درجة الحرارة الداخلية؛ ales مبرّدٍ بالثلج). تم تدفئة المحلول الأصفر الناتج إلى RT 5 وقلب sad 3 ساعات. وركّز خليط التفاعل في الخواء وتم تجزئته بين (Jo 50) EtOAc وو1401100 Sle مركز )50 ٠. (Je وفصلت الطبقات واستخلص الطور المائي باستخدام EtOAc x2) 50 مل). ومُزجت المستخلصات العضوية وغسلت باستخدام محلول ملحي مركّز )1 x 50 (de ومن ثم جففت على 04850 رشّحت وركّزت في الخواء لإنتاج 7-برومو-8-كلورو (N= آ1- ثناتي مقيل كينوكسالين -2-أمين 7-bromo-8-chloro-N,N-dimethylquinoxalin-2-amine cas 1 98) 20 6.7 ملي (Je معدل z wl 795( على شكل مادة صلبة صفراء منخفضة الوزن الجزيئي.288- ٠ MS: [M+H]* IH NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8: 8.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 6H). المستحضر 127: 7-برومو-8-كلورو-؟؛ SEN مثيل كوبنولين-2-أمين 7-Bromo-8- chloro-N,N-dimethylquinolin-2-amine 5 [المركب الكيميائي 182[ N > جح Br N 0 Br NT Cl AS, a cl &
سحن محلول من 7-برومو-8-كلورو-1؛ 2-ثنائي هيدروكوبنولين -2-ون 7-bromo-8- chloro-1,2-dihydroquinolin-2-one )1.0 غم» 3.87 ملي مول) في 10013 عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة. وبعد التبريد ؛ بخّر معظم POC ؛ أضيف الثلج و10014011 واستخلص المنتج باستخدام Caen (EtOAc الطور العضوي «(MgSOs) رشّح Aus لإنتاج 7-برومو-2؛ 8-ثنائي كلوروكوبنولين 7-bromo-2,8-dichloroquinoline )0.79 غم)ء 278 = .MS: [M+H]* أذيب 7- برومو-2» 8-ثنائي «axle 250( 7-Bromo-2,8-dichloroquinoline (pls sSs )slS 0.9 ملي مول) في بيريدين01201006 (1.5 «(Je أضيف ثنائي مثيل أمين dimethylamine )740 محلول في الماء؛ 1.5 مل) وسخُن خليط التفاعل في أنبوب محكم الإغلاق لمدة 3 ساعات. وبعد التبريد؛ أضيف الماء (10 (de واستخلص المنتج باستخدام x 2( EtOAc 15 مل). وجفُف الطور 0 العضوي (ب14850)؛ رشّح وبخُر. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج «Sill 50-0« ع0:08/يترول «(petrol لإنتاج المركب المسمى في العنوان )220 ملغم)» 287 - MS: [M+H]* المستحضر 128: 7-برومو-8-كلورو-17-مثيل كوبنولين-2-أمين 7-Bromo-8-chloro-N- methylquinolin-2-amine 5 [لمركب الكيميائى 183[ ا > > Br OL — Br LC NT Cl Cl H أذيب 7-برومو-2؛ 8-ثنائي كلوروكوينولين 7-Bromo-2,8-dichloroquinoline )500 ملغم؛ 1.8 ملي مول) في بيريدين ٠ (Je 3.0) pyridine أضيف مثيل أمين methylamine (740 محلول في الماء؛ 3.0 (de وسخّن خليط التفاعل في أنبوب محكم الإغلاق لمدة 3 ساعات. وبعد 0 التبريد» أضيف الماء )20 (de واستخلص المنتج باستخدام x 2) EtOAc 20 مل). وجقُف الطور العضوي (04850)؛ رشّح وبخّر. تم تنقية sald) المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيزن» 50-0 ع0:ع/يترول «(petrol لإنتاج المركب المسمى في العنوان (360 ملغم)» 271 *[14+14] (MS: المستحضر 129: 8-كلورو-2-ميثوكسي-7-(4) Sd 5-رباعي مثيل-1 3 2-ثنائي 5 أوكسابورولان -2-يل)كينوكسالين 8-Chloro-2-methoxy-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)quinoxaline [المركب الكيميائي 184[
N LICL 0ع N 0 0 0 8 كلورو -2-ميثوكسي-7-(4؛ 4 5 5-رباعي متيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان- 2-يل)كينوكسالين 8-Chloro-2-methoxy-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)quinoxaline حصّر كالمستحضر 82 أعلاه باستخدام 7-برومو-8-كلورو-2-ميثوكسي كينوكسالين MS: [M+H]* = 321, 323 .7-bromo-8-chloro-2-methoxyquinoxaline المستحضر 130: 3-برومو-2-كلورو-5؛ 6-ثنائي فلورو بنزالد هايد 3-Bromo-2-chloro-5,6- difluorobenzaldehyde [المركب الكيميائي 185[ F F F F OHC OHC Br Cl Cl أضيف إلى خليط من 2-كلورو-5؛ 6-ثنائي فلورو بنزالدهايد 2-chloro-5,6- difluorobenzaldehyde )5.3 غم» 30 ملي مول) وحمض الكبريتيك (Je 15) sulfuric acid ١-بروموسكسيناميد N-bromosuccinimide )6.6 غم؛ 37 ملي مول) عند 60 ay . a الخليط الناتج عند نفس درجة الحرارة لمدة 5 ساعات. وسّكب الخليط على تلج مجروش؛ ومن 25 استخلص باستخدام EtOAc وغُسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي وركز في الخواء ٠ وتم تنفية 5 المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 720-0 « «(hexane OLS [EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان )6.5 غم) (1H, 5), 7.72 (1H, dd) 10.37 :ة مص H-NMR (400 MHz, المستحضر 131: 3-برومو-2-كلورو-5 ‘ 6-ثنائي فلورو بنزالد هايد اورثو -مثيل أوكسيم -3 Bromo-2-chloro-5,6-difluorobenzaldehyde O-methyl oxime ا[المركب الكيميائي 186[ F F F F 0 Br So” AN Br > Cl Cl ls خليط من 3-برومو-2-كلورو-5؛ 6-ثنائي فلورو بنزالدهايد 3-bromo-2-chloro- 5.6-difluorobenzaldehyde )6.5 غم»؛ 26 Je مول)؛ اورثو-مثيل هيدروكسيل أمين
هيد روكلوريد O-methylhydroxylamine hydrochloride )2.4 غم» 29 ملي مول)» كريونات البوتاسيوم carbonate potassium )4.6 غم؛ 33 ملي مول) و1 2-ثنائي ميثوكسي إيثان -1,2 dimethoxyethane (26 مل) عند 60"م طوال الليل. ورشّح الخليط Kye في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 720-0 « «(hexane OLS [EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان )7.2 غم) 284 = *[11+11] MS: المستحضر 132: 5-برومو-4-كلورو-7-فلورو-111-إندازول 5-Bromo-4-chloro-7-fluoro- 1H-indazole [المركب الكيميائي 187[ F F N = —_— 2 So” Ns Br Br Cl Cl 10 Ls خليط من 3-برومو-2-كلورو-5؛ 6-ثنائي فلورو بنزالدهايد اورثو-مثيل أوكسيم -3 bromo-2-chloro-5,6-difluorobenzaldehyde O-methyl oxime )7.1 غم» 25 ملي مول)؛ رياعي هيدروفوران (Je 25) tetrahydrofuran وأحادي هيدرات هيدرازين | hydrazine (Je 25) monohydrate تحت درجة حرارة الترجيع sad 30 ساعة. أضيف إلى الخليط المبرد (Je 120) EtOAc 5 والماء )50 مل). وركّزت الطبقة العضوية المفصولة في الخواء. وعلّقت المادة المتبقية في EtOAc وهكسان hexane وجُمع ناتج الترسيب Chiang عند 50"م تحت ضغط مخففض؛ لإنتاج المركب المسمى في العنوان )4.4 MS: [M+H]* =249 «(a2 المستحضر 133: 5-برومو -4-كلورو -7-فلورو -2-مثيل -112-إتدازول 5-Bromo-4-chloro-7- fluoro-2-methyl-2H-indazole Syd] 20 الكيميائي 188[ F F H N Nx تا CO Br Br Cl Cl أضيف إلى محلول من 5-برومو-4-كلورو-7-فلورو-111-إندازول 5-bromo-4- chloro-7-fluoro-1H-indazole )1.8 غم» 7.4 ملي مول) في el) (Je 40) EtOAc فلورو بورات ثلاثي مثيل أوكسونيوم trimethyloxonium tetrafluoroborate )1.7 غم 12 ملي مول) 5 وقلب الخليط الناتج عند RT طوال الليل. Casts خليط التفاعل باستخدام BtOAc تم تسقيته باستخدام NaHCO; مائي مركز وفُصلت الأطوار. وعُسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي
وركُّز في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 7260-0 (hexane GLeSa/EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان )0.76 MS: ]11+11[* - 263 «(p المستحضر 134: 4-كلورو -7-فلورو -2-مثيل-5-(4؛ 4 S 5-رباعي متيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول 4-Chloro-7-fluoro-2-methyl-5-(4.4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole [المركب الكيميائي 189[ F F Nx Nx —N — - —N — Br BC Cl Cl O pias كالمستحضر 82؛ باستثناء استخدام 5-برومو-4-كلورو-7-فلورو-2-مثيل- 0 112-إندازول ¢5-bromo-4-chloro-7-fluoro-2-methyl-2H-indazole لإنتاج المركب المسمى في العنوان. 311 = *[11+11] MS: المستحضر 135: 3 كلورو -2-مثيل-5-(4؛ 4 S 5-رباعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112- إندازول 3-Chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole 5 المركب الكيميائي 190[ \ \ N-N N-N _B. 8 أذيب 2-مثيل-5-(4؛ 4 OS 5-رياعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)- 2-إندازول 2-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole )190.8 ملغم؛ 0.7392 ملي مول) في THF )10 مل). أضيف إلى المحلول 17-كلوروسكسيناميد N-chlorosuccinimide 0 )109.2 ملغم»؛ 0.8178 ملي مول) عند RT تحت التقليب. وبعد التقليب عند RT لمدة ساعتين 4 أضيف (Je 5) DMF . وسحن الخليط إلى 00م تحت التقليب . ويعد المزيد من التقليب saad ساعة؛ برّد الخليط إلى RT وسّكب الخليط فى 75 Abe من NaHCO; واستخلص باستخدام (EtOAc وغسل المستخلص باستخدام cata cold) على 114290 Ss
وقطّرت sald) المتبقية باستخدام استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (سناب الترا اتش بي -سفير SNAP Ultra HP-Sphere من شركة بيوتاغ ¢Biotage 25 غم)؛ تصويل باستخدام هكسان EtOAc / hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان (142.9 ملغم) على شكل شمع ابيض مائل إلى الصفرة. 292 = *[181+11] MS: 5 المستحضر 136: 5-برومو-3» 4 7-ثلاثي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-31:0000-3,4,7 trichloro-2-methyl-2H-indazole [المركب الكيميائي 191[ Ne Nn ci cA cl Xp Br Br علق 5-برومو-3» 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول 5-Bromo-3,4-dichloro-2- «a2 5.001) methyl-2H-indazole 0 17.863 ملي مول) في DMF )50 مل). وسخّنت المادة dala إلى 65”م تحت التقليب لإنتاج محلول. أضيف إلى المحلول الساخن 7١-كلوروسكسيناميد «a2 3.578( N-chlorosuccinimide 26.80 ملي مول) في بعض الأجزاء. وبعد التقليب عند 5م لمدة 1.5 ساعة؛ )2 الخليط إلى RT وشكب الخليط في 79 Ske من NaHCO; واستخلص باستخدام (EtOAc وغسل المستخلص باستخدام الماء؛ cain على 1182504 وركّز. وقطّرت المادة المتبقية باستخدام استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (سناب الترا اتش بي -سفير من شركة بيوتاغ» 100 غم)؛ تصويل باستخدام هكسان EtOAc / hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان (2.037 غم) على شكل مادة صلبة عديمة اللون. = *[14+11] MS: 3. المستحضر 137: حمض )3 4 7-ثلاثي كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل) البرورونيك (3,4,7-Trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)boronic acid ~~ 0 [المركب الكيميائي 192[ Yn يحلل لاه cA cl الل - لل Br B(OH), أذيب 5 -برومو-3» 4 7-ثلاثي كلورو -2-مثيل -112-إندازول 5-Bromo-3,4,7- trichloro-2-methyl-2H-indazole )2.037 غم» 6.479 ملي مول) في THE )40 مل). وتم 5 إزالة الغاز من محلول تحت ضغط مخفّض؛ Calin باستخدام غاز Sng No إلى صفر"م تحت
التقليب. وأضيف إلى المحلول المبزد قطرة قطرة من محلول THF من معقد i-PrMgCl ٠ LiCl )2.0 مولارء 7.75 «da 15.5 ملي مول) عند صفر"م تحت التقليب. ويعد ساعة من التقليب؛ أضيف بورات SH أيزو «Je 7.50) wriisopropyl borate Jug 32.7 ملي مول) عند صفر"م. وسمح للخليط بأن يصبح عند RT تحت التقليب. ويعد 1.5 ساعة من التقليب» أضيف حمض الأسيتيك «Je 5.60) acetic acid 97.80 ملي مول) لتسقية التفاعل. وخفّف الخليط الناتج باستخدام 2-مثيل ob) هيدروفوران .2-methyltetrahydrofuran ومن ثمٌ؛ استخلص المركب المسمى في العنوان إلى 3 مولار مائي من NaOH )300 مل). ضبطت dad درجة الحموضة للطبقة المائية إلى حوالي 2 إلى 3. ads ناتج الترسيب عن طريق الترشيح؛ غسل باستخدام وجنف في الخواء عند 2°70 لإنتاج المركب المسمى في العنوان (1.340 غم 774) على 0 شكل مادة صلبة عديمة اللون. 279 - *[21+11] MS: المستحضر 138: حمض (5-كلوروكيتوكسالين-6-يل) البرورونيك (5-Chloroquinoxalin-6- yl)boronic acid [المركب الكيميائي 193[ NH; SN FN HO _O a N ب I) — Sy — J) cl HO" 0 cl cl Br Br Ho Bon أضيف إلى محلول من 4-برومو-3-كلورو-بنزين-1؛ 2- ثنائي أمين 4-bromo-3- chloro-benzene-1,2-diamine )500 ملغم؛ 2.26 ملي مول) في 51011 )20.0 (de 1< 4- ديوكسان-2؛ 3-ديول dioxane-2.3-diol -1,4 (380 ملغم؛ 3.16 ملي مول) عند lig rt الخليط عند .© sad 18 ساعة. ومن ثم ركّز خليط التفاعل خوائياً؛ وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيزء ZY (hexane (LSa/EtOAc 740 - 20 0 6-برومو-5-كلوروكينوكسالين 6-bromo-5- chloroquinoxaline )269 ملغم). 245 ,243 = MS: [M+H]* إلى محلول من 6-برومو-5- كلو روكيتوكسالين 6-bromo-5-chloroquinoxaline )200 (pale 0.823 ملي مول) في 1 Sed عدة»مته-1,4 (2.00 (de أضيف ثنائي(بيناكولاتو)ثنائي بورون bis(pinacolato)diboron (313 ملغم» 1.23 ملي مول) KOAc 5 (161 ملغم؛ 1.64 ملي مول) ومعقد ثنائي(ثنائي فنيل فوسفينو)فيروسين]ثنائي كلورو البلاديوم(2) bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) مع ثناتي كلوروميثان «pile 53.7) dichloromethane 0.0657 ملي (se عند 8. lig الخليط عند 27100 لمدة
8 ساعة؛ cies باستخدام MTBE وأضيف 2 مولار من 118011. وأضيف إلى الطبقة المائية 6 مولار من HCL واستخلصت باستخدام CHC ثلاث مرات. وعُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ cia على ,0:80 لا مائي؛ رشّحت»؛ وركّزت في الخواء لإنتاج المركب المسمى في العنوان )108 ملغم). 209 = MS: [M+H]* المستحضر 139: 4-كلورو-2-(2-ميثوكسي إثيل)-5-(4» Sd 5-رياعي مثيل-1؛ 3؛ 2- ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول -Chloro-2-(2-methoxyethyl)-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole [المركب الكيميائي 194[ رحلا 5 _- الا N - —_ Cl هه ا - 5 الخطوة 1 .5-برومو-4-كلورو -2-(2-ميثوكسي إثيل)-112-إتدازول 5-Bromo-4- chloro-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazole أضيف إلى مادة معلقة من 5-برومو-4-كلورو-111-إندازول 5-bromo-4-chloro-1H- indazole )1.0 غم» 4.7 ملي مول) وكربونات البوتاسيوم carbonate potassium )1.79 غم 13 ملي مول) في DMSO )5 مل) 1-برومو -2-ميثوكسي - إيثان 1-bromo-2-methoxy-ethane «Je 0.83( 5 8.6401 ملي مول) عند درجة الحرارة الغرفة. وبعد التقليب عند نفس درجة الحرارة خلال عطلة نهاية الاسبوع؛ cae الخليط باستخدام Judy EtOAc باستخدام الماء. duds الطور العضوي باستخدام محلول ملحي؛ جفُف على ,800:50 md) وركّز في الخواء. وينتج استشراب على عمود (من نوع سناب الترا 50 غم؛ التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 7100-0 EtOAc في هكسان (hexane المركب المسمى في العنوان (0.45 غم؛ 1.5 ملي مول» 736) 0 على شكل مادة صلبة بنية. 293 ,291 ,289 - MS: [M+H]* الخطوة 2 .4-كلورو-2-(2-ميثوكسي إثيل)-5-(4؛ Sd 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول 4-Chloro-2-(2-methoxyethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole أضيف إلى مادة معلقة من 5-برومو -4-كلورو-2-(2-ميثوكسي إثيل)-112-إندازول -5 bromo-4-chloro-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazole ~~ 5 )0.45 غم» 1.5 ملي مول) في 1 4- ديوكسان 1,4-dioxane )10 مل) أسيتات البوتاسيوم «a2 0.30) potassium acetate 3.13 ملي dd (Js 4 4 5 5؛ 755 5" -أوكتا مثيل-2؛ 2”- ثنائي(1» 3 2-ثنائي أوكسابورولان)
-octamethyl-2,2"- bi(1,3,2-dioxaborolane) 5 "44474555 )0.59 غم 2.3 ملي مول) ومعقد ثنائي كلوريد 1؛ 1 -ثنائي(ثنائي فنيل فوسفينو)فيروسين-البلاديوم )2( ثنائي كلوروميثان (0.12 غم؛ 0.15 ملي مول) عند درجة الحرارة الغرفة. وبعد التقليب عند 57120 لمدة 4 ساعات؛ خف الخليط باستخدام EtOAc ورشّح خلال حشوة من نوع هايفلو سوير سيل Hyflo Super- Kj .CelCel 5 ناتج الترشيح في الخواء. وينتج استشراب على عمود (من نوع سناب الترا 25 غم؛ التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 7100-0 EtOAc في هكسان (hexane المركب المسمى في العنوان (0.68 غم) على شكل زيت بني باهت. ولم تكن المادة نقية ولكنه تم استخدامها بدون تنقية إضافية. 339 ,337= *[11+11] MS: المستحضر 140: 2-كلورو -5-(7-كلورو بنزود]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-7-((2- (ثلاثي مثيل 0 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيرميدين -4-ون 2-chloro-5-(7- chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one [المركب الكيميائي 195[ ro 0 = 0 Ha م بق :ان “cl 0 NTN el لي لا SEM SEM 15 سخن خليط من 6-برومو-7-كلورو-1» 3-بنزو ثيازول 6-bromo-7-chloro-1,3- benzothiazole )300 ملغم»؛ 1.21 SUES) SE (dee Je بورون bis(pinacolato)diboron )460 ملغم» 1.81 ملي مول)» Pd(dpphCle )177 ملغم» 0.24 ملي مول) وأسيتات البوتاسيوم potassium acetate )592 ملغم» 6.04 ملي مول) في 1 4-ديوكسان 1,4-dioxane (6 مل) عند 2100 لمدة ساعتين ومن 25 سمح له ob يبرد. وأضيف إلى الخليط 0 2كلورو-5-يودو-3-مثيل-7-((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو- 4-بيرولو[2؛ 3-3 ney -<4-ون 2-chloro-5-iodo-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one (350 (pale 0.8 ملي مول)» دل©0م00)00 )114 ملغم؛ 0.16 ملي مول)» :12:00 )667 «pile 4.83 ملي مول) والماء (3 مل). ومن ثم سجّن الخليط عند 2°70 لمدة ساعتين إضافيتين. وبرّد الخليط ومن ثم تم تجزئته بين BIOAC والماء. وعُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ale جففت (MgSO) ومن ثم بحّرت في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق الاستشراب على هلام
السليكا silica gel 5102 (تصويل باستخدام 740-0 أسيتون acetone / إيثر بترولي (pet. ether لتزويد المنتج )220 ملغم). 481 = [M+H]* :115. المستحضر 141: 4 6-ثنائي كلورو -3-يودو-1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2-يل)-111- بيرازولو[3؛ 4-د]بيرميدين 4,6-Dichloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 5 [المركب الكيميائي 196] Cl Cl SN - 7 ~N 2 ST AX, أذيب 4 6-ثنائي كلورو-3-يودو-111-بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين 4,6-Dichloro-3- iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (4.0 غم؛ 13 ملي مول)؛ 3 4-ثنائي هيدرو -112- 0 بيران 3.4-dihydro-2H-pyran )3.5 ملء 38 ملي مول) وأحادي هيدرات حمض بارا-تولوين كبريتونيك p-toluenesulfonic acid monohydrate )0.48 غم» 2.5 ملي مول) في THF )60 (de وسجّن عند 2°70 لمدة 1.5 ساعة. وأزيل المذيب تحت الخواء وتم تثقية المادة الصلبة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا gel silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» 100-0 80/6/هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان (3.47 غم). MS: [M+H]*=399 المستحضر 142: 6-كلورو-3-يودو-1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2-يل)-1؛ . 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين -4-ون 6-Chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2- yD)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [197 [المركب الكيميائي
Cl I 0 7 لا 7 NH ‘and SL
THP THP 20 أضيف إلى محلول من 4؛ 6-ثنائي كلورو-3-يودو-1- (رباعي هيدرو -112-بيران-2- 4,6-dichloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yD)-1H- يل)-111-بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين
NaOH مولار من 5 (Je 20) THF غم» 5.0 ملي مول) في 2.0) pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
THF الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة 5 ساعات؛ من 8 أضيف (lig ort عند (de 9.0) طوال الليل. وتم تحميض الخليط باستخدام 6 مولار RT الخليط عند lig إلى الخليط. (Je 10( 5 وعُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جففت (EtOAc واستخلص باستخدام (HC من
على (Can «Na>SOq4 وركزت في الخواء لإنتاج المركب المسمى في العنوان )87 1 MS: (pe 381 = *[11+13]. المستحضر 143: 6-كلورو -3-يودو -5-مثيل-1-(رياعي هيدرو -112 بيران -2-يل)-1؛ 5- ثنائي هيدرو -114بيرازولو[3» 4-إبيرميدين-4-ون 6-Chloro-3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 [المركب الكيميائي 198] LQ 9 ~~ NH 7 N 7 ل اررض N Po مك N THP THP أضيف إلى خليط من 6-كلورو-3-يودو-1-(رياعي هيدرو -112 بيران-2-يل)-1؛ 5- ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دإبيرميدين -4-ون 6-chloro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 0 )28.5 غم» 74.9 ملي مول) a 12.4) KoCOs3 90.0 ملي مول) في (Je 270) DMF يودو ميثان iodomethane )11.7 غم؛ 82.4 ملي مول) في DMF )15 مل) عند 87. وقلَب الخليط عند RT لمدة 4 ساعات؛ من ثم Cas باستخدام الماء. ويعد التقليب لمدة 4 ساعات؛ aed ناتج الترسيب عن طريق الترشيح وجفُف في الخواء لإنتاج المركب المسمى في العنوان (27.8 غم). 395 - *[11+11] MS: 5 المستحضر 144: 2-كلورو-5-(3» 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -إندازول -5-يل)-3-مثيل -7- (2-ثلاثي مثيل سليل إثوكسي مثيل)بيرولو[2» 3-د]بيرميدين -4-ون 2-Chloro-5-(3,4-dichloro- 2-methyl-indazol-5-yl)-3-methyl-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one [المركب الكيميائي 199[ لاو ل 0 cl م 2 N oo SEM N a SEM 20 قلب خليط من 2-كلورو-5-يودو-3-مثيل-7-(2-ثلاثي مثيل سليل إثوكسي مثيل)بيرولو[2؛ 3< |إبيرميدين -<4-ون 2-chloro-5-i0do-3-methyl-7-(2- axle 107) trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 0.244 _ملي مول)ء؛ 3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-5-(4؛ 4 S 5-رباعي d-dis 3 2-ثنائي
أوكسابورولان -2-يل)إندازول 3,4-dichloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- «axle 107( dioxaborolan-2-yl)indazole 0.326 ملي مول)ء K3POs )108 ملغم» 0.506 ملي مول)؛ AE) SS -ثث-بيوتل(4-ثنائي مثيل أمينو فنيل)فوسفين)ثنائي كلورو البلاديوم(2) pale 18) bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) 0.026 ملي ¢(Jse 1< 4-ديوكسان (Jo 1.2) 1,4-dioxane والماء )0.24 (Je عند 2°70 لمدة 5 ساعات Ang إلى RT وتم تنفية الخليط عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج Sal « صفر - 760 (hexane OWSA/EIOAc لإنتاج
المركب المسمى في العنوان )113 ملغم). 516 ,514 = MS: [M+H]* المستحضر 145: 6-كلورو-3-(3» 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-5-مثيل- 0 1١-زرباعي هيدرو -112-بيران-2-يل)-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين-4- ون 6-Chloro-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1-(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one [المركب الكيميائي 200 “> -N N \ = Wi ; Ha py 1 20 N Cl _ 7 N 7 > 8 NS | A مض N ا THP 0 ١١ THP a 15 خليط من 6-كلورو-3 يودو -5-مثيل-1-(رباعي me -112-بيران -2-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دإبيرميدين -4-ون 6-chloro-3-iodo-5-methyl-1- «pale 500) (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 1.27 ملي مول)؛ 3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-5-(4؛ 4« S 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112- إندازول 3.4-dichloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole 0 )497 ملغم؛ 1.52 ملي مول)» (pile 806( K3POs 3.80 ملي مول)؛ معقد ]1 1" -ثنائي(ثنائي فنيل فوسفينو)فيروسين]ثنائي كلورو البلاديوم(2) -1,17] bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(IT) باستخدام ثثتائي كلوروميثان dichloromethane )103 ملغم» 0.127 ملي (dss 1 4-ديوكسان (Je 5.0) 14-dioxane والماء )1.25 (de عند 2790 لمدة ساعتين» برد إلى RT شكب في الماء؛ واستخلص باستخدام EtOAc 25 وغُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ جثفت على NaxSOu لا (le
رشحت؛ fy في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا gel silica (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» صفر - 7100 OWSa[Et0Ac (hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان (413 ملغم). 469 ,467 = *[11+11] MS: المستحضر 146: 2-كلورو-5-(3-كلورو -2-مثيل -112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل -7-((2- die (SDE) 5 سليل)إتوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيرميدين-4-ون -2 Chloro-5-(3-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one [المركب الكيميائي 201] راح ) طن 0 ١ Sen Ne TT 7] 7 N a SEM 10 تم خلط 2-كلورو-5-يودو-3-مثيل -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7- ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيرميدين -4-ون 2-Chloro-5-iodo-3-methyl-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one )362.7 (pale 0.8248 ملي مول)؛ 3-كلورو-2-مثيل-5-(4» Sd 5-رياعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112- إندازول 3-chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole 5 )289.1 ملغم»؛ 0.9881 ملي مول)؛ ثنائي A) -ثث Jigar (4-ثنائي sud die فنيل) فوسفين) ثنائي كلورو البلاديوم )2( -4( Bis(di-tert-butyl «pale 34.7) Pd(Amphos):Cl> dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium(II) 0 ملي مول) وب0طيك1 (263.3 ملغم»؛ 1.240 ملي مول) في وعاء. وأضيف إلى الخليط (Je 10) THF والماء )1 مل). وتم إزالة الغاز من الخليط تحت ضغط مخفّض ونظّف باستخدام 0 غاز Nz ويعد التقليب لمدة 5 ساعات عند 75”م؛ 235 الخليط إلى (RT وسّكب الخليط في الماء واستخلص باستخدام EtOAc وغسل المستخلص باستخدام 79 مائي من :1101100. وأضيف إلى المستخلص .SH-silica gel (Fuji Silysia) s NaxSOs وبعد التقليب عند RT لمدة ساعة؛ أزيلت المادة الصلبة عن طريق الترشيح» وركّز ناتج الترشيح. وتم تنقية المادة المتبقية باستخدام استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (سناب الترا اتش بي -سفير من شركة بيوتاغ» 25 غم)؛ تصويل باستخدام هكسان EtOAc / hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان )279.8 ملغم) على شكل مادة صلبة بيضاء مائلة إلى الصفرة. 478 = *[11+11] MS:
المستحضر 147: 2-كلورو-3-مثيل-5-(3» 4 7-ثلاثي كلورو -2-مثيل-142-إندازول-5- يل)-7-((2-(ثلاني مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3- د إبيرميدين - 4-ون 2-Chloro-3-methyl-5-(3,4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 5 [المركب الكيميائي 202[ “> نج NN حص Cl i ~ ALL NNT SEM pias 2-كلورو -3-مثيل-5-(3؛ 4 7-ثلاتي TIN 9 -2-مثيل -112-إتدازول -5-يل)- 7-((2-(ثلاثي_مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي gue -114-بيرولو[2» 3-د]بيرميدين- 2-Chloro-3-methyl-5-(3,4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-7-((2- Os 4 (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one ~~ 10 بطريقة مشابهة للمستحضر 146؛ باستثناء استخدام حمض )3 4؛ 7-ثلاتي كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5-يل) البروروثيك Ya (3.4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)boronic acid من 948-3 -2-مثيل-5-(4؛ 4 S 5-رباعي مثقيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)- 2-إندازول 3-chloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H- MS: [M+H]* = 546 .indazole 5 المستحضر 148: 2 -كلورو-5-[8-كلورو-2-(ثنائي مثيل أمينو)كوينولين - 7-يل]-3-مثيل-7- (1-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-113» Ql HT HA 3-د]بيرميدين-4-ون -2 Chloro-5-[8-chloro-2-(dimethylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-7-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 20 [لمركب الكيميائي 203 / _ NN / N 0 cl , 7 B NT ON oN rN Cl | ~ _ N NTN SEM EN أي ci” SEM
مُزج 7 -برومو-8-كلورو-7؛ SEN مثيل كوبئنولين -2-أمين 7-Bromo-8-chloro- N.N-dimethylquinolin-2-amine )390 ملغم؛ 1.36 ملي مول)؛ ثنائي(بيناكولاتو)ثنائي بورون axle 520) bis(pinacolato)diboron 2.04 ملي cd] (dese 1 -ثنائي(ثنائي فنيل فوسفينو)فيروسين إثنائي كلورو البلاديوم(2) -1,1°[ «axle 150) bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) 5 02 ملي مول) وأسيتات البوتاسيوم (axle 650) potassium acetate 6.8 ملي مول) في أنبوب الموجات الميكروية microwave tube بسعة 30 ملء؛ أحكم إغلاقه؛ 2 وأعيد ملوؤه بالنتروجين nitrogen ٠ (2x) أضيف 1. 4-ديوكسان 1.4-Dioxane )8 مل) وأعيد ملء الأنبوب مرة أخرى )2%( قبل التسخين إلى 2°90 لمدة ساعتين. ويعد التبريدء أضيف 2 -كلورو -5-يودو -3-مثيل-2[1-7- 0 (ثلاثي مثيل HA HI {dif Silda 117-بيرولو[2» 3-د]بيرميدين -4-ون 2-chloro-5- iodo-3-methyl-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl }-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- dlpyrimidin-d-one )590 ملغم؛ 136 ملي مول)؛ ثنائي(ثناتي فنيل فوسفينو)فيروسين]ثنائي كلورى بلاديوم(2) bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) (150 ملغم؛ 032 ملي مول)؛ كربونات البوتاسيوم carbonate potassium )1.12 غم 8.16 ملي مول) والماء (2 مل). وتم إحكام غلق التفاعل؛ أعيد ملؤه بالنتروجين (2x) nitrogen وسخّن إلى 70”م لمدة ساعتين. وبعد cies capil) التفاعل باستخدام الماء واستخلص باستخدام ia .)*3( EtOAc المواد العضوية الممزوجة على MgSOq4 لا Cn ¢ le ويخُرت . وتم تنفية المادة المتبقية عن J Gob ستشر اب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز «(petrol Je EtOAc 7100-0 لإنتاج المركب المسمى في العنوان (426 ملغم). MS: 0 7-518 [1111]. المستحضر 149: 2-كلورو-5-[8-كلورو -2-(مثيل أمينو)كوينولين-7-يل]-3-مثيل -7-([2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-113» (HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيرميدين -4-ون -2-0110:0-5 [8-chloro-2-(methylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-7-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl }-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one [لمركب الكيميائي 204 << / N Cl 0 0 cl” NTN SEM
ابتداء .ب 7-برومو-8-كلورو-17-مثيل كوبنولين-2-أمين 7-bromo-8-chloro-N- cmethylquinolin-2-amine حصضّر المركب المسمى في العنوان باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة 2-كلورو-5-[8-كلورو-2-(ثنائي مثيل أمينو)كوبنولين -7-يل]-3-مثيل-21-7- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-113 HA 117-بيرولو[2» 3-د إبيرميدين -4-ون 2-chloro-5- [8-chloro-2-(dimethylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-7-{[2- 5 MS: [M+H]" .(trimethylsilyl)ethoxy]methyl }-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one .=504 المستحضر 150: ثتث-بيوتل R1)) 2 7-4-(3-برومو-5-مثيل -4-أوكسو-1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2-يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» 4-دآبيرميدين-6-يل)-7-أزا tert-Butyl ((IR.2R.48)-7-(3-bromo-5- ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل) (إثيل)كريامات 0 methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(ethyl)carbamate [205 [المركب الكيميائي Br © Br © 2 2 ل 2 - SIX 2
THP THP
NHBoc BocN - 15 إلى محلول من ثث-بيوتل R2 R1)) 54)-7-(3-برومو-5-مثيل-4-أوكسو-[- ob) هيدرو -112-بيران-2-يل)-4» 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» 4-د]بيرميدين-6-يل)- 7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2هبتان -2-يل)كريامات tert-butyl ((IR,2R4S)-7-(3-bromo-5- methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin- 6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )500 ملغم» 0.955 ملي مول) في THF 0 )5.00 مل)؛ أضيف NaH )£60 في زبت معدني؛ 76.4 ملغم؛ 1.91 ملي مول) عند ina 6 lig الخليط عند صفرام لمدة 15 دقيقة. وإلى الخليط» أضيف يودو إيثان iodoethane )0.153 مل؛ 1.91 ملي مول) عند صفر"م. وقلَّبٍ الخليط عند rt طوال الليل. وإلى الخليط» أضيف NaH (760 في زبت carla 57.3 ¢ Jame 1.43 ملي مول) ويودو إيثان iodoethane )0.115 ملء 3 ملي مول) عند صفرتم. وقلَبٍ الخليط عند rt لمدة 6 ساعات. (hs الخليط في 111:01 25 مركزء؛ واستخلص باستخدام ع8م80. وغعُسلت الطبقة العضوية باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ حلفت على ,110050 لا مائي؛ cad) وركّزت في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن Gob استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز»؛ 10 =
(hexane (LuSa/EtOAc 740 لإنتاج المركب المسمى في العنوان )335 ملغم) = MS: [M+H]* 551,553 الإجراء العام 6: ثث-بيوتل (R1)) 2ع 7-4-(5-(5-كلورو -3-ميثوكسي كينوكسالين -6- يل)-3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي_مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-]بيرميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)كريامات tert-Butyl ((1R,2R,4S)-7-(5-(5-chloro-3-methoxyquinoxalin-6-yl)-3-methyl-4-oxo-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate [المركب الكيميائي 206 -م N 0 — 0 29% 4 ON 2 NTN 2 لا SEM SEM NHBoc NHBoc 10 is الخليط من ثث-بيوتل R2 (R1)) 54)-7-(5-يودو -3-مثيل -4- أوكسو -7-((2- ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ ST هيدرو -113 بيرولو[2» 3 ]بيرميدين -2-يل)-7- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)كربامات tert-butyl ((1R,2R.4S)-7-(5-iodo-3-methyl-4- 0x0-7-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)- 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate 5 )75.0 ملغم» 0.122 ملي مول)» 8-كلورو-2- ميثوكسي-7-(4؛ 4 5 5-رياعي مثيل-1؛ 3؛ 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)كينوكسالين -8 chloro-2-methoxy-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoxaline (46.9 «pal 0.146 ملي مول)؛ ,15:00 )38.8 «nile 0.183 ملي مول)؛ ثنائي (ثنائي -ثث - بيوتل (4- J مثيل أمينو فنيل)فوسفين)ثنائي كلورىو بلاديوم( )2 bis(di-tert-butyl(d- dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(Il) ~~ 0 )64.8 ملغم» 0.0794 ملي مول)؛ 1. 4-ديوكسان (Je 1.5) 1.4-dioxane والماء )0.15 مل) عند 2°80 لمدة ساعتين» برد إلى RT شكب في الماء؛ واستخلص باستخدام EIOAC وعُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ caida على ,11:80 لا مائي؛ رشّحت؛ وركّزت في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيزء 5 صفر - 7100 (hexane GWSa/EtOAc لإنتاج المركب المسمى في العنوان (58.0 ملغم). MS: [M+H]* = 682, 684
الإجراء العام 7: ثث-بيوتل «R1)) 2 7-4-(5-(5-كلورو -3-(ثنائي مثيل أمينو)كينوكسالين -6-يل)-3-مثيل -4-أوكسو-7-((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4 7- ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2؛ 3 + إبيرميدين -2-يل)-7أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- tert-Butyl ((1R,2R.4S)-7-(5-(5-chloro-3-(dimethylamino)quinoxalin-6-yl)-3- يل)كريامات methyl-4-oxo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate 207 [المركب الكيميائي ١ =n \ \ MC =N =N
MN" جه MN — 1
N N cl _ a 0 0 5, 9 NTN 2 0 SEM سد NHBoc -2- مثيل كينوكسالين AEN تم إزالة الغاز من خليط من 7-برومو-8-كلورو-» 0 أمين -2-amine 7-bromo-8-chloro-N,N-dimethylquinoxalin (200 ملغم»؛ 0.698 ملي مول)؛ ثنائي(بيناكولاتو)ثنائي بورون bis(pinacolato)diboron )354 ملغم؛ 1.40 ملي مول)؛ معقد I] ]1,1- | فنيل | فوسفينو)فيروسينإثنائي | كلورو | بلااديوم(2) SEAT] bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) مع ثناتي كلوروميثان potassium acetate ملغم»؛ 0.0698 ملي مول) وأسيتات البوتاسيوم 57.0) dichloromethane باستخدام cialis ؛ (de 2.0) Ld-dioxane في 1 4-ديوكسان (Use ملي 1.40 (pals 137( 5 lig 010086« (pag sill عند 2°100 لمدة 6 ساعات. Sj التفاعل إلى RT رشّح خلال حشوة من السيليت؛ وعُسل باستخدام (BIOAC وركُز ناتج الترشيح في الخواء. استخدمت المادة المتبقية الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. 336 ,334 = MS: [M+H]* -7- 7-4-(5-يودو -3-مثيل -4- أوكسو 2 (R1)) الخليط من ثتث-بيوتل lig 0 ((2-ثلاثي_ die سليل)!ثوكسي)مثيل)-4» 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3-دآبيرميدين-2- tert-butyl ((1R,2R,48)-7-(5-iodo-3- حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)كريامات AU يل)-7أرزا methyl-4-oxo-7-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate )75.0 ملغم» 0.122 ملي مول)ء؛ 6-كلوروى SEN (N— مثيل -7-(4 4 تي 5-رباعي متيل -1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان - 2 يل)كينوكسالين -2-أمين 8-chloro-N,N-dimethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl- 1.3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoxaline-2-amine (48.8 ملغم» 0.146 ملي مول) يوطي «nals 38.8) 0.183 ملي مول)؛ ALE) ALS -ثث Ji ga (4-ثنائي مثيل أمينو فنيل)فوسفين)ثنائي
كلورو بلاديوم(2) bis(di-tert-butyl(4- dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) )64.8 ملغم» 0.0794 ملي مول)؛ 1. 4-ديوكسان (de 1.5) 1,4-dioxane والماء )0.15 (Je عند 2780 لمدة ساعتين؛ برد إلى RT شكب في الماء؛ واستخلص باستخدام EIOAC وعُسلت الطبقة العضوية باستخدام محلول (ale 5 حتفت على ,10:80 لا مائي؛ رشّحت؛ وركّزت في الخواء. وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيزء صفر - 7100 80/6/هكسان (hexane لإنتاج المركب المسمى في العنوان (60.3 ملغم) :15 . 7 ,695 = '[11411]. وحضّرت مركبات الجدول 13 ادناه باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة في الإجراء 0 العام 1 ابتداءً .من بيرولوبيرميدينون pyrrolopyrimidinone أو بيرازولوبيرميدينون pyrazolopyrimidinone ذو المجموعة الواقية الذي يحمل بدائل المناسب وتغيير الأمين amine (مصنّع كما هو موصوف أعلاه مع أي تغيرات كبيرة تم الإشارة إليها أدناه). الجدول 13 MS: m/z ثت-بيوتل (إندو-8-(3- )3( 4-ثنائي كلورو-2- اح مثيل -112-إندازول-5- IO .| يل)-5سمثيل-4-أوكنو- i 0 1-(رباعي هيدرو 112 |657؛ ل | م بيران-2-يل)-4؛ 5-ثنائي | 659 N OL اليم هيدرو -111-بيرازولو[3» 4- NHBoc دإبيريميدين -6-يل)-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان- 3سيل)كربامات
ثث-بيوتل (إندو-8-(3- )3( 4-ثنائي كلورو-2- ie -112-إندازول -5- J يل)-5-مثيل -4- أوكسو - oS 1-(رياعي هيدرو -112- ل بيران-2-يل)-4؛ 5-ثنائي 671 0“ 0 هيدرو-111-بيرازولو[3, 4 | OT TO امسوم مثيل -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3- يل)كربامات ثث-بيوتل (R3)) 54)-1- (3-(3؛ 4-ثنائي كلورو- يدم 2 مثيل 112 إندازول-5- ١ gS يل)-5-مثيل-4- أوكسو- Ha 7 1-(رياعي هيدرو -112- | 649 Vy | 2 بيران-2-يل)-4؛ 5-ثنائي | 651 hd 0. هيدرو -111 بيرازولو[3»؛ 4- bel : NHBoc فلوروبيبيريدين -4- يل)كربامات
ثث-بيوتل R1)) 82« $3 3)-5)-8(S5 4-ثنائي كلورو-2 مثيل-012 LY 1 إندازول-5-يل)-3-مثيل- 1 4 أوكسو-7-((2-(ثلاثي Cl _ . . . 720« Ha, مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- 799 N i)! ال 4 7-ثنائي هيدرو -113- “NHBoc ”7 بيرولو[2» 3-د]بيربميدين- " 2يل)-2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان - 3-يل)كريامات ثث-بيوتل (راس-(81 82 7-4-(5-(4-كلورو- 2 مثيل-112- إندازول-5- ايد)-3-مثيل-4-أوكسو- َ 7-((2-(ثلاثي مثيل Co rss Ha, N 8 1 7-ثنائي هيدرو -113- . ° بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. []هبتان -2- يل)كريامات
ثث-بيوتل (راس-7-(5- )3( 4-ثنائي كلورو-2- مثيل -112-إندازول -5- WN ايل)-3-مثيل-4-أوكسو- ال لا a 1 سليل)إوكسي)مثيل)-4 On| sen Ni 0 7-ثنائي هيدرو -113- مل بيرولو[2؛ 3-]بيريميدين- 2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- يل)كربامات ثث-بيوتل R2 R1)) 7-4-(5-(3-كلورو- 2-مثيل-112-إندازول-5- 1 ايد)-3-مثيل-4-أوكسو- 0 © | 7-((2-(ثلاثي مثيل 3a, سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ | 654 يمح كيم لا 7-ثتائي هيدرو -13[- 2 5 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين- 2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- يل)كربامات
ثث-بيوتل R2 R1)) 7-4-(3-مثيل -4- أوكسو-5-(3؛ 4 7-ثلاثي SN o كلورو -2-مثيل-112- gS | إنازول-5يد)-7-(ر2- Ha _ (ثلاثي مثيل 722 (de Se Tl XL 724 SEM J 7-ثنائي هيدرو -113- NHBoc بيرولو[2» 3-د]بيربميدين- 2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. []هبتان -2- يل)كربامات “NN, ثث-بيوتل R1)) 4 x 3)=3)-2-(R7 “3g 4-ثنائي cl ) كلورو -2-مثيل-112- SE " إندازول- 5 يل)-5-مثيل - ب بن 4-أوكسو-1-(رباعي NHBoc هيدرو -112-بيران -2-يل)- 643« 645 4 5-ثنائي هيدرو -111- بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين- 6-يل)-2-أزا ثنائي حلقي[1.2.2إهبتان-7- يل)كربامات
“NN ثث-بيوتل ((1 4 = 3)-5)-2-(r7| © 1 4-ثنائي a, 7 كلورو -2-مثيل-112- N PN إندازول-5-يل)-3-مثيل- 2 > 4 أوكسو -7-((2-(ثلاثي 688١ : : NHBoc مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- 690 4 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-دإبيربميدين- 2-يل)-2-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7- يل)كربامات “NN راس -ثث-بيوتل R1)) 2 3)=5)-T7-(S4 “Ha 4-ثنائي Cl ) كلورو -2-مثيل-112- خا إندازول-5-يل)-3-مثيل- SEM 2 4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي NHBoc مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- phe 4 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-دإبيربميدين- 2يل)-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان - 2 يل)كربامات
—- > م ”م 0 ثث -بيوتل ((1؛ 4 cl ° 7) -2-(5-(3-كلورو- سل 8 4-فلورو -2-مثيل-112- : يك N إندازول -5-يل)- 3-مثيل- SEM 4-أوكسو-7-((2-(ثلاثى NHBoc : : 672« مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- 674 4 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-دإبيربميدين- 2-يل)-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. [إهبتان -7- يل)كربامات “NN رس -ثث-بيوتل (R1)) 182 3)-3)-7-(s4 | 07 * 4-ثنائي 0 ٍ م > Cl كلورو -2-مثيل -112- لا باجا كرا Ef NP إندازول 5 يل)-5-مثيل THP / 4-اوكسو -1-(رياعي 0 657« NHBoc هيد -12]-بي 0 -2-يل _ رو بيران ( 659 4 5-ثنائي هيدرو -111- بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين- 6-يل)-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان - 2-يل)كريامات
راس -ثث-بيوتل 51-3-(4- كلورو -2-إثيل -112- ب إندازول-5-يل)-3-مثيل- 7 4-أوكسو-2[17-7-(ثلاثي 1 ل مثيل سليل)إنوكسيامثيد! يبي H3 0 | + 14» 117-بيرولو[2 soe) N Sem 3 د إبيريميدين -2-يل]-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -6- كريوكسيلات راس -ثث-بيوتل 6-[5-(4- كلورو-2-إثيل-112- م إندازول-5-يل)-3-مثيل- 4 أوكسو-7-[2- (ثلاثي 1 مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)- HA H3 1 TN 77-بيرولو[2؛ mae (Sew |3 <مييميين-2يل]-3. 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان -3- كريوكسيلات
5312 54)-4-أمينو- 3-مثيل-2- أوكسا -8- أزا , سبيرو[5.4إديكان-8-يل]- >“ 5-(4-كلورو-7-فلورو- 22 2-مثيل-112-إتدازول-5- TN 1 يل)-3-مثيل-7-[2- 630 em 0 ل (ثلاثي مثيل ومن ال سليل)إثوكسي]مثيل)-113 4 117-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين -4-ون؛ ثلاتي فلورو أسيتات راس -ثث -بيوتل 17-[إندو- 7-[5-(4-كلورو-2- مثيل-112-إندازول-5- كال يل)-3-مثيل -4- أوكسو-
و 7-[2- (ثلاثي مثيل ب سليل)إنوكسي]مثيل)-13 | 668 J | لصي HA 117بيرولو[2؛ 3-
SEM ّ دإبيريميدين-2-يل]-2- مثيل -7-أزا ثنائي حلقي[2.2. []هبتان -2- يلإكريامات
راس -ثث -بيوتل 6-[5-(4- كلورو -2-إثيل-112- ص إندازول” 5 يل) .3 مقيد . 7 4أوكسو -21-7-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-
668.7 )لتوكسي 0 0 117-بيرولو[2 14 H3 1 | أ“ ال en CY Ve
6-ثنائي أزا سبي رو [3.4]أوكتان -2- بنزيل RIN 52؛ 53؛ -5[1-8-(4-كلورو -2- إثيل -112-إندازول-5-يل)-
-7- 3-مثيل-4- أوكسو NNT
4 o ([-(ثلاثي مثيل A cl ب سليل)إثوكسي]مثيل)-13» | 734 N يض 6 H4 117 -بيرولو[2» 3- SL Sew +٠ 00-0 | دإبيريميدين-2-يل]-2- فلورو-8- أزا ثناتي حلقي[2.3. []أوكتان -3- يل]كربامات
ثث -بيوتل 17-[(1 2ع 8-5-7-4 -كلورو -2- (ثنائي مثيل أمينو)كوبنولين- 1 = 7-يل]-3-مثيل -4-
N أوكسو -2[7-7- (ثلاثي مثيل EE fT HA coin N 117-بيرولو[2؛ 3- SEM د]بيريميدين -2-يل7-4- أزا
- حلقي[2.2. []هبتان SU 2-يل]كربامات 2ع «R1)]-N ثث -بيوتل -2- -كلورو 8-5-7-4 (مثيل أمينو)كوبنولين-7- ow — sud dae3 [0 ) N 694 (ثلاثي مثيل -21-7 ty ¢H3~{ iia] nS 58) Jaks ~N i. -3 بده 4 117 بيرولوا2» N دإبيريميدين -2-يل)7-4-أزا SEM - حلقي[2.2. []هبتان SU يل]كربامات 2 ا 2-((83؛ 54)-4-أمينو- = ( Jr I= -فلوروبيبيربدين 3 o 5-(7-كلورو AF بنزو[ك]ثيازول-6-يل)-3- Fro Ay | \ 663 | نا مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل SEM سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ -114- 7-ثنائي هيدرو - بيرولو[2» 3-دإبيربميدين 4-ون
د راس -ثث-بيوتل 9-[5-(4- 14% كلورو -2-مثيل-12]- © الي إندازول-5-يل)-3-مثيل- N ض Sy 4-أوكسو-2[7-7-(ثلاثي J (TE LO SEM <H4 (H3 117-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -2-يل]-3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[1.2.4إنونان -3- كربوكسيلات تابع الجدول 13 تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه يب باستخدام 6-كلورو-3-(3» 4-ثنائي > طن كلورو-2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-5- die Ha j -1 (رياعي هيدرو -112-بيران -2- NT] 1 يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو HA= بيرازولو[3؛ N OL الب 4-]بيريميدين -4-ون وثث -بيوتل (إندو- NHBoc 8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان -3- يل)كربامات تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه “ue باستخدام 6-كلورو-3-(3» 4-ثنائي oN اكالورو -2-مثيل-012-إندازول-5-يل)-5- Ra J مثيل -1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2- ل يل)-1» 5-ثنائي هيدرو -144-بيرازولو[ة؛ THP N lL. 4-د]بيريميدين -<4-ون وثث Jigar 7[- NHBoc (إندو- 3-مثيل-8- أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل)كريامات
تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه SN باستخدام 6-كلورو-3-(3» 4-ثنائي حص كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-5- Ha ٍِ مثيل-1-(رياعي هيدرو -112-بيران -2- NALA يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ THP en 4-د]بيريميدين -<4-ون وثث -بيوتل ~N R3)] 2 54)-3-فلور وبيبيريدين -4- يل]كريامات تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه « باستخدام 2-كلورو-5-(3؛ 4-ثنائي NS كلورو-2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3- 0 © مثيل-7-((2- ثلاث مثيل Ha, سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7- ثنائي هيدرو - sen 0) 4 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون “NHBoc > وثث -بيوتل ST)]-N 2 53 5ع)-2- j فلورو-8- أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان - 3-يل]كريامات تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه يايلا باستخدام 2-كلورو-5-(4-كلورو-2- 4 مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -7- Ha _ ((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3» A 1( 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- SEM 8) د]بيريميدين -4-ون وهيدروكلوريد ثث- NHBoc بيوتل راس-(51» R2 84)-7-أزا ثنائي ils ]2.2 1]هبت-2-يل كريامات
تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه باستخدام 2-كلورو-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3- o “ مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل Ha سليل)إتثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو — N 0) 4 بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -4-ون ZA HBoc > وهيد روكلوريد ثث -بيوتل راس-(51؛ (R2 84)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبت-2- يل كربامات تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه يايلا باستخدام 2-كلورو-5-(3-كلورو-2- or مثيل -112-إندازول - 5-يل )-3-مثيل -7- _ ب ((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ A 1( 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- SEM 2 د]بيريميدين -4-ون وثث-بيوتل R1)) R2 NHBoc 54)-7-أ ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل)كريامات تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه م WN باستخدام 2-كلورو-3-مثيل-5-(3؛ 4 طن 7-ثلاثي كلورو -2-مثيل -112-إندازول- Ha _ 5.يل)-7-((2- (ثلاثي مثيل A | 5 سليل)إتوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو — SEM 2 4 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون NHBoc وثث -بيوتل R2 R1)) 54)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل)كريامات
“NN تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه ~ م باستخدام 6-كلورو-3-(3» 4-ثنائي ١ > © كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-5- محا مثيل-1-(رياعي هيدرو -112- بيران-2- Q بي يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -144- بيرازولو[3؛ 4-]بيريميدين -4-ون وثث -بيوتل R1)) 4ع» 7ع)-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -7-يل)كريامات احيرا تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه “a باستخدام 2-كلورو-5-(3؛ 4-ثنائي Cl a > كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3- وض N مثيل -7-((2- (ثلاثي مثيل 7( ب سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو- 4 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون وثث -بيوتل ((81» R4 87)-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان-7-يل)كريامات اا تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه "Ha باستخدام 2-كلورو-5-(3؛ 4-ثنائي cl ) كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-يل)-3- يخا مثيل-7-((2-(ثلاثي مثيل ب SEM سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو - sls pur HA NHBoc ]2 3-د]بيريميدين -4-ون وأوكسالات uly -ثث-بيوتل (R2 R1)) 2-4 -مثيل -7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل)كريامات
“NN تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه 4 cl 1 باستخدام 2-كلورو-5-(3-كلورو-4- Fa, فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3- N PN مثيل-7-((2- (ثلاثي مثيل SE 22 سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو- 4-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون وثث -بيوتل ((81» R4 87)-2-أزا ثنائي حلقي[2.2. []هبتان -7-يل)كريامات NN تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 أعلاه “Ha باستخدام 6-كلورو-3-(3؛ 4-ثنائي Cl _ كلورو 2 die -112- إتدازول -5-يل)-5- NALA مثيل-1-(رباعي هيدرو -112-بيران -2- THP 2 يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ NHBoc 4+]بيريميدين -4-ون وأوكسالات راس- ثث-بيوتل (R2 R1)) 54)-2-مثيل-7- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- يل)كربامات تم تحضيره باستخدام الاجراء العام 1 باستخدام 2-كلورو-5-(4-كلورو-2- كيرا إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -7- ~ ((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ د 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- لض دبيريميدين -4-ون وراس-ثث -بيوتل 3 soot) SEM 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -6- كريوكسيلات؛ تم تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا .
تم تحضيره باستخدام ا لاجراء العام 1 باستخدام 2-كلورو -5-(4-كلورو -2- ال إثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -7- 7 ((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ 0 0 - 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- Ty N دإبيريميدين -4-ون وراس -ثث Jig 3؛ wc : span (Fates Boc—N SEM 6-ثنائي أزا ثنائي S12 3] dls -3- كريوكسيلات؛ تم تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا. ابتداءً من 4-كلورو-7-فلورو-2-مثيل- S 4 4)-5 E N-N" 5-رباعي متيل-1؛ 3 2- o 7 ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول؛ “N Cl تم تحضير المركبات المسماة في العنوان 5« 7 ب لس باستخدام طرق مشابهة لتلك الموصوفة °M و ne للمثال 72. ا تم تنقيته عن طريق استشراب الطور أ HO” “CF, 3 تم تنقيته عن طريق استشراب الطور العكسي على عمود C18 من هلام السليكا. تم تحضيره كما في الاجراء العام 1 باستخدام 2 -كلورو -5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5-يل) -3-مثيل-7-((2- (ثلاشئي N-N" مثيل سليل)إتوكسي)مثيل)-3؛ 7-ثنائي ََ هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4- 0 0 . cl - ون وراس -ثث -بيوتل 17-[إندو -2-مثيل- N «8 1 -أزا ثنائى حلة هبتان-2- N لاص 8001111 7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1 إهبتان -2 w SEM يلإكريامات (اتش واي -231435 من شركة كيماكسريس (ChemExpress .3 تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام سليكا من نوع NH
تم تحضيره باستخدام الاجراء العام 1 باستخدام 2-كلورو-5-(4-كلورو-2- يرال إفيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل -7- 2 ((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-3؛ ATC 7-ثنائي هيدرو sla pr HA 2 3- 0 نجل دإبيريميدين -4-ون وراس -ثث -بيوتل 2 moon OX) SEM 6-ثنائي أزا سبيرو[4. 3]أوكتان -2- كربوكسيلات؛ تم تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا. تم تحضيره باستخدام الاجراء العام 1 باستخدام 2-كلورو-5-(4-كلورو-2- صن إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل -7- َ ((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل) -3؛ Be! ٍ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- aval 5 Fo BY | > -4-ونو هيدروكلوريد بنزيل TN R2 R1)] A SEM $3( 55)-2-فلورو -8- أنا 1 ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان -3-يل]كربامات ؛ تم تنقيته عن طريق استشراب في الطور الطبيعي على هلام السليكا. تم تحضيره كما في الاجراء العام 1؛ باستخدام تسخين 2-كلورو-5-[8-كلورو- 2-(ثنائي مثيل أمينو)كوينولين -7-يل]- اص 3-مثيل-7-[2-(ثلاثي مثيل 0 سليل)إتوكسي]مثيل)-13 14ل ~H7 NGS 7 بيرولو[2» 3-د]بيربميدين -4-ون وثث- ل sock 5 SN بيوتل 17-[(81» R2 54)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل]كريامات عند 0م لمدة 7 ساعات؛ ie على عمود من .NH-KP
تم تحضيره كما في الاجراء العام 1؛ باستخدام 2-كلورو -5-[8-كلورو-2- ل (مثيل أمينو)كوبنولين -7-يل]-3-مثيل- os 7-([2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)- H4 H3 0 117-بيرولو[2؛ 3- 7 يا 7 د]بيربميدين -4-ون وثث -بيوتل 17-[(11؛ ا الأ دهده R2 54)-7-أنا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان -2-يل]كريامات التسخين عند 2°120 لمدة 7 ساعات؛ hie على عمود من NHKP 1 تم تحضيره باستخدام الاجراء العام 1 o باستخدام 2-كلورو-5-(7-كلورو-1؛ 3- 2 بنزوثيازول -6-يل)-3-مثيل 27“ Fr PSN (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي]مثيل)-113؛ Sem اه 4 117-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين -4- ون وثث-بيوتل RIN 54)-3- فلوروبيبيريدين -4-يل]كريامات د تم تحضيره باستخدام الاجراء العام 1 ٍِِ َ باستخدام 2-كلورو-5-(4-كلورو-2- د مثيل -112-إندازول - 5-يل )-3-مثيل -7- بطر ((2-(ثلاثي مثيل سليل)لثوكسي)مثيل)-3؛ SO >= 7-ثنائي هيدرو-114- بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -4- ون وراس- ثث - بيوتل 3« 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[1.2.4]نونان -3- كريوكسيلات المستحضر 151: ثث-بيوتل ((51» $2« 84)-7-(5-يودو-3-مثيل -4-أوكسو -7-((2- (ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -2-يل)- 7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل) (مثيل)كريامات -7-65-000-3-(15,28,48)) tert-Butyl methyl-4-0x0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-2-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate 5
[المركب الكيميائي 86[ 0 ص N ] 7 2 84" SEM iw NBoc / pad ثث -بيوتل «S2 «S1)) 7-4-(5-يودو -3-مثيل -4-أوكسو -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3 إبيريميدين-2-يل)-7- أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل) (مثيل)كربامات tert-Butyl ((1S,2S,4R)-7-(5-iodo-3-methyl- 4-0x0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate بطريقة مشابهة للمستحضر 93 94( باستثناء استخدام ثث-بيوتل S1)) 52 84)-7-أرا ثنائي حلقي[1.2.2إهبتان-2- يل)كريامات Ya tert-butyl ((1S.2S.4R)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate من 0 ثت-بيوتل R2 RI) 54)-7-أنا_ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)كريامات tert-butyl MS: [M+H]* = 630 .((1R,2R,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamate المستحضر 152: ثث-بيوتل (S1)) 52 84)-5-7-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-إثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4 7-ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان-2-يل)(مثيل)كريامات tert
Butyl ((18,2S,4R)-7-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo0-7-(2- 5 (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate [87 [المركب الكيميائي >
NN
0
Cl al nN
N NZ NTS
SEM uw
N Boc / pad 20 -بيوتل «S1)) 52 4)-7-(5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول -5-يل)- 3-مثيل-4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ . 7-ثنائي هيدرو-113- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان-2-يل)(مثيل)كريامات tert Butyl ((15,25,4R)-7-(5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo-7-((2-
(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate بطريقة مشابهة للإجراء العام 2؛ باستثناء استخدام ثث -بيوتل «S2 «S1)) 7-4-(5-يودو-3-مثيل -4-أوكسو -7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل) (مثيل)كريامات tert-butyl ((18,28,4R)-7-(5-iodo-3-methyl-4-oxo- 7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(methyl)carbamate و4-كلورو -2-ميل-5-(4 4 5 5- رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان -2-يل)-112-إندازول 4-chloro-2-methyl-5- MS: [M+H]* = 668, 670 «(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-indazole 0 المستحضر 153: ثث-بيوتل (إندو-8-(5-(5-كلو روكوينوكسالين -6-يل)-3-مثيل A أوكسو- 7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 2-يل)-8-أرا ثنائي حلقي[2.3. 1 أوكتان -3-يل)كريامات tert-Butyl (endo-8-(5-(5- chloroquinoxalin-6-yl)-3-methyl-4-o0xo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate 15 [لمركب الكيميائي 88[ ( \ N 0 Cl _ a 0 ) 1 كي ل SEM NHBoc حُضّر ثث-بيوتل (إندو-8-(5-(5- كلو روكوبنوكسالين -6-يل)-3-مثيل -4- أوكسو -7- ((2-(ثلاثي die سليل)!توكسي)مثيل)-4؛ SET هيدرو -113-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -2- يل) -8-أزا SD حلقي[3 .1 ]أوكتان -3-يل)كريامات tert-Butyl ~~ (endo-8-(5-(5- chloroquinoxalin-6-yl)-3-methyl-4-oxo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7- 20 dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate بطريقة مشابهة للإجراء العام 2 باستثناء استخدام ثث -بيوتل (إندو -8-(5-يودو -3-مثيل -4- أوكسو-7-((2-(ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2» 3- دإبيربميدين -2-يل) -8- أزا ثنائي حلقي[2.3. []أوكتان -3-يل)كريامات tert-butyl (endo-8-(5- iodo-3-methyl-4-o0xo0-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)carbamate وحمض ) 5- كلوروكوينوكسالين -6-يل) البوروثيك and (5-chloroquinoxalin-6-yl)boronic acid و MS: [M+H]* = 666, 668
المستحضر 154: ثث-بيوتل (3)=3)-7—(S4 R2 RI) 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-5-مثيل-4- أوكسو-1- ely) هيدرو -112-بيران-2-يل)-4 - 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» . 4<آبيريميدين-6-يل)-7-أزا . SE حلقي[1.2.2]هبتان-2- tert-Butyl ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- يل) (إثيل)كريامات 5-methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin-6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(ethyl)carbamate [المركب الكيميائي 89[ “NN حصن Cl 1
Rae
Trp N 2
BocN = 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112- (3)-3)-7-(S4 (R2 RI) ثث-بيوتل yd 0 إندازول-5-يل)-5-مثيل-4-أوكسو-1-(رباعي | هيدرو -112-بيران-2-يل)-4؛ .- 5-ثنائي هيدرو -111-بيرازولو[3» . 4<آبيريميدين-6-يل)-7-أزا . SE حلقي[1.2.2]هبتان-2- tert-Butyl ((1R,2R,4S)-7-(3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)- يل) (إثيل)كريامات 5-methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[ 3,4- d]pyrimidin-6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(ethyl)carbamate بطريقة مشابهة للاجراء العام 3 باستثناء استخدام ثث-بيوتل R1)) 182 54)-7-(3-برومو-5-مثيل-4- أوكسو-1-(رباعي هيدرو -112-بيران-2-يل)-4؛ 5-ثنائي هيدرو-111-بيرازولو[3. 4- د]بيريميدين -6-يل)-7-أزا. ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2-يل)(إثيل)كريامات tert-butyl ((1R,2R,4S)-7-(3-bromo-5-methyl-4-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4,5-dihydro- 1H- 35 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)(ethyl)carbamate 5-رباعي مثيل-1» 3( 2-ثنائي أوكسابورولان-2-يل)- »5 od 4-ثائي كلورو-2-مثيل-5-(4» 20 3.4-dichloro-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H- 2-إندازول .115: [M+H]* - 671,673 <indazole حضّرت مركبات الجدول 14 أدناه باستخدام الإجراءات المماثلة لتلك الموصوفة في الاجراء العام 2 ابتداءً من بيرولوبيريميدينون pyrrolopyrimidinone ذو مجموعة واقية يحمل بدائل 5 وتغير البورونات boronate أو حمض البورونيك gas) boronic acid كما هو موصوف أعلاه مع أي تغيرات كبيرة تم الإشارة إليها أدناه).
الجدول 14 MS: ثث-بيوتل (R1)) 2ل 7-4-(3-(4-كلورو -2- (2-ميثوكسي إثيل)-112- س0 ٍ N-N إندازول - 5 -يل)-3-مثيل - َ = 4-أوكسو-7-((2-(ثلاثي > © مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)- | 698« 700 ع 4 7-ثنائي هيدرو -113- SEM . 2 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - oc ِ 2-يل)-7-أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- يل)كربامات تابع الجدول 14 تم تحضيره كما في الاجراء العام 2 أعلاه باستخدام ثث -بيوتل ((1 2ع 54)- SE NN 7-(5-يودو -3-مثيل -4- أوكسو -7- ل ((2-ثلاثي مثيل سليل)إثوكسي)مثيل)-4؛ ol 0 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3- ال ١ 7 دإبيريميدين -2-يل)-7-أزا SU Sem N 2 حلقي[2.2. 1]هبتان-2-يل)كريامات و4- NHBoc كلورو -2-(2-ميثوكسي إثيل)-5-(4؛ S 4 5-رباعي مثيل-1؛ 3 2-ثنائي أوكسابورولان - 2 H2 - ( J -إند | زول الجدول 15: الأمثلة 178-160 وياتباع طرق مشابهة أو مماثلة لتلك الموصوفة للإجراءات العامة لتحضير مركبات الصيغة )1( (الطرق 3-1)؛ حضّرت المركبات الموضحة في الجدول 15 مع الإشارة إلى تغيرات
كبيرة. ويتم إما عزل المركبات المسماة في العنوان مباشرة على شكل قاعدة حرة أو على شكل الملح المناسب بدون أي Lan إضافية؛ أو تنقيته على سبيل المثال باستخدام HPLC تحضيري موجّه بالكتلة» استشراب؛ بلورة أو سحن وتحويله إلى الملح المناسب. 6-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[1.2.3]أوكتان-8-يل)-3- WN : HCI “ ِب o )3 4-ثنائي 44K -2-مثيل- 0 ايا سا ا جه ا ل 160 0 2 -إندازول -5-يل)-5-مثيل-1؛ A ال 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ H ا 4-دإبيربميدين -4-ون» ملح هيدروكلوريد ب 6-(إندو -3- أمينو -3-مثيل -8- أزا N- . : A | ثنائي حلقي[2.3. 1]أوكتان-8-يل)- 0 3-3 4-ثنائى كلورو -2-مثيل- 161 مال( 9 ) 1 NS LL 2-إندازول -5-يل)-5-مثيل-1؛ N° 'N م“ 1 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ NH, 7 4-دإبيريميدين -<4-ون R3))-6| 54)-4-أمينو-3- N-N KY ا فلوروبيبيريدين-1-يل)-3-(3؛ 4- ao) sad 0 — — cl ow 160 ثنائي كلورو -2-مثيل i )0 0 إندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5- "'NH, ”+ ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3. 4- E دإبيريميدين -4-ون
R1))-2 82« 3ق 55)-3- wen | أمينو-2-فلورو-8-أزا ثنائي و OXY | حلقي[2.3.]أوكتان-8-يل)-5- 163 1 مكل © | (3؛ Aud كلورو-2-مثيل- NW 0 2 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ ع 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين -4-ون 2-(راس-(81 82 54)-2- NN | أمينو-7-أزا ثنائي َ حلقي[1.2.2]هبتان -7-يل)-5- Ra, 164 (4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول- NNN 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي Hy هيدرو shy pr HA ]2 3- د]بيريميدين -4-ون 5-(4-كلورو -2-مثيل -112- wen .| إندازول-5-يل)-3-مثيل-2- XD ((81» 82» 84)-2-(مثيل Ha, 165 أمينو)-7--أزا ثنائي نا ١“ 8 حلقي[1.2.2]هبتان-7-يل)-3؛ 7- NH ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -4-ون (R1))-2 . $2« 54)-2-أمينو -7- ب | أنا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7- نط يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- a Ary, مثيل-112-إندازول -5-يل)-3- ردجي مثيل-3؛ 7-ثنائي ~H4= ga بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون
ب (R2 «R1))-2 54)-2-أمينو -7- > لسن أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7- 0 يل)-5-(3-كلورو -2-مثيل-112- م رحاس إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7- H 2 ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- NH . د]بيريميدين -4-ون - ¢ ¢ -2- أميثو -7- ب |2 R1)) 82 54)-2-أمينو-7 RO | أنا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان-7- cs 0 0 يل)-3-مثيل-5-(3؛ 4؛ ST N لاا كلورو -2-مثيل -142- إندازول-5- FD يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- NH : ً بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون " 2-((1؛ 2 2-4-أمينو -7- هم : 4+ > | أزا Ss حلقي[1.2.2هبتان-7- م ل ا يل)-5-(5-كلورو-3-ميثوكسي N CALA كوينوكسالين 6 -يل)-3-مثيل-3؛ يا ١١ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ NH ) ً 3د إبيريميدين -4-ون 2-((1؛ 2 2-4-أمينو -7- NN ) > | أنا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -7- ci I 170 يل) 5 (5 كلورو--3 (ثنائي متيل pe 1( أمينو)كوبنوكسالين -6-يل)-3- H 2 مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو —H4- NH slg om 2 ]2 3-دإبيريميدين-4-ون ينب sud=7-(R7 «R4 R1))-6 -2- حلي .| أزا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان-2- ب 0 0 يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- SP مثيل-142- إندازول-5-يل)-5- N N H 2 مثيل- 1 5-ثنائي هيدرو -114- NH بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-4-ون
ب 2م R4 87)-7-أمينو -2- زحي | أنا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- 17 نط يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- 7 ب مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -1]14- . بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -4-ون R2 R1))-2- ul 54)-2- “NN أمينو -2-مثيل-7-أزا ثنائي o © | حلقي[1.2.2]هبتان-7-يل)-5-(3؛ Ha 173 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112- NT 2 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3) 7- NF ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- د إبيريميدين -4-ون R4 R1)-2 NE 87)-7-أمينو -2- زحي | أنا ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان -2- ا 3 LA, مثيل -142- إندازول-5-يل)-3- ب مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -1]14- 0 بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -4-ون R2 R1))=6- ul 54)-2- ONAN, | أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي ° > © | حلقي[1.2.2]هبتان-7-يل)-3-(3؛ NT] bl 175 7 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112- NTN 2 إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5- NH ثنائي هيدرو -184-بيرازولو[3؛ 4- د إبيريميدين -4-ون
=N 2-(إندو -3- أمينو -8- أرا AL م (إندو se زا ثنائي N 1 | حلقي[1.2.3]أوكتان-8-يل)-5- 176 ا © | (5-كلورو كوبنوكسالين-6-يل)- en Ce PY لج ب لا 3-مثيل 3( 7-ثنائي هيدرو -1]14 وال بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون > 1 3-(3؛ 4-ثنائي كلورو 2 مثيل- oN | 12 -إندازول-5يل)-6-((1 - لل “0 R2| 2-64- فيل أمينى)-7-أن بوت | "0 ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان-7-يل)- 5-مثيل-1؛ 5-ثنائى هيدرو -114- AN = بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -<4-ون 2-((1؛ 2 2-4-أمينو -7- On | أنا A حلقي[1.2.2]هبتان-7- \ > يل)-5-(4-كلورو -2-(2- 0 178 سا © ميثوكسي إثيل)-112-إندازول -5- ب : يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو - NH; 4 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4- ون تابع الجدول 15 المتال | ببانات MS: NMR الطريقة [M+H]* m/z = 2 "H-NMR (DMSO-de) 6: 13.40 (1H, s), 7.95 (3H, 5), 7.59 (1H, J Hz, d), 7.29 (1H,J =9.2 9.2 - 3 land Hz, d), 4.28 (2H, 5), 4.14 (3H, s), يده" (١ 475 473 3.48-3.40 (1H, m), 3.37 (3H, s), 160 و (2H, m), 2.12-2.06 2.53-2.48 تنقية) (2H, m), 1.84-1.78 (2H, m), (2H, m). 1.72-1.65
"H-NMR (DMSO-d) 8 )111,1- 8.8 Hz, d), 7.29 (1H, J = 8.8 Hz, d), 4.18-4.13 (2H, m), 3| 489 487 دم (3H, s), 3.36 (3H, 5), 2.31- 161 2.25 (2H, m), 1.89-1.82 (4H, m), 1.62-1.55 (2H, m), 1.06 (3H, s). "H-NMR (DMSO-de) 6: 8.45 (3H, s), 7.60 (1H, J = 8.8 Hz, d), 7.30 (1H, J = 8.8 Hz, d), 5.05 (1H, J =48.8 Hz, d), 4.14 (3H, 3| 467 465١ s),3.92-3.81 (1H, m), 3.72-3.64 | 162 (1H, m), 3.35 (3H, 5), 3.32-3.16 (1H, m), 3.01-2.93 (1H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.59-1.58 (1H, m). "H-NMR (DMSO-dg) 6: 11.67 (1H, s), 7.51 (1H, J = 8.8 Hz, d), 7.33 (1H, J = 8.8 Hz, d), 6.99 (1H, s), 4.57-4.39 (2H, m), 4.15
Z| 492 0 (3H, s), 3.45 (3H, 5), 3.04-2.92 163 (1H, m), 2.09-1.94 (2H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.75-1.56 (4H, m). "H-NMR (DMSO-d) 6:11.59 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.47 (1H, J =8.8 Hz, d), 7.32 (1H, J = 8.8
Hz, d), 6.92 (1H, s), 4.24-4.21 2| 426 «424 | (1H, m), 4.18 (3H,s),3.95 (1H, | 164
J=4.6 Hz, d), 3.46 (3H, s), 2.98- 2.91 (1H, m), 1.91-1.54 (5H, m), 1.52-1.44 (1H, m), 1.38-1.28 (2H, m). "H-NMR (DMSO-d) 6: 11.62 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.47 (1H, J =8.8 Hz, d), 7.31 (1H, J = 8.8
Hz, d), 6.94 (1H, J =2.2 Hz, d), 4.25-4.14 (2H, m), 4.18 (3H, s), 2| 440 «438 | 3.40 (3H,s),3.16-3.09 (1H, m), | 165 2.27-2.19 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.48-1.41 (1H, m), 0.96-0.89 (1H, m).
"H-NMR (DMSO-ds) §: 11.64 (1H, s), 7.49 (1H, J = 8.8 Hz, d), 7.32 (1H, J = 8.8 Hz, d), 6.95 (1H, 5), 4.26-4.19 (1H, m), 4.13
Z| 460 458 (3H, s), 3.97-3.92 (1H, m), 3.46 166 (3H. 5), 2.99-2.91 (1H, m), 1.90- 1.70 (5H, m), 1.52-1.43 (1H, m), 1.37-1.26 (2H, m). "H-NMR (DMSO-dg) 6: 11.61 (1H, s), 8.44 (1H, 5), 7.74 (1H, J - 9.3, 1.2 Hz, dd), 7.50 (1H, 1 = 9.3 Hz, d), 7.25 (1H, s), 4.13- او 426 424 og (1H, m), 4.12 (3H, 5), 4.02- | 167 3.99 (1H, m), 3.46 (3H, s), 2.31- 2.04 (3H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.71-1.62 (1H, m), 1.52-1.44 (1H, m), 0.92-0.84 (1H, m). "H-NMR (DMSO-dg) 6:11.74 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.04 (1H, s), 4.17 (3H, s), 4.14-4.10 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.50-3.42 2| 494 492 | (2H,m), 3.39 (3H, s),2.30-221| 168 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 0.92-0.83 (1H, m). "H-NMR (DMSO-de) &: 11.84 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d,
J =8.6 Hz), 7.17 (1H, 5), 4.19- 2 454 452 | 4.17 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.05- 169 4.03 (1H, m), 3.52-3.47 (1H, m), 3.43 (3H, 5), 2.34-2.26 (1H, m), 2.24-2.18 (1H, m), 2.05-1.68 (3H, m), 1.56-1.50 (1H, m), 0.93-0.88 (1H, m). "H-NMR (DMSO-dg) 6: 11.72 (1H, br s), 8.69 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d,
J =8.5 Hz), 7.06 (1H, s), 4.15- 4.13 (1H, m), 4.01-3.99 (1H, m), 2| 467 465 | 3483.43 (1H, m), 3.40 (3H,s), | 170 3.32 (3H, 5), 3.28 (3H, 5), 2.30- 2.23 (1H, ,ل 2.21-2.15 (1H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 1.70-1.64 (2H, m), 1.52-1.46 (1H, m), 0.89-0.83 (1H, m).
"H-NMR و01150-0) &: 7.60 13.20 (1H, brs), (1H, d, T= 8.8
Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.16 (3H, s), 3.95-3.93 (1H, m), 3| 461 459 379.375 (1H, m), 3.28 3H,s),| 171 3.26-3.24 (1H, m), 3.07 (1H, d, J - 9.2 Hz), 2.19-2.14 (1H, m), 2.02-1.84 (3H, m), 1.40-1.33 (1H, m). "H-NMR (DMSO-dg) 6: 11.51 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J =9.0
Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, s), 4.13 (3H, 5), 3.85- 2| 460 «458 | 3.83 (1H, m), 3.73-3.68 (1H, m), | 172 3.28 (3H. 5), 3.25-3.22 (1H, m), 3.01 (1H, d, J =9.0 Hz), 2.18- 2.14 (1H, m), 2.00-1.84 (3H, m), 1.40-1.33 (1H, m). "H-NMR (DMSO-de) &: 11.63 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J =9.3
Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, s), 4.20-4.17 (1H, m), 2| 474 472 4.13 (6H,s),3.78-3.75 (1H, m), | 173 3.41 (3H, 5), 2.24-2.17 (1H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.53-1.46 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.18-1.14 (1H, m). "H-NMR (DMSO-de) &: 11.56 (1H, brs), 7.66-7.62 (1H, m), 7.36 (1H, d, J =9.0 Hz), 6.98 (1H, 5), 4.12 (3H, 5), 3.87-3.84 2| 444 4421 (1H, m), 3.73-3.68 (1H, m), 3.32 | 174 (3H. 5), 3.26-3.23 (1H, m), 3.05- 3.03 (1H, m), 2.18-2.13 (1H, m), 1.99-1.85 (3H, m), 1.42-1.32 (1H, m). "H-NMR (DMSO-de) &: 13.38 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3 475 473 | 431-427 (1H, m), 4.17 (3H, s), 175 3.88-3.84 (1H, m), 3.41 (3H, s), 2.28-2.20 (1H, m), 1.91-1.69 (3H, m), 1.57-1.49 (1H, m), 1.26-1.18 (4H, m).
"H-NMR (DMSO-d) : 6 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03- 7.94 (2H, m), 7.22 (1H, s), 4.12 2] 438 6 (2H, 5), 3.43 (3H, 5), 2.34-2.21 176 (3H, m), 2.18-2.10 (2H, m), 2.00-1.92 (2H, m), 1.58 (2H. d, J = 13.2 Hz). "H-NMR (DMSO-ds) &: 13.41 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.29- 4.23 (2H, m), 4.17 (3H, s), 3.39 (3H, 5), 3.27-3.23 (1H, m), 2.48- 3| 489 ABT رد (2H, m), 2.26-2.20 (1H, m), 177 2.12-2.07 (1H, m), 1.90-1.84 (1H, m), 1.72-1.65 (1H, m), 1.52-1.46 (1H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.98-0.93 (1H, m). "H-NMR (DMSO-ds) &: 11.63 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 0.6
Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.9, 0.9
Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (1H, 5), 4.61 (2H, t, J =5.2
Hz), 4.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00 (1H, ا 1 =4.4 Hz), 3.84 2| 470 468 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.48-3.44 178 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.29-2.23 (1H, m), 2.19-2.14 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.52-1.46 (1H, m), 0.88 (1H, dd, J = 11.9, 4.6 Hz). -2-)64 R2 المثال 179: 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إتدازول-5-يل)-6-((1 حلقي[1.2.2]هبتان -7-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو- SE BT (sud (أيزو بروبيل 3-(3.4-Dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-6- 4-بيرازولو[3» 4-كدإبيريميدين-4-ون ((1R,2R,4S)-2-(isopropylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro- 4H-pyrazolo[3.,4-d]pyrimidin-4-one ~~ 5 [90 [المركب الكيميائي
N NN بلاحلا x \ Cl = Cl ° 0 Cl - م 7 © N J NC حصي بر HN 2 N NH; hv أضيف إلى محلول من 6-ا 1» قل 4)-3-أمينو -7-أزا Su حلقي[2.2. 1]إهبتان- 7-يل]-3-(3؛ 4-ثتائي كلورو -2-مثيل -إندازول -5-يل)-5-مثيل = HI بيرازولو[ة» 4- د]بيربميدين -4-ون 6-[(1S,3R,4R)-3-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-3-(3,4- dichloro-2-methyl-indazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 5 (20.0 (pale 0.0435 ملي مول) في DCM )0.400 مل)؛ أسيتون acetone (0.0320مل» 0.435 ملي مول) وثلاثي أسيتوكسي بوروهيدريد الصوديوم NaBH(OAc); Sodium triacetoxyborohydride )27.7 ملغم؛ 0.131 ملي مول) عند Clg ort الخليط عند rt لمدة 18 ساعة. تم تركيز محلول التفاعل خوائياً» وتم تنقية sald) المتبقية عن طريق استشراب على عمود من هلام السليكا silica gel 0 (التصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز» (MeOH/CHCl3 710 = jaa لإنتاج المركب المسمى في العنوان )14.1 ملغم). 13.39 :5 MS: [M+H]* = 501, 503. "H-NMR (DMSO-de) (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.26-4.22 (2H, m), 4.17 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.72-2.66 (1H, m), 2.30-2.23 (1H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 1.89-1.67 (3H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.02-0.92 (7H, m) وحضّرت مركبات الجدول 16 أدناه باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة للمثال 1 . وحضّرت مركبات الإندازول indazoles التي تحمل بدائل الأساسية اللازمة باستخدام طرق مشابهة لتلك الموصوفة أعلاه. الجدول 16
هيدروكلوريد 2 - [(54)-4-أمينو -2- أوكسا -8- ازا HS 5 4 NN ل Hel _ سبيرو4[1. 5إديكان 0 8يل]-5-(2- ~N 8 180 N 7 إثيل 112 إندازول- إل“ 5-يل)-3-مثيل- NH, -H7 H4 H3 بيرولو[2؛ 3- د|بيريميدين -<4-ون هيدروكلوريد 2 - [(54)-4-أمينو -2- أوكسا -8- ازا HS 5 4 NNT ل Hel _ سبيرو4[1. 5إديكان F 0 8يل]-5-(2- N BD 181 8 لم إثيل-4-فلورو -112- -a of ox 0 ده rt إندازول -5-يل)-3 مثيل-113؛ «H4 7 بيرولو[2» 3- د|بيريميدين -<4-ون
هيدروكلوريد 2 - [(54)-4-أمينو -2- أوكسا -8- أزا ليم سبيرو[4. 5]ديكان- م ©" |8يل]-5-(- IB 182 1 كلورو -2- إثيل- " لا 2 -إندازول-6- “NH, يل)-3-مثيل-113؛ 4» 117-بيرولو[2؛ 3 -إبيريميدين -4- ون هيدروكلوريد 2 - [(54)-4-أمينو -2- سر أوكسا -8- أزا 7 سبيرو[5.4إديكان - ب © |8-يل]-5-(2- 8 ل إثيل-112-إندازول- I 6 يل)-3-مثيل- NH, -H7 H4 3 slo ]2 3- د إبيريميدين -4-ون
هيدروكلوريد 2 - [(54)-4-أمينو -2- ب أوكسا -8- ازا اح سبيرو[5.4إديكان - جح 0 HCI 8-يل]-5-(2- TN 184 ا N ل إثيل -7-فلورو —H2— oS إندازول-6-يل)-3- ‘NH, مثيل-113؛ «H4 7-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون هيدروكلوريد 2“ [(إندو)-3-أمينو - 3-(ثنائي فلورو ٍِ مثيل)-8-أزا . ثنائي N-N ءِ بي حلقي[2.3. 1]أوكتان- HCI - i cl 8-يل]-5-(4- 185 | 0 ب ير ل 1 كلورو -2-مثيل- HoN=—
م 2 -إندازول-5- يل)-3-مثيل-113؛ 4.؛ 117 -بيرولوز2 3< إبيريميدين -4- ون
- هيدروكلوريد -2- -4-أمينو (S4)] خا أوكسا -8- أزا
NN ع - سبيرو[4. 5إديكان x 0 وأ سمه فتك . N 0 -112- إثيل- 7-فلورو NTN إندازول -5-يل)-3- 0 4 و مثيل-113؛ -3 7بيرولو[2» د إبيريميدين -4-ون 16 تابع الجدول
MS: التعليق [MH] NMR لمثال أبيانات m/z '"H NMR (500 MHz,
DMSO-de) 8: 11.69 - 11.65 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.43 (q. 1-3 تحضده باستخدا Hz, 2H), 4.07 (dd, J صيرة باستخدام - 10.0, 6.0 Hz, 1H), 5-برومو-[11- 44813.81 - 3.73 (m, 2H), 180
I. 3.68 (dd, J = 10.1, إندازول 3.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H), 337 d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (1, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.66 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3
Hz, 3H).
'"H NMR (500 MHz,
DMSO-de) 8: 6 (br s, 1H), 8.52 ؟) 1H), 7.72 (br s, 3H), 7.56 (dd, J = 8.9,7.3
Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.47 (q, oo ب J = 73 Hz, 2H) (dd, J = 102, 4.09 لتحضير يبدأ من 466]5.9 Hz 1H), 3.86 -| 1 5-برومو -4-فلورو- 3.69 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1-إندازول 1H),3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (t, T= 11.7 Hz, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.68 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H). '"H NMR (500 MHz, DMSO-de) &: 11.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 55 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = saad باستخدام 2.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 73 Hz, 2H), 3كلورو-2- 4.09 (dd, J = 10.3, قلوروبنزالدهايد على 482160 1H), 3.86 - 182 Cn 3.75 (m, 3H), 3.60 - (m, 4H), 3.40 - 3.52 المادة البادئة 3.36 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.93 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
'"H NMR (500 MHz,
DMSO-dg) 8: 11.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 ا 1H), 4.44 (q, 1-3 متاويد يره باستخدام 2H). 4.09 (ad. J 6-برومو-11[1- = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 183 0 3.86 - 3.76 (m, 3H), إندازول 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.43 — 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.93 ) J = 11.8 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H). '"H NMR (500 MHz,
Methanol-d4) 6: 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d,
J = 23 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3
Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), _ _ <n 3.96 (d, J = 9.2 Hz, باستخدام 4 برومو 1H), 3.89 (d, 1-2 3-ثنائى 2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J ” | 466|=10.7,2.6 Hz, 1H),| 4 فلوروبنزالديهايد على 3.66 - 3.61 (m, 1H), المادة الدادكة |S 3.57 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
The 4 exchangeable zprotons of the were not observed.
N باستخدام 'H NMR (500 MHz,
DMSO-ds) &: 12.56 [(إندو)-3-(ثنائي (s, 1H), 8.16 (s, 1H),
Fos 1a 7.33 (br s, 2H), 7.03 ورو مثيل)-8-انا (d, J = 8.7 Hz, 2H), ثتائى 6.89 (t, J = 6.9 Hz, } 2 1H), 6.69 (td, J =
Sf [1.2.3]اوكتان ٍ 488 7.3, 1.1 Hz, 1H), 185 لجز )ادي 4.68 (d, J = 6.3 Hz, يل]-2-مثيل 211, 3.96 - 3.83 (m. ودان-2- 2H), 3.19 (dq, J = 7 7.2, 3.6 Hz, 1H), كبريتيناميد على شكل 2.81 ) J = 6.4 Hz, 0 2H), 2.33 (m, 2H), لامين المطلوب 2.22 - 1.90 (m, 6H), 1.67 (m, , 2H). '"H NMR (500 MHz,
DMSO-ds) &: 12.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), -5 مستخدم من 6.89 (t, J = 6.9 Hz, ; 1H), 6.69 (td, J = ومو-2؛ 3-ثنائي 4667.3, 1.1 Hz, 1H), 186 0 ٍ 4.68 (d, J = 6.3 Hz الدتهائد 5 ’ ’ و بنزالديهايد على 2H), 3.96 - 3.83 (m, المادة البادئة. : 2H), 3.19 (dq, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.81 ) J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.22 - 1.90 (m, 6H), 1.67 (m, 2H). الطريقة 9-1 ويمكن عزل المركبات مباشرة؛ عن طريق السحن/الترسيب من محلول؛ أو تنقيتها تحضيري موجه بالكتلة؛ ا لاستشراب ‘ البلورة) . وفى بعض الحالات؛ تم HPLC باستخدام Sle) محلول من dallas عن طريق chydrochloride salt عزل المركب على شكل ملح الهيدروكلوريد ومن ثم (ERO في HCL زائد )2 عياري من HCI باستخدام (MeOH في Sle) المركب النهائي 5 التبخير إلى الجفاف. 17 الجدول
-2 0 هيدروكلوريد 4-64 R3)]
-3- sisal N فلوروييبيريدين-1- ٍِ .HCI
Tansy 1 © | 7 ~N JTS 3 بنزوفيانول” “ © 6يل)-3-مثيل- الاو -H7 0014 3 stom ]2 3- د إبيريميدين -4-ون هيدروكلوريد 5-(4- كلورو -2-مثيل- 2 -إندازول-5- د يل)-2-[(51؛ 3-(R6 Hel = 9-ثائي أزا 0 7 Ss 4 4 c | 8 3 Cr N حلقي[1.2.4]نونان - HN 9 -يل]-3-مثيل- -H7 H4 <H3 stom ]2 3- د إبيريميدين -4-ون هيدروكلوريد 5-(4- ل كلورو -2-مثيل- HCI = 2 إندازول -5- R27 1 © | 189 ~ . 3-(S6 0 | 9-ثائي أن HN = حلقي[1.2.4]نونان - 9 -يل]-3-مثيل-
-H7 <H4 3 -3 بيرولو[2؛ دإبيريميدين -4-ون 17 تابع الجدول
MS: التعليق [M+H]+ NMR لمثالأبيانات m/z '"H NMR (400 MHz, DMSO- de) 8: 11.92 (1H, d), 9.46 (1H, s), 8.38 (3H, d), 8.04 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.14 ae (1H, d), 5.07 (1H, d), 3.86- 9 ين 4331376 الطريقة m). 3.67-3.50 ايم 7 m), 3.42 (3H, s), 3.27-3.13 (1H, m), 3.00-2.89 (1H, m), 2.13-2.04 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m). '"H NMR (400 MHz, DMSO- de) 8: 11.72 (1H, d), 9.63- 9.52 (1H, m), 9.13-9.01 (1H, m), 8.41 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.02 (1H, 9 لطريقة 438|d), 4.85-4.77 (1H, m), 4.32- 188 4.24 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.44-3.28 (2H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 2.38- 2.27 (2H, m), 2.11-1.95 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m). '"H NMR (400 MHz, DMSO- de) 8: 11.72 (1H, d), 9.64- 9.53 (1H, m), 9.15-9.01 (1H, m), 8.41 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.02 (1H, 9 لطريقة 438|d), 4.85-4.77 (1H, m), 4.33-] 189 4.25 (1H, m), 4.20 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.45-3.24 (2H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 2.38- 2.27 (2H, m), 2.10-1.91 (2H, m), 1.83-1.67 (2H, m). الطريقة 9-1. ويمكن عزل المركبات مباشرة؛ عن طريق السحن/الترسيب من محلول؛ أو تنقيتها تحضيري موجه بالكتلة؛ ا لاستشراب ‘ البلورة) . وفى بعض الحالات؛ تم HPLC باستخدام Sle)
عزل المركب على شكل ملح الهيدروكلوريد chydrochloride salt عن طريق معالجة محلول من المركب النهائي Mie) في (MeOH باستخدام HCI زائد )2 عياري من 110 في (BLO ومن ثم التبخير إلى الجفاف. الجدول 18 هيدروكلوريد 5-(4- ين“ كلورو -2-إثيل-112- ي]- 7 إندازول-5-يل)-2-(3؛ 100 :0 0 6-ثنائي أزا ثنائي ON \ حلقى[1.2.3]أوكتان-3- ل : 8« )2 يل)-3-مثيل-113 HA 7-بيرولو[2 3- د|بيريميدين -4-ون هيدروكلوريد 5-(4- ين“ كلورو -2-إثيل-112- ي]- 7 إندازول-5-يل)-2-(3؛ 01 :0 0 6-ثنائي أزا ثنائي ححص حلقي[2.3. 1]أوكتان -3- As : 8« ل يل)-3-مثيل-113 HA 7-بيرولو[2 3- د|بيريميدين -4-ون
هيدروكلوريد 5-(4- صن كلورو -2-إثيل-112- { إندازول -5-يل)-2-(3؛ et 192 ِ 6-ثنائي أزا ثنائي ا 4 حلقي[1.2.3]أوكتان -6- NTN 0" يل-3-مثيل-3ثن HA 7 بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -<4-ون هيدروكلوريد 5-(4- صن كلورو -2-إثيل-112- & إندازول -5-يل)-2-(3؛ et 193 ِ 6-ثنائي أزا ثنائي ا 4 حلقي[1.2.3]أوكتان -6- NTN 0" يل-3-مثيل-3ثن HA 7 بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -<4-ون هيدروكلوريد 2-[(53؛ 4-4-أمينو -3-مثيل- NN م 2 أوكسا-8- أزا ne Ly سبيرو[5.4إديكان-8- A 194 يل]-5-(4-كلورو-7- Af أفورو-2منل-2 NH لي إندازول -5-يل)-3-مثيل - HA H3 117 -بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -<4-ون
هيدروكلوريد 2-[(إندو)- 2-أمينو -2-مثيل -7- أزا Su NN" حلقي[2.2. 1إهبتان- Ho PF 195 7 يل] 5-(4 كلورو -2- cl - Js LD -112-إندازول -5- ne NS : مثيل إندازول 3 - يل)-3-مثيل-113؛ «H4 7-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين -4-ون راس -5-(4-كلورو -2- ص إثيل -112-إتدازول-5- _{ يل)-2-(2؛ 6-ثنائي أنا 196 0 1 “ سبيرو[3.4]أوكتان -6- د الل :2 N حرصم يل3-4-مقيل-113؛ «H4 7-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين -4-ون هيدروكلوريد (R1)]=2 2 $3« 55)-3-أمينو- 2-فلورو -8- أزا ثناد HCl Non فلورو > لي Ala 2 ]2.3 1]اوكتان -8- 0 ci 197 ملي يل]-5-(4-كلورو-2- 1 بج" إثيل-112-إندازول-5- أيل)-3-مفل-3ين HA 7-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين -4-ون
هيدروكلوريد (R1)]=2 «R2 2-4 -أمينو - 7 أزا / ثنائي حلقي[2.2. 1]هبتان- N = HCl > 7-يل]-5-[8-كلورو-2- il) _ 1 0 198 مثيل fd NIN rinsed RT 3-مقل-113 -H7 H4 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 4-ون هيدروكلوريد (RI)]=2 «R2 2-4 -أمينو - 7 أزا NA ثنائي حلقي[1.2.2]هبتان- HCI N 7-يل]-5-[8-كلورو-2- 199 0 ال :. كور 4 (مثيل أمينو)كوبنولين-7- NTN تزيم يل]-3-مقيل-113 114 7بيرولو[2» 3- د]إبيريميدين -4-ون تابع الجدول 18 MS: المثال بيانات [M+H]+ NMR التعليق m/z
الطريقة 2 من ثم تم نقيته عن طريق استشراب الطور العكسي : '"H NMR (400 MHz, (وه-01150 C18 د , على عمود 018 من 5: 11.84 (1H, d), 9.66 (1H, s), هلام السليكا. وبمزيد من 9.07 (1H, 5), 8.46 (1H, 2
Co (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.07 (1H,
SFC وود التنقية عن طريق | 9-449 CH. ,نو 4.15407 (Hf مو 145) لا انطباقي m), 3.55-3.48 (5H, m), 3.43-5 (1H, m), 3.34-3.16 (2H, m), 2.81 701+ متواتر MeOH] (1H, d), 2.75-2.69 (1H, m), 1.98 0 (1H, d), 1.94-1.86 (1H, m), 1.53 ينتج ¢AD عمود (DEA (3H, 1). المركب المسمى في العنوان على شكل بد الطريقة 2 من ثم تم نقيته عن طريق استشراب الطور العكسي 1 هلا C18 د H NMR (400 MHz, DMSO-de) ¢ على عمو 8: 11.85 (1H, d), 9.84 (1H, s), السليكا. وبمزيد من 9.16 (1H, 5), 8.46 (1H, 5), 7.51
TT (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.06 (1H,
SFC ووه التنقية عن طريق | D449 21. و 414-407 (Hf بو 145) ألا انطباقي ' m), 3.56-3.45 (SH, m), 3.45-3.34 2 (1H, m), 3.34-3.17 (2H, m), 2.81 70.1+ متواتر MeOH] (1H, d), 2.75-2.69 (1H, m), 1.97 0 (1H, d), 1.95-1.85 (1H, m), 1.53 ينتج AD عمود «(DEA (3H, 1). المركب المسمى فى العنوان على شكل بد التصويل الأبطأ
الطريقة 2 من ثم تم نقيته عن طريق استشراب الطور العكسي (وه-01150 '"H NMR (400 MHz, : د C18 (1H, d), 9.79 (1H, d), 11.52 :5 على عمود 018 من (1H, br. 8), 8.45 (1H, s), 8.76 هلام السليكا ٠ ويزود ST 7.51 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 6.95 رو ١ ]4.49 ,نس (1H, 465-458 ,له (FL | 438 المزيد من التنقية عن (2H, 0٠, 3.75-3.60 (3H, m), 3.47 طربة. SFC لا انطباة GH, 5), 3.17 (2H, 5), 3.11-3.01 ىو بي EOH 740) (1H, m), 2.72 (1H, 5), 1.95 (1H, متواتر+ d), 1.93-1.84 (1H, m), 1.53 (3H, «DEA 70.1 0 عمود (AD المركب المسم ي العنوان على شكل بد ١ لتصويل الأسرع. الطريقة 2 من ثم تم نقيته عن طريق استشراب الطور العكسي (وه-01150 '"H NMR (400 MHz, : د C18 (1H, d), 9.57 (1H, d), 11.51 :58 على عمود 018 من (1H, br. 8), 8.45 (1H, s), 8.67 هلام السليكا ٠ ويزود ST 7.51 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 6.96 مو | |-4.52 .نس 2H, 4.63-4.59 .له ل | وود المزيد من التنقية عن (2H, m), 3.79-3.66 (2H, m), 4.46 طربة. SEC لا انطياة (1H, d), 3.47 (3H, 5), 3.21- 3.61 يق 514 لا انطباقي EtOH 740) 3.18 (1H, m), 3.13-2.99 (1H, m), متواتر (1H, 5), 2.00-1.85 (2H, m), 2.74 DEA 70.1+ 1.54 (3H, t). عمود (AD المركب المسم ي العنوان على شكل بد التصويل الأبطأ.
'"H NMR (400 MHz, (وه-01150 Ce ya 8:11.82 (1H, d), 8.56 (1H, d), الطريقة 2 تم تثقيته عن 8.09 (3H, br. 5), 7.18 (1H, d), طريق استشراب الطور 7.12 (1H, d), 4.26-4.20 (4H, m), 7 500 | 3.88 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.53-| 194
C18 العكسي على عمود 3.42 (4H, m), 3.42-3.28 (2H, m), 2.94-2.77 (2H, m), 2.00-1.87 آم السليكا ٠. من هلام السليكا. (2H, m), 1.78 (1H, d), 1.66 (1H, d), 1.25 (3H, d) '"H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8: 11.73 (1H, d), 8.51 (3H, s), عن ALES الطريقة 9؛ تم 8.40 )111, s), 7.49 (1H, dd), 7.32 0 ١ (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.34 (1H, تحضيري SFC طريق 438 0.4.20 3H, 5). 4.14 (IH. d).| | gs 70.1 + MeOH 750) 3.43 (3H, s), 2.21-2.10 (1H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.96-1.87 ثنائي إثيل أمين) (1H, m), 1.86-1.76 (1H, m), i 1.75-1.69 (1H, m), 1.65 (1H, d), 1.46 (3H, s). الطريقة 2. تم تنقيته عن طريق استشراب الطور 'H NMR (400 MHz, Me-d3-OD) 8: 8.31 (1H, s), 7.52 (1H, dd),
C18 العكسي على عمود 43g | 745 1. ,له 695 (1H.5). 4.53] يو من هلام السليكا ومن ثم (2H, q), 3.80 (2H, d), 3.76-3.61 (4H, m), 3.58 (2H, 1), 3.50 (3H,
HPLC لعن طريق s), 2.24 (2H, 1), 1.64 (3H, 0). يري. الطريقة 2 متبوعة IH NMR (400 MHz, (مه-1150 بالطريقة 5. تم تنقيته 58: 11.68 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.30 (3H, brs), 7.51 (1H, dd), عن طريق استشراب 7.31 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.96- 4.79 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), الطور العكسي على 0 4.49 (2H, q), 4.31-4.23 (1H, m), 197 من هلام C18 لعمود 3.76-3.60 (1H, m), 3.46 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 2.14-2.00 عن A السليكا ومن (2H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.78-1.67 (2H 1.53 (3H, 1). . تحضيري HPLC طريق 8-1.67 (2H, m), 1.53 (3H, 1
H NMR (400 MHz, DMSO-de) (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.22 :5 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.11 7.40 cn (1H, s), 4.37 (1H, s), 4.28 (1H, (1H, m), 3.40 3H | 178 3.83-3.67 )1 464 الطريقة 9 (TH, s), 1.95 (2H, s), 3.31 ,)5 (1H, m), 1.65 (1H, d), 1.88-1.71 (1H, dd). 1.36 '"H NMR (400 MHz, DMSO-ds) (1H, s), 8.53-8.32 (1H, 5:11.86 m), 7.84 (1H, s), 7.53 (1H, d), 2H, s), 4.39 (1H, 5), 430 199 7.23 | 450 الطريقة 9 (IH, s), 3.41 (3H, s), 3.13 (3H, s), 1.96 (2H, s), 1.83 (1H, d), (1H, 5), 1.38 (1H, dd). 1.66 الفحوصات الحيوية فحص كيميائي 3 SHP2 تم مراقبة نشاط 51102 عن طريق قياس تحويل الركيزة البديلة فوسفات 8؛ 6 AE فلو رومثيل مبيليفيريل (DIFMUP) 6,8-difluoromethylumbelliferyl phosphate إلى الناتج الفلوري؛ 6؛ 8-ثنائي فلورومثيل أمبليفرون .(DiFMU) 6,8-difluoromethylumbelliferone وتم حضن SHP2 مسبقاً باستخدام مركبات اختبار والببتيد النشط (HoN- 1851م 4511706 (77م)7-0080(0-157ا11100177(101-أميد (amide لمدة 30 dads قبل إضافة فوسفات 6« 8 -ثنائي فلورومثيل مبيليفيريل 6,8-difluoromethylumbelliferyl phosphate «(DIFMUP) (من شركة ثيرمو فيشر دي 6567 06567 (Thermo Fisher وكانت تراكيز 0 المعايرة النهائية 10 بيكومولار من 51172؛ 0.25 ميكرومولار من ببتيد 01851 50 ميكرومولار من (DIFMUP 25 ملي مولار SN AE برويان «Bis-Tris propane درجة حموضة تبلغ 7.0 0 ملي مولار من كلوريد الصوديوم «NaCl sodium chloride 70.05 (حجم/حجم) توين-20 <Tween-20 0.5 ملي مولار من TCEP و75 (حجم/حجم) من DMSO وتم بعد ذلك قياس معدلات التفاعل لمدة 30 دقيقة عن طريق مراقبة الفلورة على قارئ فيراستار Pherastar من شركة 5 بي ام جي BMG عند استثارة 360 نانومتر/ انبعاث 450 نانومتر. وتم حساب ICs0 ad تجرى بشكل مفرد من مخططات الجرعة-الاستجابة المعايرة باستخدام مواءمة منحنى لوجستي من أريع متغيرات. وتم إجراء التجرية لكل مركب في وقت واحد أو أوقات متعددة؛ وتم توضيح قيم 1050 على شكل dad مفردة (للمركب الذي تم قياسه في التجربة الواحدة) أو قيمة متوسطة (للمركب الذي تم قياسه في تجارب متعددة). تم توضيح النتائج في الجدول 19 و20.
معايرة تثبيط pERK الخلوي الطريقة ً: تم تحديد مستويات pERK باستخدام معايرة ويسترين داخل الخلية In-Cell Western
Type American وتم بذر خلايا 1100827 (من شركة اميريكان تايب كالتشر كوليكشن .assay الولايات المتحدة الأمريكية) في طبق به <Manassas ماناساس ¢ATCC Collection Culture 5 4 عين عند كثافة تبلغ 1071 خلية/عين في وسط 801411640 مدعّم ب 710 من FBS وتم حضنها لمدة 24 ساعة. وخفّفت المركبات أولاً في DMSO ومن ثم في وسط خالي من السيروم
DMSO قبل أن يتم إضافتها إلى الخلايا أريع مرات لإنتاج تركيز نهائي يبلغ 70.2 من serum وتم حضن الأطباق عند 37"م للزمن المشار إليه في جو رطب من 75 د60 في الهواء. وبعد معالجة المركبات؛ تم تثبيت الخلايا باستخدام محلول منظم متعادل من الفورمالين sad formalin 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وعُسلت الأطباق ثلاث مرات باستخدام تريتون- اكس Triton-X بتركيز 70.1 في PBS وتم إعاقة WAY لمدة ساعة باستخدام محلول منظم للإعاقة من أوديسي Odyssey (من شركة ال آي-كور (LI-COR بالرقم 927-40000). وبعد )7 المحلول المنظم للإعاقة؛ تم حضن الخلايا باستخدام جسم مضاد فوسفو —phospho 044/42 ERK 5 (من شركة سيل سيجنالينج تكنولوجي «Cell Signalling Technology بالرقم 4370 1) مخفف في محلول منظم للإعاقة من أوديسي عند 4"م طوال الليل. وعُسلت الأطباق مرة أخرى وتم حضن الخلايا saad ساعة باستخدام صبغة أي ار من النوع 800 سي دبليو IR Dye 007 ماعزي ضد ارنبي (من شركة ال آي-كور» بالرقم 926-32211؛ 800:1) مخفّف في محلول منظم للإعاقة من أوديسي. وبعد غسل وإزالة محلول الغسل بشكل كامل باستخدام آلة طرد 0 مركزي «centrifuge machine تم مسح الخلايا ضوئياً على اوديسي (من شركة ال أي-كور)؛ باتباع إرشادات الشركة المصتّعة. وتم طرح الإشارة المتوسطة من العيون الخالية (لم يتم إضافة خلايا) من الإشارات التي تصدر من كل (pe عينة. وتم بعد ذلك التعبير عن مستويات PERK على شكل نسبة من العينة الضابطة 00001؛ باستخدام عينات معالجة ب DMSO على شكل عينة ضابطة. وتم حساب af »10 النسبية أريع مرات من مخططات الجرعة-الاستجابة المعايرة 5 باستخدام مواءمة منحنى لوجستي من ml متغيرات. وتم إجراء التجرية لكل مركب في وقت واحد أو أوقات متعددة؛ وتم توضيح قيم TCs على شكل dad مفردة (للمركب الذي تم قياسه في Lal) الواحدة) أو قيمة متوسطة (للمركب الذي تم قياسه في تجارب متعددة). تم توضيح النتائج في الجدول 19 و20. الطريقة ب
تم بذر WIA 1100827 (من شركة اميريكان تايب كالتشر كوليكشن (ATCC ماناساس؛ الولايات المتحدة الأمريكية) في طبق به 96 عين عند كثافة تبلغ 710*1 خلية/عين في وسط 1 مدعم ب 710 من FBS وتم حضنها لمدة 24 ساعة. وخفّفت المركبات أولاً في 11450 ومن ثم في وسط خالي من السيروم serum قبل أن يتم إضافتها إلى WAY ثلاث مرات لإنتاج
تركيز نهائي يبلغ 70.1 من DMSO وتم حضن الأطباق عند 37"م للزمن المشار إليه في جو رطب من 75 من :60 في الهواء .
وبعد معالجة المركبات؛ تم إزالة الوسط وتم انحلال WAN عن طريق إضافة 50 ميكرولتر_ من محلول منظم للانحلال (من شركة سيل سيجنالينج تكنولوجي؛ بيفرلي؛ الولايات المتحدة الأمريكية) لكل عين. وتم بعد ذلك حضن الأطباق عند درجة حرارة الغرفة sad 25 دقيقة
0 مع الرجٌ. وتم قياس مستويات pERK في حلالات باستخدام عدة ELISA شطيري من فوسفو- pd4/42 MAPK (11::202/17204)_بالعلامة المسجلة باثسكان PathScan (من شركة سيل سيجنالينج تكنولوجي؛ بيفرلي؛ الولايات المتحدة الأمريكية) حسب إرشادات العدّة. ويشكل مختصرء أضيف 50 ميكرولتر من حلالة الخلية إلى 50 ميكرولتر من المادة المخففة ELISA dual في طبق ELISA به 96 عين وحضنه طوال الليل عند 4"م. وبعد الغسل» أضيف 100 ميكرولتر من
5 الجسم المضاد الخاص بالكشف detection antibody لكل عين وتم حضن الأطباق لمدة ساعة عند 37"م. وتم غسل الأطباق مرة أخرى وحضنها عند 2°37 لمدة 30 دقيقة باستخدام 100 ميكرولتر جسم مضاد ثانوي مرتبط ب HRP لكل عين. ويعد الغسل النهائي؛ أضيف 100 ميكرولتر لكل عين من ركيزة TMB وتم حضن الأطباق عند 2°37 لإظهار لون. وتم إيقاف إظهار اللون عن طريق إضافة 100 ميكرولتر لكل عين من محلول الإيقاف .stop solution
0 وتمت قراءة الأطباق عند 450 نانومتر على (HE سبيكتراماكس جيميني SpectraMax Gemini reader (من شركة موليكيولار ديفايسز (Molecular Devices أوكفيلد ٠ المملكة المتحدة).
وتم طرح الإشارة المتوسطة من العيون الخالية (لم يتم إضافة خلايا) من الإشارات التي تصدر من كل عين عينة. وتم بعد ذلك التعبير عن مستويات pERK على شكل "نسبة من العينة الضابطة"؛ باستخدام عينات dallas ب DMSO على شكل عينة ضابطة. وتم إنشاء منحنيات
5 جرعة-استجابة باستخدام جرافباد بريسم GraphPad Prism النسخة 6 (من شركة جرافباد سوفتوير «GraphPad Software لا Yea الولايات المتحدة الأمريكية)؛ ومواءمتها باستخدام مواءمة منحنى لوجستي من أريع متغيرات.
aig توضيح النتائج في الجدول 19 و20. الجدول 19
PERK PERK
المثال IC50) ميكرومولار) | ميكرومولار) ميكرومولار) ]6 ]8 ]9 or or or lL
ا or ا ا I ]60 ا 66 ا ]68 ]69 I ا
ل 79 027] 0011] 80 078] 0 0014] 81 091] 0 0014] 8 019] 001] 8 055] 0 0.018] 84 2 064] 0.013] 85 0 s2] 0 0059] 86 058] 0068] 87 0 s4] 0 0052] 88 2 o0s4] 0 0.014] 89 074] 0012] 90 034] 0 0012] 91 0032] 00033] 92 002 00020] 93 0072] 00050] 94 0068] 00025] 95 003] 00028] 96 0082] 00077] 97 019] 0.010] 98 0 0057] 0.0045] 99 0095] 0.0060] 100 0046] 00015] 101 0088] 0009] 102 00%] 00020] 103 0 0084] 00027] 104 016] 0.0050] 105 010] 00050] 106 027] 00070] 107 00%] 00040] 108 012] 00065] 109 17] 0.014] 110 0 od41] 0 0.026] 111 026] 0 0013] 112 0078] 00045] 113 0073] 00055] 114 0 049] 0.046] 115 010] 0009] 16 0 064] 0 0.025] 117 up 0049] 118 0 029] 0 0.017] 119 oss] 0 0.029] 120
ااا ااا ا ااا ااا ااا ااا ااا ا ااا ااا ااا ااا ااا ا عند 7 0.059 ا أ ا 0 4 عند 1 | 0.043 mew 0 or] or] 0 | ]066 or] rr] lL] LL] lL الجدول pERK pERK
C50) C50) SHP? المثال ميكرومولار) ميكرومولار) ١ (1050؛ ميكرومولار) الطريقة أ الطريقة ب rr rr rr 066
I rr rr 08 — عند 0 0.092 191
EEE
ا 0 02 | 193 0000 | 00l6 | 194 oo04s | 00000 | 0016 | 195 003 | 19 0032 | 0000 0012 | 197 0066 | | 0013 | 198 on | 000 [ 0014 | 199
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ مركب بالصيغة (): [الصيغة الكيميائية 1] (RM)q CO" Ro © R10 1 R? 7م PY Ape | 3 H N N 8 NO R (R7)c )1( أو ذوابة solvate أو ملح مقبول صيدلائياً (die حيث: X عبارة عن CH أو نتروجين ¢N nitrogen اج عبارة عن ¢-CH3 methyl Jie 2ع و 83 يختار كل منهما على حده من هيدروجين hydrogen وألكيلبر ‘Ciaalkyl Q عبارة عن كربون C carbon أو نتروجين ¢N nitrogen حيث عندما يكون © عبارة عن © من ثم يكون: RY (1) عبارة عن أمينو «amino أمينو ألكيلم aminoC;alkyl أو أحادي ألكيل من أمينو ¢monoCi4alkylamino جز عبارة عن هيدروجين JI chydrogen بن 1ولالقد؛ هالوجين chalogen هيدروكسي ألكيلمن chydroxyCialkyl الكوكسيير© تزهللقر©؛ هالو ألكيل بن -:100ف salkyl 5 أو Cra Soll الكيلدر الولتقيرت ره افر ؛ أو SRE )2( 82 يشكلان مع © حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء والتي يمكن أن تحتوي على 1 إلى 3 ذرات مغايرة heteroatoms أو مجموعات يختار كل منها على حده من نتروجين nitrogen لا أكسجين «O oxygen كبريت «C(O) NH »58 sulfur و (Sarg S(O) للحلقة المذكورة المتشكلة بواسطة R* و RS أن تخلو من البدائل أو تحمل بدائل من 1 إلى 4 مجموعات يختار كل منها على حده من مجموعة أمينو camino هالوجين halogen هالو haloC1. Crud«alkyl هيدروكسيل chydroxyl مثوكسي methoxy مثيل أميتى emethylamino وألكيدمن Cr Ble mg alkyl عن عدد صحيح يختار من 1 و 2؛ و بحيث عندما يكون © عبارة عن 17 من ثم: *8 يكون غير موجود؛ و كيز عبارة عن هيدروجين thydrogen RS و R7 يختار كل منهما على حده من هالوجين <halogen أتكيلمن «Cjsalkyl هيدروكسي ألكيلمر hydroxyCiusalkyl وهيدروكسيل chydroxyl شربطة أنه عندما يكون Ble Q عن N من ثم لا يكون كي أو "1 عبارة عن هالوجين أو هيدروكسيل؛ أو تشكل أي مجموعتين مختارتين من RE 83 (R? و R7 معاً de gana جسرية bridge group بها 0 عضو واحد إلى ثلاثة أعضاء مختارة من ألكيلين :© «Cy salkylene ألكينيلين مد «Ca.zalkenylene مثيلين -1119-مثيلين | methylene-NR% methylene ومثيلين -0-مثيلين methylene-O- cmethylene حيث يتم اختيارياً استبدال المجموعة الجسرية بمجموعة مختارة Cradle .© «alkyl هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين halogen و RY يختار من هيدروجين hydrogen وألكيل.:© ¢Craalkyl 4 أوء يشكل SRY 87 حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء تحتوي على ذرة IN « يشكل 5 و R7 حلقة بها ثلاثة إلى ستة أعضاء؛ أو؛ يشكل R® و R7 رابطة bond مباشرة؛ Ble a عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 و 2؛ Ble b عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 و 2؛ Ble c 0 عن عدد صحيح يختار من 0 1 و 2؛ أو © عبارة عن كريون gle » «C carbon عن العدد 2 RY عبارة عن هيدروجين hydrogen ويرتبط اثنان من R7 لتشكيل حلقة تحتوي على النتروجين nitrogen بها من 4 إلى 6 أعضاء ؛ تكون الحلقة م عبارة عن: (1) حلقة غير متجانسة heterocyclic ring تحتوي على النتروجين nitrogen بها خمسة 5 أعضاء Gus تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة heteroatoms الإضافية المختارة من 17 0 و 5؛ أو )2( حلقة غير متجانسة عطرية تحتوي على النتروجين nitrogen بها ستة أعضاء؛ Cua تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة الإضافية المختارة من NN 0 و 8؛ أو)3 حلقة غير متجانسة غير عطرية تحتوي على النتروجين nitrogen بها ستة أعضاء؛ حيث تحتوي الحلقة غير المتجانسة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة الإضافية المختارة من 17 و tS RE يختار من هيدروجين chydrogen ألكيلمر© «Ciualkyl هالو ألكيلبر© اناه 12100 وهالوجينthalogen 5 RY يختار من هيدروجين hydrogen وهالوجين halogen R1 يختار من هالو chaloC)alkyl Cras الكيلمر «Crualkyl هيدروجين وألكوكسي+ :© Cr ¢4alkoxy RY يختار على حده من هالوجين chalogen سيانو cyano سيانو ألكيل من ccyanoCraalkyl 0 ميدروكسيل hydroxyl أكسو oxo )0=(« ألكيلمر© Craalkyl يحمل اختيارياً بدائل من مجموعة غير متجانسة بها خمسة أو ستة أعضاء تحتوي على 1 أو 2 من الذرات المغايرة المختارة من (N و5 هالو الكيلمر chaloCraalkyl الكوكسيب © «Craalkoxy هيدروكسيل ألكيلم: chydroxylCisalkyl الكوكسيير ¢CraalkoxyCraalkyl Crud ألكيل Cra كبريتون :© «salkylsulfone أمينو camino أحادي ألكيل بر أمينو ¢monoCialkylamino ثنائي ألكيل Cra gual ¢diCjgalkylamino sid 5 ألكيل بن caminoCiaalkyl -الكيلين مت -ن-0(11112-) - (Crs), (و(انولله» )إن م0(1111-)©-ع0 وال ©-» - الكيلين 0-(1110-0 الكيدم - لله 0(0-)7110-عدابإعللهمر©» كبريتوناميد csulfonamide كبريتوناميد ألكيلن بن ¢sulfonamideC alkyl ألكيل حلقي cycloalkyl به 3 إلى 6 أعضاء؛ ألكيل ,© يحمل بدائل من ألكيل حلقي به 3 إلى 6 أعضاء؛ مجموعة حلقية غير متجانسة وغير مشبعة بها خمسة أو ستة 0 أعضاء تحتوي على 1« 2 3 أو 4 ذرات مغايرة المختارة من oN 0 و5؛ واختيارياً يحمل بدائل من مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها من أربع إلى ستة أعضاء تحتوي على 1 أو 2 من الذرات المغايرة الاختيارية من 17 0 و5 حيث يختار البديل الإضافي ‘Craalkyl Cradle Ble g عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 و2؛ و d عبارة عن عدد صحيح يختار من 0؛ 1 أو 2. 2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ Cus تكون الحلقة A عبارة عن حلقة عطرية غير متجانسة heteroaromatic ring تحتوي على النتروجين بها خمسة أو ستة أعضاء حيث تحتوي الحلقة اختيارياً على واحدة أو اثنتين من الذرات المغايرة heteroatoms الإضافية المختارة من نتروجين nitrogen 17 أكسجين O oxygen وكبريت sulfur 53- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تشكل أي مجموعتين مختارتين من 82 3ع RO و 87 معاً مجموعة جسرية bridge group بها عضو واحد إلى ثلاثة أعضاء مختارة من ألكيليني «Cpsalkylene ألكينيلينمى «Casalkenylene مثيلين - 4 - مثيلين methylene-NR9-methylene ومقيلين- 0 -مقيلين ¢methylene-O-methylene حيث يتم اختيارياً استبدال المجموعة الجسرية بمجموعة مختارة من ألكيلب المللقب©» هيدروكسيل hydroxyl وهالوجين RY halogen يختار من هيدروجين hydrogen وأتكيلمن المللقب. 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون © عبارة عن كريون carbon ©. 5- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث Ble R* 10 عن أمينو camino أمينو ألكيلى aminoCjalkyl أو أحادي ألكيلى أمينو monoCi4alkylamino ¢ و RS عبارة عن هيدروجين hydrogen ألكيدم «Cralkyl هالوجين chalogen هيدروكسي chydroxyCiaalkyl Cracks الكوكسيبر© («صطلفقي©؛ هالو الكيلمر haloCiualkyl أو الكوكسي :CrualkoxyCialkyl CradiSll Cry 6- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث RY SR يشكلان مع © حلقة بها من أربعة إلى ستة أعضاء والتي يمكن أن تحتوي اختيارياً على 1 إلى 3 ذرات heteroatoms syle أو مجموعات يختار كل منها على حده من نتروجين nitrogen لا أكسجين «O oxygen كبريت «C(O) NH »58 sulfur و (Sarg S(O) للحلقة المذكورة المتشكلة بواسطة R* و RY أن تخلو من البدائل أو تحمل بدائل من 1 إلى 4 مجموعات 0 يختار كل منها على حده من مجموعة أمينو camino هالوجين 60ع10فط؛ هالو ألكيلبن -:00لف1 الله هيدروكسيل chydroxyl مثوكسي methoxy مثيل cmethylamino sue وألكيدمن © ارعللهه» my عبارة عن عدد صحيح يختار من 1 و 2. 7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1» أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً edie حيث يكون 0 عبارة عن نتروجين -N nitrogen 5 8- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 ؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث يكون Sle X عن .CH 9- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً Cun dia يكون Ble X عن نتروجين -N nitrogen 0- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ذوابة أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث تختار المركبات 0 من:2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5.يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2». 3-دابيريميدين-4-ون» 238 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(4-لأمينو مثيل)-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(4-(aminomethyl)-4- methylpiperidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(4-أمينو-4-مثيل بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل - 0 3 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4- ون 2-(4-amino-4-methylpiperidin-1- yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-(إكسو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(ex0-3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 5 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 1[]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2- إثيل بنزو [دإثيازول - 6-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-3 إبيريميدين -4-ونء؛ 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 25 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 []أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2- مثيل بنزو [دإثيازول - 6-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-3 إبيريميدين -4-ونء؛ 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 0 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(2- (ثث-بيوتيل)-4-كلورو- 2 إتدازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(2-(tert-butyl)-4-chloro-2H-indazol-5- 5 yD)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إكسو -3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(ex0-3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (8)-2-(1-أمينو-8-أزا سبيرو[4. 5إيكان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون» (R)-2-(l-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (5)-2-(4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -58-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل- 112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» -4)-2-(5) amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y)-3- 0 methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -4)-5 chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(إندو-3-(مثيل أمينو)-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان-8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين -4-ونء؛ -4(-5 chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(endo-3-(methylamino)-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل- 2 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو -3-مثيل-8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل- 5 1122-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(3-oxa-7.,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ~~ 30 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(3-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2 3-<إبيريميدين-4-ون» (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 (5)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-2-(3-(هيدروكسي مثيل)بيبرازين-1-يل)- 3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون » (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-(3-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (8)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-2-(3-(2-هيدروكسي . إثيل)بيبرازين-1- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-184-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» (R)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-y1)-2-(3-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- ~~ 5 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, «S1))-2 54)-2؛ 5-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين -4-ونء؛ -2 ((1S,4S5)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(7-أمينو-3-أوكسا-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]إنونان -9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين -4-ونء؛ -7(-2 amino-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, Q-(R4 R1)-2 5 5-ثنائي أزا ثنائي حلقي[2. 2 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل- 2 إتدازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 ((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إكسو -8-أمينو-3- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- 0 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(ex0-8- amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-8-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 8-amino-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y)-3- 5 methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -2-((51؛ 2 «R3 85)-3-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 []أوكتان -8-يل)- 5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون» rac-2-((1S,2R,3R,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8- yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one, 2-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-9-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ -2-6.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ 2-38diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-)3 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان-6-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5يل)-3-مثيل-3» . 7-ثائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» 236 diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- 5 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ -2-6.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-)3 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3 . JET هيدرو Adour 3-دابيريميدين-4-ون» 23.6 diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(2؛ ES أزا ثنائي حلقي[2. 2. 2]أوكتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول- 5يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» 2:25 diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إكسو-6-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 1. 1]هبتان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112- 0 إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(ex0-6- amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-6-أمينو-3-أزا Als حلقي[3. 1. 1]هبتان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(endo- 6-amino-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- 5 methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(5-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 2-(5-amino-2- azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إكسو-3-أمينو-9-أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 2-(ex0-3- amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 35 2-(إندو-3-أمينو-9-أرا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-(endo- 3-amino-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(1؛ 8-ثنائي أزا سبيرو[4. 5]ايكان- 8-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د (pad -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2- (بيبرازين -1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-3- methyl-2-(piperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3؛ 7-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 2. 0]أوكتان -3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ -2-6.7 0 -1-3,7لجطاعس- 3-(211-100201-5-71-اببطا4-211010-2-0)-5-( ال-4.2.0[02120-3إماءن2281تل0 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(1 9-ثنائي أزا سبيرو[5. 5]انديكان- 9-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(1» 7-ثنائي أزا سبيرو[3. 5]نونان- 7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 0 (8)-2-(3- أمينو بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل - 3( 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3د إبيريميدين -4-ون» (S)-2-(3-aminopyrrolidin-1-y)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, (8)-2-(3- أمينو بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل - 3 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» (R)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, (5)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-(3-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one, (S1))-2 52» 84)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- متيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين-4-ونء؛ 2-((1S,25,4R)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 ()-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(2-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ AT هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ (R)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, (5)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-(2-مثيل بيبرازين-1-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<إبيريميدين-4-ون» (S)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- متيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين-4-ونء؛ 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 R3))-2 54)-3-أمينو-4- فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3< ]بيريميدين -4-ون» 2-(3RAS)-3-amino- 4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl1)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 15 راس -2-((81؛ 54 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل--112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ونء rac-2-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-((53» 54)-3-أمينو-4-فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- 0 يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114 بيرولو[2» 3 د ]بيريميدين-4-ون» 2-((35.48)-3-amino- 4-fluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl1)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(4-أمينو-3» 3-ثنائي فلورو بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» -2-4-20100-3,3 difluoropyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 5 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, (5)-2-(3-أمينو-3-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3- مثيل-3؛ . JET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-<آبيريميدين-4-ون» ($)2-(G-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 (8)-2-(3-أمينو-3-مثيل . بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)- 3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ (R)-2-(3-amino-3- methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R3))-2 5 84)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو slg HA 2 3-د]بيريميدين -4-ون؛ 2((BRAR)-3-amino- 4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R3))-2 54)-3-أمينو-4-مثيل بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3< ]بيريميدين -4-ون» 2-(3RAS)-3-amino- 4-methylpyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(3-أمينو-3-(هيدروكسي مثيل)بيروليدين -1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-]بيريميدين-4-ون» 2-(-amino-3- (hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-((83» 54)-4-أمينو-3-مثيل -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل--112- إندازول - 5-يل)-3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ون؛ 2-((35,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, sad) =3)2-(R) مثيل)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3- مثيل- »3 7ثائي | هيدرو-84-بيرولو[2» .| 3-دابيرسميدين-4-ونء 2-6-0 (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(1-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 1. 0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-(1-amino-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- ~~ 0 dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(6-أمينو-3-أزا ثنائي حلقي[3. 1. 0]هكسان-3-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون؛ 2-(6-amino-3- azabicyclo[3.1.0]Jhexan-3-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 sad) =3)-2-(5) مثيل)بيروليدين-1-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3- مثيل-3» .| SET هيدرو-114 بيرولو[2» | 3-دآبيريميدين-4-ون» -8(2-3) (aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(4-لأمينو مثيل)-4-مثوكسي بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-]بيريميدين -4-ون» 2-(4-(aminomethyl)- 4-methoxypiperidin- 1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(4-(أمينو مثيل)-4-فلورو بيبريدين-1-يل)-5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)- 5 3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ 2-(4-(aminomethyl)-4- fluoropiperidin- 1-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان -9-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5- يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» . 3-دابيريميدين-4-ون» .-2-6,9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-3-مثيل- 5-(2-مثيل-112- Su 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا 5 2-(endo-3-amino- إندازول-5-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3- د إبيربميدين -4-ون» 8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-5-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, حلقي[3. 2 1]أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل Su 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا بنزوإد]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون؛ 0 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]oxazol- 6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-2-إثيل بنزو 2- [4]أوكسازول-6-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-ethylbenzo[d]oxazol-6-yl)- 15 3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-فلورو -2-مثيل-112- 2-(endo- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون» 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 2-(إندو-3-أمينو -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(6؛ 7-ثنائي فلورو-1-مثيل- -3 1-بنزوإد][1 2 3إتريازول --5-يل)-3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-y1)-5-(6,7-difluoro-1- د]بيريميدين -4-ون» methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(6-فلورو -2-مثيل-112- 2-(endo- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(6-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, -112- 2-لإندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-مثوكسي- 2-مثيل 0 2-(endo- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-methoxy-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3- methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(7-كلورو-1-مثيل-111- 3إتريازول-6-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين- 2 lids 5 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-1-methyl-1H- «O54 benzo[d][1,2,3]triazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,2-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو -2-(2- هيدروكسي-2-مثيل بروبيل)-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين -4-ون» 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-(2- hydroxy-2-methylpropyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[ 2,3- d]pyrimidin-4-one, 52-(إندو-3-أمينو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 1[]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2؛ 7-ثنائي مثيل- 2 إتدازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2,7-dimethyl-2H-indazol-5- yD)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,0 2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(111-إندازول-5-يل)-3- مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين-4-ون»؛ 2-(endo-3-amino-8- azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(1H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[ 2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112 -إندازول- 5.يل)- 3-مقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3-د]بيريميدين -4-ون + -2 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5- yD)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(إندو-3-أمينو-3-مثيل -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان-8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو- 2-مثيل-112-إندازول- 5-يل)- 3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4-ون 2-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(3,4-dichloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3- أوكسا-7؛ 9-ثنائي 50 ثنائي حلقي[3. 3 1[نونان -7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2- متيل -112-إندازول -5-يل)- 3-مثيل-3)؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين-4-ون 2-(3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(3- أوكسا-7؛ 9-ثنائي أنا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-7-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل بنزواد]ثيازول -6-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون»؛ -2 (3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)- 3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,0 2-)5-)2-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2؛ 3< إبيريميدين - 5-يل)-3؛ 4-ثنائي كلورو -112-إندازول-2-يل)-11؛ -N Su مثيل أسيتاميد» 2-(5-(2-(3.9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- dimethylacetamide,5 3-)5-)2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان -9-يل)-3-مثيل -4-أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو-113-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين -5-يل)-3؛ 4-ثنائي كلورو-112-إندازول-2-يل )ل ~NMie Su برويان اميد 3-(5-(2-(3.9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- dimethylpropanamide, 2-(6-(2-(3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-9-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113 بيرولو[2» 3 د ]بيريميدين - 5-يل)- 7-كلوروينزو [د]ثيازول-2-يل)-81؛ ie SEN أسيتاميد 2-(6-(2-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7-dihydro-3H- « pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-7-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide, 2-(3-أوكسا-7؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-9-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114- بيرولو[2» 3 د]بيريميدين -4-ون» 2-(3-oxa-7.,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl- ~~ 0 3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(5-(2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -5-يل)-4-كلورو -112-إندازول-2-يل)-ل “N Su مثيل أسيتاميد» 2-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-ox0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- 5 dimethylacetamide, 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(4-كلورو-2-مثيل-112-بنزو [د][1» 2 3إتربازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ -2(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H-benzo[d][ 1,2,3]triazol-5- yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 3-(5-(2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو -113- بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -5-يل)-4-كلورو -112-إندازول-2-يل)-ل “N Su مثيل برويان اميد» 3-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4-0x0-4,7- dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- dimethylpropanamide, 5 3-(5-(2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-مثيل-4-أوكسو-4؛ 7- ثنائي هيدرو-113- بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-5-يل)-3؛ 4-ثنائي كلورو-112-إندازول-2-يل)- لا 17-ثنائي (bgp Jie اميد 3-(5-(2-(3.8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-methyl-4- 0x0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3,4-dichloro-2H-indazol-2-yl)-N,N- dimethylpropanamide, 0 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل بنزو [د]ثيازول- 6-يل)-3-مثيل-3؛. 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ -8,-2 diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 2-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(4-كلورو-2-إثيل-112-إندازول- 5-يل)-3-مثيل-3». 7-ثائي هيدرو-114-بيرولو[2». 3-دبيريميدين-4-ون؛ 2-38diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7- dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- 5 indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي Su -أمينو - 7- أزا 2-4 «R2 «R1))-2 3 2[ولوريب هيدرو-114 JET . كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3 2-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- دإبيريميدين-<4-ونء؛dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 0 4-one, (R2 (R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2؛ 3- ثنائي مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو-114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين - 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2,3- Oy 4dimethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 (R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(7-كلورو-2-مثيل بنزواد]ثيازول -6-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون»؛ -2 ((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7-chloro-2- methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,R2 R1))-2 0 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-4- فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114بيرولو[2» 3- د]بيريميدين -4-ون » 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro- 4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one,5 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((81» .82 54)-2- (مثيل أمينو)- GT ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R,2R ,4S)-2- «O54 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one,0 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-2-((1» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- GT ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 4-ونء» 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1R ,2R ,4S)-2-(methylamino)- 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-(3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان-9-يل)-5-(3؛» 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112-35 إندازول - 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3د إبيريميدين -<4-ونء؛ -3,9)-2 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, -112- 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. المنونان-9-يل)-5-(3-كلورو-4-فلورو-2-مثيل 3)-2 2-(3,9- إندازول - 5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين-4-ون»؛ diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ~~ 5 R1))-2 2ع 84)-2-أمينو-7-أنا AE حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(7- كلوروبنزو[د|ثيازول-6-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-((1IR,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6- yD)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,R2 R1))-2 0 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -3-مثوكسي-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائتي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون » 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro- 2-ethyl-3-methoxy-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one,R2 RI)-2 5 54)-2-أمينو-7-أزا_ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2- (فلورومثيل)-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 2-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- dichloro-2-(fluoromethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one,0 5-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل - 112- إندازول - 5-يل) -3-مثيل -2-((181» R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- دإبيريميدين -4-ون» 5-(3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-(1R.2R.4S)- 2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one,5 5-(7-كلوروبنزو 4]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-2-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» -7(-5 chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(3-كلورو -4-فلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((81» (R2 54)-2- (مثيل30 أمينو)-7- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- د]إبيريميدين -4-ون ¢ 5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl1)-3-methyl-2- ((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(7-كلورو-2-مثيل بنزوك]ثيازول-6-يل)-3-مثيل-2-((81» R2 54)-2-(مثيل أمينو)-5 7-أنا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 5-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-2-((1R,2R,45)-2- Oy 4(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-)3( 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان -9-يل)-5-(7-كلوروبنزو [4]ثيازول-6-يل)-3- Bod 7-ثائي | هيدرو-484بيرولو[2» | 3-دابيريميدين-4-ون» 2-39 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-5-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro- 5 4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-3- AL) فلورو مثيل)-2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R,2R.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4- chloro-3-(difluoromethyl)-2-ethyl-2H-indazol-5-yl1)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- 0 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -3-(هيدروكسي مثيل)-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ SET هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-((1R,2R.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4- chloro-2-ethyl-3-(hydroxymethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H- 5 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 6-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1]نونان -9-يل)-3-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول-5- يل)-5-مثيل-1» | 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4-دابيريميدين-4-ون» -6-3,9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5- dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, | 20 R2 R1))-6 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-(4-كلورو-2- J) -112- إندازول -5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4- د ابيريميدين-4- 6-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- «Jy indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-6 5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-(7-كلورو-2-مثيل بنزو[د]ثيازول -6-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين-4-ون؛ -6 ((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(7-chloro-2- methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, «R2 «R1))-6 2-4 -أمينو - 7- أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي 30 كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي ae -114 بيرازولو[3» 4- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 6-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3.4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 6-(إندو-3-أمينو-3-مثيل-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-(4-كلورو-2-إثيل- 1122-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -4-ون؛ -6 (endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,6-)3 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1نونان-9-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114- بيرازولو[3؛ 4-دإبيريميدين-4-ون» -3.9(-6 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. [نونان-9-يل)-3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول- 3)-6 5يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4-دابيريميدين-4-ون»؛ -6-3.9 diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,3-(4-كلورو -2-إثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-6-((11» R2 54)-2- (مثيل أمينو)- 0 7-أنا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -3-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R ,2R ,4S)-2-(methylamino)- «(547-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.,4-d]pyrimidin-4-one,3-)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-6-((11؛ R2 54)-2- (مثيلأمينو)-7-أزا Su حلقي[2. 2 1[إهبتان -7-يل)-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- 5 د ابيريميدين -4-ون»؛ 3-(3.4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R.2R.4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.,4-d]pyrimidin-4-one,3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81» (R2 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين - 3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2- «os 4 20(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,3-(3-كلورو-4-فلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-((81 (R2 54)-2- (مثيلأمينو)-7-أزا Su حلقي[2. 2 1[إهبتان -7-يل)-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- 5 جد إبيريميدين -4-ونء 3-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,4S)-2-(methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,6-(3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان -9-يل)-3-(7-كلوروبنزو [4]ثيازول-6-يل)-5-669-00 5-ثائي | هيدرو-114بيرازولو[ة» | 4دابيريميدين-4-ونء dod diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-3-(7-chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro- 04H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,3-(7-كلوروبنزو [د]ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81» 182 54)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا ثنائيحلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-د]بيربميدين -4-ون؛ -7(-3 chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R ,4S)-2-(methylamino)-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 53-(7-كلورو-2-مثيل بنزوك]ثيازول-6-يل)-5-مثيل-6-((81» (R2 54)-2-(مثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين - 3-(7-chloro-2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-6-((1R,2R,45)-2- Oy 4 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 5 راس -6-((51؛ «S4 7-7 -أمينو -2- أزا ثناتي حلقي[2. 2 1]هبتان -2-يل)-3-(4-كلورو- 2-إثيل -112- إندازول -5-يل)-5-مثيل-1 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[3» 4 د إبيريميدين -4- ون » rac-6-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, راس -6-((51؛ «S4 7-7 -أمينو -2- أزا ثناتي Als ]2 2 1إهبتان -2-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي 0 كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114 بيرازولو[ة» 4- دإبيريميدين-<4-ونء؛ rac-6-((1S,4S,75)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, «R2 «R1))-6 2-4 -أمينو - 7- أزا Su حلقي[2. 2 1هبتان -7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1». 5-ثنائي هيدرو -114بيرازولو[3» 4- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 6-((1R,2R.4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3.4- dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-one, 3-)3 4-ثنائي كلورو -2-إثيل-112-إندازول - 5-يل)-5-مثيل-6-((1» R2 584)-2- (مثيل أمينو)-7-أزا Su حلقي[2. 2 1[إهبتان -7-يل)-1ء؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 3-(3,4-dichloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-((1R ,2R ,4S)-2- (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, 2-((1؛ 2ي «R3 3-5-أمينو -2-فلورو-8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- 5 (4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون؛ 2-((1R.2S.3R,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[ 3.2. 1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, «S3 2 «S1))-2 5)-3-أمينو -2-فلورو-8- أزا Su حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي me -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين -4-ون»؛ 2-((1S.2R.3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[ 3.2. 1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 2-((1؛ 2 «R3 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل)-5- 5 (4-كلورو -2-مثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛. SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-<4-ونء؛ 2-((1R,2R,3R,55)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, «S1))-2 $2« $3« 85)-3-أمينو -2-فلورو-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5- (4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» SET هيدرو -114-بيرولو[2» 3- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 2-((15,2S,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, ررس -2-((81» 54» 87)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو- 0 2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4- ون » rac-2-((1S,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -((51» 54 57)-7-أمينو-2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-3-(7- كلو روينزو [د |ثيازول -6-يل)-5-مثيل-1» SES هيدرو Ssh HA 4-دإبيريميدين-4- rac-((1S,45,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(7- Oy 15 chlorobenzo[d]thiazol-6-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.4-d]pyrimidin-4-one, راس -5-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((51» 84« 57)-7-(مثيل أمينو)-2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -2-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3- دإبيريميدين-<4-ونء؛ rac-5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,48S,7S)- 7-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one, إندو-6-[3-أمينو-8-أزا AE حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول--5-يل)-5-مثيل-111؛ 4؛ 115 -بيرازولوزت 4-دإبيريميدين -4-ونء؛ endo-6-[3- amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-6-(3؛ 8-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان- 8-يل)-5-مثيل-11» HA 15 -بيرازولو[3ة» 4-دإبيريميدين -4-ون»؛ 3-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-6-{3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl}-5-methyl-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R1)-6 0 83)-1-أمينو-3-هيدروكسي-8-أزا سبيرو[4. 5]ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو-2- مقيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-131» HA 115بيرازولو[ة» 4-دآبيريميدين-4-ون؛ -6 [(IR,3S)-1-amino-3-hydroxy-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 6-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ايكان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- 5 إندازول-5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3» 1-4 ]بيريميدين -4-ون» 6-[(4S)-4-amino- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, إكسو-6-[3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل-112- إندازول -5-يل)-5-مثيل-111» 114 115-بيرازولو[3» 4-د إبيريميدين -4-ون» ex0-6-[3-amino- 8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 3-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-6-(2» 7-ثنائي أزا سبيرو[3. 5إنونان-7-يل)- 5-مثيل-11» H4 115-بيرازولو[3». 4-دإبيريميدين-4-ون؛ 3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-6-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl }-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[ 3,4- d]pyrimidin-4-one, 0 6-[(81)-1-أمينو-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-3-(4-كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5- يل)-5-مثيل-11» HA 115 بيرازولو[ة» 4-دإبيريميدين-4-ون» 6-[(IR)-1-amino-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, S3)]-6 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو- 2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-111» (HA 115-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون؛ -6 [(35,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, R1)]-6 83)-1-أمينو-3-فلورو -8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-3-(4-كلورو -2-مثيل- 2 -إندازول-5-يل)-5-مثيل-1411؛ HA 115-بيرازولو[3» 4-إبيريميدين -4-ون» -(18,38)]-6 1-amino-3-fluoro-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- 0 methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 3-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-(3-أوكسا-7». 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 3. 1إنونان-7-يل+-11,» 114 115 -بيرازولو[ز3 4 ]إبيريميدين -4-ونء؛ 3-(4-chloro- 2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl }- 1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 5 3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-6-(3- أوكسا-7» 9-ثنائي Bl ثنائي حلقي[3. 3. [نونان-7-يل111-4» HA 115-بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين-4-ون» -3,4)-3 dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-6-{ 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan- 7-yl}-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, S3)]-6 0 54)-4-أمينو -3-مثيل-2-أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-111» HA 115-بيرازولو[3؛ 4< إبيريميدين-4- ون» 6-[(3S.4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(3,4-dichloro-2- methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, S3)]-6 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان-8-يل]-3-(4-كلورو- 5 2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-11» HA 115 بيرازولو[ة» 4-دإبيريميدين-4-ون؛ -6 [(3S,45)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-3-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,«S3 «R2 «S1)]-6 85) -3-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثناتي حلقي[3. 2 []أوكتان-8-يل]-3- (4-كلورو-2-مثيل-112- إندازول-5-يل)-5-مثيل-111» HS (HA بيرازولو[3» 4-د]بيريميدين - 4-ون» 6-[(1S.2R,3S,5R)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-3-(4-chloro- 2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1H,4H,5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, S3)-2 5 54)-4-أمينو-3-مثيل-2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان-8-يل]-5-(4-كلورو- 2-إثيل -112-إندازول - 3-يل)- 3-مثيل- 113 H4 117-بيرولوز[2 3د إبيريميدين -4-ونء؛ -2 [(35.,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-2-(1» 4-ثنائي أزيبان-1-يل)-3-مثيل-113 H4 0 117 -بيرولو[2» 3-د إبيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-y1)-2-(1.4- diazepan-1-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس (R2 R1)]-2- 85)-2-أمينو -8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل]-5-(4-كلورو- 2-مثيل- 112 إندازول- 5-يل)-3-مثيل-113» HA 117 بيرولو[2؛ 3-دإبيريميدين-4-ون؛ rac- 2-[(1R,2R,5R)-2-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 راس -5-(4-كلورو -2-مثيل -112-إندازول-5-يل)-1(1-2 3=(S6 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 2. 1إنونان -9-يل]-3-مثيل-113» H4 117-بيرولو[2 3-د]بيريميدين -4-ونء؛ rac-5- (4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3- methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 20 راس -2-(4-أمينو أزيبان -1-يل)-5-(4-كلورو -2-إثيل - 112-إندازول -5-يل)-3-مثيل - 113 HA 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» rac-2-(4-aminoazepan-1-yl)-5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ريل-2-((11؛ «R4 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 afl -2-يل)-5-(4-كلورو- 2 -إثيل -112- إندازول -5-يل)-3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3 إبيريميدين -4- ون؛ rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, ريل-2-((581؛ 54« 57)-7-أمينو B20 ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-2-يل)-5-(4-كلورو-2- إثيل -112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ rel-2-((15,4S,7S)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 ريل-2-((11؛ «R4 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 afl -2-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ونء rel-2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5 ريل-2-((51» $4« 57)-7-أمينو -2-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -2-يل)-5-(4-كلورو-2-متيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين-4-ونء؛ rel-2-((15,4S,75)-7-Amino-2-azabicyclo[2.2.1 Jheptan-2-yl)-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2)-5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-مثيل-4- أوكسو-4؛ 7-ثنائي هيدرو -113-بيرولو[2» 3-دآبيريميدين -5-يل)-4-كلورو -2-إثيل -112- إندازول--3- كريونيتريلء 5-(2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3- methyl-4-oxo0-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-chloro-2-ethyl-2H- indazole-3-carbonitrile, 6-(إندو-3-أمينو -8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل- 2 إتدازول- 5-يل)-5-مثقيل-1ء 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-د]إبيريميدين -4-ونء؛ -6 (endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5- yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 6-(إندو-3-أمينو -3-مثيل-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي 58 = 2-مثيل--112-إندازول -5-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛ 4-دإبيريميدين- 6-(endo-3-amino-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-3-(3,4-dichloro-2- «ws 4 5 methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, «R3))-6 4-4-أمينو -3-فلورو بيبريدين -1-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-1]12- إندازول-5-يل)-5-مثيل-1» 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3» 4-دإبيريميدين-4-ون» -6 ((3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin- 1-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5- methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, 0 2-((1؛ 2 83 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا Su حلقي[3. 2 1[]أوكتان -8-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3- د]إبيريميدين -4-ون « 2-((1R,285,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5- (3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[ 2,3- d]pyrimidin-4-one, 5 2-(راس RT) 82 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو- 2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2؛ 3 إبيريميدين -4- ون 2-(rac-(1R,25,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro-2-methyl- 2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-2-((51» $2« 84)-2-(مثيل أمينو)- 7-أنا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين - 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-2-((1S,2S,4R)-2- «O54 (methylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, R12 35 52 54)-2-أمينو-7-أزا_ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3؛ 4-ثنائيكلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . ET هيدرو-014-بيرولو[2؛ 3- دإبيريميدين-<4-ونء؛ 2-((1R,2S.,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3.4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, R2 RI)-2 5 584)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(3-كلورو-2- متيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثقيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2 3د إبيريميدين-4-ونء؛ 2-((1R,2R,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, S2 «R1))-2 2-4 -أمينو -7أزا ثناتي حلقي[2. 2 1]هبتان -7-يل)-3-مثيل-5-(3؛ 4 10 7-ثلاثي كلورو-2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3؛ . 7-ثنائي gue -144-بيرولو[2» 3- د Cpa ya -4-ونء» 2-((1R,2S,4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-methyl-5-(3.4,7-trichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3- 15 مثوكسي كوبنوكسالين-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4- 2-((1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro-3- «Js methoxyquinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, R2 R1))-2 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-(5-كلورو-3- il) مثيل أمينو)كوينوكسالين-6-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو -114- بيرولو[2» 3- 0 د إبيريميدين -4-ون» 2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(5-chloro- 3-(dimethylamino)quinoxalin-6-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, «R4 «R1))-6 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 afl -2-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-5-مثيل-1». 5-ثنائي هيدرو-114-بيرازولو[3. 4- 25 د إبيريميدين-4-ونء 6-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-3-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-one, «R4 «R1))-2 7-7 -أمينو -2- أزا ثنائي حلقي[2. 2 1إهبتان -2-يل)-5-(3؛ 4-ثنائي -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3» . 7-ثنائي هيدرو-114 Ql 3- 0 د إبيريميدين-4-ونء 2-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3,4- dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-one, راس (R2 R1))-2- 54)-2-أمينو -2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5- (3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول -5-يل)-3-مثيل- 3 7-ثنائي هيدرو- 114-بيرولو[2؛ 5 3-دإبيرسيدين-4-ون» rac-2-((1R,2R.4S)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,2-((1؛ 4 7-7 -أمينو -2- أزا ثناتي حلقي[2. 2 1إهبتان -2-يل)-5-(3-كلورو-4-فلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . 7-ثنائي هيدرو -114بيرولو[2» 3-د إبيريميدين-4-ون؟؛ 2-((1R.4R,7R)-7-amino-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-(3-chloro-4-fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,راس -6-((81» (R2 54)-2-أمينو-2-مثيل-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-3-(3؛ 4-ثنائي كلورو -2-مثيل -112-إندازول--5-يل)-5-مثيل - 1 5-ثنائي هيدرو -114- 0 ببيرازولو[3؛ 4-د]بيريميدين -4-ونء؛ rac-6-((1R,2R,4S)-2-amino-2-methyl-7- azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,2-(إندو-3-أمينو-8-أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان-8-يل)-5-(5-كلورو كوبنوكسالين-6-يل)-3-مثيل-3؛ 7-ثنائي هيدرو -114-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-(endo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(5-chloroquinoxalin-6-yl)-3-methyl- ~~ 53,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,3-)3 4-ثنائي كلورو -2-مثيل- 142 إندازول-5-يل)-6-((181 R2 584)-2-(إثيل أمينو)-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي Slip har HA ue 4-3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-y1)-6-((1R,2R ,4S)-2- -4-ون؛ Cpa ya د (ethylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3.4- 0 d]pyrimidin-4-one,R2 R1))-2 54)-2-أمينو - 7 أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -7-يل)-5-(4-كلورو-2-(2-مثوكسي إثيل)-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-3؛ . SET هيدرو-114-بيرولو[2» 3-2-((1R,2R4S)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-(4-chloro- » دإبيريميدين -4-ون 2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3- 5d]pyrimidin-4-one,3-)3( 4-ثنائي كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-6-((1» R2 54)-2- (أيزو بروبيلأمينو)-7- أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل)-5-مثيل-1؛ 5-ثنائي هيدرو -114-بيرازولو[3؛3-(3,4-dichloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-6-((1R ,2R,4S)-2- 4-د]إبيريميدين -4-ونء؛ (isopropylamino)-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-5-methyl-1,5-dihydro-4H- ~~ 30pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one,54([1-2)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان -5-يل]-5-(2-إثيل -112- إندازول-5-يل)-3-مثيل-113؛ H4 177-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-one, 554([1-2)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5 -8-يل]-5-(2-إثيل -4-فلورو -112-إندازول- 5-يل)- 3-مثيل -113» HA 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-4-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,2-[(54)-4-أمينو -2-أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ايكان-8-يل]-5-(7-كلورو-2-إثيل-112- إندازول- 6-يل)-3-مثيل - 113 H4 117 -بيرولوز2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(7-chloro-2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,2-[(54)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5]ديكان -8-يل]-5-(2-إثيل-112-إندازول-6-يل)-3-مثيل-113؛ H4 177-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون»؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-2H-indazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin-4-one,54([1-2)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-5-(2-إثيل- 7-فلورو -112-إندازول- 6-يل)-3-مثيل - 113 H4 117 -بيرولوز2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-6-yl)-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 52-[(إندو)-3-أمينو-3-(ثنائي فلورو مثيل)-8- أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -8-يل]-5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-3-مثيل-113» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-2-[(endo)-3-amino-3-(difluoromethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro- وث»+2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, -112- 54([1-2)-4-أمينو -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-5-(2-إثيل- 7-فلورو 20إندازول- 5-يل)-3-مثيل - 113 H4 117 -بيرولوز2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ 2-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(2-ethyl-7-fluoro-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,R3)]-2 54)-4-أمينو-3-فلورو بيبريدين-1-يل]-5-(7-كلورو-1» 3-بنزوثيازول-6-يل)- 5 3مثيل-13» 04» 117 -بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون» 2-[(3R4S)-4-amino-3-fluoropiperidin- 1-yl]-5-(7-chloro-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول -5-يل)-51([1-2» 86)-3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 21نونان -9-يل]-3-مثيل-113» H4 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2- methyl-2H-indazol-5-y1)-2-[(1S,6R)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- ~~ 03H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one,5-(4-كلورو -2-مثيل-112-إندازول-5-يل)-2-[(1» 56)-3؛ 9-ثنائي أزا ثنائي حلقي[4. 21نونان -9-يل]-3-مثيل-113» H4 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين -4-ون» 5-(4-chloro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,6S)-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 55-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-81(1-2؛ 85)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2.1]أوكتان -3-يل)-3-مثيل-13» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 5-(4-chloro-2-ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-{(1R,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl }-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-51(1-2» 55)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2. 1]أوكتان -3-يل)-3-مثيل-13» HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-{(18,55)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl}-3-methyl- 5 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, )s-4)-5 5 -2-إثيل -112-إندازول-5-يل)-2-[(51» 85)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2 []أوكتان -6-يل]-3-مثيل-113» (HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1S,5R)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 5-(4-كلورو -2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-81(1-2؛ 55)-3؛ 6-ثنائي أزا ثنائي حلقي[3. 2 []أوكتان -6-يل]-3-مثيل-113» (HA 117-بيرولو[2» 3-د]بيريميدين-4-ون» 5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-2-[(1R,55)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]-3-methyl- 3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, «S3)]-2 15 4-4-أمينو -3-مثيل -2- أوكسا-8- أزا سبيرو[4. 5إديكان -8-يل]-5-(4-كلورو- 7-فلورو -2-مثيل -112-إتدازول- 5-يل)-3-مقيل-113» 114 117-بيرولو[2» 3- د إبيريميدين -4- ون؛ 2-[(35,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-(4-chloro-7- fluoro-2-methyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 2-[(إندو)-2- أمينو -2-مثيل-7- أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان -7-يل]-5-(4-كلورو-2- مثيل -112-إندازول - 5-يل)-3-مثيل - 113 4» 117-بيرولوز2 3-دإبيريميدين -4-ونء؛ -2 [(endo)-2-amino-2-methyl-7-azabicyclo[2.2.1 ]heptan-7-yl]-5-(4-chloro-2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, راس -5-(4-كلورو-2-إثيل-112-إندازول-5-يل)-21-2,» 6-ثنائي أزا سبيرو[3. 4]أوكتان-6- يل3-4-مثيل-113» H4 117-بيرولو[2» 3-دإبيريميدين -4-ون» rac-5-(4-chloro-2-ethyl-2H- indazol-5-yl)-2-{2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl}-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin-4-one, 2-[(1؛ 2 83 3-5-أمينو -2-فلورو -8- أزا ثنائي حلقي[3. 2 1]أوكتان -8-يل]-5-(4- كلورو -2-إثيل- 112-إندازول - 5-يل)- 3-مثيل - 113 H4 117-بيرولو[2 3 إبيريميدين -4- وث» 2-[(1R,285,3S,5S)-3-amino-2-fluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-5-(4-chloro-2- ethyl-2H-indazol-5-yl)-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, 0 R2R1)]-2 584)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل]-5-[8-كلورو-2- (ثنائي مثيل أمينو)كوبنولين-7-يل]-3-مثيل-113» (HA 117-بيرولو[2؛ 3-د]بيريميدين-4-ون؛ 2-[(1R,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2-(dimethylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one, و R2 R1)]-2 5 54)-2-أمينو-7-أزا ثنائي حلقي[2. 2. 1]هبتان-7-يل]-5-[8-كلورو-2-(مثيل أمينو)كوبنولين -7-يل]-3-مثيل-113». 14 117 بيرولو[2» 3-دإبيريميدين-4-ون -2[(IR,2R,45)-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-5-[8-chloro-2-.(methylamino)quinolin-7-yl]-3-methyl-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one 1- تركيب صيدلاني pharmaceutical composition يشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 ومادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً. 2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 للاستخدام كدواء . 3- التركيب صيد لاني pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 11 للاستخدام كدواء. 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يتوسطها بروتين تيروسين الفوسفاتيز-2 يحتوي على منطقة تمائتل-2 4 Src homology region Src containing protein tyrosine phosphatase 2 SHP2 0 2. 5- التركيب الصيدلاني pharmaceutical composition وفقاً لعنصر الحماية 11 للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو Alls مرضية يتوسطها بروتين تيروسين الفوسفاتيز-2 يحتوي على منطقة تمائل-2 ل Src homology region 2 -containing protein tyrosine phosphatase 2 Src -SHP2 5 16- المركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 12 ؛ حيث الدواء عبارة عن وقاية أو علاج لمرض السرطان. 7- التركيب الصيدلاني pharmaceutical composition للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 11؛ Gua الدواء عبارة عن وقاية أو علاج لمرض السرطان. 8- المركب للإستخدام وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث الدواء عبارة عن الوقاية من أو علاج 0 سرطائات الرأس والعنق chead and neck cancers وسرطان المريء coesophagus cancer وسرطان المعدة ¢gastric cancer وسرطان القولون colon cancer وسرطان المستقيم rectum cancer وسرطان الكبد cliver cancer وسرطان المرارة gallbladder cancer و سرطان الأقنية الصفراوية ccholangiocarcinoma وسرطان القناة الصفراوية biliary tract cancer وسرطان_البنكرياس pancreatic cancer وسرطان الرئة «lung cancer وسرطان الثدي cbreast cancer وسرطان المبيض covarian cancer 5 وسرطان عنق الرحم ccervical cancer وسرطان بطانة الرحم endometrial <cancer وسرطان الكلى renal cancer سرطان المثانة «bladder cancer سرطان_البروستاتا «prostate cancer ورم الخصية «testicular tumor ساركوما العظام costeosarcoma ساركوما الأنسجة الرخوة csoft-tissue sarcoma اللوكيميا deukemia متلازمة JIA التنسج النقوي syndrome عنافه1م7©100758؛ mje التكاثر النقوي المزمن chronic myeloproliferative cdisease 0 ورم الغدد الليمفاوية الخبيث ¢malignant lymphoma الورم النقوي المتعدد multiple«myeloma سرطان الجلد eskin cancer ورم الدماغ «brain tumor ورم الظهارة المتوسطة.mesothelioma 9- التركيب wall لاني pharmaceutical composition للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 11؛ حيث الدواء عبارة عن الوقاية من أو علاج سرطانات الرأس والعنق head and neck cancers وسرطان المريء coesophagus cancer وسرطان المعدة gastric cancer وسرطان القولون «colon cancer وسرطان المستقيم rectum cancer وسرطان الكبد cliver cancer وسرطان المرارة gallbladder cancer و سرطان الأقنية الصفراوية ccholangiocarcinoma وسرطان القناة الصفراوية biliary etract cancer وسرطان البنكرياس cpancreatic cancer وسرطان الرئة clung cancer وسرطان الثدي cancer )1685 وسرطان المبيض covarian cancer وسرطان عنق الرحم ccervical cancer وسرطان 0 بطانة الرحم cendometrial cancer وسرطان الكلى renal cancer سرطان المثانة «bladder cancer سرطان البروستاتا «prostate cancer ورم الخصية testicular tumor ساركوما العظام costeosarcoma ساركوما الأنسجة الرخوة soft-tissue sarcoma اللوكيميا leukemia متلازمة خلل التنسج النقوي myelodysplastic syndrome مرض التكاثر النقوي المزمن chronic cmyeloproliferative disease ورم الغدد الليمفاوية الخبيث emalignant lymphoma الورم النقوي 5 المتعدد emultiple myeloma سرطان الجلد ¢skin cancer ورم الدماغ ¢brain tumor أو ورم الظهارة المتوسطة .mesotheliomaالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018138244 | 2018-07-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA521421089B1 true SA521421089B1 (ar) | 2023-01-22 |
Family
ID=69180650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA521421089A SA521421089B1 (ar) | 2018-07-24 | 2021-01-24 | Shp2 مركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة لتثبيط نشاط الـ |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220363693A1 (ar) |
| EP (1) | EP3827009A4 (ar) |
| JP (1) | JP7174143B2 (ar) |
| KR (1) | KR102579709B1 (ar) |
| CN (1) | CN112513050A (ar) |
| AU (1) | AU2019309987B2 (ar) |
| BR (1) | BR112021001292A2 (ar) |
| CA (1) | CA3107411C (ar) |
| EA (1) | EA202190342A1 (ar) |
| IL (1) | IL280331B2 (ar) |
| MA (1) | MA53395A (ar) |
| MX (1) | MX2021000795A (ar) |
| PH (1) | PH12021550167A1 (ar) |
| SA (1) | SA521421089B1 (ar) |
| SG (1) | SG11202100719YA (ar) |
| TW (1) | TW202019921A (ar) |
| WO (1) | WO2020022323A1 (ar) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11466017B2 (en) | 2011-03-10 | 2022-10-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 |
| US10280171B2 (en) | 2016-05-31 | 2019-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 |
| EP3515916B1 (en) | 2016-09-22 | 2023-06-07 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
| TW201819386A (zh) | 2016-10-24 | 2018-06-01 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
| US11591336B2 (en) | 2017-05-26 | 2023-02-28 | D. E. Shaw Research, Llc | Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors |
| US11701354B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-07-18 | D. E. Shaw Research, Llc | Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors |
| US11466016B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-10-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compounds |
| EP3768668A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-27 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
| BR112020022224A2 (pt) | 2018-05-02 | 2021-06-08 | Navire Pharma, Inc. | inibidores heterocíclicos substituídos de ptpn11 |
| SG11202100199UA (en) | 2018-08-10 | 2021-02-25 | Navire Pharma Inc | 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer |
| US11459340B2 (en) | 2018-09-18 | 2022-10-04 | Nikang Therapeutics, Inc. | Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors |
| US11179397B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyrimidine derivatives |
| WO2021055728A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CA3154862A1 (en) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same |
| JP7340100B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-09-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬 |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| MX2022005525A (es) | 2019-11-08 | 2022-06-08 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos. |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| EP4093406A4 (en) * | 2020-01-24 | 2024-02-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | IMPROVEMENT OF THE ANTITUMOR ACTIVITY OF SHP2 INHIBITOR PYRIMIDINONE IN COMBINATION WITH NEW ANTI-CANCER DRUGS IN CANCER |
| WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| US20230255972A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-08-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
| EP4200303A1 (en) | 2020-08-24 | 2023-06-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline form of heterobicyclic compound |
| EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
| EP4039685A1 (en) * | 2021-02-08 | 2022-08-10 | Irbm S.P.A. | Azabicyclic shp2 inhibitors |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
| TW202313041A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合 |
| TW202317100A (zh) | 2021-06-23 | 2023-05-01 | 瑞士商諾華公司 | 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途 |
| CA3224341A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers |
| CN113717178B (zh) * | 2021-09-30 | 2022-07-22 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种shp2抑制剂的中间体及其制备方法 |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023168036A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Eli Lilly And Company | Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023221721A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | Shp2抑制剂及其用途 |
| WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| CN116589410B (zh) * | 2023-05-29 | 2024-05-03 | 济南国鼎医药科技有限公司 | 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10280171B2 (en) * | 2016-05-31 | 2019-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 |
| US9023865B2 (en) * | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| JP6361562B2 (ja) | 2015-04-17 | 2018-07-25 | 株式会社デンソー | モータ制御装置、及び、電動パワーステアリング装置 |
| EP3310779B1 (en) * | 2015-06-19 | 2019-05-08 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| RU2719477C2 (ru) * | 2015-06-22 | 2020-04-17 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение, ингибирующее brk |
| WO2017156397A1 (en) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem | Heterocyclic inhibitors of ptpn11 |
| EP3515916B1 (en) | 2016-09-22 | 2023-06-07 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
| TW201819386A (zh) * | 2016-10-24 | 2018-06-01 | 美商傳達治療有限公司 | Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 |
| AU2018207464B2 (en) * | 2017-01-10 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an ALK inhibitor and a SHP2 inhibitor |
| EP3724189B1 (en) * | 2017-12-15 | 2023-10-04 | Revolution Medicines, Inc. | Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors |
| EP3755699A1 (en) * | 2018-02-21 | 2020-12-30 | Relay Therapeutics, Inc. | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
| US11466016B2 (en) * | 2018-03-02 | 2022-10-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compounds |
-
2019
- 2019-07-23 CA CA3107411A patent/CA3107411C/en active Active
- 2019-07-23 MX MX2021000795A patent/MX2021000795A/es unknown
- 2019-07-23 US US17/262,341 patent/US20220363693A1/en active Pending
- 2019-07-23 BR BR112021001292-3A patent/BR112021001292A2/pt unknown
- 2019-07-23 SG SG11202100719YA patent/SG11202100719YA/en unknown
- 2019-07-23 TW TW108126068A patent/TW202019921A/zh unknown
- 2019-07-23 JP JP2021503177A patent/JP7174143B2/ja active Active
- 2019-07-23 KR KR1020217005654A patent/KR102579709B1/ko active IP Right Grant
- 2019-07-23 EP EP19840404.8A patent/EP3827009A4/en active Pending
- 2019-07-23 CN CN201980048743.7A patent/CN112513050A/zh active Pending
- 2019-07-23 EA EA202190342A patent/EA202190342A1/ru unknown
- 2019-07-23 WO PCT/JP2019/028822 patent/WO2020022323A1/en unknown
- 2019-07-23 MA MA053395A patent/MA53395A/fr unknown
- 2019-07-23 AU AU2019309987A patent/AU2019309987B2/en active Active
- 2019-07-23 IL IL280331A patent/IL280331B2/en unknown
-
2021
- 2021-01-21 PH PH12021550167A patent/PH12021550167A1/en unknown
- 2021-01-24 SA SA521421089A patent/SA521421089B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA202190342A1 (ru) | 2021-07-22 |
| IL280331B2 (en) | 2023-12-01 |
| MX2021000795A (es) | 2021-04-12 |
| SG11202100719YA (en) | 2021-02-25 |
| IL280331B1 (en) | 2023-08-01 |
| KR20210040399A (ko) | 2021-04-13 |
| EP3827009A1 (en) | 2021-06-02 |
| CA3107411C (en) | 2023-09-26 |
| TW202019921A (zh) | 2020-06-01 |
| PH12021550167A1 (en) | 2021-09-13 |
| WO2020022323A1 (en) | 2020-01-30 |
| BR112021001292A2 (pt) | 2021-05-11 |
| US20220363693A1 (en) | 2022-11-17 |
| MA53395A (fr) | 2021-06-02 |
| KR102579709B1 (ko) | 2023-09-15 |
| CN112513050A (zh) | 2021-03-16 |
| EP3827009A4 (en) | 2022-04-27 |
| JP2021531296A (ja) | 2021-11-18 |
| CA3107411A1 (en) | 2020-01-30 |
| JP7174143B2 (ja) | 2022-11-17 |
| AU2019309987A1 (en) | 2021-03-11 |
| IL280331A (en) | 2021-03-25 |
| AU2019309987B2 (en) | 2022-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA521421089B1 (ar) | Shp2 مركبات ثنائية الحلقة غير متجانسة لتثبيط نشاط الـ | |
| US11820768B2 (en) | 4-azaindole compounds | |
| KR101787680B1 (ko) | 키나아제 억제제 및 이의 용도 | |
| US20230072276A1 (en) | Azaquinazoline pan-KRas inhibitors | |
| JP5539190B2 (ja) | チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−３キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用 | |
| TW202144349A (zh) | 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法 | |
| JP5781066B2 (ja) | ｐ１１０δに対して選択的な二環式ピリミジンＰＩ３Ｋ阻害剤化合物及び使用方法 | |
| CN113544130A (zh) | 一种btk抑制剂环衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
| AU2008312631A1 (en) | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors | |
| CN113795483A (zh) | 作为shp2拮抗剂的甲酰胺-嘧啶衍生物 | |
| JP2011500774A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのチエノピリミジエン誘導体 | |
| US20220144821A1 (en) | Akt inhibitor | |
| AU2018269743A1 (en) | Kinase inhibitors and uses thereof | |
| TW202142542A (zh) | 藉由軛合ｂｔｋ抑制劑與ｅ３連接酶配位基降解布魯頓氏酪胺酸激酶（ｂｔｋ）及其使用方法 | |
| WO2021023105A1 (zh) | 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂 | |
| CN115397815A (zh) | 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EA042323B1 (ru) | Гетеробициклические соединения для ингибирования активности shp2 | |
| WO2024091370A1 (en) | 5,6-fused bicyclic heteroaromatic compounds | |
| CN115557946A (zh) | 杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途 | |
| KR20190111079A (ko) | 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물 |