HU211649A9 - 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders - Google Patents
5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HU211649A9 HU211649A9 HU95P/P00669P HU9500669P HU211649A9 HU 211649 A9 HU211649 A9 HU 211649A9 HU 9500669 P HU9500669 P HU 9500669P HU 211649 A9 HU211649 A9 HU 211649A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- pyrimidine
- trichlorophenyl
- amino
- salt
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- MQRADWWRHVBWHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NC=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 MQRADWWRHVBWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract description 12
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ZYSMJCDSMWNIQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(2,3,5-trichlorophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC=C(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ZYSMJCDSMWNIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- MVGPEGIFSAFHOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,5-trichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(CC#N)=C1 MVGPEGIFSAFHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N Veratrine (amorphous) Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-WTFKENEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N cevadine Natural products CC=C(C)/C(=O)OC1CCC2(C)C3CCC4C5(O)CC(O)C6(O)C(CN7CC(C)CCC7C6(C)O)C5(O)CC24OCC13O UWGBIKPRXRSRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- MKERQGLKSFEKAE-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl MKERQGLKSFEKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFQCETYZRPQAM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(CBr)=C1 IPFQCETYZRPQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPQLWVHCBATKO-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCCN1CCNCC1 YTPQLWVHCBATKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBFDUXANBNXLU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-(2,3,5-trichlorophenyl)propanenitrile;sodium Chemical compound [Na].ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C(C=O)C#N)=C1 VBBFDUXANBNXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 208000000747 high pressure neurological syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl carbamimidothioate;iodide Chemical compound I.CSC(N)=N LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya 5-aril-pirimidin, eljárások a vegyület elállítására, és terápiás alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a CNS rendellenességei és betegségei kezelésére.
A glutamát egy élénkítő hatású aminosav, amely idegátvivőként működik. Ha azonban a sejten kívüli koncentrációja kielégítően magas, akkor a glutamát hatásos neurotoxinként működik, amely a központi idegrendszerben lévő neuronok megölésére képes [Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Rés., 63, 69], A glutamát neurotoxikus hatása számos központi idegrendszeri rendellenességben és betegségben megmutatkozik, beleértve az agyi ischémiás károsodást, és a krónikus neurodegeneratív rendellenességeket, például az Alzheimer-kórt, a mozgási rendellenességeket és a Huntington-kórt [Meldrum Clinical Science (1985), 68. 113-122], Ezen kívül a glutamát számos neurológiai rendellenességnél szerepet játszik, ilyenek például az epilepszia, a mániás depresszió, a depresszió, a skizofrénia, a magas nyomású neurológiai szindróma, krónikus fájdalom, trigeminális neuralgia és migrén.
A 89312723.3 számú európai szabadalmi bejelentésben (EP-A 0372934) leírják a szubsztituált fenil-pirimidinek egy csoportját, amelyek a központi idegrendszeri rendellenességek vagy betegségek kezelésére, illetve megelőzésére használatos gyógyszerek gyártására alkalmasak.
A találmány 4-amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)5-(2.3,5-triklór-fenil)-pirimidinre és savaddíciós sóira vonatkozik.
A 4-amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5triklór-fenil)-pirimidin a sejten kívüli glutamát felszabadulás potenciális inhibitora és az enzim dihidrofolát reduktázra elhanyagolható hatást gyakorol.
Az (1) általános képletű vegyületeket sóik formájában is előállítjuk. Előnyös savaddíciós sók a szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók. Az ilyen savaddíciós sók rendszerint gyógyászatilag elfogadhatók, bár gyógyászatilag nem elfogadható savak sóit is felhasználhatjuk a találmány szerinti pirímidin előállításához és tisztításához. így előnyös sók a sósav, hidrogén-bromid, kénsav. citromsav, borkősav, foszforsav, tejsav. piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav. oxalo-ecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, para-toluol-szulfonsav, benzolszulfonsav és izetionsav-sók. A találmány szerinti pirimidin sóit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet szabad bázis formájában a megfelelő savval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a központi idegrendszer neurodegeneratív vagy más neurológiai rendellenességeinek kezelésére vagy megelőzésére lehet használni emlősöknél, mely betegségek etiológiája a neuroátvivő glutamát túlzott felszabadulásából áll. Az ilyen rendellenességek vagy akutak vagy krónikusak lehetnek. Az akut állapot agyi ischémiás károsodást foglal magában, mely különböző okokból eredhet, ilyenek a szélütés, a szívleállás, a szív bypass sebészet, a neunatális anoxia és hipoglikémia, valamint a gerincvelő vagy agy fizikai sérülése vagy traumája. A krónikus rendellenességekhez tartoznak az Alzheimer-kór, a
Huntington-kór és Olivoponto kisagyi atrofia és a mozgásrendszer rendellenességei. Az (I) képletű vegyülettel továbbá kezelhető más neurológiai állapotok a depresszió, mániás depresszió, skizofrénia krónikus fájdalom, epilepszia, trigeminális neuralgia és a migrén.
A találmány szerint embernél, emlősöknél a központi idegrendszer neurodegeneratív vagy más neurológia rendellenességeit, melyek etiológiája a neuro-átvivő glutamát túlzott felszabadulásából áll, olymódon kezelhetjük, hogy az emlősnek, illetve az embernek nemtoxikus mennyiségben adagoljuk a találmány szerinti pirimidint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját.
A találmány szerinti pirimidint ugyan nyers vegyszerként is adagolhatjuk, de előnyösen gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-l iI)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve, és adott esetben további gyógyhatású komponenst is tartalmaznak. A hordozóknak elfogadhatóknak kell lenni olyan értelemben, hogy kompatibilisek a többi komponenssel, és a paciens számára sem károsak.
A gyógyszerkészítmények alkalmasak lehetnek orális, parenterális, beleértve a szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás, továbbá rektális és topikális, beleértve a dermális, bukkális és szublinguális adagolásra, bár a legelőnyösebb adagolási mód függ például a paciens állapotától és betegségétől. A készítményeket rendszerint egységdózis formában állítjuk elő, és előállításuk a gyógyászatban ismert módszerrel történhet. Valamennyi módszer magában foglalja a 4amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il )-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pinmidin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, azaz a hatóanyag összekeverését a hordozókkal, azaz segédanyagokkal. Általában a készítményeket homogén állapotban állítjuk elő, és alaposan összekeverjük a hatóanyagot a folyékony hordozókkal vagy a finom eloszlású szilárd hordozókkal vagy mind a kettővel, majd kívánt esetben a terméket a kívánt formává alakítjuk.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk külön egységek pe'ldául kapszula, tabletta vagy ostya formájában, melyek mindegyike a hatóanyagot előre meghatározott menynyiségben tartalmazza, továbbá előállíthatunk port vagy granulátumot, oldatot vagy szuszpenziói, vizes közegben vagy vízmentes folyadékban, vagy olaj-avízben folyadék emulziót vagy víz-az-o)ajban folyadék emulziót. A hatóanyagot előállíthatjuk nagy pirula, szirupos orvosság vagy pép formájában is.
A tabletta előállítása préseléssel vagy olvasztással történik, adott esetben egy vagy több segédanyaggal együtt. A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy megfelelő gépen a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában préseljük, adott esetben összekeverjük kötőanyaggal, csúszást elősegítő szenei, inért hígítóval, kenőanyaggal, felületaktív vagy diszpergáló anyaggal. Az olvasztott tablettákat egy
HU 211 649 A9 megfelelő gépen állítjuk elő úgy, hogy a porított vegyületet inért folyékony hígítóval nedvesítve megolvasztjuk. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy megoszthatjuk, és úgy készíthetjük ki, hogy lassan lebomló vagy szabályzott lebomlású formában tartalmazza a hatóanyagot.
A parenterális adagolásra szolgáló készítmények vizes vagy vízmentes steril injekciós oldatok, melyek tartalmazhatnak antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és olyan anyagot, amely izotóniássá teszi a készítményt a paciens vérével, és a vizes és vízmentes steril szuszpenziók szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazhatnak. A készítményeket egységdózis vagy multidózisú tartó formájában állíthatjuk elő, például lezárt ampullákat és fiolákat állíthatunk elő, és ezeket liofilizált körülmények között tárolhatjuk, ahol a steril folyékony hordozó hozzáadására van csak szükség, ilyen például az injekciós víz, és ezt közvetlenül alkalmazás előtt használjuk.
A receptre készülő injekciós oldatokat és szuszpenziókat steril porokból, granulátumokból és a fent leírt módon előállított tablettákból készíthetjük.
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúp formájában állítjuk elő a szokásos hordozókkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal összekeverve.
A topikális adagolásra szóló készítményeket, melyeket a szájban alkalmazunk, bukkálisan vagy szublinguálisan alkalmazzuk, például cukorkákat állítunk elő. melyek a hatóanyagot tartalmazzák ízesített alapanyagban, például szacharózban és tragantmézgában vagy gumiarábikumban, és előállíthatunk pasztillákat, melyek a hatóanyagot egy bázisban, például zselatinban. glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikumban tartalmazzák.
Előnyösek azok az egységdózis készítmények, amelyek hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, vagy ezek megfelelő részét. A fentemlített komponenseken kívül a készítmények további ismert komponenseket is tartalmazhatnak a készítmény típusának függvényében. így például az orális adagolásra alkalmas készítmények ízesítőszereket is tartalmazhatnak. A tabletták vagy más készítmények hatásos mennyiségben tartalmazzák a 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-lil)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint, mégpedig olyan dózisban vagy többszörös dózisban, ahol az egységek 5-500 mg, rendszerint 10-250 mg (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-1 -il)-5-(2,3,5triklór-fenilj-pirimidinnel a központi idegrendszeri rendellenességeket vagy betegségeket előnyösen orális adagolással kezeljük, vagy pedig injekció útján, ami lehet intraparenterális vagy szubkután adagolás mód. A paciensnek adagolandó pontos hatóanyag mennyiség a kezelő orvos felelőssége. Az alkalmazott dózis azonban számos tényezőtől függ, ilyenek a beteg kora és neme. a kezelendő betegség pontos meghatározása, és ennek súlyossága. így például, ha epilepsziás beteget kezelünk, akkor a dózis lényegesen alacsonyabb lesz, mint hogyha szélütés után kezeljük a beteget az agyi íschémiás károsodás gyógyítására. Ezenkívül az adagolás módja a beteg állapota súlyosságának függvényében változik.
Ha a központi idegrendszeri rendellenességet kezeljük, például az agyi íschémiás károsodás gyógyítására, akkor a 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il)-5(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint rendszerint vagy orálisan, vagy injekció útján alkalmazzuk, 0,1-30 mg/kg napi dózisban. Felnőtteknél a dózis általában 8-2400 mg/nap, előnyösen 35-1050 mg/nap.
A találmány szerint az első eljárás 4-amino-2-(4-npropil-piperazin-1 -il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin vagy savaddíciós sója előállítására abból áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol L kilépő csoport és Y cianocsoport - (Π) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk és a keletkezett 4-amino-2-(4-n-propilpiperazin-1 -il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimídint szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként izoláljuk.
Kilépő csoportként megemlíthetjük az alkoxicsoportot, például 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, alkiltio-, például 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, halogénatomot vagy adott esetben szubsztituált aminocsoportot, például NR9R10 általános képletű csoportot, ahol R9 és R10 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil-, aril vagy aralkilcsoport, vagy R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot jelent, amely adott esetben egy további heteroatomot tartalmaz. NR’R10 csoport jelent például anilino- morfolino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy benzil-amino-csoportot.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vízmentes oldószerben, például alkanolban, például etanolban reagáltatjuk, magasabb hőmérsékleten, például 50-110 ’C-on. A (II) általános képletű vegyületet általában só formájában, például hidrojodid só formájában használjuk, mely esetben a reakciót előnyösen bázis, például alkánoxid, például nátrium-etoxid jelenlétében végezzük, előnyösen visszafolyatő hűtő alatt. Ha a (II) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában alkalmazzuk, további bázis hozzáadása már fölösleges lehet.
Egy második találmány szerinti eljárás szerint egy 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklórfenil)-pirimidint vagy savaddíciós sóját úgy állíthatjuk elő, ha egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Y cianocsoport - (Π) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, így 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint izolálunk szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában.
A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben, például alkanolban, például etanolban végezzük, magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alatt.
A találmány szerinti harmadik eljárás szerint a 4amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint vagy savaddíciós sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése cianocsoport és megadott és R'° és R jelentése alkilcsoport, vagy együtt (C(R)2)n csoportot képez, ahol n értéke 2-4, és az egyes R csoportok hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek - (II) általá3
HU 211 649 A9 nos képletű vegyülettel reagáltatunk, és az így képződött 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5triklór-fenil)-pirimidint szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában izoláljuk.
A reakciót vízmentes oldószerben, például etanolban, visszafolyaló hűtő alatt végezzük. A (II) általános képletű vegyületet általában sója, például hidrojodid sója formájában reagáltatjuk, mely esetben a reakciót előnyösen bázis, például alkán-oxid, például nátrium-etoxid jelenlétében hajtjuk végre. Ha a (II) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában reagáltatjuk, akkor nem feltétlenül szükséges további bázis hozzáadása.
A találmány szerinti pirimidint szabad bázis vagy savaddíciós só formájában izolálhatjuk. A pirimidint szabad bázis formájában átalakíthatjuk savaddíciós sóvá ismert módszerrel, például úgy, hogy a szabad bázist megfelelő savval, alkalmas oldószerben reagáltatjuk. Hasonló módon egy savaddíciós sót is átalakíthatunk más savaddíciós sóvá ismert módon.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerrel állíthatjuk elő [lásd például J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73. 3763-3770], például úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet diazometánnal vagy alkil-orto-észterrel reagáltatunk [J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 1310— 1313], vagy aminnal kondenzáljuk. A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerrel állíthatjuk elő [J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 3763-3770].
A (II) általános képletű vegyületeket ismert módszerrel is előállíthatjuk, például úgy, hogy egy H2NC(NH)R' általános képletű vegyületet, ahol R1 alkiltio-csoport, megfelelő aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, megfelelő oldószerben, például vízben.
A találmány további részleteit az alábbi példákban találhatjuk. Két referencia példát is közlünk.
1. Referencia példa
2-(2.3,5-triklór-fenil)-3-metoxi-akrilonitril f i) 2,3,5-Triktór-benzil-alkohol g Aldrich-féle 2.3,5-triklór-benzaldehid 1,0 liter etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 7 g nátrium-bórhtdridet adunk. A kapott elegyet 3,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített NaCIoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük. és az oldószert vákuumban bepárolva 43 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely 90-93 C hőmérsékleten olvad.
(ii) 2,3,5-Triklór-benzil-bromid
Az alkohol 400 ml-es benzolos oldatához nitrogén áramban 126,58 g foszfor-tribromidot adunk, és az elegyet 55-60 ’C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük. Hűtés után az elegyet 2 liter tört jégre öntjük, és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor mossuk benzollal, és az egyesített benzolos extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert lepárolva barnás folyadékot kapunk, amely állás hatására megszilárdul 37,53 g mennyiségben. Op.: 40-42 'C.
(iii) 2,3,5-Triklór-fenil-acetonitril
A bromidot 130 ml dimetil-formamidban és 86,67 ml vízben szuszpendáljuk 0 C hőmérsékleten és részletekben 12,99 g kálium-cianidot adunk hozzá. 3035 ‘C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk (Et2O). Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk és hexán-20% éter-hexán elegyével eluáljuk, és a kívánt terméket 18,52 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 60-62 'C-on olvad.
(iv) 2-(2,3,5-Triklór-fenil)-3-oxo-propionitril nátrium só
0,803 g nátriumból kapott nátrium-etilát 55 ml etanollal készített oldatához, melyet jégen hűtünk, nitrogén áramban hozzáadunk 2,3,5-triklór-fenil-acetonitrilt.
5,1 ml hangyasav-etil-észtert adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Még 2,5 óra hosszat keverjük 50 C hőmérsékleten, majd az elegyet lehűtjük és leszűrjük.
A szűrletet lepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és szárítjuk. 6,82 g terméket kapunk.
(v) 2-(2,3,5-Triklór-fenil)-3-metoxi-akrilnitril
A fenti szilárd anyagot 36 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és hozzáadunk 2 ml metil-jodidot. A reakcióedényt lezárjuk, mielőtt a tartalmát 40 C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevernénk. Az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk. az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket pirosas-barnás olaj formájában kapjuk, amely állás közben megszilárdul 5,04 g mennyiségben.
2. Referencia példa
Metil-tiourónium-jodid
10,8 g tiokarbamidot feloldunk 205 ml acetonban 50 C hőmérsékleten. Hozzáadunk 10 ml jód-metánt. és a reakcióelegyet 50 'C hőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük. Hűtés után az oldatot 1 liter dietil-éterrel hígítjuk, és a metjodid-sót leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, vákuumban szántjuk, 29,2 g 113-115 “C-on olvadó metijodidos sót kapunk.
Példa
4-Amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-trikló r-fenit)-pirim idin-dimezilát 5 g Lancester-féle N-propil-piperazin-dihidrobromid 15 ml vizes oldatát IR410 hidroxil formájú ioncserélő oszlopon engedünk keresztül (BDH), és vízzel
HU 211 649 A9 eluáljuk. A szekunder amin pozitív eluátumot bepároljuk. dietil-éterben feloldjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra párolva 0,6 g n-propil-piperazint kapunk színtelen olaj formájában. A piperazint 10 ml vízben feloldjuk, és hozzáadjuk a 2. referencia példa szerint előállított metil-tio-urónium-jodidot.
Az oldatot keverjük, nitrogént buborékoltatunk rajta keresztül szobahőmérsékleten 96 óra hosszat. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal szuszpendáljuk, leszűijük és vákuumban szárítjuk. 0,51 g n-propil-piperazino-formamidin-hidrojodid terméket kapunk, amely 174-176 ”C hőmérsékleten olvad.
0,52 g nátriumból kapott nátrium-etilát 5 ml etanolos oldatához 0,506 g N-propil-piperazino-formamidin-hidrojodidot adunk. További 10 percig keverjük, majd 0.226 g 1. referencia példa szerinti 2(2,3,5-triklór-fenil)-3-metoxi-akrilonitrilt adunk hozzá, és az elegyet 5 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, kloroformban feloldjuk és leszűrjük. A szűrletet újra bepároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, és 0,26 g szabad bázis formájú cím szerinti vegyületet kapunk. A 0,26 g szabad bázist feloldjuk dietil-éterben és jeges fürdőn hűtjük. Hozzáadunk 0,062 g metánszulfonsavat, és az elegyet jeges fürdőn 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük vákuumban szárítjuk, és a cím szerinti sót sárga amorf szilárd anyag formájában kapjuk, amely 0,21 g mennyiségű, és 83 C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Ή-NMR (MHz, DMSO): δ = 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 2H). 2,35 (s, 6H), 3,10 (d, széles, 2H), 3,40 (t, széles, 4H). 3,60 (d. széles, 2H), 4,60 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,90 (s. IH), 7,95 (d. IH).
Farmakológiai hatás
Glutamát felszabadítás és patkány máj DHFR gátlás
4-Amino-2-(4-n-propil-piperazin-1 -i 1)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint teszteltünk arra, hogy hogyan hat a glutamát felszabadításra, amelyet veratrinnal idézünk elő patkány agy szeletekből az Epilepsia 27(5): 490497, 1986 jegyzőkönyv szerint. A DHFR aktivitás gátlás vizsgálatának jegyzőkönyve a Biochemical Pharmacology 20. kötet, 561-574. oldalának 1971-ből származó leírásának a módosítása.
Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az IC50 a vegyületnek az a koncentrációja, amely a) veratrinnal kiváltott glutamat felszabadulást és b) a DHFR enzim hatást 50%-kal gátolja.
1. táblázat
| Példa szerinti vegyület | 1C5O (μΜ) Glutamát felszabadítás (P95 korlátok) | IC50(pM) Patkány máj DHFR (P95 korlátok) |
| _ | 2,17(1,5-2,9) | >100 |
Gyógyszer kiszerelési példák
Λ. Injekció
A 4-amino-2-(2-n-propil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5triklór-fenilj-pirimidin sóját steril injekciós vízben feloldjuk.
A B-D gyógyszer kiszerelési példákban a hatóanyag 4-amino-2-(4-n-propil-piperazin-1 -il)-5-(2,3,5triklór-fenil)-pirimidin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
B. Kapszula készítmények
I. Kapszula készítmény
Az I. készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük és kétrészes keményzselatin-kapszulába töltjük a kapott elegyet.
| (a) hatóanyag (b) laktóz B.P. (c) nátrium-keményítő-glikolát (d) magnézium-sztearát | mg/kapszula 250 143 25 2 420 |
| II. Kapszula készítmény | mg/kapszula |
| (a) hatóanyag | 250 |
| (b) Macrogel 4000 BP | 350 |
| 600 | |
| A kapszulákat úgy állítjuk elő, | hogy a Macrogel |
| 4000 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk, és a kétrészes kemény zselatin kap- | |
| szulákat megtöltjük az eleggyel. | |
| III. Kapszula készítmény (szabályozott felszabadu- | |
| lású kapszula) | mg/kapszula |
| (a) hatóanyag | 250 |
| (b) mikrokristályos cellulóz | 125 |
| (c) laktóz BP | 125 |
| (d) etil-cellulóz | 13 |
| 513 | |
| A szabályozott leadású kapszula készítményt úgy |
állítjuk elő, hogy az (a)—(c) komponenseket összekeverjük, az elegyet extrudálóval extrudáljuk, majd gömböket készítünk, és az extrudátumot szárítjuk. A szárított pelleteket (d) etil-cellulózzal bevonjuk, mint szabályozott leadású membránnal, és kétrészes kemény zse-
| latin kapszulákba töltjük. | |
| C. Szirup készítmény | |
| hatóanyag | 0,2500 g |
| szorbit oldat | 1,5000 g |
| glicerin | 1,0000 g |
| nátrium-benzoát | 0,0050 g |
| íz | 0,0125 ml |
| tisztított víz | 5,0 ml-ig |
HU 211 649 A9
A nátrium-benzoátot feloldjuk tisztított vízben, és hozzáadjuk a szorbit-oldatot. A hatóanyagot hozzáadjuk, feloldjuk, a kapott oldatot glicerinnel elkeverjük, majd a kívánt térfogatra töltjük fel tisztított vízzel.
D. Kúp készítmény mg/kúp hatóanyag (63 μΐ)* 250 kemény zsír, BP (Witepsol Η15 - Dynamit Nobel) 1770
2020 * A hatóanyagot porként használjuk, melyben legalább a részecskék 90%-a 63 μηι átmérőjű vagy ennél kevesebb.
A Witepsol Hl5 egy-ötödét egy gőzköpenyes tálban 45 ”C zzaximális hőmérsékleten megolvasztjuk, a hatóanyagot 200 μιη-es szitán átszitáljuk, és hozzáadjuk keverés közben az olvasztott bázishoz. Silverson-t használunk, melyet vágófejjel látunk el, amíg sima diszperziót nem kapunk. Az elegyet 45 ’C hőmérsékleten tartjuk, a visszamaradó Witepsol H15-öt hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, melyet keverünk, hogy homogén elegyet kapjunk. Az egész szuszpenziót ezután 250 pm-es rozsdamentes acél szitán át engedjük folyamatos keverés közben és hagyjuk lehűlni 44 ’C-ra. 38c40 °C hőmérsékleten 2.02 g-os alikvotokat töltünk megfelelő formákba, és a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
Claims (11)
1. 4-Amino-2-(4-n-propil-piperazin-1-il )-5-(2,3,5triklór-fenil)-pirimidin vagy savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 4-amino2-(4-n-propil-pipcrazin-1 -il)-5-(2.3.5-trik)ór-fenil)-pirimidin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület. amely sósavból.
hidrogénbromidból, kénsavból, citromsavból, borkősavból, foszforsavból, tejsavból, piroszőlősavból, ecetsavból, borostyánkősavból, fumársavból, maleinsavból, oxál-ecetsavból, metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, p-toluol-szulfonsavból, benzol-szulfonsavból vagy izetionsavból képezett sója.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely 4-amino2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin dimezilát.
5. Gyógyászati készítmény, amely 4-amino-2-(4-npropil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy sósavból, hidrogénbromidból, kénsavból, citromsavból, borkősavból, foszforsavból, tejsavból, piroszőlősavból, ecetsavból, borostyánkősavból, fumársavból, maleinsavból, oxál-ecetsavból, metánszulfonsavból, etánszulfonsavból, p-toluol-szulfonsavból, benzol-szulfonsavból vagy izetionsavból képezett sót tartalmaz.
7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 4-amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5(2,3,5-triklór-fenil)-pirimidin dimezilátot tartalmaz sóként.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy meghatározott mennyiségű 4amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triklór-fenil i-pirimidint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó tabletta vagy kapszula.
10. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy parenterális adagolásra alkalmas.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egység dózis tartókban van elhelyezve
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012316A GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Pharmacologically active cns compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211649A9 true HU211649A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10676964
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911826A HUT58707A (en) | 1990-06-01 | 1991-05-31 | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00669P HU211649A9 (en) | 1990-06-01 | 1995-06-30 | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911826A HUT58707A (en) | 1990-06-01 | 1991-05-31 | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0679645A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06340634A (hu) |
| KR (1) | KR920000733A (hu) |
| AT (1) | ATE141263T1 (hu) |
| AU (2) | AU652753B2 (hu) |
| CA (1) | CA2043640A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281070B6 (hu) |
| DE (1) | DE69121317T2 (hu) |
| DK (1) | DK0459819T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093078T3 (hu) |
| FI (1) | FI912623A (hu) |
| GB (1) | GB9012316D0 (hu) |
| GR (1) | GR3021237T3 (hu) |
| HU (2) | HUT58707A (hu) |
| IE (1) | IE911861A1 (hu) |
| IL (2) | IL113599A (hu) |
| MY (2) | MY136248A (hu) |
| NO (1) | NO180375C (hu) |
| NZ (3) | NZ238360A (hu) |
| PL (2) | PL166656B1 (hu) |
| PT (1) | PT97827B (hu) |
| RU (1) | RU2091374C1 (hu) |
| SK (1) | SK278444B6 (hu) |
| TW (1) | TW224460B (hu) |
| ZA (1) | ZA914165B (hu) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6797709B2 (en) | 1999-09-16 | 2004-09-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds |
| US7220736B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-05-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
| US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB2257363B (en) * | 1991-01-30 | 1994-09-28 | Wellcome Found | Water dispersible tablets containing acyclovir |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
| JPH08504798A (ja) * | 1992-12-18 | 1996-05-21 | ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド | 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体 |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9319341D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Novel process |
| FR2741879A1 (fr) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Esteve Labor Dr | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
| GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| ES2346513T3 (es) * | 2000-07-24 | 2010-10-18 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica. |
| EP1364950A4 (en) | 2001-02-26 | 2005-03-09 | Tanabe Seiyaku Co | PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE |
| CN1628109A (zh) * | 2002-02-05 | 2005-06-15 | 诺沃挪第克公司 | 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪 |
| TW200637556A (en) * | 2005-01-31 | 2006-11-01 | Basf Ag | Substituted 5-phenyl pyrimidines I in therapy |
| CA2614116A1 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Novo Nordisk A/S | Novel medicaments |
| US8318927B2 (en) | 2006-05-23 | 2012-11-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament |
| CN102295606A (zh) | 2006-05-29 | 2011-12-28 | 高点制药有限责任公司 | 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体 |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| DK2718270T3 (da) | 2011-06-10 | 2022-08-01 | Merck Patent Gmbh | Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| WO2015107493A1 (en) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
| RU2744988C2 (ru) | 2016-06-14 | 2021-03-17 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
| CN110730678B (zh) | 2017-01-10 | 2022-07-15 | 诺华股份有限公司 | 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE518622A (hu) * | ||||
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
-
1990
- 1990-06-01 GB GB909012316A patent/GB9012316D0/en active Pending
-
1991
- 1991-05-30 ZA ZA914165A patent/ZA914165B/xx unknown
- 1991-05-31 CZ CS911643A patent/CZ281070B6/cs unknown
- 1991-05-31 NZ NZ238360A patent/NZ238360A/en unknown
- 1991-05-31 FI FI912623A patent/FI912623A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 NO NO912100A patent/NO180375C/no unknown
- 1991-05-31 ES ES91304935T patent/ES2093078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-31 DK DK91304935.9T patent/DK0459819T3/da active
- 1991-05-31 AU AU78097/91A patent/AU652753B2/en not_active Ceased
- 1991-05-31 PL PL91290496A patent/PL166656B1/pl unknown
- 1991-05-31 KR KR1019910009010A patent/KR920000733A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 RU SU914895583A patent/RU2091374C1/ru active
- 1991-05-31 AT AT91304935T patent/ATE141263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 EP EP95111314A patent/EP0679645A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-31 SK SK1643-91A patent/SK278444B6/sk unknown
- 1991-05-31 IE IE186191A patent/IE911861A1/en unknown
- 1991-05-31 TW TW080104285A patent/TW224460B/zh active
- 1991-05-31 PT PT97827A patent/PT97827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 DE DE69121317T patent/DE69121317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-31 PL PL91305331A patent/PL170373B1/pl unknown
- 1991-05-31 IL IL113599A patent/IL113599A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 MY MYPI95001459A patent/MY136248A/en unknown
- 1991-05-31 CA CA002043640A patent/CA2043640A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 MY MYPI91000962A patent/MY109958A/en unknown
- 1991-05-31 IL IL9833091A patent/IL98330A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 EP EP91304935A patent/EP0459819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-31 HU HU911826A patent/HUT58707A/hu unknown
- 1991-05-31 NZ NZ248501A patent/NZ248501A/en unknown
- 1991-05-31 NZ NZ272001A patent/NZ272001A/en unknown
- 1991-05-31 JP JP3235334A patent/JPH06340634A/ja active Pending
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67455/94A patent/AU680252B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00669P patent/HU211649A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402585T patent/GR3021237T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6797709B2 (en) | 1999-09-16 | 2004-09-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds |
| US7220736B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-05-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrimidine compounds |
| US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| EP0372934B1 (en) | Pharmacologically active CNS compounds | |
| US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
| HU209576B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH08504798A (ja) | 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体 | |
| HUT60726A (en) | Process for producing 3,5-diamino-6-(4-aminochlorophenyl)-1,2,4-triazine derivatives acting on central nervous system, and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US3445517A (en) | Aryl acetamidines | |
| RU2171256C2 (ru) | 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
| SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds | |
| CZ287401B6 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |