PT97827B

PT97827B - Processo para a preparacao de 5-aril-pirimidinas substituidas

Info

Publication number: PT97827B
Application number: PT97827A
Authority: PT
Inventors: Michael John Leach; Clive Leonard Yeates; Malcolm Stuart Nobbs; Ramachandran Iyer; Philip Alan Skone
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1998-10-30
Also published as: IL113599A0; PL170373B1; NZ238360A; ATE141263T1; KR920000733A; AU680252B2; MY136248A; JPH06340634A; AU652753B2; PT97827A; MY109958A; DE69121317T2; IL98330A0; IE911861A1; EP0459819A2; TW224460B; NO912100D0; DE69121317D1; CA2043640A1; PL166656B1

Description

A presente invenção refere-se a uma série de 5-aril—pirimidiaa» substituídas, aos processos para a sua preparação, às formulações farmacêuticas que as contêm e à sua uti lização em terapia, em particular para o tratamento de diversas perturbações e doenças do sistema nervoso central (SNC),

O glutamato é um aminoácido excitador que funciona como neurotransmissor» Contudo, no caso de a sua concentração extracelular ser suficientemente elevada, o glutamato actua como uma poderosa neurotoxina, susceptível de aniquilar neurónio» no sistema nervoso central, (Rothman & Olney (1986) Prog» Brain, Res,, 63» 69) * O efeito neurotóxico do glutamato tem sido associado a diversas perturbações e doenças de sistema nervoso central incluindo as lesões esquemáticas cereJB X «

brais e as perturbações neurodegenerativas crónicas tais como a doença de Alzheimer, as perturbações do sistema motor e a coreia de Huntington, (Meldrum Clinicai Science (1985) 68 113-122). Além disso, o glutamato tem sido associado a outras per turbações neurológicas tais como a epilepsia, a depressão maníaca, a depressão, a esquizofrenia, o sindroma neurológico de pressão elevada, dores crónicas, neurologia trigeminal e he micrânia.

Pedido de Patente Europeia No. 89312723.3 (EP-A-0372934) descreve uma classe genérica de fenil-pirimidinas substituídas para utilização na preparação de um medicamento para o tratamento ou para evitar perturbações ou doenças do SNC dos mamíferos.

A presente invenção proporciona um composto seleccionado entre o grupo a seguir indicado e seus saisj

1. 2,U-diamino-5-( 3,5-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;

2. 2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,6-tricloro-fenil)pirimidina;

3. 2,U-diamino-5-(U-amino-2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

4. U-amino-2-(4-metil-i-piperazinil)-6-metil-5-(3, ,5-tricloro-fenil)pirimidina;

5. 2,4-diamino-5-(3, ,3-tricloro-fenil)-6-metil-pirimidina;

6. 4-arnino-2-dietil-amino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-pirimidina;

7. 4-amino-2-(2-iso-propil-amino)-5-(2,3»5-tricloro-fenil)-pirimidina;

8. 4-amino-5-(3,5-dicloro-fenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)-pirimidina;

9. 2,4-diamino-5-(4-iodo-2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

10. 4-amino-2-(4-metil-4-oxido-l-piperazinil)-5-(2,3,5-trieloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;

11. 4-amino-5-(3,5-dicloro-fenil)-6-metoxi-metil-2-(4-metil-i-piperazinil)pirimidina;

“ 12.

13.

14.

15.

16.

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G

18.

19.

20.

21.

22.

23.

φ

24.

25.

26.

27.

28.

2.4- diamino-5^*4-(Ν’ ,Ν ’-dimetil-sulfamoil)-2,3,5-tricloro-fenil/pi^imidina;

2-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(i-piperidinil)-pirimidina;

4-amino-5- ( 3,4-dicloro-fenil) -2- ( 4-metil-i-piperazinil)-6-trifluoro-metil pirimidina;

2.4- diamino-5-(2,3,4,5-tetracloro-fenil)pirimidina;

cis-4-amino-2-(3,5-dime til-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

4-amino-2-(4-n-propil-i-piperazinil)-5-(²,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

4-amino-2-(4-metil-4-óxido-i-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

2.4- diamino-5-(3,5-dicloro-2-nitrofenil)-6-metil-pirimidina;

2-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina;

2-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(N-morfolino)pirimidina;

4-amino~2-(4-benzil-i-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

4-amino-2-(N-morfolino) -5-( 3,5-dicloro-fenil) -6-metil-pirimidina;

4-amino~2-(N-morfolino)-5-(3,5-dicloro-fenil)-6-trifluorc -meti1-pirimidina;

2, ^f-diamino-5- (3,5-dicloro-4-amino-f enil) pirimidina;

2.4- diamino-5-(3,5-dicloro-4-amino-fenil)-6-metil-pirimidina;

2.4- diamino-5-(3,5-dicloro-4-amino-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;

4-amino-2-(4-n-butil-i-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

29. 4-amino-2-(4-etil-i-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidinaj

30. 4-amino-2-(4-isopropil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

31· amino-2-(4-ei clopropil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

32, 4-amino-2-(4-et±l-l-piperazinil)-5-.(3,5-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;

33. 4-amino-2-(4-isopropil-l-piperazinil)-5-(3 *5-di cloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidinaj

3^. 4-amino-2-(4-ciclopropil-l-piperazinil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-6-trifluoro-fenil-pirimidina;

35· 4-amino-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-(2,4,5-tricloro-fenil)pirimidina.

Á presente invenção proporciona também al. guns grupos de compostos que englobam alguns dos compostos enu merados antes. Em consequência a presente invenção proporciona um primeiro grupo de compostos de fórmula geral (i) e seus sais

2 em que os radicais R e R , os quais poaem ser

1^ iguais ou diferentes, representam individualmente -NR R 13 14 em que os radicais R e R podem representar individual e independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico, opcionalmente substituí= 4 = do por um ou vários grupos alquilo ou aril-alquilo e contendo facultativamente um heteroátomo adicional, por exemplo, um grupo N-morfolino; N-piperazinilo, N-^-alquil-C^-C^piperazin-l-ilo ;

R

Rrepresenta o átomo de hidrogénio ou um grupo haloalquilo (por exemplo, trifluoro-metilo), alcoxi-metilo (por exemplo, metoxi-metilo), alquiloC^-C^);

representa o atomo de hidrogénio ou um grupo nitro ou halo;

representa um átomo de hidrogénio ou do grupo halo;

ou um grupo amino, alquil-amino, dialquil-am&no; representa um átomo de hidrogénio ou do grupo halo;

representa um átomo de hidrogénio ou do grupo halo.

De acordo com um dos aspectos associados 1 aos compostos de fórmula (i), o radical R representa um grupo amino, N-alquil-amino, Ν,Ν-dialquil-amino, N-morfolino, N-piperazinilo, Ν-4-alquil-piperazin-l-ilo ou N-4-(aril-alquil)piperazin-l-ilo;

B² representa um grupo amino,

N-morfolino ou

N-piperidino.

A presente invenção proporciona também um segundo grupo de fórmula geral (i) e seus sais em que os 12 3 4 8 radicais R , R , R , R e R possuem as significaçSes 56 7 definidas antes e os radicais R , R e R representam indiva.dualmente átomos de cloro ou de iodo.

À presente invenção também proporciona um terceiro grupo de compostos de fórmula geral (i) e seus sais 12 3 4 8 em que os radicais R , R , R , R e R possuem as significaçSes definidas antes, o radical R^ representa o grupo ami κ *7 no e os radicais R⁹ e R' representam o átomo de cloro.

A presente invenção propoi*ciona ainda um quarto grupo de compostos de fórmula geral (i) e seus sais em 12 3 4 que os radicais R , R , R e R possuem as significaçSes 4 8 antes definidas, os radicais R e R representam ambos o

o átomo de cloro, com a condição de no caso de o radical K representar o átomo de hidrogénio, o radical R representar 1 o grupo amino e o radical R representar o grupo amino ou N3

-metil-piperazinilo, então o radical R ser diferente do grupo metilo ou metoxi-metilo.

Os compostos particularmente preferenciais de acordo com a presente invenção são:

2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,S-íridoro-fenil)pirimidina;

4-amino-5-(3 , 5-dicloro-fenil)-2-(4-me til-l-piperazinil)pirimidina;

4-amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2, 3,5-tricloro-fenil)pirimidina;

4-amino-2-(4-etil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina; e seus sais. Os compostos anteriores são poderosos inibidores da libertação do glutamato extracelular e possuem um efeito desprezível contra a enzima reductase do di-hidrofolato. Demonstrou-se que o segundo composto especificado possui um longo período de meia vida, no rato.

A presente invenção engloba os compostos definidos antes, isto ê, os compostos especificamente designados e os compostos de fórmula geral (i) sob a forma de sais, em particular os sais por adição de ácidos. Os sais adequados englobam aqueles que são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Esses sais por adição de ácido serão normalmente aceji táveis sob o ponto de vista farmacêutico embora os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis possam ser úteis para a preparação e purificação dos compostos em questão. Deste modo, os sais preferenciais englobam aqueles que são formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, cítrico, taríárico fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxaloacético, metano-sulfónico, etano-sulfónico, £-tolueno-sulfónico, benzeno-sulfónico, e isetiónico. Os sais dos compostos da presente invenção podem ser prjj parados fazendo reagir o composto adequado sob a forma de base = 6 =

livre com o ácido adequado.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento ou profilaxia de perturbações neurodegenerativas ou neurológicas do sistema nervoso central de um mamífero cuja etiologia inclua a excessiva libertação do glutamato neurotransmissor,

Esses estados podem ser agudos ou crónicos. Os estados agudos englobam as lesões esquémicas cerebrais que podem ser originadas por diversas causas incluindo o colapso cardíaco, a paragem cardíaca, a implantação cirúrgica de uma derivação cardíaca, anoxia neonatal e hipoglicémia; e também as lesões físicas ou traumas da espinal-medula ou do cérebro. As perturbações crónicas englobam a doença de Alzheimer, a coreia de Huntington, a atrofia olivopontocerebelar e as perturbações do sistema motor. Outros estados neurológicos que podem ser tratados com um composto de acordo com a presente invenção englobam a depressão, a depressão maníaca, a esquizofrenia, as dores crónicas, a neurologia trigeminal e a hemicrania.

De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção proporciona um método para o tratamento ou profilaxia, nos mamíferos incluindo os seres humanos, de perturbações neurodegenerativas ou neurológicas do sistema nervoso central cuja etiologia inclua a excessiva libertação de glutamato neurotransmissor, o qual consiste em administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de acordo com a presente invenção conforme definido anteriormente,

A presente invenção proporciona também um composto de acordo com a presente invenção, conforme definido antes, para utilização em terapia, em particular no tratamento ou profilaxia de perturbações neurodegenerativas ou neurológicas do sistema nervoso central cuja etiologia inclua a excessiva libertação do glutamato neurotransmissor. Além disso a presente invenção proporciona também a utilização de um composto de^- acordo com a presente invenção para a preparação

de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de perturbações neurodegenerativas ou neurológicas do sistema nervoso central cuja etiologia inclua a excessiva libertação do glutamato neurotransmissor.

Embora seja possível administrar os compostos da presente invenção como substância química pura, é preferível apresentá-los como formulação farmacêutica. As formulações da presente invenção incorporam um composto da presente invenção, tal como anteriormente definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis e facultativamente incorporando outros ingredientes terapêuticos. 0 termoaceitável” quando aplicado aos veículos significa que esses devem ser com patíveis com os outros ingredientes da formulação e que não de. vem ser prejudiciais para o paciente ao qual se destinam.

As formulações englobam as que são adequa das para administração oral, parenteral (incluindo as subcutâneas, intradermais, intramusculares e intravenosas), rectal e tópica (incluindo as dermais, bucais e sublinguais) embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, do estado de saúde e das perturbações do paciente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas sob uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhe eidos na especialidade farmacêutica. Todos os métodos emglobam o passo de associar um composto da presente invenção conforme definido anteriormente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ingrediente activo) com o veículo o qual constitui um ou vários dos ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o in grediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente devididos ou com ambos e depois, se necessário, dando ao produto a configuração segundo a formulação desejada.

As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como uni dades discretad tais como cápsulas, comprimidos ou pastilhas contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingre- 8 = diente activo$ como pós ou grânulos$ como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou líquidos não aquosos ou como emulsões líquidas do tipo óleo-em-água ou como emulsões líquidas do tipo água-em-quente. 0 ingrediente activo também pode ser apre. sentado em ampola electuária ou pasta.

Uma pastilha pode ser feita por compressão ou por moldagem, facultativamente com um ou vários ingredientes acessórios. As pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo numa máquina adequada o ingrediente activo sob uma for ma luída livre tal como o pó ou os grânulos, opcionalmente misturado com um agente ligante, lubrificante, diluente inerte, um agente tensio-activo ou um agente dispersante. As pastilhas mol dadas podem ser feitas por moldagem numa máquina adequada de uma mistura de composto pulverizado humedecido com um diluente líquido inerte. Faeultativamente as pastilhas podem ser revestidas ou entalhadas e podem ser formuladas de modo a proporcionar a libertar a libertação lenta ou controlada do ingrediente aetivo que contêm.

Nas formulações para administração pareral englobam as soluções injectáveis estéreis aquosas e não aquosas as quais podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que podem tornar a formulação isotónica com o sangue do paciente visadoj e as suspensões estéreis aquosas e não aquosas as quais podem incorporar agentes de suspensão e agentes espes. santes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em condições de comgelação a seco (liofilização) apenas sendo necessário adicionar um veículo líquido estéril, por exemplo, água para injecções, imediatamente antes da sua utilização. As suspensões e as soluções in jectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e pastilhas estéreis dos tipos anteriormente descritos

As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como supositórios que incorporam os veículos habituais tais como a manteiga de cacau ou o polietileno-glicol.

= 9 «

boca, por exemplo, bucal ou sublingual, englobam os losangos e incorporam o ingrediente activo numa base aromatizada tal como a sacarose e as gomas de acácia ou de alcantira e as pastilhas que incorporam o ingrediente activo numa base tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a goma de acácia.

As formulações em dosagens unitárias preferenciais são aqueles que contêm uma dose eficaz, conforme adiante descrito, ou uma sua fracção adequada, do ingrediente activo.

Faz-se observar que para além dos ingredientes anteriormente referidos as formulações da presente invenção podem conter outros agentes convencionais utilizados na especia lidade tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, as que forem adequadas para administração oral podem conter agentes aromatizantes.

As pastilhas e as outras formas de apresentação em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de composto da presente invenção que seja eficaz na dose utilizada ou numa dose múltipla daquela, por exemplo, em unidades que contenham entre 5 mg e 500 mg, e normalmente en tre 10 mg e 250 mg.

Os compostos da presente invenção são utilizados preferencialmente para tratar perturbações ou doenças do SNC por administração oral ou por injecção (intraparenteral ou subcutânea). A quantidade exacta de um composto administrativo a um paciente será da responsabilidade do mádido assistente.To. davia, a dose aplicada dependerá de diversos factores incluindo a idade e o sexo do paciente, a perturbação exacta que se pretende tratar e o estado de gravidade. Deste modo, por exemplo, no caso de se pretender tratar um paciente com epilepsia o intervalo de dosagem é provavelmente inferior ao intervalo de dosagem para o tratamento de um paciente após colapso para aliviar as lesões esquámicas cerebrais. Do mesmo modo, a via de admi nistração variará provavelmente em conformidade com o estado que se pretende tratar e com a sua gravidade.

= 10 =

Gs compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente ou por injecção segundo uma dose compreendida entre 0,1 e 30 mg/kg por dia. 0 intervalo de dosagem no caso dos seres humanos adultos está normalmente compreendido entre 8 e 2 400 mg/dia e de preferência está compreendido entre 35 ® 1 050 mg/dia. Como alguns dos compostos da invenção são de longa duração pode ser vantajoso administrar uma dose inicial compreendida entre 7θ ^e 2400 mg no primeiro dia e depois uma do se inferior compreendida entre 20 e 1 200 mg nos dias subsequen tes.

Os compostos de aetuação de longa duração são vantajosos para utilização clínica devido ao facto de serem fáceis de manipular. Em situações crónicas podem ser administra dos com infusão havendo uma intervenção médica directa mínima; em situações agudas também são úteis uma vez que a aceitação p_e lo paciente é aumentada devido ao facto de se diminuir a dosagem diária. Inversamente, os compostos cuja acção é de curta duração permitem que o médico controle o efeito farmacológico do composto com grande precisão uma vez que esses compostos sje rão eliminados do sistema nervoso central rapidamente.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer processo conhecido para a preparação de compostos análogos conhecidos na especialidade (por exemplo,ver jacs vol. 73 (1951) 3763-70).

0s compostos 1 a 35 de acordo cora a presente invenção especificados entre outros, estão em conformidade com 1 8 a fórmula geral (i) assumindo os substituintes de R a R as si gnificações adequadas que são evidentes a partir da designação dos compostos. Na descrição do processo que se segue o termo ”composto de fórmula geral (i) refere-se a um dos compostos 1’ a 35 definidos antes ou a um dos quatro grupos de compostos de fórmula geral (i) especificados antes.

De acordo com o primeiro processo geral (a) é possível preparar compostos de fórmula geral (i) ou um seu sal por adição de ácido fazendo reagir um composto adequado de fórmula (ll) = 11 =

NH

H₂N -C-R¹ (li) ou um seu sal, com um composto adequado de fórmula (iii)

8 na qual os radicais R e R^J a R possuem as significaçSes definidas para os compostos de fórmula geral (i);

Y representa um grupo ciano, carboxi, carbonilo, ou alcoxi-carbonilo; e

L representa um grupo removívelj sendo qualquer dos compostos de fórmula (li) e (iii) ou ambos utilizados na forma de um seu derivado protegido; seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos de protecção presentes.

Como exemplos de grupos removíveis adequados refere-se os grupos alcoxi, por exemplo, alcoxi(C^-C^), alquil-tio, por exemplo, alquil(C₁-C,)-tio, halo, ou amino opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo de formula NR R em 9 10 que os radicais R^? e R são iguais ou diferentes e são sele£ cionados entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, arilo e 9 10 aril-alquilo ou os radicais R e R considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligados formam um anel heterociclico opcionalmente substituído por um ou vários grupos al12

anilo, morfolino, alquil(Cquilo e contendo opcionalmente um outro heteroátomo. De preferência na fórmula (líi) o símbolo L representa um grupo alqui-tio ou um grupo de fórmula NR^R¹^, por exemplo, um grupo -C^)-amino ou benzil-amino,

A reacção dos compostos de fórmulas (li) e (líi) efectua-se de preferência num solvente não aquoso, por exemplo, um alcanol tal como o etanol a temperaturas elevadas (por exemplo, compreendida entre 50 ® 11G°G), 0 composto de fórmula (li) utiliza-se tregalmente na forma de um sal tal como o sal iodidrato, efectuando nesse caso a reacção preferencialmente em presença de uma base tal como um aleanóxido, por exemplo, o etóxido, e de preferência ao refluxo. No caso de se utilizar o composto de fórmula (li) na forma de base livre, pode ser desnecessário adicionar outra base.

De acordo com um segundo processo geral (b) é possível preparar um composto de fórmula geral (i) ou um seu sal por adição de ácido fazendo reagir um composto de fórmula (li) ou um seu sal com um composto de fórmula (iv)

3 8 na qual os radicais R e a R possuem as significações definidas para os compostos de fórmula geral (i)} e

Y possui as significações definidas no processo geral (A) j sendo qualquer dos compostos de fórmulas (li) e (IV) ou ambos utilizados na forma de um seu derivado protegido? se= 13 = guindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos de protecção presentes.

De preferência a reacção desenvolve-se num solvente não aquoso por exemplo um alcanol tal como o etanol e a temperaturas elevadas, de preferência ao refluxo.

De acordo com um terceiro processo geral (c) é possível preparar compostos de fórmula geral (i) ou um seu sal por adição de acido fazendo reagir um composto de fórmula (ll) ou um seu sal com um composto de fórmula (v)

R¹¹ R¹²

138 na qual os radieais R^x e R⁵ a R possuem as significações definidas para os compostos de fórmula geral (i)J

Y possui as significações definidas no processo geral (a) $

12 e os radicais R e R representam individualmente um grupo alquilo ou considerados em eonjunto formam um grupo de fórmula (CR_) ^em 9L^{ue n} representa um inteiro entre 2 e 4 e á XI cada radical R representa independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, sendo qualquer dos compostos de fórmulas (ll) e (v) ou ambos opcionalmente utilizados na forma de um seu derivado protegido} seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos de protecção presentes,

Á reacção pode ser efectuada num solvente não aquoso, por exemplo o etanol, ao refluxo. 0 composto de fórmu la (li) utiliza-se geralmente na forma de um seu sal tal como o sal iodidrato, efectuando-se nesse caso a reacção preferencialmente em presença de uma base tal como um alcanóxido, por exemplo, o etóxido de sódio. No caso de se utilizar um composto de fórmula (li) na forma de base livre pode ser desnecessário adicionar outra base.

De acordo com um quarto processo geral (d) é possível preparar compostos de fórmula geral (i) por desidro genaÇão da correspondente di-hidro-pirimidina ou de um seu derivado protegido seguindo-se quando necessário a remoção de qualquer grupo de protecção presentes. A desidrogenação pode ser efectuada sob condições normalizadas por exemplo, conforme descrito em «J. Chem. Soc. 1956, 1019“.

De acordo com um quinto processo geral (e) é possível preparar compostos de fórmula geral (i) através de uma reacção de interconversão em que um composto de fórmula ge ral (i) é convertido noutro composto de fórmula geral (i).

Como exemplo de uma dessas reacções de interconversão refere-se a reacção em que um composto de fórmula / \ 4 » 6 geral (I) na qual o radical R e/ou R representa o grupo amino. pode ser preparado por redução do correspondente compos to em que o radical R* e/ou R representa o grupo nitro. Ê possível utilizar condições de redução normalizadas, por exemplo utilizando o catalisador óxido de platina, ácido acético e hidrogénio gasoso.

Os compostos em que um substituínte, por exemplo R e/ou R representa o grupo amino, podem ser conver Zj. , 6 tidos em compostos com outros substituintes R e/ou R , por exemplo, através do sal de diazónio.

Os compostos em que um substituínte, por e3 xemplo R representa um grupo alquilo, podem ser convertidos nos correspondentes compostos em que o substituínte representa um radical per-halo-alquilo ou um radical alquilo halogenado por reacção com um átomo de halogéneo adequado ou com N-halo-succinimida num solvente adequado tal como o ácido acético.

= 15 =

Os compostos de fórmula geral (i) na qual um substituinte, por exemplo R e/ou R representa o grupo nitro, podem ser preparado por nitração dos correspondentes 4,6 compostos em que os radicais R e/ou R representam o atomo de hidrogénio. A reacção pode ser efectuada utilizando con diçães de nitração normalizadas.

Faz-se observar que sao possíveis outras interconversSes conforme desejado pelos especialistas na matéria utilizando metodologias normalizadas.

Gs compostos de fórmula geral (i) podem ser isolados na forma de base livre de sal por adição de ácido. Um compoefco de fórmula geral (i) na forma de base livre pode ser convertido num sal por adição de ácido utilizando métodos normalizados, por exemplo, fazendo reagir a base livre com o ácido adequado. De modo idêntico é possível converter um sal por adição de ácido recorrendo a métodos normalizados.

Os compostos de fórmula (li) podem ser pre parados recorrendo a métodos conhecidos (ver por exemplo J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73. 3763-3770), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula (iV) com diazometano ou com ortoésteres alquilicos (J. Amer. Chem. Soe., 1952, 64. 1310-1313) ou por condensação com uma amina. Os próprios compostos de fórmula (IV) podem ser preparados recorrendo a métodos conhecidos (j. Amer. Chem. Soc., 1951, 73. 3763-3770).

Os compostos de fórmula (iii) na qual o radical R^ representa um grupo piperazinilo ou alquil-piperazinilo também podem ser preparados recorrendo a métodos normalizados, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula (dl) na qual o radical R¹ representa um grupo alquil-tio com uma amina adequada, por exemplo, N-metil-piperazina, A reacção efectua-se preferencialmente à temperatura ambiente num solven te adequado tal como a água.

As di-hidro-pirimidinas correspondentes às pirimidinas de fórmula geral (i) podem ser preparadas fazendo reagir um de hidrogénio, com um composto de fórmula (li).

Os exemplos que se seguem tem como objecti= l6 = i?

τ.

vo ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1

2«4-diamino-5- (3.5-dicloro-fenil) -6-trifluoro-metil-pirimidina (i) 3.5-dioloro-fenil-acetonitrilo

Durante 4 horas manteve-se sob agitação ao refluxo uma mistura de álcool 3,5-dicloro-benzílico (Aldrich,

g)» de cloreto de tionilo (lOO ml) e de DMF (θ,5 ml). Após o arrefecimento concentrou-se a mistura no vácuo, removeu-se o resíduo com éter, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou-se no vácuo para proporcionar 28 g de cloreto de 3^5-dicloro-benzilo no estado sólido e de cor amarelo claro, tendo este composto sido utilizado sem purificação adicionai, p.

f. 32-36°C.

A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de 3,5-dicloro-benzilo (28 g) em dicloro-metano (150 ml) adicionou-se uma mistura de KCN (27,5 g) e de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio (2,38 g) em água (llO ml). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 22 horas diluiu-se a mistura com dicloro-metano, lavou-se a fase orgânica com água e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo. A fil tração através de sílica com toluneo seguindo-se a concentração e depois a trituração com hexano proporcionou o produto no estado sólido e incolor num total de 15,8 g, p.f. 31-32°C.

(ii) 2.4-diamino-5- ('3.5-dicloro-fenil) -6-trifluoro-me til-pirimidina

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 2,2 g de sódio) em etanol seco (40 ml) ao refluxo, adicionou-se gota a gota uma mistura de 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo (l4,72 g) e de trifluoro-acetato de etilo (Aldrichj 26,26g|. Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura com gelo. Após evaporação do etanol obteve-se um sólido alarelo o qual foi novamente dissolvido em água (60 ml) e lavou-se duas vezes com éter dietílico. Arrefeceu-se a camada aquosa, acidificou-se com ácido clorídrico IN e extra- 17 =

iu-se com éter díetílico três vezes. Lavou-se com água os extractos combinados e concentrou-se para proporcionar um óleo.

A trituração com hexano proporcionou 2-(3,5-dicloro-fenil)-3-oxo-3-trifluoro-metil-propionitrilo no estado sólido e incolor (20 g) e depois tratou-se azeotropicamente com tolueno (x5)

A uma suspensão arrefecida de acil-acetonitrilo (l g) em hexano (10 ml) adicionou-se diversas porçães de uma solução arrefecida de diazometano em éter (em excesso). Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura ambiente removeu-se o excesso de diazometano no vácuo para proporcionar o óter enol impuro. A uma solução arrefecida de MaOEt (a par tir de 0,12 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se cloridra to de guanidina (0,5 g)· Decorridos 30 minutos de agitação à temperatura ambiente adicionou-se uma solução etanólica do éter enol impuro (preparado antes) e agitou-se mantendo-se ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo. 0 sólido obtido (l,28 g) foi submetido a cromatografia (sílica; 1:1, MeOHjGHCl^) para proporcionar o produto pretendido (0,74 g) no estado sólido e de côr branca, p.f. 247-248°C.

DADOS DE ΙίΜΝSolvente: DMSO

Dados (ef) : 7,6 (s, IH), 7,25 (s, 2H), 6,6 (s, largo,

2H), 6,4 (s largo, 2H).

Exemplo 2

2,4-diamino-6-metil-5-(2.3,6-tricloro-fenil)-pirimidina-2-(2,3.6-tricloro-fenil)-3-oxobutironitrilo

A uma solução arrefecida de Na©Et (a partir de 2,72 g de sódio) em etanol (50 ml) ao refluxo, adicionou-se gota a gota uma mistura de 2,3,6-tricloro-fenil-acetonitrilo (síntese conforme Lancaster, 20 g) e de acetato de etllo (21,5 g).

Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura com gelo.

Após evaporação do etanol no vácuo obteve= 18 =

-se um sólido que foi dissolvido em água (lQO ml) e a seguir lavou-se duas vezes com éter. Arrefeceu-se a camada aquosa e acidificou-se. Extraiu-se o produto com éter dos extraotos ob— teve-se um solido branco* (ii) 2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirimidina

A uma suspensão de acil-nitrilo (l g) em éter adicionou-se diversas porçães a uma solução de diazometano em éter (em excesso). Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente removeu-se o é£er no vácuo tendo ficado o éter enol.

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,32 g de sódio) em etanol (30 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (θ,66 g), Decorridos 30 minutos adicionou-se uma solução do éter enol anterior (l g) em etanol (5 ml) e depois agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo. 0 sólido castanho obtido foi submetido a cromatografia duas vezes (sílica; 1:9, metanol ϊ clorofórmio) e (sílica; líl, acetato de etilo : clorofórmio) para proporcionar o produto desejado, p.f. (sublima a 24O°C).

Análise de RMN

Solvente : metanol deuterado

Dados (¢/) ϊ 8,4 (m, 2H), 6,7 (s largo, 2H), 6,6 (s largo,

8H), 2,5 (s, 3B).

Exemplo 3

2.4-diamino-5-(4-amino-2₁3,5-tricloro-fenil)-pirimidina (i) álcool 2.3.5-tricloro-benzílico

A uma solução de 2,3,5-tricloro-benzaldeído (Aldrich, 50 g) em etanol (l,0 l) à temperatura ambiente adicionou-se NaBH^ (7»00 g) e agitou-se a mistura resultante durante 3,5 horas. Temperou-se a reacção com água e evaporou-se o solvente no vácuo antes de se fazer a repartição do resíduo entre CHCl^ e uma solução saturada de NaHCO^. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, secou-se sobre MgSOjp filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo para pro= 19 = porcionar um sólido branco no total de 43,0 g, p.f, 9O-93°C.

(ii) brometo de 2,3.5-trioloro-benzilo

A uma solução do de álcool em benzeno (400 ml) sob uma atmosfera de azoto adieionou-se PBr^ (126,58 g) e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 55 e 6o°C durante 3,5 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo moído (2 l) e separou-se a camada de benzeno. Lavou-se a fase aquosa com benzeno (x 3) e depois procedeu-se à combinação dos extractos e à sua lavagem com uma solu ção saturada de NaHCO^ e água, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar um líquido acas tanhado que solidificou em repouso tendo proporcionado 37,54 g p.f. 40-42°C.

(iii) 2,3,5-tricloro-fenil-acetonitrilo

Preparou-se uma suspensão do brometo em DMF (130 mg)/água (86,67 ml) à temperatura de 0°C e adicionou -se diversas porções de KCN (12,99 g). Depois de se ter agitado a uma temperatura entre 30 © 35°C durante 3 horas diluiu-se a suspensão com água e extraiu-se com Et^O. Os extractos etéreos combinados foram lavados com água e depois procedeu-se à secagem sobre MgSO^, filtração e evaporação do solvente no vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com hexano inicialmente e depois com 20 $ de éter/hexano proporcionou o produto desejado no estado sólido e de cor branca no total de 18,52 g, p.f. 60-62°C.

(iv) sal sódico de 2-(2.3.5-tricloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo

A uma solução de NaOEt (a partir de 0,803 g de sódio) em etanol (55 ml) arrefecida com gelo e sob uma ajb mosfera de azoto adicionou-se 2,3,5“'fc^I’i^cl°^rG“^:í‘^eiliI~^ace'fc^OI1i'fc^:ri“· lo. Adicionou-se formato de etilo (5,1 ml) © agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Depois de se ter agitado durante mais 2,5 horas à temperatura de 50 C arrefeceu -se a mistura e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se (6,82 g).

=

(ν) 2-(2,4,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo

Dissolveu-se o sólido anterior em DMF (36 ml) e adicionou-se iodeto de metilo (2 ml). Vedou-se o vaso de reacção antes de se agitar o seu conteúdo à temperatura de 4o°C durante 3 horas. Depois evaporou-se o solvente. Repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para proporcionar o produto impuro com o aspecto de um óleo castanho avermelhado que solidificou em repouso (5,04 g).

(vi) 2,4-diamino-5-(2,3.5-tricloro-fenil)pirimidina

Adicionou-se cloridrato de guanidina (3,20 g) a uma solução de etóxido de sódio (a partir de 848 mg de sódio) em etanol (52 ml). Agitou-se a suspensão branca resultante â temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se o éter enol anterior e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 3,5 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secagem no vácuo. A cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com CHCl^ inicialmente e depois variando até 3 % de MeQH/CHCl^, proporcionou o produto desejado o. qual foi triturado com éter e seco no vácuo. Gbteve-se 2,01 g de produto, p.f. 246-249°C, (vii) 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina

Dissolveu-se uma porção (lOO mg) do composto da alínea (vi) em ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml), adicionou-se nitrato de potássio (25,8 mg) e agitou-se a solução durante 3 horas. Depois verteu-se a solução e alealinizou-se com NaOH 10 N. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (x 3), secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente, A cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com acetato de etilo proporcionou o produto desejado num total de 40,7 mg, P.f. 293-295°C.

(viii) 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-tricloro-fenil)-pirimidina

Dissolveu-se o composto da alínea (vii) (350 mg) em AcOH glacial (20 ml), adieionou-se óxido de pla21

WWSiKj

tina (iv) (l8 mg) e agitou-se a mistura durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de Hyflo”, concentrou-se o filtrado, sneutralizou-se o resíduo com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (x 3), secou-se sobre MgSO^ e depois filtrou-se e evaporou-se o solvente. Á cromatografia so bre gel de sílica fazendo a eluição com 5 de metanol/acetato de etilo proporcionou o produto desejado num total de 2Ó0 mg, p.f. 284-286°C.

Análise de RMN

Solvente - DMSO-d^

Dados (J) 7,55 (s, ÍH), 7,45 (s, ÍH), 6,l-5,9(largo, d,

4H,-2NH₂) 5,1-4,95 (s largo, 2H, -NH^)

Exemplo 4

4-amino-2-(4-metil-l-piperazinil)-6-metil-5-(3«4.5-tricloro-fenil)pirimidina (i) ácido 3.4«5-tricloro-benzóico

A uma solução agitada de ácido 4-amino-3»5-8icloro-benzóico (síntese de Lancasterj 28 g) numa mistura de ácido sulfúrico contentrado (200 ml) e de ácido acético (l4o ml) adicionou-se nitrito de sódio (ll,28 g) em diversas porçSes durante 30 minutos,Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas e depois adicionou-se lentamente a uma suspensão vigorosamente agitada de cloreto coproso recen temente preparado (20 g) em ácido clorídrico concentrado (360 ml). Depois de ter ficado em repouso durante a noite filtrou -se o precipitado, lavou-se com água e secou-se no vácuo à tem peratura de 100°0 para proporcionar o composto em epígrafe num total de 28,6 g; p.f. 197-199°C.

(ii) álcool 3.4,5-tricloro-benzílico

A uma solução agitada de ácido 3,^,5-tricloro-benzóieo (ll,7 g) numa mistura de THF seco (50 ml) e de borato de trimetilo (25 ml) sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente adicionou-se o complexo borano/sulfeto = 22 =

de dimetilo (cerca de 10M; 7,5 ml) gota a gota durante 45 minutos. Depois de se ter agitado durante 4 horas adicionou-Se metanol (25 ml) gota a gota durante 45 minutos. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e depois evaporou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter, lavou-se com hidróxido de sódio 2M e com uma solução salina, seeou-se (MgSO^) e coneentrou-se no vácuo, A trituração do resíduo com hexano proporcionou o composto em epígrafe num total de 9»9 g, p.f. 106-108°C, (iii) 3.4.5-tricloro-fenil-acetonitrilo

Durante 4 horas agitou-se e manteve-se ao refluxo uma mistura de álcool 3»4,5-tricloro-benzílico (17,4 g), de cloreto de tionilo (75 ml) e de DMP (0,5 ml). Após o ar refecimento concentrou-se a mistura no vácuo, removeu-se o resíduo com éter, lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCO^ e com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou -se no vácuo para proporcionar cloreto de 3,4,5-dicloro-benzilo (l9 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional.

A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de 3»4,5-tricloro-benzilo (19 g) em dicloro-metano (85 ml) adicionou-se uma mistura de KCN (16,07 g) e de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio (l,38 g) em água (85 ml). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 21 horas diluiu-se a mistura eom dicloro-metano, lavou-se a fase or gánica com água e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo, A filtração através de sílica com tolueno seguindo-se a concentração e depois a trituração com hexano proporcionaram o composto em epígrafe num total de 11,9 g» p.f. 56-5θ°θ· (iv) 4-amino-2-(4-me til-piperazinil)-6-me til-(3 Λ» 5-tricloro-fenil)pirimidina

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,42 g de sódio) em etanol (25 ml) ao refluxo, adicionou-se durante 5 minutos uma mistura de 3,4, S-i^idoro-f enil-ace tonitrilo (3,31 g) de acetato de etilo (2,03 g) em dimetoxi-etano seco (10 ml). Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura com gelo, acidificou-se com ácido, verteu-se em água fria e concentrou-se para propor23 =

cionar um óleo. A trituração com hexano proporcionou 2-(3, 5-ΐι*ί cloro-f enil)-3-oxobutironi trilo no estado sólido e incolor (l,8 g) tendo este composto sido utilizado sem purificação adicional.

A uma solução de 2-(3,4,5-tricloro-fenil)-3-oxobutironitrilo (3,^1 g) em éter (lOO ml) adicionou-se diversas porçães de excesso de uma solução de diazometano em éter. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente concentrou-se a solução no vácuo para proporcionar 2-(3,¾5-tricloro-fenil)-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo (3,6 g) tendo este composto sido utilizado sem purificação adicional.

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,26 g de sódio) em etanol (lO ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina cuja preparação foi feita pelo processo adiante descrito (Exemplo 10(i) (2,6 g). Decorridos 10 minutos adicionou-se uma solução de 2-(3,4,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo (l,8 g) em etanol seco (l3 ml) e agitou-se a mistura e manteve-se ao refluxo durante 4,5 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo e agitou-se o resíduo com NaOH 2M (50 ml). Filtrou-se o sólido, lavou-se com água, dissolveu-se em clorofórmio, lavou-se com água e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com hexano para proporcionar um sólido (l,2 g) o qual foi ainda purificado por cromatografia (sílica)} 1:19 a 1:9, MeOHsCHCl^) para proporcionar o composto em epígrafe no total de 0,92 g, p.f. 222-223°C.

Análise do RMN:

H / (DMSO) } 1,9(3H, s), 2,2(3H, s) , 2,3(4h, m) , 3,65(^,

m), 5,95 (2H, s largo), 7,^5(2H, s).

Exemplo 5

2,4-diamino-5-(3 Λ* 5-tricloro-fenil)-6-metil-pirimidina

A uma solução de etóxido de sódio (a partir de 0,18 g de sódio) em etanol seco (lO ml) à temperatura ambiente adicionou-se cloridrato de guanidina (0,^2 g). Decor ridos 15 minutos adicionou-se uma solução de 2-(3,^,5-^1010= 24 = ro-fenil)-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo (Exemplo 4(iv)) /“QUANTIDADE?_7 ^em etanol (25 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo. ^com o resíduo preparou-se uma suspensão em NaOH 2M (50 ml), filtrou-se, lavou-se com água, secou-se ao ar e deixou-se recristalizar a partir de etanol para proporcionar o com posto em epígrafe no total de 0,2 g, p.f. 28o-28l°C.

Análise de RMN:

H^DMSO); 1,9(3H, s), 5,85(2H, s largo), 5,95(2H, s largo), 7,45(2H,s).

Exemplo 6

4-amino-2.eK.etil-amino-5-’(2« 3,5-tricloro-fenil)-pirimidina

A uma solução de ÇaOEt (a partir de 52,6 mg de sódio) em etanol (5 ml) adicionou-se cloridrato de 1,1-dietil-guanidina (Bader; 0,288 g), Depois de se ter agitado durante 10 minutos adicionou-se o aducto do Exemplo 3(v) (0,25 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. ^Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia sobre SiOg, fazendo a eluição com CHGl^ para pro porcionar o produto desejado num total de 0,173 gj p.f· 105-107°C.

Análise de RMN

H«Í(CDC1₃) 1,12-1,3(6H, t), 3,52-3,68(4H, q), 4,35-4,5» (2H, s largo), 7,23 (lH, d), 7,82(lH, s).

Exemplo 7

4-amino-2-(2-iso-propil-amino)-5-(2,3«5-tricloro-fenil)-pirimidina

A uma solução de NaOEt (a partir de 52,6 mg de sódio) em etanol (5 ml) adicionou-se sulfato de 1-isopropil-guanidina (Baser; 0,379 g)· Depois de se ter agitado durante 10 minutos adicionou-se o educto do Exemplo 3(v), (0,11 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas,Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a

noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre Si0₂ fazendo a eluiçâo com CHCl^ para proporcionar o produto desejado num total de 86,9 mg; p.f. 182-184°C.

Análise de RMNí

H (cdci₃) 1,18-1,37(6h, d), 4,03-4,25(lH, m), 4,45-4,65(2H, s largo), 4,72-4,88(ih, s largo), 7,23(lH, d), 7,5(lH, d), 7,77(lH,s).

Exemplo 8

4-amino-5-(3«5-dicloro-fenil)-2-(4-metil-l-pirazinil)-pirimidina (i) 2-(3,5-dicloro-fenil)-3-oxopropionitrilo

A uma solução agitada de NaOEt (a partii de 0,6 g de sódio) em etanol (lO ml) ao refluxo adicionou-se go ta a gota uma mistura de 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo (Exemplo l(i); 4 g) e de formato de etilo (Aldrichj 3»θ g). Depois de se ter agitado durante 4 horas arrefeceu-se a mistura.

Após evaporação do etanol dissolveu-se em água o sólido obtido. Lavou-se esta solução duas vezes com éter. Após o arrefecimento acidificou-se a solução com ácido clorídrico. Extraiu-se o produto com éter. Obteve-se um sólido branco após evaporação do solvente (4,35 g de produto impuro).

(ii) 4-amino-5-(3«5-dicloro-fenil)-2-(4-me til-l-piperazinil-pirimidina

A uma solução de 2-(3,5-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo (4,35 g) ^em éter (100 ml) adicionou-se diversas porçães de excesso de uma solução arrefecida de diazometano em éter.

Depois de se ter agitado durante duas ho ras à temperatura ambiente removeu-se o solvente deixado como resíduo o éter enol (4,07 g)«

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,5 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina (3,5 g)· Decorridos 30 minutos = 26 =

adicionou-se uma solução do éter enol anterior (4,07 g) em etanol (15 ml) e depois agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas, Após o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo. Purificou-se este material por recristalização a partir de clorofórmio para proporcionar o produto desejado num total de 1,5 g; p.f. l6l,5-l62°C.

Análise de RMN («f)

Solvente CDCl^

Dados - 7,85(s, ÍH), 7,35(m, 3H) , 4,8(s largo, 2H) ,

3,85(t, 4h), 2,45(t, 4h), 2,35(s, 3H).

Exemplo 9

2,4-diamino-5-(4-iodo—2,3«5-tricloro-fenil)pirimidina

Dissolveu-se o composto do Exemplo 3 (0,305 g) em HC1 concentrado (0,8 ml) e água (l,2 ml). Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo antes de se ter adicionado uma solução de nitrito de sódio (0,096 g em 0,5 ml de H^O). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas antes de se ter adicionado uma solução de iodeto de potássio (0,305 g ^em 1,2 ml de H^O) a mistura arrefecida. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 90°C durante 2 horas.

A seguir alcalinizou-se a mistura com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente, A eromatografia sobre gel de sílica fa zendo a eluição dicloro-metano/etanol proporcionou o produto de. sejado num total de 88 mg? p.f. 290°C (decomposição).

Análise de RMN (

DMS0-d₆

7,95(s, ÍH), 7,4(s, ÍH), 6,15“5,95(s, largo, 4H, -2NH₂) Exemplo 10

4-amino-2-(4-metil-4-oxidepiperazin-l-il)-5-(2,3«5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina • (i) iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina . Dissolveu-se tio-ureia (l0,8 g) em ace= 27 =

tona (250 ml) à temperatura de 5θ°θ· Adicionou-se iodo-metano (lO ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 50°C durante 4 horas. Após o arrefecimento diluiu-se a solução com óter (l litro) e filtrou-se o sal metiodeto, lavou-se com óter e secou-se no vácuo para proporcionar um total de 29,2 gj pf. 113-H5°C. Dissolveu-se o sal metiodeto (5 g) em água (30 ml) e adicionou-se N-metil-piperazina. Agitou-se a solução e fez-se borbulhar azoto através dela a temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a solução no vácuo. Com o resíduo prepa rou-se uma massa em etanol, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 4,98 Si p.f. 230-242°C.

(ii) 2-(2,3.5-tricloro-fenil)-4.4« 4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo

A uma solução de NaOEt (a partir de 1,04 g de Na) em EtOH (60 ml) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 2,3,5-’fc^ri^cl°^ro-f©nil-acetonitrilo (Exemplo 3(iii')j 8,40 g) seguindo-se depois a adição de trifluoro-acetato de etilo (6,57 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Apés o arrefecimento removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em água. Lavou-se a fa se aquosa com EtgO (eliminou-se), acidificou-se com H^SO^ e ex traiu-se com EtgO. Os extractos de Et₂0 combinados foram lavados com água e depois submetidos a secagem MgSOj^, filtração e e· vaporação do solvente no vácuo para proporcionar um óleo. Triturou-se este óleo com éter de petróleo e depois fil±rou-se o sólido e secou-se. Tratou-se o sólido azeotropicamente com tolueno (x 5) tendo-se obtido 4,89 gj p.f. l6O-l63°C.

(iii) 2-(2,3.5-tricloro-fenil)-4.4,4-trifluoro-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo

A uma solução de trifluoro-cetona em Et 0 (39,62 ml) à temperatura ambiente adicionou-se diazometano (a partir de 8,55 g úe Diazald) em Et^O (79,62 ml) e deixou-se a mistura resultante em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o excesso de diazometano no vácuo utilizando AcOH e depois dissolveu-se o resíduo com Et^O, secou -se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente no vácuo

- 28 =

P^ra proporcionar um óleo acastanhado num total de 5,20 g.

(iv) 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5- (2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluorometil-pirimidina

A uma solução de NaOEt (a partir de O,l44 g de Na) em EtOH (12,5 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina (l,39 g). Depois de se ter agita do durante 10 minutos à temperatura ambiente adicionou-se uma solução do intermediário anterior (0,85 g) em EtOH (2,5 ml) e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,5 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o fil trado até à secagem no vácuo. A cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com CHCl^ -4 $ MeOH/CHCl^, proporcionou o pro_ duto desejado o qual foi triturado com éter de petróleo (p.e. 4O-6O°G) e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0,56 g; p.f. 127-129°C.

(v) 4-amino-2-(4-metil-4-óxjdo-piperazinil)-5-(2.3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina

Gota a gota adicionou-se uma solução de ácido 3-cloro-peroxi-benzoico (o,225 g) em clorofórmio (12 ml) a uma solução do produto da alínea (iv) (0,33 g) em clorofórmio (l2 ml) mantendo-se a temperatura abaixo de 5°C. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a mistura de reacção com hidróxido de sódio IN (x 3), e com água (x 2) e depois secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido cor de creme num total de 0,150 g; p.f.185-1β8°0.

Análise de RMN

Solvente - DMSO-d^

2,90(d, 2H), J 3,0(s, 3H), £ 3,3O(t,2H), 3,60 (t,2H), & 4,4o(d, 2H), £ 6,10 (s largo, 2H), £ 7,4o(s, ÍH),

7,9O)(s, ÍH),

Exemplo 11 bis-metano-sulfato de 4-amino-5-(3,5-dicloro-fenil)-6= 29 =

-metoxi-metil-2-(4-metil-l-piperazinil)-pirimidina

A uma solução agitada de NaEOt (a partir de sódio) em etanol (l5 ml) ao refluxo adicionou-se gota a gota uma mistura de 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo (Exemplo 1 (i); 5 g) e de metoxi-acetato de etilo (Aldrich; 14 g). Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura com gelo. Após evaporação do solvente obteve-se um sólido que foi dissolvido em água (25 ml). Extraiu-se esta solução duas vezes com éter dietílico.

Arrefeceu-se a camada aquosa e acidificou-se com ácido clorídrico. Extraiu-se o produto com éter dietílico e depois lavou-se com água os extraotos combinados.A evaporação do solvente proporcionou 2-(3,5-diclorofenil)-4-metoxi-3-oxobutironitrilo no estado sólido e de cor castanha (5,9 e) * A uma suspensão de acil-acetonitrilo (5,9 g) em éter(5,0 ml) adicionou-se em diversas porçães um ex cesso de uma solução arrefecida de diazometano em éter. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente concentrou-se a solução para proporcionar o éter enol.

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,5 g de sódio) em etanol (40 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina (6 g), Decorridos 30 minutos adicionou-se uma solução do éter enol anterior : (4,69

g) em etanol (20 ml) e depois agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solven te no vácuo. Submeteu-se o sólido castanho obtido a cromatografia (sílica; lí9í MeOH ; CHCl^) para proporcionar um óleo castanho (0,69 g)·

A uma solução dessa substância (0,69 g) em etanol (20 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de ácido metano-sulfónieo (θ,21 g) em etanol (2 ml). Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de ter ficado em repouso durante a noite filtrou-se o precipitado formado e lavou-se com etanol recente. Após trituração com éter e após a secagem obteve-se o produto desejado sob a forma de sal bis-metano-sulfonato incolor num total de 0,27 g; p.f. ϊ = 30 =

: decomposição acima de 210°C.

Análise de RMN (j )

Solvente - CDCl^

Dados - 7,3(m, 3H) , 4,5(s largo, 2H), 4,O5(s, 2H),

3,85(t, 4h), 3,3(s, 3H), 2,45(t, íffi),

2,35(s, 3H).

Exemplo 12

2,í»-diamino-5/~( 4-(N *N¹-dimetil-sulfamoil)-2,3,5-trioloro-fenil /pirimidina

Dissolveu-se o composto do Exemplo 3 (0,305 g) em HC1 concentrado (0,8 1/ e água (l,2 ml). Arrefecau-se a mistura com banho de gelo antes de se adicionar uma solução de nitrilo de sódio (0,096 g em 0,5 ml de H^O/). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se cloreto cúprico (49,7 mg) e SOg/AcOH 5>14M (θ,97 ml) à mistura de reacção arrefecida antes de se agitar à temperatura de 5°C durante 2 horas. Filtrou-se o sólido produtido (250 mg) e lavou-se com água.

Dissolveu-se o sólido em THF (¼ ml) antes de se adicionar uma solução aquosa de dimetil-amina (A ml) a 25/30 % p/v. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas antes de se ter diluído com água (lOml). Extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com clorofórmio/metanol (20/l) proporcionou o produto desejado num total de 38 mg; p.f. 201°C (decomposição) .

Análise de RMN (<$’ )

Solvente: - DMSO-dg

8,10 (s, ÍH), 7,3O(s, ÍH), 6,O5-6,OO(s largo, 2H, -NH.,), 5,95-5,85(s largo, 2H, -NH,,) , 2,7(s, 6h) .

Exemplo 13

2-amino-5-(2«3-dicloro-fenil)-U-(l-plperidinil)= 31 =

-pirimidina (i) Ácido 2,3-dicloro-fenil-aeético

Verteu-se ácido cloridrico concentrado (lOO ml) sobre gelo moído (150 ml)» adicionou-se esta solução a. 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo (30,6 g) , e manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento diluiu-se a mistura com água (500 ml), extraiu-se com EtOAc (600 ml) e la vou-se a fase orgânica com uma solução salina antes da secagem sohre MgSO^. A evaporação do solvente proporcionou um sólido branco num total de 31,3 g)« (ii) 2,3-dicloro-fenil-acetato de etilo

A uma suspensão de ácido em etanol (200 ml) adicionou-se H^SO^ concentrado em (l ml) e manteve-se a mistura agitada ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com NH^OH concentrado (3 ml) em água (5θ ml). Extraiu-se a fase orgânica com CH₂C1₂, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente para proporcionar um lqiuido límpido num total de 19,88 g.

(iii) 2-(2,3-dicloro-fenil)-3-N-morfolino-acrilato de etilo

A uma mistura de éster, de morfolino x(4O,7 g) e de ortoformato de etilo (69,24 g) adicionou-se anidrido acético (0,5 ml) e agitou-se a solução amarelo ténue resultante ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura no vácuo, Começou a formar-se um recipitado branco o qual foi filtrado antes de se realizar maior concentração do filtrado para proporcionar um óleo límpido acastanhado.Man teve-se em repouso durante a noite no vácuo para proporcionar um sólido amarelo num total de 34,34 g.

(v) 5-(2,3-dicloro-fenil)isocitosina

Ao éster da alínea (iii) adicionou-se cloridrato de guanidina (26,6 g) sob a forma de uma massa preparada com 2-metoxi-etóxido de sódio (a partir de 6,6 g de Na) em 2-metoxi-etanol (l50 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante a noite. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura no vácuo, diluiu-se com água (lOO ml) e depois lavou-se com EtgO = 32 = (200 ml). Acidificou-se a fase aquosa com AcOH e filtrou-se o precipitado e depois lavou-se com EtOH e a seguir com EtgO antes da secagem no vácuo para proporcionar 13,48 g, (v) ^-/“cloro-S-(2,3-dicloro-fenil) -2-pirimidinil72 2

-N ,N -dimetil-formamidina

A uma mistura de isocitosina da alínea (iv) (l4,4 g) em CH^Clg (200 ml) adicionou-se gota a gota, durante 30 minutos, reagente de Vilsmeier-Haack recente (a partir de 2,75 equivalentes de S0Gl₂ e de 2,58 equivalebtes de DMF) e d£ pois manteve-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Após o arrefecimento adicionou-se lentamente NaOH IN (250 ml). Lavou-se a fase aquosa com CH^Cl^ , fez-se a combinação dos extractos orgânicos e a sua lavagem com uma solução salina antes da secagem sobre MgSO^. A evaporação do solvente e a cromatografia sobre SiO^, fazendo a eluição com EtOAc proporcionaram 13,6 g de produto, p.f. 113-H5°C.

(vi) 2-amino-4-cloro-5- (2,3-dicloro-fenil)pirimidina

A solução de formamidina em EtOH (50 ml) adi cionou-se uma solução etanólica de MeNHg (θ equivalentes) em EtOH (50 ml) e introduziu-se a mistura num recipiente de reacção de Parr vedado antes de se agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois concentrou-se a mistura de reacção no vácuo, misturou-se o resíduo com NaOH IN (75 ml), filtrou-se lavou-se com água e secou-se no vácuo para proporcionar 11,2 g p.f. 228-230°C.

(vii) 2-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(1-piperidinil)-pirimidina

Preparou-se uma mistura de 2-amino-4-cloro-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina (o,l g) e de piperidina (0,5 ml) e de agitou-se à temperatura de ÓO°C num recipiente vedado contendo etanol (2 ml) durante 20 horas. Evaporou-se a mistura resultante ató à secagem e purificou-se o resíduo impuro por cromatografia em coluna de sílica fazendo a eluição com clorofórmio. Cora o produto preparou-se uma massa numa solução satu rada de bicarbonato de sódio, filtrou-se e lavou—se muito bem = 33 =

com água. Obteve-se 0,065 gj p.f, 187-9°C,

Análise de RMN (^)

Solvente: - CDCl^

Dados - 7,7O(s, IH), 7,4o)(m,lH), 7,2O(tò, 2H),

4,8o(s largo, 2H), 3,25 (m largo, 4h),

1,30-1,80 (m, largo, 6h).

Exemplo l4

4-amino-5-(3.5-dicloro-fenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)-6-trifluoro-metil-pirimidina

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de

1,6 g de àóãio) em etanol (30 ml) ao refluxo adicionou-se gota a gota uma mistura de 3»5-dicloro-fenil-acetonitrilo (Exemplo l(i), 10 g) e de trifluoro-acetato de etilo (Aldrichj 17,5 g)· Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura utilizando gelo. Após evaporação do etanol obtje ve-se um sólido amarelo que foi novamente dissolvido com água (50 ml). Extraiu-se esta solução aquosa alcalina duas vezes com éter díetílico.

Arrefeceu-se a camada aquosa em banho de gelo e adicificou-se com ácido clorídrico. Extraiu-se o produto com éter díetílico três vezes. Após a combinação dos extractos procedeu-se à sua lavagem com água e à sua concentração para proporcionar um óleo. A trituração oom hexano proporcionou 2-(3,5-dicloro-fenil)-3-oxo-3-trifluoro-metil-propionitrilo no estado sólido e incolor (12,0 g).

A uma suspensão arrefecida de acil-acetonitrilo (l g) em hexano (70 ml) adicionou-se diversas porções de excesso de uma solução arrefecida de diazometano em éter. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente concentrou-se a solução para proporcionar o éter enol.

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,25 g de sódio) em etanol (30 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina (3 g)· Decorridos 3θ minutos adicionou-se uma solução do éter enol anterior (2,3 g) em etanol (lO ml) e depois agitou-se e manteve-se ao refluxo durante 5 ho = 34 =

ras. Apos o arrefecimento evaporou-se o solvente no vácuo. Sub meteu-se o sólido a cromatografia (sílicaj 1:9, MeOH : CHCl^) para proporcionar o produto desejado no estádo sólido e incolor num total de 2,4 gj p.f. 159,5-l6O°C.

Análise de RMN

Solvente: CDCl^

Dados (j ) 7,25(m, 3H), 4,65(3 largo, 2H), 3,85(t, 4h),

2,45(t, 4H), 2,35(m, 3H).

Exemplo 15

2,4-diamino-5-(2,3.4,5-tetracloro-fenil)pirimidina

Dissolveu-se 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5

-tricloro-fenil)pirimidina (Exemplo 3? 0,3045 g) em ácido acético glacial quente (12,68 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de nitrito de sódio (θ,θ<?7 g) ^em 0,67 ml de ácido sulfúrico con centrado. Agitou-se a mistura durante 2 horas antes de se adicionar a uma solução de cloreto cuproso (0,15 g em 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado) à temperatura de 6o°C, Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, alcalinizou-se com bicarbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se com MgSO^ e evaporou-se os solventes. A cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com acetato de etilo/etanol (20/l) proporcionou o produto desejado. Obteve-se um total de 150 mgj p.f. 31^ -317°C.

Análise de RMN ¹H ( c£ )

Solvente; - DMSO-dg

Dados - 8,05(s, 1H), 6,15-6,00(2 x s, 4H, -2NH₂),

7,5O(s, H).

Exemplo 16 mesilato de cis-4-amino-2-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-5-(2.3.5-tricloro-fenil)pirimidina (i) iodidrato de cis-3.5-dimetil-piperazino-formamidina

Dissolveu-se o sal metiodeto do Exemplo 10(i), (4,5 g) em água (30 ml) e adicionou-se 2,6-dimetil-piperazina (Aldrichj 4,71 g)· Agitou-se a solução fazendo borbu= 35

lhar azoto através dela à temperatura ambiente durante 24 horas Concentrou-se a solução no vácuo. Triturou-se o resíduo com éter quente, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 5,81 g; p.f. 210-213°C.

(ii) mesilato de cis-4-amino-2-(3«5-dimetil-l-piperazinil)-5-( 2,3« 5tricloro-fenil)pirimidina

A uma solução de NaOEt (a partir de 0,24 g de sódio) em etanol (30 ml) adicionou-se iodidrato de cis-3,5-dimetil-piperazino-formamidina (2,43 g). Depois de se ter agi tado durante 10 minutos aereseentou-se o aducto do Exemplo 3(v) (l,5 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou -se o resíduo por cromatografia sobre SiO^ fazendo a eluição com CHCl^ - 8 MeQH/CHCl^ para proporcionar o produto deseja do num total de 1,64 g.

Dissolveu-se a base fenil-pirimidina (l,6l g) em etanol absoluto, arrefeceu-se para a temperatura de G°C e adicionou-se ácido metano-sulfónico (θ,27 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas evaporou-se o solvente até à secagem e triturou-se o resíduo com Et^O, filtrou-se e secou-se. Diseolveu-se o resíduo com água e liofilizou-se para proporcionar 1,76 gj p.f. 300 - 3O5°C.

Análise de RMN :

JH (DMSO)} 1,27 (6,H d) , 2,33(3H, s), 2,68-2,88 (2H, t largo), 4,7-4,87 (2H, d, largo), 6,47 (2H, s largo), 7,35 (lH, d), 7,7 (lH, s),

7,81 (ÍH, d).

Exemplo 17 dimesilato de 4-amino-2-(2-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina

Pez-se passar uma solução de dibromidrato de N-propil-piperazina (Lancaster 5 g) ^em água (l5 ml) por uma coluna de permuta iónica (lR4lO forma OH) e fez-se a eluição com água. Concentrou-se o elemento positivo da amina secundária = 36 =

dissolveu-se em éter dietílico, secou-se (MgSO^) e evaporou-se até à secagem para proporcionar N-propil-piperazina com o aspecto de um óleo incolor (θ,6 g).

Dissolveu-se piperazina em água (lO ml) e adicionou-se iodeto de metil-tio-uronio (Exemplo l(i). Agitou-se a solução fazendo borbulhar azoto à temperatura ambiente du rante 96 horas. Concentrou-se a solução no vácuo. Com o resíduo preparou-se uma massa utilizando acetona, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 0,51 gj p.f» 17^-176°C.

A uma solução de NaOEt (a partir de 0,052 g de sódio) em etanol (5 ml) adicionou-se iodidrato de N-propilpiperazino-formamidina (Exemplo 10(i), 0,506 g). Depois de se ter agitado durante mais 10 minutos adicionou-se o éter enol do Exemplo 3(v) (0,226 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Concentrou-se a mistura, dissolveu-se em clorofórmio e filtrou-se. Concentrou-se novamente o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre SiO^ fazendo a eluição com 5 $ de MeOH/CHCl^ para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de base livre num total de 0,26 g.

Dissolveu-se a base livre (0,26 g) efii ^Et2° e arrefeceu-se com banho de gelo. Adicionou-se ácido metano sulfónico (0,062 g) e agitou-se a reacção em banho de gelo durante 1 hora. Filtrou-se o sólido e secou-se no vácuo para pr<> porcionar o sal em epígrafe com o aspecto de um sólido amorfo de cor amarela num total de 0,21 g com decomposição a 83 C,

Dados de RMN ( <§ )

Solvente: - DMSO ^0,95 (t, 3H), é l»75(m, 2H), cá 2,35(s, 6H), <£3,10(d largo, 2H), 330(t, largo, 4h)·,'^ 3,6o(d, largo, 2H), £ 4,6o(d, 2H), 7,*0(d, 1H), £ 7,9O(s, 1H), J 7,95 (d, 1H).

Exemplo 18

4-amino-2-(4-metil-4-éxido-l-piperazinil)-5-(2,3« 5-triçloro-fenil)pirimidina

Gota a gota adicionou-se uma solução de = 37 =

jreSRlL.UK

ácido 3-cloro-peroxi-benzóico (0,34 g) em clorofórmio (l8 ml) a uma solução de 4-amino-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-pirimidina (0,43 g) em clorofórmio (ΐβ ml) man tendo-se a temperatura abaixo de 5°θ· Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a mistura de reacção com hidróxido de sódio IN (x 3), com água (x 2), secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água, filtrou-se, preparou-se uma suspensão em água e liofilizou-se para proporcionar um sólido cor de creme num total de 0,052 gj p.f. 18O-183°C.

Dados de RMN (/ )

Solvente s - DMSO-dg

Ó2,9(d, 2H), £ 3,l(s, 3H), F 3,3(t, 2H), 3,Mt, 2H), £ 4,4(d, 2H),g 6,4(s largo, 2H), 7,3(s, ÍH), J 7,ó(s, ÍH), â 7,8(s, ÍH).

Exemplo 19

2,4-diamino-5-(3«5“*diçloro-2-nitro-f enil)-6-metil-pirijsiâisâ

Dissolveu-se 2,4-diamino-5~(3,5-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina (0,377 g) ^em HgSO^ concentrado (15 ml) antes de se adicionar nitrato de potássio (0,15 g)» Agi· tou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas e depois diluiu-se com água (g0 ml). Alcalinizou-se a mistura com amónia concentrada extraiu-se o produto com acetato de etilo, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica fazenà a eluição com acetato de etilo/ /etanol (2θ/ΐ) proporcionou o produto desejado no total de 227 mg; p.f. 251-253°C.

Análise de RMN ( e> )

Solvente: - DMSO-dg

8,00(d, ÍH), 7,5(d, ÍH), 6,15-5,95(d largo, 4h, -2NH₂), l,8(s, 3H).

Exemplo 20 monomesilato de 2-amino-»5-(2,3-dicloro-f enil)-4-(4- 38 -me til-l-piperazinil)-pirimidina

Agitou-se 2-amino-4-cloro-5-(2,3-dicloro-fenil)-pirimidina (Exemplo 13(vi)} 0,5 g) conjuntamente com

N-metil-piperazina (2,5 ml) em etanol absoluto (7 ml) em recipiente vedado, à temperatura de 8o°C durante 15 horas. Evaporou -se a solução resultante até à secagem e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica fazendo a eluição com clorofórmio e depois com 5 de metanol em clorofórmio, com o produto impuro preparou-se uma suspensão numa solução de bicarbonato de sódio, agitou-se, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se à temperatura de 80°C para proporcionar o composto em epígrafe num total de 0,475 g.

Com 0,232 g deste produto preparou-se uma suspensão em etanol absoluto (lO ml) e arrefeceu-se com banho de gelo. Depois adicionou-se gota a gota ácido metano-sulfónico (0,065 g) e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Evaporou-se a solução resultante até à secagem sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água, filtrou-se e liofilizou-se para proporcionar 0,12 g de um sal, p.f. 120°C (indistinto).

Análise de RMN :

(CDC1₃); 2,25(7H, m), 3,3O(4h, m), 4,85(2H, s largo),

7,25(2H, m), 7Λ5(1Η, dd), 7,75(lH, s).

Exenrglo 21

2-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(N-morofolino)-pirimidina

Agitou-se 2-amino-4-cloro-5-(2,3-dicloro-fenil)-pirimidina (Exemplo 13(vi); 0,5 g) conjuntamente com morfolina (2,5 ml) em etanol absoluto (7 ml) num recipiente vedado à temperatura de 80°C durante 15 horas. Ao arrefecer separou-se um sólido branco da mistura de reacção. Eiltrou-se esse sólido, lavou-se com éter e seeou-se à temperatura de 60°C. 0 produto impuro recristalizou a partir de propan-2-ol e depois secou-se à temperatura de 80°C para proporcionar o composto em epígrafe num total de 0,27 gj p.f* 174-176°C,

Análise de RMN :

JH (CDC1₃) 3,25(4H, m), 3,55(^, dd), 4,85(2H, s largo), = 39

7,25(2H, m) , 7Λ5(1Η, dd) , 7,77(lH, s) .

Exemplo 22

4-amino-2-(4-benzil-l-piperazinil)-5-(2.3,5-tricloro-fenil)pirimidina (i) iodidrato de N-benzil-piperazino-formamidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação de N-metil-piperazino-formamidina (Exemplo 10(i) a partir de N-benzil-piperazina (Aldrich).

(ii) 4-amino-2-(4-benzil-l-piperazinil)-5-(²,3«5-tricloro-fenil)pirimidina

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,08 g de sódio) em etanol (lO ml) adicionou-se iodidrato de N-benzil-piperazino-formamidina (l,0 g). Depois de se ter agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente adicionou-se 2-(2,3»5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo (Exemplo 3(v); 0,38 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4,5 horas. Depois de se ter deixado em repouso durante a noite à temperatura ambiente concentrou-se a mistura no vácuo, dissolveu-se em diclorometano e filtrou-se. Pez-se nova concentração do ·filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica fazendo a eluiçâo com CHCl^ $ MeOH; 10:1 para proporcionai o composto em epígrafe sob a forma de base livre num total de 0,47 g.

Dissolveu-se a base livre em etanol (lO ml) e arrefeceu-se em banho de gelo. Adicionou-se ácido metano-sulfónico (70 ul) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com éter, filtrou-se o sólido, dissolveu-se com água fria e lio filizou-se para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de sal, no estacb sólido e de cor amarelo ténue, num total d« O»26 g; p.f. 176-181°C (decomposição).

Análise de RMN :

H (CDC1₃) 2,5o(4h, t), 3,55(2H, s), 3,82(4h, t), 4,5 (2H, s largo), 7»25-7,4(5H, m), 7,20(lH, d),

7,50(lH, d), 7,82(1H, s)· = 40 =

Exemplo 23 (Composto 25)

2,4-diamino-5-( 3,5^<-dicloro-4-amino-f enil) pirimidina (i) 4-amino-3.5-dicioro-benzoato de metilo

A uma mistura de ácido 4-amino-3,5-dicloro-benzóico (Aldrich, 25 g) e de metanol (250 ml) arrefecida para a temperatura de 5°C adicionou-se ácido sulfúrico concentra do (3,5 ml) gota a gota, durante 10 minutos. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 20 horas e depois deixou-se à temperatura ambiente durante o fim de semana. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo para se obter um volume menor, filtrou-se o solido, lavou-se com metanol e com éter de petróleo e fi nalmente deixou-se cristalizar a partir de uma solução aquosa de metanol para se obter um total de 24,65 g:p.f. 76-7θ°θ· (ii) Álcool 4-amino-3«5-dicloro-benzílico

Dissolveu-se o éster anterior (ll,0 g) em tetra-hidrofurano seco (l50 ml), adicionou-se diversas porçães de boro-hidreto de lítio (l,l g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 23 horas. Após o arrefecimntóto concentrou-se a mistura de reacção no vácuo, repartiu-se entre acetato de etilo (400 ml) e água (50 ml). Lavou-se a fase orgânica com uma solução de hidróxido de sódio IN (50 ml) e com uma solução de salina (50 ml), secou-se sobre MgSO^, evaporou-se até à secagem e finalmente deixou-se cristalizar a partir de clorofórmio para se obter um total de 5,92 gj p.f. 1O7-1O9°C.

(iii) 3.5~dicloro-4-(N.N-dimetil-amino-metileno-amino)-fenil) -acetonitrilo

Durante 4 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de álcool 4-amino-3,5-dicloro-benzílico (ΐ7,θ g), de cloreto de tionilo (250 ml) e de DMF (7,θ ml). Após o arrefeci, mento concentrou-se a mistura no vácuo e preparou-se uma massa com éter e depois filtrou-se. Repartiu-se o sólido entre aceta to de etilo (400 ml) e água (150 ml) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de Na^CO^ 1M e com uma solução salina, secou -se sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar cl<> reto de 3,5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-arnino)benzilo (l9,92 g) composto este que foi utilizado sem purificação adicional = 4i -

A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de 3,5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-amino)benzilo (19,92 g) em(dicloro-metano) (85 ml) adicionou-se uma mistura de KCN (l4,62 g)e dehhidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio (0,5 g) em água (85 ml). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 2,5 dias diluiu-se a mistura com dicloro-metano, lavou-se a fase orgânica com água (3x50 ml), secou -se sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo. Submeteu-se esse óleo a cromatografia sobre Si0₂ utilizando hexano/éter, 7^3, como eluente,Obteve-se o composto 3,5-N-dicloro-4-(N,N-d±metil-amino-metileno-amino)fenil-acetonitrilo purificado com o aspecto de prismas incolores após cris^ talisação a partir de hexano/éter, 2:1, num total de 13,88 g; p.f. 71-73°C.

(iv) sal sódio de 2-/“^,3,5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil7-3-oxopropionitrilo

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do sal sódico de 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-oxopropionitrilo(Exemplo 3(i^v), num total de 0,87 g θ utiliza do sem purificação adicional.

(fc) 2-^23^ -dicloro-4-(N,N-dimetil-aminometileno-amino)-fenil7-3-P»ctoxi-acriloni trilo

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo (Exemplo 3(v), num total de 0,53 gj p.f. 121-126°C.

(vi) 2,4-diamino-5-(3.5-dicloro-4-(N «N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil7-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fe^ nil)-6-metil-pirimidina (Exemplo 3(vi), num total de 0,085 g; p.f. 202-203°C.

(vii) 2,4-diamino-5-(3.5-dicloro-4-amino-fenil)pirimidina

Preparou-se uma mistura de 2,4-diamino-5-(3,5-dioloro-4-(N,N-dimetil-amino)fenil7pirimidina (55 mg), de eta = 42 =

nol (5 ml) e de amónia 0,880 (l,5 ml), introduziu-se num tubo, vedou-se, agitou-se à temperatura de 100°C durante 48 horas, Àpós o arrefecimento evaporou-se o solvente e deixou-se 0 resíduo cristalizar a partir de MeCN para proporcionar um total de 48 mg? p.f. 199-201°C.

Análise de RMNí & H (CDCl^)? 4,5θ(2Η, s largo), 4,83(2H, s largo), 4,96 (2H, s largo), 7,06(2H, s), 7,60 (lH, s).

Exemplo 24

2,4-diamino-5-(3»5-dicloro-4-amino-fenil)-6-metil-pirimidina ( i) 2-/“3,5-dicloro-4- (N ,N-dimetil -amino-metileno-amino)f^enil7-3-oxobutironitrilo

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,4 g de sódio) em etanol (lO ml) adicionou-se 3,5-úicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil-acetonitrilo (3,0 g) ® acetato de etilo (2,5θ g)· Agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas e depois deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Seguidamente concentrou-se a mistura, dis solveu-se o resíduo em água (50 ml) e lavou-se com éter, Acidificou-se a fase aquosa com H^SO^ e filtrou-se o sólido resultan te e depois lavou-se com água. Dissolveu-se em acetato de etilo o sólido húmido e alcalinizou-se com uma solução diluída de hidróxido de amónio* Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^, concentrou- se no vácuo e utilizou-se sem purificação adicional para proporcionar um total de 1,40 g.

(ii) 2-/~3,5-diclorp-4-(N.N-dimetil-amino-metileno-amino)-fenil7.3.metoxi-but-2-eno-nitrilo

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2-(2,3,5-tx*icloro-fenil)-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo (Exemplo io(iii), num total de l,44g, ( ^iiá·) ²,4-diamino-5-/‘3,5-dicloro-4- (N,N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil7-6-metil-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2,4-diamino-5-(2,3,5“i^’i^cld“ = 43 = ro-fenil)íã-me til-pir imidina (Exemplo 10(iv) a partir de cloridrato de guanidina num total de 0,4l g; p.f. 283-286°C.

(iv) 2«4-diamino-5-(4-amino-3.5-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-amino-fenil)pirimidina (Exemplo 23(vii)) num total de 285 mg; p.f. 109-211°C.

Análise de RMN :

<£h (DMSO); 1,86(3H, s), 5,5(2H, s largo), 5,86(2H, s largo),

6,2(2H, s largo), 7,O3(2H, s).

Exemplo 25 (Composto 27)

2.4-diamino-5-(3«5-dicloro-4-amino-fenil)-6-trifluoro-me til-pirimidina (i) 2-/~~3,5-dicloro-4- (N ,N-dimetil-amino-metileno-amino) -fenil7-4,4,4-trifluoro-3-oxobutironitrilo

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de 0,69 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se 3,5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil-acetonitrilo (6,4 g) e trifluoro-acetato de etilo (4,43 g). Agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se e depois concentrou-se, dis solveu-se o resíduo em água (80 ml) e lavou-se com éter. Acidificou-se a fase aquosa com H^SO^ concentrado e filtrou-se o sólido resultante e depois lavou-se com água e secou-se (9,08 g), com o sólido preparou-se uma suspensão em água, alcalinizou-se com uma solução diluída de hidróxido de amónio e concenti?ou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetona, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se e finalmente preparou-se uma massa com eter, filtrou-se e lavou-se e depois secou-se para proporcionar 7,8 g; p.f. 195-200°C.

(ii) 2-^~3.5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metilenp-amino)-fenil7-4,4,4-trifluoro-3-metoxi-but-2-eno-nitrilo

Preparado por um processo analogo ao utilizado para a preparação do composto 2-(2,3,5-tricloro—fenil)—3-

-metoxi-but-2-eno-nitrilo (Exemplo lo(iii) num total de 1,95 g.

( i i i ) 2,4-diamino-5-^ 3.5-dicloro-4-(N,N-dimetil-amino-metileno-amino)fenil7-6-trifluoro-metil-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il-5-(2,3» 5-trielorofenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina (Exemplo 10(iv) a partir de cloridrato de guanidina num total de 0,5 gj P.f. 239-24l°C.

(iv) 2,4-diamino-5-(3.5-dicloro-4-amino-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-amino-fenil)-pirimidina (Exemplo 23(vii) num total de 350mg» p.f. 2l6-219°C.

Análise de RMN ;

cS H (DMSO); 5,55(2H, s), 6,25(2H, s largo), 6,42(2H, s largo), 7,00(2H, s).

Exemplo 26

4-amino-2-(4-n-butil-l-piperazinil)-5-(2, 3,5-tricloro-fenil)pirimidina (i) N-butil-piperazina

Dissolveu-se N-benzil-piperazina (Aldrichj 8,8 g) em etanol (l50 ml) seguindo-se a adição de bicarbonato de sódio (21 g) e de iodeto de butilo (BDHj 8,6 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas e depois deixou-se repousar à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o ma terial insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado no vá cuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (400 ml), lavou-se com água (3 x 70 ml), secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter, filtrou-se através de Hyflo e fez-se nova concentração para proporcionar o intermediário desejado no estado líquido e de cor amarela num total de 10,43 g.

Fez-se a rediição de uma solução de piperazi= 45 =

na anterior em MeOH (lOO ml), sob uma atmosfera de hidrogénio em presença de 10 $ de Pd/C (o,5 g). Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar o intermediário com o aspecto de um oleo incolor num total de 2,32 g; p.f. 40-44°C 0,2 mm Hg, (ii) Sulfato de N-butil-piperazino-formamidina

Dissolveu-se butil-piperazina (0,71 g) em água (lO ml), adicionou-se sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia (Eastman, 0,52 g) e agitou-se a solução fazendo borbulhar azoto através dela à temperatura ambiente durante 21 horas. Concentrou-se a solução no vácuo. Triturou-se o resíduo com i-PrOH, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 0,575 gí p.f. 243-239°C.

(i ii) 4-amino-2-(4-n-butil-l-piperazinil)-5-(2,3.5-tricloro-fenil)-pirimidina

Preparado por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 4-amino-2-(4-benzil-l-pipera zin-l-il)-5~(2,3,5“^^rfcloro-fenil)pirimidina (Exemplo 22) fazen do reagir a formamidina anterior com 2-(2,3»5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo (Exemplo 3(v)) e fazendo depois a conversão do sal dimesilato dissolvendo em éter e adicionando 2 equivalentes de ácido metano/sulfónicoj p.f. 2O5°C com decomposição.

Análise de RMN

JH (DMSO)j O,95(3H, t), 1,38(2H, m), 1,72(2H, m), 2,36 (6H, s), 2,36(6H, s), 3,1-3,8(9H, m), 4,5-4,65(2H, d largo), 7,5(lH, d), 9,92(lH, s) ,

7,95(lH, d).

Exemplo 27 (Composto 29)

4-aiftino-2- (4i»eÍfcil*.lMpiperaziníl);-5- (2,3.5-tricloro-fenil)-pirimidina (i) iodidrato de N-etil-piperazino-formamidina

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao utilizado para a preparação de N-metil-piperazino-formamidina (Exemplo 10(i) a partir de etil-pipe= 46 =

razina (BASF) com a excepção de se ter triturado o resíduo com acetato de etilo, para proporcionar um total de 6,9 gj p.f, 151-153°C.

(ii) acetato de N-etil-piperazino-formamidina

Dissolveu-se acetato de l-formamidino-2,5-dimetil-pirazol (ex Aldrich; 1,89 g), 1-etil-piperazina (BASF} 1,33 g) θ trietil-amina (l,6l ml) em dicloro-metano (25 ml) e agitou-se a temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a suspensão branca, lavou-se com dicloro-metano e secou-se no vácuo para proporcionar 1,35 g» p.f. 240-24l°C.

(iii) 4-amino-i2-( 4-e til-l-piperazinil) -5- (2,3.5-tricloro-fenil)pirimidina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 2-amino-2-(4-benzil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina (Exemplo 22) fazendo reagir o iodidrato de formamidina anterior com o composto 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo (Exemplo 3(v) e depois fez-se a conversão no sal dimesilato dis solvido era éter e adicionando 2 equivalentes de ácido metano-sulfónico} p.f. 213-215°C.

Análise de RMN:

H <£ (CDC1₃) 1,14 (3H, t), 2,4-2,6 (6h, m), 3,84(4h, t),

4,55(2H, s largo), 7,22(lH, d), 7,5θ(ΐΗ, d),

7,82(lH, s).

Exemplo 28 (Composto 30)

4-amino-2-(4-isopropil-l-(piperazinil)-5-( 2,3.5-tricloro-fenil)pirimidina (i) iodidrato de N-isopropil-piperazino-formamidina

Dissolveu-se dieloridrato de isopropil-piperazina (Emka-chemie; 5,03 g) em água (l5 ml) e fez-se passar por uma coluna de XR410 na forma OH e depois fez-se a eluição com água. Concentrou-se e eluente no vácuo, dissolveu-se em éter, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar a base com o aspecto de um óleo amarelo ténue (l,86 g) o qual = 47 =

foi utilizado sem purificação adicional.

composto era epígrafe foi preparado por ura processo análogo ao utilizado para a preparação de N-metil-pipe razino-formamidina (Exemplo 10(i) utilizando a base livre anterior com a excepção de se ter triturado o resíduo com acetona para proporcionar um total de 0,1 g.

(ii) 4-amino-2-(4-lsopropil-l-piperazinil)-5-(2,3,g-triclorp. -fenil)pirimidina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 4-amino-2-(4-benzil~l-piperazinil)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina (Exemplo 22) fazendo reagir o iodidrato de formamidina anterior com 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-acrilonitrilo (Exemplo 3 (v) e fazendo depois a conversão do sal dimesilato em dissolução com éter e adicionando 2 equivalentes de ácido metano-sulfénicoj p.f. 130°C com decomposição.

Análise de RMN s (DMSO)í 1,6o(6H, d), 2,4-2,55(4h, m) , 2,7(lH, m),

3,6-3,75(4h, m), 6,3(2H, s largo), 7,3ó(lH, d)

7,65(lH, s), 7,8o(lH, d).

Exemplo 29 (Composto 31)

4-amino-2-(4-ciclopropil-l-piperazinil)-5-(2,3.5-tricloro-fenil)pirimidina (i) iodidrato de N-ciclopropil-piperazino-formamidina

Dissolveu-se cloridrato de ciclopropil-pipje razina (Emka-chemie} 10,0 g) em água (20 ml) e fez-se passar por uma coluna de IR410 na forma 0H e depois fez-se a eluição com água. Concentrou-se o eluente com água no vácuo e dissolveu-se em acetona, secou-se sobre MgSO^ e evaporou—se para proporcionar a base com o aspecto de um óleo verde ténue (4,4l g) o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto N-metil-piperazino-formamidina (Exemplo L0(i) utilizando a base livre anterior com a excepção de se ter triturado o resíduo com = 48 =

éter para proporcionar um total de 1,84 g; p.f. 127-133°C, decomposição.

(ii) 4-amino-2-(4-ciclopropil-l-piperazinil)-5-(2,3.5-tricloro-fenil)pirimidina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao utilizado para a preparação do composto 4-amino-2(4-benzil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina (Exemplo 22) fazendo reagir o iodidrato de formamidina anterior com o composto 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-metoxi-a.crilonitrilo (Exemplo 3(v) e fazendo depois a conversão no sal dimesilato dissolvendo em éter e adicionando 2 equivalentes de ácido metano-sulfónico, p.f. 2l4-217°C.

Análise de RMN í

J H (DMSO); 0,8-0,95(20, m) , O,95-1,O6(2H, m), 2,4(6H, s),

2,9(1H, m), 3,l-3,7(m), 7,45(lH, d), 7,9(lH,

s),

Exemplo 30 (Composto 32) dimesilato de4-amino-2-(4-etil-l-piperazinil)-5-(3.5-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina

Dissolveu-se 2-( 3,5-dieloro-fenil)-3-oxo-3-trifluoro-metil-propionitrilo (Exemplo l(ii)) (759 ^ms) ^{em or}^2. formato de trietilo (3,5 ml) e colocou-se em banho de óleo à temperatura de l46°C, Aumentou-se a temperatura do banho de óleo até se iniciar o refluxo da mistura de reacção e manteve-se a essa temperatura durante 4,5 horas. Depois procedeu-se à destilação dos produtos voláteis no vácuo para proporcionar o éter enol o qual foi utilizado sem purificação adicional (868 mg).

A uma solução agitada de NaOEt (a partir de

152 mg de sódio) em etanol (10 ml) adicionou-se iodidrato de N-etil-piperazino-formamidina (l,4 g) em diversas porções duran te 10 minutos. Depois de se ter agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente adicionou-se uma solução do éter enol ante rior em etanol (5 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Depois de se ter deixado em repouso durante a noite à temperatura ambiente concentrou—se a mistura no vacuo, dissol— » 49 = veu~se em dicloro-metano e filtrou-se. Fez-se nova concentração do filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sí. lica fazendo a eluição com dicloro-metano e 5$ de MeOH para pro porcionar o produto desejado (674 mg).

Dissolveu-se a base livre numa mistura de etanol/óter e adicionou-se ácido metano-sulfónico (220 ul). Recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se e seeou-se no vácuo. Depois dissolveu-se o sólido em água, filtrou-se e liofilizou-se para proporcionar o compósito em epígrafe no estado sjó lido e de cor branca (695 mg)$ p.f. 256-7°C.

Análise de RMN í

Jh (DMSO); 1,28(3H, d), 2,4θ(6Η, s), 2,9-3,4 (6h, m),

3,6(2H, s largo), 4,7(2H, s largo), 7,25(2H, d), 7,68(lH, t).

Actividade farmacológica

Inibição da Libertação do Glutamato e Inibição da Actividade do DHRF íio Fígado do Rato

Testou-se os compostos de acordo com a invanção para verificação do seu efeito sobre a libertação de glu tamato induzida pela veratrina em fatias de cérebro de rato que em conformidade com o protocolo descrito em ”Epilepsia 27(5)í 490-497, 1986”, 0 protocolo para o ensaio da inibição da actividade de DHFR foi uma modificação daquele que se encontra descrito em Biochemecal Pharmacology Vol. 20 pp 561-574, 1971”.

Os resultados encontram-se indicados no Qua dro 1, sendo o valor Cl__ a concentração de um composto que pro voca 50 $ de inibição de (a) libertação de glutamato induzida pela veratrina e (b) actividade da enzima DHFR.

= 50 =

Composto No.	CI₅₀ (uM) Libertação de glutamato (Limite P95)	CI₅₀ (uM) Actividade DHFR no figado do Rato (Limite P95)
1	<10	4,59(1,9-10,75)
2	<10	>100
3	2,5(1,2-4,9)	> 100
4	< 10	100
5	< 10	< 100
6	10	>100
7	< 10	>100
8	0,27(0,04-1,65)	> 100
9	<10	> 100
10	>10	>100
11	< 10	>100
12	< 10	13,8(6,9-27,3)
14	0,137(0,026-0,79)	>100
15	<10	>100
16	10	>100
17	2,17(1,5-2,9)	>100
18	> 10	>100
19	< 10	5,558(1,58-19,77)
20	10	>100
21	10	>100
22	> 10	<100
25	y 10	0,034(0,013-0,08)
26	<10	0,034(0,015-0,07)

= 51 =

Composto

No.

QUADRO 1 (Continuação) ^0I50

Libertação de glutamato (Limite P95) ^CI5o ⁽ A“) Actividade DHFR no fígado do Rato (Limite P95)

27	10	1,54
28	710	> 100
29	2,56(1,34-4,87 )	γ 100
30	Λ 10	100
31	10	> 100
32	2,43(0,84-7,01	7 100

Exemplo de Formulação Farmacêutica

A: Pastilhast

Composto do Exemplo 1 150 mg ) Lactose 200 mg ) Amido de Milho 50 mg ) Polivinil-pirrolidona 4 mg ) Estearato de magnésio 4 mg ) ) = teor por pastilha

Misturou-se 0 fármaco com lactose e amido e fez-se a granulação com uma solução de polivinil-pirrolidona em água. Procedeu-se à secagem dos grânulos resultantes, misturou-se com estearato de magnésio e comprimiu-se para proporcionar as pastilhas.

Ds Injecções

Injecção I

Dissolveu-se o sal do composto de acordo com a presente invenção em água estéril para injecções.

= 52 =

Formulação II para Injeoção Intravenosa

Ingrediente activo 0,20 g

Tampão fosfato (ρΗ9,θ) isento de pirogéneos e estéril até 10 ml

Dissolveu-se o sal do composto do Exemplo 1 na maior parte do tamão fosfato a uma temperatura entre 35 e 4o°C e depois ajustou-se o volume e filtrou-se através de um filtro microporoso estéril para o interior do frasco de vidro estéreis com a capacidade de 10 ml (Tipo l) os quais foram vedados com tampas e cintas estéreis.

Nos Exemplos que se seguem, o ingrediente actjí vo pode ser qualquer composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Dí FormulaçSes para Cápsulas

Formulação I para Cápsulas

E possível preparar a formulação I misturando os ingredientes e enchendo com a mistura resultante cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças.

mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Lactose B.P,	143
(?)	Glicolato de amido de sódio	25
(d)	Estearato de magnésio	_2
		420

Formulação II para Cápsulas mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Macrogel 4000 BP	350
		600

o

É possível preparar cápsulas fundindo o Macrogel = 53 =

4000 ΒΡ, dispersando ο ingrediente activo no produto da fusão e enchendo com essa mistura cápsulas de gelatina dura constituídas por duas peças.

Formulação III para Cápsulas (Cápsulas de Libertação

Controlada) mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Celulose microcristalina	125
(o)	Lactose BP	125
(d)	Etil celulose	13
		513

É possível preparar uma formulação para uma cápsula de libertação controlada fazendo a extrusão da mistura de ingredientes (a) a (c) utilizando uma extrusora e depois es feronizando e secando o extrudido. Os grânulos secos são reves tidos com etil-celulose (d) que constitui uma membrana de libertação controlada e depois procede-se ao enchimento de cápsu las de gelatina dura constituídas por duas peças.

D:

Formulação para xarope

Ingrediente activo	0,2500 g
Solução de sorbitol	1,5000 g
Glicerol	1,0000 g
Benzoato de sódio	0,0050 g
Aroma	0,0125 ml
Água purificada q.s. até	5,0 ml

Dissolve-se o benzoato de sódio numa quantidade de água purificada e adiciona-se a solução de sorbitol. Depois adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Mistura -se a solução resultante com o glicerol e depois ajusta-se até ao volume pretendido adicionando água purificada.

= 54 =

Ε: Formulação para supositórios mg/supositório

Ingrediente activo (63 yul)* 250

Gordura endurecida, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770 <

2020

Utiliza-se o ingrediente activo sob a forma de pó em que pelo menos 90 das partículas possuem um diâmetro de 63 /Um ou inferior.

Funde-se a quinta parte do Witepsol H15 em auto-clave aquecida por banho de vapor à temperatura máxima de 45°C. Procede-se à crivação do ingrediente activo através de um crivo de 200 yum e adiciona-se â base fundida sob agitação, utilizando um aparelho de Silverson equipado com cabeça cortante, até se obter uma dispersão homogénea. Mantendo a mis tura â temperatura de 45°C adiciona-se a parte restante do Witepsol H15 â suspensão e mantem-se sob agitação para garantir uma mistura homogénea. Depois faz-se passar toda a suspensão através de um crivo de aço inox de 250 /im e, sob agitação contínua, deixa-se arrefecer para a temperatura de 4o°C. A uma temperatura compreendida entre 38 θ 40°C procede-se ao enchimento de aliquotas de 2,02 g da mistura em moldes de plástico adequados e depois deixa-se os supositórios arrefecer para a

Claims

= REIVINDICAÇÕES =

- 1& Processo para a preparação de um composto da fórmula (i) = 55 = e seus sais em que R , R , R , R , R , R , R'eR são tais que proporcionam um composto seleccionado entre o grupo:

1) 2,3-diamina-5-( 3,5-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidinaj
2) 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-triclorofenil)pirimidina;
3) 2,4-diamino-5-(4—amino-2,3,5-triclorofenil)pirimidina;
4) 4-amino-2-(4-metil-l-piperazinil)-6-me til-5-(3,4,5-triclorof enil) pirimidina;
5) 2,4-diamino-5-(3,4,5-triclorofenil)-6-metil-pirimidina;
6) 4-amino-2-dietilamino-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina;
7) 4-amino-2-(2-iso-propilamino)-5-(2,3,5-tz*iclorofenil)pirimidina;
8) 4-amino-5-(3,5-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina;
9) 2,4-diamino-5-(iodo-2,3,S-t^iclorofenil)pirimidina;
10) 4-amino-2-(4-metil-4-óxido-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorof enil) -6-trifluorometil-pirimidina;
11) 4-amino-5-(3,5-diclorofenil)-6-metoximetil-2-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina;
12) 2,4-diamino-5/4-(N’N ·-dimetil-sulfamoil) -2,3,5-triclorofenil7pirimidina;
13) 2-amino-5-(2,3-diclorofenil)-4-(l-piperidinil)-pirimidina;

« 56 =
14) 4-amino-5-(3,5-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)-6-trifluorometil-pirimidina;
15) 2,4-diamino-5- (2,3,4, 5-tetraclorof enil) pirimidina;
16) cis-4-amino-2-(3,5-dime til-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorof enil) pirimidina;
17) U-amino-2-(4-n-propil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina;
18) 4-amino-2-(4-metil-4-óxido-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidinaj
19) 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-2-nitrofenil)-6-metil-pirimidina;
20) 2-amino-5-(2,3-diclorofenil)-4-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina;
21) 2-amino-5-(2,3-diclorofenil)-4-(N-morfolino)pirimidina;
22) 4-amino-2-(4-benzil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil ) pirimidina:
23) 4-amino-2-(N-morfolino)-5“(3,5-diclorofenil)-6-metilpirimidina;
24) 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-diclorofenil)-6-trif luoro. metil pirimidina;
25) 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-aminofenil)pirimidina;
26) 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-aminofenil)-6Mnetilpirimidina;
27) 2,4-diamino-5-(3,5-dicloro-4-aminofenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;
28) 4-amino-2-(4-n-but±l-l-piperazinil)-5-(2,3,5-trielorofenil)pirimidina;
29) 4-amino-2-(4-etil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil) pirimidinaj
30) 4-amino-2-(4-isopropil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina;

= 57 =
31) 4-amino-2~(4-ciclopropil-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina;
32) 4-amino-2-(4-etil-l-piperazinil)-5-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometil-pirimidina;
33) 4-amino-2-(4-isopropil-l-piperazinil)-5-(3,5-diclo.rofenil)-6-trifluorometil-pirimidina;
34) 4-amino-2-(4-ciclopropil-l-piperazinil)-5-(3,5-diclorofenil)-6-trifluorometil pirimidina;
35) 4-amino-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-(2,4,5-Í3?iclorofenil)pirimidina;

1 2 ou em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes repre13 14 13 14 sentam cada um -NR R em que cada R e R pode inde* pendentemente representar hidrogénio ou alquilo ou, considerados em conjunto oom o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquilo ou aril-alquilo e opcionalmente con tendo um hetero-átomo adicional; ou

R^. é hidrogénio, halo-alquilo, alcoxi-metilo ou C^-alquilo;

R^ é hidrogénio, nitro ou halo; R^ é hidrogénio ou halo;

6 *

R° é hidrogénio, halo, nitro, amino, alquilamino, ou di-álquilamino;

R' é hidrogénio ou halo;

R é hidrogénio ou halo; caracterizado por

A) se fazer reagir um composto de fórmula (li) adequado

NH

H₂N- C -R¹ (11) ou um seu sal, com um composto de fórmula III adequado *

Y (iii)

L em que P? e _a ρθ têm _as significações adequadas ao composto a ser produzido; Y é ciano, carboxi, carbonilo ou alcoxi-carbonilo; e L é um grupo removível; sendo um ou ambos os compostos de fórmulas (li) e (lil) opcionalmente utilizados na forma de um seu derivado protegido, por em seguida se remover, se necessário, quaisquer grupos protectores presentes; ou

B) se fazer reagir um composto de fórmula (li) ou um seu sal, com um composto de fórmula (iv)

13 8 em que R^x e R*³ a R tomam as significações adequadas aos compostos a serem produzidos: Y é ciano, carboxi, carbonilo ou alcoxi-carbonilo; sendo um ou ambos os compostos de fórmulas (li) o (IV) opeionalmente utili= 59 =

C) zados na forma de um seu derivado protegido,por se removei’ em seguida, se necessário, quaisquer grupos protectores presentes; ou se fazer reagir um composto de fórmula (ll) ou um seu sal, com um composto de fórmula (v) ¹ 12 R^{11 R}

1 3 S em que R^x e R^J a R tomam as significações adequadas aos compostos a produzir; Y á ciano, Carboxi, carbonilo ou alcoxi-carbonilo; cada R e R é alquilo ou considerados em conjunto formam um grupo (CR„) em que Λ n n está compreendido entre 2 e 4 e cada R á independentemente hidrogénio ou alquilo; sendo um ou ambos os com postos de fórmulas (ll) e (e) opcionalmente utilizados na forma de um seu derivado protegido, por em seguida se remover, se necessário, quaisquer grupos protectores prje sentes; ou

D) se hidrogenar a di-hidro-pirimidina ou um seu derivado protegido, por em seguida se remover, se necessário, quaisquer grupos protectores presentes; ou

E) se interconverter um composto de fórmula (i) noutro com posto;

por em seguida se converter opcionalmente o composto = 6o = produzido na forma de base livre num a.1 ou se converter um sal neutro.

- 25 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um dos seguintes compostos:

I .

2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-triclorofenil)pirimidina;

4-amino-5-(2,5-diclorofenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)pirimidina:

4-amino-2- (4-n-íjropil-l-piperazinil) -5- (2,3,5-triclorof enil) pirimidina;

4-amino-2-(4-e til-l-piperazinil)-5-(2,3,5-triclorofenil)pirimidina; ou um sbu sal.

Processo de acordo com a reivindicação 1,

-morfolino, N-piperazinilo, Ν-4-alquilpiperazin-l-ilo ou N-

Processo de acordo com a reivindicação 1, ou 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (i) ^6 *7 / em que cada R , R e R‘ é cloro ou iodo.

- 5S Processo de acordo com a reivindicação 1 ou

Processo de acordo com a reivindicação 1 ou

3 caracterizado por se preparar um composto de formula (i) em r g 5 7 que R⁴ e R são ambos hidrogénio e R^ e R' são ambos cloro, = 6i = λ

ν /2 com a condição de quando R for hidrogénio, R for amino e

1 3

R for amino ou N-metilpiperazinil, então R é diferente de metilo ou metoxi-metilo.

A requerente reivindica a prioridade do pe dido de patente britânico apresentado em 1 de Junho de 1990, sob o No. 9012316.7.

Lisboa, 31 de Maio de 1991 © AGWE3 WICIAL 0A PSSEAEDA©® Ε3ΟΤΕΙΛ1 = 62 =

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-ARIL-PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS

A invenção refere-se a um processo para a pre paração de um composto de fórmula (i) e seus sais que compreende

A) fazer-se reagir um composto de fórmula (li) adequado h₂n

NH (II) ou um seu sal, com um composto de fórmula III adequado (III) «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-ARIL-PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS*

A invenção refere—se a um processe para a pre paração de um composto de fórmula (l) e seus sais