JPH07101940A - ピリミジンおよびピリジン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ¹ は低級アルキル基、低級シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルで置換されてもよ
い脂肪族環状アミノ基、ハロゲン原子で置換されてもよ
いフェニル基、Ｒ² はＨ、低級アルキル基、 Ｒ³ とＲ
⁴ はＨ、ハロゲン、低級アルキル基、低級ハロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｒ⁵ 、Ｒ
⁶ とＲ⁷ はＨ、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハ
ロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級ジアルキルアミノ基、Ｘは＝Ｎ−、＝ＣＨ−〕
で表されるピリミジンおよびピリジン誘導体並びにその
薬理学的に許容できる塩、及びＡＣＡＴ阻害剤。 【効果】 ＡＣＡＴ阻害作用を有し、高コレステロール
血症、アテローム性動脈硬化症、これらに起因する各疾
患の予防、治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル CoA :コレ
ステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）阻害作用を有するピリミジンおよびピリジン誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩に関する。

【０００２】本発明の化合物は、腸管からのコレステロ
ールの吸収を阻害して血清コレステロール低下作用を示
し、また動脈壁でのコレステリルエステルの蓄積を抑制
するので、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症およびこれらに起因する各疾患、例えば心筋梗塞な
どの虚血性心疾患および脳硬塞、脳卒中などの脳血管障
害等の予防および治療薬として有用である。

【０００３】

【従来の技術】特開昭６１−４０２７２号公報には5-[3
-(2-ジメチルアミノエチル) ウレイド]-6-メチル-4-(3-
ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン等の化合物が、
また特開平１−２０７２３４号公報には3-[3-(2-ジメチ
ルアミノエチル) ウレイド]-4-(3- ニトロフェニル)-2-
メチル-6- フェニルピリジンが脳血管障害治療用医薬組
成物として、また特開平５−３２００２８号公報には4-
（フェニルウレイド) ピリジン、4-（フェニルウレイ
ド) ピリミジン等の化合物が育毛剤として記載されてい
るが、ＡＣＡＴ阻害作用、血清コレステロール低下作用
に関しては何ら記載がされていない。また、特開昭６２
−２５８３６６号、特開昭６３−２５３０６０号、特開
平２−２５８７５６号、特開平５−９２９５０号公報に
はＡＣＡＴ阻害作用を有するピリミジンおよびピリジン
誘導体が記載されているが、それらの効果はいずれも充
分ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なピリ
ミジンおよびピリジン誘導体またはその薬理学的に許容
し得る塩、該化合物の製造方法ならびに該化合物を有効
成分とするＡＣＡＴ阻害剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、文献未記
載の新規化合物である一般式（Ｉ）；

【化７】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されても
よい脂肪族環状アミノ基、またはハロゲン原子で置換さ
れてもよいフェニル基を示し、Ｒ² は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または相異
なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハ
ロアルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチ
オ基を示し、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または相異な
る水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロ
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
または低級ジアルキルアミノ基を示し、Ｘは＝Ｎ−また
は＝ＣＨ−を示す。〕で表されるN-フェニル-N'-(4- フ
ェニルピリミジン-5- イル) ウレアおよびN-フェニル-
N'-(4- フェニルピリジン-5- イル) ウレア誘導体が公
知のピリミジンおよびピリジン誘導体のＡＣＡＴ阻害作
用に比べ極めて強いこと、そして血清コレステロール低
下剤、動脈硬化用剤として有用であることを見出し、本
発明を完成した。

【０００６】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を
意味する。低級アルキル基とは炭素数１〜８の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチ
ル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、
2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチル
ペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル
基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,
3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメ
チルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、
1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピ
ル基、1-エチル-1- メチルプロピル基、1-エチル-2- メ
チルプロピル基などを意味する。低級シクロアルキル基
とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを意
味する。低級ハロアルキル基とは、トリクロロメチル
基、トリフルオロメチル基、1,1,1-トリフルオロエチル
基などを意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、
n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert
- ブトキシ基などを意味する。低級アルキルチオ基と
は、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ
基、sec-ブチルチオ基、tert- ブチルチオ基などを意味
する。低級アルキル基で置換されてもよい脂肪族環状ア
ミノ基とは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ
基、2-メチルモルホリノ基、2,6-ジメチルモルホリノ
基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、N-メチルピペラ
ジノ基などを意味する。低級ジアルキルアミノ基とはジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ-n-プロピルア
ミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ-n-ブチルアミノ
基などを意味する。

【０００７】一般式（Ｉ）で表される化合物は、下式に
示す方法によって合成することができる。

【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
よびＸは前記に同じ、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリル
アジドを示す。）

【０００８】即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物は、
一般式（II）で表されるトリエチルアミン等の有機アミ
ンとジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の存在
下、ベンゼン、トルエン、キシレン、フルオロベンゼ
ン、ジオキサン等の不活性溶媒中、室温から150 ℃程度
の範囲内で反応させイソシアナート(III) とし、次いで
これを単離することなく化合物（IV）と室温から150 ℃
程度の範囲内で反応させることにより合成できる。本反
応を行うに当たっての反応試剤のモル比は、等モル反応
であるので等モル使用すればよいが、いずれかを過剰に
用いてもよい。本反応に用いられる一般式（II）で表さ
れる化合物は、以下の方法で合成することができる。

【０００９】Ａ法 一般式（II）で表される化合物においてＸが＝Ｎ−、Ｒ
² が水素原子を示す化合物は、ジャーナル オブ ヘテ
ロサイクリックケミストリー 183 頁(1981 年) に記載
された方法あるいはこれに準じた方法により一般式
（Ｖ）で表される化合物から合成できる。

【化９】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は前記に同じ、Ｒ⁸ はＣＯＯ
Ｒ⁹ （Ｒ⁹ はＣ₁ −Ｃ₄アルキル基を示す）またはニト
リル基を示し、Ｍｅはメチル基を示す。〕

【００１０】即ち、化合物（Ｖ）をジメチルホルムアミ
ドジアルキルアセタールとベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の不活性溶媒中または無溶媒下で、室温から150 ℃
程度の範囲内で反応させることにより化合物（VI）とす
ることができる。次に、化合物（VI）をアミジン(VII)
と通常溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ジオキサン等、室温から100 ℃程度の範囲
内で反応させることによりピリミジン(VIII)へと変換で
きる。続いて、ピリミジン(VIII)を水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのようなアルカリ水溶液または鉱酸
（例、塩酸、硫酸、臭化水素酸等）の酸を用いて加水分
解して、カルボン酸（IIａ）を製造できる。本反応の溶
媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジ
オキサン等が適切であり、また無溶媒でもよい。反応温
度は室温から120 ℃程度の範囲内が望ましい。

【００１１】Ｂ法 一般式（II）で表される化合物においてＸが＝Ｎ−、Ｒ
² が低級アルキルである化合物は、ケミカル ファーマ
シューティカル ブレティン 40 巻, 2423頁（1992年）
に記載された方法あるいはこれに準じた方法により一般
式（IX）で表される化合物から合成できる。

【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁹ は前記に同じ、Ｒ^2'は
低級アルキル基を示す）

【００１１】即ち、ベンズアルデヒド（IX）を、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピペリジン等の有
機塩基と酢酸等の有機酸の存在下、β−ケトエステル
（Ｘ)と反応させることにより(XI)とすることができ
る。本反応はベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性
溶媒中、室温から150 ℃程度の範囲内で行うことが望ま
しい。次に、化合物(XI)をアミジン(VII) と通常溶媒中
（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、n-ブタノール、ジオキサン等）、室温から100 ℃程
度の範囲内で反応させることによりジヒドロピリミジン
(XII) へと変換できる。続いて、ジヒドロピリジン(XI
I) からピリミジン(XIII)への酸化反応は、二酸化マン
ガン、過酸化ニッケル、イオウ、2,3-ジクロロ-5,6- ジ
シアノ-1,4- ベンゾキノン、過マンガン酸カリウム、パ
ラジウム−炭素等の酸化剤により行うことができる。以
下、ピリミジン(XIII)はＡ法の場合と同様の方法により
カルボン酸（IIｂ）へと変換できる。

【００１２】Ｃ法 一般式（II）で表される化合物においてＸが＝Ｃ−、Ｒ
² が水素原子の化合物は、下式に示した方法により一般
式(XIV) で表される化合物から合成できる。

【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁹ は前記に同じ）

【００１３】即ち、β−ケトエステル(XIV) をナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等の金属アルコキシドあるいは水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化金属の存在下、マンニッ
ヒ塩基(XV)あるいはビニルケトン(XVI) と反応させるこ
とにより化合物(XVII)とすることができる 。本反応は
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタ
ノール、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等
の溶媒中、室温から100 ℃程度の範囲内で行うことが望
ましい。次に、化合物(XVII)を塩化第二鉄の存在下、蟻
酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等の脂肪酸アンモニ
ウムと反応させることによりニコチン酸エステル(XVII
I) とすることができる。本反応は蟻酸、酢酸等の溶媒
中、室温から120 ℃程度の範囲内で行うことが望まし
い。以下、ニコチン酸エステル(XVII)はＡ法の場合と同
様の方法によりカルボン酸（IIｃ）へと変換できる。

【００１４】本発明化合物は、高コレステロール血症、
アテローム性動脈硬化症の予防、治療薬として、経口投
与、若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内）によ
り投与される。好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。 本発明化合物はそれ自体ＡＣＡＴ阻害剤となり
得るので、組成物中に活性成分は一般に０．０１〜１０
０％（重量）含まれる。投与量は症状、年齢、性別、体
重、投与形態等によって異なるが、成人の場合通常１日
あたり０．１〜１０００mgである。

【００１５】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の通常の方法で例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプ
セル、ピル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は、主薬に、賦形剤更に必要に応じて結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯
臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆
粒、カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスター
チ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロ
ース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤として
は炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ
脳芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には、主
薬に、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

【００１６】各製造法によって得られる一般式（Ｉ）で
表される化合物の具体例を表１に示すが，本発明はこれ
らのみに限定されるものではない。尚，表中，Phはフェ
ニル基，Meはメチル基,Et はエチル基，iPr はイソプロ
ピル基，tBu は tert-ブチル基および nHep はn-ヘプチ
ル基を示す。

【００１７】表１

【化１２】

【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物No. X R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── 1 N Ph Me 2-Cl H 2-iPr 6-Me H 2 N Ph Me 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 3 N Ph Me 2-Cl H 2-Me 4-Me 6-Me 4 N Ph Me 2-Cl H 2-F 4-F H 5 N Ph Me 2-Cl H 2-F 4-F 6-F 6 N Ph Me 2-Cl H 4-NMe₂ H H 7 N Ph H 2-Cl H H H H 8 N Ph H 2-Cl H 2-CF₃ H H 9 N Ph H 2-Cl H 2-OMe H H 10 N Ph H 2-Cl H 2-SMe H H 11 N Ph H 2-Cl H 2-Me 4-Me H 12 N Ph H 2-Cl H 3-Me 4-Me H 13 N Ph H 2-Cl H 2-Me 6-Me H 14 N Ph H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 15 N Ph H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H ────────────────────────────────────

【００１８】

【表２】 ──────────────────────────────────── 化合物No. X R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── 16 N Ph H 2-Cl H 2-iPr 6-Me H 17 N Ph H 2-Cl H 2-tBu 6-Me H 18 N Ph H 2-Cl H 2-Me 4-Me 6-Me 19 N Ph H 2-Cl H 2-NMe₂ 6-Me H 20 N Ph H 2-Cl H 2-F 4-F H 21 N Ph H 2-Cl H 2-F 4-F H 22 N Ph H 2-Cl H 2-F 6-F H 23 N Ph H 2-Cl H 2-F 4-F 6-F 24 N Ph H 2-Cl H 2-Br 6-Br H 25 N Ph H 3-Cl H 2-Et 6-Et H 26 N Ph H 3-Cl H 2-iPr 6-iPr H 27 N Ph H 4-Cl H 2-Et 6-Et H 28 N Ph H 4-Cl H 2-iPr 6-iPr H 29 N Ph H 2-Cl 4-Cl 2-Et 6-Et H 30 N Ph H 2-Cl 4-Cl 2-iPr 6-iPr H 31 N Ph H H H 2-Et 6-Et H 32 N Ph H H H 2-iPr 6-iPr H 33 N Ph H 2-F H 2-Et 6-Et H 34 N Ph H 2-F H 2-iPr 6-iPr H 35 N Ph H 2-Me H 2-Et 6-Et H 36 N Ph H 2-Me H 2-iPr 6-iPr H 37 N Ph H 2-CF₃ H 2-Et 6-Et H 38 N Ph H 2-CF₃ H 2-iPr 6-iPr H ────────────────────────────────────

【００１９】

【表３】 ──────────────────────────────────── 化合物No. X R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── 39 N Ph H 2-OMe H 2-Et 6-Et H 40 N Ph H 2-OMe H 2-iPr 6-iPr H 41 N Ph H 2-SMe H 2-Et 6-Et H 42 N Ph H 2-SMe H 2-iPr 6-iPr H 43 N Q₁ H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 44 N Q₁ H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 45 N Me H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 46 N Me H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 47 N iPr H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 48 N iPr H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 49 N tBu H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 50 N tBu H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 51 N OEt H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 52 N OEt H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 53 N Q₂ H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 54 N Q₂ H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 55 N Q₃ H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 56 N Q₃ H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 57 N Q₄ H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 58 N Q₄ H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 59 N Q₅ H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 60 N Q₅ H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 61 CH Ph H H H 2-iPr 6-iPr H ────────────────────────────────────

【００２０】

【表４】 ──────────────────────────────────── 化合物No. X R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ ──────────────────────────────────── 62 CH Ph H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 63 CH Ph H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 64 CH Me H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 65 CH nHeP H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H 66 CH cHex H 2-Cl H 2-Et 6-Et H 67 CH cHex H 2-Cl H 2-iPr 6-iPr H ──────────────────────────────────── 注：表中、Ｑ₁ 〜Ｑ₅ および cHex （シクロヘキシル）
は下記の基を示す。

【００２１】

【化１３】

【００２２】

【実施例】次に本発明の実施例、参考例、処方例、試験
例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。

【００２３】実施例１ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フ
ェニル-6- メチルピリミジン-5- イル]-N'-(2-イソプロ
ピル-6- メチルフェニル)-ウレア（化合物１） 4-(2- クロロフェニル)-6-メチル-2- フェニル-5- ピリ
ミジンカルボン酸 325mg、ジフェニルホスホリルアジド
0.26ccおよびベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエチ
ルアミン0.14ccを滴下した。同温で20分間攪拌した後、
20分間加熱還流した。冷後、2-イソプロピル-6- メチル
アニリン0.18ccを加え、2 時間加熱還流した。冷後、水
を加えた後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン) により精製し、化合物１を 350mg得た。 収率74.3% 、融点266 〜267 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 1.07(d,2H), 2.03(s,3H), 2.60(s,3H), 2.99(m,
1H), 6.98-7.13(m,3H), 7.42-7.66(m,7H), 7.71(s,1H),
8.02(s,1H), 8.29-8.40(m,2H)

【００２４】実施例１と同様な方法により、実施例２〜
６に示される化合物を得た。実施例２ N-[4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2- フェ
ニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル) ウレア（化合物２） 収率69.1% 、融点233 〜23
4 ℃実施例３ N-[4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2- フェ
ニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,4,6-トリメチルフェニ
ル) ウレア（化合物３） 収率75.3% 、融点250〜251
℃実施例４ N-[4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2- フェ
ニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,4-ジフルオロフェニ
ル) ウレア（化合物４） 収率66.5% 、融点249 〜250
℃

【００２５】実施例５ N-[4-(2-クロロフェニル)-6-メ
チル-2- フェニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,4,6-トリ
フルオロフェニル) ウレア（化合物５） 収率68.4% 、
融点248 〜249 ℃実施例６ N-[4-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2- フェ
ニルピリミジン-5- イル]-N'-(4-ジメチルアミノフェニ
ル) ウレア（化合物６） 収率74.2% 、融点285〜285.5
℃実施例７ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリミ
ジン-5- イル]-N'- フェニルウレア（化合物７） 4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジンカル
ボン酸 311mg、ジフェニルホスホリルアジド0.26ccおよ
びフルオロベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエチル
アミン0.15ccを滴下した。同温で30分間攪拌した後、65
〜70℃の温度で10分間攪拌した。冷後、アニリン0.11cc
を加え、70℃の温度で2 時間攪拌した。冷後、水を加え
た後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマト（溶出溶媒: クロロホルム) によ
り精製し、化合物７を200 mg得た。 収率49.9% 、融点195 〜198 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 7.00(t,1H), 7.29(t,2H), 7.41-7.43(d,2H), 7.
50-7.51(m,3H), 7.60-7.64(m,3H), 7.71(d,1H), 7.93
(s,1H), 8.31-8.34(m,2H),9.16(s,1H), 9.56(s,1H)

【００２６】実施例７と同様な方法により、実施例８〜
４４に示される化合物を得た。実施例８ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリミ
ジン-5- イル]-N'-(2-トリフルオロメチルフェニル) ウ
レア（化合物８） 収率58.3% 、融点224 〜225℃実施例９ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリミ
ジン-5- イル]-N'-(2-メトキシフェニル) ウレア（化合
物９） 収率79.1% 、融点241 〜242 ℃実施例１０ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2-メチルチオフェニル) ウレア
（化合物１０） 収率64.5% 、融点196 〜197 ℃実施例１１ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,4-ジメチルフェニル) ウレア
（化合物１１） 収率82.3% 、融点212 〜213 ℃実施例１２ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(3,4-ジメチルフェニル) ウレア
（化合物１２） 収率81.6% 、融点216 〜217 ℃

【００２７】実施例１３ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
フェニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジメチルフェニ
ル) ウレア（化合物１３） 収率66.0% 、融点241 〜24
2 ℃実施例１４ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア
（化合物１４） 収率70.0% 、融点198 〜199 ℃実施例１５ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レア（化合物１５） 収率76.5% 、融点200 〜201 ℃実施例１６ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル)-ウレア（化合物１６） 収率70.9% 、融点193 〜19
4 ℃実施例１７ N-(2-t- ブチル-6- メチルフェニル)-N'-
[4-(2- クロロフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イ
ル]-ウレア（化合物１７） 収率45.3% 、融点213〜216
℃

【００２８】実施例１８ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
フェニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,4,6-トリメチルフ
ェニル) ウレア（化合物１８） 収率35.0% 、融点225
〜226℃実施例１９ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2-ジメチルアミノ-6- メチルフェ
ニル) ウレア（化合物１９） 収率66.2% 、融点210 〜
211 ℃実施例２０ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2-フルオロ-4- メチルフェニル)
ウレア（化合物２０） 収率35.2% 、融点206 〜208 ℃実施例２１ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレア
（化合物２１） 収率69.0% 、融点210 〜211 ℃ 実施例２２ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジフルオロフェニル) ウレア
（化合物２２） 収率45.6% 、融点202 〜203 ℃

【００２９】実施例２３ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
フェニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,4,6-トリフルオロ
フェニル) ウレア（化合物２３） 収率73.7% 、融点23
0 〜231 ℃実施例２４ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジブロモフェニル) ウレア
（化合物２４） 収率42.4% 、融点200 〜202 ℃実施例２５ N-[4-(3-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア
（化合物２５） 収率64.9% 、融点275 〜277 ℃実施例２６ N-[4-(3-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レア（化合物２６） 収率45.4% 、融点275 〜276 ℃実施例２７ N-[4-(4-クロロフェニル)-2-フェニルピリ
ミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア
（化合物２７） 収率69.0% 、融点285 〜287 ℃

【００３０】実施例２８ N-[4-(4-クロロフェニル)-2-
フェニルピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピル
フェニル) ウレア（化合物２８） 収率56.7% 、融点>3
00℃実施例２９ N-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル
- ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル)-ウ
レア（化合物２９） 収率40.2% 、融点230 〜232 ℃実施例３０ N-[4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル
ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)-ウレア（化合物３０） 収率67.4% 、融点200〜201
℃実施例３１ N-(2,6- ジエチルフェニル)-N'-(2,4-ジフ
ェニルピリミジン-5- イル) ウレア（化合物３１） 収
率82.4% 、融点279 〜280 ℃実施例３２ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-(2,
4-ジフェニルピリミジン-5- イル) ウレア（化合物３
２） 収率82.9% 、融点237 〜238 ℃

【００３１】実施例３３ N-(2,6- ジエチルフェニル)-
N'-[4-(2- フルオロフェニル)-2-フェニルピリミジン-5
- イル] ウレア（化合物３３） 収率60.1% 、融点219
〜221℃実施例３４ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[4-
(2- フルオロフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イ
ル] ウレア（化合物３４） 収率70.9% 、融点213〜214
℃実施例３５ N-(2,6- ジエチルフェニル)-N'-[4-(2- メ
チルフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イル] ウレア
（化合物３５） 収率76.5% 、融点181 〜182 ℃ 実施例３６ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[4-
(2- メチルフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イル]
ウレア（化合物３６） 収率78.1% 、融点220 〜222 ℃実施例３７ N-(2,6- ジエチルフェニル)-N'-[2-フェニ
ル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル) ピリミジン-5-
イル] ウレア（化合物３７） 収率57.6% 、融点191 〜
192 ℃

【００３２】実施例３８ N-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル)-N'-[2-フェニル-4-(2-トリフルオロメチルフェニ
ル) ピリミジン-5- イル] ウレア（化合物３８） 収率
74.3%、融点177 〜179 ℃実施例３９ N-(2,6- ジエチルフェニル)-N'-[4-(2- メ
トキシフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イル] ウレ
ア（化合物３９） 収率77.8% 、融点225 〜226℃実施例４０ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[4-
(2- メトキシフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イ
ル] ウレア（化合物４０） 収率82.5% 、融点200〜201
℃実施例４１ N-(2,6- ジエチルフェニル)-N'-[4-(2- メ
チルチオフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イル] ウ
レア（化合物４１） 収率78.8% 、融点185 〜187 ℃実施例４２ N-(2,6- ジイソプロピルフェニル)-N'-[4-
(2- メチルチオフェニル)-2-フェニルピリミジン-5- イ
ル] ウレア（化合物４２） 収率55.9% 、融点209 〜21
0 ℃

【００３３】実施例４３ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
(3,5- ジクロロフェニル) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,
6-ジエチルフェニル) ウレア（化合物４３） 収率43.1
% 、融点230 〜231 ℃実施例４４ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(3,5- ジクロ
ロフェニル) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロ
ピルフェニル) ウレア（化合物４４）収率56.6%、融点2
40 〜241 ℃実施例４５ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-メチルピリミ
ジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア（化
合物４５） 4-(2- クロロフェニル)-2-メチル-5- ピリミジンカルボ
ン酸 373mg、ジフェニルホスホリルアジド0.39ccおよび
ベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエチルアミン 0.2
2cc を滴下した。同温で30分間攪拌した後、30分間加熱
還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン0.3cc を加え、
３時間加熱還流した。冷後、水を加えた後クロロホルム
により抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マト（溶出溶媒: 酢酸エチル- ヘキサン3/2)により精製
し、化合物４５を510mg 得た。 収率86.1% 、融点186 〜187 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 1.08(t,6H), 2.47(q,4H), 2.59(s,3H), 7.11-7.
23(m,3H), 7.50-7.60(m,3H), 7.66(m,1H), 7.85(s,1H),
8.01(s,1H), 9.11(s,1H)

【００３４】実施例４５と同様な方法により、実施例４
６〜５０に示される化合物を得た。実施例４６ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-メチルピリミ
ジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレ
ア（化合物４６） 収率85.7% 、融点181 〜182℃実施例４７ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-イソプロピル
ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレ
ア（化合物４７） 収率85.1% 、融点161 〜162℃実施例４８ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-イソプロピル
ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル) ウレア（化合物４８） 収率81.3% 、融点172〜174
℃実施例４９ N-[2-t- ブチル-4-(2-クロロフェニル) ピ
リミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア
（化合物４９） 収率88.5% 、融点209 〜210 ℃ 実施例５０ N-[2-t- ブチル-4-(2-クロロフェニル)-ピ
リミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
ウレア（化合物５０） 収率87.4% 、融点194 ℃

【００３５】実施例５１ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
エトキシピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニ
ル) ウレア（化合物５１） 4-(2- クロロフェニル)-2-エトキシ-5- ピリミジンカル
ボン酸 418mg、ジフェニルホスホリルアジド0.39ccおよ
びベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエチルアミン
0.22cc を滴下した。同温で30分間攪拌した後、30分間
加熱還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン0.3cc を加
え、３時間加熱還流した。冷後、水を加えた後クロロホ
ルムにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマト（溶出溶媒: クロロホルム- メタノール 100/
1)により精製し、化合物５１を439mg 得た。 収率68.9% 、融点190 〜191 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 1.05(t,6H), 1.32(t,3H), 2.44(q,4H), 4.32(q,
2H), 7.00-7.10(m,3H), 7.11-7.18(m,1H), 7.41-7.60
(m,2H),7.60-7.69(m,1H), 7.80(s,1H), 7.85(s,1H), 8.
84(s,1H)

【００３６】実施例５１と同様な方法により、実施例５
２に示される化合物を得た。実施例５２ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-エトキシ- ピ
リミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)
ウレア（化合物５２） 収率67.7% 、融点141 〜142 ℃実施例５３ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(N- ピロリジ
ノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル)
ウレア（化合物５３） 4-(2- クロロフェニル)-2-(N- ピロリジノ)-5-ピリミジ
ンカルボン酸 456mg、ジフェニルホスホリルアジド0.39
ccおよびベンゼン6cc の混合物中に室温下トリエチルア
ミン 0.22cc を滴下した。同温で30分間攪拌した後、20
分間加熱還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン0.3cc
を加え、３時間加熱還流した。冷後、水を加えた後クロ
ロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマト（溶出溶媒: クロロホルム- メタノール
100/ 1)により精製し、化合物５３を588mg 得た。 収率87.1% 、融点241 〜242 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 1.03(t,6H), 1.92(t,4H), 2.38(q,4H), 3.46(t,
4H), 7.00-7.08(m,2H), 7.08-7.10(m,1H), 7.40-7.62
(m,6H), 8.43(s,1H)

【００３７】実施例５３と同様な方法により、実施例５
４〜６０に示される化合物を得た。実施例５４ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(N- ピロリジ
ノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル) ウレア（化合物５４） 収率88.6% 、融点224 〜
225 ℃実施例５５ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(N- ピペリジ
ノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル)
ウレア（化合物５５） 収率79.3% 、融点235 〜238 ℃実施例５６ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(N- ピペリジ
ノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル) ウレア（化合物５６） 収率84.0% 、融点222 〜
224 ℃

【００３８】実施例５７ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-
(N- モルホリノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレア（化合物５７） 収率88.3% 、融点
255 〜256 ℃実施例５８ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(N- モルホリ
ノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェ
ニル) ウレア（化合物５８） 収率85.6% 、融点224 〜
225 ℃実施例５９ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(4- メチル-1
- ピペラジノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジエチル
フェニル) ウレア（化合物５９） 収率65.1% 、融点21
0 〜212 ℃実施例６０ N-[4-(2-クロロフェニル)-2-(4- メチル-1
- ピペラジノ) ピリミジン-5- イル]-N'-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル) ウレア（化合物６０） 収率70.5% 、
融点212 〜214 ℃

【００３９】実施例６１ N-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル)-N'-(2,6-ジフェニルピリジン-3- イル) ウレア
（化合物６１） 2,6-ジフェニル- 3-ピリジンカルボン酸 551mg、ジフェ
ニルホスホリルアジド0.52ccおよびフルオロベンゼン6c
c の混合物中に室温下トリエチルアミン 0.29cc を滴下
した。同温で30分間攪拌した後、65〜70℃の温度で10分
間攪拌した。冷後、2,6-ジイソプロピルアニリン0.45cc
を加え、70℃の温度で1.5 時間攪拌した。冷後、水を加
えた後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: クロロホルム) に
より精製し、化合物６１を817mg 得た。 収率90.9% 、融点206 〜208 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-
d₆ ) : 1.16(d,12H), 3.16(m,2H), 7.05-7.19(m,3H),
7.20-7.26(m,1H), 7.35-7.60(m,5H), 7.76-7.78(m,2H),
7.92-7.94(m,1H), 8.05-8.13(m,3H), 8.15(s,1H), 8.2
0-8.23(m,1H)

【００４０】実施例６１と同様な方法により、実施例６
２〜６７に示される化合物を得た。実施例６２ N-[2-(2-クロロフェニル-6- フェニルピリ
ジン-3- イル]-N'-(2,6-ジエチルフェニル) ウレア（化
合物６２） 収率69.7% 、融点190 〜191 ℃実施例６３ N-[2-(2-クロロフェニル)-6-フェニルピリ
ジン-3- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレ
ア（化合物６３） 収率79.9% 、融点241 〜242℃実施例６４ N-[2-(2-クロロフェニル)-6-メチルピリジ
ン-3- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレア
（化合物６４） 収率92.0% 、アモルファス、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆ ) : 1.12(d,12H), 2.42(s,3H), 3.08(m,2
H), 7.10-7.12(m,2H), 7.19-7.24(m,2H), 7.43-7.61(m,
5H), 7.94(s,1H), 8.10-8.12(m,1H)実施例６５ N-[2-(2-クロロフェニル)-6-(n- ヘプチ
ル) ピリジン-3- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル) ウレア（化合物６５） 収率92.2% 、融点74〜75℃

【００４１】実施例６６ N-[2-(2-クロロフェニル)-6-
シクロヘキシルピリジン-3- イル]-N'-(2,6-ジエチルフ
ェニル) ウレア（化合物６６） 収率74.7% 、融点122
〜124℃ 実施例６７ N-[2-(2-クロロフェニル)-6-シクロヘキシ
ルピリジン-3- イル]-N'-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル) ウレア（化合物６７） 収率83.8% 、融点202〜203
℃

【００４２】参考例１ 4-(2- クロロフェニル)-6-メチ
ル-2- フェニル-5- ピリミジンカルボン酸 １) 2-(2- クロロベンジリデン) アセト酢酸エチル（化
合物Ａ） 2-クロロベンズアルデヒド25.0g 、アセト酢酸エチル2
3.1g 、酢酸2.1g、ピペリジン0.6gおよびベンゼン100cc
の混合物を８時間加熱還流し、ディーン・スターク分
溜器を用いて水を除いた。冷後、酢酸エチルを加え、飽
和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル- ヘキサン1/9)によ
り精製し、化合物Ａを 44.0g得た。収率 97.9% ２）1,6-ジヒドロ-6-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2-
フェニル-5- カルボン酸エチル（化合物Ｂ） 化合物Ａ 2.53g、ベンズアミジン塩酸塩1.88g 、トリエ
チルアミン2.73g およびn-ブタノール 20cc の混合物を
90分間加熱還流した。冷後、酢酸エチルを加え、２回水
洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（溶
出溶媒: 酢酸エチル- ヘキサン 1/3) により精製し、化
合物Ｂを 2.71g得た。収率 76.4%

【００４３】３）4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-6
- メチル-5- ピリミジンカルボン酸エチル（化合物Ｃ） 化合物Ｂ 2.71gをトルエン 50cc に溶解し、2,3-ジクロ
ロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾキノン 2.08gを室温にて
加え、40〜50℃の温度で１時間攪拌した。冷後、トルエ
ンを減圧下留去し、シクロヘキサン−酢酸エチル（４／
１）溶液を加え、不溶物を濾過した。不溶物をシクロヘ
キサン−酢酸エチル（４／１）溶液でさらに洗った後、
濾液を合わせ、溶媒留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル- ヘキサ
ン 1/8) により精製し、化合物Ｃを2.0g得た。収率 74.
2% ４）4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-6- メチル-5-
ピリミジンカルボン酸 化合物Ｃ 3.0g 、粉末KOH 1.43g 、エタノール 20cc の
混合物を２時間加熱還流した。冷後、反応液を1N塩酸に
より酸性とし、クロロホルムにて抽出した。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒留去し、4-(2- クロロフェニ
ル)-2-フェニル-6- メチル-5- ピリミジンカルボン酸を
2.75g 得た。収率 99.6%

【００４４】参考例２ 4-(2- クロロフェニル)-2-フェ
ニル-5- ピリミジンカルボン酸 １）2-(2- クロロベンゾイル)-3-ジメチルアミノプロペ
ン酸エチル（化合物Ｄ） 2-クロロベンゾイル酢酸エチル5.0gおよびベンゼン 50c
c の混合物中に、室温下ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール 5ccをベンゼン15ccに溶かした溶液を滴下し
た。滴下後、６時間加熱還流した。冷後、溶媒を減圧下
留去し、化合物Ｄを6.2g得た。収率97.3% ２）4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジン
カルボン酸エチル（化合物Ｅ） ベンズアミジン塩酸塩3.45g 、エタノール 50cc の混合
物中に室温下ナトリウムエトキシド 1.50gを加えた。10
分間攪拌した後、この懸濁液を化合物Ｄ6.2gをエタノー
ル50ccに溶かした溶液中に加え、６時間加熱還流した。
冷後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルと水を加え、有
機層をさらに飽和重曹水にて洗浄した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル- ヘ
キサン1/8)により精製し、化合物Ｅを5.80g 得た。収率
77.6%

【００４５】３）4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-5
- ピリミジンカルボン酸 化合物Ｅ 5.70g、水酸化カリウム2.83g 、エタノール 4
0cc および水 0.5ccの混合物を３時間加熱還流した。冷
後、反応液を1N塩酸により酸性とし、クロロホルムにて
抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、
4-(2- クロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジンカル
ボン酸を5.20g 得た。収率99.6%

【００４６】参考例２と同様にして下記に示される化合
物を得た。 （１）4-(3- クロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジ
ンカルボン酸 （２）4-(4- クロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジ
ンカルボン酸 （３）4-(2,4- ジクロロフェニル)-2-フェニル-5- ピリ
ミジンカルボン酸 （４）2,4-ジフェニル-5- ピリミジンカルボン酸 （５）4-(2- フルオロフェニル)-2-フェニル-5- ピリミ
ジンカルボン酸 （６）4-(2- メチルフェニル)-2-フェニル-5- ピリミジ
ンカルボン酸 （７）2-フェニル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-
5-ピリミジンカルボン酸 （８）4-(2- メトキシフェニル)-2-フェニル-5- ピリミ
ジンカルボン酸 （９）4-(2- メチルチオフェニル)-2-フェニル-5- ピリ
ミジンカルボン酸 （１０）4-(2- クロロフェニル)-2-(3,5- ジクロロフェ
ニル)-5-ピリミジンカルボン酸

【００４７】参考例３ 4-(2-クロロフェニル)-2-メチル
-5- ピリミジンカルボン酸 １）4-(2- クロロフェニル)-2-メチル-5- ピリミジンカ
ルボン酸エチル（化合物Ｆ） アセトアミジン塩酸塩2.09g 、エタノール 50cc の混合
物中に室温下ナトリウムエトキシド 1.50gを加えた。10
分間攪拌した後、この懸濁液を化合物Ｄ 6.1gをエタノ
ール50ccに溶かした溶液中に加え、６時間加熱還流し
た。以下、化合物Ｅと同様にして化合物Ｆを4.5g得た。
収率 73.7% ２） 4-(2-クロロフェニル)-2-メチル-5- ピリミジンカ
ルボン酸 化合物Ｅと同様にして、化合物Ｆ 4.5g より4-(2- クロ
ロフェニル)-2-メチル-5- ピリミジンカルボン酸を3.7g
得た。収率 91.3%

【００４８】参考例３と同様にして下記に示される化合
物を得た。 （１）4-(2- クロロフェニル)-2-イソプロピル-5- ピリ
ミジンカルボン酸 （２）4-(2- クロロフェニル)-2-t-ブチル-5- ピリミジ
ンカルボン酸 （３）4-(2- クロロフェニル)-2-エトキシ-5- ピリミジ
ンカルボン酸 （４）4-(2- クロロフェニル)-2-(N- ピロリジノ)-5-ピ
リミジンカルボン酸 （５）4-(2- クロロフェニル)-2-(N- ピペリジノ)-5-ピ
リミジンカルボン酸 （６）4-(2- クロロフェニル)-2-(N- モルホリノ)-5-ピ
リミジンカルボン酸 （７）4-(2- クロロフェニル)-2-(4- メチル-1- ピペラ
ジノ)-5-ピリミジンカルボン酸

【００４９】参考例４ 2,6- ジフェニル- 3-ピリジンカルボン酸 １）2-ベンゾイル-5- オキソ-5- フェニル- 吉草酸エチ
ル（化合物Ｇ） β- ジメチルアミノプロピオフェノン塩酸塩 2.14g、ベ
ンゾイル酢酸エチル 1.92g、エタノール 30cc の混合物
中に室温下ナトリウムエトキシド 1.36gを少量づつ加え
た。同温で30分間攪拌した後、１時間加熱還流した。冷
後、減圧下溶媒留去し、水を加えた。1N塩酸にて酸性と
した後、酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わ
せ、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン 1
/5) により精製し、化合物Ｇを2.45g 得た。収率 75.5% ２） 2,6- ジフェニル- 3-ピリジンカルボン酸エチル
（化合物Ｈ） 化合物Ｇ 2.30g、酢酸アンモニウム 8.20g、塩化第二鉄
６水塩 8.43gおよび酢酸 50cc の混合物を７時間加熱還
流した。冷後不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧下溶
媒留去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８
とした後、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わ
せ、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン 1
/5) により精製し、化合物Ｈを1.98g 得た。収率92.1%

【００５０】 ３） 2,6- ジフェニル- 3-ピリジンカルボン酸 化合物Ｅと同様にして、化合物Ｈ 1.90gより2,6-ジフェ
ニル- 3-ピリジンカルボン酸 1.62g を得た。収率 95.
0% 参考例４と同様にして下記に示される化合物を得た。 2-(2- クロロフェニル)-6-フェニル-3- ピリジンカルボ
ン酸

【００５１】参考例５ 2-(2- クロロフェニル)-6-n-ヘ
プチル-3- ピリジンカルボン酸 １） 5- オキソ-2-(2-クロロベンゾイル) ラウリン酸エ
チル（化合物Ｉ） 2-クロロベンゾイル酢酸エチル 0.91g、エタノール 10c
c の混合物中に室温下ナトリウムエトキシド 0.27gを加
え、同温で10分間攪拌した。ついで3-オキソ-1- デケン
0.62g をエタノール 10cc に溶かした溶液を加え、室温
にて一昼夜攪拌した。水を加え、1N塩酸にて酸性とした
後、酢酸エチルにより3 回抽出した。有機層を合わせ、
飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマト（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン 1/
9) により精製し、化合物Ｉを0.90g 得た。収率59.1%

【００５２】２）2-(2- クロロフェニル)-6-n-ヘプチル
-3- ピリジンカルボン酸エチル（化合物Ｊ） 化合物Ｉ 0.90g、酢酸アンモニウム 2.73g、塩化第二鉄
６水塩 2.80g、酢酸 20cc の混合物を８時間加熱還流
し、以下化合物Ｇと同様にして化合物Ｊ 0.60gを得た。
収率70.6% ３）2-(2- クロロフェニル)-6-n-ヘプチル-3- ピリジン
カルボン酸 化合物Ｅと同様にして、化合物Ｊ 0.60gより2-(2- クロ
ロフェニル)-6-n-ヘプチル-3- ピリジンカルボン酸 0.4
7gを得た。収率 85.0% 参考例４と同様にして下記に示される化合物を得た。 （１）2-(2- クロロフェニル)-6-メチル-3- ピリジンカ
ルボン酸 （２）2-(2- クロロフェニル)-6-シクロヘキシル-3- ピ
リジンカルボン酸

【００５３】次の処方例の部は重量部を表す。 処方例１ 本発明化合物 １０部 ステアリン酸マグネシウム １０部 乳糖 ８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。 処方例２ 本発明化合物 ５０部 澱粉 １０部 乳糖 １５部 エチルセルロース ２０部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。

【００５４】処方例３ 処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。 処方例４ 本発明化合物 ９５部 ポリビニルアルコール ５部 水 ３０部 を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して、直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液および着色剤を使用して糖衣錠とする。

【００５５】処方例５ 本発明化合物 ０．５部 非イオン界面活性剤 ２．５部 生理食塩水 ９７ 部 を加温混合後、滅菌して注射剤とする。 処方例６ 処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。次に本発明の有効性を証するために試験
例を示す。

【００５６】試験例１ アシル-CoA: コレステロール アシルトランスフェラー
ゼ(ACAT)阻害活性の評価 試験に用いる酵素は、ハイデルらの方法[ ジャーナル
オブ リピッド リサーチ, 24巻,1127 頁(1983 年)]に
従い調整した。即ち、白色家兎を麻酔下で放血致死させ
た後、小腸粘膜を採取した。これをホモジナイズ後、段
階的遠心法によりマイクロソーム画分を得た。マイクロ
ソーム画分は0.154Mリン酸緩衝液(pH7.4) に懸濁し、−
80℃にて保存し、適宜試験に供した。ACAT活性は[1- ¹⁴
C]オレイル-CoAからコレステリルエステルに取り込まれ
た放射活性を指標として、ヘルゲルードらの方法[ ジャ
ーナル オブ リピッド リサーチ, 22巻, 271 頁(1
981 年)]を改変して測定した。被験化合物のACAT阻害活
性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表２に示し
た。

【００５７】

【数１】

【００５８】

【表５】

【００５９】試験例２ 高コレステロール食負荷ハムスターにおける血清コレス
テロール低下作用の評価 10週齢のシリアン系ハムスターを群分け後、正常群には
普通飼料を、対照群および化合物投与群には高コレステ
ロール飼料(0.5% コレステロールおよび8.0%ヤシ硬化油
を含む) を４日間給与した。飼料給与開始と同時に、化
合物投与群には、0.5%カルボキシメチルセルロース溶液
に懸濁した化合物を体重１Kg当たり30mgを１日１回、４
日間投与した。正常群および対照群には0.5%カルボキシ
メチルセルロース溶液を同様に投与した。試験終了後採
血し、血清中のコレステロール濃度を酵素法で測定し
た。各群の測定値から下式に従い、血清中総コレステロ
ール量の低下率を算出した。結果を表３に示した。

【００６０】

【数２】 Ａ：対照群の血清コレステロール濃度 Ｂ：化合物投与群の血清コレステロール濃度 Ｃ：正常群の血清コレステロール濃度

【００６１】

【表６】

【００６２】試験例３ マクロファージ系細胞におけるコレステロールエステル
化阻害作用の評価 試験はゴールドシュタインら[ プロシーディングス オ
ブ ザ ナショナルアカデミー オブ サイエンシーヅ
オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブアメリカ,
71巻, 4288頁 (1974年)]の方法を改変して実施した。マ
ウスのマクロファージ系細胞であるJ774A.1 を10% 牛胎
児血清(FCS) を添加したダルベッコ改変MEM 培地(DMEM)
中に3 ×10⁵ 細胞/2mlになるように懸濁して、6 ウェル
プレイトに播種した。５％二酸化炭素下、37℃で24時間
培養後、アセチル化ヒト低比重リポ蛋白質(AcLDL) を50
μg/ml含む10%FCS添加DMEMの1ml に培地を交換し、16時
間培養した。被験化合物をジメチルスルホキサイドに溶
解し、その5 μl を培地に添加し、さらに2 時間培養し
た。ここに牛血清アルブミンと結合させた[¹⁴C] オレイ
ン酸(2×10⁶ dpm/ウェル) を添加し、2 時間培養後に細
胞を集め、細胞内のコレステリルエステルに取り込まれ
た放射活性を指標としてコレステロールのエステル化活
性を測定した。なおコレステリルエステルの回収率を[³
H]オレイン酸コレステロールを添加して求め、これでエ
ステル化活性を補正した。被験化合物のコレステロール
エステル化阻害活性は阻害率を下式に従い算出した。結
果を表４に示した。

【００６３】

【数３】 Ａ：被験化合物を添加したAcLDL 添加細胞のコレステロールエステ
ル 化活性 Ｂ：シ゛メチルスルホキサイト゛ を添加したAcLDL 添加細胞のコレステロー
ルエステル 化活性

【００６４】

【表７】

【００６５】

【発明の効果】本発明化合物はＡＣＡＴ阻害作用を有し
ており、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化
症およびこれらに起因する各疾患の予防、治療剤として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＤＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/75 239/47 Ｚ 239/48

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）； 【化１】 〔式中、 Ｒ¹ は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキル基で置換されてもよい脂肪族
   環状アミノ基、またはハロゲン原子で置換されてもよい
   フェニル基を示し、 Ｒ² は水素原子または低級アルキル基を示し、 Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または相異なる水素原子、ハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ア
   ルコキシ基または低級アルキルチオ基を示し、 Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または相異なる水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、
   低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、または低級ジ
   アルキルアミノ基を示し、 Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＨ−を示す。〕で表されるピリミ
   ジンおよびピリジン誘導体またはその薬理学的に許容で
   きる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が低級アルキル基、低級シクロアル
   キル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換され
   てもよい脂肪族環状アミノ基、またはフェニル基、Ｒ²
   が水素原子または低級アルキル基、Ｒ³ が水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低
   級アルコキシ基、または低級アルキルチオ基、Ｒ⁴ が水
   素原子、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が低級アルキル基、Ｒ⁷ が水素
   原子である請求項１記載のピリミジンおよびピリジン誘
   導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がシクロヘキシル基、ピペリジノ
   基、モルフォリノ基、またはフェニル基、Ｒ² は水素原
   子または低級アルキル基、Ｒ³ はフッ素原子、塩素原
   子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、または低級
   アルキルチオ基、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が低
   級アルキル基である請求項１または２記載のピリミジン
   およびピリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる
   塩。
4. 【請求項４】 一般式（II）； 【化２】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級シクロアルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されても
   よい脂肪族環状アミノ基、またはハロゲン原子で置換さ
   れてもよいフェニル基を示し、Ｒ² は水素原子または低
   級アルキル基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または相異
   なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチ
   オ基を示し、Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＨ−を示す。〕で表
   される化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応さ
   せ、一般式(III) ； 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＸは前記に同
   じ。）で表される化合物を得、ついでこの化合物を単離
   するかまたは単離しないで一般式（IV）； 【化４】 （式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または相異なる水
   素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアル
   キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、また
   は低級ジアルキルアミノ基を示す。）で表される化合物
   と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）； 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ お
   よびＸは前記に同じ）で表される化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）； 【化６】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級シクロアルキル
   基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されても
   よい脂肪族環状アミノ基、またはハロゲン原子で置換さ
   れてもよいフェニル基を示し、Ｒ² は水素原子または低
   級アルキル基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または相異
   なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキルチ
   オ基を示し、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は同一または相異な
   る水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロ
   アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
   または低級ジアルキルアミノ基を示し、Ｘは＝Ｎ−また
   は＝ＣＨ−を示す。〕で表されるピリミジンおよびピリ
   ジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成
   分とするＡＣＡＴ阻害剤。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ が低級アルキル基、低級シクロアル
   キル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換され
   てもよい脂肪族環状アミノ基、またはフェニル基、Ｒ²
   が水素原子または低級アルキル基、Ｒ³ は水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低
   級アルコキシ基、または低級アルキルチオ基、Ｒ⁴ が水
   素原子、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が低級アルキル基、Ｒ⁷ が水素
   原子である請求項５記載のＡＣＡＴ阻害剤。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ がシクロヘキシル基、ピペリジノ
   基、モルフォリノ基、またはフェニル基、Ｒ² が水素原
   子または低級アルキル基、Ｒ³ はフッ素原子、塩素原
   子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、または低級
   アルキルチオ基、Ｒ⁴ が水素原子、Ｒ⁵ およびＲ⁶ が低
   級アルキル基である請求項５または６記載のＡＣＡＴ阻
   害剤。