JP2017503000A - Shp2の活性を阻害するための1−ピリダジン/トリアジン−3−イル−ピペラジン/ピペリジン/ピロリジン誘導体およびその組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書を通して使用される一般用語は、好ましくは本開示の文脈において、別段指定されない限り以下の意味を有し、ここでより一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに独立により具体的な定義によって置き換えることができ、またはそのままであってもよく、したがって本発明のより詳細な実施形態を定義することができる。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Src相同性−2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Ras−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、JAK−STATまたはホスホイノシトール3−キナーゼ−AKT経路を介するシグナル伝達に関与する。SHP2は、受容体チロシンキナーゼ、例えばErbB1、ErbB2およびc−Metによって、Erk1およびErk2(Erk1/2、Erk)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
別の態様では、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加物)および/または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の化合物の1つまたは複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、(1)経口投与、例えば水薬(水性または非水性溶液剤または懸濁液剤)、錠剤、例えば頬側、舌下および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、(2)非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤として、(3)局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤、(4)腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤として、(5)舌下、(6)眼、(7)経皮、(8)経鼻、(9)肺、あるいは(10)髄腔内に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために、特別に製剤化され得る。
本発明は、特に、式Iの化合物(または式Iの化合物を含む医薬組成物)を、本明細書に列挙する疾患の1つまたは複数の処置に使用することに関する。処置に対する応答は、例えば、疾患の症状の1つまたは複数を、完全に治癒または寛解するまで部分的または完全に除去することによって実証される場合に有益となる。
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において望ましい場合、それらを保護して、反応における望ましくない関与を回避する必要があり得る。従来の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
(a)反応スキームIの方法、ならびに
(b)任意選択で、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、
(c)任意選択で、本発明の化合物の塩形態を、塩ではない形態に変換すること、
(d)任意選択で、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること、
(e)任意選択で、本発明の化合物のN−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること、
(f)任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割すること、
(g)任意選択で、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
(h)任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法によって作成することができる。
2−(2,3−ジクロロ−5−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
tert−ブチル(1−(4−アミノ−5−ブロモピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
tert−ブチル(3−ブロモ−6−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−ブロモピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
3−ブロモ−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
tert−ブチル(1−(5−アミノ−6−ブロモ−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
tert−ブチル((4−プロピルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
2−((4−(ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
tert−ブチル((4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
ラセミtrans−4−アミノ−4−メチルピペリジン−3−オール
ラセミcis−4−アジド−4−メチルピペリジン−3−イルベンゾエート
ラセミtert−ブチルtrans−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
ラセミtert−ブチルcis−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−(2,3−ジクロロフェニル)ピリミジン−4−アミン
3−(4−アミノ−2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−4,5−ジクロロフェノール
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン
6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−メチルピラジン−2−アミン
5−アミノ−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボニトリル
5−アミノ−3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
3−(2,3−ジクロロフェニル)−6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
3−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−5−アミン
本発明の化合物を、SHP2活性を選択的に阻害するそれらの能力について評価した。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか1つを試験することによって明らかになり得る。
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化(phorphorylated)ペプチドとそのSrc相同性2(SH2)ドメインの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、SHP2の自己阻害性界面が放出され、それによってSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は活性になり、基質認識および反応触媒作用に利用可能になる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質DiFMUPを使用してモニターした。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を使用するp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(30,000個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレート培養物中で終夜成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24,0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤で、37℃において2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)を用いて供給した溶解バッファー(PerkinElmer)30μLを添加することによって終了させた。試料を、製造者の指示に従って処理した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を使用して二重に測定した。阻害百分率を、全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
KYSE−520細胞(1500個の細胞/ウェル)を、24ウェルプレートの培地300μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから24時間後および5日後に添加した。11日目に、コロニーを、0.2%クリスタルバイオレット(MP Biomedicals)で染色し、その後、Spectramaxリーダー(Thermo Scientific)を使用して定量化するために、20%酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(1500個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレートの培地100μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。6日目に、Celltiter−Glo試薬(Promega)50μLを添加し、発光シグナルを、供給者の指示(Promega)に従って決定した。
Claims (12)
- 式I
mは、0、1および2から選択され、
pは、0および1から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
Y3は、NHおよびCR7R8から選択され、
R1は、C6〜10アリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R1の前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から独立に選択される1〜5個のR9基で置換されており、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されており、
R2aおよびR2bは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R3aおよびR3bは、水素、ハロ、カルボニル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R4aおよびR4bは、水素、ハロ、カルボニル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R5aおよびR5bは、水素、カルボニル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから独立に選択され、
R2a、R3a、R4aおよびR7から選択される任意の2個の基は、任意選択で環の窒素を含有する、5〜6員の不飽和環、部分的に不飽和の環または飽和環を形成することができ、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜9員のヘテロアリール基から選択され、R7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、任意選択でアミノで置換されているピロリジニルまたはシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式Ia
mは、0および1から選択され、
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
R4aは、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され、
R6は、水素、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜4アルキル、アミノ置換C1〜4アルキル、−S(O)1〜2R6a、−C(S)R6a、−C(O)NR6aR6b、−C(NH)NR6aR6bおよび−NR6aC(O)R6bから選択され、R6aおよびR6bは、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、メチル、フェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、R7およびR4aは、それらが共に付着している炭素原子と一緒になって、アミノで置換されているシクロプロピル基を形成することができ、
R8は、アミノおよびメチル−アミノから選択され、
R9は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から選択され、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R10の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 式Ib
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
R1は、チオフェン−2−イルおよび1H−インドール−7−イルから選択され、前記チオフェン−2−イルは、メチルおよびクロロから選択される基で置換されていてもよく、
R6は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R8は、アミノおよびメチル−アミノから選択される]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 式Ic
nは、1、2、3、4および5から選択され、
Y1は、CHおよびNから選択され、
Y2は、CR6およびNから選択され、
R3aは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから選択され、
R4aは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3〜8シクロアルキルおよびC1〜4アルキル−アミノから選択され、
R6は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
R9は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)OR10および−NHC(O)R10から選択され、
R10は、水素、フェニルおよびナフチルから選択され、R13の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
-
-
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、SHP2の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するのに有効な量で、当該処置を必要としているヒトに投与するステップを含む、処置の方法。
- SHP2の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳房がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、請求項11に記載の方法。
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