JP7278359B2 - Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
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-
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Description
合物を調製する方法、そのような化合物を含む医薬製剤ならびにSHP2の異常活性に関
連する疾患または障害の管理においてそのような化合物および組成物を使用する方法を提
供する。
殖、分化、細胞周期維持および遊走に寄与するPTPN11遺伝子によりコードされる非
受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性
化タンパク質キナーゼ、JAK-STATまたはホスホイノシトール3-キナーゼ-AK
T経路を介するシグナリングに関与する。
)、触媒ドメイン(PTP)、およびC末端テールを有する。2つのSH2ドメインは、
SHP2の細胞内局在化および機能的調節を制御する。この分子は、N-SH2およびP
TPドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークにより安定化される不活性な自己
阻害型立体構造で存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激は、SHP
2の酵素的活性化をもたらす触媒部位の露出をもたらす。
ば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色
腫、急性骨髄性白血病ならびに乳房、肺および結腸の癌において同定された。したがって
、SHP2は、種々の疾患の治療のための新規治療法の開発のための高度に有力な標的を
表す。本発明の化合物は、SHP2の活性を阻害する小分子の要求を満たす。
(式中、
R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になって、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-ア
ザスピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成してお
り;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-
8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換で
あり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル
、シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3
-ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択さ
れる1~3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシル、C1~3アルコキシお
よびOC(O)C1~3アルキルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;
R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フ
ェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y1は、
NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択され;Y3は、NHおよびC
H2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y5は、NおよびCHから選択
される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
異性体、個々の異性体および異性体の混合物;または薬学的に許容可能なその塩を、1つ
以上の好適な賦形剤との混合物で含有する医薬組成物を提供する。
/または症状を予防、阻害または改善し得る動物における疾患を治療する方法であって、
動物に、治療有効量の式Iの化合物もしくはそのN-オキシド誘導体、個々の異性体およ
び異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供す
る。
/または症状を予防、阻害または改善し得る動物における疾患を治療する方法であって、
動物に、治療有効量の式Iの化合物もしくはそのN-オキシド誘導体、個々の異性体およ
び異性体の混合物、または薬学的に許容可能なその塩を、抗癌治療薬との同時または連続
的組合せで投与することを含む方法を提供する。
する動物における疾患を治療するための医薬品の製造における式Iの化合物の使用を提供
する。
ラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬学的に許容
可能なその塩を調製する方法を提供する。
上記および下記に使用される一般的用語は、好ましくは、本開示の文脈内で特に示され
ない限り以下の意味を有し、より一般的な用語は、いずれの箇所で使用されても、互いに
独立して、より具体的な定義により置き換えてもそのままでもよく、したがって、本発明
のより詳細な実施形態を定義する。
素部分を指す。特に提供されない限り、アルキルは、1~7つの炭素原子(C1~7アル
キル)、または1~4つの炭素原子(C1~4アルキル)を有する炭化水素部分を指す。
アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル
、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n
-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2
-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノ
ニル、n-デシルなどが挙げられる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアル
コキシ基から選択される1つ以上、例えば、1、2または3つの置換基を含有するアルキ
ル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖でも分枝鎖でもよく、
それとしては、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフ
ルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであり得、好ましくは、
フェニルであり得る。「アリーレン」は、アリール基から誘導される二価ラジカルを意味
する。
されるものである。例えば、C5~10ヘテロアリールは、炭素原子により示されるが、
それらの炭素原子はヘテロ原子により置き換えられていてよい最小5員である。結果的に
、C5~10ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサ
リニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[
1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ-イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニ
ルなどが挙げられる。
合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、C3~10シクロアルキルとし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセ
ニルなどが挙げられる。
し、示される環炭素の1つ以上が、-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、
-S(O)-または-S(O)2-から選択される部分により置き換えられており、Rは
、水素、C1~4アルキルまたは窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を説明する
ために本出願において使用されるC3~8ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリノ、
ピロリジニル、ピロリジニル-2-オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオ
ン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル、チオモルホリノ、ス
ルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが挙げられる。
またはヨードであってもよい。
SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2またはPTPN11とし
ても公知である。
Y;D61Y、V;E69K;A72V、T、D;E76G、Q、K(ALL);G60
A;D61Y;E69V;F71K;A72V;T73I;E76G、K;R289G;
G503V(AML);G60R、D61Y、V、N;Y62D;E69K;A72T、
V;T73I;E76K、V、G、A、Q;E139D;G503A、R;Q506P(
JMML);G60V;D61V;E69K;F71L;A72V;E76A(MDS)
;Y63C(CMML);Y62C;E69K;T507K(神経芽細胞腫);V46L
;N58S;E76V(肺癌);R138Q(黒色腫);E76G(結腸癌)が挙げられ
る。
チルエチルスルフィンアミド)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボキシレート(chemdrawにより生成された名称)および(S)-tert-ブ
チル4-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミノ)-2-オキサ-8-アザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(chemdrawにより認識された名
称)により表される。
)、(S)または(R,S)配置で、好ましくは、(R)または(S)配置で存在し得る
。二重結合または特に環における置換基は、シス(=Z)またはトランス(E)形態で存
在し得る。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または好ましくは、純粋な異
性体として、好ましくは、純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存
在し得る。
合物、単一の塩)を含む。「化合物」は、(例えば、医薬組成物中で)2つ以上の式Iの
化合物(またはその塩)が存在することを排除せず、「a」は、不定冠詞を表すにすぎな
い。したがって、「a」は、好ましくは、「1つ以上」、それほど好ましくはないが、代
替的に「1つ」と読むことができる。
な化合物のN-オキシドおよび/またはその互変異性体も含むものとする。
、薬学的に許容可能な)その塩」は、特に、式Iの化合物が、それ自体で、もしくはその
N-オキシドとの混合物で、互変異性体(例えば、ケト-エノール、ラクタム-ラクチム
、アミド-イミド酸またはエナミン-アミン互変異性に起因する)として、またはその互
変異性体との混合物(例えば、等価反応により生じる)で、または式Iの化合物の塩およ
び/もしくはそれらの形態のいずれかもしくはそのような形態の2つ以上の混合物として
存在し得ることを意味する。
体バリエーションを含む。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の同位体バリ
エーションは、少なくとも1つの原子が、同一の原子番号を有するが、通常天然に見出さ
れる原子質量と異なる原子質量を有する原子により置き換えられているものと定義される
。本発明の化合物および薬学的に許容可能なその塩中に取り込むことができる同位体の例
としては、限定されるものではないが、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、
2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36
Clおよび123Iが挙げられる。本発明の化合物および薬学的に許容可能なその塩のあ
る同位体バリエーション、例えば、放射性同位体、例えば、3Hまたは14Cが取り込ま
れているものは、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。特定の例に
おいて、3Hおよび14C同位体は、それらの容易な調製および検出性のために使用する
ことができる。他の例において、同位体、例えば、2Hによる置換は、より大きな代謝安
定性から生じるある治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加、または投与量の要求
の低減を与え得る。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩の同位体バリエーシ
ョンは、一般に、好適な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して慣用の手順により
調製することができる。
本発明は、SHP2の活性を阻害し得る化合物に関する。式IおよびIIの化合物に関
する本発明の一態様において、式II:
(式中、R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニ
ル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザ
スピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており
;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8
-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換であ
り、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル、
シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3-
ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択され
る1~3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、H
およびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は
、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメ
チルから選択され;Y1は、NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択
され;Y3は、NHおよびCH2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y
5は、NおよびCHから選択される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在す
る。
から選択され;
R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;R6は、水
素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよ
びベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y4は、NおよびC
Hから選択され;Y5は、NおよびCHから選択される化合物、または薬学的に許容可能
なその塩が存在する。
(式中、R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニ
ル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザ
スピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており
;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8
-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換であ
り、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル、
シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3-
ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択され
る1~3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、H
およびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は
、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメ
チルから選択され;Y1は、NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択
され;Y3は、NHおよびCH2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y
5は、NおよびCHから選択される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在す
る。
Srcホモロジー-2ホスファターゼ(SHP2)は、複数の細胞機能、例として、増
殖、分化、細胞周期維持および遊走に寄与するPTPN11遺伝子によりコードされるタ
ンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパ
ク質キナーゼ、AK-STATまたはホスホイノシトール3-キナーゼ-AKT経路を介
するシグナリングに関与する。SHP2は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ErbB
1、ErbB2およびc-MetによるErk1およびErk2(Erkl/2、Erk
)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
)、触媒ドメイン(PTP)、およびC末端テールを有する。2つのSH2ドメインは、
SHP2の細胞内局在化および機能的調節を制御する。この分子は、N-SH2およびP
TPドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークを介してそれ自体の活性を阻害す
る不活性立体構造で存在する。成長因子刺激に応答して、SHP2は、ドッキングタンパ
ク質、例えば、Gab1およびGab2上の特異的チロシンリン酸化部位にそのSH2ド
メインを介して結合する。これは、SHP2活性化をもたらす立体構造変化を誘導する。
PTPN11中の突然変異が、いくつかのヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパ
ード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、なら
びに乳房、肺および結腸の癌において同定されている。SHP2は、種々の受容体チロシ
ンキナーゼ、例として、血小板由来成長因子受容体(PDGF-R)、線維芽細胞成長因
子受容体(FGF-R)および上皮成長因子受容体(EGF-R)に重要な下流シグナリ
ング分子である。SHP2は、癌発生の必須条件である細胞形質転換をもたらし得るマイ
トジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路を活性化するために重要な下流シグナ
リング分子でもある。SHP2のノックダウンは、SHP2突然変異またはEML4/A
LK転位を有する肺癌細胞系の細胞成長、ならびにEGFR増幅した乳癌および食道癌を
著しく阻害した。SHP2は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫における癌
遺伝子の下流でも活性化される。
ヌーナン症候群(NS)およびレオパード症候群(LS)-PTPN11突然変異は、
LS(複数の黒子、心電図異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、性器異常、成長遅滞、感
音難聴)およびNS(先天性異常、例として、心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長)を
引き起こす。両方の障害は、正常な細胞の成長および分化に要求されるRAS/RAF/
MEK/ERKマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分中の生殖系列突然
変異により引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の調節
異常は、特に心臓の発達に対して深刻な作用を有し、種々の異常、例として、弁膜中隔(
valvuloseptal)の欠陥および/または肥大型心筋症(HCM)をもたらす
。MAPKシグナリング経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立されて
おり、この経路に沿ういくつかの候補遺伝子、例として、KRAS、NRAS、SOS1
、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2およびCBL中の突然変異が、
ヒトにおいて同定されている。NSおよびLSにおいて最も一般に突然変異している遺伝
子は、PTPN11である。PTPN11中の生殖系列突然変異(SHP2)は、NSの
症例、およびある特徴をNSと共有するLSを有するほとんど全ての患者の症例の約50
%において見出されている。NSについて、タンパク質中のY62DおよびY63C置換
はほとんどインバリアントであり、最も一般的な突然変異の1つである。これらの両方の
突然変異は、ホスファターゼのそのリン酸化シグナリングパートナーとの結合を撹乱せず
にSHP2の触媒的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
は、JMML、小児期骨髄増殖性障害(MPD)を有する患者の約35%において生じる
。これらの機能獲得型の突然変異は、典型的には、N-SH2ドメインまたはホスファタ
ーゼドメイン中の点突然変異であり、それが触媒ドメインとN-SH2ドメインとの間の
自己阻害を防止してSHP2活性をもたらす。
候群(MDS)の約10%;B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)の約7%;お
よび急性骨髄性白血病(AML)の約4%において同定されている。
ドメインにより形成された界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、阻害性分子内相
互作用を破壊し、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
して作用する。RTK変更(EGFRamp、Her2amp、FGFRamp、Met
amp、転位/活性化RTK、すなわちALK、BCR/ABL)を含有する癌としては
、食道癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌が挙げられる。
道の悪性腫瘍である。種々のサブタイプ、主に扁平上皮癌(<50%)および腺癌が存在
する。食道腺癌および扁平上皮癌においては、RTKの発現率が高い。したがって、本発
明のSHP2阻害剤は、革新的な治療方針のために用いることができる。
乳癌は、女性における主要なタイプの癌であり、主な死因であり、患者は、現在の薬物
に対して耐性を発症する。ルミナルA型、ルミナルB型、Her2様、およびトリプルネ
ガティブ/基底細胞様を含む4つの主なサブタイプの乳癌が存在する。トリプルネガティ
ブ乳房癌(TNBC)は、規定の標的療法を欠く侵襲性の乳癌である。上皮成長因子受容
体I(EGFR)は、TNBCにおける有望な標的として出現している。SHP2を介す
るHer2およびEGFRの阻害は、乳癌において有望な治療法となり得る。
肺癌-NSCLCは、現在、癌に関係する死亡の主な原因であり、肺癌(主に腺癌およ
び扁平上皮癌)の約85%を占める。細胞傷害性の化学療法は依然として治療の重要な一
部ではあるが、腫瘍における遺伝子変更、例えば、EGFRおよびALKに基付く標的療
法は標的療法から利益を受ける可能性がより高い。
結腸癌-結腸直腸腫瘍の約30%~50%は、突然変異(異常な)KRASを有するこ
とが公知であり、BRAF突然変異は、結腸直腸癌の10~15%において生じる。結腸
直腸腫瘍がEGFRを過剰発現することが実証されている患者のサブセットについて、こ
れらの患者は、抗EGFR療法に対して好ましい臨床応答を呈する。
により反映されるチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野において公知である。3つ
の受容体-チロシンキナーゼ、c-met(HGF受容体)、FGF受容体2、およびe
rbB2/neuは、胃癌において高頻度で増幅される。したがって、異なるシグナル経
路の破壊は、異なるタイプの胃癌の進行に寄与し得る。
神経芽細胞腫は、発達中の交感神経系の小児腫瘍であり、小児期癌の約8%を占める。
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子のゲノム変更は、神経芽細胞腫の病因に寄与す
ると仮定されている。
頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)。高レベルのEGFR発現は、種々の癌、主に頭頸
部の扁平上皮癌(SCCHN)における予後不良および放射線療法に対する耐性と相関す
る。EGFRシグナリングの遮断は、受容体の刺激、細胞増殖の阻害、侵襲性および転移
の低減をもたらす。したがって、EGFRは、SCCHNにおける新たな抗癌療法の主な
標的である。
物およびこのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法を提供する。本発明の別の態様
は、治療有効量の本発明の概要に定義される式Iの化合物を、SHP2媒介性障害の治療
が必要とされる患者に投与するステップを含む、SHP2媒介性障害を治療する方法に関
する。
ある実施形態において、本発明は、前記SHP2媒介性障害が、限定されるものではな
いが、JMML;AML;MDS;B-ALL;神経芽細胞腫;食道癌;乳癌;肺癌;結
腸癌;胃癌;頭頸部癌から選択される癌である、上記の方法に関する。
り得る。したがって、さらなる一態様として、本発明は、NS;LS;JMML;AML
;MDS;B-ALL;神経芽細胞腫;食道癌;乳癌;肺癌;結腸癌;胃癌;頭頸部癌か
ら選択される障害を治療する方法に関する。
本発明のSHP2阻害剤は、特に癌の治療において、別の薬理学的に活性な化合物と、
または2つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と、有用に組み合わせることができる。例
えば、上記定義の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、化学療法剤、例
えば、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセ
タキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および
他の抗癌剤、例えば、シスプラチン、5-フルオロウラシルまたは5-フルオロ-2-4
(1H,3H)-ピリミジンジオン(5FU)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択
される1つ以上の薬剤との組合せで同時、連続的または別個に投与することができる。
このような組合せは、治療法において重要な利点、例として、相乗活性を提供し得る。
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を非経口投与する、上記の方法に関する
。
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、
髄腔内、局所または鼻腔内投与する、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者が哺乳動物である、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者が霊長類である、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者がヒトである、上記の方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の本発明の概要
に定義される式Iの化合物との組合せで、SHP2媒介性障害の治療が必要とされる患者
に投与するステップを含む、SHP2媒介性障害を治療する方法に関する。
医薬組成物 別の態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体(添加剤
)および/または希釈剤と一緒に配合された、治療有効量の上記の化合物の1つ以上を含
む薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は
、固体または液体形態、例として、以下のもの:(1)経口投与、例えば、水薬(水性ま
たは非水性溶液剤または懸濁液剤)、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を標的
にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤;(2)非経口投
与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌液剤も
しくは懸濁液剤、または持続放出配合物として;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用さ
れるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤;(4)腟内もしくは
直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤もしくはフォーム剤として;(5)舌下;(
6)経眼;(7)経皮;(8)経鼻;(9)経肺;または(10)髄腔内に合わせて適合
されたもので投与するために、特別に配合することができる。
本明細書において使用される語句「治療有効量」は、少なくとも動物中の細胞の下位集
団において、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくつかの所望の治
療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物、材料または化合物を含む組成物の量を意
味する。
度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題もしくは合併症もなしに、ヒトおよび
動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合う化合物
、材料、組成物および/または剤形を指すために用いられる。
本明細書において使用される語句「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能な
材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助
剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもし
くはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸(steric acid))、または身体
のある臓器、もしくは一部から身体の別の臓器、もしくは一部への対象化合物の運搬また
は輸送に関与する溶媒カプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、配合物の他の成分
と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学
的に許容可能な担体として機能し得る材料の一部の例としては、(1)糖、例えば、ラク
トース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン
およびジャガイモデンプン;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)粉末化ト
ラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココ
アバターおよび坐剤ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、
ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プ
ロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トールおよびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルお
よびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムお
よび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17
)等張食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;
(21)ポリエステル、ポリカルボネートおよび/またはポリ無水物;ならびに(22)
医薬配合物において用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
キルアミノを含有し得、したがって、薬学的に許容可能な酸との薬学的に許容可能な塩を
形成し得る。これに関して、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的
非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製
造プロセスにおいて現場で調製することができ、または遊離塩基形態の本発明の精製化合
物を、好適な有機もしくは無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を、後続の精
製中に単離することにより調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、
塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パル
ミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチル酸塩(n
apthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラ
ウリルスルホン酸塩などが挙げられる(例えば、Berge et al.(1977)
“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-
19参照)。
化合物の慣用の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このよう
な慣用の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩;および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸
、安息香酸、サリチル酸(salicyclic)、スルファニル酸、2-アセトキシ安
息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュ
ウ酸、イソチオン酸(isothionic)などから調製された塩が挙げられる。
他の場合、本発明の化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的
に許容可能な塩基との薬学的に許容可能な塩を形成し得る。これらの場合、用語「薬学的
に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す
。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造プロセスにおいて現場で同様に調製す
ることができ、または遊離酸形態の精製化合物を、好適な塩基、例えば、薬学的に許容可
能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、もしくは薬学的に
許容可能な第一級、第二級もしくは第三級有機アミンと別個に反応させることにより調製
することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン
、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれ
る(例えば、Berge et al.前掲参照)。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マ
グネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、
保存剤、ならびに酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
コルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウムなど;(2)油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化
ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、
没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例え
ば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸な
どが挙げられる。
本発明の配合物としては、経口、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣内お
よび/または非経口投与に好適な配合物が挙げられる。配合物は、簡便には単位剤形で提
供することができ、調剤分野において周知の任意の方法により調製することができる。単
一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療され
ている宿主、特定の投与方式に応じて変動する。単一剤形を生成するために担体材料と組
み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である
。一般にこの量は、100パーセントのうち、約0.1パーセント~約99パーセント、
好ましくは、約5パーセント~約70パーセント、最も好ましくは、約10パーセント~
約30パーセントの活性成分の範囲である。
ーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー性担体、例えば、ポリエステルお
よびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤;ならびに本発明の化合物を含む。ある
実施形態において、上記の配合物は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および場合
により1つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化
合物を液体担体、または微粉砕固体担体、またはその両方と、均一に十分に会合させ、次
いで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
れ含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、薬用キャンディ(フレーバーベース、
通常スクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤、ま
たは水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油型もしくは
油中水型液体エマルジョン剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、ま
たは薬用トローチ(不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロース
およびアカシアガムを使用する)として、および/または洗口剤などの形態であり得る。
本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤
、トローチ剤(trouche)など)において、活性成分は、1つ以上の薬学的に許容
可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/または
以下のもの:(1)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース
、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボ
キシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースお
よび/もしくはアカシアガム;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例
えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある
シリケート、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸
収促進物質、例えば、第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えば、ポロキサマ
ーおよびラウリル硫酸ナトリウム;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など;(8)吸収剤、例えば、カオ
リンおよびベントナイトクレー;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム
、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物;
(10)着色剤;ならびに(11)徐放剤、例えば、クロスポビドンもしくはエチルセル
ロースのいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩
衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子
量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質および硬質シェル型ゼラチ
ンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
ができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナト
リウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を
使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤により湿潤させた粉末化
化合物の混合物を適切な機械中で成形することにより作製することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤
および顆粒剤は、場合により、割線を付すことができ、またはコーティングおよびシェル
、例えば、腸溶コーティングおよび医薬配合分野において周知の他のコーティングを用い
て調製することができる。これらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供する変動比
率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよ
び/またはマイクロスフェアを使用してその中の活性成分の持続放出または徐放を提供す
るように配合することもできる。これらは、急速放出に合わせて配合することができ、例
えば、凍結乾燥させることができる。これらは、例えば、細菌保持フィルタを介して濾過
することにより、または滅菌水もしくはいくつかの他の注入可能な滅菌媒体中に使用直前
に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことにより滅菌する
ことができる。これらの組成物は、場合により、乳白剤も含有し得、活性成分のみを、ま
たは活性成分を優先的に胃腸管のある部分中で場合により遅延方式で放出させる組成物で
あり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワック
スを挙げることができる。活性成分は、適宜、上記の賦形剤の1つ以上を有するマイクロ
カプセル化形態であってもよい。
ン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げ
られる。液体剤形は、活性成分に加え、当技術分野において一般に使用される不活性希釈
剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、ラッカセイ
、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロ
フリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、な
らびにそれらの混合物を含有し得る。
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸
濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤も含み得る。
懸濁液剤は、活性化合物に加え、懸濁化剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびに
それらの混合物として含有し得る。
でき、この坐剤は、1つ以上の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレン
グリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温において固体であるが体温に
おいて液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出させる1つ
以上の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。
であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォーム
剤またはスプレー配合物が挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏
剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げ
られる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および要求され得る任
意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合することができる。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加え、賦形剤、
例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タ
ルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれ
らの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ
炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有し
得る。
を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中で溶解または分散させることにより
作製することができる。吸収促進剤を使用して皮膚を介する化合物のフラックスを増加さ
せることもできる。このようなフラックスの速度は、律速膜を提供し、または化合物をポ
リマーマトリックスもしくはゲル中で分散させることにより制御することができる。
眼科用配合物、眼軟膏剤、散剤、液剤なども本発明の範囲であることが企図される。
薬学的に許容可能な滅菌の等張水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁液剤もしくはエマ
ルジョン剤、または使用直前に注射可能な滅菌液剤もしくは分散剤に再構成することがで
きる滅菌散剤との組合せで含み、それらは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁化剤もしくは増
粘剤を含有し得る。
しては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコールなど)、および好適なそれらの混合物、植物油、例えば、オリー
ブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な
流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用により、分散剤の場合に
は要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
有し得る。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例え
ば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより確保
することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることが
望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、遅延吸収させる薬剤
、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによりもたらすこ
とができる。
徐にすることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶性または非晶質性材料の懸濁液
の使用により達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し
、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与され
る薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中で溶解または懸濁させることにより達成さ
れる。
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリド
中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬
物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度
を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)
およびポリ(無水物)が挙げられる。注射可能なデポー配合物は、身体組織と適合性であ
るリポソームまたはマイクロエマルジョン中で薬物を捕捉することによっても調製される
。
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与する場合、それ自体で、または例え
ば、0.1~99%(より好ましくは10~30%)の活性成分を薬学的に許容可能な担
体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
無論、それぞれの投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカ
プセル剤の形態で、注射、注入または吸入による注射剤、吸入剤、眼ローション剤、軟膏
剤、坐剤などの投与により;ローション剤または軟膏剤により局所で;および坐剤により
直腸で投与される。経口投与が好ましい。
および局所投与以外の通常は注射による投与方式を意味し、それとしては、限定されるも
のではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内
、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注
入が挙げられる。
よび「末梢に投与される」は、患者の系に流入し、したがって代謝および他の類似のプロ
セスに供されるように、中枢神経系中に直接的に投与する以外の化合物、薬物または他の
材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。
これらの化合物は、任意の好適な投与経路、例として、経口、経鼻、例えば、スプレー
により、直腸内、腟内、非経口、嚢内および局所により、散剤、軟膏剤または液滴剤によ
り、例として、頬側および舌下により治療法のためにヒトおよび他の動物に投与すること
ができる。
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用することができる本発明の化
合物、および/または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の慣用の方法により薬学的に
許容可能な剤形に配合される。
投与方式に望ましい治療応答を、患者への毒性なしで達成するのに有効な活性成分の量を
得るように変えることができる。
、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている
特定の化合物の排泄速度または代謝、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定
の化合物との組合せで使用される他の薬物、化合物および/または材料、治療されている
患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康状態および病歴、ならびに医学分野において周
知の類似因子に依存する。
有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成
物において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求さ
れるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加
させることができる。
一般に、本発明の化合物の好適な1日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量
である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。一般
に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、示される鎮
痛効果のために使用される場合、1日当たり体重1キログラム当たり約0.0001~約
100mgの範囲である。
に投与される2、3、4、5、6つまたはそれを超える下位用量として、場合により、単
位剤形で投与することができる。好ましい投与は、1日1回の投与である。
として投与することが好ましい。
本発明による化合物は、他の医薬と同様に、ヒトまたは動物用医薬品において使用され
る任意の簡便な手法で投与するために配合することができる。
または希釈剤と一緒に配合された、治療有効量の上記の対象化合物の1つ以上を含む薬学
的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、固体
または液体形態、例として、以下のもの:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非
水性液剤または懸濁液剤)、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパス
タ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射によるもの、例えば
、滅菌液剤もしくは懸濁液剤として;(3)局所適用、例えば、皮膚、肺、もしくは粘膜
に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤として;または(4)腟内もしくは
直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤もしくはフォーム剤として;(5)舌下もし
くは頬側;(6)経眼;(7)経皮;あるいは(8)経鼻に合わせて適合されたもので投
与するために、特別に配合することができる。
ヒト、および他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ;ならびに一般の家
禽および愛玩動物である。
本発明の化合物は、それ自体で、または薬学的に許容可能な担体との混合物で投与する
ことができ、抗菌剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよび
グリコペプチドと併用して投与することもできる。したがって、併用療法は、最初に投与
されたものの治療効果が後続のものが投与されるまでに完全に消失しないような、活性化
合物の連続、同時および別個投与を含む。
マイクロ乳化技術は、一部の親油性(水不溶性)医薬剤のバイオアベイラビリティを改
善し得る。その例としては、トリメトリン(Trimetrine)(Dordunoo
,S.K.,et al.,Drug Development and Indust
rial Pharmacy,17(12),1685-1713,1991およびRE
V5901(Sheen,P.C.,et al.,J Pharm Sci 80(7
),712-714,1991)が挙げられる。とりわけ、マイクロ乳化は、吸収を循環
系の代わりにリンパ系に優先的に指向し、それにより肝臓を迂回し、肝胆道循環における
化合物の破壊を防止することにより、バイオアベイラビリティの向上を提供する。
全と認められる(GRAS)状態のものであり、本発明の化合物を可溶化し得、溶液が複
合水相(例えば、ヒトの胃腸管中で見出されるもの)と接触する後の段階において、本発
明の化合物をマイクロ乳化し得るものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分
は、2~20のHLB(親水性と親油性とのバランス)値を有し、それらの構造は、C-
6~C-20の範囲の直鎖脂肪族基を含有する。例は、ポリエチレン-グリコール化脂肪
グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
brasol、またはLauroglycol(全て、Gattefosse Corp
oration,Saint Priest,Franceにより製造され、流通されて
いる)、PEG-モノオレエート、PEG-ジオレエート、PEG-モノラウレートおよ
びジラウレート、レシチン、ポリソルベート80など(米国および世界中の多数の企業に
より生産され、流通されている)が特に企図される。
有結合により付着させることができ、毒性作用なしでインビボで耐容性を示す(すなわち
、生体適合性である)ものである。好適なポリマーとしては、ポリエチレングリコール(
PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも称される)、ポリグリコール酸(ポリグリコリド
とも称される)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコール
が挙げられる。好ましいポリマーは、約100または120ダルトンから約5,000ま
たは10,000ダルトンまで、より好ましくは約300ダルトン~約5,000ダルト
ンの分子量を有するものである。特に好ましい一実施形態において、ポリマーは、約10
0~約5,000ダルトンの分子量、より好ましくは約300~約5,000ダルトンの
分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態において、ポリ
マーは、750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。ポリマ
ーは、その中のモノマー数により定義することもでき;本発明の好ましい一実施形態は、
少なくとも約3つのモノマーからなるポリマー、例えば、3つのモノマーからなるPEG
ポリマー(約150ダルトン)を利用する。
ドン、ポリメトキサゾリン(polymethoxazoline)、ポリエチルオキサ
ゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチ
ルアクリルアミド、および誘導体化セルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロースま
たはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
キレン、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマ
ー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロ
ース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマ
ー、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸(butic acid))、ポ
リ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、多糖、タンパク質、ポリヒア
ルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにそれらのブレンド、混合物またはコポリマ
ーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、6、7または8つのグルコース単位からなり、それぞれギリシ
ア文字アルファ、ベータまたはガンマにより命名される環式オリゴ糖である。6つ未満の
グルコース単位を有するシクロデキストリンは、存在が不明である。グルコース単位は、
アルファ-1,4-グルコシド結合により結合している。糖単位のいす形配座の結果とし
て、全ての第二級ヒドロキシル基(C-2、C-3における)は環の一方の側に位置する
一方、C-6における全ての第一級ヒドロキシル基は他方の側に位置する。結果として、
外側面は親水性であり、シクロデキストリンは水溶性になる。対照的に、シクロデキスト
リンのキャビティは、原子C-3およびC-5の水素、ならびにエーテル様の酸素により
覆われているため、疎水性である。これらのマトリックスは、種々の比較的疎水性の化合
物、例として、例えば、ステロイド化合物、例えば、17ベータ-エストラジオールとの
複合体形成を可能とする(例えば、van Uden et al.Plant Cel
l Tiss.Org.Cult.38:1-3-113(1994)参照)。複合体形
成は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成により生じる。シクロデキストリ
ンの化学的性質の総説については、Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.E
ngl.,33:803-822(1994)参照。
例えば、これらの水中での溶解度は、不溶性(例えば、トリアセチル-ベータ-シクロデ
キストリン)から、147%の可溶性(w/v)(G-2-ベータ-シクロデキストリン
)の範囲である。さらに、これらは多くの有機溶媒中で可溶性である。シクロデキストリ
ンの特性は、種々の配合物構成成分の溶解度を増加または減少させることにより、それら
の溶解度を制御し得る。
meter(I),et al.(米国特許第3,453,259号明細書)およびGr
amera,et al.(米国特許第3,459,731号明細書)は、電気的中性の
シクロデキストリンを記載した。他の誘導体としては、カチオン特性を有するシクロデキ
ストリン[Parmeter(II)、米国特許第3,453,257号明細書]、不溶
性架橋シクロデキストリン(Solms、米国特許第3,420,788号明細書)、お
よびアニオン特性を有するシクロデキストリン[Parmeter(III)、米国特許
第3,426,011号明細書]が挙げられる。アニオン特性を有するシクロデキストリ
ン誘導体のうち、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホ
スホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が親シクロデキストリンに付加されてい
る[Parmeter(III)前掲参照]。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン誘導体がStella,et al.(米国特許第5,134,127号明細
書)により記載されている。
なる。リポソームは、膜のタイプおよびサイズにより特徴付けることができる。小型単層
小胞(SUV)は、単一の膜を有し、典型的には直径が0.02~0.05μmの範囲で
あり;大型単層小胞(LUV)は、典型的には0.05μmよりも大きい。少数層の大型
小胞および多層小胞は、複数の、通常は同心円状の膜層を有し、典型的には0.1μmよ
りも大きい。いくつかの非同心円状の膜、すなわち、より大きな小胞内に含有されるいく
つかのより小さな小胞を有するリポソームは、多胞体小胞(multivesicula
r vesicle)と称される。
ーム膜は、増加した担持能力を有するリポソームを提供するように配合される。あるいは
、またはさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内に含有され、また
はリポソームのリポソーム二重層上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤
と凝集体形成し、リポソームの内部空間内に担持され得;これらの場合、リポソーム膜は
、活性薬剤-界面活性剤の凝集体の破壊効果に抵抗するように配合される。
PEG)により誘導体化された脂質を含有し、その結果、PEG鎖は、脂質二重層の内表
面からリポソームにより囲い込まれた内部空間中に延び、脂質二重層の外部から包囲環境
中に延びる。
活性薬剤の凝集体(例えば、目的の活性薬剤を含有するエマルジョンまたはミセル)は、
本発明によるリポソームの内部空間内に捕捉することができる。界面活性剤は、活性薬剤
を分散させ、可溶化するように作用し、任意の好適な脂肪族、脂環式または芳香族の界面
活性剤、例として、限定されるものではないが、様々な鎖長(例えば約C14~約C20
)の生体適合性のリゾホスファチジルコリン(LPC)から選択することができる。ポリ
マー誘導体化脂質、例えば、PEG-脂質は、ミセル/膜融合を阻害するように作用し、
ポリマーを界面活性剤分子に添加すると、界面活性剤のCMCを減少させ、ミセル形成を
助けるため、ミセル形成に利用することもできる。マイクロモル範囲のCMCを有する界
面活性剤が好ましく;より高いCMCの界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内に
捕捉されたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソーム
二重層の安定性に影響を及ぼし得、所望の安定性のリポソーム設計における因子である。
製することができる。例えば、米国特許第4,235,871号明細書;PCT出願国際
公開第96/14057号パンフレット;New RRC,Liposomes:A p
ractical approach,IRL Press,Oxford(1990)
,pages 33-104;Lasic DD,Liposomes from ph
ysics to applications,Elsevier Science P
ublishers BV,Amsterdam,1993参照。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を、予め形
成されたリポソーム中に拡散させることにより、例えば、予め形成されたリポソームを、
脂質グラフト化ポリマーから構成されるミセルに曝露することにより、リポソームにおい
て望ましい誘導体化脂質の最終モルパーセントに対応する脂質濃度において調製すること
ができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当技術分野において公知のとおり、
均質化、脂質場水和(lipid-field hydration)または押出技術に
より形成することもできる。
なサイズを有するように調製される。サイズ分類する1つの有効な方法は、リポソームの
水性懸濁液を、選択される均一な細孔サイズを有する一連のポリカルボネート膜に通して
押出することを含み;膜の細孔サイズは、その膜に通して押出することにより生成される
最大サイズのリポソームにほぼ対応する。例えば、米国特許第4,737,323号明細
書(1988年4月12日)参照。
本発明の配合物の放出特徴は、カプセル化材料、カプセル化される薬物の濃度、および
放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃中のような低いpHにおいて
のみ放出し、または腸中のようなより高いpHにおいてのみ放出するpH感受性コーティ
ングを使用してpH依存的になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用
して胃を通過するまで放出の発生を防止することができる。複数のコーティングまたは異
なる材料中でカプセル化されたシアナミドの混合物を使用して最初に胃中で放出させ、次
いで腸中で放出させることができる。放出は、カプセルからの拡散により水分の取り込み
または薬物の放出を増加させ得る塩または細孔形成剤を含めることにより操作することも
できる。薬物の溶解度を調節する賦形剤を使用して放出速度を制御することもできる。マ
トリックスの分解またはマトリックスからの放出を促進する薬剤を取り込むこともできる
。これらは、薬物に添加し、別個の相として(すなわち微粒子として)添加し、または化
合物に応じてポリマー相中で共に溶解させることができる。全ての場合において、量は、
0.1~30パーセント(w/wポリマー)であるべきである。分解促進剤のタイプとし
ては、無機塩、例えば、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えば、ク
エン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば、硫
酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびト
リエタノールアミンならびに界面活性剤、例えば、Tween(登録商標)およびPlu
ronic(登録商標)が挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する細孔形成剤(
すなわち、水溶性化合物、例えば、無機塩および糖)は、微粒子として添加される。範囲
は、1~30パーセント(w/wポリマー)であるべきである。
れは、例えば、粒子を粘膜接着性ポリマーによりコーティングすることにより、またはカ
プセル化材料として粘膜接着性ポリマーを選択することにより達成することができる。例
としては、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えば、キトサン、セルロ
ース、特にポリアクリレートが挙げられる(本明細書において使用される場合、ポリアク
リレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基、例えば、シアノアクリレートお
よびメタクリレートを含むポリマーを指す)。
本発明は、特に、本明細書において挙げられる疾患の1つ以上の治療における式Iの化
合物(または式Iの化合物を含む医薬組成物)の使用に関し;治療に対する応答は、例え
ば、完全治癒または寛解までの疾患の症状の1つ以上の部分または完全除去により実証さ
れる場合に有益である。
式(I)の化合物は、以下の化合物および抗体-薬物コンジュゲートとの組合せで使用
することもできる。
nilotinib)塩酸塩;ニロチニブ(Tasigna(登録商標));ダサチニブ
(BMS-345825);ボスチニブ(SKI-606);ポナチニブ(AP2453
4);バフェチニブ(INNO406);ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT
9283(CAS1133385-83-7);サラカチニブ(AZD0530);およ
びN-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(シクロブチルアミノ)-5-(トリフル
オロメチル)-2-ピリミジニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
-1,4-イミン-9-イル]-2-オキソエチル]-アセトアミド(PF-03814
735、CAS942487-16-3)。
;5-クロロ-N4-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-N2-(2-メト
キシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル
)ピリミジン-2,4-ジアミン;GSK1838705A;およびCH5424802
。
よびダブラフェニブ。
FLT3阻害剤-リンゴ酸スニチニブ(Pfizerから商標Sutent(登録商標
)で販売されている);PKC412(ミドスタウリン);タヌチニブ(tanutin
ib)、ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、KW-244
9、キザルチニブ(AC220)およびクレノラニブ。
MEK阻害剤-トラメチニブ。
ocheから商標Avastin(登録商標)で販売されている)、アキシチニブ、(N
-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾ
ール-6-イル]スルファニル]ベンズアミド、AG013736としても公知であり、
PCT国際公開第01/002369号パンフレットに記載されている)、ブリバニブア
ラニネート((S)-((R)-1-(4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インド
ール-5-イルオキシ)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-
6-イルオキシ)プロパン-2-イル)2-アミノプロパノエート、BMS-58266
4としても公知)、モテサニブ(N-(2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-イ
ンドール-6-イル)-2-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボ
キサミド、PCT国際公開第02/066470号パンフレットに記載されている)、パ
シレオチド(SOM230としても公知であり、PCT国際公開第02/010192号
パンフレットに記載されている)、ソラフェニブ(商標Nexavar(登録商標)で販
売されている)。
rceptin(登録商標)で販売されている)、ネラチニブ(HKI-272、(2E
)-N-[4-[[3-クロロ-4-[(ピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル]ア
ミノ]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ
-2-エナミドとしても公知であり、PCT国際公開第05/028443号パンフレッ
トに記載されている)、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ(GlaxoSmith
Klineから商標Tykerb(登録商標)で販売されている);トラスツズマブエム
タンシン(米国においては、アドトラスツズマブエムタンシン、商標Kadcyla)-
細胞傷害剤メルタンシン(DM1)に結合しているモノクローナル抗体トラスツズマブ(
Herceptin)からなる抗体-薬物コンジュゲート。
CD20抗体:リツキシマブ(Genentech/Rocheから商標Riuxan
(登録商標)およびMabThera(登録商標)で販売されている)、トシツモマブ(
GlaxoSmithKlineから商標Bexxar(登録商標)で販売されている)
、オファツムマブ(GlaxoSmithKlineから商標Arzerra(登録商標
)で販売されている)。
チロシンキナーゼ阻害剤:エルロチニブ塩酸塩(Genentech/Rocheから
商標Tarceva(登録商標)で販売されている)、リニファニブ(N-[4-(3-
アミノ-1H-インダゾール-4-イル)フェニル]-N’-(2-フルオロ-5-メチ
ルフェニル)尿素、ABT869としても公知であり、Genentechから入手可能
である)、リンゴ酸スニチニブ(Pfizerから商標Sutent(登録商標)で販売
されている)、ボスチニブ(4-[(2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ
]-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリ
ン-3-カルボニトリル、SKI-606としても公知であり、米国特許第6,780,
996号明細書に記載されている)、ダサチニブ(Bristol-Myers Squ
ibbから商標Sprycel(登録商標)で販売されている)、アルマラ(armal
a)(パゾパニブとしても公知であり、GlaxoSmithKlineから商標Vot
rient(登録商標)で販売されている)、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ(N
ovartisから商標Gilvec(登録商標)およびGleevec(登録商標)で
販売されている)。
売されている)、ゲムシタビン塩酸塩(Eli Lilly and Companyか
ら商標Gemzar(登録商標)で販売されている)、ネララビン((2R,3S,4R
,5R)-2-(2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメ
チル)オキソラン-3,4-ジオール、GlaxoSmithKlineから商標Arr
anon(登録商標)およびAtriance(登録商標)で販売されている)。
in(登録商標)で販売されており、米国特許第4,169,846号明細書に記載され
ている)。
ressa(登録商標)で販売されている)、N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ
フェニル)アミノ]-7-[[(3’’S’’)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ
]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド、Boehring
er Ingelheimから商標Tovok(登録商標)で販売されている)、セツキ
シマブ(Bristol-Myers Squibbから商標Erbitux(登録商標
)で販売されている)、パニツムマブ(Amgenから商標Vectibix(登録商標
)で販売されている)。
HER二量体化阻害剤:ペルツズマブ(Genentechから商標Omnitarg
(登録商標)で販売されている)。
genから商標Neupogen(登録商標)で販売されている)。
ペグフィルグラスチム(Amgenから商標Neulasta(登録商標)で販売されて
いる)、レナリドミド(CC-5013としても公知であり、商標Revlimid(登
録商標)で販売されている)、サリドマイド(商標Thalomid(登録商標)で販売
されている)。
、Seattle Genetics,Incから入手可能である)。
としても公知であり、Amgen/Genentechから入手可能である)。
)フェニル]-4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド(GDC-0449としても公
知であり、PCT国際公開第06/028958号パンフレットに記載されている)。
PI3K阻害剤:4-[2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-[[4-(メチ
ルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-
イル]モルホリン(GDC0941としても公知であり、PCT国際公開第09/036
082号パンフレットおよび国際公開第09/055730号パンフレットに記載されて
いる)、2-メチル-2-[4-[3-メチル-2-オキソ-8-(キノリン-3-イル
)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フェニル]プロピオ
ニトリル(BEZ235またはNVP-BEZ235としても公知であり、PCT国際公
開第06/122806号パンフレットに記載されている)。
れている)。
1-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-1-ピペラジニル]-N-[[4-[[(1
R)-3-(4-モルホリニル)-1-[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]
-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]スルホニル]ベンズアミド(A
BT-263としても公知であり、PCT国際公開第09/155386号パンフレット
に記載されている)。
as番号1029872-29-4、ACC Corp.から入手可能である)。
商標)で販売されている)、レトロゾール(Novartisから商標Femara(登
録商標)で販売されている)、アナストロゾール(商標Arimidex(登録商標)で
販売されている)。
(登録商標)で販売されている)、トポテカン塩酸塩(GlaxoSmithKline
から商標Hycamtin(登録商標)で販売されている)。
も公知であり、商標Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)およびE
topophos(登録商標)で販売されている)、テニポシド(VM-26としても公
知であり、商標Vumon(登録商標)で販売されている)。
で販売されている)、リダフォロリムス(以前はデフェロリムス(deferolimu
s)として公知であり、(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,1
2S,15R,16E,18R,19R,21R、23S,24E,26E,28Z,3
0S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,1
7,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ
-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリア
コンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ
シクロヘキシルジメチルホスフィネート、AP23573およびMK8669としても公
知であり、PCT国際公開第03/064383号パンフレットに記載されている)、エ
ベロリムス(Novartisから商標Afinitor(登録商標)で販売されている
)。
チル)ホスホン酸一水和物(Novartisから商標Zometa(登録商標)で販売
されている)。
ethから商標Mylotarg(登録商標)で販売されている)。
びWAY-207294とも称され、Hangzhou Sage Chemical
Co.,Ltd.から入手可能である)。
CD20抗体薬物コンジュゲート:イブリツモマブチウキセタン(商標Zevalin
(登録商標)で販売されている)。
ソマトスタイン(Somatostain)類似体:オクトレオチド(酢酸オクトレオ
チドとしても公知であり、商標Sandostatin(登録商標)およびSandos
tatin LAR(登録商標)で販売されている)。
thから商標Neumega(登録商標)で販売されている)。
合成エリスロポエチン:ダルベポエチンアルファ(Amgenから商標Aranesp
(登録商標)で販売されている)。
核内因子κBの受容体活性化因子(RANK)阻害剤:デノスマブ(Amgenから商
標Prolia(登録商標)で販売されている)。
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ(peptibody):ロミプロスチム(Am
genから商標Nplate(登録商標)で販売されている。
細胞成長刺激剤:パリフェルミン(Amgenから商標Kepivance(登録商標
)で販売されている)。
抗インスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)抗体:フィギツムマブ(CP-7
51,871としても公知であり、ACC Corpから入手可能である)、ロバツムマ
ブ(CAS番号934235-44-6)。
抗CS1抗体:エロツズマブ(HuLuc63、CAS番号915296-00-3)
。
。
CTLA-4阻害剤:トレメリムマブ(以前はチシリムマブ(ticilimumab
)、CP-675,206として公知である、Pfizerから入手可能なIgG2モノ
クローナル抗体)、イピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010としても公知であ
る、CAS番号477202-00-9)。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDI):ボニノスタット(Voninostat)
(Merckから商標Zolinza(登録商標)で販売されている)。
アルキル化剤:テモゾロミド(Schering-Plough/Merckから商標
Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標)で販売されている)、ダ
クチノマイシン(アクチノマイシン-Dとしても公知であり、商標Cosmegen(登
録商標)で販売されている)、メルファラン(L-PAM、L-サルコリシン、およびフ
ェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Alkeran(登録商標)で販売
されている)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知であり、
商標Hexalen(登録商標)で販売されている)、カルムスチン(商標BiCNU(
登録商標)で販売されている)、ベンダムスチン(商標Treanda(登録商標)で販
売されている)、ブスルファン(商標Busulfex(登録商標)およびMylera
n(登録商標)で販売されている)、カルボプラチン(商標Paraplatin(登録
商標)で販売されている)、ロムスチン(CCNUとしても公知であり、商標CeeNU
(登録商標)で販売されている)、シスプラチン(CDDPとしても公知であり、商標P
latinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)-AQで販売されてい
る)、クロラムブシル(商標Leukeran(登録商標)で販売されている)、シクロ
ホスファミド(商標Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標)で販売
されている)、ダカルバジン(DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミドとし
ても公知であり、商標DTIC-Dome(登録商標)で販売されている)、アルトレタ
ミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知であり、商標Hexalen(登録
商標)で販売されている)、イホスファミド(商標Ifex(登録商標)で販売されてい
る)、プロカルバジン(商標Matulane(登録商標)で販売されている)、メクロ
レタミン(ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン(mechlo
roethamine)塩酸塩としても公知であり、商標Mustargen(登録商標
)で販売されている)、ストレプトゾシン(商標Zanosar(登録商標)で販売され
ている)、チオテパ(チオホスホアミド、TESPAおよびTSPAとしても公知であり
、商標Thioplex(登録商標)で販売されている。
TICE(登録商標)BCGで販売されている)、デニロイキンジフチトクス(商標On
tak(登録商標)で販売されている)。
抗腫瘍抗生物質:ドキソルビシン(商標Adriamycin(登録商標)およびRu
bex(登録商標)で販売されている)、ブレオマイシン(商標lenoxane(登録
商標)で販売されている)、ダウノルビシン(ダウオルビシン(dauorubicin
)塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩としても公知であり、商標Ce
rubidine(登録商標)で販売されている)、ダウノルビシンリポソーム(ダウノ
ルビシンクエン酸塩リポソーム、商標DaunoXome(登録商標)で販売されている
)、ミトキサントロン(DHADとしても公知であり、商標Novantrone(登録
商標)で販売されている)、エピルビシン(商標Ellence(商標)で販売されてい
る)、イダルビシン(商標Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(
登録商標)で販売されている)、マイトマイシンC(商標Mutamycin(登録商標
)で販売されている)。
ル)-4-フルオロ-N2-{(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メ
チルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-L-ロイシンアミドとしても公知で
あり、Lanzhou Chon Chemicals、ACC Corp.、およびC
hemieTekから入手可能であり、PCT国際公開第03/075836号パンフレ
ットに記載されている)。
エポチロンB類似体:イクサベピロン(Bristol-Myers Squibbか
ら商標Lxempra(登録商標)で販売されている)。
7-デメトキシゲルダナマイシン、KOS-953および17-AAGとしても公知であ
り、SIGMAから入手可能であり、米国特許第4,261,989号明細書に記載され
ている)。
TpoRアゴニスト:エルトロンボパグ(GlaxoSmithKlineから商標P
romacta(登録商標)およびRevolade(登録商標)で販売されている)。
e(登録商標)で販売されている)。
副腎ステロイド阻害剤:アミノグルテチミド(商標Cytadren(登録商標)で販
売されている)。
抗アンドロゲン剤:ニルタミド(商標Nilandron(登録商標)およびAnan
dron(登録商標)で販売されている)、ビカルタミド(商標Casodex(登録商
標)で販売されている)、フルタミド(商標Fulexin(商標)で販売されている)
。
されている)。
いる)。
CDK1阻害剤:アルボシジブ(フロボピルドール(flovopirdol)または
HMR-1275、2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(3S
,4R)-3-ヒドロキシ-1-メチル-4-ピペリジニル]-4-クロメノンとしても
公知であり、米国特許第5,621,002号明細書に記載されている)。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体アゴニスト:ロイプロリドまたは酢酸
ロイプロリド(Bayer AGから商標Viadure(登録商標)で販売されており
、Sanofi-AventisからEligard(登録商標)で販売されており、A
bbott LabからLupron(登録商標)で販売されている)。
タキサン抗新生物剤:カバジタキセル(1-ヒドロキシ-7β,10β-ジメトキシ-
9-オキソ-5β,20-エポキシタキス-11-エン-2α,4,13α-トリイル-
4-アセテート-2-ベンゾエート-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-ブ
トキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノエート)、ラロ
タキセル((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-ビス(アセ
チルオキシ)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル}オキシ)-1-ヒドロキシ-9-
オキソ-5,20-エポキシ-7,19-シクロタキス-11-エン-2-イルベンゾエ
ート)。
5HT1a受容体アゴニスト:キサリプロデン(SR57746、1-[2-(2-ナ
フチル)エチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,6-テ
トラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第5,266,573号明細書に記載
されている)。
HPCワクチン:GlaxoSmithKlineからCervarix(登録商標)
で販売されており、MerckからGardasil(登録商標)で販売されている。
鉄キレート剤:デフェラシノクス(Deferasinox)(Novartisから
商標Exjade(登録商標)で販売されている)。
代謝拮抗物質:クラリビン(Claribine)(2-クロロデオキシアデノシン、
商標leustatin(登録商標)で販売されている)、5-フルオロウラシル(商標
Adrucil(登録商標)で販売されている)、6-チオグアニン(商標Purine
thol(登録商標)で販売されている)、ペメトレキセド(商標Alimta(登録商
標)で販売されている)、シタラビン(アラビノシルシトシン(Ara-C)としても公
知であり、商標Cytosar-U(登録商標)で販売されている)、シタラビンリポソ
ーム(リポソームAra-Cとしても公知であり、商標DepoCyt(商標)で販売さ
れている)、デシタビン(商標Dacogen(登録商標)で販売されている)、ヒドロ
キシ尿素(商標Hydrea(登録商標)、Droxia(商標)およびMylocel
(商標)で販売されている)、フルダラビン(商標Fludara(登録商標)で販売さ
れている)、フロクスウリジン(商標FUDR(登録商標)で販売されている)、クラド
リビン(2-クロロデオキシアデノシン(2-CdA)としても公知であり、商標Leu
statin(商標)で販売されている)、メトトレキサート(アメトプテリン、メトト
レキサートナトリウム(sodim)(MTX)としても公知であり、商標Rheuma
trex(登録商標)およびTrexall(商標)で販売されている)、ペントスタチ
ン(商標Nipent(登録商標)で販売されている)。
ビスホスホネート:パミドロネート(商標Aredia(登録商標)で販売されている
)、ゾレドロン酸(商標Zometa(登録商標)で販売されている)。
脱メチル化剤:5-アザシチジン(商標Vidaza(登録商標)で販売されている)
、デシタビン(商標Dacogen(登録商標)で販売されている)。
植物性アルカロイド:タンパク質結合パクリタキセル(商標Abraxane(登録商
標)で販売されている)、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチ
ンおよびVLBとしても公知であり、商標Alkaban-AQ(登録商標)およびVe
lban(登録商標)で販売されている)、ビンクリスチン(硫酸ビンクリスチン、LC
R、およびVCRとしても公知であり、商標Oncovin(登録商標)およびVinc
asar Pfs(登録商標)で販売されている)、ビノレルビン(商標Navelbi
ne(登録商標)で販売されている)、パクリタキセル(商標TaxolおよびOnxa
l(商標)で販売されている)。
レチノイド:アリトレチノイン(商標Panretin(登録商標)で販売されている
)、トレチノイン(全トランスレチノイン酸、ATRAとしても公知であり、商標Ves
anoid(登録商標)で販売されている)、イソトレチノイン(13-cis-レチノ
イン酸、商標Accutane(登録商標)、Amnesteem(登録商標)、Cla
ravis(登録商標)、Clarus(登録商標)、Decutan(登録商標)、I
sotane(登録商標)、Izotech(登録商標)、Oratane(登録商標)
、Isotret(登録商標)、およびSotret(登録商標)で販売されている)、
ベキサロテン(商標Targretin(登録商標)で販売されている)。
糖質コルチコステロイド:ヒドロコルチゾン(コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン
ナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ala-Co
rt(登録商標)、リン酸ヒドロコルチゾン、Solu-Cortef(登録商標)、H
ydrocort Acetate(登録商標)およびLanacort(登録商標)で
販売されている)、デキサメタゾン((8S,9R,10S,11S,13S,14S,
16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-(2-ヒドロキシ
アセチル)-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13
,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-
3-オン)、プレドニゾロン(商標Delta-Cortel(登録商標)、Orapr
ed(登録商標)、Pediapred(登録商標)およびPrelone(登録商標)
で販売されている)、プレドニゾン(商標Deltasone(登録商標)、Liqui
d Red(登録商標)、Meticorten(登録商標)およびOrasone(登
録商標)で販売されている)、メチルプレドニゾロン(6-メチルプレドニゾロン、酢酸
メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、
商標Duralone(登録商標)、Medralone(登録商標)、Medrol(
登録商標)、M-Prednisol(登録商標)およびSolu-Medrol(登録
商標)で販売されている)。
サイトカイン:インターロイキン-2(アルデスロイキンおよびIL-2としても公知
であり、商標Proleukin(登録商標)で販売されている)、インターロイキン-
11(オプレベルキン(oprevelkin)としても公知であり、商標Neumeg
a(登録商標)で販売されている)、アルファインターフェロンアルファ(IFN-アル
ファとしても公知であり、商標Intron(登録商標)A、およびRoferon-A
(登録商標)で販売されている)。
エストロゲン受容体下方調節剤:フルベストラント(商標Faslodex(登録商標
)で販売されている)。
いる)。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM):ラロキシフェン(商標Evi
sta(登録商標)で販売されている)。
ex(登録商標)で販売されている)。
gace(登録商標)で販売されている)。
種々の細胞傷害剤:三酸化ヒ素(商標Trisenox(登録商標)で販売されている
)、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ、エルウィニア属(Erwinia)L-
アスパラギナーゼとしても公知であり、商標Elspar(登録商標)およびKidro
lase(登録商標)で販売されている)。
neから商標Rezonic(登録商標)およびZunrisa(登録商標)で販売され
ている)。
コボリン(ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知で
ある)。
本開示においてなされる参照文献の引用のいずれも、引用される参考文献が本発明の特
許性に悪影響を及ぼし得る先行技術であることを承認するものと理解すべきでない。
本発明の化合物を作製する方法 本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。
記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたは
カルボキシ基が、最終生成物において所望される場合、それらを保護して反応における不
所望な関与を回避する必要があり得る。慣用の保護基は、標準技法に従って使用すること
ができ、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Prote
ctive Groups in Organic Chemistry”,John
Wiley and Sons,1991参照。
ことができる:
式中、Qは、脱離基であり、Y1、Y2、R1、R2およびR3は、本発明の概要により
定義されるとおりである。式Iの化合物は、式2の化合物を式3の化合物と、好適な塩基
(例えば、DIPEAなど)および好適な溶媒(例えば、DMSO、NMPなど)の存在
下で反応させることにより調製することができる。反応は約80℃~約140℃の温度範
囲において進行し、完了に約1時間~約24時間要し得る。好適な脱離基Xを有する式4
の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または不
存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を使
用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
することができる:
式中、Qは、脱離基であり、Y1、Y2、R1、R2およびR3は、本発明の概要により
定義されるとおりである。式IIの化合物は、式4の化合物を式3の化合物と、好適な塩
基(例えば、DIPEAなど)および好適な溶媒(例えば、DMSO、NMPなど)の存
在下で反応させることにより調製することができる。反応は約80℃~約140℃の温度
範囲において進行し、完了に約1時間~約24時間要し得る。好適な脱離基Xを有する式
4の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または
不存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を
使用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
式Iの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見出すことができる。
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機または有機酸と
反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩として調製することができる。ある
いは、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学
的に許容可能な無機または有機塩基と反応させることにより調製することができる。
向上させることもできる。この種類の修飾は当技術分野において公知であり、それとして
は、所与の生物系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣)中への浸透を増加させ
、バイオアベイラビリティを増加させ、溶解度を増加させて非経口投与(例えば、注射、
注入)を可能にし、代謝を変更し、および/または分泌速度を変更する修飾が挙げられる
。このタイプの修飾の例としては、限定されるものではないが、例えば、ポリエチレング
リコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カル
バメートへの変換、芳香族環のヒドロキシル化および芳香族環中のヘテロ原子の置換が挙
げられる。式Iの化合物、ならびに/またはそのN-オキシド、互変異性体および/また
は(好ましくは薬学的に許容可能な)塩が挙げられる場合はいずれも、これは、このよう
な修飾されている式を含む一方、好ましくは、式Iの分子、そのN-オキシド、その互変
異性体および/またはその塩を意味する。
ことができる。遊離形態の新規な式Iの化合物と、塩の形態の式Iの化合物、例として、
例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用することができる塩と
の間の密接な関係を考慮すると、上記および下記の1つまたは複数の式Iの化合物に関す
る任意の言及は、遊離形態の化合物に、ならびに/またはさらには適切で好都合な場合、
それらの1つ以上の塩、および1つ以上の溶媒和物、例えば、水和物に言及すると理解す
べきである。
塩は、例えば、好ましくは、有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式I
の化合物から酸付加塩として、特に薬学的に許容可能な塩として形成される。好適な無機
酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、
例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハ
ク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカ
ルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスル
ホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸
、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-もしくは3-メ
チルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシル
スルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プロピル-スルファミン酸、
または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
たは過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用については、薬学的に許容可
能な塩または遊離化合物のみが用いられ(医薬製剤の形態で適用可能な場合)、したがっ
てそれらが好ましい。
態からそれぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、好適
な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)により処理すること
により、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は
、好適な酸(例えば、塩酸など)により処理することにより、対応する遊離酸に変換する
ことができる。
、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)により、好適な不活性有機溶媒(例えば、アセ
トニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中で0~80℃において処理することに
より調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することがで
きる(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al.,(1994
),Bioorganic and Medicinal Chemistry Let
ters,Vol.4,p.1985参照)。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の
非誘導体化化合物を、好適なカルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカ
ルバノクロリデート(acyloxyalkylcarbanochloridate)
、炭酸パラ-ニトロフェニルなど)と反応させることにより調製することができる。
護基の作出およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W.Greene
,“Protecting Groups in Organic Chemistry
”,3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,1
999に見出すことができる。
本発明の化合物は、簡便には、本発明のプロセス中で溶媒和物(例えば、水和物)とし
て調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性/有機
溶媒の混合物からの再結晶により、有機溶媒、例えば、ダイオキシン、テトラヒドロフラ
ンまたはメタノールを使用して調製することができる。
ジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチ
オマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製することができる。エナ
ンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して
実施することができる一方、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオ
マー塩)。ジアステレオマーは、区別される物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、
反応性など)を有し、それらの相違点を利用することにより容易に分離することができる
。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差異に基
づく分離/分割技術により分離することができる。次いで、ラセミ化をもたらさない任意
の実用的手段により分割剤とともに光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。化合物の
立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、J
ean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,
“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,
John Wiley and Sons,Inc.,1981に見出すことができる。
(b)場合により、本発明の化合物を、薬学的に許容可能な塩に変換すること;
(c)場合により、本発明の化合物の塩形態を、非塩形態に変換すること;
(d)場合により、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容可能なN-オキシドに
変換すること;
(e)場合により、本発明の化合物のN-オキシド形態を、その未酸化形態に変換するこ
と;
(f)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分割すること
;
(g)場合により、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容可能なプロドラッグ誘導
体に変換すること;および
(h)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換
すること
を含む方法により作製することができる。
出発材料の生成について特に記載されない限り、化合物は公知のものであり、または当
技術分野において公知の方法と同様にもしくは以下の実施例に開示のとおり調製すること
ができる。
および他の周知の方法を同様に使用することができることを認識する。
実施例において使用される一部の略語は、以下のとおりである:酢酸(AcOH);アセ
トニトリル(MeCN);トリエチルアミン(TEA);テトラヒドロフラン(THF)
;水性(aq.);気圧(atm.);2,2’-ビス-ジフェニルホスファニル-[1
,1’]ビナフタレニル(BINAP);4-ジメチルアミノピリジン(DMAP);t
ert-ブトキシカルボニル(Boc);1,1-カルボニルジイミダゾール(CDI)
;ジ-tert-ブチルジカルボネート(Boc2O);ベンゾトリアゾール-1-イル
-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(B
OP);ジクロロメタン(DCM);ジエチルエーテル(Et2O);p-トルエンスル
ホン酸(PTSA);酢酸エチル(EtOAc);エタノール(EtOH);リチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド(LHMDS);ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
(DIAD);N,N-ジイソプロピル-エチルアミン(DIEAまたはDIPEA);
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);ジフェ
ニルホスホリルアジド(DPPA);時間(h);2-(1H-7-アザベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(HATU);高速液体クロマトグラフィー(HPLC);イソプロピルアルコール(
IPA);水素化アルミニウムリチウム(LAH);液体クロマトグラフィー連結質量分
析(LCMS);リチウムジイソプロピルアミド(LDA);メタノール(MeOH);
ミリリットル(mL);分(min);マイクロ波(MW);ナトリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド(NHMDS);n-ブチルリチウム(n-BuLi);1,1-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dp
pf));トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3
);ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh
3)2);室温(RT);フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF);塩化t
ert-ブチルジメチルシリル(TBSCl);トリフルオロ酢酸(TFA);テトラヒ
ドロフラン(THF);薄層クロマトグラフィー(TLC);保持時間(TR);(S)
-(-)-2,2’-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル((S
)-TolBINAP);および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメ
チルキサンテン(キサントホス)。
tert-ブチル((1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
実施例1に記載のとおり、同様の手順を、3-((3-アミノ-2-クロロフェニル)
チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(1.5g、5.2mmol)およびtert
-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(1.9g、8.
4mmol)を使用して実施してtert-ブチル((1-(6-アミノ-5-((3-
アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4
-イル)メチル)カルバメート(2.4g)を得た。MS m/z 479.3(M+H
)+.
メチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1
,2-a]ピリミジン-3-カルボキシレート
メチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カ
ルボキシレート(2g、9.08mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、10%の
Pd/C(1.9g、1.8mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいてH2雰囲
気(バルーン)下で2.5時間撹拌した。この後、反応混合物をCelite(登録商標
)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物を得た(2.15g)。MS m/
z 225.1(M+H)+.
エチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキシレート
エチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カ
ルボキシレート(0.05g、0.21mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、10
%のPd/C(0.045g、0.04mmol)を添加した。反応混合物をRTにおい
てH2雰囲気(バルーン)下で一晩撹拌した。この後、反応混合物をCelite(登録
商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固してエチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-1,
6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カ
ルボキシレート(0.043g)を得た。MS m/z 241.1(M+H)+.
8-tert-ブチル3-エチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H
-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-3,8(9H)-ジカルボキシレート
エチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-3-
カルボキシレート(0.10g、0.44mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、P
d/C(10%、0.09g、0.09mmol)、Boc2O(0.15mL、0.6
6mmol)およびDIPEA(0.23mL、1.31mmol)を添加した。反応混
合物をRTにおいてH2雰囲気(バルーン)下で1時間撹拌した。反応混合物を反応混合
物をCelite(登録商標)プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を
フラッシュシリカクロマトグラフィー(0~3%のMeOH/DCM)により精製して表
題化合物(0.072g)を得た。MS m/z 340.2(M+H)+.
tert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ
)ピラジン-2-イル)-4-(フルオロメチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
ステップa:0℃におけるtert-ブチル(4-ヒドロキシメチル)ピペリジン-4
-イル)カルバメート(4.8g、20.8mmol)のDCM(100mL)中懸濁液
に、トリエチルアミン(8.7mL、6.3g、62.3mmol)、次いでベンジルク
ロロホルメート(5.3g、31.1mmol)を添加した。反応混合物をRTに加温し
、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)により希釈し、有機層を水および
ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生
成物をシリカクロマトグラフィー(0~20%のMeOH/DCM)により精製して4.
6gのベンジル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(ヒドロキシメ
チル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。MS m/z 387.3(M+Na
)+.
ノ)-4-(ヒドロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.6g、12.6m
mol)のDCM(80mL)中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.3mL、4
.1g、25.2mmol)を滴加した。反応混合物を-78℃において1時間撹拌し、
次いでRTに30分間にわたり加温した。反応混合物をDCM(200mL)により希釈
し、飽和水性Na2CO3により2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濁黄色油状物に濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー(20~40%の
EtOAc/ヘプタン)により精製して1.9gのベンジル4-((tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ)-4-(フルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを澄
明油状物として得た。MS m/z 367.1(M+H)+.
オロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.26g、0.71mmol)およ
びPd/C(10%、0.08g)のMeOH(15mL)中懸濁液をN2により10分
間パージし、次いでH2雰囲気(バルーン)下でRTにおいて12時間撹拌した。反応混
合物をCelite(登録商標)のパッドに通してMeOH(100mL)を用いて濾過
した。合わせた有機物を減圧下で澄明色油状物に濃縮してtert-ブチル(4-(フル
オロメチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.16g)を得た。MS m/z
233.1(M+H)+.
ロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.37g、1.29mmol
)およびtert-ブチル(4-(フルオロメチル)ピペリジン-4-イル)カルバメー
ト(0.30g、1.29mmol)を使用して実施して表題化合物(0.26g)を得
た。MS m/z 483.1(M+H)+.
tert-ブチル((1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルボキシレ
ート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3-((3-アミノ-2-クロロフェ
ニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.2g、0.70mmol)および
tert-ブチル((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.
24g、1.05mmol)を使用して実施して表題化合物(0.29g)を得た。MS
m/z 483.1(M+H)+.
tert-ブチル((1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3-((3-アミノ-2-クロロフェ
ニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.20g、0.70mmol)およ
びtert-ブチル(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(0.21g、1.0
5mmol)を使用して実施して表題化合物(0.19g)を得た。MS m/z 45
1.1(M+H)+.
tert-ブチル((1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)
カルボキシレート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3-((3-アミノ-2-クロロフェ
ニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.20g、0.70mmol)およ
びtert-ブチル(2,2,2-トリフルオロ-1-(ピロリジン-3-イル)エチル
)カルバメート(0.28g、1.05mmol)を使用して実施して表題化合物(0.
29g)を得た。MS m/z 519.2(M+H)+.
3-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-6-(4-アミノ-4-(トリフル
オロメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップa:RTにおけるtert-ブチル4-アミノ-4-(トリフルオロメチル)
ピペリジン-1-カルボキシレート(0.50g、1.86mmol)のジオキサン(6
mL)およびMeOH(1mL)中懸濁液に、ジオキサン中4MのHCl(9.32mm
ol、2.3mL)を添加した。RTにおいて16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下
で白色固体(0.43g)、ビスHCl塩に濃縮した。1H NMR(400MHz,D
MSO-d6)δ ppm 9.40-9.01(m,2H),4.16(br.s,3
H),3.48(d,J=11.5Hz,2H),3.31(d,J=12.1Hz,2
H),2.16(t,J=10.9Hz,2H),1.99(d,J=14.1Hz,2
H).
-クロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン二塩酸塩(0.23g、0
.80mmol)および4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-アミン(0.25
g)を使用して実施して表題化合物(0.32g)を得た。MS m/z 419.3(
M+H)+.
5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-N2-メチル-N2-(2,2,6
,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2,6-ジアミン
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3-((3-アミノ-2-クロロフェ
ニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.29g、1.00mmol)およ
びN,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(0.51g)を使用して
実施して表題化合物をHCl塩(0.48g)として得た。MS m/z 421.3(
M+H)+.
N-((S)-8-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピ
ラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル
)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
ステップa:NaHMDS(THF中1M、8.68mL、8.68mmol)の-7
8℃溶液に、tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カル
ボキシレート(2.0g、7.89mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。こ
の温度において30分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(2.49g
、7.89mmol)のTHF(10mL)中溶液を添加した。-78℃において3時間
撹拌した後、混合物を飽和水性NaHCO3(100mL)により希釈し、DCM(3×
100mL)により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(
0~25%のEtOAc/ヘプタン)により精製してラセミtert-ブチル2-フルオ
ロ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(351mg
、1.29mmol)を得た。MS m/z 272.1(M+H)+.ジフルオロケト
ンは、出発材料と共溶出した。ジフルオロケトン/出発物の合わせた共溶出分画をシリカ
クロマトグラフィー(0~5%のMeOH/DCM)により再精製してtert-ブチル
2,2-ジフルオロ-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレ
ート(573mg)を得た。MS m/z 290.1(M+H)+.
-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(224mg、0.774m
mol)を含有する10mLのマイクロ波バイアルに、固体(R)-2-メチルプロパン
-2-スルフィンアミド(188mg、1.55mmol)、次いで無希釈チタンテトラ
エトキシド(0.649mL、3.1mmol)を添加した。反応容器をキャップし、9
0℃において1時間加熱した。反応混合物を冷却し(0℃)、LiBH4(34mg、1
.6mmol)をTHF溶液に直接添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで泡立
ちが停止するまでMeOHをゆっくりと添加することによりクエンチした。反応混合物を
過剰MeOHにより希釈し、次いでMeOHをさらに添加して減圧下で濃縮した。混合物
をブラインにより希釈し(超音波処理とともに)、EtOAc(4×10mL)により抽
出し、有機物を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0~50
%のEtOAc/ヘプタン)により、tert-ブチル(S)-1-(((R)-ter
t-ブチルスルフィニル)アミノ)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボキシレートを静置時に結晶化する無色油状物(180mg)として生じ
させた。MS m/z 395.2(M+H)+.
ル)アミノ)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシ
レート(180mg、0.46mmol)のDCM(2mL)中氷冷溶液にTFA(1m
L)を添加し、混合物を0℃に20分間冷却した。混合物を、さらにDCMを3回添加し
て減圧下で濃縮し、さらに精製せずに使用した。MS m/z 295.2(M+H)+
.
-クロロピラジン-2-アミン(42mg、0.15mmol)およびN-((S)-2
,2-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン
-2-スルフィンアミド(60mg、0.15mmol)の混合物に、DIPEA(0.
3mL、1.8mmol)を添加した。チューブを密封し、油浴中で100℃において1
6時間加熱した。RTに冷却した後、反応混合物をブラインおよびEtOAcにより希釈
し、層を分離した。有機層を水により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(20~100%のEtOAc
/ヘプタン)により精製して表題化合物(18mg)を褐色油状物として得た。MS m
/z 545.1(M+H)+.
(R)-8-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン
-2-イル)-N-((R)-1-(4-メチオキシフェニル(methyoxyphe
nyl))エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
ステップa:tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボキシレート(1.15g、4.54mmol)、および(R)-1-(4-メトキシ
フェニル)エタンアミン(961mg、6.36mmol)のDCE(3mL)中溶液に
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを分けて添加し、RTにおいて16時間撹拌した。混合物
を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)により希釈し、EtOAc(3×10mL)によ
り抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ
マーの9:1混合物を含有する得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~20%
のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert-ブチル1-(((R)-1-(4-
メトキシフェニル)エチル)アミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキ
シレート(メジャージアステレオマー;431mg)を得た。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ ppm 7.18-7.24(m,2H),6.81-6.8
6(m,2H),3.76(d,J=13.64Hz,1H),3.72(s,3H),
3.64-3.70(m,2H),2.65-2.92(m,2H),2.05-2.1
4(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.65-1.75(m,1H),
1.42-1.60(m,4H),1.40(s,9H),1.28-1.35(m,1
H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.09-1.17(m,2H),0.
80(d,J=11.4Hz,1H).MS m/z 389.6(M+H)+.
)アミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(メジャージアス
テレオマー;431mg、1.11mmol)のDCM(2mL)中溶液にTFA(2m
L)を添加し、RTにおいて10分間撹拌した。反応混合物を、DCMをさらに添加して
減圧下で濃縮し、次いで飽和水性NaHCO3により希釈した。混合物をDCM(3×2
0mL)により抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮してN-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-
アザスピロ[4.5]デカン-1-アミンを得、さらに精製せずに使用した。1H NM
R(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 7.25(d,J=8.6Hz,2
H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),3.85-3.78(m,1H),3.
78(s,3H),3.35(m,1H),3.28(m,1H),3.03(m,2H
),2.63(dd,J=9.6,7.3Hz,1H),2.06-1.85(m,2H
),1.83-1.69(m,2H),1.62(m,1H),1.54-1.38(m
,4H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.23(m,1H).
MS m/z 289.5(M+H)+.
-クロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.77g、2.63m
mol)および(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-ア
ザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(0.75g、2.60mmol)を使用して実
施して表題化合物(0.95g)を得た。MS m/z 539.3(M+H)+.
N-(3-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニ
ル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1
,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
エチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[
1,2-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(1.5g、5.6mmol)および3
-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(1
.0g、3.5mmol)のDMF(10mL)中懸濁液を、160℃において2.5時
間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcおよびブライン間で分別し、層を分離した
。有機層を水により洗浄し、水層を追加のEtOAcにより抽出した。合わせた有機層を
MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をMeOHにより粉砕して
表題化合物(1.36g、90%純粋)を黄色固体として得た。MS m/z 479.
2(M+H)+.
(3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミ
ン
ステップa:ジイソプロピルアミン(23.4mL、166mmol)のTHF(22
0mL)中-10℃溶液に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、64.1mL、160m
mol)を滴加した。30分間撹拌した後、THF(50mL)中の1-tert-ブチ
ル4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(27.5g、107mmol)
を滴加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。(S)-2-((tert
-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール(20.47mL、102mmol)を
添加し、混合物を0℃において1時間、およびRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物
を飽和水性NaHCO3/H2O(1:4、125mL)により希釈し、EtOAc(5
0mL)を添加し、相を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)によりさらに抽
出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。得られた残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS m/z 3
46.4(M+H-Boc)+.
-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1,4-ジ
カルボキシレート(95g、214mmol)のTHF(600mL)中溶液に、LiB
H4(7.0g、321mmol)を分けて添加し、得られた混合物をRTにおいて16
時間撹拌した。0℃に冷却した後、飽和水性NaHCO3/H2O(1:2、150mL
)を添加し、得られた混合物を泡立ちが停止するまで激しく撹拌した。EtOAc(10
0mL)を添加し、混合物を濾過し、相を分離し、水相をEtOAc(3×50mL)に
より抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、揮発物を減圧下で除去してtert-ブチル4-((2S)-2-((tert-
ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-ヒドロキシプロピル)-4-(ヒドロキシメチル
)ピペリジン-1-カルボキシレート(64.8g)を得、それをさらに精製せずに次の
ステップにおいて使用した。
リル)オキシ)-1-ヒドロキシプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1
-カルボキシレート(64.8g、161mmol)およびTBAF(THF中1M、2
42mL、242mmol)のTHF(500mL)中溶液を、RTにおいて2時間撹拌
した。飽和水性NaHCO3/H2O(1:2、150mL)を添加し、相を分離し、水
相をEtOAc(3×100mL)によりさらに抽出した。合わせた有機相をブラインに
より洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた
残留物をシリカクロマトグラフィー(20~100%のEtOAc/ヘプタン)により精
製してtert-ブチル4-((2S)-1,2-ジヒドロキシプロピル)-4-(ヒド
ロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(39.25g)を半固体無色油状物
として得た。
懸濁液に、tert-ブチル4-((2S)-1,2-ジヒドロキシプロピル)-4-(
ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(35.06g、121mmol
)およびTsCl(23.10g、121mmol)のTHF(200mL)中溶液を滴
加した。得られた混合物を0℃において1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl(約5mL
)を-20℃においてゆっくりと添加し、反応混合物を泡立ちが停止するまで激しく撹拌
した。飽和水性NH4Cl(100mL)を添加し、次いでブライン(100mL)を添
加し、混合物をEtOAc(3×100mL)により抽出した。合わせた有機相をNa2
SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(3S)-tert-ブチル4-ヒドロ
キシ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレー
ト(32.19g)を得、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS
m/z 171.1(M-Boc)-.
8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(32.19g、119mmo
l)およびデスマーチンペルヨージナン(67.4g、154mmol)のDCM(30
0mL)中溶液を0℃において2時間撹拌した。RTに加温した後、揮発物を減圧下で除
去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~40%のEtOAc/ヘプタン
)により精製して(S)-tert-ブチル3-メチル-4-オキソ-2-オキサ-8-
アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(27.68g)を淡黄色油状物と
して得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.09(d
,J=9.60Hz,1H),3.66-3.86(m,4H),3.03(ddd,J
=13.8,9.7,3.8Hz,1H),2.90(ddd,J=13.6,10.2
,3.4Hz,1H),1.68(ddd,J=13.8,9.9,4.3Hz,1H)
,1.41-1.59(m,2H),1.30-1.40(m,10H),1.20-1
.25(m,3H).
アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(22.52gmg、84mmol
)、チタン(IV)エトキシド(70.1mL、334mmol)、および(R)-2-
メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21g、173mmol)のTHF(300m
L)中溶液を、90℃において21時間撹拌した。-4℃に冷却した後、MeOH(30
mL)を添加し、次いで水素化ホウ素リチウム(1.82g、84mmol)を滴加し(
2℃未満の反応温度を維持)、得られた混合物を-4℃において1時間撹拌した。飽和水
性NH4Clをゆっくりと添加し、次いでEtOAc(500mL)を添加した。得られ
た混合物をRTにおいて15分間激しく撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッ
ドに通して濾過した(EtOAc)。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカ
クロマトグラフィー(0~100%のEtOAc/ヘプタン)により精製して(3S,4
S)-tert-ブチル4-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3
-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを95
:5のジアステレオマー混合物(マイナージアステレオマー(3R,4S)-tert-
ブチル4-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-メチル-2-オ
キサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート)として得た。
0mm、流量:毎分100g、移動相:CO2中30%のMeOH、検出:225nm、
Rt:0.95分(マイナージアステレオマーRt:0.55分)により分離して(3S
,4S)-tert-ブチル4-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)
-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(
19g)を得た。MS m/z 375.2.
ルスルフィンアミド)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8
-カルボキシレート(51mg、0.136mmol)およびHCl(ジオキサン中4M
、340μL、1.362mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、40℃において
1時間撹拌した。RTに冷却した後、揮発物を減圧下で除去して(3S,4S)-3-メ
チル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンを得、それをさらに精
製せずに次のステップにおいて使用した。MS m/z 171.1(M+H)+.
(R)-3,3-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキ
シレート
ステップa:tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(35
.0g、164mmol)、リチウムtert-ブトキシド(15.77g、197mm
ol)、および臭化アリル(11.54mL、189mmol)のDMF(328mL)
中混合物を、0℃において1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl/H2O(1:1、50
0mL)を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEt2O(5×50mL)により
抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去し
た。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~25%のEtOAc/ヘプタン)
により精製してtert-ブチル4-アリル-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシ
レート(24g)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム
-d)δ ppm 9.52(s,1H),5.53-5.76(m,1H),4.96
-5.19(m,2H),3.80(br.s.,2H),2.97(t,J=11.5
Hz,2H),2.26(d,J=7.3Hz,2H),1.95(dt,J=13.7
,3.1Hz,2H),1.38-1.58(m,11H).
ルボキシレート(24g、95mmol)のTHF(300mL)中-78℃溶液に、臭
化ビニルマグネシウム(THF中1M、118mL、118mmol)を添加した。得ら
れた溶液をRTまで1時間以内でゆっくりと加温した。飽和水性NH4Cl(250mL
)を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEtOAc(4×50mL)により抽出
した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去してt
ert-ブチル4-アリル-4-(1-ヒドロキシアリル)ピペリジン-1-カルボキシ
レート(26.7g、95mmol)を無色油状物として得た。1H NMR(400M
Hz,クロロホルム-d)δ ppm 9.52(s,1H),5.56-5.75(m
,1H),5.05-5.18(m,2H),3.80(br.s.,2H),2.97
(t,J=11.5Hz,2H),2.26(d,J=7.3Hz,2H),1.96(
dt,J=13.8,3.1Hz,2H),1.49-1.60(m,2H),1.41
-1.49(m,9H).この化合物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した
。
-1-カルボキシレート(26.7g、95mmol)およびデスマーチンペルヨージナ
ン(44.3g、105mmol)のDCM(380mL)中混合物を、RTにおいて1
時間撹拌した。飽和水性NaHCO3/Na2SO3(1:1、300mL)を含有する
分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをDCM(4×50mL)により抽出した。合わせた有
機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた固体をヘ
プタン(250mL)中で懸濁させ、5分間超音波処理した。白色懸濁液をCelite
(登録商標)のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去してtert-ブチル4-
アクリロイル-4-アリルピペリジン-1-カルボキシレート(26.5g)を黄色油状
物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 6.81
(dd,J=16.9,10.4Hz,1H),6.40(dd,J=16.8,1.9
Hz,1H),5.71(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),5.46-5.6
6(m,1H),4.91-5.14(m,2H),3.78(br.s.,2H),2
.96(br.s.,2H),2.25-2.39(m,2H),1.97-2.15(
m,2H),1.37-1.57(m,11H).この化合物をさらに精製せずに次のス
テップにおいて使用した。
キシレート(26.5g、95mmol)のトルエン(脱気、850mL)中溶液に、ト
ルエン(脱気、100mL)中の第2世代グラブス触媒(2.02g、2.38mmol
)を添加した。得られた混合物を85℃において45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~40%のEtOAc/ヘプタン)
により精製してtert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-2-エン
-8-カルボキシレート(20.76g、83mmol)を褐色固体として得た。この化
合物およびDDQ(565mg、2.49mmol)のトルエン(540mL)中溶液を
、RTにおいて15分間撹拌した。得られた赤色溶液をCelite(登録商標)のパッ
ドに通して濾過した。木炭(200g)を添加し、得られた懸濁液をRTにおいて2時間
撹拌した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下
で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~40%のEtOAc/ヘ
プタン)により精製してtert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-
2-エン-8-カルボキシレート(15.6g)を白色固体として得た。1H NMR(
400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.63-7.74(m,1H),6.
20(dt,J=5.8,2.2Hz,1H),3.99-4.25(m,2H),2.
92(t,J=11.6Hz,2H),2.63(s,2H),1.72-1.86(m
,2H),1.49(s,9H),1.29(d,J=12.9Hz,2H).
-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-8-アザスピロ[4.5
]デカン-8-カルボキシレート)
ステップa:Cu(I)Cl(142mg、1.432mmol)、(S)-TolB
INAP(972mg、1.432mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド
(138mg、1.432mmol)のTHF(60mL)中混合物を、RTにおいて3
0分間撹拌した。THF(20mL)中のB2pin2(13.34g、52.5mmo
l)を添加し、得られた混合物をRTにおいて10分間撹拌した。THF(50mL)中
のtert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボ
キシレート(12.0g、47.7mmol)を添加し、次いでMeOH(3.9mL、
95mmol)を添加した。得られた混合物をRTにおいて16時間撹拌した。H2O(
150mL)を添加し、次いで過ホウ酸ナトリウム(36.7g、239mmol)を添
加し、得られた混合物をRTにおいて1時間激しく撹拌した。得られた緑色懸濁液をCe
lite(登録商標)のパッドに通して濾過し、飽和水性NaHCO3/飽和水性Na2
SO3(1:1、300mL)を含有する分離漏斗中に注ぎ、EtOAc(4×40mL
)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下
で除去して粗製(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-1-オキソ-8-アザスピロ
[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。この混合物のエナンチオマー測定は、
90%のee(Rt(S):1.59分、Rt(R):1.80分;キラルSFC;カラ
ム:IA4.6×100mm、流量:毎分70g、移動相:CO2中5~55%のMeO
H、検出:220nmのUV)を示す。
カン-8-カルボキシレート粗製物(理論値47.7mmol)、イミダゾール(4.8
7g、71.6mmol)、およびTBSCl(8.99g、59.6mmol)のDM
F(120mL)中混合物を、RTにおいて16時間撹拌した。飽和水性NH4Cl/H
2O(1:1、250mL)を含有する分離漏斗中に反応混合物を注ぎ、それをEt2O
(5×50mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、
揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~30%の
EtOAc/ヘプタン)により精製して(R)-tert-ブチル3-((tert-ブ
チルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボキシレート(13.11g)を、静置時に凝固する無色油状物として得た。
キシ)-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(8g、
20.86mmol)、チタン(IV)エトキシド(17.49mL、83.0mmol
)、および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.06g、41.7
mmol)のTHF(100mL)中溶液を、65℃において16時間撹拌した。-78
℃に冷却した後、MeOH(15mL)を添加し、次いで水素化ホウ素リチウム(1.3
63g、62.6mmol)を添加した。得られた混合物を、-78℃において16時間
撹拌した。飽和水性NH4Clをゆっくりと添加して過剰の水素化ホウ素物をクエンチし
、次いでEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し
、次いでCelite(登録商標)のパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し
、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~100%のEtOAc/ヘプタン)
により精製して(1R,3R)-tert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシ
リル)オキシ)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-8-アザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(5.3g)を白色固体として得た。M
S m/z 489.3(M+H)+.
ステップa:tert-ブチル3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-
1-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-8-アザスピロ[4.5]デカン-
8-カルボキシレート(365mg、0.746mmol)およびHCl(ジオキサン中
4M、1.86mL、7.46mmol)のMeOH(4mL)中混合物を、40℃にお
いて1時間撹拌した。RTに冷却した後、揮発物を減圧下で除去して白色固体を得た。M
S m/z 171.1(M+H)+.この残留物、DIPEA(2.6mL、14.9
2mmol)、およびBoc2O(407mg、1.865mmol)のTHF(15m
L)中混合物を、RTにおいて16時間撹拌した。飽和水性NH4Clを含有する分離漏
斗中に混合物を注ぎ、それをEt2O(5×10mL)により抽出した。合わせた有機相
をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリ
カクロマトグラフィー(10~80%のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert
-ブチル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシ-8-アザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(275mg、0.742mmol)を
得た。MS m/z 271.3(M+H-Boc)+.
-ヒドロキシ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(275mg、
0.742mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(472mg、1.113mm
ol)のDCM(7.5mL)中混合物を、0℃において2時間撹拌した。飽和水性Na
HCO3を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをDCM(3×10mL)により抽
出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した
。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(5~75%のEtOAc/ヘプタン)に
より精製してtert-ブチル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-
オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(135mg)を得た
。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4.57(d,J=9
.1Hz,1H),4.16(d,J=8.1Hz,1H),3.89-4.08(m,
2H),2.77-2.93(m,2H),2.71(dd,J=19.0,8.1Hz
,1H),2.50(d,J=18.2Hz,1H),2.07-2.24(m,2H)
,1.76(td,J=12.8,4.7Hz,1H),1.58-1.70(m,1H
),1.42-1.53(m,18H),1.25-1.38(m,1H).
-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(95mg、0.2
58mmol)およびDeoxoFluor(190μL、1.031mmol)のDC
M(1mL)中混合物を、50℃において48時間撹拌した。飽和水性NaHCO3/氷
を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEtOAc(3×5mL)により抽出した
。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得ら
れた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~30%のEtOAc/ヘプタン)により精
製してtert-ブチル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジ
フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(52mg、0.1
33mmol)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm
4.55(d,J=9.4Hz,1H),3.78-4.02(m,3H),2.64-
2.86(m,2H),2.38-2.59(m,1H),2.10-2.32(m,1
H),1.79-2.10(m,2H),1.58(qd,J=12.7,3.8Hz,
1H),1.27-1.52(m,21H).
-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを、上記手順ま
たは上記手順の改変を使用してキラル純粋な(1R,3R)-tert-ブチル3-((
tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルス
ルフィンアミド)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを出発材料
として使用して合成した。
ノ)-3,3-ジフルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(
252mg、0.644mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中懸濁液に、HCl
(1.6mL、1,4-ジオキサン中4M)を添加した。溶液をRTにおいて16時間撹
拌し、次いで減圧下で白色固体に濃縮した。小型エルレンマイヤーフラスコ中で、Na2
CO3(400mg)を2mLの水中で溶解させ、粗製固体を添加し、溶解が生じるまで
撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、6mLのCF3CH2OH(DCM中20%)により
希釈し、混合物を激しく振盪した。上部水層のpHは塩基性(約10)であった。層を分
離し、水層をDCM(20%のトリフルロエタノール(trifluroethanol
)、8mL)により3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で褐色半固体
に濃縮し、それをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS 191.2
m/z(M+H)+.
(1S,2S,3R)-2-フルオロ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-
1-アミン
ステップa:N2下のtert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デク-
2-エン-8-カルボキシレート(4.2g、16.71mmol)およびCu(I)I
(6.37g、33.4mmol)のEt2O(100mL)中0℃懸濁液に、MeLi
(THF中1.6M、31.3mL、50.1mmol)を添加した。0℃において90
分間撹拌し、飽和水性NH4Clを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEtOA
c(3×15mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し
、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~50%
のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert-ブチル3-メチル-1-オキソ-8
-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシレート(4.23g)を無色油
状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 3.8
9-4.00(m,1H),3.83(d,J=13.4Hz,1H),3.11(dd
d,J=13.6,10.4,3.3Hz,1H),2.99(ddd,J=13.6,
10.4,3.5Hz,1H),2.47-2.59(m,1H),2.19-2.36
(m,2H),1.74-1.97(m,2H),1.50-1.65(m,2H),1
.48(s,9H),1.33-1.44(m,2H),1.17(d,J=6.3Hz
,3H).
ク-2-エン-8-カルボキシレート(4.23g、15.82mmol)およびTFA
(17mL)のDCM(80mL)中混合物を、RTにおいて30分間撹拌した。揮発物
を減圧下で除去した。得られた残留物、DIPEA(13.82mL、79mmol)、
およびベンジルクロロホルメート(3.39mL、23.73mmol)のDCM(80
mL)中混合物を、RTにおいて16時間撹拌した。飽和水性NH4Clを含有する分離
漏斗中に混合物を注ぎ、それをDCM(3×25mL)により抽出した。合わせた有機相
をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリ
カクロマトグラフィー(0~40%のEtOAc/ヘプタン)により精製してベンジル3
-メチル-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(4.
58g)を淡黄色油状物として得た。MS m/z 302.2(M+H)+.
-カルボキシレート(4.58g、15.20mmol)を以下のキラルSFC:カラム
:IA21×250mm、流量:毎分70g、移動相:CO2中45%の(9:1のEt
OH/MeCN)、検出:220nmのUVによりさらに精製して(R)-ベンジル3-
メチル-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(2.0
2g、6.70mmol)、Rt:2.0分;および(S)-ベンジル3-メチル-1-
オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(2.11g、7.0
mmol)、Rt:3.6分を得た。
、THF(36mL)に添加した。溶液を-78℃に冷却し、次いで(R)-ベンジル3
-メチル-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(2.
43g、8.06mmol)のTHF(12mL)中溶液を上記溶液に-78℃において
添加した。得られた混合物を、-78℃において30分間撹拌した。N-フルオロ-N-
(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.80g、8.87mmol)の溶
液を-78℃において滴加し、得られた溶液を-78℃において30分間撹拌した。この
溶液に、水および飽和NaHCO3溶液(20mL)の1:1混合物を添加し、混合物を
RTに加温した。溶液をEtOAcにより3回抽出し、合わせた有機相をブラインにより
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得ら
れた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により精
製して(2S,3R)-ベンジル2-フルオロ-3-メチル-1-オキソ-8-アザスピ
ロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1.89g、40%のジアステレオマーを
含有)を得た。MS m/z 320.2(M+H)+.
アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1.89g、5.92mmol、
40%のジアステレオマーを含有)のTHF/MeOH(9:1、20mL)中溶液に、
テトラヒドロホウ酸リチウム溶液(THF中2M、11.84mL、23.67mmol
)を-78℃において添加した。得られた混合物を、-78℃において30分間撹拌した
。溶液に飽和水性NH4Clをゆっくりと添加し、RTに加温した。溶液をEtOAcに
より3回抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄した。有機相をMgSO4上で乾
燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィ
ー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により精製して(1R,2S,3R)-ベンジ
ル2-フルオロ-1-ヒドロキシ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボキシレート(970mg)を得た。MS m/z 322.2(M+H)+.1H
NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 7.37-7.28(m,5
H),5.10(s,2H),4.47(dt,J=54.4,4.7Hz,1H),3
.86(d,J=12.9Hz,2H),3.65(dd,J=18.0,4.7Hz,
1H),3.20-3.03(m,2H),2.39-2.21(m,1H),2.20
-2.10(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.45(d,J=13.
4Hz,1H),1.29(d,J=13.1Hz,1H),1.08(d,J=7.1
Hz,3H),0.96(dd,J=13.3,8.5Hz,1H).
チル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(760mg、2.36
5mmol)のTHF(16.5mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(744mg
、2.85mmol)およびDIAD(0.557mL、2.84mmol)を添加した
。得られた混合物を0℃において20分間撹拌した。ジフェニルリン酸アジド(0.78
7mL、3.55mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物をRTまで加温し、R
Tにおいて18時間撹拌した。EtOAc(30mL)を含有する分離漏斗中に反応混合
物を注いだ。有機相を飽和水性NH4Clおよびブラインにより洗浄した。有機相をMg
SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロ
マトグラフィー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により精製してベンジル(1S,
2S,3R)-1-アジド-2-フルオロ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカ
ン-8-カルボキシレート(432mg)を得た。MS m/z 347.2(M+H)
+.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.43-7.31
(m,5H),5.15(s,2H),4.48(dt,J=54.4,7.5Hz,1
H),3.93(s,2H),3.61(dd,J=16.1,6.9Hz,1H),3
.13-2.95(m,2H),2.31-2.13(m,1H),1.96(dd,J
=13.1,9.3Hz,1H),1.81-1.64(m,2H),1.47(s,1
H),1.32-1.19(m,2H),1.16(d,J=6.7Hz,3H).
-1-アジド-2-フルオロ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カル
ボキシレート(423mg、1.221mmol)のEtOH(12.2mL)中懸濁液
を、H2雰囲気(バルーン)下で16時間激しく撹拌した。反応混合物をCelite(
登録商標)のパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して(1S,2S,3R)-
2-フルオロ-3-メチル-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(235mg
)を得た。MS m/z 187.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,クロ
ロホルム-d)δ ppm 4.15(dt,J=55.5,8.1Hz,1H),2.
95(dt,J=12.5,3.7Hz,2H),2.87(dd,J=16.6,8.
0Hz,1H),2.74(tdd,J=12.4,7.3,2.8Hz,2H),2.
19-2.02(m,1H),1.95(dd,J=13.4,8.4Hz,1H),1
.71-1.48(m,4H),1.34-1.23(m,3H),1.18-1.09
(m,4H).
tert-ブチル((1-(5-アミノ-6-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル
)カルバメート
ステップa:3-クロロ-1,2,4-トリアジン-5-アミン(1.3g、9.96
mmol)、tert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメ
ート(2.7g、11.82mmol)およびN-メチルモルホリン(3.3mL、30
.0mmol)のNMP(20mL)中溶液を、密封ガラス反応器中で130℃に2時間
加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)により希釈し、水およびブラ
インにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリ
カクロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/DCM)により精製してtert-ブ
チル((1-(5-アミノ-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジ
ン-4-イル)メチル)カルバメート(2.43g)を得た。MS m/z 323.5
(M+H)+.
アジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(2.4
g、7.44mmol)のクロロホルム(100mL)中懸濁液に、N-ブロモスクシン
イミド(1.5g、8.53g)を添加した。0℃において1時間後、反応混合物を減圧
下で濃縮し、加温DCM(50mL)中で溶解させ、EtOAc(300mL)により希
釈し、5%の水性K2CO3溶液、水およびブラインにより洗浄した。有機物をMgSO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(0~10%の
MeOH/DCM)により、tert-ブチル((1-(5-アミノ-6-ブロモ-1,
2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメ
ート(2.88g)をもたらした。MS m/z 401.5(M+H)+.
mmol)、tert-ブチル(1-(5-アミノ-6-ブロモ-1,2,4-トリアジ
ン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(2.80g、6.9
8mmol)、Cu(I)I(0.27g、1.40mmol)、TMEDA(4.21
mL、27.9mmol)のジオキサン(30mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で
125℃において2時間照射した。冷却後、反応混合物をDCM/MeOH(9:1、1
00mL)により希釈し、Celite(登録商標)のプラグに通して濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、EtOAc(200mL)中で再懸濁させ、水およびブラインにより洗
浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグ
ラフィークロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により表題化合物(
3.29g)に精製した。MS m/z 480.4(M+H)+.
エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリミド[2,1-a]イソキノリン-3-
カルボキシレート
ステップa:ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、75mmol)のEtOH/水(
3:2、20mL)中懸濁液に、微粉砕KOH(4.2g、75mmol)を添加した。
RTにおいて1時間撹拌した後、懸濁液を0℃に冷却し、濾過して沈殿KClを除去した
。0℃における濾液に、ジエチル(2-エトキシメチレン)マロネート(5.4g、25
mmol)をEtOH(4mL)中で溶解させた溶液を滴加した。反応混合物をRTにお
いて一晩撹拌し、次いで75℃に2時間加熱した。50℃に冷却した後、反応混合物を濃
HCl(25mL)により酸性化し、50℃において2時間撹拌した。反応混合物を減圧
下でその元の容量の半分に濃縮し、得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させてエチ
ル5-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートを白色粉末(
3.5g)として得た。MS m/z 158.0(M+H)+.
-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.79g、5
.0mmol)のEtOH(20mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で100℃にお
いて1時間照射した。冷却後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗製生成物をDC
M(15mL)中5%のMeOH中で溶解させ、シリカクロマトグラフィー(0~20%
のEtOAc/DCM)により精製してエチル2-(イソキノリン-1-イル)-5-オ
キソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.43g)を得た
。MS m/z 285.1(M+H)+.
イソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.79g、2.78mmol)のTHF(
20mL)中溶液に、RTにおいてNa2CO3(1.4g、2.8mmol)の水(2
0mL)中溶液を添加した。得られた二相反応混合物をRTにおいて3時間撹拌した。T
HFを除去し、残留反応混合物を6Mの水性HClによりpH1に酸性化した。酸性化し
た反応混合物をEtOAc(2×)により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインに
より洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をEtO
Ac/DCM(10%)中で溶解させ、シリカクロマトグラフィー(0~20%のEtO
Ac/DCM)により精製して表題化合物(0.43g)を得た。MS m/z 285
.1(M+H)+.
エチル1-ヒドロキシ-3-オキソ-6a,10a-ジヒドロ-3H-ピリミド[1,2
-a]キノリン-2-カルボキシレート
ステップa:2-クロロイソキノリン(0.82g、5.0mmol)およびエチル5
-オキソ-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.79g、5
.0mmol)のEtOH(20mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で100℃にお
いて1時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、5%のMeOH
/DCM(15mL)中で再溶解させ、シリカクロマトグラフィー(0~20%のEtO
Ac/DCM)により精製して0.78gのエチル5-オキソ-2-(キノリン-2-イ
ル)-2,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレートを得た。MS m/z
285.1(M+H)+.
オキサゾール-4-カルボキシレート(0.20g、0.70mmol)のTHF(50
mL)中RT溶液に、Na2CO3(0.85g、0.80mmol)の水(5mL)中
溶液を添加した。得られた混合物をRTにおいて3時間撹拌した。THFを減圧下で除去
し、反応混合物を2Mの水性HClによりpH1に酸性化した。反応混合物をEtOAc
(2×)により抽出し、合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、MgSO4上
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を5%のMeOH/DCM中で溶解
させ、シリカクロマトグラフィー(0~10%のEtOAc/DCM)により精製して表
題化合物(0.054g)を得た。MS m/z 285.1(M-H)+.
tert-ブチル(1-(5-アミノ-6-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ
)-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメ
ート
ステップa:中間体17について上記のとおり、3-クロロ-1,2,4-トリアジン
-5-アミン(3.0g、23.0mmol)およびtert-ブチル(4-メチルピペ
リジン-4-イル)カルバメート(9.9g)を用いる同様の手順を使用して7.4gを
得た。MS m/z 309.4(M+H)+.
-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメー
ト(3.8g、12.3mmol)を用いる同様の手順を使用してtert-ブチル(1
-(5-アミノ-6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリ
ジン-4-イル)カルバメート(3.5g)を得た。MS m/z 389.2(M+H
)+.
ール(0.32g、1.62mmol)およびtert-ブチル(1-(5-アミノ-6
-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カ
ルバメート(0.50g、1.30mmol)を用いる同様の手順を使用して表題化合物
(0.41g)を得た。MS m/z 466.4(M+H)+.
(R)-8-(5-アミノ-6-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-1,2
,4-トリアジン-3-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)
-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
ステップa:中間体17について記載のとおり、3-クロロ-1,2,4-トリアジン
-5-アミン(0.51g、3.93mmol)および(R)-N-((R)-1-(4
-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(1.0
8g、3.74mmol)を使用する同様の手順を使用して0.78gの(R)-8-(
5-アミノ-1,2,4-トリアジン-3-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシ
フェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミンを得た。MS m/
z 383.3(M+H)+.
4-トリアジン-3-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-
8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(0.48g、1.26mmol)を用い
る同様の手順を使用して0.23g(0.49mmol)を得た。MS m/z 461
.1(M+H)+.
ール(0.07g、0.35mmol)および(R)-8-(5-アミノ-6-ブロモ-
1,2,4-トリアジン-3-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エ
チル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(0.13g、0.27mmol
)を用いる同様の手順を使用して0.12gの(R)-8-(5-アミノ-6-((3-
アミノ-2-クロロフェニル)チオ)-1,2,4-トリアジン-3-イル)-N-((
R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-
アミンを得た。MS m/z 540.3(M+H)+.
tert-ブチル(1-(5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-
2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
ステップa:3-アミノ-2-クロロベンゼンチオール塩酸塩(0.21g、1.05
mmol)、2,5-ジブロモピラジン(0.62g、2.61mmol)、ヨウ化Cu
(I)(0.04g、0.21mmol)、1,10-フェナントロリン(0.08g、
0.42mmol)およびリン酸カリウム(0.44g、2.10mmol)のジオキサ
ン(7mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で100℃において1時間照射した。RT
に冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し(EtO
Ac)、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィー(0~100%の
EtOAc/ヘプタン)により精製して0.17gの3-((5-ブロモピラジン-2-
イル)チオ)-2-クロロアニリンを得た。MS m/z 317.9(M+H)+.
0.70g、2.21mmol)、tert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イ
ル)メチル)カルバメート(0.76g、3.32mmol)、ジシクロヘキシル(2’
,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(52mg、0.11mm
ol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1
,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(I
I)、(81mg、0.11mmol)のジオキサン(25mL)中混合物に、RTにお
いてナトリウムtert-ブトキシド(0.30g、3.10mmol)を添加した。9
0℃において14時間撹拌した後、反応混合物をRTに冷却し、シリカゲルと合わせ、減
圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~100%のEt
OAc/ヘプタン)により精製して表題化合物(0.50g)を得た。MS m/z 4
50.2(M+H)+.
tert-ブチル((1-(5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン
-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を3-((5-ブロモピラジン-2-イル
)チオ)-2-クロロアニリン(0.70g、2.21mmol)およびtert-ブチ
ル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(0.76g、3.32
mmol)を使用して実施して表題化合物(0.46g)を得た。MS m/z 464
.2(M+H)+.
tert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((4-アミノ-2-クロロフェニル)チオ
)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
ステップa:中間体1について記載のとおり、同様の手順を4-アミノ-2-クロロベ
ンゼンチオール(1.0g、6.3mmol)、3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-
アミン(1.3g、6.26mmol)、ヨウ化Cu(I)(0.239g、1.3mm
ol)、1,10-フェナントロリン(0.45g、2.5mmol)およびリン酸カリ
ウム(3.32g、15.7mmol)を使用して実施して3-((4-アミノ-2-ク
ロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.95g)を得た。MS
m/z 287.0(M+H)+.
クロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(0.74g、3.5mmo
l)およびtert-ブチル((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメー
ト(0.83g、2.9mmol)を使用して実施して表題化合物(0.30g)を得た
。MS m/z 465.0(M+H)+.
エチル4-ヒドロキシ-1,5,5-トリメチル2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-
ピロール-3-カルボキシレート
ステップa:0℃におけるメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-
2-メチルプロパノエート(1.49g、6.86mmol)中THF(20mL)溶液
に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)、0.49g、20.57mmol)を添加した
。反応混合物を5分間撹拌し、ヨードメタン(0.52mL、8.23mmol)を反応
混合物中に滴加した。反応混合物をRTまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を泡立ち
が停止するまで水によりクエンチした。THFを減圧下で除去し、粗製生成物をEtOA
cにより抽出し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0~25%のEtOAc/ヘプ
タン)により精製してメチル2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ
)-2-メチルプロパノエート(585mg)を生じさせた。1H NMR(400MH
z,クロロホルム-d)δ ppm 3.69(s,3H),2.90(s,3H),1
.42(s,15H).
-メチルプロパノエート(563mg、2.43mmol)のDCM(5mL)中溶液に
、TFA(5.0mL、64.9mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいて3時
間撹拌し、次いで減圧下で濃縮してメチル2-メチル-2-(メチルアミノ)プロパノエ
ート、白色結晶固体(597mg、2.43mmol)を生じさせた。1H NMR(4
00MHz,メタノール-d4)δ ppm 3.88(s,3H),2.70(s,3
H),1.59(s,6H).
2.43mmol)のTHF(10mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(1.02mL
、7.29mmol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ-
3-オキソプロパノエート(530mg、3.52mmol)を添加した。反応混合物を
RTに加温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマ
トグラフィー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により精製してエチル3-((1-
メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)アミノ)-3-オキ
ソプロパノエートを淡黄色油状物(455mg)として生じさせた。MS m/z 24
6.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 4
.27-4.11(m,2H),3.68(d,J=0.9Hz,3H),3.44(s
,2H),2.97(s,3H),1.43(s,6H),1.26(t,J=7.1H
z,3H).
ル)(メチル)アミノ)-3-オキソプロパノエート(450mg、1.83mmol)
のEtOH(6mL)中溶液に、ナトリウムエタノレート(1.03mL、2.75mm
ol)をRTにおいて添加した。反応混合物を85℃において5分間加熱し、冷却し、E
t2Oにより希釈した。沈殿物を濾過し、Et2Oにより洗浄した。乾燥固体を水中で溶
解させ、2MのHClにより酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカク
ロマトグラフィー(0~10%のMeOH/DCM)により精製してエチル4-ヒドロキ
シ-1,5,5-トリメチル2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カル
ボキシレート(306mg)を生じさせた。MS m/z 214.1(M+H)+.1
H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 11.27(s,1H),
4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.97-2.72(m,3H),1.49-
1.22(m,9H).
(S)-エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-
ピロール-3-カルボキシレート
ステップa:(S)-メチル2-アミノ-2-フェニルアセテート塩酸塩(1.5g、
7.44mmol)のTHF(14.9mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.6m
l、18.6mmol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、エチル3-クロロ
-3-オキソプロパノエート(1.17g、7.81mmol)を添加した。反応混合物
をRTまで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカク
ロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/ヘプタン)により精製して(S)-エチル
3-((2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル)アミノ)-3-オキソプロパ
ノエートを淡黄色固体(1.72g)を生じさせた。MS m/z 280.1(M+H
)+.
)アミノ)-3-オキソプロパノエート(1.0g、3.58mmol)のEtOH(1
2mL)中溶液に、ナトリウムエタノレート(1.27mL、3.4mmol)をRTに
おいて添加した。反応混合物をを85℃において5分間加熱し、冷却し、Et2Oにより
希釈した。沈殿物を濾過し、Et2Oにより洗浄した。乾燥固体を水中で溶解させ、2M
のHClにより酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水により洗浄して
(S)-エチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-
ピロール-3-カルボキシレート(600mg)を得た。MS m/z 248.1(M
+H)+.
N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
ステップa:3-アミノ-2-クロロベンゼンチオール塩酸塩(8.0g、40.8m
mol)、3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン(6.0g、28.8mmol
)、ヨウ化Cu(I)(1.1g、5.8mmol)、1,10-フェナントロリン(2
.1g、11.7mmol)およびリン酸カリウム(12.5g、58.9mmol)の
ジオキサン(80mL)中懸濁液を、85℃において4時間加熱した。RTに冷却した後
、反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、Celite(登録商標)のパ
ッドに通して濾過し、減圧下で油状物に濃縮し、DCM(100mL)中で懸濁させた。
得られたオフホワイト色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて3-((3-アミノ-2
-クロロフェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(6.5g)を得た。MS
m/z 287.1(M+H)+.
-2-アミン(0.29g、1.0mmol)、tert-ブチル(4-メチルピペリジ
ン-4-イル)カルバメート(0.43g、2.0mmol)およびDIPEA(0.8
7mL、5.0mmol)のNMP(5mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で150
℃に2時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)により
希釈し、水およびブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー(10~50%のEtOAc/ヘプタン
)により精製して0.44gのtert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((3-アミ
ノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イ
ル)カルバメートを得た。MS m/z 465.2(M+H)+.
フェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメー
ト(0.13g、0.26mmol)およびメチル2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(69.1mg、0.314m
mol)のブロモベンゼン(2mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で170℃に1時
間照射した。反応混合物をRTに冷却した後、それを減圧下で濃縮し、得られた残留物を
HPLC(水中15~40%のMeCN、0.1%のNH4OH調節剤)により精製して
tert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4
-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.09
g)を得た。MS m/z 653.3(M+H)+.
ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
)フェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメ
ート(0.09g、0.14mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、TFA(0.
5mL)を添加した。RTにおいて2時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られ
た残留物をHPLC(水中15~40%のMeCN、0.1%のTFA調節剤)により精
製した。凍結乾燥生成物を、HCl含有MeOH(1.2M)中で溶解させ、乾燥させて
N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミドをHCl塩(0.085g)とし
て得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 9.19(d,
J=6.8Hz,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.24(t,J=
7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),
7.52(d,J=7.1Hz,1H),7.29(t,J=8.3Hz,1H),6.
74(d,J=7.9Hz,1H),4.26(d,J=14.2Hz,2H),3.5
2(m,2H),1.93(m,4H),1.53(s,3H).C25H26ClN8
O3S(M+H)+に対するHRMS計算値 553.1537,実測値 553.15
24.IC50=0.006μM.
改変を使用して作製した。
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル((1-(6-ア
ミノ-5-((2-クロロ-3-(2-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピリド[1,2
-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)フェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-
メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
N-(3-((3-アミノ-5-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1
-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オ
キソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(50mg、0.0
78mmol)のDMSO(1mL)溶液に、DIPEA(0.055mL、0.313
mmol)および(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
(4-ニトロフェニル)カルボネート(24.2mg、0.082mmol)を添加した
。RTにおいて1時間撹拌した後、粗製材料を濾過し、HPLC(45~70%のMeC
N/水、0.1%のギ酸)により精製して表題化合物(28mg)を得た。1H NMR
(400MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 15.15(s,1H),12.
14(s,1H),9.00(d,J=7.1Hz,1H),8.19(d,J=8.2
Hz,1H),8.02(ddd,J=8.9,6.9,1.8Hz,1H),7.62
(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=7.0Hz
,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),6.54(dd,J=8.0,1.
7Hz,1H),5.78(t,J=6.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.
81(s,2H),3.83(dt,J=13.4,5.1Hz,2H),3.41(d
dd,J=13.5,9.4,3.6Hz,2H),3.06(d,J=6.7Hz,2
H),2.12(s,3H),1.48(ddd,J=13.3,8.7,3.8Hz,
2H),1.36(dt,J=13.6,4.7Hz,2H),0.97(s,3H).
C32H32ClN8O8S(M+H)+に対するHRMS計算値 723.1752,
実測値 723.1728.IC50=0.08μM.
(S)-N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[
4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-2-
ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]
ピリミジン-3-カルボキサミド
ステップa:tert-ブチル4-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボキシレート(220mg、0.86mmol)のTHF(4mL)中溶
液を含有する20mLのマイクロ波バイアルに、(R)-2-メチルプロパン-2-スル
フィンアミド(209mg、1.72mmol)、次いでチタンテトラエトキシド(0.
723mL、3.45mmol)を添加した。バイアルをキャップし、90℃において1
時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、次いでLiBH4を添加した(23mg、1.0
6mmol)。反応混合物を30分間撹拌し、次いで泡立ちが停止するまでMeOHをゆ
っくりと添加することによりクエンチした。混合物をMeOHにより希釈し、次いで減圧
下で濃縮した。残留物をブラインにより希釈した(超音波処理とともに)。混合物をEt
OAc(4×10mL)により抽出し、次いで有機物をブラインにより洗浄し、Na2S
O4により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー(0~100%のEtOAc/ヘプタン)により(S)-tert-ブチル4-((
R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.
5]デカン-8-カルボキシレート(170mg)を生じさせた。MS m/z 361
.1(M+H)+.
ィンアミド)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(
800mg、2.22mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、ジオキサン中4Mの
HCl(3.33mL、13.3mmol)を添加し、40℃に20分間加熱した。反応
混合物を、MeOHをさらに3回添加して減圧下で濃縮し、(S)-2-オキサ-8-ア
ザスピロ[4.5]デカン-4-アミンHCl塩を得た。MS m/z 157.2(M
+H)+.粗製残留物をさらに精製せずに次のステップに用いた。
ンアミド)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(8
91mg、2.47mmol)のMeOH(9mL)中溶液にジオキサン中4MのHCl
(3.71mL、14.8mmol)を添加し、40℃に20分間加熱した。反応混合物
を減圧下で濃縮し、次いでMeCNから超音波処理により粉砕した。混合物を0.45u
mのPTFE膜に通して濾過して(S)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
-4-アミンをビスHCl塩(510mg)を得た。1H NMR(400MHz,メタ
ノール-d4)δ ppm 4.19(dd,J=10.8,5.5Hz,1H),3.
92(d,J=9.4Hz,1H),3.88-3.81(m,2H),3.69(dd
,J=5.6,2.6Hz,1H),3.48-3.34(m,2H),3.20-3.
03(m,2H),2.10-1.97(m,2H),1.94-1.84(m,2H)
.MS m/z 157.2(M+H)+.
-2-アミン(0.10g、0.24mmol)、(S)-2-オキサ-8-アザスピロ
[4.5]デカン-4-アミン二塩酸塩(0.084g、0.29mmol)およびDI
PEA(0.5mL、2.7mmol)のDMSO(0.8mL)中懸濁液を、120℃
において1時間加熱した。RTに冷却し、MeCNを添加した後、褐色沈殿物を濾過によ
り回収し、MeCN/MeOH(約4mL、9:1)による粉砕により精製して粗製(S
)-8-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-2
-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンを褐色固体として
得た。この材料をDCM/DMF混合物(1.1mL、10:1)中で懸濁させ、DIP
EA(0.04mL、0.23mmol)、およびBoc2O(0.10g、0.48m
mol)の溶液に添加した。RTにおいて60時間撹拌し、次いで40℃において5時間
撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOAc中で溶解させ、
飽和水性NH4Cl、次いで水により洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮してtert-ブチル(S)-(8-(6-アミノ-
5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-2-オキサ-
8-アザスピロ[4.5]デカン-4-イル)カルバメートを褐色固体(0.11g)と
して得、それをさらに精製せずに使用した。MS m/z 507.3(M+H)+.
して(S)-N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピ
ロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-
2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-
a]ピリミジン-3-カルボキサミドをHCl塩として生じさせた。1H NMR(40
0MHz,メタノール-d4)δ ppm 8.25(d,J=7.1Hz,1H),7
.60(s,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),6.51(d,J=8.
0Hz,1H),4.36-4.13(m,3H),4.02-3.96(m,2H),
3.90(d,J=9.2Hz,1H),3.82(dd,J=10.6,2.6Hz,
1H),3.61-3.54(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.27
-3.25(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.95(t,J=6.5
Hz,2H),2.06-1.99(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1
.81-1.67(m,3H).C27H32ClN8O4S(M+H)+に対するHR
MS計算値 599.1956,実測値 599.1947.IC50=0.018μM
.
N-(3-((3-アミノ-5-((3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキ
サ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-2-ク
ロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-
ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
N-(3-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[
1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミド(0.13g、0.27mmol)、(3
S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(
0.20g、0.81mmol、約70%純粋)およびDIPEA(0.1mL、0.5
5mmol)のDMF(2mL)中溶液を、マイクロ波反応器中で100℃において90
分間照射した。RTに冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと混合し、得られた褐
色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を逆相HPLC(水中15~40%のMeCN、
0.1%のTFA調節剤)により精製して表題化合物をTFA塩として得た。純粋な分画
を減圧下で濃縮し、次いでHCl(MeOH中1.25M)中で希釈し、蒸発(3×)さ
せて表題化合物をHCl塩(56mg)として得た。
改変を使用してN-(3-((3-アミノ-5-クロロピラジン-2-イル)チオ)-2
-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4
H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボキサミドおよび適切なアミンを用いて
作製した。
改変を使用して作製した。
改変を使用して適切なピリミジン-3-カルボン酸エステルおよびtert-ブチル(1
-(5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチ
ルピペリジン-4-イル)カルバメートを用いて作製した。
N-(3-((2-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ
[4,5-b]ピリジン-5-イル)チオ)フェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-
1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップa:2,5-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2.0g、
10.64mmol)、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメ
ート(3.19g、14.89mmol)およびN-メチルモルホリン(1.29mL、
11.70mmol)のNMP(13mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で110℃
において1時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物を氷水(800mL)中に注ぎ
、濾過した。固体残留物を水により洗浄し、45℃において減圧下で乾燥させてtert
-ブチル(1-(5-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4
-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(3.11g)を得た。MS m/z 3
66.3(M+H)+.
リジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.350g、
0.957mmol)、3-アミノベンゼンチオール(0.599g、4.78mmol
)およびN-メチルモルホリン(1.578mL、14.35mmol)のNMP(3m
L)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で230℃において45分間照射した。冷却後、反
応混合物をDCM中に注ぎ、濾過した。粗製固体をHPLC(水中15~40%のMeC
N、5mMのNH4OH調節剤)により精製して61mgのtert-ブチル(1-(5
-((3-アミノフェニル)チオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル
)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートを得た。MS m/z 355.2
(M+H)+.
イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カル
バメート(60mg、0.169mmol)、Boc2O(85mg、0.389mmo
l)のTHF(4mL)中溶液に、TEA(0.083mL、0.592mmol)を添
加し、70℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して94mgのtert-ブ
チル5-((3-アミノフェニル)チオ)-2-(4-((tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ
ジン-3-カルボキシレートを生じさせた。MS m/z 554.8(M+H)+.
tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-3H-
イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(90mg、0.162mmo
l)およびエチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H
-ピロール-3-カルボキシレート(48.1mg、0.195mmol)のTHF(2
mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で125℃において20分間照射した。反応混合
物をRTに冷却した後、沈殿物を濾過し、MeOHによりリンスしてtert-ブチル2
-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イ
ル)-5-((3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-
1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル)チオ)-3H-イミダゾ[4,5-b
]ピリジン-3-カルボキシレート(0.095g)を得た。MS m/z 555.3
(M+H-2Boc)+.
)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-((3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-
1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド)フェニル)チ
オ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシレート(0.091g、
0.120mmol)のジオキサン(0.2mL)中溶液に、ジオキサン中4MのHCl
(0.121mL)を添加した。周囲温度において14時間撹拌した後、揮発物を減圧下
で除去した。粗製残留物をMeOHにより数回粉砕し、固体をHPLC(水中15~40
%のMeCN、5mMのNH4OH調節剤)により精製してN-(3-((2-(4-ア
ミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5
-イル)チオ)フェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒ
ドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド(3.5mg)を提供した。
の改変を使用して作製した。
N-(4-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)-3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フ
ェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド
tert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((4-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(50mg
、0.108mmol)およびメチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,
5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(30mg、0.140mmol
)のTHF(1mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で115℃において1.5時間照
射した。反応混合物を冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をDCM(2m
L)中で溶解させた。4MのHClの溶液(ジオキサン中、2mL)を添加し、得られた
混合物を40℃に1時間加熱した。RTに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた
残留物をHPLC(15~40%のMeCN/水、0.1%のNH4OH調節剤)により
精製して表題化合物(12mg)を得た。MS m/z 566.0(M+H)+.
の改変を使用して作製した。
N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)-2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2
-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
tert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-クロロフェニル)チ
オ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.14
0g、0.30mmol)およびエチル4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ
キノリン-3-カルボキシレート(91mg、0.39mmol)のTHF(1.5mL
)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で115℃において1.5時間照射した。反応混合物
をRTに冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をDCM(2mL)中で溶解
させた。HClの溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加し、得られた混合物を40℃
に1時間加熱した。RTに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPL
C(15~40%のMeCN/水、0.1%のNH4OH調節剤)により精製して表題化
合物(12mg)を得た。MS m/z 552.0(M+H)+.1H NMR(40
0MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.23-8.37(m,1H),7.91-
8.03(m,1H),7.59-7.71(m,2H),7.40-7.52(m,1
H),7.16-7.25(m,1H),7.09(br.s,2H),6.77-6.
89(m,1H),6.51-6.61(m,1H),6.26-6.35(m,1H)
,6.17(br.s,2H),5.76-5.87(m,1H),5.38-5.49
(m,1H),3.81-4.03(m,2H),3.38-3.49(m,2H),1
.57-1.80(m,4H),1.33(s,3H).C26H27ClN7O3S(
M+H)+に対するHRMS計算値 552.1585,実測値 552.1602.I
C50=0.072μM.
の改変を使用して作製した。
N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)フェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,
5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド
中間体1について記載のとおり、同様の手順を3-((3-アミノフェニル)チオ)-
6-クロロピラジン-2-アミン(0.150g、0.594mmol)およびtert
-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.191g、0.890
mmol)を使用して実施してtert-ブチル(1-(6-アミノ-5-((3-アミ
ノフェニル)チオ)ピラジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメ
ート(0.162g、0.376mmol)を得た。MS m/z 431.4(M+H
)+.N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル
)ピラジン-2-イル)チオ)フェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル
-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミドを、実施例50について例示
される手順またはその手順の改変を使用して調製した。1H NMR(400MHz,D
MSO-d6)δ ppm 11.05(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,
2H),7.63(s,1H),7.55(s,2H),7.33(s,1H),7.2
6(dd,J=8.6,7.4Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),
7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.
70(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,2H),4.05(d,J=13.
9Hz,2H),3.85(s,2H),3.26(d,J=10.4Hz,2H),1
.79-1.62(m,4H),1.37(s,3H).C27H30N7O3S(M+
H)+に対するHRMS計算値 532.2131,実測値 532.2122.IC5
0=0.017μM.
N-(3-((3-アミノ-5-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピラ
ジン-2-イル)チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-ヒドロキシ-2
-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド
ステップa:3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン(9.7g、54.
1mmol)、2-メチルプロパン-2-チオール(18.31mL、162mmol)
およびCs2CO3(52.9g、162mmol)のDMF(100mL)中懸濁液を
、130℃に14時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(500mL)により希釈し、
EtOAc(500mL)により抽出した。次いで、有機層を水(3×400mL)、ブ
ライン(3×300mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮して12.52gの3-(tert-ブチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)ア
ニリンを得た。MS m/z 250.2(M+H)+.
2.2g、8.82mmol)の濃HCl(80mL)中懸濁液を、85℃に3時間加熱
した。冷却後、反応混合物を減圧下でほぼ濃縮乾固し、固体を濾過した。固体をEtOA
cおよびヘプタンにより洗浄し、減圧下で40℃においてさらに乾燥させて3-アミノ-
2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールをHCl塩1.02g(4.44mmol
)として得た。MS m/z 194.1(M+H)+.
フルオロメチル)ベンゼンチオール(0.45g、1.94mmol)および3-ブロモ
-6-クロロピラジン-2-アミン(0.27g、1.30mmol)を使用して実施し
て3-((3-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-6-クロロピラ
ジン-2-アミン(0.211g、0.66mmol)を得た。MS m/z 321.
1(M+H)+.
(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン(100m
g、0.31mmol)、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバ
メート(66.7mg、0.31mmol)を使用して実施してtert-ブチル(1-
(6-アミノ-5-((3-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピラ
ジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(100mg、0.
201mmol)を得た。MS m/z 499.3(M+H)+.
1-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-
ヒドロキシ-2-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カル
ボキサミドを、実施例50についての手順またはその手順の改変を使用して調製した。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.11(s,1H),7
.91-7.80(m,3H),7.72-7.68(m,2H),7.66(s,1H
),7.29-7.19(m,3H),6.92(t,J=7.3Hz,1H),6.4
4(d,J=8.0Hz,1H),6.14(s,2H),4.10-3.95(m,2
H),3.86(s,2H),3.35-3.25(m,2H),1.82-1.66(
m,4H),1.37(s,3H).C28H29F3N7O3S(M+H)+に対する
HRMS計算値 600.2032,実測値 600.2004.IC50=0.004
μM.
本発明の化合物を、SHP2活性を選択的に阻害するその能力についてアッセイした。
本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか1つにおいて
試験することにより証明することができる。
SHP2は、そのSrcホモロジー2(SH2)ドメインへのビス-チロシル-リン酸
化ペプチドの結合を介してアロステリックに活性化される。後者の活性化ステップはSH
P2の自己阻害性界面の解放をもたらし、次いでそれによりSHP2タンパク質チロシン
ホスファターゼ(PTP)が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる
。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイフォーマットにおいてサロゲート基質Di
FMUPを使用してモニタリングした。
プレートの平底ローフランジ非結合表面(Corning、カタログ番号3575)中で
、25μLの最終反応容量および以下のアッセイ緩衝液条件:60mMのHEPES、p
H7.2、75mMのNaCl、75mMのKCl、1mMのEDTA、0.05%のP
-20、5mMのDTTを使用して実施した。
0.5nMのSHP2を0.5μMのペプチドIRS1_pY1172(dPEG8)p
Y1222(配列:H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)A
SINFQK-アミド)(配列番号1)とインキュベートするアッセイを使用してモニタ
リングした。25℃における30~60分間のインキュベーション後、サロゲート基質D
iFMUP(Invitrogen、カタログ番号D6567)を反応物に添加し、25
℃において30分間インキュベートした。次いで、反応物を、5μlのbpV(Phen
)の160μM溶液(Enzo Life Sciencesカタログ番号ALX-27
0-204)の添加によりクエンチした。蛍光シグナルは、マイクロプレートリーダー(
Envision、Perki-Elmer)を使用し、340nmおよび450nmの
励起および発光波長をそれぞれ使用してモニタリングした。阻害剤用量応答曲線は、対照
ベースの正規化を用いる正規化IC50回帰曲線フィッティングを使用して分析した。本
発明の化合物についてのIC50結果を、上記実施例および表1~7に示す。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ-ERK1/2
キット(PerkinElmer)を使用するp-ERK細胞アッセイ:KYSE-52
0細胞(30,000個の細胞/ウェル)を96ウェルプレート培養物中で一晩成長させ
、20、6.6、2.2、0.74、0.24、0.08、0.027μMの濃度におけ
るShp2阻害剤により37℃において2時間処理した。インキュベーションを、Sur
eFireホスホ細胞外シグナル調節キナーゼ(pERK)アッセイキット(Perki
nElmer)とともに供給される30μLの溶解緩衝液(PerkinElmer)の
添加により終結させた。試料を製造業者の指示書に従って加工した。pERKからの蛍光
シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envisi
on)を使用してデュプリケートで計測した。阻害の割合を総ERKシグナルにより正規
化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
KYSE-520細胞(1500個の細胞/ウェル)を、300μLの培地(10%の
FBSを含有するRPMI-1640、Lonza)中で24ウェルプレート上にプレー
ティングした。薬物処理のため、種々の濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)
における本発明の化合物を、細胞プレーティングの24時間後および5日後に添加した。
11日目、コロニーを0.2%のクリスタルバイオレット(MP Biomedical
s)により染色し、続いてSpectramaxリーダー(Thermo Scient
ific)を使用する定量のために20%の酢酸中で溶解させた。細胞増殖アッセイにお
いて、細胞(1500個の細胞/ウェル)を、100μLの培地(10%のFBSを含有
するRPMI-1640、Lonza)中で96ウェルプレート上にプレーティングした
。6日目、50μLのCelltiter-Glo試薬(Promega)を添加し、発
光シグナルを供給業者の説明書(Promega)に従って測定した。
本発明は次の実施態様を含む。
[請求項1]
式IおよびII:
(式中、
R 1 は、
から選択され;
R 2 およびR 3 は、R 2 およびR 3 の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1~3つの基により置換されており;
R 4 は、ヒドロキシル、C 1~3 アルコキシおよびOC(O)C 1~3 アルキルから選択され;
R 5 は、Hおよびメチルから選択され;
R 6 は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R 7 は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R 8 は、水素およびメチルから選択され;
Y 1 は、NおよびCHから選択され;
Y 2 は、NおよびCHから選択され;
Y 3 は、NHおよびCH 2 から選択され;
Y 4 は、NおよびCHから選択され;
Y 5 は、NおよびCHから選択される)から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項2]
式II:
(式中、
R1は、
から選択され;
R 2 およびR 3 は、R 2 およびR 3 の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1~3つの基により置換されており;
R 4 は、ヒドロキシルから選択され;
R 5 は、Hおよびメチルから選択され;
R 6 は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R 7 は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R 8 は、水素およびメチルから選択され;
Y 1 は、NおよびCHから選択され;
Y 2 は、NおよびCHから選択され;
Y 3 は、NHおよびCH 2 から選択され;
Y 4 は、NおよびCHから選択され;
Y 5 は、NおよびCHから選択される)の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項3]
R 1 が、
から選択され;
R 4 は、ヒドロキシルから選択され;
R 5 は、Hおよびメチルから選択され;
R 6 は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R 7 は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R 8 は、水素およびメチルから選択され;
Y 4 は、NおよびCHから選択され;
Y 5 は、NおよびCHから選択される、
請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項4]
から選択される、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項5]
式I:
(式中、
R 1 は、
から選択され;
R 2 およびR 3 は、R 2 およびR 3 の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ-メチル、メチル-アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ-メチル、フルオロおよび((((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1~3つの基により置換されており;
R 4 は、ヒドロキシルから選択され;
R 5 は、Hおよびメチルから選択され;
R 6 は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R 7 は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R 8 は、水素およびメチルから選択され;
Y 1 は、NおよびCHから選択され;
Y 2 は、NおよびCHから選択され;
Y 3 は、NHおよびCH 2 から選択され;
Y 4 は、NおよびCHから選択され;
Y 5 は、NおよびCHから選択される)の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項6]
から選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
[請求項7]
請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[請求項8]
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、治療が必要とされる者に、SHP2の活性により媒介される疾患または障害の予防または治療的処置に有効な量で投与することを含む、治療する方法。
[請求項9]
SHP2の活性により媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項8に記載の方法。
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