JP2019521181A - Shp2阻害剤として有用な新規複素環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1は、NまたはCR1であり、
Y2は、NまたはCR2であり、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−6 アルキルであり、
また、R1がR3と結合し、または、R2がR3と結合し、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の炭素環、または、5〜10員の複素環を形成し、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換され、
また、R3は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、―NR8R9、―N(R8)(CH2)pNR8R9、―N(R8)(CH2)pR8、―N(R8)GpR8、―N(R8)GpNR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGpNR8R9、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、C(O)qR8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)NR8R9、C1−6 アルキル、C6−10アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、そしてそのそれぞれは必要に応じて置換されてもよく、さらにpおよびqはそれぞれ互いに独立して0、1、2または3であり、
Gは、それぞれ独立してC6−10アリー、C3−8炭素環またはC5−10ヘテロアリールであり、それぞれ必要に応じて置換されてもよく、
R4は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―CN、―OH、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6 アルキル、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、―NR8R9、または―CH2NR8R9に必要に応じて置換され、
R5は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6 アルコキシ、C6−10アリール、C6−10アリールアルキル、C6−10ヘテロアリール、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、それぞれ独立に任意に置換され、
R8およびR9は、互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C5−10複素環またはC5−10炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。
Y1は、NまたはCR25であり、
Y2は、NまたはCであり、
R25は、H、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C2−3アルケニルまたはC2−3アルキルニルであり、
環
R31は、―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―(C=O)C1−3アルキル、―CN、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、mは、0、1、2、3または4であり、
R4は、―H、ハロゲン、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、または、置換もしくは非置換C1−3アルキルであり、
R32およびR33は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―CN、―NO2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
または、R32とR33は共に、両方が結合する炭素原子を介して、N、OまたはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリール、または、N、OまたはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される。
式(II)のいくつかの実施態様において、R31は、―F、―COCH3、カルボニル、=O、オキソ、―CH3または―CF3である。
R26は、―H、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
環
R34は、―H、ハロゲン、―OH、―NR35R36、―CN、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
R4は、―H、ハロゲン、―NH2、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、または、置換もしくは非置換C1−6 アルキルであり、
R35およびR36は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―CN、―NO2、―CH2NH2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
または、R35とR36は共に、両方が結合する炭素原子を介して、5〜8員ヘテロアリールまたは5〜8員複素環を形成し、各環系は、独立してN、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NHC1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される。
1)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2、N2ジメチルオキサルアミド塩酸塩、
2)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
3)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
4)6―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
5)6―(3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
6)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(2―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2,6―ジアミン、
7)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―1―イル)エタノン、
8)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
9)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2―オン、
10)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
11)(R)―N―((S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―1―メチル―2―オキソインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―イル)―2―メチルプロパン―2―スルフィンアミド、
12)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオン塩酸塩、
13)tert―ブチル((1―(5―((1―アセチル―3,3―ジフルオロインドリン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)メチル)カルバメート、
14)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオン、
15)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―アミン、
16)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
17)tert―ブチル((1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)メチル)カルバメート、
18)(S)―N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
19)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
20)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
21)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
22)2―(3―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
23)2―(4―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
24)6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)―3―((3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―アミン、
25)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
26)tert―ブチル(1―(5―((2―アクリルアミド―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
27)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―クロロ―2―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)ピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
28)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―クロロ―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)フェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
29)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
30)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―アミノ―2―クロロフェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
31)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―2―オキソ―2―(p―トリル)アセトアミド、
32)tert―ブチル(1―(5―((3―アクリルアミド―2―クロロフェニル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
33)6―(3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン
34)N―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
35)N―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
36)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
37)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―シクロヘキシルピラジン―2,6―ジアミン;―3062―B、
38)(S)―8―(5―((1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
39)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジメチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
40)(S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロ―1H―インドール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
41)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―(アミノメチル)―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
42)(S)―8―(5―((1H―インドール―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
43)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―インドール―1―イル)エタノン、
44)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―アミノ―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
45)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
46)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3,3―トリメチルインドリン―2―オン、
47)(4S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
48)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
49)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
50)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
51)(S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4,4―ジフルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
52)(4S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4―フルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
53)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―1―メチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
54)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
55)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロインドリン―2―オン、
56)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロベンゾフラン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
57)(S)―8―(6―アミノ―5―((4,4―ジフルオロクロマン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
58)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―1―メチル―3―(トリフルオロメチル)インドリン―2―オン、
59)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―7―クロロインドリン―2―オン、
60)(S)―8―(6―アミノ―5―((5―クロロ―3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
61)(S)―7―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―8―クロロ―3,4―ジヒドロキノリン―2(1H)―オン、
62)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―5―クロロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
63)(S)―2―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
64)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
65)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
66)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3―ジメチル―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
67)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
68)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―1,3―ジメチル―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
69)(4S)―8―(6―アミノ―5―((1―アミノ―3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―インデン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
70)(S)―5―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―メチル―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―3(2H)―オン、
71)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2―メチル―2,3―ジヒドロ―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
72)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―1―イル)エタノン、
73)r―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)ヘキサヒドロスピロ[シクロペンタ[b]フラン―5,4’―ピペリジン]―4―アミン、
74)r―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―3,4’―ピペリジン]―2―アミン、
75)1’―アミノ―1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン―4,2’―ピロリジン]―3’(rH)―オン、
76)r(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―2,4’―ピペリジン]―3―アミンである。
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、
DCM:ジクロロメタン、
DIEA:N,N―ジイソプロピルエチルアミン、
DMF:N,N―ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
EA:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
NMP:N―メチル―2―ピロリドン、
TEA:トリエチルアミン、
THF:テトラヒドロフラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
Xantphos:ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン、
min:分、
rtまたはRT:室温、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
Pre―TLC:薄層クロマトグラフィーによる調製。
アッセイプロトコル:
6,8―ジフルオロ―4―メチルウンベリフェリルリン酸塩(DiFMUP)を基質として用いた単回投与阻害アッセイでは、反応緩衝液[60mMの3,3―グルタル酸ジメチル(pH7.2)、75mMの塩化ナトリウム、75mMの塩化カリウムおよび1mMのEDTA、0.05%Tween20、2mMのジチオスレイトール(DTT)]中で、SHP2サンプル(反応緩衝液において0.5nMに希釈)をdPEG8ペプチドとともに30分間培養しPTPを活性化させた。DMSO[0.5%(v/v)]または化合物(100nM)を混合物に加え、室温で30分間培養した。DiFMUP(12μM;総反応量100μL)を加えることにより反応が開始し、30分後に得られた溶液の蛍光発光(340nmにおいて励起、450nmにおいて発光)を2104―0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer製)により測定した。実験は、3回繰り返して実施した。対照サンプル(DMSO)の値を100%とし、化合物処理サンプルの値は、対照サンプルに対する活性として示した。本発明の化合物によるSHP2の阻害を表1に示した。
IC50の値は6,8―ジフルオロ―4―メチルウンベリフェリルリン酸塩(DiFMUP)を基質として用いて評価し、反応緩衝液[60mMの3,3―グルタル酸ジメチル(pH7.2)、75mMの塩化ナトリウム、75mM塩化カリウムおよび1mMのEDTA、0.05%Tween20、2mMのジチオスレイトール(DTT)]中で、SHP2サンプル(反応緩衝液において0.5nMに希釈)をdPEG8ペプチドとともに30分間培養しPTP活性化させた。DMSO[0.5%(v/v)]または化合物(0.3nM〜1μMの範囲に濃縮した)を混合物に加え、室温で30分間培養した。DiFMUP(12μM;全反応量100μL)を加えることにより反応が開始し、30分後に得られた溶液の蛍光発光(340nmにおいて励起、450nmにおいて発光)を2104―0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer製)により測定した。本発明の化合物のIC50の結果を表2に示した。
100μLの培地(KYSE―520細胞用に3%FBSを含むRPMI―1640、Gibco製)中のKYSE―520(1500細胞/ウェル)を96ウェルプレートに播種した。薬品処理のため、細胞プレーティングして24時間後にさまざまな濃度の本発明の化合物を加えた。第8日に50μLのMTS/PMS試薬(Promega/Sigma製)を加え、吸光度は、製造元の指示(Promega)に従い測定した。本発明の化合物のIC50の結果を表3に示した。
Y1は、NまたはCR1であり、
Y2は、NまたはCR2であり、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−6 アルキルであり、
また、R1がR3と結合し、または、R2がR3と結合し、5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の炭素環、または、5〜10員の複素環を形成し、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換され、
また、R3は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、―NR8R9、―N(R8)(CH2)pNR8R9、―N(R8)(CH2)pR8、―N(R8)GpR8、―N(R8)GpNR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGpNR8R9、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、C(O)qR8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)NR8R9、C1−6 アルキル、C6−10アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環、または炭素環であり、そしてそのそれぞれは必要に応じて置換されてもよく、さらにpおよびqはそれぞれ互いに独立して0、1、2または3であり、
Gは、それぞれ独立してC6−10アリール、C3−8炭素環またはC5−10ヘテロアリールであり、それぞれ必要に応じて置換されてもよく、
R4は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、ここで環系は、それぞれ互いに独立してハロゲン、―CN、―OH、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6 アルキル、置換もしくは非置換C1−6 アルコキシ、―NR8R9、または―CH2NR8R9に必要に応じて置換され、
R5は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6 アルコキシ、C6−10アリール、C6−10アリールアルキル、C6−10ヘテロアリール、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、それぞれ独立に任意に置換され、
R8およびR9は、互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C5−10複素環またはC5−10炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。
式(I)のいくつかの実施態様において、R 3 は、−H、−F、−Cl、−Br、−NR 8 R 9 、−N(R 8 )(CH 2 ) p NR 8 R 9 、−N(R 8 )(CH 2 ) p R 8 、−N(R 8 )G p R 8 、−N(R 8 )G p NR 8 R 9 、−N(R 8 )(C=O) q R 8 、−N(R 8 )(C=O) q NR 8 R 9 、−N(R 8 )(C=O) q G p R 8 、−N(R 8 )(C=O) q G p NR 8 R 9 、−N(R 8 )(C=O) q G p (C=O) q R 8 、−N(R 8 )(C=O) q G p (C=O) q NR 8 R 9 、−N(R 8 )(C=O) q N(R 8 )(C=O) q R 8 、−N(R 8 )(C=O) q N(R 8 )(C=O) q NR 8 R 9 、−N(R 8 )(C=O) q N(R 8 )G q (C=O) p R 8 、−N(R 8 )(C=O) q N(R 8 )G p (C=O) q NR 8 R 9 またはC(O) q R 8 であり、そしてそれぞれは必要に応じて、−F、−Cl、−Br、−I、―CN、―OH、―NH 2 、―N 3 、―NO 2 、置換もしくは非置換C 1−3 アルキル、または置換もしくは非置換C 1−3 アルコキシと置換されてもよい。
Y1は、NまたはCR25であり、
Y2は、NまたはCであり、
R25は、H、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C2−3アルケニルまたはC2−3アルキニルであり、
環
R31は、―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―(C=O)C1−3アルキル、―CN、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、mは、0、1、2、3または4であり、
R4は、―H、ハロゲン、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、または、置換もしくは非置換C1−3アルキルであり、
R32およびR33は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―CN、―NO2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
または、R32とR33は共に、両方が結合する炭素原子を介して、N、OまたはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリール、または、N、OまたはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または、置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される。
式(II)のいくつかの実施態様において、R31は、―F、―COCH3、カルボニル、=O、オキソ、―CH3または―CF3である。
1)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2、N2ジメチルオキサルアミド塩酸塩、
2)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
3)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
4)6―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
5)6―(3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
6)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(2―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2,6―ジアミン、
7)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―1―イル)エタノン、
8)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
9)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2―オン、
10)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
11)(S)−4−((3−アミノ−5−(4−アミノ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−3,3−ジフルオロ−1−メチルインドリン−2−オン、
12)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオン塩酸塩、
13)1−(4−((3−アミノ−5−(4−(アミノメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−3,3−ジフルオロインドリン−1−イル)エタン−1−オン、
14)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオン、
15)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―アミン、
16)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
17)tert―ブチル((1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)メチル)カルバメート、
18)(S)―N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
19)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
20)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
21)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
22)2―(3―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
23)2―(4―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
24)6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)―3―((3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―アミン、
25)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
26)tert―ブチル(1―(5―((2―アクリルアミド―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
27)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―クロロ―2―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)ピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
28)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―クロロ―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)フェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
29)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
30)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―アミノ―2―クロロフェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
31)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―2―オキソ―2―(p―トリル)アセトアミド、
32)tert―ブチル(1―(5―((3―アクリルアミド―2―クロロフェニル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
33)6―(3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン
34)N―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
35)N―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
36)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
37)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―シクロヘキシルピラジン―2,6―ジアミン、
38)(S)―8―(5―((1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
39)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジメチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
40)(S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロ―1H―インドール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
41)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―(アミノメチル)―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
42)(S)―8―(5―((1H―インドール―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
43)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―インドール―1―イル)エタノン、
44)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―アミノ―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
45)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
46)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3,3―トリメチルインドリン―2―オン、
47)(4S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
48)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
49)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
50)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
51)(S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4,4―ジフルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
52)(4S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4―フルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
53)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―1―メチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
54)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
55)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロインドリン―2―オン、
56)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロベンゾフラン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
57)(S)―8―(6―アミノ―5―((4,4―ジフルオロクロマン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
58)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―1―メチル―3―(トリフルオロメチル)インドリン―2―オン、
59)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―7―クロロインドリン―2―オン、
60)(S)―8―(6―アミノ―5―((5―クロロ―3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
61)(S)―7―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―8―クロロ―3,4―ジヒドロキノリン―2(1H)―オン、
62)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―5―クロロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
63)(S)―2―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
64)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
65)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
66)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3―ジメチル―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
67)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
68)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―1,3―ジメチル―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
69)(4S)―8―(6―アミノ―5―((1―アミノ―3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―インデン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
70)(S)―5―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―メチル―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―3(2H)―オン、
71)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2―メチル―2,3―ジヒドロ―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
72)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―1―イル)エタノン、
73)r―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)ヘキサヒドロスピロ[シクロペンタ[b]フラン―5,4’―ピペリジン]―4―アミン、
74)r―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―3,4’―ピペリジン]―2―アミン、
75)1’―アミノ―1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン―4,2’―ピロリジン]―3’(rH)―オン、
76)r(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―2,4’―ピペリジン]―3―アミンである。
Claims (85)
- 式Iの化合物または薬学的に許容される塩。
Xは、不存在、O、S、SO、S(O)2、C(O)、C(O)R11、CR11R12または−NR11であり、R11およびR12はそれぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―NH2、―CN、―OH、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−6アルキルであり、
Y1は、NまたはCR1であり、
Y2は、NまたはCR2であり、
R1およびR2はそれぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、または置換もしくは無置換C1−6アルキルであり、r
R1はR3と結合し、または、R2はR3と結合して5〜10員のヘテロアリール、5〜10員の炭素環または5〜10員の複素環を形成し、各環系は互いに独立してハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換され、または、
R3は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、―NR8R9、―N(R8)(CH2)pNR8R9、―N(R8)(CH2)pR8、―N(R8)GpR8、―N(R8)GpNR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGpNR8R9、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、C(O)qR8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)NR8R9、C1−6アルキル、C6−10アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、複素環または炭素環であり、そして、それらはそれぞれ必要に応じて置換されてもよく、pおよびqはそれぞれ互いに独立して0、1、2または3であり、
Gはそれぞれ互いに独立して、C6−10アリール、C3−8炭素環またはC5−10ヘテロアリールであり、そしてそれぞれ必要に応じて置換されてもよく、
R4は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、各環系は、独立してハロゲン、―CN、―OH、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、―NR8R9、または―CH2NR8R9に必要に応じて置換され、
R5は、―H、ハロゲン、―CN、―OH、―NR8R9、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール、C6−10アリールアルキル、C6−10ヘテロアリール、C5−18複素環またはC5−18炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換され、
R8およびR9はそれぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、C5−10複素環またはC5−10炭素環であり、それぞれ独立して必要に応じて置換されてもよい。 - R1が―H、―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が―H、―F、―Cl、―NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、OHまたはNH2に必要に応じて置換される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が―H、―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−3アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が―H、―F、―Cl、―NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立してハロゲン、OHまたはNH2に必要に応じて置換される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が―H、―F、―Cl、―Br、―CN、―OH、―NO2、―NR8R9、―N(R8)(CH2)pNR8R9、―N(R8)(CH2)pR8、―N(R8)GpR8、―N(R8)GpNR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGpNR8R9、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9、C(O)qR8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)NR8R9、C1−6アルキルまたはC6−10アリールであり、それぞれハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルキル、または置換もしくは非置換C1−6アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が―H、―F、―Cl、―Br、―NR8R9、―N(R8)(CH2)pNR8R9、―N(R8)(CH2)pR8、―N(R8)GpR8、―N(R8)GpNR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGpNR8R9、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gq(C=O)pR8、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9またはC(O)qR8であり、それぞれ―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−3アルキルまたは置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が―H、―NR8R9、―N(R8)(C=O)qR8、―N(R8)(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qGpR8、―N(R8)(C=O)qGp(C=O)qNR8R9、―N(R8)(C=O)qN(R8)Gp(C=O)qNR8R9またはC(O)qR8であり、それぞれ―F、―Cl、―Br、―NHメチル、―NHエチル、―NHプロピル、―NHイソプロピル、―NHOCH3、―NHOCH2CH3、―NHCH2OCH3、―NHOCH2CH2CH3、―NHCH2OCH2CH3、―NHCH2CH2OCH3、―NHOCH(CH3)2、―NHCH(OCH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―F、―Cl、―Brまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Gがそれぞれ独立して6員アリール、7員アリール、8員アリール、3員炭素環、4員炭素環、5員炭素環、6員環の炭素環または7員炭素環であり、それぞれハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルキル、または置換もしくは非置換C1−6アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Gがそれぞれ独立して6員アリール、7員アリール、8員アリール、3員炭素環、4員炭素環、5員炭素環または6員炭素環であり、それぞれ―F、―Cl、―Br、―CN、―OH、―NH2、―NO2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Gがそれぞれ独立してフェニルであり、それぞれ―F、―Cl、―OH、―NH2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシに必要に応じて置換されていてもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシがそれぞれ互いに独立して―F、―Cl、―Brまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Gがそれぞれ独立して5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリールまたは8員ヘテロアリールであり、それぞれN、OもしくはSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含み、さらにハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、置換もしくは非置換C1−6アルキル、または置換もしくは非置換C1−6アルコキシに必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0または1である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1または2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が―NH2、
- R1がR3と結合し、またはR2がR3と結合して5〜10員ヘテロアリールまたは5〜10員複素環を形成し、そして各環系が、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR3と結合し、またはR2がR3と結合して5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環または8員複素環を形成し、各環系が、N、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR3と結合して5〜10員ヘテロアリールまたは5〜10員複素環を形成し、各環系が、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR3と結合して5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環または8員複素環を形成し、各環系が、N、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がR3と結合して5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員複素環または6員複素環を形成し、各環系が、NまたはOから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、―F、―Cl、―Br、―OH、―NH2、―NHメチル、―NHエチル、―NHプロピル、―NHイソプロピル、―NHOCH3、カルボニル、=O、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、CHF2、CH2F、CF3またはC(O)R8に必要に応じて置換され、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、CHF2、CH2FまたはC(O)R8のそれぞれが独立して、―F、―Cl、―Brまたは―Iに必要に応じて置換される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がR3と結合して5〜10員ヘテロアリールまたは5〜10員複素環を形成し、各環系がハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がR3と結合して5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環または8員複素環を形成し、各環系、N、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、またはC(O)R8に必要に応じて置換される、請求項1〜17および21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が―H、―F、―Cl、―Br、―CN、―OH、―NR8R9、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、C5−18複素環またはC5−10炭素環であり、各環系が、―F、―Cl、―Br、―CN、―OH、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、―NH2、―NH―C1−6アルキル、―NH―C1−6アルコキシ、―C1−6アルキレン―NH2、または―C1−6アルキレン―NH―C1−6アルキルに必要に応じて置換される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がH、―F、―Cl、―CN、―OH、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、NもしくはOから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5員複素環、NもしくはOから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む6員複素環、5員炭素環または6員炭素環であり、各環系が、―F、―Cl、―Br、―CN、―OH、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、―NH2、―NH―C1−3アルキル、―NH―C1−3アルコキシ、―C1−3アルキレン―NH2または―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキルに必要に応じて置換される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が―Cl、―NH2、メチルまたはピペリジニルであり、その環系がメチル、―NH2または―CH2NH2に必要に応じて置換される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が―H、―F、―Cl、―Br、―I、―NR8R9、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C6−9アリール、C6−9アリールアルキル、C6−9ヘテロアリール、C6−17複素環またはC6−17炭素環であり、それぞれ独立して、ハロゲン、―CN、―OH、―N3、―NO2、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−6アルキル、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、置換もしくは非置換(CH2)kNR8R9、置換もしくは非置換(CH2)kNHC(O)OR8またはC(O)R8に必要に応じて置換され、さらにkが0、1または2である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- C6−9ヘテロアリールがN、OまたはSから選択される1、2,3または4個のヘテロ原子を含み、C6−9ヘテロアリールが6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリールまたは9員ヘテロアリールであり、C6−17複素環がN、O、またはSから選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、C6−17複素環が6員複素環、7員複素環、8員複素環、9員複素環、10員複素環、11員複素環、12員複素環、13員複素環、14員複素環、15員複素環、16員複素環または17員複素環である、請求項26に記載の化合物。
- R5が―F、―Cl、―Br、―NR8R9、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、6員アリール、7員アリール、8員アリール、9員アリール、6員アリールアルキル、7員アリールアルキル、8員アリールアルキル、9員アリールアルキル、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、6員複素環、7員複素環、8員複素環、9員複素環、10員複素環、11員複素環、12員複素環、13員複素環、14員複素環、15員複素環、16員複素環、6員炭素環、7員炭素環、8員炭素環、9員炭素環、10員炭素環、11員炭素環、12員炭素環、13炭素環、14員炭素環、15員炭素環または16員炭素環であり、それぞれのヘテロアリールがN、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、それぞれの複素環が、N、OまたはSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、さらに、それぞれ独立して―F、―Cl、―Br、―I、―CN、―OH、―NO2、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、置換もしくは非置換(CH2)kNR8R9、置換もしくは非置換(CH2)kNHC(O)OR8、または置換もしくは非置換C(O)R8に必要に応じて置換され、kが0、1または2である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が
または、R21とR22が、共に結合する炭素原子を介して、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員炭素環または5〜10員複素環を形成し、各環系が、ハロゲン、―CN、―OH、カルボニル、=O、オキソ、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH2、C1−3アルコキシまたはC1−3アルキルに必要に応じて置換される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。 - R21とR22が、共に結合する炭素原子を介して、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、8員ヘテロアリール、9員ヘテロアリール、10員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、7員複素環、8員複素環、9員複素環または10員複素環を形成し、各環系が、N、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、そして独立してハロゲン、―CN、―OH、カルボニル、=O、オキソ、―NH2、C1−3アルコキシまたはC1−3アルキルに必要に応じて置換される、請求項29に記載の化合物。
- XがO、Sまたは不存在である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1がNであり、Y2がCR2である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2がNであり、Y1がCR1である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が―NH2である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、―NH2、
- R8およびR9が、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、CN、―OH、―NO2、―NH2、―C1−6アルキレン―NH2、―C1−6アルキレン―NH―C1−6アルキル、―C1−6アルキレン―N(C1−6アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−6アルキル、―N(C1−6アルキル)2、―NH―C1−6アルコキシ、―N(C1−6アルコキシ)2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C5−10複素環またはC5−10炭素環であり、それぞれ必要に応じて置換されてもよい、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9が、それぞれ互いに独立して―H、―F、―Cl、―CN、―OH、―NO2、―NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、C1−4アルキル、C1−3アルコキシ、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、5員複素環、6員複素環、7員複素環、8員複素環、9員複素環、10員複素環、5員炭素環、6員炭素環、7員炭素環、8員炭素環、9員炭素環、10員炭素環、5員炭素環、6員炭素環、7員炭素環、8員炭素環、9員炭素環または10員炭素環であり、さらに、それぞれ独立してハロゲン、―CN、―OH、―NH2、―N3、―NO2、―C1−6アルキレン―NH2、―C1−6アルキレン―NH―C1−6アルキル、―C1−6アルキレン―N(C1−6アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−6アルキル、―N(C1−6アルキル)2、―NH―C1−6アルコキシ、―N(C1−6アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−6アルキル、または置換もしくは非置換C1−6アルコキシに必要に応じて置換されてもよく、それぞれの複素環が、N、OまたはSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9が、それぞれ互いに独立して―H、メチル、tert―ブチル、―CH=CH2、N(CH3)2、
- 化合物が式IIのものである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
式中、
Xは、不存在またはSであり、
Y1は、NまたはCR25であり、
Y2は、NまたはCであり、
R25は、H、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C2−3アルケニルまたはC2−3アルキニルであり、
環
R31は、―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―(C=O)C1−3アルキル、―CN、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、mは、0、1、2、3または4であり、
R4は、―H、ハロゲン、―NH2、置換もしくは非置換C1−3アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−3アルキルであり、
R32およびR33は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―CN、―NO2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
または、R32とR33は、共に結合する炭素原子を介して、N、OもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員ヘテロアリール、またはN、OもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜8員複素環を形成し、各環系は、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される。 - 環
- 環
- R31が、―H、―F、―Cl、―Br、―I、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―(CO)C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―NH2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシである、請求項39〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- R31が、―F、―COCH3、カルボニル、=O、オキソ、―CH3または―CF3である、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- R32とR33が、共に結合する炭素原子を介して、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環、または7員複素環を形成し、各環系がN、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NH―C1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキルまたは置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される、請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- R32とR33が、共に結合する炭素原子を介して、5員複素環、6員複素環または7員複素環を形成し、各環系が、OまたはNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、―N3、―NO2、C1―3アルキルまたはC1−3アルコキシに必要に応じて置換される、請求項39〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R32とR33が、共に結合する炭素原子を介して、5員複素環を形成し、複素環がOまたはNから選択される1個のヘテロ原子を含み、そして―F、―Cl、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、請求項39〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- R32およびR33が、それぞれ互いに独立して―CH2NH2、―CH2NHBocまたはメチルである、請求項39〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1がNである、請求項39〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2がCである、請求項39〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R25が―Hまたは―Clである、請求項39〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が―NH2である、請求項39〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が式IIIである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
式中、
Xは、不存在またはSであり、
R26は、―H、ハロゲン、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
環
R34は、―H、ハロゲン、―OH、―NR35R36、―CN、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
R4は、―H、ハロゲン、―NH2、置換もしくは非置換C1−6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1−6アルキルであり、
R35およびR36は、それぞれ互いに独立して―H、ハロゲン、―OH、―NH2、―CN、―NO2、―CH2NH2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシであり、
または、R35とR36は、共に結合する炭素原子を介して、5〜8員ヘテロアリールまたは5〜8員複素環を形成し、各環系は、独立してN、OまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NHC1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される。 - 環
- 環
- R35とR36が、共に結合する炭素原子を介して、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、7員ヘテロアリール、5員複素環、6員複素環または7員複素環を形成し、各環系が、独立してN、OまたはSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、―CH2NH2、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2、―NHBoc、―CH2NHBoc、―NH―C1−3アルキル、―N(C1−3アルキル)2、―NHC1−3アルコキシ、―N(C1−3アルコキシ)2、置換もしくは非置換C1−3アルキル、または置換もしくは非置換C1−3アルコキシに必要に応じて置換される、請求項52〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- R35とR36が、共に結合する炭素原子を介して、5員複素環、6員複素環または7員複素環を形成し、各環系が、OまたはNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、―CN、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、カルボキシル、―N3、―NO2、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシに必要に応じて置換される、請求項52〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- R35とR36が、共に結合する炭素原子を介して、5員複素環を形成し、各環系が、OまたはNから独立して選択される1個のヘテロ原子を含み、―F、―Cl、―OH、―NH2、カルボニル、=O、オキソ、メチルまたはメトキシに必要に応じて置換される、請求項52〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R26が―Hまたは―Clである、請求項52〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が―NH2である、請求項52〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- R34が―F、―COCH3、カルボニル、=O、オキソ、―CH3または―CF3である、請求項52〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換もしくは非置換C1−6アルキルが、それぞれ互いに独立して、C1−6アルキル、またはハロゲン、―OH、―CN、NH2、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、―C1−6アルキレン―NH2、―C1−6アルキレン―NH―C1−6アルキル、もしくは―C1−6アルキレン―N(C1−6アルキル)2に置換されたC1−6アルキルであり、置換もしくは非置換C1−6アルコキシが、それぞれ互いに独立して、C1−6アルコキシ、またはハロゲン、―OH、―CN、NH2、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、―C1−6アルキレン―NH2、―C1−6アルキレン―NH―C1−3アルキル、もしくは―C1−6アルキレン―N(C1−6アルキル)2に置換されたC1−6アルコキシである、請求項1〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換もしくは非置換C1−3アルキルが、それぞれ互いに独立して、C1−3アルキル、またはハロゲン、―OH、―CN、NH2、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、もしくは―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2に置換されたC1−3アルキルであり、置換もしくは非置換C1−3アルコキシが、それぞれ互いに独立して、C1−3アルコキシ、またはハロゲン、―OH、―CN、NH2、―NO2、カルボニル、=O、オキソ、―C1−3アルキレン―NH2、―C1−3アルキレン―NH―C1−3アルキル、もしくは―C1−3アルキレン―N(C1−3アルキル)2に置換されたC1−3アルコキシである、請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−6アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n―ブチル、イソブチル、tert―ブチル、n―ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、n―ヘキシルまたはシクロヘキシルである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−3アルキルが、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルである、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- C1−3アルコキシが、それぞれ独立してメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- C2−3アルケニルが、それぞれ独立して―CH=CH2、―CH2―CH=CH2、または―CH=CH―CH3である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物。
- C2−3アルキニルが、それぞれ独立して―C≡CH、―CH2―C≡CH、または―C≡C―CH3である、請求項1〜66のいずれか一項に記載の化合物。
- ハロゲンが、それぞれ独立して―F、―Cl、―Brまたは―Iである、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
- 複素環基および炭素環基が、それぞれ単環、スパイラル環、架橋環、縮合環、および、スパイラル環、架橋環および/または縮合環のすべての組合せを含む、請求項1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記単環には、
- 化合物が、
1)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2ジメチルオキサルアミドハイドロクロライド、
2)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
3)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
4)6―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
5)6―(3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
6)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(2―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2,6―ジアミン、
7)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―1―イル)エタノン、
8)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
9)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2―オン、
10)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
11)(R)―N―((S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―1―メチル―2―オキソインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―イル)―2―メチルプロパン―2―スルフィンアミド、
12)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオンハイドロクロライド、
13)tert―ブチル((1―(5―((1―アセチル―3,3―ジフルオロインドリン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)メチル)カルバメート、
14)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―2,3―ジオン、
15)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―アミン、
16)N1―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
17)tert―ブチル((1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)メチル)カルバメート、
18)(S)―N1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
19)(S)―N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
20)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
21)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
22)2―(3―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
23)2―(4―(3―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)ウレイド)フェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
24)6―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)―3―((3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―アミン、
25)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
26)tert―ブチル(1―(5―((2―アクリルアミド―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
27)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―クロロ―2―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)ピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
28)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((2―クロロ―3―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセトアミド)フェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
29)N1―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N2,N2―ジメチルオキサルアミド、
30)tert―ブチル(1―(6―アミノ―5―((3―アミノ―2―クロロフェニル)チオ)ピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
31)N―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―2―オキソ―2―(p―トリル)アセトアミド、
32)tert―ブチル(1―(5―((3―アクリルアミド―2―クロロフェニル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―4―メチルピペリジン―4―イル)カルバメート、
33)6―(3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
34)N―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
35)N―(4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―クロロピリジン―2―イル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
36)N―(3―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―4―(2―(ジメチルアミノ)―2―オキソアセチル)ベンズアミド、
37)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―シクロヘキシルピラジン―2,6―ジアミン;―3062―B、
38)(S)―8―(5―((1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
39)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジメチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
40)(S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロ―1H―インドール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
41)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―(アミノメチル)―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
42)(S)―8―(5―((1H―インドール―4―イル)チオ)―6―アミノピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
43)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―インドール―1―イル)エタノン、
44)5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)―N2―(4―アミノ―4―メチルシクロヘキシル)ピラジン―2,6―ジアミン、
45)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
46)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3,3―トリメチルインドリン―2―オン、
47)(4S)―8―(6―アミノ―5―((3―フルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
48)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
49)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
50)1―(4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―メチルインドリン―1―イル)エタノン、
51)(S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4,4―ジフルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
52)(4S)―8―(6―アミノ―5―((8―クロロ―4―フルオロ―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
53)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―1―メチルインドリン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
54)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロインドリン―2―オン、
55)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロインドリン―2―オン、
56)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロベンゾフラン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
57)(S)―8―(6―アミノ―5―((4,4―ジフルオロクロマン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
58)4―((3―アミノ―5―((S)―4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3―フルオロ―1―メチル―3―(トリフルオロメチル)インドリン―2―オン、
59)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―7―クロロインドリン―2―オン、
60)(S)―8―(6―アミノ―5―((5―クロロ―3,4―ジヒドロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―6―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
61)(S)―7―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―8―クロロ―3,4―ジヒドロキノリン―2(1H)―オン、
62)(S)―6―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―5―クロロ―2H―ベンゾ[b][1,4]オキサジン―3(4H)―オン、
63)(S)―2―(3―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―クロロフェニル)―N,N―ジメチル―2―オキソアセトアミド、
64)4―((3―アミノ―5―(4―(アミノメチル)―4―メチルピペリジン―1―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―3,3―ジフルオロ―1H―ピロロ[2,3―b]ピリジン―2(3H)―オン、
65)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
66)(S)―4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―1,3―ジメチル―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―2(3H)―オン、
67)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
68)(S)―8―(6―アミノ―5―((2,2―ジフルオロ―1,3―ジメチル―2,3―ジヒドロ―1H―ベンゾ[d]イミダゾール―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
69)(4S)―8―(6―アミノ―5―((1―アミノ―3,3―ジフルオロ―2,3―ジヒドロ―1H―インデン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
70)(S)―5―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)―2―メチル―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―3(2H)―オン、
71)(S)―8―(6―アミノ―5―((3,3―ジフルオロ―2―メチル―2,3―ジヒドロ―[1,2,4]トリアゾロ[4,3―a]ピリジン―5―イル)チオ)ピラジン―2―イル)―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―4―アミン、
72)(S)―1―(4―((3―アミノ―5―(4―アミノ―2―オキサ―8―アザスピロ[4.5]デカン―8―イル)ピラジン―2―イル)チオ)インドリン―1―イル)エタノン、
73)1’―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)ヘキサヒドロスピロ[シクロペンタ[b]フラン―5,4’―ピペリジン]―4―アミン、
74)1’―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―3,4’―ピペリジン]―2―アミン、
75)1’―アミノ―1―(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)テトラヒドロスピロ[ピペリジン―4,2’―ピロリジン]―3’(1’H)―オン、
76)1’−(6―アミノ―5―((2―アミノ―3―クロロピリジン―4―イル)チオ)ピラジン―2―イル)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン―2,4’―ピペリジン]―3―アミンである、請求項1の化合物。 - 請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬理的に許容される添加剤とを含む医薬品組成物。
- 前記添加剤に対する化合物の重量比が約0.0001〜約10の範囲内である、請求項72の医薬品組成物。
- 薬剤の調合における請求項72または73に定義される医薬品組成物の使用。
- がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のための薬剤の調合における、請求項74に記載される使用。
- 薬剤の調合における、請求項1〜71のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物の使用。
- がん、がん転移、循環器疾患、免疫不全または眼疾患の治療または予防のための薬剤の調合における、請求項76に記載される使用。
- がんの治療、がん転移の予防または循環器疾患、免疫不全もしくは眼疾患の治療において使用される、請求項1〜71のいずれか一項に定義される使用における少なくとも1つの化合物。
- SHP2阻害剤として使用される薬剤の製造における、請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物の使用。
- 請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を患者に対して投与することを含むSHP2の活性化が介在する症状を患う患者を治療する方法。
- SHP2の活性化が介在する症状ががんである、請求項80の方法。
- SHP2の活性化が介在する症状が、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫である、請求項80の方法。
- 薬剤として使用される、請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- がんの治療に使用される、請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜71のいずれか一項に定義される少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を治療が必要な哺乳類に対して投与することを含む、ヌーナン症候群、レオパルト症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝臓がん、神経芽細胞種、黒色腫、頭頸部の扁平上皮がん、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、大腸がん、頭部がん、胃がん、神経芽細胞種、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫からなる群から選択されるがんの哺乳類における治療方法。
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