JP2019518033A - Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシおよびOC(O)C1〜3アルキルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y1は、NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択され;Y3は、NHおよびCH2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y5は、NおよびCHから選択される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
上記および下記に使用される一般的用語は、好ましくは、本開示の文脈内で特に示されない限り以下の意味を有し、より一般的な用語は、いずれの箇所で使用されても、互いに独立して、より具体的な定義により置き換えてもそのままでもよく、したがって、本発明のより詳細な実施形態を定義する。
本発明は、SHP2の活性を阻害し得る化合物に関する。式IおよびIIの化合物に関する本発明の一態様において、式II:
(式中、R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y1は、NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択され;Y3は、NHおよびCH2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y5は、NおよびCHから選択される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
から選択され;
R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y5は、NおよびCHから選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
(式中、R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;R4は、ヒドロキシルから選択され;R5は、Hおよびメチルから選択され;R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;R8は、水素およびメチルから選択され;Y1は、NおよびCHから選択され;Y2は、NおよびCHから選択され;Y3は、NHおよびCH2から選択され;Y4は、NおよびCHから選択され;Y5は、NおよびCHから選択される)の化合物または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩が存在する。
Srcホモロジー−2ホスファターゼ(SHP2)は、複数の細胞機能、例として、増殖、分化、細胞周期維持および遊走に寄与するPTPN11遺伝子によりコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、AK−STATまたはホスホイノシトール3−キナーゼ−AKT経路を介するシグナリングに関与する。SHP2は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、ErbB1、ErbB2およびc−MetによるErk1およびErk2(Erkl/2、Erk)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
PTPN11中の突然変異が、いくつかのヒト疾患、例えば、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸の癌において同定されている。SHP2は、種々の受容体チロシンキナーゼ、例として、血小板由来成長因子受容体(PDGF−R)、線維芽細胞成長因子受容体(FGF−R)および上皮成長因子受容体(EGF−R)に重要な下流シグナリング分子である。SHP2は、癌発生の必須条件である細胞形質転換をもたらし得るマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路を活性化するために重要な下流シグナリング分子でもある。SHP2のノックダウンは、SHP2突然変異またはEML4/ALK転位を有する肺癌細胞系の細胞成長、ならびにEGFR増幅した乳癌および食道癌を著しく阻害した。SHP2は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫における癌遺伝子の下流でも活性化される。
ヌーナン症候群(NS)およびレオパード症候群(LS)−PTPN11突然変異は、LS(複数の黒子、心電図異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、性器異常、成長遅滞、感音難聴)およびNS(先天性異常、例として、心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長)を引き起こす。両方の障害は、正常な細胞の成長および分化に要求されるRAS/RAF/MEK/ERKマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分中の生殖系列突然変異により引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の調節異常は、特に心臓の発達に対して深刻な作用を有し、種々の異常、例として、弁膜中隔(valvuloseptal)の欠陥および/または肥大型心筋症(HCM)をもたらす。MAPKシグナリング経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立されており、この経路に沿ういくつかの候補遺伝子、例として、KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2およびCBL中の突然変異が、ヒトにおいて同定されている。NSおよびLSにおいて最も一般に突然変異している遺伝子は、PTPN11である。PTPN11中の生殖系列突然変異(SHP2)は、NSの症例、およびある特徴をNSと共有するLSを有するほとんど全ての患者の症例の約50%において見出されている。NSについて、タンパク質中のY62DおよびY63C置換はほとんどインバリアントであり、最も一般的な突然変異の1つである。これらの両方の突然変異は、ホスファターゼのそのリン酸化シグナリングパートナーとの結合を撹乱せずにSHP2の触媒的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
乳癌は、女性における主要なタイプの癌であり、主な死因であり、患者は、現在の薬物に対して耐性を発症する。ルミナルA型、ルミナルB型、Her2様、およびトリプルネガティブ/基底細胞様を含む4つの主なサブタイプの乳癌が存在する。トリプルネガティブ乳房癌(TNBC)は、規定の標的療法を欠く侵襲性の乳癌である。上皮成長因子受容体I(EGFR)は、TNBCにおける有望な標的として出現している。SHP2を介するHer2およびEGFRの阻害は、乳癌において有望な治療法となり得る。
肺癌−NSCLCは、現在、癌に関係する死亡の主な原因であり、肺癌(主に腺癌および扁平上皮癌)の約85%を占める。細胞傷害性の化学療法は依然として治療の重要な一部ではあるが、腫瘍における遺伝子変更、例えば、EGFRおよびALKに基付く標的療法は標的療法から利益を受ける可能性がより高い。
結腸癌−結腸直腸腫瘍の約30%〜50%は、突然変異(異常な)KRASを有することが公知であり、BRAF突然変異は、結腸直腸癌の10〜15%において生じる。結腸直腸腫瘍がEGFRを過剰発現することが実証されている患者のサブセットについて、これらの患者は、抗EGFR療法に対して好ましい臨床応答を呈する。
神経芽細胞腫は、発達中の交感神経系の小児腫瘍であり、小児期癌の約8%を占める。未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子のゲノム変更は、神経芽細胞腫の病因に寄与すると仮定されている。
頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)。高レベルのEGFR発現は、種々の癌、主に頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)における予後不良および放射線療法に対する耐性と相関する。EGFRシグナリングの遮断は、受容体の刺激、細胞増殖の阻害、侵襲性および転移の低減をもたらす。したがって、EGFRは、SCCHNにおける新たな抗癌療法の主な標的である。
ある実施形態において、本発明は、前記SHP2媒介性障害が、限定されるものではないが、JMML;AML;MDS;B−ALL;神経芽細胞腫;食道癌;乳癌;肺癌;結腸癌;胃癌;頭頸部癌から選択される癌である、上記の方法に関する。
本発明のSHP2阻害剤は、特に癌の治療において、別の薬理学的に活性な化合物と、または2つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と、有用に組み合わせることができる。例えば、上記定義の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、化学療法剤、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗癌剤、例えば、シスプラチン、5−フルオロウラシルまたは5−フルオロ−2−4(1H,3H)−ピリミジンジオン(5FU)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される1つ以上の薬剤との組合せで同時、連続的または別個に投与することができる。
このような組合せは、治療法において重要な利点、例として、相乗活性を提供し得る。
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を非経口投与する、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記化合物を筋肉内、静脈内、皮下、経口、経肺、髄腔内、局所または鼻腔内投与する、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者が哺乳動物である、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者が霊長類である、上記の方法に関する。
ある実施形態において、本発明は、前記患者がヒトである、上記の方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の本発明の概要に定義される式Iの化合物との組合せで、SHP2媒介性障害の治療が必要とされる患者に投与するステップを含む、SHP2媒介性障害を治療する方法に関する。
医薬組成物 別の態様において、本発明は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に配合された、治療有効量の上記の化合物の1つ以上を含む薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、固体または液体形態、例として、以下のもの:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性溶液剤または懸濁液剤)、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出配合物として;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤;(4)腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤もしくはフォーム剤として;(5)舌下;(6)経眼;(7)経皮;(8)経鼻;(9)経肺;または(10)髄腔内に合わせて適合されたもので投与するために、特別に配合することができる。
本明細書において使用される語句「治療有効量」は、少なくとも動物中の細胞の下位集団において、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比でいくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物、材料または化合物を含む組成物の量を意味する。
本明細書において使用される語句「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸(steric acid))、または身体のある臓器、もしくは一部から身体の別の臓器、もしくは一部への対象化合物の運搬または輸送に関与する溶媒カプセル化材料を意味する。それぞれの担体は、配合物の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料の一部の例としては、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)粉末化トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;(21)ポリエステル、ポリカルボネートおよび/またはポリ無水物;ならびに(22)医薬配合物において用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
他の場合、本発明の化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容可能な塩基との薬学的に許容可能な塩を形成し得る。これらの場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造プロセスにおいて現場で同様に調製することができ、または遊離酸形態の精製化合物を、好適な塩基、例えば、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、もしくは薬学的に許容可能な第一級、第二級もしくは第三級有機アミンと別個に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる(例えば、Berge et al.前掲参照)。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
本発明の配合物としては、経口、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣内および/または非経口投与に好適な配合物が挙げられる。配合物は、簡便には単位剤形で提供することができ、調剤分野において周知の任意の方法により調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている宿主、特定の投与方式に応じて変動する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、100パーセントのうち、約0.1パーセント〜約99パーセント、好ましくは、約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは、約10パーセント〜約30パーセントの活性成分の範囲である。
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および場合により1つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体、または微粉砕固体担体、またはその両方と、均一に十分に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤(trouche)など)において、活性成分は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに/または以下のもの:(1)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/もしくはアカシアガム;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進物質、例えば、第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物;(10)着色剤;ならびに(11)徐放剤、例えば、クロスポビドンもしくはエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟質および硬質シェル型ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、割線を付すことができ、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬配合分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供する変動比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはマイクロスフェアを使用してその中の活性成分の持続放出または徐放を提供するように配合することもできる。これらは、急速放出に合わせて配合することができ、例えば、凍結乾燥させることができる。これらは、例えば、細菌保持フィルタを介して濾過することにより、または滅菌水もしくはいくつかの他の注入可能な滅菌媒体中に使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により、乳白剤も含有し得、活性成分のみを、または活性成分を優先的に胃腸管のある部分中で場合により遅延方式で放出させる組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスを挙げることができる。活性成分は、適宜、上記の賦形剤の1つ以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤も含み得る。
懸濁液剤は、活性化合物に加え、懸濁化剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として含有し得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合することができる。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加え、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加え、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
眼科用配合物、眼軟膏剤、散剤、液剤なども本発明の範囲であることが企図される。
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中の対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射可能なデポー配合物は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中で薬物を捕捉することによっても調製される。
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与する場合、それ自体で、または例えば、0.1〜99%(より好ましくは10〜30%)の活性成分を薬学的に許容可能な担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
これらの化合物は、任意の好適な投与経路、例として、経口、経鼻、例えば、スプレーにより、直腸内、腟内、非経口、嚢内および局所により、散剤、軟膏剤または液滴剤により、例として、頬側および舌下により治療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。
選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および/または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の慣用の方法により薬学的に許容可能な剤形に配合される。
一般に、本発明の化合物の好適な1日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、示される鎮痛効果のために使用される場合、1日当たり体重1キログラム当たり約0.0001〜約100mgの範囲である。
本発明による化合物は、他の医薬と同様に、ヒトまたは動物用医薬品において使用される任意の簡便な手法で投与するために配合することができる。
本発明の化合物は、それ自体で、または薬学的に許容可能な担体との混合物で投与することができ、抗菌剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドと併用して投与することもできる。したがって、併用療法は、最初に投与されたものの治療効果が後続のものが投与されるまでに完全に消失しないような、活性化合物の連続、同時および別個投与を含む。
マイクロ乳化技術は、一部の親油性(水不溶性)医薬剤のバイオアベイラビリティを改善し得る。その例としては、トリメトリン(Trimetrine)(Dordunoo,S.K.,et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685−1713,1991およびREV5901(Sheen,P.C.,et al.,J Pharm Sci 80(7),712−714,1991)が挙げられる。とりわけ、マイクロ乳化は、吸収を循環系の代わりにリンパ系に優先的に指向し、それにより肝臓を迂回し、肝胆道循環における化合物の破壊を防止することにより、バイオアベイラビリティの向上を提供する。
シクロデキストリンは、6、7または8つのグルコース単位からなり、それぞれギリシア文字アルファ、ベータまたはガンマにより命名される環式オリゴ糖である。6つ未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンは、存在が不明である。グルコース単位は、アルファ−1,4−グルコシド結合により結合している。糖単位のいす形配座の結果として、全ての第二級ヒドロキシル基(C−2、C−3における)は環の一方の側に位置する一方、C−6における全ての第一級ヒドロキシル基は他方の側に位置する。結果として、外側面は親水性であり、シクロデキストリンは水溶性になる。対照的に、シクロデキストリンのキャビティは、原子C−3およびC−5の水素、ならびにエーテル様の酸素により覆われているため、疎水性である。これらのマトリックスは、種々の比較的疎水性の化合物、例として、例えば、ステロイド化合物、例えば、17ベータ−エストラジオールとの複合体形成を可能とする(例えば、van Uden et al.Plant Cell Tiss.Org.Cult.38:1−3−113(1994)参照)。複合体形成は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成により生じる。シクロデキストリンの化学的性質の総説については、Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33:803−822(1994)参照。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を、予め形成されたリポソーム中に拡散させることにより、例えば、予め形成されたリポソームを、脂質グラフト化ポリマーから構成されるミセルに曝露することにより、リポソームにおいて望ましい誘導体化脂質の最終モルパーセントに対応する脂質濃度において調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当技術分野において公知のとおり、均質化、脂質場水和(lipid−field hydration)または押出技術により形成することもできる。
本発明の配合物の放出特徴は、カプセル化材料、カプセル化される薬物の濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃中のような低いpHにおいてのみ放出し、または腸中のようなより高いpHにおいてのみ放出するpH感受性コーティングを使用してpH依存的になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用して胃を通過するまで放出の発生を防止することができる。複数のコーティングまたは異なる材料中でカプセル化されたシアナミドの混合物を使用して最初に胃中で放出させ、次いで腸中で放出させることができる。放出は、カプセルからの拡散により水分の取り込みまたは薬物の放出を増加させ得る塩または細孔形成剤を含めることにより操作することもできる。薬物の溶解度を調節する賦形剤を使用して放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を促進する薬剤を取り込むこともできる。これらは、薬物に添加し、別個の相として(すなわち微粒子として)添加し、または化合物に応じてポリマー相中で共に溶解させることができる。全ての場合において、量は、0.1〜30パーセント(w/wポリマー)であるべきである。分解促進剤のタイプとしては、無機塩、例えば、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えば、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンならびに界面活性剤、例えば、Tween(登録商標)およびPluronic(登録商標)が挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する細孔形成剤(すなわち、水溶性化合物、例えば、無機塩および糖)は、微粒子として添加される。範囲は、1〜30パーセント(w/wポリマー)であるべきである。
本発明は、特に、本明細書において挙げられる疾患の1つ以上の治療における式Iの化合物(または式Iの化合物を含む医薬組成物)の使用に関し;治療に対する応答は、例えば、完全治癒または寛解までの疾患の症状の1つ以上の部分または完全除去により実証される場合に有益である。
式(I)の化合物は、以下の化合物および抗体−薬物コンジュゲートとの組合せで使用することもできる。
FLT3阻害剤−リンゴ酸スニチニブ(Pfizerから商標Sutent(登録商標)で販売されている);PKC412(ミドスタウリン);タヌチニブ(tanutinib)、ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、KW−2449、キザルチニブ(AC220)およびクレノラニブ。
MEK阻害剤−トラメチニブ。
CD20抗体:リツキシマブ(Genentech/Rocheから商標Riuxan(登録商標)およびMabThera(登録商標)で販売されている)、トシツモマブ(GlaxoSmithKlineから商標Bexxar(登録商標)で販売されている)、オファツムマブ(GlaxoSmithKlineから商標Arzerra(登録商標)で販売されている)。
チロシンキナーゼ阻害剤:エルロチニブ塩酸塩(Genentech/Rocheから商標Tarceva(登録商標)で販売されている)、リニファニブ(N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素、ABT869としても公知であり、Genentechから入手可能である)、リンゴ酸スニチニブ(Pfizerから商標Sutent(登録商標)で販売されている)、ボスチニブ(4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル、SKI−606としても公知であり、米国特許第6,780,996号明細書に記載されている)、ダサチニブ(Bristol−Myers Squibbから商標Sprycel(登録商標)で販売されている)、アルマラ(armala)(パゾパニブとしても公知であり、GlaxoSmithKlineから商標Votrient(登録商標)で販売されている)、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ(Novartisから商標Gilvec(登録商標)およびGleevec(登録商標)で販売されている)。
HER二量体化阻害剤:ペルツズマブ(Genentechから商標Omnitarg(登録商標)で販売されている)。
PI3K阻害剤:4−[2−(1H−インダゾール−4−イル)−6−[[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン(GDC0941としても公知であり、PCT国際公開第09/036082号パンフレットおよび国際公開第09/055730号パンフレットに記載されている)、2−メチル−2−[4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル]プロピオニトリル(BEZ235またはNVP−BEZ235としても公知であり、PCT国際公開第06/122806号パンフレットに記載されている)。
CD20抗体薬物コンジュゲート:イブリツモマブチウキセタン(商標Zevalin(登録商標)で販売されている)。
ソマトスタイン(Somatostain)類似体:オクトレオチド(酢酸オクトレオチドとしても公知であり、商標Sandostatin(登録商標)およびSandostatin LAR(登録商標)で販売されている)。
合成エリスロポエチン:ダルベポエチンアルファ(Amgenから商標Aranesp(登録商標)で販売されている)。
核内因子κBの受容体活性化因子(RANK)阻害剤:デノスマブ(Amgenから商標Prolia(登録商標)で販売されている)。
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ(peptibody):ロミプロスチム(Amgenから商標Nplate(登録商標)で販売されている。
細胞成長刺激剤:パリフェルミン(Amgenから商標Kepivance(登録商標)で販売されている)。
抗インスリン様成長因子−1受容体(IGF−1R)抗体:フィギツムマブ(CP−751,871としても公知であり、ACC Corpから入手可能である)、ロバツムマブ(CAS番号934235−44−6)。
抗CS1抗体:エロツズマブ(HuLuc63、CAS番号915296−00−3)。
CTLA−4阻害剤:トレメリムマブ(以前はチシリムマブ(ticilimumab)、CP−675,206として公知である、Pfizerから入手可能なIgG2モノクローナル抗体)、イピリムマブ(CTLA−4抗体、MDX−010としても公知である、CAS番号477202−00−9)。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDI):ボニノスタット(Voninostat)(Merckから商標Zolinza(登録商標)で販売されている)。
アルキル化剤:テモゾロミド(Schering−Plough/Merckから商標Temodar(登録商標)およびTemodal(登録商標)で販売されている)、ダクチノマイシン(アクチノマイシン−Dとしても公知であり、商標Cosmegen(登録商標)で販売されている)、メルファラン(L−PAM、L−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Alkeran(登録商標)で販売されている)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知であり、商標Hexalen(登録商標)で販売されている)、カルムスチン(商標BiCNU(登録商標)で販売されている)、ベンダムスチン(商標Treanda(登録商標)で販売されている)、ブスルファン(商標Busulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標)で販売されている)、カルボプラチン(商標Paraplatin(登録商標)で販売されている)、ロムスチン(CCNUとしても公知であり、商標CeeNU(登録商標)で販売されている)、シスプラチン(CDDPとしても公知であり、商標Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)−AQで販売されている)、クロラムブシル(商標Leukeran(登録商標)で販売されている)、シクロホスファミド(商標Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標)で販売されている)、ダカルバジン(DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商標DTIC−Dome(登録商標)で販売されている)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)としても公知であり、商標Hexalen(登録商標)で販売されている)、イホスファミド(商標Ifex(登録商標)で販売されている)、プロカルバジン(商標Matulane(登録商標)で販売されている)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン(mechloroethamine)塩酸塩としても公知であり、商標Mustargen(登録商標)で販売されている)、ストレプトゾシン(商標Zanosar(登録商標)で販売されている)、チオテパ(チオホスホアミド、TESPAおよびTSPAとしても公知であり、商標Thioplex(登録商標)で販売されている。
抗腫瘍抗生物質:ドキソルビシン(商標Adriamycin(登録商標)およびRubex(登録商標)で販売されている)、ブレオマイシン(商標lenoxane(登録商標)で販売されている)、ダウノルビシン(ダウオルビシン(dauorubicin)塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩としても公知であり、商標Cerubidine(登録商標)で販売されている)、ダウノルビシンリポソーム(ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商標DaunoXome(登録商標)で販売されている)、ミトキサントロン(DHADとしても公知であり、商標Novantrone(登録商標)で販売されている)、エピルビシン(商標Ellence(商標)で販売されている)、イダルビシン(商標Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(登録商標)で販売されている)、マイトマイシンC(商標Mutamycin(登録商標)で販売されている)。
エポチロンB類似体:イクサベピロン(Bristol−Myers Squibbから商標Lxempra(登録商標)で販売されている)。
TpoRアゴニスト:エルトロンボパグ(GlaxoSmithKlineから商標Promacta(登録商標)およびRevolade(登録商標)で販売されている)。
副腎ステロイド阻害剤:アミノグルテチミド(商標Cytadren(登録商標)で販売されている)。
抗アンドロゲン剤:ニルタミド(商標Nilandron(登録商標)およびAnandron(登録商標)で販売されている)、ビカルタミド(商標Casodex(登録商標)で販売されている)、フルタミド(商標Fulexin(商標)で販売されている)。
CDK1阻害剤:アルボシジブ(フロボピルドール(flovopirdol)またはHMR−1275、2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジニル]−4−クロメノンとしても公知であり、米国特許第5,621,002号明細書に記載されている)。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体アゴニスト:ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド(Bayer AGから商標Viadure(登録商標)で販売されており、Sanofi−AventisからEligard(登録商標)で販売されており、Abbott LabからLupron(登録商標)で販売されている)。
タキサン抗新生物剤:カバジタキセル(1−ヒドロキシ−7β,10β−ジメトキシ−9−オキソ−5β,20−エポキシタキス−11−エン−2α,4,13α−トリイル−4−アセテート−2−ベンゾエート−13−[(2R,3S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノエート)、ラロタキセル((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)−4,10−ビス(アセチルオキシ)−13−({(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル}オキシ)−1−ヒドロキシ−9−オキソ−5,20−エポキシ−7,19−シクロタキス−11−エン−2−イルベンゾエート)。
5HT1a受容体アゴニスト:キサリプロデン(SR57746、1−[2−(2−ナフチル)エチル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第5,266,573号明細書に記載されている)。
HPCワクチン:GlaxoSmithKlineからCervarix(登録商標)で販売されており、MerckからGardasil(登録商標)で販売されている。
鉄キレート剤:デフェラシノクス(Deferasinox)(Novartisから商標Exjade(登録商標)で販売されている)。
代謝拮抗物質:クラリビン(Claribine)(2−クロロデオキシアデノシン、商標leustatin(登録商標)で販売されている)、5−フルオロウラシル(商標Adrucil(登録商標)で販売されている)、6−チオグアニン(商標Purinethol(登録商標)で販売されている)、ペメトレキセド(商標Alimta(登録商標)で販売されている)、シタラビン(アラビノシルシトシン(Ara−C)としても公知であり、商標Cytosar−U(登録商標)で販売されている)、シタラビンリポソーム(リポソームAra−Cとしても公知であり、商標DepoCyt(商標)で販売されている)、デシタビン(商標Dacogen(登録商標)で販売されている)、ヒドロキシ尿素(商標Hydrea(登録商標)、Droxia(商標)およびMylocel(商標)で販売されている)、フルダラビン(商標Fludara(登録商標)で販売されている)、フロクスウリジン(商標FUDR(登録商標)で販売されている)、クラドリビン(2−クロロデオキシアデノシン(2−CdA)としても公知であり、商標Leustatin(商標)で販売されている)、メトトレキサート(アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム(sodim)(MTX)としても公知であり、商標Rheumatrex(登録商標)およびTrexall(商標)で販売されている)、ペントスタチン(商標Nipent(登録商標)で販売されている)。
ビスホスホネート:パミドロネート(商標Aredia(登録商標)で販売されている)、ゾレドロン酸(商標Zometa(登録商標)で販売されている)。
脱メチル化剤:5−アザシチジン(商標Vidaza(登録商標)で販売されている)、デシタビン(商標Dacogen(登録商標)で販売されている)。
植物性アルカロイド:タンパク質結合パクリタキセル(商標Abraxane(登録商標)で販売されている)、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびVLBとしても公知であり、商標Alkaban−AQ(登録商標)およびVelban(登録商標)で販売されている)、ビンクリスチン(硫酸ビンクリスチン、LCR、およびVCRとしても公知であり、商標Oncovin(登録商標)およびVincasar Pfs(登録商標)で販売されている)、ビノレルビン(商標Navelbine(登録商標)で販売されている)、パクリタキセル(商標TaxolおよびOnxal(商標)で販売されている)。
レチノイド:アリトレチノイン(商標Panretin(登録商標)で販売されている)、トレチノイン(全トランスレチノイン酸、ATRAとしても公知であり、商標Vesanoid(登録商標)で販売されている)、イソトレチノイン(13−cis−レチノイン酸、商標Accutane(登録商標)、Amnesteem(登録商標)、Claravis(登録商標)、Clarus(登録商標)、Decutan(登録商標)、Isotane(登録商標)、Izotech(登録商標)、Oratane(登録商標)、Isotret(登録商標)、およびSotret(登録商標)で販売されている)、ベキサロテン(商標Targretin(登録商標)で販売されている)。
糖質コルチコステロイド:ヒドロコルチゾン(コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ala−Cort(登録商標)、リン酸ヒドロコルチゾン、Solu−Cortef(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)およびLanacort(登録商標)で販売されている)、デキサメタゾン((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13,16−トリメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン)、プレドニゾロン(商標Delta−Cortel(登録商標)、Orapred(登録商標)、Pediapred(登録商標)およびPrelone(登録商標)で販売されている)、プレドニゾン(商標Deltasone(登録商標)、Liquid Red(登録商標)、Meticorten(登録商標)およびOrasone(登録商標)で販売されている)、メチルプレドニゾロン(6−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商標Duralone(登録商標)、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、M−Prednisol(登録商標)およびSolu−Medrol(登録商標)で販売されている)。
サイトカイン:インターロイキン−2(アルデスロイキンおよびIL−2としても公知であり、商標Proleukin(登録商標)で販売されている)、インターロイキン−11(オプレベルキン(oprevelkin)としても公知であり、商標Neumega(登録商標)で販売されている)、アルファインターフェロンアルファ(IFN−アルファとしても公知であり、商標Intron(登録商標)A、およびRoferon−A(登録商標)で販売されている)。
エストロゲン受容体下方調節剤:フルベストラント(商標Faslodex(登録商標)で販売されている)。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM):ラロキシフェン(商標Evista(登録商標)で販売されている)。
種々の細胞傷害剤:三酸化ヒ素(商標Trisenox(登録商標)で販売されている)、アスパラギナーゼ(L−アスパラギナーゼ、エルウィニア属(Erwinia)L−アスパラギナーゼとしても公知であり、商標Elspar(登録商標)およびKidrolase(登録商標)で販売されている)。
本開示においてなされる参照文献の引用のいずれも、引用される参考文献が本発明の特許性に悪影響を及ぼし得る先行技術であることを承認するものと理解すべきでない。
本発明の化合物を作製する方法 本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において所望される場合、それらを保護して反応における不所望な関与を回避する必要があり得る。慣用の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,1991参照。
式中、Qは、脱離基であり、Y1、Y2、R1、R2およびR3は、本発明の概要により定義されるとおりである。式Iの化合物は、式2の化合物を式3の化合物と、好適な塩基(例えば、DIPEAなど)および好適な溶媒(例えば、DMSO、NMPなど)の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は約80℃〜約140℃の温度範囲において進行し、完了に約1時間〜約24時間要し得る。好適な脱離基Xを有する式4の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または不存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を使用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
式中、Qは、脱離基であり、Y1、Y2、R1、R2およびR3は、本発明の概要により定義されるとおりである。式IIの化合物は、式4の化合物を式3の化合物と、好適な塩基(例えば、DIPEAなど)および好適な溶媒(例えば、DMSO、NMPなど)の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は約80℃〜約140℃の温度範囲において進行し、完了に約1時間〜約24時間要し得る。好適な脱離基Xを有する式4の化合物とのさらなる反応は、好適な溶媒中で、上昇温度において、塩基の存在または不存在下で進行し得る。これらのプロセスは、後に除去することができる好適な保護基を使用して行うことができ、これらのステップは逆の順序で行うことができる。
式Iの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見出すことができる。
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容可能な無機または有機塩基と反応させることにより調製することができる。
塩は、例えば、好ましくは、有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から酸付加塩として、特に薬学的に許容可能な塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−もしくは3−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985参照)。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、好適なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート(acyloxyalkylcarbanochloridate)、炭酸パラ−ニトロフェニルなど)と反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物は、簡便には、本発明のプロセス中で溶媒和物(例えば、水和物)として調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性/有機溶媒の混合物からの再結晶により、有機溶媒、例えば、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して調製することができる。
(b)場合により、本発明の化合物を、薬学的に許容可能な塩に変換すること;
(c)場合により、本発明の化合物の塩形態を、非塩形態に変換すること;
(d)場合により、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容可能なN−オキシドに変換すること;
(e)場合により、本発明の化合物のN−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること;
(f)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分割すること;
(g)場合により、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容可能なプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(h)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法により作製することができる。
出発材料の生成について特に記載されない限り、化合物は公知のものであり、または当技術分野において公知の方法と同様にもしくは以下の実施例に開示のとおり調製することができる。
tert−ブチル((1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
実施例1に記載のとおり、同様の手順を、3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(1.5g、5.2mmol)およびtert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.9g、8.4mmol)を使用して実施してtert−ブチル((1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(2.4g)を得た。MS m/z 479.3(M+H)+.
メチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
メチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(2g、9.08mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、10%のPd/C(1.9g、1.8mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいてH2雰囲気(バルーン)下で2.5時間撹拌した。この後、反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して表題化合物を得た(2.15g)。MS m/z 225.1(M+H)+.
エチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
エチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(0.05g、0.21mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、10%のPd/C(0.045g、0.04mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいてH2雰囲気(バルーン)下で一晩撹拌した。この後、反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固してエチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−1,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(0.043g)を得た。MS m/z 241.1(M+H)+.
8−tert−ブチル3−エチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−3,8(9H)−ジカルボキシレート
エチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(0.10g、0.44mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、Pd/C(10%、0.09g、0.09mmol)、Boc2O(0.15mL、0.66mmol)およびDIPEA(0.23mL、1.31mmol)を添加した。反応混合物をRTにおいてH2雰囲気(バルーン)下で1時間撹拌した。反応混合物を反応混合物をCelite(登録商標)プラグに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜3%のMeOH/DCM)により精製して表題化合物(0.072g)を得た。MS m/z 340.2(M+H)+.
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−(フルオロメチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート
ステップa:0℃におけるtert−ブチル(4−ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(4.8g、20.8mmol)のDCM(100mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(8.7mL、6.3g、62.3mmol)、次いでベンジルクロロホルメート(5.3g、31.1mmol)を添加した。反応混合物をRTに加温し、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(150mL)により希釈し、有機層を水およびブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカクロマトグラフィー(0〜20%のMeOH/DCM)により精製して4.6gのベンジル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MS m/z 387.3(M+Na)+.
tert−ブチル((1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルボキシレート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.2g、0.70mmol)およびtert−ブチル((4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.24g、1.05mmol)を使用して実施して表題化合物(0.29g)を得た。MS m/z 483.1(M+H)+.
tert−ブチル((1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.20g、0.70mmol)およびtert−ブチル(ピロリジン−3−イルメチル)カルバメート(0.21g、1.05mmol)を使用して実施して表題化合物(0.19g)を得た。MS m/z 451.1(M+H)+.
tert−ブチル((1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)カルボキシレート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.20g、0.70mmol)およびtert−ブチル(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−3−イル)エチル)カルバメート(0.28g、1.05mmol)を使用して実施して表題化合物(0.29g)を得た。MS m/z 519.2(M+H)+.
3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−(4−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−アミン
ステップa:RTにおけるtert−ブチル4−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.50g、1.86mmol)のジオキサン(6mL)およびMeOH(1mL)中懸濁液に、ジオキサン中4MのHCl(9.32mmol、2.3mL)を添加した。RTにおいて16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で白色固体(0.43g)、ビスHCl塩に濃縮した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.40−9.01(m,2H),4.16(br.s,3H),3.48(d,J=11.5Hz,2H),3.31(d,J=12.1Hz,2H),2.16(t,J=10.9Hz,2H),1.99(d,J=14.1Hz,2H).
5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−N2−メチル−N2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2,6−ジアミン
中間体1について記載のとおり、同様の手順を、3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.29g、1.00mmol)およびN,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン(0.51g)を使用して実施して表題化合物をHCl塩(0.48g)として得た。MS m/z 421.3(M+H)+.
N−((S)−8−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
ステップa:NaHMDS(THF中1M、8.68mL、8.68mmol)の−78℃溶液に、tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.0g、7.89mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。この温度において30分間撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンアミド(2.49g、7.89mmol)のTHF(10mL)中溶液を添加した。−78℃において3時間撹拌した後、混合物を飽和水性NaHCO3(100mL)により希釈し、DCM(3×100mL)により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜25%のEtOAc/ヘプタン)により精製してラセミtert−ブチル2−フルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(351mg、1.29mmol)を得た。MS m/z 272.1(M+H)+.ジフルオロケトンは、出発材料と共溶出した。ジフルオロケトン/出発物の合わせた共溶出分画をシリカクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)により再精製してtert−ブチル2,2−ジフルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(573mg)を得た。MS m/z 290.1(M+H)+.
(R)−8−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−N−((R)−1−(4−メチオキシフェニル(methyoxyphenyl))エチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
ステップa:tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.15g、4.54mmol)、および(R)−1−(4−メトキシフェニル)エタンアミン(961mg、6.36mmol)のDCE(3mL)中溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを分けて添加し、RTにおいて16時間撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3溶液(5mL)により希釈し、EtOAc(3×10mL)により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーの9:1混合物を含有する得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert−ブチル1−(((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(メジャージアステレオマー;431mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18−7.24(m,2H),6.81−6.86(m,2H),3.76(d,J=13.64Hz,1H),3.72(s,3H),3.64−3.70(m,2H),2.65−2.92(m,2H),2.05−2.14(m,1H),1.80−1.91(m,1H),1.65−1.75(m,1H),1.42−1.60(m,4H),1.40(s,9H),1.28−1.35(m,1H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.09−1.17(m,2H),0.80(d,J=11.4Hz,1H).MS m/z 389.6(M+H)+.
N−(3−((3−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
エチル2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(1.5g、5.6mmol)および3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(1.0g、3.5mmol)のDMF(10mL)中懸濁液を、160℃において2.5時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcおよびブライン間で分別し、層を分離した。有機層を水により洗浄し、水層を追加のEtOAcにより抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をMeOHにより粉砕して表題化合物(1.36g、90%純粋)を黄色固体として得た。MS m/z 479.2(M+H)+.
(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
ステップa:ジイソプロピルアミン(23.4mL、166mmol)のTHF(220mL)中−10℃溶液に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、64.1mL、160mmol)を滴加した。30分間撹拌した後、THF(50mL)中の1−tert−ブチル4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(27.5g、107mmol)を滴加し、得られた混合物を0℃において30分間撹拌した。(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール(20.47mL、102mmol)を添加し、混合物を0℃において1時間、およびRTにおいて1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3/H2O(1:4、125mL)により希釈し、EtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)によりさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。MS m/z 346.4(M+H−Boc)+.
(R)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デク−2−エン−8−カルボキシレート
ステップa:tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(35.0g、164mmol)、リチウムtert−ブトキシド(15.77g、197mmol)、および臭化アリル(11.54mL、189mmol)のDMF(328mL)中混合物を、0℃において1時間撹拌した。飽和水性NH4Cl/H2O(1:1、500mL)を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEt2O(5×50mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜25%のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert−ブチル4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(24g)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 9.52(s,1H),5.53−5.76(m,1H),4.96−5.19(m,2H),3.80(br.s.,2H),2.97(t,J=11.5Hz,2H),2.26(d,J=7.3Hz,2H),1.95(dt,J=13.7,3.1Hz,2H),1.38−1.58(m,11H).
ステップa:Cu(I)Cl(142mg、1.432mmol)、(S)−TolBINAP(972mg、1.432mmol)、およびナトリウムtert−ブトキシド(138mg、1.432mmol)のTHF(60mL)中混合物を、RTにおいて30分間撹拌した。THF(20mL)中のB2pin2(13.34g、52.5mmol)を添加し、得られた混合物をRTにおいて10分間撹拌した。THF(50mL)中のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デク−2−エン−8−カルボキシレート(12.0g、47.7mmol)を添加し、次いでMeOH(3.9mL、95mmol)を添加した。得られた混合物をRTにおいて16時間撹拌した。H2O(150mL)を添加し、次いで過ホウ酸ナトリウム(36.7g、239mmol)を添加し、得られた混合物をRTにおいて1時間激しく撹拌した。得られた緑色懸濁液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、飽和水性NaHCO3/飽和水性Na2SO3(1:1、300mL)を含有する分離漏斗中に注ぎ、EtOAc(4×40mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去して粗製(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを得た。この混合物のエナンチオマー測定は、90%のee(Rt(S):1.59分、Rt(R):1.80分;キラルSFC;カラム:IA4.6×100mm、流量:毎分70g、移動相:CO2中5〜55%のMeOH、検出:220nmのUV)を示す。
ステップa:tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(365mg、0.746mmol)およびHCl(ジオキサン中4M、1.86mL、7.46mmol)のMeOH(4mL)中混合物を、40℃において1時間撹拌した。RTに冷却した後、揮発物を減圧下で除去して白色固体を得た。MS m/z 171.1(M+H)+.この残留物、DIPEA(2.6mL、14.92mmol)、およびBoc2O(407mg、1.865mmol)のTHF(15mL)中混合物を、RTにおいて16時間撹拌した。飽和水性NH4Clを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEt2O(5×10mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(10〜80%のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(275mg、0.742mmol)を得た。MS m/z 271.3(M+H−Boc)+.
(1S,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
ステップa:N2下のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デク−2−エン−8−カルボキシレート(4.2g、16.71mmol)およびCu(I)I(6.37g、33.4mmol)のEt2O(100mL)中0℃懸濁液に、MeLi(THF中1.6M、31.3mL、50.1mmol)を添加した。0℃において90分間撹拌し、飽和水性NH4Clを含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ、それをEtOAc(3×15mL)により抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘプタン)により精製してtert−ブチル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デク−2−エン−8−カルボキシレート(4.23g)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.89−4.00(m,1H),3.83(d,J=13.4Hz,1H),3.11(ddd,J=13.6,10.4,3.3Hz,1H),2.99(ddd,J=13.6,10.4,3.5Hz,1H),2.47−2.59(m,1H),2.19−2.36(m,2H),1.74−1.97(m,2H),1.50−1.65(m,2H),1.48(s,9H),1.33−1.44(m,2H),1.17(d,J=6.3Hz,3H).
tert−ブチル((1−(5−アミノ−6−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
ステップa:3−クロロ−1,2,4−トリアジン−5−アミン(1.3g、9.96mmol)、tert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(2.7g、11.82mmol)およびN−メチルモルホリン(3.3mL、30.0mmol)のNMP(20mL)中溶液を、密封ガラス反応器中で130℃に2時間加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAc(250mL)により希釈し、水およびブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/DCM)により精製してtert−ブチル((1−(5−アミノ−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(2.43g)を得た。MS m/z 323.5(M+H)+.
エチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−ピリミド[2,1−a]イソキノリン−3−カルボキシレート
ステップa:ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、75mmol)のEtOH/水(3:2、20mL)中懸濁液に、微粉砕KOH(4.2g、75mmol)を添加した。RTにおいて1時間撹拌した後、懸濁液を0℃に冷却し、濾過して沈殿KClを除去した。0℃における濾液に、ジエチル(2−エトキシメチレン)マロネート(5.4g、25mmol)をEtOH(4mL)中で溶解させた溶液を滴加した。反応混合物をRTにおいて一晩撹拌し、次いで75℃に2時間加熱した。50℃に冷却した後、反応混合物を濃HCl(25mL)により酸性化し、50℃において2時間撹拌した。反応混合物を減圧下でその元の容量の半分に濃縮し、得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させてエチル5−オキソ−2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−カルボキシレートを白色粉末(3.5g)として得た。MS m/z 158.0(M+H)+.
エチル1−ヒドロキシ−3−オキソ−6a,10a−ジヒドロ−3H−ピリミド[1,2−a]キノリン−2−カルボキシレート
ステップa:2−クロロイソキノリン(0.82g、5.0mmol)およびエチル5−オキソ−2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−カルボキシレート(0.79g、5.0mmol)のEtOH(20mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で100℃において1時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、5%のMeOH/DCM(15mL)中で再溶解させ、シリカクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/DCM)により精製して0.78gのエチル5−オキソ−2−(キノリン−2−イル)−2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−カルボキシレートを得た。MS m/z 285.1(M+H)+.
tert−ブチル(1−(5−アミノ−6−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
ステップa:中間体17について上記のとおり、3−クロロ−1,2,4−トリアジン−5−アミン(3.0g、23.0mmol)およびtert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(9.9g)を用いる同様の手順を使用して7.4gを得た。MS m/z 309.4(M+H)+.
(R)−8−(5−アミノ−6−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−1,2,4−トリアジン−3−イル)−N−((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
ステップa:中間体17について記載のとおり、3−クロロ−1,2,4−トリアジン−5−アミン(0.51g、3.93mmol)および(R)−N−((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(1.08g、3.74mmol)を使用する同様の手順を使用して0.78gの(R)−8−(5−アミノ−1,2,4−トリアジン−3−イル)−N−((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。MS m/z 383.3(M+H)+.
tert−ブチル(1−(5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
ステップa:3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(0.21g、1.05mmol)、2,5−ジブロモピラジン(0.62g、2.61mmol)、ヨウ化Cu(I)(0.04g、0.21mmol)、1,10−フェナントロリン(0.08g、0.42mmol)およびリン酸カリウム(0.44g、2.10mmol)のジオキサン(7mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で100℃において1時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し(EtOAc)、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘプタン)により精製して0.17gの3−((5−ブロモピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロアニリンを得た。MS m/z 317.9(M+H)+.
tert−ブチル((1−(5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
中間体1について記載のとおり、同様の手順を3−((5−ブロモピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロアニリン(0.70g、2.21mmol)およびtert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.76g、3.32mmol)を使用して実施して表題化合物(0.46g)を得た。MS m/z 464.2(M+H)+.
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−((4−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
ステップa:中間体1について記載のとおり、同様の手順を4−アミノ−2−クロロベンゼンチオール(1.0g、6.3mmol)、3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(1.3g、6.26mmol)、ヨウ化Cu(I)(0.239g、1.3mmol)、1,10−フェナントロリン(0.45g、2.5mmol)およびリン酸カリウム(3.32g、15.7mmol)を使用して実施して3−((4−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.95g)を得た。MS m/z 287.0(M+H)+.
エチル4−ヒドロキシ−1,5,5−トリメチル2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
ステップa:0℃におけるメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(1.49g、6.86mmol)中THF(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)、0.49g、20.57mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、ヨードメタン(0.52mL、8.23mmol)を反応混合物中に滴加した。反応混合物をRTまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を泡立ちが停止するまで水によりクエンチした。THFを減圧下で除去し、粗製生成物をEtOAcにより抽出し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜25%のEtOAc/ヘプタン)により精製してメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(585mg)を生じさせた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.69(s,3H),2.90(s,3H),1.42(s,15H).
(S)−エチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート
ステップa:(S)−メチル2−アミノ−2−フェニルアセテート塩酸塩(1.5g、7.44mmol)のTHF(14.9mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(2.6ml、18.6mmol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、エチル3−クロロ−3−オキソプロパノエート(1.17g、7.81mmol)を添加した。反応混合物をRTまで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘプタン)により精製して(S)−エチル3−((2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−オキソプロパノエートを淡黄色固体(1.72g)を生じさせた。MS m/z 280.1(M+H)+.
N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ステップa:3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(8.0g、40.8mmol)、3−ブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(6.0g、28.8mmol)、ヨウ化Cu(I)(1.1g、5.8mmol)、1,10−フェナントロリン(2.1g、11.7mmol)およびリン酸カリウム(12.5g、58.9mmol)のジオキサン(80mL)中懸濁液を、85℃において4時間加熱した。RTに冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、減圧下で油状物に濃縮し、DCM(100mL)中で懸濁させた。得られたオフホワイト色沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて3−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(6.5g)を得た。MS m/z 287.1(M+H)+.
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル((1−(6−アミノ−5−((2−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
N−(3−((3−アミノ−5−(4−(アミノメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、0.078mmol)のDMSO(1mL)溶液に、DIPEA(0.055mL、0.313mmol)および(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル(4−ニトロフェニル)カルボネート(24.2mg、0.082mmol)を添加した。RTにおいて1時間撹拌した後、粗製材料を濾過し、HPLC(45〜70%のMeCN/水、0.1%のギ酸)により精製して表題化合物(28mg)を得た。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ ppm 15.15(s,1H),12.14(s,1H),9.00(d,J=7.1Hz,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),8.02(ddd,J=8.9,6.9,1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=7.0Hz,1H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),6.54(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),5.78(t,J=6.8Hz,1H),5.20(s,2H),4.81(s,2H),3.83(dt,J=13.4,5.1Hz,2H),3.41(ddd,J=13.5,9.4,3.6Hz,2H),3.06(d,J=6.7Hz,2H),2.12(s,3H),1.48(ddd,J=13.3,8.7,3.8Hz,2H),1.36(dt,J=13.6,4.7Hz,2H),0.97(s,3H).C32H32ClN8O8S(M+H)+に対するHRMS計算値 723.1752,実測値 723.1728.IC50=0.08μM.
(S)−N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ステップa:tert−ブチル4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(220mg、0.86mmol)のTHF(4mL)中溶液を含有する20mLのマイクロ波バイアルに、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(209mg、1.72mmol)、次いでチタンテトラエトキシド(0.723mL、3.45mmol)を添加した。バイアルをキャップし、90℃において1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、次いでLiBH4を添加した(23mg、1.06mmol)。反応混合物を30分間撹拌し、次いで泡立ちが停止するまでMeOHをゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物をMeOHにより希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をブラインにより希釈した(超音波処理とともに)。混合物をEtOAc(4×10mL)により抽出し、次いで有機物をブラインにより洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘプタン)により(S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(170mg)を生じさせた。MS m/z 361.1(M+H)+.
N−(3−((3−アミノ−5−((3S,4S)−4−アミノ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−(3−((3−アミノ−5−クロロピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.13g、0.27mmol)、(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(0.20g、0.81mmol、約70%純粋)およびDIPEA(0.1mL、0.55mmol)のDMF(2mL)中溶液を、マイクロ波反応器中で100℃において90分間照射した。RTに冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルと混合し、得られた褐色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を逆相HPLC(水中15〜40%のMeCN、0.1%のTFA調節剤)により精製して表題化合物をTFA塩として得た。純粋な分画を減圧下で濃縮し、次いでHCl(MeOH中1.25M)中で希釈し、蒸発(3×)させて表題化合物をHCl塩(56mg)として得た。
N−(3−((2−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)チオ)フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
ステップa:2,5−ジクロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(2.0g、10.64mmol)、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(3.19g、14.89mmol)およびN−メチルモルホリン(1.29mL、11.70mmol)のNMP(13mL)中混合物を、マイクロ波反応器中で110℃において1時間照射した。RTに冷却した後、反応混合物を氷水(800mL)中に注ぎ、濾過した。固体残留物を水により洗浄し、45℃において減圧下で乾燥させてtert−ブチル(1−(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(3.11g)を得た。MS m/z 366.3(M+H)+.
N−(4−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−((4−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(50mg、0.108mmol)およびメチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキシレート(30mg、0.140mmol)のTHF(1mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で115℃において1.5時間照射した。反応混合物を冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をDCM(2mL)中で溶解させた。4MのHClの溶液(ジオキサン中、2mL)を添加し、得られた混合物を40℃に1時間加熱した。RTに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLC(15〜40%のMeCN/水、0.1%のNH4OH調節剤)により精製して表題化合物(12mg)を得た。MS m/z 566.0(M+H)+.
N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
tert−ブチル(1−(6−アミノ−5−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(0.140g、0.30mmol)およびエチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(91mg、0.39mmol)のTHF(1.5mL)中懸濁液を、マイクロ波反応器中で115℃において1.5時間照射した。反応混合物をRTに冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、粗製混合物をDCM(2mL)中で溶解させた。HClの溶液(ジオキサン中4M、2mL)を添加し、得られた混合物を40℃に1時間加熱した。RTに冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をHPLC(15〜40%のMeCN/水、0.1%のNH4OH調節剤)により精製して表題化合物(12mg)を得た。MS m/z 552.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.23−8.37(m,1H),7.91−8.03(m,1H),7.59−7.71(m,2H),7.40−7.52(m,1H),7.16−7.25(m,1H),7.09(br.s,2H),6.77−6.89(m,1H),6.51−6.61(m,1H),6.26−6.35(m,1H),6.17(br.s,2H),5.76−5.87(m,1H),5.38−5.49(m,1H),3.81−4.03(m,2H),3.38−3.49(m,2H),1.57−1.80(m,4H),1.33(s,3H).C26H27ClN7O3S(M+H)+に対するHRMS計算値 552.1585,実測値 552.1602.IC50=0.072μM.
N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
中間体1について記載のとおり、同様の手順を3−((3−アミノフェニル)チオ)−6−クロロピラジン−2−アミン(0.150g、0.594mmol)およびtert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(0.191g、0.890mmol)を使用して実施してtert−ブチル(1−(6−アミノ−5−((3−アミノフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(0.162g、0.376mmol)を得た。MS m/z 431.4(M+H)+.N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキサミドを、実施例50について例示される手順またはその手順の改変を使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.05(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.55(s,2H),7.33(s,1H),7.26(dd,J=8.6,7.4Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,2H),4.05(d,J=13.9Hz,2H),3.85(s,2H),3.26(d,J=10.4Hz,2H),1.79−1.62(m,4H),1.37(s,3H).C27H30N7O3S(M+H)+に対するHRMS計算値 532.2131,実測値 532.2122.IC50=0.017μM.
N−(3−((3−アミノ−5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボキサミド
ステップa:3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(9.7g、54.1mmol)、2−メチルプロパン−2−チオール(18.31mL、162mmol)およびCs2CO3(52.9g、162mmol)のDMF(100mL)中懸濁液を、130℃に14時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(500mL)により希釈し、EtOAc(500mL)により抽出した。次いで、有機層を水(3×400mL)、ブライン(3×300mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して12.52gの3−(tert−ブチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)アニリンを得た。MS m/z 250.2(M+H)+.
本発明の化合物を、SHP2活性を選択的に阻害するその能力についてアッセイした。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか1つにおいて試験することにより証明することができる。
SHP2は、そのSrcホモロジー2(SH2)ドメインへのビス−チロシル−リン酸化ペプチドの結合を介してアロステリックに活性化される。後者の活性化ステップはSHP2の自己阻害性界面の解放をもたらし、次いでそれによりSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイフォーマットにおいてサロゲート基質DiFMUPを使用してモニタリングした。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を使用するp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(30,000個の細胞/ウェル)を96ウェルプレート培養物中で一晩成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24、0.08、0.027μMの濃度におけるShp2阻害剤により37℃において2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ細胞外シグナル調節キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)とともに供給される30μLの溶解緩衝液(PerkinElmer)の添加により終結させた。試料を製造業者の指示書に従って加工した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を使用してデュプリケートで計測した。阻害の割合を総ERKシグナルにより正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
KYSE−520細胞(1500個の細胞/ウェル)を、300μLの培地(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)中で24ウェルプレート上にプレーティングした。薬物処理のため、種々の濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)における本発明の化合物を、細胞プレーティングの24時間後および5日後に添加した。11日目、コロニーを0.2%のクリスタルバイオレット(MP Biomedicals)により染色し、続いてSpectramaxリーダー(Thermo Scientific)を使用する定量のために20%の酢酸中で溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(1500個の細胞/ウェル)を、100μLの培地(10%のFBSを含有するRPMI−1640、Lonza)中で96ウェルプレート上にプレーティングした。6日目、50μLのCelltiter−Glo試薬(Promega)を添加し、発光シグナルを供給業者の説明書(Promega)に従って測定した。
Claims (9)
- 式IおよびII:
(式中、
R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;
R4は、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシおよびOC(O)C1〜3アルキルから選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R8は、水素およびメチルから選択され;
Y1は、NおよびCHから選択され;
Y2は、NおよびCHから選択され;
Y3は、NHおよびCH2から選択され;
Y4は、NおよびCHから選択され;
Y5は、NおよびCHから選択される)から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 式II:
(式中、
R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;
R4は、ヒドロキシルから選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R8は、水素およびメチルから選択され;
Y1は、NおよびCHから選択され;
Y2は、NおよびCHから選択され;
Y3は、NHおよびCH2から選択され;
Y4は、NおよびCHから選択され;
Y5は、NおよびCHから選択される)の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - R1が、
から選択され;
R4は、ヒドロキシルから選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R8は、水素およびメチルから選択され;
Y4は、NおよびCHから選択され;
Y5は、NおよびCHから選択される、
請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。 -
から選択される、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。 - 式I:
(式中、
R1は、
から選択され;
R2およびR3は、R2およびR3の両方が付着している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルおよびピロリジニルから選択される環を形成しており;前記ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イルまたはピペリジニルは、非置換であり、またはアミノ、メチル、エチル、アミノ−メチル、メチル−アミノ、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ−メチル、フルオロおよび((((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチルから独立して選択される1〜3つの基により置換されており;
R4は、ヒドロキシルから選択され;
R5は、Hおよびメチルから選択され;
R6は、水素、メチルおよびフェニルから選択され;
R7は、水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択され;
R8は、水素およびメチルから選択され;
Y1は、NおよびCHから選択され;
Y2は、NおよびCHから選択され;
Y3は、NHおよびCH2から選択され;
Y4は、NおよびCHから選択され;
Y5は、NおよびCHから選択される)の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 -
から選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。 - 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、治療が必要とされる者に、SHP2の活性により媒介される疾患または障害の予防または治療的処置に有効な量で投与することを含む、治療する方法。
- SHP2の活性により媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項8に記載の方法。
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