JP2012511567A - 新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬学組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む骨多孔症予防または治療用薬学組成物に関するものである。本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞の活性を増加させ、同時に破骨細胞の分化を效果的に抑制するため、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。

Description

本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2012511567
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
Figure 2012511567
 であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキサラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である。
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラニニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラニニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、粗しょう症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-H4R (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
[608] 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
[616] 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｎol）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+) : 355.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 385.1
[732] 1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンEL３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒース録シッパーフェリーDIＮO）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ ｅｔ ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＳフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１ Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
Figure 2012511567
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１ ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％ ＣＯ２インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１ Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。


上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２ インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％ ＣＯ２ インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2012511567
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
Figure 2012511567
 であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である。
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+): 365.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.99(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.17(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.43(t, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+): 355.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+): 385.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ ｅｔ ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１ Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
Figure 2012511567
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１ ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。
本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2012511567
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
Figure 2012511567
 であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
Figure 2012511567
 である。
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
 上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+): 365.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.99(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.17(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.43(t, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+): 355.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+): 385.1
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ ｅｔ ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１ Ｎ ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
Figure 2012511567
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１ ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
Figure 2012511567
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。

Claims (20)

  1. 下記一般式１で表される２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2012511567
     Ｒ１は、水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
    Figure 2012511567
     である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
    Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、この時、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓ、の中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは、非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
    ｎは、０〜３の整数であり、
    Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
  2. 上記一般式１中、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
    Figure 2012511567
     であり、ここで、Ｙは、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ジプロピルアミノであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
    Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキサラン−２−イルであり、またはＲ５とＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
    ｎは、０〜３の整数であり、
    Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である、請求項１に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. １）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
    １４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
    １５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
    １７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    １８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    １８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
    １９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    １９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    １９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    １９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    １９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
    ２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
    ２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
    ２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
    ２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
    ３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
    ３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
    ３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
    ３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
    ３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
    ３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
    ３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、からなる群より選ばれる、請求項２に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 上記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを塩基存在の下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、
    ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
     上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、請求項１で定義されたとおりである。
  6. ａ）段階の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  7. 一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
    ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ（α）位置にブロム化させる反応条件で一般式７の化合物を製造する段階；
    ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
    ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階；
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
     上記の式中、
    Ｘ、Ｚ、及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
    Figure 2012511567
     である。
  8. ａ）段階のブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素である、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  9. ｂ）段階における一般式８の化合物が、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、またはチオベンズアミドである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  10. ｃ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  11. 一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
    ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物とを有機塩基の存在下で反応させて一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
    ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階：
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
    Figure 2012511567
     上記の式中、
    Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており、
    Ｘは、フルオロ基である。
  12. ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  13. ａ）段階の有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  14. ｂ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
  15. 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物。
  16. 薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１５に記載の薬学組成物。
  17. 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して骨多孔症を予防または治療する方法。
  18. 薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１７に記載の骨多孔症予防または治療方法。
  19. 骨多孔症の予防または治療用薬学製剤を製造するための請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途。
  20. 薬剤学的に許容可能な塩が塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１９に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途。
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