KR20190017960A - Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는, 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서,
Figure pct00087

여기서, Y1, Y2, R1, R2 및 R3은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 상기 화합물 및 조성물을 SHP2의 이상 활성과 관련된 질병 또는 장애의 관리에 사용하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

SHP2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제, 및 상기 화합물 및 조성물을 SHP2의 이상 활성과 관련된 질환 또는 장애의 관리에 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
Src 상동성-2 포스파타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포주기 유지 및 이동을 포함하는 다수의 세포 기능에 기여하는, PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 국지화 및 기능 조절을 제어한다. 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기와 관련이 있는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성, 자기-억제된 형태로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출로 이어져 SHP2의 효소적 활성화를 초래한다.
누난(Noonan) 증후군, 레오파드 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 PTPN11 유전자 및 이후 SHP2의 돌연변이가 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질환 치료를 위한 새로운 치료법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적이 된다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자의 필요성을 충족시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00002
R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택되는 고리를 형성하며; 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며; R4는 하이드록실, C1-3알콕시 및 OC(O)C1-3알킬로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고; R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고; Y1은 N 및 CH로부터 선택되고; Y2는 N 및 CH로부터 선택되고; Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고; Y4는 N 및 CH로부터 선택되고; Y5는 N 및 CH로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 호변이성질체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 적합한 부형제와의 혼합물 형태로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 SHP2 활성의 조절이 질병의 병리 및/또는 종합적 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물의 질병을 치료하는 방법으로서, 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 SHP2 활성의 조절이 질병의 병리 및/또는 종합적 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물의 질병을 치료하는 방법으로서, 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 항암 치료제와 동시에 또는 순차적 조합으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 SHP2 활성이 질병의 병리 및/또는 종합적 증상 증진에 기여하는, 동물의 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
정의
상기 및 하기에서 사용된 일반적인 용어는 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 있으며, 달리 언급하지 않는 한, 사용된 보다 일반적인 용어가 서로 독립적으로 보다 특정한 정의로 대체되거나 잔존하여, 본 발명의 보다 상세한 구현예를 정의할 수 있는 하기의 의미를 갖는다:
"알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자(C1-7알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4알킬)를 갖는 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 치환된 알킬은 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 하나 이상, 예컨대 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 함유하는 알킬기이다. 할로-치환된-알킬 및 할로-치환된-알콕시는 직쇄 또는 분지될 수 있고, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같다. 예를 들어, C5-10헤테로아릴은 탄소 원자에 의해 지시된 바와 같이 최소 5개의 구성원이지만 이들 탄소 원자는 헤테로원자로 대체될 수 있다. 따라서, C5-10헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라 닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]다이옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 지시된 다수의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 가교 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, C3-10사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은, 지시된 하나 이상의 고리 탄소가 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 잔기에 의해 치환되는 사이클로알킬이며, 여기서 R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본원에서 본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 C3-8헤테로사이클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 티오모르폴리노, 설파노모르폴리노, 설포노모르폴리노 등을 포함한다.
"할로겐"(또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오드일 수도 있다.
"SHP2"는 "Src 상동성-2 포스파타제"를 의미하며, SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 또는 PTPN11로도 공지되어 있다.
"PTPN11 돌연변이"를 갖는 암은 N58Y; D61Y, V; E69K; A72V, T, D; E76G, Q, K (ALL); G60A; D61Y; E69V; F71K; A72V; T73I; E76G, K; R289G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T73I; E76K, V, G, A, Q; E139D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS); Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K(신경모세포종); V46L; N58S; E76V(폐암); R138Q(흑색종); E76G(대장 암)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
Figure pct00003
본원에 있어서, 상기 구조는 (S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(chemdraw에 의해 생성된 명칭) 및 (S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미노)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(chemdraw에 의해 생성된 명칭)로 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 상이한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-형태, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-형태로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리상의 치환체는 시스-(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 이성질체, 바람직하게는 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다.
복수 형태(예를 들어, 화합물, 염)가 사용되는 경우, 이는 단수(예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)를 포함한다. "한 화합물"은 (예를 들어, 약학적 제형내에) 화학식 I의 하나 이상의 화합물(또는 이의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않으며, "한"은 단지 부정관사를 나타낸다. 따라서, "한"은 바람직하게는 "하나 이상"으로, 덜 바람직하게는 대안적으로 "하나"로 판독될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급될 때마다, 이는 또한 상기 화합물의 N-옥사이드 및/또는 이의 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "및/또는 이의 N-옥사이드, 이의 호변이성질체 및/또는 이의 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한) 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그대로 또는 N-옥사이드외의 혼합물로, (예를 들어, 케토-에놀, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 에나민-이민 호변체성으로 인한) 호변이성질체로서, 또는 이의 호변이성질체와의(예를 들어, 등가성 반응 유발된) 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 이들 형태 또는 둘 이상의 이러한 형태의 혼합물 중 어느 하나로서 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 가지지 만 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소들, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 특정 동위원소 변형은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 제조 및 검출용이성을 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소에 의한 치환은 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변형은 일반적으로 적당한 시약의 적당한 동위원소 변형을 사용하는 통상적인 과정에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 구현예의 설명
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물에 관하여, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure pct00004
여기서: R1은 하기로부터 선택되고;
Figure pct00005
R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택된 고리를 형성하며; 여기서, 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며; R4는 하이드록실로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고; R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고; Y1은 N 및 CH로부터 선택되고; Y2는 N 및 CH로부터 선택되고; Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고; Y4는 N 및 CH로부터 선택되고; Y5는 N 및 CH로부터 선택된다.
추가의 구현예는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서:
R1이 하기로부터 선택되며;
Figure pct00006
R4는 하이드록실로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고; R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고; Y4는 N 및 CH로부터 선택되고; 및 Y5는 N 및 CH로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
또 다른 구현예에서는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure pct00008
이때, R1은 하기로부터 선택되고:
Figure pct00009
R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택된 고리를 형성하며; 이때, 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며; R4는 하이드록실로부터 선택되고; R5는 H 및 메틸로부터 선택되고; R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고; R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고; Y1은 N 및 CH로부터 선택되고; Y2는 N 및 CH로부터 선택되고; Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고; Y4는 N 및 CH로부터 선택되고; Y5는 N 및 CH로부터 선택된다.
추가의 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
약리학 및 유용성
Src 상동성-2 포스파타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포주기 유지 및 이동을 포함하는 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다. SHP2는 ErbB1, ErbB2 및 c-Met와 같은 수용체 티로신 키나제에 의한 Erk1 및 Erk2(Erk1/2, Erk) MAP 키나제의 활성화를 매개한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 국지화 및 기능 조절을 제어한다. 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기를 포함하는 결합 네트워크를 통해 그 자체의 활성을 억제하는, 비활성 배열형태로 존재한다. 성장 인자 자극에 반응하여, SHP2는 그의 SH2 도메인을 통해 Gab1 및 Gab2와 같은 도킹 단백질 상의 특정 티로신-인산화 부위에 결합한다. 이것은 SHP2 활성화를 초래하는 구조 변화를 유도한다.
누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 결장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 PTPN11의 돌연변이가 확인되었다. SHP2는 혈소판-유도 성장 인자(PDGF-R), 섬유아세포 성장 인자(FGF-R) 및 표피 성장 인자(EGF-R)의 수용체를 포함하여 다양한 수용체 티로신 키나제에 대한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 암 발병의 전제 조건인 세포 변이를 일으킬 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화에 중요한 하류 신호전달 분자이기도 하다. SHP2의 넉다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전좌를 갖는 폐암 세포주뿐만 아니라 EGFR 증폭 유방암 및 식도암의 세포 성장을 유의하게 억제했다. SHP2는 또한 위암, 퇴행성 대-세포 림프종 및 교아모세포종에서 종양 유전자의 하류에서 활성화된다.
누난 증후군(NS) 및 레오파드 증후군(LS) - PTPN11 돌연변이는 LS(다발성 난소 증후군, 심전도 이상, 안구 고혈압, 폐동맥 협착, 비정상 생식기, 성장 지체, 감각 신경성 난청) 및 NS(심장 기형, 두개안면 비정상 및 작은 키를 포함하는 선천성 기형)를 일으킨다. 두 장애 모두 정상 세포 성장 및 분화에 필요한 RAS/RAF/MEK/ERK 미토겐 활성화 단백질 키나제 경로의 구성요소에서 생식선 돌연변이에 의해 유발되는 상 염색체 우성 증후군의 계열의 일부이다. 이 경로의 이상 조절은 특히 심장 발달에 중대한 영향을 미치므로, 심장판막중격(valvuloseptal) 결손 및/또는 비대증성 심근병증(HCM)을 비롯한 다양한 이상을 초래한다. 이러한 장애의 핵심으로 MAPK 신호전달 경로의 교란이 확립되었으며, KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, MEK1, MEK2, SHOC2 및 CBL의 돌연변이를 포함하여, 이 경로를 따라 여러 후보 유전자가 인간에서 확인되었다. NS와 LS에서 가장 일반적으로 변이된 유전자는 PTPN11이다. PTPN11(SHP2)의 생식선 돌연변이는 NS가 있는 경우의 약 50%에서 발견되며, NS와 특정 특징을 공유하는 LS를 가진 거의 모든 환자에서 발견된다. NS의 경우, 단백질의 Y62D 및 Y63C 치환은 대부분 불변하며, 가장 일반적인 돌연변이 중 하나이다. 이 두 돌연변이는 포스파타제가 그의 인산화된 신호전달 파트너와 결합하는 것을 교란시키지 않으면서 SHP2의 촉매적으로 불활성인 형태에 영향을 미친다.
연소형 골수단구성 백혈병(JMML) - PTPN11(SHP2)의 체세포 돌연변이는 소아기 골수증식성 장애(MPD)인 JMML 환자의 약 35%에서 발생한다. 이러한 기능획득 돌연변이는 전형적으로 N-SH2 도메인 또는 포스파타제 도메인에서의 점 돌연변이이며, 이는 촉매 도메인과 N-SH2 도메인 사이의 자기-억제를 방지하여, SHP2 활성을 초래한다.
급성 골수성 백혈병 - PTPN11 돌연변이가 하기에서 확인되었다: 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 소아 급성 백혈병의 약 10%; B 세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL)의 약 7%; 및 급성 골수성 백혈병(AML)의 약 4%.
NS 및 백혈병 돌연변이는 N-SH2 및 PTP 도메인에 의해 형성된 계면에 위치한 아미노산이 자가-억제된 SHP2 형태로 변화되도록 하여, 억제 분자내 상호작용을 방해하여, 촉매 도메인의 과다활성을 유도한다.
SHP2는 수용체 티로신 키나제(RTK) 신호전달에서 양성 조절자로서 작용한다. RTK 변형(EGFRamp, Her2amp, FGFRamp, Metamp, 전위된/활성화된 RTK, 즉 ALK, BCR/ABL)을 포함하는 암은 식도암, 유방암, 폐암, 결장암, 위암, 신경아교종, 두경부암을 포함한다.
식도암(esophageal cancer)(또는 식도암(oesophageal cancer))은 식도의 악성종양이다. 다양한 하위유형, 주로 편평세포암(50% 미만)과 선암종(adenocarcinoma)이 있다. 식도 선암종과 편평세포암에서 RTK 발현율이 높다. 따라서, 본 발명의 SHP2 억제제는 혁신적인 치료 전략으로 사용될 수 있다.
유방암은 주요 유형의 암이며, 환자가 현재의 약물에 내성을 갖는 여성의 주요 사망 원인이다. 내강형(luminal) A, 내강형 B, Her2 유사, 삼중 음성/기저양을 포함하는 유방암의 4가지 주요 하위유형이 있다. 삼중 음성 유방암(TNBC)은 특정 표적 치료가 없는 공격적인 유방암이다. 표피 성장 인자 수용체 I(EGFR)은 TNBC에서 유망한 표적으로 등장했다. SHP2를 통한 Her2 및 EGFR의 억제는 유방암에서 유망한 치료법이 될 수 있다.
폐암 - NSCLC는 현재 암-관련 사망률의 주요 원인이다. 폐암(주로 선암종과 편평세포암종)의 약 85%를 차지한다. 세포독성 화학요법이 치료의 중요한 부분으로 남아 있지만, 종양의 EGFR과 ALK와 같은 유전자 변형에 기초한 표적 치료법은 표적 치료에서 더 많은 이점을 얻을 수 있다.
결장암 - 대장 종양의 약 30 내지 50%는 돌연변이된(비정상적인) KRAS를 갖는 것으로 공지되어 있고, BRAF 돌연변이는 대장암의 10 내지 15%에서 발생한다. 대장 종양이 EGFR을 과다 발현하는 것으로 입증된 환자의 하위 집단의 경우, 이들 환자는 항-EGFR 치료에 유리한 임상 반응을 나타낸다.
위암은 가장 널리 유행하는 암 유형 중 하나이다. 위암 세포에서 비정상적인 티로신 인산화에 의해 반영되는 바와 같은 티로신 키나제의 변종 발현이 당 업계에 공지되어있다. 3가지 수용체-티로신 키나제, c-met(HGF 수용체), FGF 수용체 2 및 erbB2/neu는 위암종에서 종종 증폭된다. 따라서, 상이한 신호 경로의 전복(subversion)은 상이한 유형의 위암의 진행에 기여할 수 있다.
신경모세포종은 발전하는 교감 신경계의 소아 종양으로, 소아암의 약 8%를 차지한다. 미분화 림프종 키나제(ALK) 유전자의 게놈 변화는 신경모세포종 발병 기전에 기여하는 것으로 가정되었다.
두경부의 편평-세포암(SCCHN). 높은 수준의 EGFR 발현은 여러 가지 암에서, 주로 두경부 편평세포암종(SCCHN)에서 불량한 예후와 방사선 치료에 대한 저항성과 관련이 있다. EGFR 신호전달의 차단은 수용체의 자극의 억제, 세포 증식, 및 침윤성 및 전이 감소를 초래한다. 그러므로, EGFR은 SCCHN에서 새로운 항암 요법의 주요 표적이 된다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 제제의 제조 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 발명의 요약에서 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 SHP2-매개된 장애가 하기로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는다: JMML; AML; MDS; B-ALL; 신경모세포종; 식도암; 유방암; 폐암; 대장암; 위암, 두경부암.
본 발명의 화합물은 또한 SHP2의 비정상적인 활성과 관련된 다른 질환 또는 병태의 치료에도 유용할 수 있다. 따라서, 추가의 양태로서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다: NS; LS; JMML; AML; MDS; B-ALL; 신경모세포종; 식도암; 유방암; 폐암; 대장암; 위암; 두경부암.
본 발명의 SHP2 억제제는 다른 약리학적 활성 화합물 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과, 특히 암의 치료시에 유용하게 병용될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학요법 제제, 예를 들어 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 기타 항암제, 예를 들어, 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온(5FU), 플루트아미드 또는 겜시타빈으로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 병용하여, 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여될 수 있다.
이러한 조합은 치료에서 상승 작용을 포함하는 중요한 이점을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 비경구로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 근육내, 정맥내, 피하, 경구, 폐, 경막내, 국소 또는 비강내 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 전신 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 환자가 포유류이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 환자가 영장류이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로, 상기 환자가 인간이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SHP2-매개된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 병용하여, 치료적 유효량의 화학요법제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 치료적 유효량의 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 하기에서 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있으며; 예를 들면, (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(수성 또는 비-수용성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수를 위한 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제제로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사; (3) 국소 도포, 예를 들어 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 조절-방출 패치 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내 예를 들어, 페서리, 크림 또는 발포체; (5) 설하에; (6) 안구에; (7) 경피적으로; (8) 비강; (9) 폐; 또는 (10) 척수강내 투여를 위해 적응될 수 있다.
본 명세서에 사용된 문구 "치료적 유효량"은 어떠한 의료적 치료에도 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 동물내 세포의 적어도 일부-집단에서 소정의 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 화합물, 물질 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 건강한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용된 문구 "약학적으로-허용가능한 담체"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 또는 스테아르산), 또는 하나의 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로 본 화합물을 운반하거나 이송하는데 관련된 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로-허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당류, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로오스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무-발열원 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약학적 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용 물질.
상기한 바와 같이, 본 화합물의 특정 구현예는 아미노 또는 알킬 아미노와 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 동일계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이어서 이후의 정제 동안 상기 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트염 등을 포함한다.(예를 들어, Berge 등. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 유기 또는 무기 산으로부터의, 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 무독성 염은 무기산, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미틴산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기를 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다. 또한, 이들 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 동일계에서 제조될 수 있거나, 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 적합한 염기, 예컨대 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, Berge 등, 상기 참조)
라우릴 황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 풍미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 유용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트 및 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 사이클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산 및 중합체성 담체, 예를 들어 폴리에스터 및 폴리무수물로 구성된 그룹으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 만든다.
상기 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카세제(cachets), 환제, 정제, 로젠지(향료 기제, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립제의 형태일 수 있거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 (젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용하는) 캔디(pistille)로서, 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산 나트륨 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 설페이트; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어된 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 껍질 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교-결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 정제 및 다른 고형 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 스코어링되거나 코팅 및 껍질, 예컨대 장용성 코팅 및 제약-제형 기술에서 잘 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 안에 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위해 제형화될 수 있으며, 예를 들어 동결-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균 제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 경우에 따라 하나 이상의 상기 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 좌제로서 제공될 수 있으며, 좌제는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실산 염을 포함하는 하나 이상의 적합한 비 자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
질내 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 적절한 것으로 당 업계에 공지된 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진체와 함께 무균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물 및 식물 유지, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소와 같은 통상적인 추진체 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공한다는 부가적인 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
안과 제형, 안 연고, 분말, 용액 등도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼과 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산제로 재구성될 수 있으며, 당, 알콜, 산화방지제, 완충액, 세균증백제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 멸균 분말을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 유지, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 조성물에 당, 염화나트륨 등의 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사용 의약 형태의 장기 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 달려 있으며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 차례로 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구-투여 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 저장소 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 저장소 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 인간 및 동물에 투여하는 경우에는, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들면 0.1 내지 99%(보다 바람직하게는 10 내지 30%)의 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들면, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌약 등에 의해 투여되고, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌약에 의한 직장으로 투여된다. 구강 투여가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막밑, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 제한없이 포함한다.
본 명세서에서 사용된 문구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 중추 신경계 내로 직접 이외로의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하며, 환자의 시스템으로 들어가서 신진대사 및 기타 유사한 과정, 예를 들어, 피하 투여를 받도록 한다.
이들 화합물은 구강, 비강, 예를 들어 스프레이로서, 직장내, 질내, 비경구, 낭내 및 국소적으로, 분말, 연고 또는 점안제로서, 구강 및 설하를 포함하는 임의의 적당한 투여 경로로 치료를 위해 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 유독하지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 에스터, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수의 속도 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료를 받고있는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 건강 상태 및 과거의 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 수 있다.
당 업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키기 위해, 요구되는 수준보다 낮은 수준으로 약학 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 투여량을 시작할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 선량은 일반적으로 위에 설명된 인자들에 달려있을 것이다. 일반적으로, 지시된 진통 효과를 위해 사용될 때, 환자를 위한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 1일당 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다.
원한다면, 활성 화합물의 유효 1일 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로, 선택적으로, 단위 투여 형태로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 서브-투여량으로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여량은 1일 1회 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 화합물을 약학적 제형(조성물)으로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물용 의약에서의 사용을 위해 임의의 편리한 방법으로 다른 약제와 유사하게 투여되도록 제형화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제(들)와 함께 제형화된, 상기 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 하기에서 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 하기를 위해 적응된 형태를 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 피부, 폐 또는 점막에 도포된 예를 들어, 크림, 연고 또는 스프레이로서 국소 도포; 또는 (4) 예를 들어, 페서리, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내로; (5) 설하 또는 구강; (6) 안구내; (7) 경피로; 또는 (8) 비강.
용어 "치료"는 또한 예방, 치료 및 치유를 포함하는 것으로 의도된다.
이 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유 동물; 및 일반적으로 가금류 및 애완 동물을 포함하는, 이를 필요로 하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그대로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 투여될 수 있고, 또한 항균제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩타이드와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 결합 요법은 첫번째로 투여된 화합물의 치료 효과가 후속 제제가 투여될 때 완전히 사라지지 않는 방식으로 활성 화합물의 순차적, 동시 및 개별 투여를 포함한다.
미세유화기술은 일부 친유성(수 불용성) 약제의 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 예들은 트리메트린을 포함한다(Dordunoo, S. K., 등, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 및 REV 5901 (Sheen, P. C., 등, J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). 다른 것들 중에서, 미세유화는 순환계 대신에 림프계로의 흡수를 우선적으로 유도함으로써 간을 우회하여 생체이용률을 향상시키며, 간담도 순환에서 화합물의 파괴를 방지한다.
모든 적합한 양친매성 담체가 고려되지만, 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전성 인증등급(GRAS) 상태를 가지며, 용액이 복잡한 수상(예컨대 인간의 위장관에서 발견되는 것)과 접촉하게 될 때 본 발명의 화합물을 가용화하고 후속 단계에서 미세유화시킬 수 있는 담체이다. 일반적으로, 이러한 요구 조건을 만족하는 양친매성 성분은 2 내지 20의 HLB(친수성 대 친유성 균형) 값을 가지며, 그 구조는 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 그 예로는 폴리에틸렌-글리콜화 지방산 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
상업용으로 사용가능한 양친매성 담체는 특히, Gelucire-시리즈, Labrafil, Labrasol 또는 Lauroglycol(모두 Gattefosse Corporation, Saint Priest, France에 의해 제조 및 유통됨), PEG-모노-올레이트, PEG-디-올레이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴, 폴리소르베이트 80 등(미국 및 전 세계 여러 회사에서 생산 및 유통)을 포함하는 것으로 고려된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 쉽게 수용성이고, 소포-형성 지질에 공유 결합될 수 있고, 독성 효과없이 생체내에서 관용된(즉, 생체적합성) 중합체이다. 적절한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리락트산(폴리락티드라고도 함), 폴리글리콜 산(폴리글리콜라이드라고도 함), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 중합체이다. 특히 바람직한 구현예에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖고, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 구현예에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜(PEG(750))이다. 중합체는 또한 단량체의 수에 의해 정의될 수 있으며; 본 발명의 바람직한 구현예는 3개의 단량체(약 150 달톤)로 구성된 PEG 중합체와 같은, 적어도 약 3개의 단량체의 중합체를 사용한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리하이드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드 및 유도체화 셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 하이드록시에틸셀룰로스를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴 및 메타크릴 에스터의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜 산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스터, 폴리(부티르산), 폴리(발레르 산), 폴리(락티드-co-카프로락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이들의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 글루코스 단위로 구성된 고리형 올리고당이며, 각각 그리스 문자 알파, 베타 또는 감마에 의해 표시된다. 6개 미만의 글루코스 단위를 갖는 사이클로덱스트린은 존재하지 않는 것으로 알려져 있다. 글루코스 단위는 알파-1,4-글루코시드 결합으로 연결된다. 당 단위의 의자 형태의 결과로, (C-2, C-3에서의) 모든 2차 하이드록실기는 고리의 한쪽에 위치하는 반면, C-6의 모든 1차 하이드록실기는 다른쪽에 위치되어 있다. 결과적으로, 외면이 친수성이어서, 사이클로덱스트린은 수용성이 된다. 대조적으로, 사이클로덱스트린의 공동은 원자 C-3 및 C-5의 수소 및 에테르-형 산소에 의해 줄지어 있기 때문에 소수성이다. 이러한 매트릭스는 예를 들어 17β-에스트라디올과 같은 스테로이드 화합물을 포함하는 다양한 비교적 소수성인 화합물과 복합체 형성을 가능하게 한다(예를 들어, van Uden 등, Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994) 참조). 복합체 형성은 반데르 발스 상호작용과 수소 결합 형성에 의해 일어난다. 사이클로덱스트린의 화학 반응에 대한 일반적인 검토를 위해, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)를 참조한다.
사이클로덱스트린 유도체의 물리-화학적 성질은 치환의 종류 및 치환 정도에 크게 의존한다. 예를 들어, 물에서의 용해도는 불용성(예를 들어, 트리아세틸-베타-사이클로덱스트린)에서 147% 가용성(w/v)(G-2-β-사이클로덱스트린)의 범위이다. 또한 많은 유기 용제에 용해가능하다. 사이클로덱스트린의 특성은 그들의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 다양한 제형 성분의 용해도를 제어할 수 있게 한다.
다수의 사이클로덱스트린 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, Parmeter(I), 등(미국 특허 제3,453,259호) 및 Gramera, 등(미국 특허 제3,459,731 호)는 전기중성 사이클로덱스트린을 기술하고 있다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 사이클로덱스트린[Parmeter(II), 미국 특허 제3,453,257호], 불용성 가교된 사이클로덱스트린(Solms, 미국 특허 제3,420,788호), 및 음이온 특성을 갖는 사이클로덱스트린[Parmeter(III), 미국 특허 제3,426,011호]을 포함한다. 음이온 특성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체 중에서도, 카복실산, 아인산, 포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오설핀산 및 설폰산이 모체 사이클로덱스트린에 첨가되어 있다[Parmeter(III), 상기 참조]. 또한, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체는 Stella, 등(미국 특허 제5,134,127호)에 기재되어 있다.
리포솜은 수성 내부 구획을 둘러싸는 적어도 하나의 지질 이중 막으로 이루어진다. 리포솜은 막 유형 및 크기에 의해 특징지어질 수 있다. 작은 단일라멜라 소포(SUVs)는 단일 막을 가지고 있으며, 일반적으로 직경이 0.02 내지 0.05 ㎛이며; 큰 단일라벨라 소포(LUVS)는 전형적으로 0.05 μm보다 크다. 올리고라멜라 큰 소포와 다중라멜라 소포는 일반적으로 동심원을 이루는 여러개의 멤브레인 층을 가지고 있으며, 전형적으로 0.1 μm 이상이다. 몇몇 비 중심 막을 갖는 리포솜, 즉 더 큰 소포내에 함유된 여러개의 작은 소포는 다소포체 소포라고한다.
본 발명의 일 양태는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜을 포함하는 제형에 관한 것이며, 여기서 리포솜 막이 제형화되어 증가된 운반 용량을 갖는 리포솜을 제공한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 이중층 내에 포함되거나 또는 리포솜의 리포솜 이중층 상에 흡착될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제와 응집되어 리포솜의 내부 공간 내에 담지될 수 있으며; 이러한 경우에, 리포솜 막은 활성제-계면활성제 응집체의 파괴적인 효과에 견디도록 제형화된다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 리포솜의 지질 이중층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 유도체화된 지질을 함유하여, PEG 사슬이 지질 이중층의 내부 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간으로 연장되도록 하고, 지질 이중층의 외부에서 주변 환경으로 확장된다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화된 형태이다. 계면활성제 및 활성제(예컨대, 관심있는 활성제를 함유하는 유제 또는 미셀)의 응집체는 본 발명에 따른 리포솜의 내부 공간 내에 포획될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산시키고 용해시키는 작용을 하며, 임의의 적합한 지방족, 지환족 또는 방향족 계면활성제로부터 선택될 수 있으며, 다양한 사슬 길이(예를 들어, 약 C14 내지 약 C20)의 생체 적합성 리소포스파티딜콜린(LPC)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. PEG-지질과 같은 중합체-유도체화 지질은 또한 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 하고, 계면활성제 분자에 중합체를 첨가하면 계면활성제의 CMC가 감소하고 미셀 형성을 도울 것이기 때문에 미셀 형성에 활용될 수 있다. 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 계면활성제가 바람직하며; 본 발명의 리포솜 내에 포획된 미셀을 제조하기 위해 보다 높은 CMC 계면활성제가 사용될 수 있지만, 미셀 계면활성제 단량체는 리포솜 이중층 안정성에 영향을 줄 수 있고, 원하는 안정성의 리포솜을 설계하는 한 요인이 될 수 있다.
본 발명에 따른 리포솜은 당 업계에 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,235,871호; 공개된 PCT 출원 WO 96/14057; 새로운 RRC, 리포솜: 실제 접근, IRL Press, Oxford(1990), 33-104페이지; Lasic DD, 물리학에서 응용에 이르기까지의 리포솜, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993을 참조한다.
예를 들어, 본 발명의 리포솜은 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 예비형성된 리포솜으로 확산시킴으로써, 예컨대 예비형성된 리포솜을 리포솜에서 바람직한 유도체화된 지질의 최종 몰분율에 대응하는 지질 농도에서 지질-그래프트된 중합체로 구성된 미셀에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 또한 당 업계에 공지된 바와 같이 균질화, 지질-수화 또는 압출 기술에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 리포솜은 선택된 크기 범위에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조된다. 하나의 효과적인 사이징 방법은 선택된 균일한 공극 크기를 갖는 일련의 폴리카보네이트 막을 통해 리포솜의 수성 현탁액을 압출하는 단계를 포함하며; 상기 막의 공극 크기는 막을 통한 압출에 의해 생성된 가장 큰 크기의 리포솜과 대략 일치할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제4,737,323호(1988년 4월 12일)를 참조한다.
본 발명의 제형의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 개질제의 존재에 의존한다. 예를 들어, 방출은 위장에서와 같이 낮은 pH에서만, 또는 소장에서와 같이 더 높은 pH에서만 방출하는, 예를 들어 pH 민감성 코팅을 사용하여 pH 의존적으로 조작될 수 있다. 장내 코팅은 위를 지나갈 때까지 방출이 일어나지 않도록 막기 위해 사용될 수 있다. 서로 다른 물질에 캡슐화된 다중 코팅 또는 시아나이드의 혼합물을 사용하여 위장에서 초기 방출을 얻고, 나중에 소장에서 방출할 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터의 확산에 의한 물 흡수 또는 약물 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 공극 형성제의 포함에 의해 조작될 수 있다. 약물의 용해도를 변경시키는 부형제는 또한 방출 속도를 조절하는데 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 촉진시키는 제제도 혼입될 수 있다. 이들은 약물에 첨가되거나, 별도의 상(즉, 미립자로서)으로 첨가되거나, 또는 화합물에 따라 중합체 상에 동시-용해될 수 있다. 모든 경우에 있어서, 그 양은 0.1 내지 30%(w/w 중합체)이어야 한다. 분해 촉진제의 형태로는 무기 염, 예컨대 황산 암모늄 및 염화 암모늄, 유기산, 예컨대 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 아연 및 수산화 아연 및 유기 염기, 예컨대 프로타민 설페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 및 계면활성제, 예컨대 Tween® 및 Pluronic®이 포함된다. 매트릭스에 미세구조(즉, 무기 염 및 당과 같은 수용성 화합물)를 부가하는 공극 형성제는 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30%(w/w 중합체)이어야 한다.
또한, 섭취는 장내 입자의 체류 시간을 변경함으로써 조작될 수 있다. 이는 예를 들어, 입자를 점막 접착성 중합체로 코팅하거나, 캡슐화 물질로서 점막 접착성 중합체를 선택함으로써 달성될 수 있다. 예는 유리 카복실기, 예컨대 키토산, 셀룰로스 및 특히 폴리아크릴레이트(본원에서 사용되는 바와 같이, 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트기 및 변형된 아크릴레이트기, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 의미함)를 갖는 대부분의 중합체를 포함한다.
약학적 조합
본 발명은 특히 본 명세서에서 언급된 하나 이상의 질병의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물(또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물)의 용도에 관한 것으로서; 상기 치료에 대한 반응은 예를 들어 완전한 치료 또는 재발까지 질병의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 제거함으로써 입증되는 바와 같이 유익하다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 화합물 및 항체-약물 접합체와 조합하여 사용될 수 있다:
BCR-ABL 억제제: 이마티닙(Gleevec®); 이닐로티닙 염산염; 닐로티닙(Tasigna®); 다사티닙(BMS-345825); 보스티닙(SKI-606); 포나티닙(AP24534); 바페티닙(INNO406); 다누세르팁(PHA-739358), AT9283(CAS 1133385-83-7); 사라카티닙(AZD0530); 및 N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,4-이민-9-일]-2-옥소에틸]-아세트아마이드(PF-03814735, CAS 942487-16-3).
ALK 억제제: PF-2341066(XALKORI®; 크리조티닙); 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민; GSK1838705A; 및 CH5424802.
BRAF 억제제: 베무라파닙(PLX4032); 및 다브라페닙.
FLT3 억제제 - 수니티닙 말레이트(Pfizer제 상품명 Sutent®로 시판됨); PKC412(미도스타우린); 타누티닙, 소라페닙, 수니티닙, 미도스타우린, 레스타우르티닙, KW-2449, 퀴자르티닙(AC220) 및 크레놀라닙.
MEK 억제제-트라메티닙.
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제: 베바시주맙(Genentech/Roche제 상품명 Avastin®으로 시판됨), 악시티닙, (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]설파닐]벤즈아미드, AG013736으로도 공지되어 있고, PCT 공개번호 WO 01/002369에 기술됨), 브리바닙 알라니네이트((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664로도 공지됨), 모테사닙(N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카복사미드, PCT 공개번호 WO 02/066470에 기술됨), 파시레오티드(SOM230으로도 공지되어 있고, PCT 공개번호 WO 02/010192에 기술됨), 소라페닙(상품명 Nexavar®로 시판됨);
HER2 수용체 억제제: 트라스투주맙(Genentech/Roche제 상품명 Herceptin®으로 시판됨), 네라티닙(HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-클로로-4-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 및 PCT 공개번호 WO 05/028443호에 기술됨), 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트(GlaxoSmithKline제 상품명 Tykerb®로 시판됨); 트라스투주맙 엠탄신(미국에서는 아도트라스투주맙 엠탄신, 상품명 Kadcyla) - 세포독성제인 메르탄신(DM1)에 연결된 단클론 항체 트라스투주맙(Herceptin)으로 구성된 항체-약물 접합체;
CD20 항체: 리툭시맙(Genentech/Roche제 상품명 Riuxan® 및 MabThera®로 시판됨), 토시투모맙(GlaxoSmithKline제 상품명 Bexxar®로 시판됨), 오팍수맙(GlaxoSmithKline제 상품명 Arzerra®로 시판됨);
티로신 키나제 억제제: 에를로티닙 하이드로클로라이드(Genentech/Roche제 상품명 Tarceva®로 시판됨), 리니파닙(N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, Genentech제 ABT 869로도 공지되어 있음), 수니티닙 말레이트(Pfizer제 상품명 Sutent®로 시판됨), 보수티닙(4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴, SKI-606으로도 공지되어 있고, 미국 특허 제6,780,996호에 기술됨), 다사티닙(Bristol-Myers Squibb제 상품명 Sprycel®로 시판됨), 아르말라((파조파닙으로도 공지됨, GlaxoSmithKline제 상품명 Votrient®로 시판됨), 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트(Novartis제 상품명 Gilvec® 및 Gleevec®로 시판됨);
DNA 합성 억제제: 카페시타빈(Roche제 상품명 Xeloda®로 시판됨), 겜시타빈 하이드로클로라이드(Eli Lilly and Company제 상품명 Gemzar®로 시판됨), 넬라라빈((2R,3S,4R,5R)-2-(2-아미노-6-메톡시-퓨린-9-일)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올, GlaxoSmithKline제 상품명 Arranon® 및 Atriance®로 시판됨);
항신생물제: 옥살리플라틴(Sanofi-Aventis제 상품명 Eloxatin®로 시판되고, 미국 특허 제4,169,846호에 기술됨);
표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제: 게피트닙(상품명 Iressa®로 시판됨), N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3"S")-테트라하이드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, Boehringer Ingelheim제 상품명 Tovok®로 시판됨), 세툭시맙(Bristol-Myers Squibb제 상품명 Erbitux®로 시판됨), 파니투무맙(Amgen제 상품명 Vectibix®로 시판됨);
HER 이합체화 억제제: 퍼투주맙(Genentech제 상품명 Omnitarg®로 시판됨);
인간 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 조절제: 필그라스팀(Amgen제 상품명 Neupogen®으로 시판됨);
면역조절제: 아푸투주맙(Roche®로부터 입수가능함), 페그필그라스팀(Amgen제 상품명 Neulasta®로 시판됨), 레날리도마이드(CC-5013로도 공지되어 있음, 상품명 Revlimid®), 탈리도마이드(상품명 Thalomid®로 시판됨);
CD40 억제제: 다세투주맙(Seattle Genetics, Inc.로부터 입수가능한, SGN-40 또는 huS2C6으로도 공지되어 있음);
프로-아폽토시스 수용체 작용제(PARA): 둘라네르민(Amgen/Genentech로부터 입수가능한, AMG-951으로도 공지되어 있음);
헤지호그 길항제: 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드(GDC-0449로도 공지되어 있으며, PCT 공개번호 WO 06/028958에 기술됨);
PI3K 억제제: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC 0941로도 공지되어 있고, PCT 공개번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기술됨), 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴(BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 또한 공지되어 있으며, PCT 공개번호 WO 06/122806에 기술됨);
포스포리파제 A2 억제제: 아나그렐리드(상품명 Agrylin®로 시판됨);
BCL-2 억제제: 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4-[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-[(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드(ABT-263으로도 공지되어 있고, PCT 공개번호 WO 09/155386에 기술됨);
미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제(MEK) 억제제: XL-518(Cas No. 1029872-29-4, ACC Corp.로부터 입수가능함);
아로마타제 억제제: 엑세메스탄(Pfizer제 상품명 Aromasin®로 시판됨), 레트로졸(Novartis제 상품명 Femara®로 시판됨), 아나스트로졸(상품명 Arimidex®로 시판됨);
토포아이소머라제 I 억제제: 이리노테칸(Pfizer제 상품명 Camptosar®로 시판됨), 토포테칸 하이드로클로라이드(GlaxoSmithKline제 상품명 Hycamtin®으로 시판됨);
토포아이소머라제 II 억제제: 에토포사이드(VP-16 및 에토포사이드 포스페이트로도 공지되어 있고, 상품명 Toposar®, VePesid® 및 Etopophos®로 시판됨), 테니포시드(VM-26으로도 공지되어 있고, 상품명 Vumon®으로 시판됨);
mTOR 억제제: 템시롤리무스(Pfizer제 상품명 Torisel®로 시판됨), 리다포롤리무스(공식적으로 데페롤리무스로도 공지되어 있음, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로도 공지되어 있음, PCT 공개번호 WO 03/064383에 기술됨), 에버롤리무스(Novartis제 상품명 Afinitor®로 시판됨);
파골성 골흡수 억제제: 1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸)포스폰산 일수화물(Novartis제 Zometa®로 시판됨);
CD33 항체 약물 접합체: 겜투즈맙 오조가마이신(Ffizer/Wyeth제 상품명 Mylotarg®로 시판됨);
CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙 오조게마이신(CMC-544 및 WAY-207294라고도 함, Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.로부터 입수가능함);
CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 티욱세탄(상품명 Zevalin®으로 시판됨);
소마토스타틴 유사체: 옥트레오티드(옥트레오티드 아세테이트로도 공지되어 있음, 상품명 Sandostatin® 및 Sandostatin LAR®로 시판됨);
합성 인터루킨-11(IL-11): 오프렐베킨(Pfizer/Wyeth제 상품명 Neumega®로 시판됨);
합성 에리트로포이에틴: 다르베포에틴 알파(Amgen제 Aranesp®로 시판됨);
핵 인자 κB(RANK) 억제제에 대한 수용체 활성제: 데노수맙(Amgen제 상품명 Prolia®로 시판됨);
트롬보포이에틴 모방 펩티바디: 로미플로스팀(Amgen제 상품명 Nplate®로 시판됨);
세포 성장 촉진제: 팔리페르민(Amgen제 상품명 Kepivance®로 시판됨);
항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체: 피기투무맙(CP-751,871으로도 공지되어 있음, ACC Corp로부터 입수가능함), 로바투무맙(CAS No. 934235-44-6);
항-CS1 항체: 엘로투주맙(HuLuc63, CAS No. 915296-00-3);
CD52 항체: 알렘투주맙(상품명 Campath®로 시판됨);
CTLA-4 억제제: 트레멜리무맙(Pfizer로부터 입수가능한 IgG2 단클론 항체, 이전에 티실리무맙, CP-675,206으로도 공지되어 있음), 이필리무맙(CTLA-4 항체, MDX-010, CAS No. 477202-00-9로도 공지됨);
히스톤 데아세틸라제 억제제(HDI): 보니노스타트(Merck제 상품명 Zolinza®로 시판됨);
알킬화제: 테모졸로마이드(Schering-Plough/Merck제 상품명 Temodar® 및 Temodal®로 시판됨), 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 공지되어 있고, 상품명 Cosmegen®로 시판됨), 멜팔란(L-PAM, L-사르코라이신 및 페닐알라닌 머스타드로도 공지되어 있음, 상품명 Alkeran®로 시판됨), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 공지되어 있음, 상품명 Hexalen®로 시판됨), 카르무스틴(상품명 BiCNU®로 시판됨), 벤다무스틴(상품명 Treanda®로 시판됨), 부술판(상품명 Busulfex® 및 Myleran®로 시판됨), 카보플라틴(상품명 Paraplatin®로 시판됨), 로무스틴(CCNU로도 공지됨, 상품명 CeeNU®로 시판됨), 시스플라틴(CDD로도 공지되어 있음, 상품명 Platinol® 및 Platinol®-AQ로 시판됨), 클로람부실(상품명 Leukeran®으로 시판됨), 사이클로포스파미드(상품명 Cytoxan® 및 Neosar®로 시판됨), 다카바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카복사미드로도 공지되어 있음, 상품명 DTIC-Dome®로 시판됨), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 공지되어 있음, 상품명 Hexalen®로 시판됨), 이포스파미드(상품명 Ifex®로 시판됨), 프로카르바진(상품명 Matulane®로 시판됨), 메클로레타민(또한 질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 공지되어 있음, 상품명 Mustargen®로 시판됨), 스트렙토조신(상품명 Zanosar®로 시판됨), 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로 공지되어 있음, 상품명 Thioplex®로 시판됨);
생물학적 반응 조절제: 바실루스 칼메테-게링(상품명 theraCys® 및 TICE® BCG로 시판됨), 데니류킨 디프티톡스(상품명 Ontak®로 시판됨);
항-종양 항생제: 독소루비신(상품명 Adriamycin® 및 Rubex®로 시판됨), 블레오마이신(상품명 lenoxane®으로 시판됨), 다우노루비신(다우오루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 하이드로클로라이드로 공지되어 있음, 상품명 Cerubidine®으로 시판됨), 다우노루비신 리포소말(다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상품명 DaunoXome®으로 시판됨), 미톡산트론(DHAD로도 공지됨, 상품명 Novantrone®으로 시판됨), 에피루비신(상품명 Ellence™로 시판됨), 이다루비신(상품명 Idamycin®, Idamycin PFS®로 시판됨), 미토마이신 C(상품명 Mutamycin®으로 시판됨);
항-미세소관제: 에스트라무스틴(상품명 Emcyl®로 시판됨);
카텝신 K 억제제: 오다나카팁(MK-0822, N-(1-시아노사이클로프로필)-4-플루오로-N2-{(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-메틸설포닐)비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드로도 공지되어 있음, Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp. 및 ChemieTek로부터 입수가능함, 및 PCT 공개번호 WO 03/075836에 기술됨);
에포틸론 B 유사체: 익사베필론(Bristol-Myers Squibb제 상품명 Lxempra®로 시판됨);
열 충격 단백질(HSP) 억제제: 타네스피마이신(17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, KOS-953 및 17-AAG로도 공지되어 있음, SIGMA로부터 입수가능함, 및 미국 특허 제4,261,989호에 기술됨);
TpoR 작용제: 엘트롬보파그(GlaxoSmithKline제 상품명 Promacta® 및 Revolade®로 시판됨);
항-유사분열제: 도세탁셀(Sanofi-Aventis제 상품명 Taxotere®로 시판됨);
부신 스테로이드 억제제: 아미노글루테티미드(상품명 Cytadren®으로 시판됨);
항-안드로겐: 닐루타미드(상품명 Nilandron® 및 Anandron®으로 시판됨), 바이칼루타미드(상품명 Casodex®로 시판됨), 플루타미드(상품명 Fulexin™으로 시판됨);
안드로겐: 플루옥시메스테론(상품명 Haotestin®으로 시판됨);
프로테아솜 억제제: 보르테조밉(상품명 Velcade®로 시판됨);
CDK1 억제제: 알보시딥(플로보피르돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디하이드록시-8-[(3S,4R)-3-하이드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지되어 있음, 및 미국 특허 제5,621,002호에 기술됨);
고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 수용체 작용제: 류프롤라이드 또는 류프롤라이드 아세테이트(Bayer AG제 상품명 Viadure®, Sanofi-Aventis제 Eligard® 및 Abott Lab제 Lupron®으로 시판됨);
탁산 항-신생물제: 카바지탁셀(1-하이드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일-4-아세테이트-2-벤조에이트-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트), 라로탁셀((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-하이드록시-9-옥소-5,20-에폭시-7,19-사이클로탁스-11-엔-2-일 벤조에이트);
5HT1a 수용체 작용제: 살리프로덴(SR57746, 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로도 공지되어 있음, 미국 특허 제5,266,573호에 기술됨);
HPC 백신: GlaxoSmithKline제 Cervarix®, Merck제 Gardasil®;
철 킬레이트제: 데페라시녹스(Novartis제 상품명 Exjade®로 시판됨);
항-대사물질: 클라리빈(2-클로로데옥시아데노신, 상품명 leustatin®으로 시판됨), 5-플루오로우라실(상품명 Adrucil®로 시판됨), 6-티오구아닌(상품명 Purinethol®로 시판됨), 페메트렉세드(상품명 Alimta®로 시판됨), 시타라빈(아라비노실사이토신(Ara-C)로도 공지되어 있음, 상품명 Cytosar-U®로 시판됨), 시타라빈 리포소말(리포소말 Ara-C로도 공지되어 있으며, 상품명 DepoCyt™으로 시판됨), 데시타빈(상품명 Dacogen®으로 시판됨), 하이드록시우레아(상품명 Hydrea®, Droxia™ 및 Mylocel™로 시판됨), 플루다라빈(상품명 Fludara®로 시판됨), 플록수리딘(상품명 FUDR®로 시판됨), 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신(2-CdA)로도 공지되어 있음, 상품명 Leustatin™으로 시판됨), 메토트렉세이트(아메토프테린, 메토트렉세이트 소딤(MTX)으로도 공지되어 있음, Rheumatrex® 및 Trexall®로 시판됨), 페토스타틴(상품명 Nipent®로 시판됨);
비스포스포네이트: 파미드로네이트(상품명 Aredia®로 시판됨), 졸레드론산(상품명 Zometa®로 시판됨);
탈 메틸화제: 5-아자시티딘(상품명 Vidaza®로 시판됨), 데시타빈(상품명 Dacogen®으로 시판됨);
식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합(상품명 Abraxane®으로 시판됨), 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB로도 공지되어 있음, 상품명 Alkaban-AQ® 및 Velban®으로 시판됨), 빈크리스틴(빈크리스틴 설페이트, LCR 및 VCR로도 공지되어 있음, 상품명 Oncovin® 및 Vincasar Pfs®로 시판됨), 비노렐빈(상품명 Navelbine®으로 시판됨), 파클리탁셀(상품명 Taxol 및 Onxal™으로 시판됨);
레티노이드: 알리트레티노인(상품명 Panretin®로 시판됨), 트레티노인(올-트랜스 레티노산, ATRA로도 공지되어 있음, 상품명 Vesanoid®로 시판됨), 이소트레티노인(13-시스-레티노산, 상품명 Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, 및 Sotret®로 시판됨), 벡사로텐(상품명 Targretin®로 시판됨);
글루코코르티코스테로이드: 하이드로코르티손(코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 하이드로코르티손 나트륨 포스페이트로도 공지되어 있음, 상품명 Ala-Cort®, 하이드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® 및 Lanacort®로 시판됨), 덱사메타존((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온), 프레드니솔론(상품명 Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® 및 Prelone®으로 시판됨), 프레드니손(상품명 Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®로 시판됨), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트로도 공지되어 있음, 상품명 Dralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®로 시판됨);
사이토카인: 인터류킨-2(알데스류킨 및 IL-2로도 공지되어 있음, 상품명 Proleukin®로 시판됨), 인터류킨-11(오프레벨킨으로도 공지되어 있음, 상품명 Neumega®로 시판됨), 알파 인터페론 알파(IFN-α로도 공지되어 있음, 상품명 Intron® A 및 Roferon-A®로 시판됨);
에스트로겐 수용체 하향조절제: 풀베스트란트(상품명 Faslodex®로 시판됨);
항-에스트로겐: 타목시펜(상품명 Novaldex®로 시판됨);
토레미펜(상품명 Fareston®으로 시판됨);
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM): 랄록시펜(상품명 Evista®로 시판됨);
류틴화 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제: 고세렐린(상품명 Zoladex®로 시판됨);
프로게스테론: 메게스트롤(메게스트롤 아세테이트로도 공지되어 있음, 상품명 Megace®로 시판됨);
기타 세포독성제: 삼산화 비소(상품명 Trisenox®으로 시판됨), 아스파라기나제(L-아스파라기나제, Erwinia L-아스파라기나제로 공지되어 있음, 상품명 Elspar® 및 Kidrolase®로 시판됨);
화학식 (I)의 화합물은 또한 하기의 보조 치료법과 조합하여 사용될 수 있다:
항-메스꺼움 약물: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트(GlaxoSmithKline제 상품명 Rezonic® 및 Zunrisa®로 시판됨); 및
세포보호제: 아미포스틴(상품명 Ethyol®로 시판됨), 류코보린(칼슘 류코보린, 시트로보룸 계수 및 폴린산으로도 공지되어 있음).
본 개시내용 내에서 이루어진 참고문헌의 인용 중 어떤 것도 인용 문헌이 본 발명의 특허성에 부정적인 영향을 미치는 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기술된 반응에서 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기가 최종 생성물에 요구되는 경우, 원치 않는 반응 참여를 피하기 위해 이를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어, T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "유기 화학에서의 보호기", John Wiley and Sons, 1991을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에서와 같이 진행하여 제조될 수 있다:
반응식 I:
Figure pct00014
여기서, Q는 이탈기이고, Y1, Y2, R1, R2 및 R3은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, DIPEA 등) 및 적합한 용매(예를 들어, DMSO, NMP 등)의 존재하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료하는데 약 1시간 내지 약 24시간이 걸릴 수 있다. 적합한 이탈기 X를 갖는 화학식 4의 화합물과의 추가 반응은 염기의 존재 또는 부재하에 승온에서 적합한 용매내에서 진행할 수 있다. 이러한 과정은 나중에 제거될 수 있는 적합한 보호기의 사용으로 발생할 수 있으며, 단계는 역순으로 발생할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 II에서와 같이 진행시켜 제조될 수 있다:
반응식 II:
Figure pct00015
이때, Q는 이탈기이고, Y1, Y2, R1, R2 및 R3은 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 화학식 II의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, DIPEA 등) 및 적합한 용매(예를 들어, DMSO, NMP 등)의 존재하에 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료하는데 약 1시간 내지 약 24시간이 걸릴 수 있다. 적합한 이탈기 X를 갖는 화학식 4의 화합물과의 추가 반응은 염기의 존재 또는 부재하에 승온에서 적합한 용매내에서 진행할 수 있다. 이러한 과정은 나중에 제거될 수 있는 적합한 보호기의 사용으로 발생할 수 있으며, 단계는 역순으로 발생할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 실시예는 하기 실시예에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 추가의 과정
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 유리 산 형태의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 적당한 기능성을 부여하여 선택적 생물학적 성질을 향상시킴으로써 변형될 수 있다. 이러한 종류의 변형은 당 업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계, 고환)으로의 침투를 증가시키고, 생체 이용률을 증가시키고, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입)를 허용하는 용해도를 증가시키고, 신진대사를 변경시키고/변경시키거나 분비 속도를 변경시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 변형의 예로는 에스터화 반응, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 피발로일옥시 또는 지방산 치환체에 의한 유도체화, 카바메이트로의 전환, 방향족 고리의 하이드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 N-옥사이드, 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한) 염이 언급되는데, 이는 상기 개질된 화학식을 포함하지만, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 이들의 N-옥사이드, 이들의 호변이성질체 및/또는 이들의 염을 의미한다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 동정시에, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하여, 유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물과 그의 염 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 이전 및 이후의 화학식 I의 화합물 또는 화합물들에 대한 임의의 참조는 유리 형태의 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 염을 적당하고 적절하게 언급할뿐만 아니라 하나 이상의 용매화물, 예를 들어, 수화물을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로부터 바람직하게는 유기 또는 무기산으로 예를 들어, 산 부가 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들어, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 설팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카복시산, 아다만탄카복시산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠설폰산, 메틸 황산, 에틸 황산, 도데실 황산, N-사이클로헥실설팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-설팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 약학적으로 허용할 수 없는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 과염소산 염을 사용할 수도 있다. 치료용으로는 약학적으로 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며(약학적 제제의 형태로 적용가능할 경우), 따라서 이들이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화 암모늄 용액, 수산화 나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적당한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 내에서 0 내지 80℃에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 삼염화 인, 삼브롬화물, 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 보다 상세한 설명을 위해서 Saulnier 등, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985 참조). 예를 들어, 적당한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 T. W. Greene, "유기화학에서의 보호기", 제3판, John Wiley and Sons, Inc., 1999에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 과정 동안 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 다이옥신, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 그들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 해리성 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 별개의 물리적 성질(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성의 잇점을 취함으로써 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 분해제와 함께 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단에 의해 회수된다. 그들의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분리에 적용가능한 기술에 대한 보다 상세한 설명은 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 반응식 I 및 II의 단계; 및
(b) 선택적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계;
(c) 선택적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시키는 단계;
(d) 선택적으로, 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드로 전환시키는 단계;
(e) 선택적으로, 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 단계;
(f) 선택적으로, 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 이성질체의 혼합물로부터 분리하는 단계;
(g) 선택적으로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 약학적으로 허용가능한 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 선택적으로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환시키는 단계.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 한, 화합물은 공지되어 있거나 당 업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
당해 기술 분야의 숙련자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것일 뿐이며, 다른 잘 알려진 방법이 유사하게 사용될 수 있음을 알 것이다.
실시예
하기 실시예 및 중간체는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 실시예에서 사용된 일부 약어는 다음과 같다: 아세트산(AcOH); 아세토니트릴(MeCN); 트리에틸아민(TEA); 테트라하이드로푸란(THF); 수성(aq.); 대기(atm.); 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']비나프탈레닐(BINAP); 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); tert-부톡시카보닐(Boc); 1,1-카보닐디이미다졸(CDI); 디-tert-부틸 디카보네이트(Boc2O); 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP); 디클로로메탄(DCM); 디에틸 에테르(Et2O); p-톨루엔 설폰산(PTSA); 에틸 아세테이트(EtOAc); 에탄올(EtOH); 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS); 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD); N,N-디이소프로필-에틸아민(DIEA 또는 DIPEA); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO); 디페닐포스포릴 아지드(DPPA); 시간(h); 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU); 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC); 이소프로필 알콜(IPA); 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH); 질량 분석기와 결합된 액체 크로마토그래피(LCMS); 리튬 디이소프로필아미드(LDA); 메탄올(MeOH); 밀리리터(mL); 분(min); 마이크로파(MW); 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NHMDS); n-부틸리튬(n-BuLi); 1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)); 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3); 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(PdCl2(PPh3)2); 실온(RT); 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF); tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl); 트리플루오로아세트산(TFA); 테트라하이드로푸란(THF); 박층 크로마토그래피(TLC); 보유 시간(TR); (S)-(-)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸((S)-TolBINAP); & 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(XantPhos).
중간체 1
tert -부틸((1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00016
실시예 1에 기술된 바에 따라, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(1.5 g, 5.2 mmol) 및 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(1.9 g, 8.4 mmol)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, tert-부틸((1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(2.4 g)를 수득하였다. MS m/z 479.3 (M+H)+.
중간체 2
메틸 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복실레이트
Figure pct00017
MeOH(50 mL) 내 메틸 2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(2 g, 9.08 mmol)의 용액에 10% Pd/C(1.9 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기(풍선)하에 2.5시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 표제 화합물(2.15 g)을 수득하였다. MS m/z 225.1 (M+H)+.
중간체 3
에틸 2-하이드록시-4-옥소-4,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-1 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복실레이트
Figure pct00018
MeOH(1 mL) 내 에틸 2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.05 g, 0.21 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.045 g, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기(풍선)하에 밤새 교반시켰다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 감압하에 농축 건조시켜 에틸 2-하이드록시-4-옥소-1,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.043 g)를 수득하였다. MS m/z 241.1 (M+H)+.
중간체 4
8- tert -부틸-3-에틸 2-하이드록시-4-옥소-6,7-디하이드로-4 H -피라지노[1,2- a ]피리미딘-3,8(9 H )-디카복실레이트
Figure pct00019
MeOH(5 mL) 내 에틸 2-하이드록시-4-옥소-4H-피라지노[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.10 g, 0.44 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 0.09 g, 0.09 mmol), Boc2O(0.15 mL, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.23 mL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기(풍선)하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite ® 플러그를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 3% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(0.072g)을 수득하였다. MS m/z 340.2 (M+H)+.
중간체 5
tert -부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-(플루오로메틸)피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00020
단계 a: 0℃에서의 DCM(100 mL) 내 tert-부틸(4-하이드록시메틸)피페리딘-4-일) 카바메이트(4.8 g, 20.8 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(8.7 mL, 6.3 g, 62.3 mmol), 이어서 클로로포름산 벤질(5.3 g, 31.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 4.6 g의 벤질 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 387.3 (M+Na)+.
단계 b: -78℃에서 DCM(80 mL) 내 벤질 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(하이드로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.6 g, 12.6 mmol)의 용액에 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(3.3 mL, 4.1 g, 25.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 포화된 수성 Na2CO3으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 흐린 황색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(20 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1.9 g의 벤질 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다. MS m/z 367.1 (M+H)+.
단계 c: MeOH(15 mL) 내 벤질 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.26 g, 0.71 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.08 g)의 현탁액을 N2에 의해 10분 동안 퍼징한 다음, H2 대기(풍선)하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(100 mL)로 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 조합된 유기물을 감압하에 맑은 오일로 농축시켜 tert-부틸(4-(플루오로메틸)피페리딘-4-일)카바메이트(0.16 g)를 수득하였다. MS m/z 233.1 (M+H)+.
단계 d: 실시예 1에 기술된 바에 따라, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.37 g, 1.29 mmol) 및 tert-부틸(4-(플루오로메틸)피페리딘-4-일)카바메이트(0.30 g, 1.29 mmol)를 사용하여, 유사한 과정을 수행하여 표제 화합물(0.26 g)을 수득하였다. MS m/z 483.1 (M+H)+.
중간체 6
tert -부틸((1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카복실레이트
Figure pct00021
중간체 1에 대해 기재된 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.2 g, 0.70 mmol) 및 tert-부틸((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.24 g, 1.05 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.29 g)을 수득하였다. MS m/z 483.1 (M+H)+.
중간체 7
tert -부틸((1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00022
중간체 1에 대해 기재된 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.20 g, 0.70 mmol) 및 tert-부틸(피롤리딘-3-일메틸)카바메이트(0.21 g, 1.05 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.19 g)을 수득하였다. MS m/z 451.1 (M+H)+.
중간체 8
tert -부틸((1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에틸)카복실레이트
Figure pct00023
중간체 1에 대해 기재된 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.20 g, 0.70 mmol) 및 tert-부틸(2,2,2-트리플루오로-1-(피롤리딘-3-일)에틸)카바메이트(0.28 g, 1.05 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.29 g)을 수득하였다. MS m/z 519.2 (M+H)+.
중간체 9
3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-(4-아미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
Figure pct00024
단계 a: 실온에서 디옥산(6 mL) 및 MeOH(1 mL) 내 tert-부틸 4-아미노-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.50 g, 1.86 mmol)의 현탁액에 디옥산중 4 M HCl(9.32 mmol, 2.3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 고체(0.43 g), 비스-HCl 염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40-9.01 (m, 2 H), 4.16 (br.s, 3 H), 3.48 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.31 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 10.9 Hz, 2 H), 1.99 (d, J = 14.1 Hz, 2 H).
단계 b: 중간체 2에 대해 기술한 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민 디하이드로클로라이드(0.23 g, 0.80 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-아민(0.25 g)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.32 g)을 수득하였다. MS m/z 419.3 (M+H)+.
중간체 10
5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)- N 2 -메틸- N 2 -(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-2,6-디아민
Figure pct00025
중간체 1에 대해 기재된 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.29 g, 1.00 mmol) 및 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(0.51 g)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물을 HCl 염(0.48 g)으로서 수득하였다. MS m/z 421.3 (M+H)+.
중간체 11
N -(( S )-8-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-2,2-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00026
단계 a: NaHMDS(THF 내 1M, 8.68 mL, 8.68 mmol)의 -78℃ 용액에 THF(5 mL) 내 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.0 g, 7.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 내 N-플루오로벤젠설폰아미드(2.49 g, 7.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 라세미 tert-부틸 2-플루오로-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(351 mg, 1.29 mmol)를 수득하였다. MS m/z 272.1 (M+H)+. 디플루오로케톤은 출발 물질과 함께 용리되었다. 디플루오로케톤/출발 물질의 조합된 동시용리된(coeluted) 분획을 실리카 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 재정제하여 tert-부틸 2,2-디플루오로-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(573 mg)를 수득하였다. MS m/z 290.1 (M+H)+.
단계 b: THF(4 mL) 내 tert-부틸 2,2-디플루오로-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(224 mg, 0.774 mmol)를 함유하는 10 mL 마이크로파 바이알에, 고형 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(188 mg, 1.55 mmol), 이어서 순수 티타늄 테트라에톡시드(0.649 mL, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 덮고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각(0℃)시키고, LiBH4(34 mg, 1.6 mmol)를 THF 용액에 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 발포가 중단될 때까지 MeOH를 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 과량의 MeOH로 희석시킨 다음, MeOH를 추가로 첨가하여 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 염수(초음파 처리)로 희석하고, EtOAc(4 x 10 mL)로 추출하고, 유기물을 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)하여 정치시에 결정화된 무색의 오일(180 mg)로서, tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 395.2 (M+H)+.
단계 c: DCM(2 mL) 내 tert-부틸(S)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(180 ㎎, 0.46 mmol)의 빙냉 용액에 TFA(1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 냉각시켰다. 혼합물을 DCM의 3회 추가로 첨가하면서 감압하에 농축시키고 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 295.2 (M+H)+.
단계 d: 가압 튜브내 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(42 mg, 0.15 mmol) 및 N-((S)-2,2-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(60mg, 0.15mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.3mL, 1.8mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 오일 욕에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(18 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/z 545.1 (M+H)+.
중간체 12
( R )-8-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)- N -(( R )-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00027
단계 a: DCE(3 mL) 내 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.15 g, 4.54 mmol) 및 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민(961 ㎎, 6.36 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드를 나누어 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 부분입체이성질체의 9:1 혼합물을 함유하는 생성 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(주요 부분입체이성질체; 431 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.18-7.24 (m, 2 H), 6.81-6.86 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 13.64 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64-3.70 (m, 2 H), 2.65-2.92 (m, 2 H), 2.05-2.14 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 1 H), 1.65-1.75 (m, 1 H), 1.42-1.60 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H), 1.28-1.35 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.09-1.17 (m, 2 H), 0.80 (d, J = 11.4 Hz, 1 H). MS m/z 389.6 (M+H)+.
단계 b: DCM(2 mL) 내 tert-부틸 1-(((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(주요 부분입체이성질체; 431 mg, 1.11 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM을 추가로 첨가하여 감압하에 농축시킨 후, 포화 수성 NaHCO3으로 희석시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 추가 정제없이 사용되는 N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.85-3.78 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 2.63 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1 H), 2.06-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.69 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.54-1.38 (m, 4 H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.31-1.23 (m, 1 H). MS m/z 289.5 (M+H)+.
단계 c: 중간체 1에서 기술한 바와 같이, 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.77 g, 2.63 mmol) 및 (R)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(0.75 g, 2.60 mmol)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.95 g)을 수득하였다. MS m/z 539.3 (M+H)+.
중간체 13
N -(3-((3-아미노-5- 클로로피라진 -2-일) 티오 )-2- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복사미드
Figure pct00028
DMF(10 mL) 내 에틸 2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(1.5 g, 5.6 mmol) 및 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(1.0 g, 3.5 mmol)의 현탁액을 160℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물(1.36 g, 90% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 479.2 (M+H)+.
중간체 14
(3 S ,4 S )-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00029
단계 a: THF(220 mL) 내 디이소프로필아민(23.4 mL, 166 mmol)의 -10℃ 용액에 nBuLi(헥산 내 2.5 M, 64.1 mL, 160 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(50 mL) 내 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(27.5 g, 107 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판알(20.47 mL, 102 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3/H2O(1:4, 125 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 346.4(M+H-Boc)+.
단계 b: THF(600 mL) 내 조질의 1-tert-부틸 4-에틸 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카복실레이트(95 g, 214 mmol)의 용액에 LiBH4(7.0 g, 321 mmol)를 조금씩 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3/H2O(1:2, 150 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 발포가 중단될 때까지 격렬하게 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 tert-부틸 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(64.8 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: THF(500 mL) 내 tert-부틸 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(64.8 g, 161 mmol) 및 TBAF(THF 내 1M, 242 mL, 242 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3/H2O(1:2, 150 mL)를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(39.25 g)를 반-고체 무색 오일로서 수득하였다.
단계 d: THF(600 mL) 내 NaH(10.60 g, 424 mmol)의 0℃ 현탁액에 THF(200 mL) 내 tert-부틸 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(35.06 g, 121 mmol) 및 TsCl(23.10 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(약 5 mL)을 -20℃에서 서서히 첨가하고, 발포가 중단될 때까지 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(100 mL), 이어서 염수(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (3S)-tert-부틸 4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(32.19 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 171.1(M-Boc)-.
단계 e: DCM(300 mL) 내 (3S)-tert-부틸 4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(32.19 g, 119 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(67.4 g, 154 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (S)-tert-부틸 3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(27.68 g)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.09 (d, J = 9.60 Hz, 1 H), 3.66-3.86 (m, 4 H), 3.03 (ddd, J = 13.8, 9.7, 3.8 Hz, 1 H), 2.90 (ddd, J = 13.6, 10.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.68 (ddd, J = 13.8, 9.9, 4.3 Hz, 1 H), 1.41-1.59 (m, 2 H), 1.30-1.40 (m, 10 H), 1.20-1.25 (m, 3 H).
단계 f: THF(300 mL) 내 (3S)-tert-부틸 3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(22.52 mg, 84 mmol), 티탄(IV) 에톡사이드(70.1 mL, 334 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(21 g, 173 mmol)의 용액을 90℃에서 21시간 동안 교반하였다. -4℃로 냉각시킨 후, MeOH(30 mL)를 첨가한 후, 리튬 보로하이드라이드(1.82 g, 84 mmol)를 적가하여(반응 온도를 2℃ 이하로 유지함), 생성된 혼합물을 -4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가한 후 EtOAc(500 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 격렬하게 교반한 다음 Celite® 패드(EtOAc)를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (3S,4S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 95:5 부분입체이성질체 혼합물(소 부분입체이성질체(3R,4S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트)로서 수득하였다.
단계 g: 부분입체이성질체를 하기와 같이 키랄 SFC로 분리하여: 컬럼: LC-4 30 x 250 mm, 유속: 100 g/분, 이동 상: CO2 중 30% MeOH, 검출: 225 nm, Rt: 0.95분(소 부분입체이성질체 Rt: 0.55분), (3S,4S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(19 g)를 수득하였다. MS m/z 375.2.
단계 h: MeOH(5 mL) 내 (3S,4S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(51 mg, 0.136 mmol) 및 HCl(디옥산 내 4 M, 340 μL, 1.362 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 171.1 (M+H)+.
중간체 15
( R )-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00030
tert -부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트
Figure pct00031
단계 a: DMF(328 mL) 내 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(35.0g, 164 mmol), 리튬 tert-부톡시드(15.77g, 197 mmol) 및 알릴브로마이드(11.54mL, 189 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl/H2O(1:1, 500 mL)를 함유하는 분액 깔대기에 붓고, Et2O(5 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(24 g)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.53-5.76 (m, 1 H), 4.96-5.19 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 2.97 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.95 (dt, J = 13.7, 3.1 Hz, 2 H), 1.38-1.58 (m, 11 H).
단계 b: N2 하에 THF(300 mL) 내 tert-부틸 4-알릴-4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(24 g, 95 mmol)의 -78℃ 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 내 1 M, 118 mL, 118 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 내에 실온으로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(250 mL)을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카복실레이트(26.7 g, 95 mmol)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.56-5.75 (m, 1 H), 5.05-5.18 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 2.97 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.96 (dt, J = 13.8, 3.1 Hz, 2 H), 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.41-1.49 (m, 9 H). 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 c: DCM(380 mL) 내 tert-부틸 4-알릴-4-(1-하이드록시알릴)피페리딘-1-카복실레이트(26.7 g, 95 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(44.3 g, 105 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3/Na2SO3(1:1, 300 mL)을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, DCM(4 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 헵탄(250 mL)에 현탁시키고 5분 동안 초음파처리하였다. 백색 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트(26.5 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.81 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1 H), 5.46-5.66 (m, 1 H), 4.91-5.14 (m, 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 2 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 1.97-2.15 (m, 2 H), 1.37-1.57 (m, 11 H). 이 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 d: 톨루엔(탈가스됨, 850 mL) 내 tert-부틸 4-아크릴로일-4-알릴피페리딘-1-카복실레이트(26.5 g, 95 mmol)의 용액에 톨루엔(탈가스됨, 100 mL) 내 Grubbs II 촉매(2.02 g, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(20.76 g, 83 mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. 톨루엔(540 mL) 내 상기 화합물 및 DDQ(565 mg, 2.49 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 적색 용액을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 차콜(200g)을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(15.6 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.63-7.74 (m, 1 H), 6.20 (dt, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.99-4.25 (m, 2 H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.72-1.86 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.29 (d, J = 12.9 Hz, 2 H).
(1R,3R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트)
Figure pct00032
단계 a: THF(60 mL) 내 Cu(I)Cl(142 mg, 1.432 mmol), (S)-TolBINAP(972 mg, 1.432 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(138 mg, 1.432 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 내 B2pin2(13.34 g, 52.5 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 내 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(12.0 g, 47.7 mmol)를 첨가한 후, MeOH(3.9 mL, 95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H2O(150 mL)를 첨가한 후 과붕산나트륨(36.7 g, 239 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 녹색 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 포화 수성 NaHCO3/포화 수성 Na2SO3(1:1, 300 mL)을 함유하는 분액 깔때기에 붓고 EtOAc(4 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 조질의 (R)-tert-부틸 3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 수득하였다. 이 혼합물의 거울상 이성질체 결정은 90% ee를 나타낸다(Rt(S): 1.59분, Rt(R):1.80분; 키랄 SFC; 칼럼: IA 4.6 x 100 mm, 유속: 분당 70 g, 이동 상: CO2 내 5 내지 55% MeOH, 검출: 220 nm UV).
DMF(120 mL) 내 (R)-tert-부틸 3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 조질 물질(이론치 47.7 mmol), 이미다졸(4.87 g, 71.6 mmol) 및 TBSCl(8.99 g, 59.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl/H2O(1:1, 250 mL)를 함유하는 분액 깔대기에 붓고, Et2O(5 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(13.11 g)를 정치시에 고화하는 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 b: THF(100 mL) 내 (R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(8 g, 20.86 mmol), 티타늄(IV) 에톡사이드(17.49 mL, 83.0 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.06 g, 41.7 mmol)의 용액을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, MeOH(15 mL), 이어서 리튬 보로하이드라이드(1.363 g, 62.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드를 켄칭시키고, 이어서 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반한 다음 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (1R,3R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(5.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 489.3 (M+H)+.
3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00033
단계 a: MeOH(4 mL) 내 tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(365 mg, 0.746 mmol) 및 HCl(디옥산 내 4 M, 1.86 mL, 7.46 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. MS m/z 171.1 (M+H)+. THF(15 mL) 내 상기 잔류물, DIPEA(2.6 mL, 14.92 mmol) 및 Boc2O(407 mg, 1.865 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, 이를 Et2O(5 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(10 내지 80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(275 mg, 0.742 mmol)를 수득하였다. MS m/z 271.3(M+H-Boc)+.
단계 b: DCM(7.5 mL) 내 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(275 mg, 0.742 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(472 mg, 1.113 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(5 내지 75% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(135 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.89-4.08 (m, 2 H), 2.77-2.93 (m, 2 H), 2.71 (dd, J = 19.0, 8.1 Hz, 1 H), 2.50 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 2.07-2.24 (m, 2 H), 1.76 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.58-1.70 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 18 H), 1.25-1.38 (m, 1 H).
단계 c: DCM(1 mL) 내 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(95 mg, 0.258 mmol) 및 DeoxoFluor(190 μL, 1.031 mmol)의 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3/얼음을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(52 mg, 0.133 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.78-4.02 (m, 3 H), 2.64-2.86 (m, 2 H), 2.38-2.59 (m, 1 H), 2.10-2.32 (m, 1 H), 1.79-2.10 (m, 2 H), 1.58 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.27-1.52 (m, 21 H).
출발 물질로서 키랄 순수한 (1R,3R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 사용하여, 상기 과정 또는 상기 과정의 변형을 사용하여 tert-부틸(R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 합성하였다.
단계 d: 1,4-디옥산(4 mL) 내 tert-부틸(R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(252 mg, 0.644 mmol)의 현탁액에 HCl(1.6 mL, 1,4-디옥산 내 4 M)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 소형 에를렌메이어 플라스크에서 Na2CO3(400 mg)을 2 mL의 물에 용해시키고, 조질의 고체를 첨가하고 용해가 일어날 때까지 교반하였다. 상기 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 6 mL의 CF3CH2OH(DCM 내 20%)로 희석하고, 상기 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 상부 수성 층의 pH는 염기성(약 10)이었다. 층이 분리되고 수성 층을 DCM(20% 트리플루오로에탄올, 8 mL)으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 갈색 반고체로 농축시켰으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS 191.2 m/z (M+H)+.
중간체 16
(1 S ,2 S ,3 R )-2-플루오로-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00034
단계 a: Et2O(100 mL) 내 N2 및 Cu(I)I(6.37 g, 33.4 mmol) 하에서 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(4.2 g, 16.71 mmol)의 0℃ 현탁액에, MeLi(THF 내 1.6 M, 31.3 mL, 50.1 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 함유하는 분액 깔대기에 붓고, 이를 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 tert-부틸 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(4.23 g)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.89-4.00 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J = 13.6, 10.4, 3.3 Hz, 1 H), 2.99 (ddd, J = 13.6, 10.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.59 (m, 1 H), 2.19-2.36 (m, 2 H), 1.74-1.97 (m, 2 H), 1.50-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
단계 b: DCM(80 mL) 내 tert-부틸 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카복실레이트(4.23g, 15.82mmol) 및 TFA(17 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. DCM(80 mL) 내 생성 잔류물, DIPEA(13.82 mL, 79 mmol) 및 클로로포름산 벤질(3.39 mL, 23.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl을 함유하는 분액 깔대기에 붓고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 벤질 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(4.58 g)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/z 302.2 (M+H)+.
단계 c: 벤질 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(4.58 g, 15.20 mmol)를 다음과 같이 키랄 SFC로 추가로 정제하여: 컬럼: IA 21 x 250 mm, 유속: 70 g/분, 이동 상: CO2 내 45%(9:1 EtOH/MeCN), 검출: 220 nm UV, (R)-벤질 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.02 g, 6.70 mmol), Rt: 2.0분; 및 (S)-벤질 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.11 g, 7.0 mmol), Rt: 3.6분을 수득하였다.
단계 d: LiHMDS 용액(THF 내 1M, 8.87 mL, 8.87 mmol)을 THF(36 mL)에 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, THF(12 mL) 내 (R)-벤질 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2.43 g, 8.06 mmol)의 용액을 -78℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(2.80 g, 8.87 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 물 및 포화 NaHCO3 용액(20 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (2S,3R)-벤질 2-플루오로-3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.89 g, 부분입체이성질체를 40% 함유함)를 수득하였다. MS m/z 320.2 (M+H)+.
단계 e: THF/MeOH(9:1, 20 mL) 내 (2S,3R)-벤질 2-플루오로-3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.89 g, 5.92 mmol, 입체이성질체의 40%를 함유함)의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로보레이트 리튬 용액(THF 내 2 M, 11.84 mL, 23.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 포화 수성 NH4Cl을 서서히 첨가하고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (1R,2S,3R)-벤질 2-플루오로-1-하이드록시-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(970 mg)를 수득하였다. MS m/z 322.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.37-7.28 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 4.47 (dt, J = 54.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J = 18.0, 4.7 Hz, 1 H), 3.20-3.03 (m, 2 H), 2.39-2.21 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.75-1.60 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.29 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J = 13.3, 8.5 Hz, 1 H).
단계 f: THF(16.5 mL) 내 벤질(1R,2S,3R)-2-플루오로-1-하이드록시-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(760mg, 2.365mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(744 mg, 2.85 mmol) 및 DIAD(0.557 mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 디페닐 포스포라지데이트(0.787 mL, 3.55 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)를 함유하는 분액 깔때기에 부었다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 벤질(1S,2S,3R)-1-아지도-2-플루오로-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(432 mg)를 수득하였다. MS m/z 347.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.43-7.31 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.48 (dt, J = 54.4, 7.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.61 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1 H), 3.13-2.95 (m, 2 H), 2.31-2.13 (m, 1 H), 1.96 (dd, J = 13.1, 9.3 Hz, 1 H), 1.81-1.64 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 1.32-1.19 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
단계 g: EtOH(12.2 mL) 내 Pd/C(10 중량%, 65mg) 및 벤질(1S,2S,3R)-1-아지도-2-플루오로-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(423 mg, 1.221 mmol의 현탁액을 H2 대기(풍선)하에 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 (1S,2S,3R)-2-플루오로-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(235 mg)을 수득하였다. MS m/z 187.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.15 (dt, J = 55.5, 8.1 Hz, 1 H), 2.95 (dt, J = 12.5, 3.7 Hz, 2 H), 2.87 (dd, J = 16.6, 8.0 Hz, 1 H), 2.74 (tdd, J = 12.4, 7.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.19-2.02 (m, 1 H), 1.95 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1 H), 1.71-1.48 (m, 4 H), 1.34-1.23 (m, 3 H), 1.18-1.09 (m, 4 H).
중간체 17
tert -부틸((1-(5-아미노-6-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00035
단계 a: NMP(20 mL) 내 3-클로로-1,2,4-트리아진-5-아민(1.3 g, 9.96 mmol), tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(2.7 g, 11.82 mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.3 mL, 30.0 mmol)의 용액을 밀봉된 유리 반응기에서 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/DCM)로 정제하여 tert-부틸((1-(5-아미노-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(2.43 g)를 수득하였다. MS m/z 323.5 (M+H)+.
단계 b: 0℃에서 클로로포름(100 mL) 내 tert-부틸((1-(5-아미노-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(2.4 g, 7.44 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드(1.5 g, 8.53 g)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 따뜻한 DCM(50 mL) 중에 용해시키고, EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 5% 수성 K2CO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 tert-부틸((1-(5-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(2.88 g)를 수득하였다. MS m/z 401.5 (M+H)+.
단계 c: 디옥산(30 mL) 내 3-아미노-2-클로로벤젠티올 하이드로클로라이드(1.71 g, 8.72 mmol), tert-부틸(1-(5-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(2.80 g, 6.98 mmol), Cu(I)I(0.27 g, 1.40 mmol), TMEDA(4.21 mL, 27.9 mmol)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기에서 방사시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM/MeOH(9:1, 100 mL)로 희석하고 Celite® 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, EtOAc(200 mL)에 재현탁시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 크로마토그래피 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해 표제 화합물(3.29g)로 정제하였다. MS m/z 480.4 (M+H)+.
중간체 18
에틸 4-하이드록시-2-옥소-2 H -피리미도[2,1- a ]이소퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00036
단계 a: EtOH/물(3:2, 20 mL) 내 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.2 g, 75 mmol)의 현탁액에 미세하게 분쇄된 KOH(4.2 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과하여 침전된 KCl을 제거하였다. 여과액에 0℃에서 EtOH(4 mL)에 용해된 디에틸(2-에톡시메틸렌)말로네이트(5.4 g, 25 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진한 HCl(25 mL)로 산성화시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 원래의 부피의 절반으로 농축시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 에틸 5-옥소-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트(3.5 g)를 백색 분말로서 수득하였다. MS m/z 158.0 (M+H)+.
단계 b: EtOH(20 mL) 내 1-클로로이소퀴놀린(0.82 g, 5.0 mmol) 및 에틸 5-옥소-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트(0.79 g, 5.0 mmol)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 방사시켰다. 냉각후, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조 생성물을 DCM(15 mL) 내 5% MeOH에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/DCM)로 정제하여 에틸 2-(이소퀴놀린-1-일)-5-옥소-2,5-디하이드로이속사졸-4-카복실레이트(0.43 g)를 수득하였다. MS m/z 285.1 (M+H)+.
단계 c: 실온에서 THF(20 mL) 내 에틸 2-(이소퀴놀린-1-일)-5-옥소-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트(0.79 g, 2.78 mmol)의 용액에 물(20 mL) 내 Na2CO3(1.4 g, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 2상 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고 남아있는 반응 혼합물을 6M 수성 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 산성화된 반응 혼합물을 EtOAc(2회)로 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/DCM(10%)에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/DCM)로 정제하여 표제 화합물(0.43 g)을 수득하였다. MS m/z 285.1 (M+H)+.
중간체 19
에틸 1-하이드록시-3-옥소-6a,10a-디하이드로-3 H -피리미도[1,2- a ]퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00037
단계 a: EtOH(20 mL) 내 2-클로로이소퀴놀린(0.82 g, 5.0 mmol) 및 에틸 5-옥소-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트(0.79 g, 5.0 mmol)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 방사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 5% MeOH/DCM(15 mL)에 재용해시키고, 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/DCM)로 정제하여 0.78 g의 에틸 5-옥소-2-(퀴놀린-2-일)-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 285.1 (M+H)+.
단계 b: THF(50 mL) 내 에틸 5-옥소-2-(퀴놀린-2-일)-2,5-디하이드로이소옥사졸-4-카복실레이트(0.20 g, 0.70 mmol)의 실온 용액에 물(5 mL) 내 Na2CO3(0.85 g, 0.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 2M 수성 HCl에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(2회)로 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% MeOH/DCM에 용해시키고, 실리카 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/DCM)로 정제하여 표제 화합물(0.054 g)을 수득하였다. MS m/z 285.1(M-H)+.
중간체 20
tert -부틸(1-(5-아미노-6-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00038
단계 a: 중간체 17에 대해 상기 기재한 바와 같이, 3-클로로-1,2,4-트리아진-5-아민(3.0 g, 23.0 mmol) 및 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(9.9g)에 의한 유사한 과정을 사용하여 7.4g을 수득하였다. MS m/z 309.4 (M+H)+.
단계 b: 중간체 17에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸(1-(5-아미노-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.8 g, 12.3 mmol)에 의한 유사한 과정을 사용하여, tert-부틸(1-(5-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.5 g)를 수득하였다. MS m/z 389.2 (M+H)+.
단계 c: 중간체 17에 대해 기재된 바와 같이, 3-아미노-2-클로로벤젠티올(0.32 g, 1.62 mmol) 및 tert-부틸(1-(5-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.50 g, 1.30 mmol)에 의한 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물(0.41 g)을 수득하였다. MS m/z 466.4 (M+H)+.
중간체 21
( R )-8-(5-아미노-6-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)- N -(( R )-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00039
단계 a: 중간체 17에 대해 기재된 바와 같이, 3-클로로-1,2,4-트리아진-5-아민(0.51 g, 3.93 mmol) 및 (R)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(1.08 g, 3.74 mmol)을 사용한 유사한 과정을 사용하여 0.78 g의 (R)-8-(5-아미노-1,2,4-트리아진-3-일)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 수득하였다. MS m/z 383.3 (M+H)+.
단계 b: 중간체 17에 대해 기재된 바와 같이, (R)-8-(5-아미노-1,2,4-트리아진-3-일)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(0.48 g, 1.26 mmol)에 의한 유사한 과정을 사용하여 0.23 g(0.49 mmol)을 수득하였다. MS m/z 461.1 (M+H)+.
단계 c: 중간체 17에 대해 기재된 바와 같이, 3-아미노-2-클로로벤젠티올(0.07 g, 0.35 mmol) 및 (R)-8-(5-아미노-6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(0.13 g, 0.27 mmol)에 의한 유사한 과정을 사용하여 0.12 g (R)-8-(5-아미노-6-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-1,2,4-트리아진-3-일)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 수득하였다. MS m/z 540.3 (M+H)+.
중간체 22
tert -부틸(1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00040
단계 a: 디옥산(7 mL) 내 3-아미노-2-클로로벤젠티올 하이드로클로라이드(0.21 g, 1.05 mmol), 2,5-디브로모피라진(0.62 g, 2.61 mmol), 요오드화 Cu(I)(0.04 g, 0.21 mmol), 1,10-페난트롤린(0.08 g, 0.42 mmol) 및 인산 칼륨(0.44 g, 2.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 방사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite® 패드(EtOAc)를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 농축물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 0.17g의 3-((5-브로모피라진-2-일)티오)-2-클로로아닐린을 수득하였다. MS m/z 317.9 (M+H)+.
단계 b: 실온에서 디옥산(25 mL) 내 3-((5-브로모피라진-2-일)티오)-2-클로로아닐린(0.70 g, 2.21 mmol), tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.76 g, 3.32 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀(52 mg, 0.11 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(81mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 나트륨 tert-부톡시드(0.30g, 3.10 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔과 조합하고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.50 g)을 수득하였다. MS m/z 450.2 (M+H)+.
중간체 23
tert -부틸((1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00041
중간체 1에 대해 기재한 바와 같이, 3-((5-브로모피라진-2-일)티오)-2-클로로아닐린(0.70 g, 2.21 mmol) 및 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.76 g, 3.32 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.46 g)을 수득하였다. MS m/z 464.2 (M+H)+.
중간체 24
tert -부틸(1-(6-아미노-5-((4-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00042
단계 a: 중간체 1에 대해 기재한 바와 같이, 4-아미노-2-클로로벤젠티올(1.0 g, 6.3 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(1.3 g, 6.26 mmol), 요오드화 Cu(I)(0.239 g, 1.3 mmol), 1,10-페난트롤린(0.45 g, 2.5 mmol) 및 인산 칼륨(3.32 g, 15.7 mmol)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 3-((4-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.95 g)을 수득하였다. MS m/z 287.0 (M+H)+.
단계 b: 중간체 2에 대해 기재한 바와 같이, 3-((4-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.74 g, 3.5 mmol) 및 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(0.83 g, 2.9 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.30 g)을 수득하였다. MS m/z 465.0 (M+H)+.
중간체 25
에틸 4-하이드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복실레이트
Figure pct00043
단계 a: 0℃에서 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트(1.49 g, 6.86 mmol)의 THF(20 mL) 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%), 0.49 g, 20.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.52 mL, 8.23 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 발포가 중단될 때까지 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하고 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트(585 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δppm 3.69(s, 3 H), 2.90(s, 3 H), 1.42(s, 15 H).
단계 b: DCM(5 mL) 내 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트(563 mg, 2.43 mmol)의 용액에 TFA(5.0 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 메틸 2-메틸-2-(메틸아미노)프로파노에이트(597 mg, 2.43 mmol), 백색 결정질 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H).
단계 c: THF(10 mL) 내 메틸 2-메틸-2-(메틸아미노)프로파노에이트(319 mg, 2.43 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.02 mL, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(530mg, 3.52mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 에틸 3-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트(455 mg)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/z 246.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.27-4.11 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 0.9 Hz, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.43 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
단계 d: EtOH (6 mL) 내 에틸 3-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트(450 mg, 1.83 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 에탄올레이트(1.03 mL, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각시키고, Et2O로 희석시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하였다. 건조된 고체를 물에 용해시키고, 2M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 에틸 4-하이드록시-1,5,5-트리메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실레이트(306 mg)를 수득하였다. MS m/z 214.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.97-2.72 (m, 3 H), 1.49-1.22 (m, 9 H).
중간체 26
( S )-에틸 4-하이드록시-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복실레이트
Figure pct00044
단계 a: THF(14.9 mL) 내 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드(1.5 g, 7.44 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(2.6 ml, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(1.17 g, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 플래시 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (S)-에틸 3-((2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트(1.72 g)를 담황색 고체로 수득하였다. MS m/z 280.1 (M+H)+.
단계 b: EtOH(12 mL) 내 (S)-에틸 3-((2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트(1.0 g, 3.58 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 에탄올레이트(1.27 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각시키고, Et2O로 희석시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하였다. 건조된 고체를 물에 용해시키고 2M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 물로 세척하여 (S)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-5-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실레이트(600 mg)를 수득하였다. MS m/z 248.1 (M+H)+.
실시예 1
N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일) 피라진 -2-일) 티오 )-2- 클로로페닐 )-2-하이드록시-4-옥소-4 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복사미드
Figure pct00045
단계 a: 디옥산(80 mL) 내 3-아미노-2-클로로벤젠티올 하이드로클로라이드(8.0 g, 40.8 mmol), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(6.0 g, 28.8 mmol), 요오드화 Cu(I)(1.1 g, 5.8 mmol), 1,10-페난트롤린(2.1 g, 11.7 mmol) 및 인산 칼륨(12.5 g, 58.9 mmol)의 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압하에 오일로 농축시키고, DCM(100 mL)에 현탁시켰다. 생성된 회백색의 침전물을 여과 수집하고 건조시켜 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(6.5 g)을 수득하였다. MS m/z 287.1 (M+H)+.
단계 b: NMP(5 mL) 내 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.29 g, 1.0 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.43 g, 2.0 mmol) 및 DIPEA(0.87 mL, 5.0 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃로 2시간 동안 방사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 0.44 g의 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. MS m/z 465.2 (M+H)+.
단계 c: 브로모벤젠(2 mL) 내 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.13 g, 0.26 mmol) 및 메틸 2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(69.1 mg, 0.314 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC(물 내 15 내지 40% MeCN, 0.1% NH4OH 개질제)로 정제하여 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.09g)를 수득하였다. MS m/z 653.3 (M+H)+.
단계 d: DCM(0.5 mL) 내 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.09 g, 0.14 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(물 내 15 내지 40% MeCN, 0.1% TFA 개질제)로 정제하였다. 동결건조된 생성물을 HCl(1.2M)을 함유하는 MeOH에 용해시키고, 건조시켜 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드(0.085 g)를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 9.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 1.93 (m, 4 H), 1.53 (s, 3 H). C25H26ClN8O3S (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 553.1537, 분석치 553.1524. The IC50 = 0.006 μM.
표 1에서 확인된 하기 화합물은 실시예 1에 대해 예시된 과정 또는 과정에 대한 변형을 사용하여 제조되었다.
[표 1]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 25
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸((1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-4-옥소-4 H -피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00052
N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드(50 mg, 0.078 mmol)의 DMSO(1 mL) 용액에 DIPEA(0.055 mL, 0.313 mmol) 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸(4-니트로페닐)카보네이트(24.2 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 조질의 물질을 여과하고, HPLC(45 내지 70% MeCN/물, 0.1% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(28mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d 3 ) δ ppm 15.15 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 9.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J = 8.9, 6.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 5.78 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.83 (dt, J = 13.4, 5.1 Hz, 2 H), 3.41 (ddd, J = 13.5, 9.4, 3.6 Hz, 2 H), 3.06 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.48 (ddd, J = 13.3, 8.7, 3.8 Hz, 2 H), 1.36 (dt, J = 13.6, 4.7 Hz, 2 H), 0.97 (s, 3 H). C32H32ClN8O8S (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 723.1752, 분석치 723.1728. IC50 = 0.08 μM.
실시예 26
( S )- N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4 H -피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드
Figure pct00053
단계 a: THF(4 mL) 내 tert-부틸 4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(220 mg, 0.86 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 마이크로파 바이알에, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(209 mg, 1.72 mmol), 이어서 티타늄 테트라에톡시드(0.723 mL, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, LiBH4(23 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 발포가 중단될 때까지 MeOH를 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염수로 희석시켰다(초음파처리와 함께). 혼합물을 EtOAc(4 x 10 mL)로 추출한 다음, 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헵탄)에 의해 (S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(170mg)를 수득하였다. MS m/z 361.1 (M+H)+.
단계 b: MeOH(20 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(800 mg, 2.22 mmol)의 용액에 디옥산 내 디옥산(3.33 mL, 13.3 mmol) 내 4 M HCl을 첨가하고, 20분 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH의 3회 추가 첨가에 의해 감압하에 농축시켜 (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 HCl 염을 수득하였다, MS m/z 157.2 (M+H)+. 조질의 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계로 취하였다.
대안 과정: MeOH(9 mL) 내 (S)-tert-부틸 4-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(891 mg, 2.47 mmol)의 용액에 디옥산(3.71 mL, 14.8 mmol) 내 4 M HCl을 첨가하고 20분 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이어서 초음파처리하여 MeCN으로부터 분쇄하였다. 혼합물을 0.45 um PTFE 막을 통해 여과시켜 bis-HCl 염으로서 (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(510 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 4.19 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1 H), 3.92 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.88-3.81 (m, 2 H), 3.69 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.48-3.34 (m, 2 H), 3.20-3.03 (m, 2 H), 2.10-1.97 (m, 2 H), 1.94-1.84 (m, 2 H). MS m/z 157.2 (M+H)+.
단계 c: DMSO(0.8 mL) 내 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.10 g, 0.24 mmol), (S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드(0.084 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 2.7 mmol)의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 MeCN을 첨가한 후 갈색 침전물을 여과 수집하고 MeCN/MeOH(약 4 mL, 9:1)에 의한 분쇄에 의해 정제하여 조질의 (S)-8-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 DCM/DMF 혼합물(1.1 mL, 10:1)에 현탁시키고, DIPEA(0.04 mL, 0.23 mmol) 및 Boc2O(0.10 g, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반하고 나서, 40℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NH4Cl 이어서 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 tert-부틸(S)-(8-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(0.11 g)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 507.3 (M+H)+.
디옥산 내 4 M HCl을 사용하여 실시예 1에 따라 단계 d 및 e를 수행하여 (S)-N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.36-4.13 (m, 3 H), 4.02-3.96 (m, 2 H), 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.61-3.54 (m, 1 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 3.27-3.25 (m, 1 H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06-1.99 (m, 2 H), 1.97-1.89 (m, 2 H), 1.81-1.67 (m, 3 H). C27H32ClN8O4S　(M+H)+에 대한 HRMS 계산치 : 599.1956, 분석치 599.1947. IC50 = 0.018 μM.
실시예 27
N -(3-((3-아미노-5-((3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복사미드
Figure pct00054
DMF(2 mL) 내 N-(3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드(0.13 g, 0.27 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(0.20 g, 0.81 mmol, 약 70% 순도) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.55 mmol)의 용액을 100℃에서 90분 동안 마이크로파 반응기에서 방사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 혼합하고, 생성된 갈색 침전물을 여과 수집하였다. 침전물을 역상 HPLC(물 내 15 내지 40 % MeCN, 0.1 % TFA 개질제)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 순수한 분획을 감압하에 농축시킨 다음 HCl(MeOH 내 1.25 M)로 희석하고 증발시켜(3회), 표제 화합물(56 mg)을 HCl 염으로 수득하였다.
표 2에서 확인된 하기 화합물은 실시예 27에 의해 예시된 과정 또는 과정에 대한 변형을 사용하여 N-(3-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드 및 적당한 아민에 의해 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00055
Figure pct00056
표 3에서 확인된 하기 화합물은 실시예 1에 대해 예시된 과정 또는 과정에 대한 변형을 사용하여 제조되었다.
[표 3]
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
적당한 피리미딘-3-카복실산 에스터 및 tert-부틸(1-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트에 의해 실시예 1에 대해 예시된 과정 또는 과정에 대한 변형을 사용하여 표 4에서 확인된 하기 화합물을 제조하였다:
[표 4]
Figure pct00061
실시예 46
N -(3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-5-일)티오)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복사미드
Figure pct00062
단계 a: NMP(13 mL) 내 2,5-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(2.0 g, 10.64 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.19 g, 14.89 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.29 mL, 11.70 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 1시간 동안 방사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물(800 mL)에 부어 여과하였다. 고체 잔류물을 물로 세척하고 45℃에서 감압하에 건조시켜 tert-부틸(1-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(3.11 g)를 수득하였다. MS m/z 366.3 (M+H)+.
단계 b: NMP(3 mL) 내 tert-부틸(1-(5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.350 g, 0.957 mmol), 3-아미노벤젠티올(0.599 g, 4.78 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.578 mL, 14.35 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 230℃에서 45분 동안 방사시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM에 붓고 여과하였다. 조질의 고체를 HPLC(물 내 15-40% MeCN, 5 mM NH4OH 개질제)로 정제하여 tert-부틸(1-(5-((3-아미노페닐)티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 61 mg을 수득하였다. MS m/z 355.2 (M+H)+.
단계 c: THF(4 mL) 내 tert-부틸(1-(5-((3-아미노페닐)티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(60 mg, 0.169 mmol), Boc2O(85 mg, 0.389 mmol)의 용액에 TEA(0.083 mL, 0.592 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 tert-부틸 5-((3-아미노페닐)티오)-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카복실레이트 94 mg을 수득하였다. MS m/z 554.8 (M+H)+.
단계 d: THF(2 mL) 내 tert-부틸 5-((3-아미노페닐)티오)-2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카복실레이트(90 mg, 0.162 mmol) 및 에틸 4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실레이트(48.1 mg, 0.195 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 125℃에서 20분 동안 방사시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, MeOH로 세정하여 tert-부틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-((3-(4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미도)페닐)티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카복실레이트(0.095 g)를 수득하였다. MS m/z 555.3(M+H-2Boc)+.
단계 e: 디옥산(0.2 mL) 내 tert-부틸 2-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-((3-(4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미도)페닐)티오)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카복실레이트(0.091 g, 0.120 mmol)의 용액에, 디옥산(0.121 mL) 내 4 M HCl을 첨가하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조질의 잔류물을 MeOH로 수회 분쇄하고 고체를 HPLC(물 내 15-40% MeCN, 5 mM NH4OH 개질제)로 정제하여 N-(3-((2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)티오)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드(3.5mg)를 수득하였다.
표 5에서 확인된 하기 화합물을 실시예 46에 대해 예시된 과정 또는 과정의 변형을 사용하여 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00063
실시예 50
N -(4-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복사미드
Figure pct00064
THF(1 mL) 내 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((4-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(50 mg, 0.108 mmol) 및 메틸 4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실레이트(30 mg, 0.140 mmol)의 현탁액을 115℃로 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 방사시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 혼합물을 DCM(2 mL)에 용해시켰다. 4 M HCl(디옥산 내, 2 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC(15 내지 40% MeCN/물, 0.1% NH4OH 개질제)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다. MS m/z 566.0 (M+H)+.
표 6에서 확인된 하기 화합물은 실시예 46에 대해 예시된 과정에 대한 과정 또는 과정의 변형을 사용하여 제조되었다.
[표 6]
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 58
N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드
Figure pct00068
THF(1.5 mL) 내 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.140 g, 0.30 mmol) 및 에틸 4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(91 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 115℃로 방사시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 혼합물을 DCM(2 mL)에 용해시켰다. HCl(디옥산 내 4 M, 2 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC(15 내지 40% MeCN/물, 0.1% NH4OH 개질제)로 정제하여 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다. MS m/z 552.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.23-8.37 (m, 1 H), 7.91-8.03 (m, 1 H), 7.59-7.71 (m, 2 H), 7.40-7.52 (m, 1 H), 7.16-7.25 (m, 1 H), 7.09 (br. s, 2 H), 6.77-6.89 (m, 1 H), 6.51-6.61 (m, 1 H), 6.26-6.35 (m, 1 H), 6.17 (br. s, 2 H), 5.76-5.87 (m, 1 H), 5.38-5.49 (m, 1 H), 3.81-4.03 (m, 2 H), 3.38-3.49 (m, 2 H), 1.57-1.80 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H). C26H27ClN7O3S (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 552.1585, 분석치 552.1602. IC50 = 0.072 μM.
표 7에서 확인된 하기 화합물은 실시예 50에 대해 예시된 과정 또는 과정의 변형을 사용하여 제조되었다.
[표 7]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 66
N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복사미드
Figure pct00072
중간체 1에 대해 기재한 바와 같이, 3-((3-아미노페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.150 g, 0.594 mmol) 및 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.191 g, 0.890 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.162 g, 0.376 mmol)를 수득하였다. MS m/z 431.4 (M+H)+. 실시예 50에 대해 예시된 바와 같은 과정 또는 과정의 변형을 사용하여 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.05 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.26 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H). C27H30N7O3S (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 532.2131, 분석치 532.2122. IC50 = 0.017 μM.
실시예 67
N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1 H -피롤-3-카복사미드
Figure pct00073
단계 a: DMF(100 mL) 내 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(9.7 g, 54.1 mmol), 2-메틸프로판-2-티올(18.31 mL, 162 mmol) 및 Cs2CO3(52.9 g, 162 mmol)의 현탁액을 130℃로 14시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 물(3 x 400 mL), 염수(3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-(tert-부틸티오)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 12.52 g을 수득하였다. MS m/z 250.2 (M+H)+.
단계 b: 진한 HCl(80 mL) 내 3-(tert-부틸티오)-2-(트리플루오로메틸)아닐린(2.2 g, 8.82 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 거의 건조하게 농축시키고, 고체를 여과시켰다. 고체를 EtOAc 및 헵탄으로 세척하고, 40℃에서 감압하에 추가 건조시켜 3-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤젠티올을 HCl 염으로서 1.02 g(4.44 mmol) 수득하였다. MS m/z 194.1 (M+H)+.
단계 c: 중간체 1에 대해 기술한 바와 같이, 3-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤젠티올(0.45 g, 1.94 mmol) 및 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(0.27 g, 1.30 mmol)을 사용하여 유사한 과정을 수행하여, 3-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.211 g, 0.66 mmol)을 수득하였다. MS m/z 321.1 (M+H)+.
단계 d: 중간체 1에 대해 기술한 바와 같이, 3-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(100 mg, 0.31 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(66.7 mg, 0.31 mmol)를 사용하여 유사한 과정을 수행하여, tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(100 mg, 0.201 mmol)를 수득하였다. MS m/z 499.3 (M+H)+.
단계 e: 실시예 50의 과정 또는 과정의 변형을 사용하여 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.11 (s, 1 H), 7.91-7.80 (m, 3 H), 7.72-7.68 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.29-7.19 (m, 3 H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 4.10-3.95 (m, 2 H),3.86 (s, 2 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H). C28H29F3N7O3S (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 600.2032, 분석치 600.2004. IC50 = 0.004 μM.
분석
본 발명의 화합물을 SHP2 활성을 선택적으로 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 억제 성질은 하기 분석 중 어느 하나에서 시험함으로써 입증될 수 있다.
SHP2 알로스테릭 억제 분석
SHP2는 비스-티로실-인산화된 펩타이드와 그의 Src 상동성 2(SH2) 도메인의 결합을 통해 알로스테릭 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자동-억제 인터페이스의 해제로 이어지며, 차례로 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화시켜 기질 인식 및 반응 촉매작용에 사용할 수 있다. 신속한 형광 분석 포맷으로 대리 기질 DiFMUP을 사용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링하였다.
보다 구체적으로, 25 μL의 최종 반응 부피 및 하기 분석 완충액 조건을 사용하여 384-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트, 평평한 바닥, 낮은 플랜지, 비-결합 표면(Corning, Cat# 3575)에서 실온에서 포스파타제 반응을 수행하였다: 60 mM HEPES, pH 7.2, 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.05% P-20, 5 mM DTT.
0.5 nM의 SHP2를 0.5 μM의 펩타이드 IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드)(SEQ ID NO:1)와 함께 배양한 분석을 사용하여 본 발명의 화합물(0.003 내지 100 μM 범위의 농도)에 의한 SHP2의 억제를 모니터링하였다. 25℃에서 30 내지 60분 배양한 후, 대리 기질인 DiFMUP(Invitrogen, cat# D6567)을 반응에 첨가하고 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서 bpV(Phen)(Enzo Life Sciences cat# ALX-270-204)의 160 μM 용액 중 5 μL를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perki-Elmer)를 사용하여 각각 340 nm 및 450 nm의 여기 파장 및 방출 파장을 사용하여 형광 신호를 모니터링했다. 대조군 기반 정규화를 이용한 표준화된 IC50 회귀 곡선 적합을 사용하여 억제제 용량 반응 곡선을 분석하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50 결과를 상기 실시예 및 표 1 내지 표 7에 나타내었다.
p-ERK 세포 분석
AlphaScreen® SureFire™ Phospho-ERK 1/2 키트(PerkinElmer)를 사용하는 p-ERK 세포 분석: KYSE-520 세포(30,000 세포/웰)를 96-웰 플레이트 배양에서 밤새 성장시켰고, 20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08, 0.027 μM의 농도의 Shp2 억제제로 37℃에서 2시간 동안 처리하였다. SureFire 인-세포외(phospho-extracellular) 신호-조절 키나제(pERK) 분석 키트(PerkinElmer)와 함께 공급된 30 μL의 용해 완충액(PerkinElmer)을 첨가하여 배양을 종결시켰다. 샘플을 제조사의 지시에 따라 처리하였다. pERK로부터의 형광 신호는 2101 다중라벨 판독기(Perkin Elmer Envision)를 사용하여 이중으로 측정하였다. 전체 ERK 신호에 의해 억제 백분율을 정규화하고, DMSO 비히클 대조군과 비교하였다.
콜로니 형성 분석 및 세포 증식 분석
300μL 배지(10% FBS를 함유하는 RPMI-1640, Lonza)에서 24-웰 플레이트 상에 KYSE-520 세포(1500 세포/웰)를 플레이팅하였다. 약물 처리를 위해, 다양한 농도(20, 10, 5, 2.5, 1.25 μM)의 본 발명의 화합물을 세포 플레이팅 24시간 후 및 5일 후에 첨가하였다. 11일에, 콜로니를 0.2% 크리스탈 바이올렛(MP Biomedicals)으로 염색하고, 이어서 Spectramax 판독기(Thermo Scientific)를 사용하여 정량화를 위해 20% 아세트산에 용해시켰다. 세포 증식 분석에서, 세포(1500-세포/웰)를 96-웰 플레이트 상에 100 μL 배지(10% FBS를 함유한 RPMI-1640, Lonza)에 플레이팅하였다. 6일째에, 50 μL의 Celltiter-Glo 시약(Promega)을 첨가하고, 발광 신호를 공급자의 지시(Promega)에 따라 측정하였다.
본 명세서에 설명된 실시예 및 구현예는 단지 설명을 위한 것이며, 그에 대한 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다고 생각되고 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Chen, Zhuoliang Fortanet, Jorge Garcia Karki, Rajesh LaMarche, Matthew J Majumdar, Dyuti Perez, Lawrence Blas Sendzik, Martin Smith, Troy Douglas Yang, Fan Yu, Bing <120> COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2 <130> PAT057289-WO-PCT <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> biphosphorylated peptide derived from insulin receptor substrate-1 (IRS-1) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> PHOSPHORYLATED TYROSINE <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> dPEG8 <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> PHOSPHORYLATED TYROSINE <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> AMIDATED LYSINE <400> 1 Leu Asn Tyr Ile Asp Leu Asp Leu Val Xaa Leu Ser Thr Tyr Ala Ser 1 5 10 15 Ile Asn Phe Gln Lys 20

Claims (9)

  1. 화학식 I 및 II로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00074

    (여기서:
    R1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00075

    R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택되는 고리를 형성하며; 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며;
    R4는 하이드록실, C1-3알콕시 및 OC(O)C1-3알킬로부터 선택되고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y2는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y5는 N 및 CH로부터 선택됨.)
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00076

    (여기서:
    R1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00077

    R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택되는 고리를 형성하며; 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며;
    R4는 하이드록실로부터 선택되고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y2는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y5는 N 및 CH로부터 선택됨.)
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00078

    R4는 하이드록실로부터 선택되고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CH로부터 선택되고; 및
    Y5는 N 및 CH로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00079
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00080

    (여기서:
    R1은 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00081

    R2 및 R3은 R2 및 R3이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 및 피롤리디닐로부터 선택되는 고리를 형성하고; 상기 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일 또는 피페리디닐은 비치환되거나 아미노, 메틸, 에틸, 아미노-메틸, 메틸-아미노, 하이드록실, 시아노, 플루오로-메틸, 플루오로 및 ((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카보닐)아미노)메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되며;
    R4는 하이드록실로부터 선택되고;
    R5는 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    Y1은 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y2는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y3은 NH 및 CH2로부터 선택되고;
    Y4는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y5는 N 및 CH로부터 선택됨.)
  6. 제6항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086
  7. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 인간에게 SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    SHP2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 누난 증후군, 레오파드 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 신경모세포종, 두경부 편평세포암종, 위암, 퇴행성 대-세포 림프종 및 교아모세포종으로부터 선택되는, 방법.
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