JP2013531037A - スピロ環式化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）（Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ））の化合物を本明細書に記載する。式（Ｉ）の化合物は、ＤＧＡＴ１阻害剤として作用し、高脂血症、糖尿病および肥満を予防する、処置する、または高脂血症、糖尿病および肥満の治療剤として作用する点で有用であり得る。
【化１】

Description

本発明は、新規スピロ環式化合物に関する。具体的には、本化合物は、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型阻害剤（本明細書では以後「ＤＧＡＴ１」と呼ぶ）として作用し、高脂血症、糖尿病および肥満を予防する、処置する、または高脂血症、糖尿病および肥満のための治療剤として作用する点で有用であり得る。
メタボリックシンドロームは、肥満と関連づけられており、糖尿病、リピドーシス、高血圧などの多くの病態の上流リスク因子として認識されている（非特許文献１）。メタボリックシンドロームは、動脈硬化症、心血管障害および脳血管障害のリスク上昇を伴うので、肥満の処置は、これらの疾患の予防に重要であると認識されている。肥満の処置の必要性は、重要であると認識されているが、現在利用できる肥満のための薬物療法はごく限られており、それ故、より確かな作用があり、副作用が殆どない新規抗肥満薬の出現が、望まれている。
一般に、肥満は、運動不足、過剰なカロリー摂取および加齢の結果である、脂肪組織へのトリアセチルグリセロール（ＴＧ）の蓄積によって引き起こされる。体内には、大部分の器官に存在し、新規ＴＧ合成を生じさせるグリセロールリン酸塩経路と、小腸からの脂肪族系酸の吸収に主として関与するモノアシルグリセロール経路という、２つのＴＧ合成経路がある。小胞体内に存在する膜結合酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ、ＥＣ ２．３．１．２０）は、前記２つのＴＧ合成経路に共通のＴＧ合成最終段階を触媒する。この最終反応は、アシル補酵素Ａのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移させてＴＧを生成することから成る（非特許文献２および非特許文献３）。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２という、ＤＧＡＴの２つのサブタイプがある。ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２の間には遺伝子およびアミノ酸レベルで有意な相同性はなく、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２は、異なる遺伝子によってコードされる（非特許文献４および非特許文献５）。ＤＧＡＴ１は、小腸、脂肪組織および肝臓に存在し、小腸では脂質吸収；脂肪細胞では脂質蓄積；ならびに肝臓ではＶＬＤＬ分泌および脂質蓄積に関与すると考えられている（非特許文献３および非特許文献６）。これらの機能を考慮して、ＤＧＡＴ１阻害剤は、小腸での脂質吸収、脂肪組織および肝臓への脂質蓄積、ならびに肝臓からの脂質分泌の阻害による有効な肥満処置剤であると予想される。
ＤＧＡＴ１の生理機能およびＤＧＡＴ１に対する阻害活性のインビボ検査を実施するために、遺伝子レベルでＤＧＡＴ１が欠乏しているＤＧＡＴ１ノックアウトマウスを生産し、それらの分析を行った。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、野生型マウスのものより小さい体脂肪量を有すること、ならびに高脂肪食を給餌したとき、当然なるはずの肥満抵抗性、異常耐糖能、インスリン抵抗性および脂肪肝に対して抵抗性になることが判明した（非特許文献７および非特許文献８）。加えて、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスではエネルギー消費が加速されると報告されており；ならびにＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの脂肪組織の野生型マウスへの移植は、高脂肪食によって誘導される肥満および異常耐糖能に対して野生型マウスを耐性にすると報告されている（非特許文献９および非特許文献１０）。対照的に、脂肪組織においてＤＧＡＴ１が過発現しているマウスでは高脂肪食に起因する肥満および糖尿病が悪化すると報告されている（非特許文献１１および非特許文献１２）。
これらの結果から、ＤＧＡＴ１阻害剤は、肥満、肥満に関連した、２型糖尿病、リピドーシス、高血圧、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患およびメタボリックシンドロームに効力のある治療薬である可能性が高い。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊａｐａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｖｏｌ．１２，Ｅｘｔｒａ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６ Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３，１３４−１７６，２００４ Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９５，１３０１８−１３０２３，１９９８ ＪＢＣ，２７６，３８８７０−３８８７６，２００１ ＪＢＣ２８０，２１５０６−２１５１４，２００５ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００ ＪＣＩ，１０９，１０４９−１０５５，２００２ ＪＣＩ，１１１，１７１５−１７２２，２００３ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，１４４５−１４５１，２００４ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，３１８９−３１９５，２００２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４，３３７９−３３８６，２００５
本発明は、構造式Ｉの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンから成る群より独立して選択され；
Ｒ、ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ、ＧおよびＥのうちの１つが−Ｎ−であるならば、残りの２つは−ＣＨ−であり；
Ｒ’およびＲ’’は、一緒に環Ｄを形成し、この場合、Ｄは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、非置換であり、または基α、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、独立して、非置換であり、またはαから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
αは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
化合物
本発明は、構造式Ｉの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンから成る群より独立して選択され；
Ｒ、ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ、ＧおよびＥのうちの１つが−Ｎ−であるならば、残りの２つは−ＣＨ−であり；
Ｒ’およびＲ’’は、一緒に環Ｄを形成し、この場合、Ｄは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、非置換であり、または基α、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、独立して、非置換であり、またはαから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
αは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本明細書に記載する化合物のある実施形態において、Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンから成る群より選択される。一部の実施形態において、Ａは、ベンゼンおよびピリジンから成る群より選択される。他の実施形態において、Ａは、ベンゼンである。さらに他の実施形態において、Ａは、ピリジンである。さらに他の実施形態において、Ａは、ピラジンである。さらに他の実施形態において、Ａは、ピリミジンである。一部の実施形態において、Ａは、非置換である。他の実施形態において、Ａは、置換されている。
一部の実施形態において、Ａは、αから選択される１つ以上の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つの置換基でさらに置換されている。一部の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される２つの置換基でさらに置換されている。例えば、Ａは、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンの例としては、塩素、臭素およびフッ素が挙げられるが、これらに限定されない。もう１つの例では、Ａは、１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチルおよびエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ａはまた、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。さらに他の例では、Ａは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨＳＯ２ＭｅおよびＳＯ２ＮＨ２から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。さらに他の例では、Ａは、（Ｃ２Ｈ４）ＮＨＣＯＣＨ３またはＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ４）Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２で置換されている。
一部の実施形態において、Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のアリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはαから選択される１つ以上の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ａは、フェニルで置換されている。他の実施形態において、Ａは、ピリジンで置換されている。前記ピリジンは、非置換であってもよいし、またはハロゲンもしくはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。適する例としては、フッ素またはトリフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、Ａは、ピリミジンで置換されている。前記ピリミジンは、非置換であってもよいし、またはハロゲンもしくはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。適する例としては、フッ素またはトリフルオロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに他の実施形態において、Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のアリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルは、Ａに融合して、環Ａおよび式Ｉのピロールとともに多環式環構造を形成する。適するアリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルとしては、フェニル、ピリジン、ピリミジンおよびトリアゾールが挙げられる。例としては、
Figure 2013531037
 が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒは、−Ｎ−であり、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。ある実施形態において、Ｒは、−ＣＨ−であり、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｒは、−ＣＨ−であり、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｒ、ＧおよびＥは、すべて−ＣＨ−である。さらに他の実施形態において、Ｒは、−ＣＨ−であり、およびＧまたはＥは、−ＣＨ−であり、およびその他は、−Ｎ−である。
本明細書に記載の化合物のある実施形態において、Ｂは、ベンゼン、ピリジンおよびピリミジンから成る群より選択される。一部の実施形態において、Ｂは、ベンゼンおよびピリジンから選択される。他の実施形態において、Ｂは、ベンゼンである。さらに他の実施形態において、Ｂは、ピリジンである。さらに他の実施形態において、Ｂは、ピリミジンである。一部の実施形態において、Ｂは、非置換である。他の実施形態において、Ｂは、置換されている。
本明細書に記載する化合物のある実施形態において、Ｂは、αから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。適するハロゲンの例としては、塩素およびフッ素が挙げられるが、これらに限定されない。適するＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチルおよびエチルが挙げられるが、これらに限定されず、ならびに適するハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
環Ｂおよびその置換基の適する例としては、
Figure 2013531037
 が挙げられるが、これらに限定されない。
式Ｉに示すような環Ｃは、置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。ある実施形態において、Ｃは、非置換である。本明細書に記載する化合物のある実施形態において、Ｃは、αから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。一部の実施形態において、Ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。適するハロゲンの例としては、塩素およびフッ素が挙げられるが、これらに限定されない。適するＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、メチルおよびエチルが挙げられるが、これらに限定されず、ならびに適するハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
式Ｉに示すようなＲおよびＲ’’は、一緒に、環Ｄを形成する。本明細書に記載する化合物のある実施形態において、Ｄは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｄは、シクロアルキルである。シクロアルキルの適する例としては、シクロヘキサンおよび二環式（ｂｙｃｙｃｌｉｃ）シクロアルキル、例えば、
Figure 2013531037
 が挙げられるが、これらに限定されない。
もう１つの実施形態において、Ｄは、ヘテロシクロアルキルである。例えば、１つの実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 （式中、Ｔは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨおよび−ＮＣ１〜Ｃ６アルキル−から成る群より選択され；ならびにＶ、Ｕ、ＱおよびＷは、−Ｎ−、−Ｃ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択される）
である。１つの実施形態において、Ｔは、−Ｏ−であり、ならびにＶ、Ｕ、ＱおよびＷは、−ＣＨ−である。もう１つの実施形態において、Ｔは、Ｏであり、ならびにＶ、Ｕ、ＱおよびＷのうちの１つは、Ｎであり、残りの変数は、−ＣＨ−である。さらにもう１つの実施形態において、Ｔは、Ｎ（ＣＨ３）であり、ならびにＶ、Ｕ、ＱおよびＷは、−ＣＨ−である。さらにもう１つの実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−であり、ならびにＶ、Ｕ、ＱおよびＷは、−ＣＨ−である。
本明細書に記載する化合物のある実施形態では、Ｄを、
Figure 2013531037
 （式中、Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される）
から成る群より選択することができる。ある実施形態において、Ｄは、上記の群から選択されるとき、非置換であってもよい。さらに特別な実施形態において、Ｄは、上記の群から選択されるとき、オキソ基、例えば＝Ｏでさらに置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｄが上記の群から選択されるとき、Ｄは、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、シクロプロピル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルトリアゾール（この場合のトリアゾールは、メチルで置換されている）から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
特別な実施形態において、Ｄは、上記の群から選択されるとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール基でさらに置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｄは、−ＣＨ２−フェニルで置換されており、この場合の−ＣＨ２−フェニルは、非置換である。ある実施形態において、Ｄは、−ＣＨ２−フェニルで置換されており、この場合の−ＣＨ２−フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。
本明細書に記載する化合物の他の実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、−Ｃ−、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−Ｏ−から成る群より独立して選択される）
から成る群より選択される。１つの実施形態において、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、ＣＨ２であり、およびＹは、−ＣＯである。もう１つの実施形態において、Ｘは、Ｏであり、Ｚは、Ｎであり、およびＹは、−ＣＯである。さらにもう１つの実施形態において、ＸおよびＺは、両方とも−ＮＨである。さらのもう１つの実施形態において、Ｚは、−Ｎ−であり、およびＸは、ＮＨである。
本明細書に記載する化合物のある実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。ある実施形態において、Ｄは、１つ以上のオキソ基で置換されている。例えば、Ｄは、１つの＝Ｏで置換されている。
特別な実施形態において、Ｄは、上記の群から選択されるとき、アリールまたはヘテロアリール基でさらに置換されていてもよい。ある実施形態において、Ｄは、フェニル環で置換されており、この場合のフェニル環は、非置換である。ある実施形態において、Ｄは、フェニル環で置換されており、この場合のフェニル環は、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３ＯＨから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｄは、ピリジン環で置換されており、この場合のピリジン環は、非置換である。ある実施形態において、Ｄは、ピリジン環で置換されており、この場合のピリジン環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。
本明細書に記載する化合物のさらに他の実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。Ｐは、−Ｏ−または−ＣＨ２−から成る群より選択される。１つの実施形態において、Ｐは、−Ｏ−である。もう１つの実施形態において、Ｐは、−ＣＨ２−である。Ｄが上記の群から選択される特別な実施形態において、Ｄは、−ＣＯＯＨ、オキソ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよびＮＨＳＯ２Ｍｅから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。１つの実施形態において、Ｄは、シクロヘキサンであり、この場合のシクロヘキサンは、−ＣＯＯＨで置換されている。もう１つの実施形態において、Ｄは、シクロヘキサンであり、この場合のシクロヘキサンは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨで置換されている。
本明細書に記載する化合物のさらにもう１つの実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。
Ｄが上記の群から選択される特別な実施形態において、Ｄは、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。Ｄおよびその置換基の例としては、
Figure 2013531037
 が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｄの上記実施形態において、Ｄは、αから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ある実施形態、Ｄの上記実施形態のいずれかにおいて、Ｄは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮおよび−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式Ｉａの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；
Ｄは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり；および
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよび−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＯＨから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
本明細書に記載する化合物の他の実施形態において、Ｄは、シクロアルキルであり、この場合のシクロアルキルは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。ある実施形態において、Ｄは、シクロヘキサンである。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択される。例えば、一部の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択される。−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨの例としては、−ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられるが、これに限定されない。
式Ｉａの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；
Ｄは、ヘテロシクロアルキルであり；および
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
本明細書に記載する化合物の他の実施形態において、Ｄは、ヘテロシクロアルキルであり、この場合のヘテロシクロアルキルは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。ある実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。ある実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。ある実施形態において、Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択される。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロプロピルから成る群より選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルＣＯＯＨから成る群より選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたはピリジンから成る群より選択され、この場合のフェニルまたはピリジンは、非置換であり、または置換されている。１つの実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、ピリジンである。ある実施形態において、前記フェニルまたはピリジンは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよび−ＣＮから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式Ｉｂの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｔは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−および−ＮＣ１〜Ｃ６アルキル−から成る群より選択され；
Ｖ、Ｕ、ＱおよびＷは、−Ｎ−、−Ｃ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
ある実施形態において、Ｔは、−Ｏ−である。他の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｔは、−ＮＨ−である。さらに他の実施形態において、Ｔは、−ＮＣＨ３である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｖ、Ｕ、ＱまたはＷのうちの１つは、−Ｎ−であり、ならびにＶ、Ｕ、ＱまたはＷのうちの３つは、−Ｃ−および−ＣＨ−から成る群より選択される。他の実施形態において、Ｖ、Ｕ、ＱまたはＷのすべてが−ＣＨ−である。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ３は、水素、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択され、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキルアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より独立して選択される。１つの実施形態において、Ｒ３は、オキソである。もう１つの実施形態において、Ｒ３は、水素である。さらにもう１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルであり、この場合のフェニルは、非置換であり、またはハロゲンもしくは−ＣＯＯＨで置換されている。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より独立して選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ５は、水素、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択され、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキルアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より独立して選択される。１つの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
式Ｉｃの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−Ｃ−および−Ｎ−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より独立して選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、またはハロゲンから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｊは、−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ｊは、−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｋは、ＣＯである。さらのもう１つの実施形態において、Ｋは、−Ｎ−である。１つの実施形態において、Ｍは、−ＮＨ−である。もう１つの実施形態において、Ｎは、−ＣＨＲ８−である。他の実施形態において、Ｌは、Ｎ（Ｒ７）である。ある実施形態において、Ｊは、−Ｏ−であり；Ｋは、−Ｃ（Ｒ６）であり、この場合のＲ６は、オキソであり；Ｌは、Ｎ（Ｒ７）であり、この場合のＲ７は、上で定義したとおりであり；およびＭは、−ＣＨ（Ｒ８）であり、この場合のＲ８は、水素である。他の実施形態において、Ｊは、−Ｏ−であり；Ｋは、−Ｎ−であり；Ｌは、Ｃ（Ｒ６）であり；およびＭは、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、この場合のＲ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
ある実施形態において、Ｒ６は、オキソである。他の実施形態において、Ｒ７は、水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は、フェニルまたはピリジンから成る群より選択され、この場合のフェニルまたはピリジンは、非置換であり、または置換されている。１つの実施形態において、Ｒ７は、フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ７は、ピリジンである。ある実施形態において、前記フェニルまたはピリジンは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環式アルキルＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、ＮＯ２および−ＣＮから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。さらに他の実施形態において、Ｒ８は、水素である。
式Ｉｄの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｊは、−Ｏ−または−ＣＨ２−から成る群より選択され；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択され、この場合のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、非置換であり、または−ＣＯＯＨから成る群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
ある実施形態において、Ｊは、−Ｏ−である。他の実施形態において、Ｊは、−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２およびシクロヘテロアルキルであり、この場合のシクロヘテロアルキルは、−ＣＯＯＨで置換されている。他の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨである。
式Ｉｅの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ｐは、−Ｏ−または−ＣＨ２−から成る群より選択され；
Ｒ１は、ハロゲンまたはハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよび−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
ある実施形態において、Ｐは、−Ｏ−である。他の実施形態において、Ｐは、−ＣＨ２−である。
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ハロゲンの適する例としては、塩素、フッ素および臭素が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルの適する例としては、トリフルオロメチルが挙げられるが、これに限定されない。
ある実施形態において、Ｒ１０は、オキソおよび−ＣＯＯＨから成る群より選択される。他の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
ある実施形態において、Ｒ１１は、水素から成る群より選択される。他の実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、―ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される。
式Ｉ（ｆ）の化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ａは、ベンゼンおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であり、または基α、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、独立して、非置換であり、またはαから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
αは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択され：
Ｄは、
Figure 2013531037
 から成る群より選択され；
Ｒ１２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよび−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
ある実施形態において、Ｇは、−Ｎ−であり、およびＥは、−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｇは、−ＣＨ−であり、およびＥは、−Ｎ−である。他の実施形態において、ＧおよびＥは、両方とも−ＣＨ−である。
式Ｉｇの化合物：
Figure 2013531037
 （式中、
ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、ＧおよびＥの一方が−Ｎ−であるならば、残りの一方は−ＣＨ−であり；
Ａは、ベンゼンおよびピリジンから成る群より選択され、この場合のＡは、非置換であり、または基α、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、独立して、非置換であり、またはαから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
αは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択され：
Ｒ１２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨおよび−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨから成る群より選択される）
またはそれらの医薬的に許容される塩も、本明細書に記載する。
化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
本明細書に記載する化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の例としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
定義
「ハロゲン」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６の炭素原子数を有する直鎖アルキル、および３から６の炭素原子数を有する分岐アルキルを包含する。それらの具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アルコキシ基としても公知の、酸素に連結された１から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、ブトキシおよびプロポキシが挙げられる。
用語「ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、その水素原子がハロゲンで部分的にまたは完全に置換されているものであるＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、それらの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、同一であるまたは異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されている、上で定義したとおりの−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルを意味し、具体的には、例えばトリフルオロメトキシ基を含む。
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ」は、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）で置換されている、上で定義したとおりのＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
用語「ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル」は、−ＯＨが、上で定義したとおりのアルコキシで置換されている、−ＣＯＯＨ基を意味する。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびブトキシカルボニルが挙げられる。
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を有する単環式または多環式、飽和または部分不飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロヘキシル、ビシクロデシル（ｂｙｃｙｃｌｏｄｅｃｙｌ）、ビシクロノニル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルおよびアダマンチルを意味する。
用語「ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、スルホニル（−ＳＯ２−）に結合しているＣ１〜６アルキルを有する基を意味する。その具体的な例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ＣＯＣ１〜６アルキル」は、カルボニルに結合しているＣ１〜６アルキルを有する基を意味し、１から６の炭素数を有するアルキルカルボニルを包含する。その具体的な例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「オキソ」は、官能基「＝Ｏ」、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわちカルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわちスルホキシド基；および（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわちＮ−オキシド基、例えばピリジル−Ｎ−オキシドなどを意味する。
用語「ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノ（−ＮＨ２）の水素原子の一方がＣ１〜６アルキル基で置換されている基を意味する。その具体的な例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２」は、２個のアミノ水素原子がそれぞれＣ１〜６アルキル基で置換されている基を意味する。その具体的な例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ、ジイソプロピルアミノおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、アミノ水素原子の一方がＣ１〜６アルコキシカルボニルで置換されている基を意味し、１から６の炭素原子数を有するアルコキシカルボニルアミノを包含する。その具体的な例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル」は、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の一方がＣ１〜６アルキルで置換されている基を意味する。その具体的な例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２」は、２個のカルバモイル水素原子がそれぞれＣ１〜６アルキルで置換されている基を意味する。その具体的な例としては、ジメチルメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「アリール」の例としては、フェニル、ナフチル、トリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から成る群より選択される１個以上の、好ましくは１から３個の、同一または異なるヘテロ原子を含有する５員または６員単環式ヘテロアリールを意味するか、でなければ、そのような単環式ヘテロアリールと上述のヘテロアリールの縮合によって、または代替的に、前記同じもしくは異なる単環式ヘテロアリール基の相互縮合によって形成される縮合環ヘテロアリールを意味する。その例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジルおよびこれらに類するものが挙げられる。
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式または架橋飽和環であって、該環のそれぞれが３から１０個の原子を有し、結合点が炭素であってもよいし、または窒素であってもよいものである環を意味する。この用語は、結合点が非芳香族部分上にある、アリールまたはヘテロアリール基に融合した単環式複素環も含む。「シクロヘテロアルキル」の例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルおよびこれらに類するものが挙げられる。この用語は、非芳香族である部分不飽和単環式環、例えば、窒素によって結合された２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。この用語は、架橋環、例えば、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、および３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルも含む。前記シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素が置換されていてもよい。
「ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がスルホニル（−ＳＯ２−）基に連結している基を意味する。その具体的な例としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブタンスルホニル基およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基と適する有機または無機酸とを反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その医薬的に許容される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものをはじめとする無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、それらに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。
所望される場合には、個々のエナンチオマーを単離するために、前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当該技術分野において周知の方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することによって、行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断によって、それらのジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。前記化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、該方法は、当該技術分野において周知である。
あるいは、当該技術分野において周知に方法による、立体配置が判っている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
本明細書において用いる場合、本明細書に記載する構造式の化合物への言及が、医薬的に許容される塩も含むこと、およびそれらを遊離化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩の前駆体としてまたは他の合成操作において使用するときには医薬的に許容されない塩も含むことを意図したものであることは、理解されるだろう。
本明細書に記載する構造式の化合物の溶媒和物および特に水和物も本発明に含まれる。
本明細書に記載する化合物の一部は、１つ以上の二重結合シフトを伴う異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンおよびそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
本明細書に記載する式の化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を提示することもあり、またはそれらの原子の１個以上は、同じ原子数を有するが、自然界で主に見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることもある。本発明は、本明細書に記載する式の化合物のすべての適する同位体変種を含むことを意図したものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見出される主な水素の同位体である。デュウテリウムの富化は、一定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の低減をもたらすことができ、または生体試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を生じさせることができる。一般式の範囲内の同位体富化化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例に記載するものに類似したプロセスによって調製することができる。
処置方法
ＤＧＡＴ１関連疾患を処置する方法も本発明に包含される。本明細書に記載する化合物は、様々なＤＧＡＴ１関連疾患、例えば、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高脂血症、痛風、脂肪肝およびこれらに類するもの；循環器疾患、例えば狭心症、急性／うっ血性心不全、心筋梗塞、冠動脈硬化症、高血圧、腎症、電解質異常およびこれらに類するもの；中枢および末梢神経系疾患、例えば過食症、感情障害、うつ病、不安、癲癇、せん妄、認知症、統合失調症、注意欠陥／活動亢進障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、ジスキネジー、異常感覚、収穫障害、モルヒネ耐性、薬物依存症、アルコール依存症およびこれらに類するもの；生殖器系疾患、例えば不妊症、早産、性機能不全およびこれらに類するもの；ならびに消化器疾患、呼吸器疾患、癌および色素沈着をはじめとする他の病態の予防または処置に有効である。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病または不安の予防薬または治療薬として特に有用である。
本明細書に記載する本発明の１つの態様は、肥満またはメタボリックシンドロームの処置および管理方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載する式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。例えば、本明細に記載する化合物は、それを必要とする被験者に式Ｉまたは式Ｉａの化合物を含む組成物を投与することによる肥満の処置または治療に有用である。
肥満および肥満に関連した病態を処置または予防する方法は、肥満被験者の体重を低減させるもしくは維持するための、または肥満になるリスクがある固体の体重を低減させるもしくは維持するための、本明細書に記載する医薬製剤の投与を指す。処置の１つの転帰は、肥満被験者の体重を、本発明の化合物または組み合わせの投与の直前のその被験者の体重に比べて低減させることであり得る。処置のもう１つの転帰は、食事、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を防止することおよび喫煙停止からの体重増加を防止することであり得る。処置のもう１つの転帰は、肥満関連疾患の発生率および／または重症度を低下させることであり得る。処置のさらにもう１つの転帰は、過体重または肥満被験者における糖尿病発症のリスクを低下させることであり得る。前記処置は、結果として、被験者による食物もしくはカロリー摂取量の低減（全食物摂取量の低減または炭水化物もしくは脂肪などの特定の食事の成分の摂取量の低減を含む）；および／または栄養吸収の抑制；および／または代謝率低下の抑制；および体重低減を、それを必要とする患者において、適切に生じさせることができる。前記処置は、結果として、代謝率の低下の阻害ではなく、もしくは代謝率の低下の阻害に加えて、代謝率を改変する、例えば代謝率を増すこともでき、ならびに／または減量の結果として通常生ずる代謝耐性を最小にすることもできる。
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクがある被験者の体重を低減させるまたは維持するための、本明細書に記載する医薬製剤の投与を指す。予防の１つの転帰は、肥満のリスクがある被験者の体重を、本発明の化合物または組み合わせの投与の直前のその被験者の体重に比べて低減させることであり得る。予防のもう１つの転帰は、食事、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重再増加の防止であり得る。予防のもう１つの転帰は、肥満のリスクがある被験者において肥満の発症前に処置を施した場合の肥満発生の防止であり得る。予防のもう１つの転帰は、肥満のリスクがある被験者において肥満の発症前に処置を施した場合の肥満関連障害の発生率および／または重症度の低下である。さらに、既に肥満の被験者において処置を開始した場合、そのような処置は、肥満関連障害、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節炎、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症（しかしこれらに限定されない）の発生、進行または重症性を防止することができる。
対象となる本発明のもう１つの態様は、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の処置をそのような処置を必要とする哺乳類患者において行う方法に関し、この方法は、本明細書に記載する式に従う化合物またはその医薬的に許容される塩を高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の処置に有効である量で前記患者に投与することを含む。
より詳細には、対象となる本発明のもう１つの態様は、２型糖尿病の処置をそのような処置を必要とする哺乳類患者において行う方法に関し、この方法は、本明細書に記載する式に従う化合物またはその医薬的に許容される塩を２型糖尿病の処置に有効である量で前記患者に投与することを含む。
対象となる本発明のさらにもう１つの態様は、インスリン非依存型糖尿病の処置をそのような処置を必要とする哺乳類患者において行う方法に関し、この方法は、本明細書に記載する式に従う化合物またはその医薬的に許容される塩をインスリン非依存型糖尿病の処置に有効である量で前記患者に投与することを含む。
本発明は、様々なＤＧＡＴ１関連疾患、例えば、代謝性疾患、例えば肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高脂血症、痛風、脂肪肝およびこれらに類するもの；循環器疾患、例えば狭心症、急性／うっ血性心不全、心筋梗塞、冠動脈硬化症、高血圧、腎症、電解質異常およびこれらに類するもの；中枢および末梢神経系疾患、例えば過食症、感情障害、うつ病、不安、癲癇、せん妄、認知症、統合失調症、注意欠陥／活動亢進障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、ジスキネジー、異常感覚、収穫障害、モルヒネ耐性、薬物依存症、アルコール依存症およびこれらに類するもの；生殖器系疾患、例えば不妊症、早産、性機能不全およびこれらに類するもの；ならびに消化器疾患、呼吸器疾患、癌および色素沈着など他の病態を処置する際に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載する任意の式の化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、肥満、糖尿病、脂肪肝、過食症、うつ病または不安の予防薬または治療薬として特に有用である。
例えば、本発明は、肥満、糖尿病、ホルモン分泌障害、高血圧、痛風および脂肪肝を処置する際に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載する任意の式の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、肥満を処置する際に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載する任意の式の化合物の使用に関する。
医薬組成物
本発明の化合物を経口投与してもよいし、または非経口投与してもよい。投与経路に適する剤形に製剤して、本発明の化合物を上記疾患の予防、処置または治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物の臨床使用の際、通常、本化合物を、剤形よっては医薬的に許容される添加剤と一緒に、様々な調製物に製剤し、その後、投与することができる。「医薬的に許容される」とは、その添加剤、担体、希釈剤または賦形剤が、その製剤の他の成分と相溶性でなければならないこと、およびそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。そのような添加剤として、医薬調製の分野で通常使用される様々な添加剤が使用可能である。それらの具体的な例としては、ゼラチン、ラクトース、スクロース、酸化チタン、デンプン、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、微結晶性ろう、白色ワセリン、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびこれらに類するものが挙げられる。
それらの添加剤を用いて形成される調製物としては、例えば、固体調製物、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、坐剤；および液体調合物、例えばシロップ、エリキシル、注射剤が挙げられる。これらは、医薬調製の分野において公知の従来の方法に従って製剤することができる。液体調製物は、それらの使用の際に水にまたは任意の他の適する媒体に溶解するまたは懸濁させることができるような形態であってもよい。とりわけ注射のために、所望される場合には、前記調合物は、生理食塩水またはグルコース液に溶解または懸濁されることがあり、緩衝液または保存薬がそれに添加されてもよい。
前記医薬組成物は、本発明の化合物を該組成物の１から９９．９重量％、好ましくは１から６０重量％の量で含有し得る。前記組成物は、任意の他の治療に有効な化合物をさらに含有することがある。
本発明の化合物が、上述の疾患の予防または処置のために使用される場合、その用量および投薬頻度は、患者の性別、年齢、体重および疾病状態ならびに所期の治療効果のタイプおよび範囲に依存して、様々であり得る。一般に、経口投与されるとき、前記用量は、０．００１から５０ｍｇ／（体重のｋｇ）／日であり得、それを１回または数回で投与することができる。前記用量は、好ましくは、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与のために、前記組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇから１．０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０および１，０００ミリグラムの本明細書記載化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供される。この投薬レジメンを、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
併用療法
本発明の化合物は、さらに、他の治療薬と併用で、上述の疾患、障害および病態の予防または処置方法に有用である。
本発明の化合物は、本明細書に記載する式の化合物または他の薬物が役立ち得る疾患または病態の処置、予防、抑制または改善において１つ以上の前記他の薬物と併用することで、前記薬物の併用がいずれかの薬物単独より安全であるまたは有効である場合、使用できる。そのような他の薬物を、それらが通常使用される経路によりおよび量で、本明細書に記載する任意の式の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本明細書に記載する任意の式の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、そのような他の薬物と本明細書に記載する任意の式の化合物とを含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、前記併用療法は、本明細書に記載する任意の式の化合物および１つ以上の他の薬物を一致する異なるスケジュールで投与する療法も含む。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物および他の活性成分を、それぞれが単独で使用されるときより低い用量で使用することができることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載する任意の式の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用で投与することができる、および別々にまたは同じ医薬組成物で投与することができる、他の活性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）次のものを含むインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾンおよびバラグリタゾン）ならびに次のものを含む他のＰＰＡＲリガンド：（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばムラグリタザール、アレグリタザール、ソデグリタザールおよびナベグリタザール、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば、国際公開第０２／０６０３８８号、同第０２／０８１８８号、同第２００４／０１９８６９号、同第２００４／０２０４０９号、同第２００４／０２０４０８号、同第２００４／０６６９６３号パンフレットに開示されているもの、ならびに（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびその医薬的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩、およびその徐放製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）インスリンまたはインスリン類似体、例えばインスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリジン、およびそれらのそれぞれの吸入用製剤；
（４）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン類似体、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、ならびにメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第９８／０４５２８号、同第９９／０１４２３号、同第００／３９０８８号および同第００／６９８１０号パンフレットに開示されているもの；
（９）インクレチンミメティクス、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体およびミメティクス；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセンタチド、リラグルチド、タスポグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３１およびＢＩＭ−５１０７７（それらの鼻腔内、経皮および週１回製剤を含む）；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ；
（１１）ＨＤＬ上昇薬、例えば、ナイアシンまたはその塩およびその徐放バージョン；ナイアシン徐放およびＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組み合わせである、ＭＫ−５２４Ａ；ならびにニコチン酸受容体アゴニスト；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症性病態に関する使用が意図された薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、糖質コルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１４）抗高血圧薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬（例えば、およびカルシウムチャネル遮断薬）。
（１５）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）、例えば、ＬＹ２５９９５０６；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０号明細書；国際公開第０３／１０４２０７号および同第０４／０５８７４１号パンフレットに開示されているもの；
（１７）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブおよびＭＫ−０８５９；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、同第６，１１０，９０３号、同第６，２８４，７４８号、同第６，３９９，７８２号および同第６，４８９，４７６号明細書に開示されているもの；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター；
（２１）Ｇタンパク質結合受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９およびＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト、例えば、国際公開第２００９／０１１８３６号パンフレットに開示されているもの；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、例えば、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含む（しかしこれに限定されない）、国際公開２００９／０４２０５３号パンフレットに開示されているもの；
（２４）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト、例えば、国際公開第２００９／００００８７号パンフレットに開示されているもの；
（２６）グルコース取り込み阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えば、ダパグリフロジンおよびレモグリフロジン；ならびにＳＧＬＴ−３；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（３０）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても公知）のアゴニスト；ならびに
（３１）ブロモクリプチンメシラートおよびその速放性製剤。
本明細書に記載する式の化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号明細書に開示されている）、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、およびこれらの医薬的に許容される塩、およびこれらの化合物とメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニル尿素との固定容量の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
塩酸４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；および
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；ならびに
これらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができる抗肥満化合物としては、トピラマート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせ；ブプロピオンとゾニサミドの組み合わせ；トピラマートとフェンテルミンの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットおよびセチリスタット；メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ１およびＹ５アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０５５７）；ＣＢ１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、リモナバントおよびタラナバント）；β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）；および５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えばロルカセリンが挙げられる。本発明の化合物と併用することができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．ＳｐａｎｓｗｉｃｋおよびＫ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；およびＫ．Ｍ．Ｇａｄｄｅら、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照のこと。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるグルカゴン受容体アンタゴニストとしては、
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；および
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；ならびに
これらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤としては、
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸；
（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸；
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；および
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；ならびに
これらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるグルコキナーゼアクチベーターとしては、
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−イソプロポキシ−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−３−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド；および
３−［（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）チオ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるＧＰＲ−１１９受容体のアゴニストとしては、
ｒａｃ−ｃｉｓ５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃ ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃ ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；および
ｒａｃ ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができる選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）としては、
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；および
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としては、
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；および
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニストとしては、
Figure 2013531037
Figure 2013531037
ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーターとしては、
Figure 2013531037
Figure 2013531037
ならびにこれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に記載する任意の式の化合物と併用することができるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）の阻害剤としては、
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；および
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；ならびに
これらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のもう１つの態様において、以下の薬剤の１つ以上を含む医薬組成物を開示する：
（ａ）本明細書に記載する任意の構造式の化合物；
（ｂ）以下から成る群より選択される１つ以上の化合物：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）次のものを含むインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾンおよびバラグリタゾン）ならびに次のものを含む他のＰＰＡＲリガンド：（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばムラグリタザール、アレグリタザール、ソデグリタザールおよびナベグリタザール、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、ならびに（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびその医薬的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩、およびその徐放製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、ならびにメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；
（４）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；
（５）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（６）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ；
（７）ＨＤＬ上昇薬、例えば、ナイアシンまたはその塩およびその徐放バージョン；ナイアシン徐放およびＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組み合わせである、ＭＫ−５２４Ａ；ならびにニコチン酸受容体アゴニスト；
（８）抗肥満化合物；
（９）炎症性病態に関する使用が意図された薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、糖質コルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１０）抗高血圧薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬（例えば、およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば；
（１１）グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）、例えば、ＬＹ２５９９５０６；
（１２）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（１３）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブおよびＭＫ−０８５９；
（１４）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（１５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（１６）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター；
（１７）Ｇタンパク質結合受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９およびＧＰＲ−４０；
（１８）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（１９）ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含む（しかしこれに限定されない）、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２０）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２１）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２２）グルコース取り込み阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えば、ダパグリフロジンおよびレモグリフロジン；ならびにＳＧＬＴ−３；
（２３）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２４）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（２６）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２７）ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても公知）のアゴニスト；および
（２８）ブロモクリプチンメシラートおよびその速放性製剤；ならびに
（ｃ）医薬的に許容される担体。
本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は様々であり得、各成分の有効用量に依存することとなる。一般に、それぞれの有効用量が使用されることとなる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせるとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせも一般に上述の範囲内であるが、いずれにせよ、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
本発明の化合物と他の活性薬剤のそのような組み合わせを別々に投与してもよいし、同時に投与してもよい。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数もしくは複数）の投与の前であってもよいし、他の薬剤（単数もしくは複数）の投与と並行であってもよいし、または他の薬剤（単数もしくは複数）の投与の後であってもよい。
実施例
中間体および実施例を下に示す。
スキーム１
Figure 2013531037
 以下は、下に示す中間体および実施例の合成の説明の中で用いる略記のリストである。
略記のリスト：
Ａｌｋ＝アルキル
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣｏＡ＝補酵素Ａ
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＭＳ＝質量分光法
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
Ｐｈ＝フェニル
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
中間体１．
Figure 2013531037
 ２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１．Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ；Ｈａｃｈｅ，Ｂ．およびｖｏｎ Ｍｏｏｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，１１，１６８３に提示されている推奨に従って：ＤＭＦ中の２−フルオロピリジン−５−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ）の溶液を、ＤＭＦおよび水中の４−（トリフルオロメチル）フェニレン−１，２−ジアミン（２．８ｇ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（６．３９ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。その添加中、混合物を氷浴で冷却し、アルデヒドの添加が完了したら放置して温めて反応させた。反応物を室温で４５分間、大気に開放した状態で攪拌した。反応物に水を添加し、その混合物を固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ７にした。得られた淡褐色固体を濾過し、真空乾燥させた。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ２８２．８。
中間体２．
Figure 2013531037
 ５−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程１．Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ；Ｈａｃｈｅ，Ｂ．およびｖｏｎ Ｍｏｏｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，１１，１６８３に提示されている推奨に従って：ＤＭＦ中の２−クロロピリジン−５−カルボキシアルデヒド（０．６０ｇ）の溶液を、ＤＭＦおよび水中の４−クロロフェニレン−１，２−ジアミン（０．５７ｇ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．６ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。その添加中、混合物を氷浴で冷却し、アルデヒドの添加が完了したら放置して温めて反応させた。反応物を室温で４５分間、大気に開放した状態で攪拌した。反応物に水を添加し、その混合物を固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ７にした。得られた淡褐色固体を濾過し、真空乾燥させた。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ２６４．０。
中間体３．
Figure 2013531037
 ５−クロロ−２−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１について説明したのと同じプロトコルを用いて、この化合物を調製した。
中間体４．
Figure 2013531037
 ２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
中間体１について説明したのと同じプロトコルを用いて、この化合物を調製した。
中間体５．
Figure 2013531037
 ２−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１．＿４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４４．０ｍｇ、１．１当量）、６−ブロモ−５−フルオロニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）およびヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１３０ｍｇ、１当量）を無水ＤＭＦ中で併せた。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、３当量）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ブロモ−５−フルオロニコチンアミドを粘稠褐色油として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３７９。
工程２．工程１で得たＮ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ブロモ−５−フルオロニコチンアミドに酢酸を添加し、その溶液をマイクロ波反応器において１８０℃で４０分間照射した。その溶液を４０％アセトニトリル−水（４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄褐色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３６１。
中間体６：
Figure 2013531037
 ３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸
工程１．４−ブロモベンゼン−１，３−ジカルボン酸（６００ｍｇ、１当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３．９２ｍＬ、４当量）を１５分かけて一滴ずつ添加して赤色沈殿を形成した。２時間後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８８ｍｇ、１当量）をＴＨＦ中の溶液として１０分かけて一滴ずつ添加した。最終濃度は、０．１５Ｍであった。２時間後、その反応混合物を室温に温め、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ〜０に酸性化し、１６時間激しく攪拌した。真空下で揮発分を除去し、残留物を水に注入し、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を白色油として得た：［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋ｍ／ｚ ２４８。
工程２．工程１からの残留物（７９ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３：１）中で再構成し、１８時間、室温で攪拌した。濃縮、および逆相ＨＰＬＣ（０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から５０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））による精製により、純粋な３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ２４８。
中間体７．
Figure 2013531037
 ３−ブロモ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オン
工程１．５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−カルボニトリル（６．４４ｇ、１当量）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８２ｇ、１．４当量）をトルエン（６５ｍＬ）に溶かし、−７８℃浴で冷却した。ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体の１．３Ｍ溶液（２２．５ｍＬ、１．４当量）を添加すると迅速に褐色−黒色ゲルを形成した。１０分後、メタノール（５．９ｍＬ、７当量）、次いで５０％酢酸水溶液（１６．７ｍＬ、７当量）の添加によって反応を停止させ、室温に温め、２４時間攪拌した。その混合物をトルエンに注入し、水、１Ｎ ＨＣｌ、次いで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、褐色油に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル）による精製によって、３−ブロモ−５−オキソ−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として得た。
工程２．工程１からの油（２０４ｍｇ）を４ｍＬ ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（３：１）中で再構成し、５時間、室温で攪拌して、Ｂｏｃ除去を果たした。濃縮により塩酸塩を得、それをさらに精製せずに使用した：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ２８３。
中間体８．
Figure 2013531037
 ２−（３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸
重炭酸ナトリウム（２．７０ｇ、５当量）、２−フルオロピリジン−６−カルボキシアルデヒド（０．８０ｇ、１当量）および３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル酢酸の塩酸塩（１．５９ｇ、１当量）を８０℃、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中で５時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ、４当量）で酸性化し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％アセトン：ジクロロメタンから５０％アセトン：ジクロロメタン）によって精製して、純粋なアルデヒドを白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３１７。
中間体９．
Figure 2013531037
 ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボン酸メチル
工程１．ホスホノ酢酸トリメチル（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｐｈｏｓｏｐｈｏｎｏａｃｅｔａｔｅ）（６８０μＬ、２．１当量）を、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、２当量、鉱物油中の６０％分散体）の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加し、そのスラリーを３０分間攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−ジカルボン酸１’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル（７５０ｍｇ、１当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液として一滴ずつ添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。真空下で揮発分を除去し、１Ｍ塩酸が入っている分液漏斗に移した。ジクロロメタンでの抽出、および濃縮によって油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を油として得た。
工程２．工程１からの材料（２２６ｍｇ、１当量）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、３０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ、３５ｍｏｌ％）に添加し、その後、室温、水素雰囲気下で４時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過、真空下での濃縮、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル）のよる精製によって、所望の生成物を透明な油として得た。
工程３．工程２から油（１５４ｍｇ）を４０℃で１，４−ジオキサン中の塩酸（２当量）（１．７ｍＬ）で処理した。２時間後、追加の当量の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（８９μＬ）を添加し、温度が１時間の間に６０℃に上昇した。真空下で揮発分を除去することにより所望の塩酸塩を白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３３４。
中間体１０．
Figure 2013531037
 ９−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１．水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、１当量）を９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ、１当量）のメタノール溶液に添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液をその溶液に添加し、その混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、９５０ｍｇの９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ２７０。
工程２．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６．５ｍｇ、１．２当量）を、無水ＤＭＦ中の９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ、１．０当量）に添加し、０℃で１時間攪拌した。その攪拌された薄黄色の溶液に２−ブロモ酢酸メチル（０．０７０ｍＬ、１．５当量）を添加し、その溶液を１時間かけて室温に温め、その後、５０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水中の４０％アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって直接精製して、生成物をオフホワイト固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３４２。
実施例１
Figure 2013531037
 工程１．ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、１当量）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、３当量）および市販の２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、１当量）をバイアルに量り入れた。これに、ｐ−ブロモフェニル酢酸エチル（３２ｍｇ、１．３当量）および１，４−ジオキサン（０．２５ｍＬ）を添加し、その混合物を１００℃で１８時間攪拌した。冷却後、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、１０当量）の添加により反応物を停止させ、ＭＴＢＥで２回抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮した。
工程２．工程１からの残留物を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの１Ｍ溶液（４００μＬ、４当量）に溶解し、その混合物を室温で４時間攪拌して、Ｂｏｃ基の除去を果たした。真空下での濃縮により粗製残留物を得、それをさらに精製せずに先の工程に持ち越した。
工程３．工程２からの残留物に、重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、５当量）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２８ｍｇ、１当量）およびＮＭＰ（３３０μＬ）を添加した。その混合物を１２０℃で２２時間攪拌した。酢酸（２３μＬ、４当量）の添加によって反応を中和し、ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
同様の方法に従って、実施例２〜１４を調製した。例えば、アリール基がピリジンである場合、工程１での処理からの水性相を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルでさらに抽出した。
Figure 2013531037
Figure 2013531037
実施例１５
Figure 2013531037
 ５−クロロ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２３ｍｇ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（４０８μＬ、５当量）および３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（９５ｍｇ、１当量）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃でマイクロ波反応装置において１２時間加熱した。その混合物を水に注入し、ＭＴＢＥで３回抽出した。併せた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、勾配溶離（２０％酢酸エチル：ヘキサンから１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を薄黄色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４３１。
実施例１６〜５６（表２）は、上で説明した手順または下で説明する変型の１つに従って調製した。
手順Ａ
５−置換−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１当量）、ヒューニッヒ塩基（５当量）、および塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩としてのアミン（１当量）をＤＭＡ（０．３Ｍ）に溶解し、ＬＣＭＳ分析によって判断して反応が完了するまで（１０〜６０時間）１４０℃でマイクロ波反応装置において加熱した。３時間以内の出発原料の生成物への転化率が低かった場合には（ＬＣＭＳ分析）、反応温度を２００℃に上昇させた。出発原料の消費に匹敵する率で分解生成物の形成が観察された場合には、完全転化前に反応を停止させた。その混合物を室温に冷却し、水に注入し、ＭＴＢＥで３回抽出した。併せた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、勾配溶離（一般に、２０％酢酸エチル：ヘキサンから１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。
手順Ｂ
炭酸カリウム（５当量）を塩基として使用し、ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）を溶媒として使用したことを除き、手順Ａにおけるとおりに行った。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応が完了するまで（１０〜６０時間）１４０℃でマイクロ波反応装置において反応物を加熱した。その混合物を室温に冷却し、少量のアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（一般に、３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を得た。
手順Ｃ
５−置換−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１当量）を使用したことを除き、手順Ａにおけるとおりに行った。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応が完了するまで（１０〜６０時間）１４０℃でマイクロ波反応装置において反応物を加熱した。その混合物を室温に冷却し、少量のアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（一般に、３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を得た。
手順Ｄ
重炭酸ナトリウム（５当量）を塩基として使用し、ＮＭＰ（０．３Ｍ）を溶媒として使用したことを除き、手順Ａにおけるとおりに行った。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応が完了するまで（１０〜６０時間）１１０℃で反応物を加熱した。その混合物を室温に冷却し、少量のＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（一般に、３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を得た。
手順Ｅ
５−クロロ−２−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１当量）を求電子試薬として使用したことを除き、手順Ａにおけるとおりに行った。
手順Ｆ
室温または６０℃で、水混和性有機溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、ジオキサンもしくはＤＭＡまたはそれらの混合物、中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水性溶液で生成物を鹸化したことを除き、手順Ｄにおけるとおりに行った。カルボン酸生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（一般に、３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））に付して、純粋な生成物を得た。
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
Figure 2013531037
実施例５６
Figure 2013531037
 工程１．炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）およびＲｕＰｈｏｓ（６９ｍｇ、２０ｍｏｌ％）をバイアルに移し、それを密封し、窒素でフラッシュした。脱気したＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、続いて、脱気したＴＨＦ（１ｍＬ）中の３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１６５ｍｇ、１．１当量）および４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、１当量）の溶液を添加した。その反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、３−フルオロ−４−（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ベンズアルデヒドを得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３２６。
工程２．次に、１．４ｍＬ ＤＭＦ−水（３０：１）中の３−フルオロ−４−（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）ベンズアルデヒド（１１ｍｇ、１当量）、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１３ｍｇ、０．６５当量）および４−クロロフェニレン−１，２−ジアミン（５ｍｇ、１当量）の溶液を、大気に開放した状態で室温にて攪拌した。２時間後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４４８。
実施例５７
Figure 2013531037
 ２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、１当量）が入っているバイアルに、（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（ＣＡＳ：１１４８１４８−０１−９、３３．４ｍｇ、２０ｍｏｌ％）および２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７５ｍｇ、１当量）を添加した。窒素下でバイアルに蓋をし、その後、セプタムを通してＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、その懸濁液を窒素で５分間スパージした。その後、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．７Ｍ溶液（３８１μＬ、３．１当量）を一滴ずつ添加して、濃いワインレッド色を誘導した。２０時間、室温で攪拌した後、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに２時間攪拌した。その後、真空下で揮発分を除去した。残留物を酢酸とＤＭＳＯの混合物に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４９０。
実施例５８
Figure 2013531037
 工程１．２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（７５０ｍｇ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、それにジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（２．４ｍＬ、４当量）を添加した。その混合物を６０℃で３．５時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。
工程２．工程１からの残留物に、固体重炭酸ナトリウム（１０１２ｍｇ、５当量）および５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．２当量）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃で１８時間攪拌し、その後、冷却し、水に注入し、その混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和した。先ずエーテルでの、次いで酢酸エチルでの抽出によって有機画分を得、それを水で４回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して橙色固体を得、それをそのまま先の工程に持ち越した：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３１８。
工程３．工程２からのアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、１当量）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（６３ｍｇ、０．６５当量）をバイアルに量り入れた。これに、ＤＭＡ（２５４μＬ）および水（１０μＬ）を添加し、その混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を水に注入し、固体炭酸カリウムで中和し、その後、褐色沈殿を濾過によって回収した。その褐色固体をＤＭＳＯに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（２０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から７０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を褐色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７４。
実施例５９
Figure 2013531037
 工程１．２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（２０８ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、それにジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（１ｍＬ、６当量）を添加した。その混合物を６０℃で１．５時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。
工程２．工程１からの残留物に、固体重炭酸ナトリウム（２８１ｍｇ、５当量）および２−クロロチアゾール−５−カルバルデヒド（９９ｍｇ、１．０当量）およびＤＭＦ（２．２ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃で１５時間攪拌し、その後、冷却し、綿栓に通して濾過し、ＤＭＦで希釈して６ｍＬの最終容積にした。得られた橙色の固体を、０．１１Ｍの濃度と仮定して後続の反応に持ち越した：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３２３。
工程３．工程２からのアルデヒド溶液（１ｍＬ、１当量）、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１９．４ｍｇ、１当量）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（４３ｍｇ、０．６４当量）をバイアルに量り入れた。これに、水（３２μＬ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。数滴の飽和チオ硫酸ナトリウムの添加により反応を停止させ、その後、その混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（２０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から７０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を薄黄色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７９。
同様の方法により、表３に提示する化合物を調製した。
Figure 2013531037
 実施例６２
Figure 2013531037
 工程１．＿４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４４．０ｍｇ、１．１当量）、６−ブロモ−５−フルオロニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）およびヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（１３０ｍｇ、１当量）を無水ＤＭＦ中で併せた。その溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、３当量）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、次いで水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ブロモ−５−フルオロニコチンアミドを粘稠褐色油として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３７９。
工程２．工程１で得たＮ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−ブロモ−５−フルオロニコチンアミドに酢酸を添加し、その溶液をマイクロ波反応器において１８０℃で４０分間照射した。溶液を４０％アセトニトリル−水（４ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄褐色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３６１。
２−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９ｍｇ、１当量）、２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸メチル（５．６ｇ、１当量）および固体重炭酸ナトリウム（１４．７ｍｇ、７当量）をＮＭＰに懸濁させ、１１０℃で２．５時間攪拌した。その混合物を冷却し、ＤＭＳＯ：アセトニトリル：水の混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から７０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製した。：ＬＣＭＳ分析によりｍ／ｚ ４９１または５０５を含有する画分をプールし、濃縮した。残留物を１：１：１ ＴＨＦ−メタノール−水の混合物に溶解し、それに固体水酸化リチウム（１．８ｍｇ、１０当量）を添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、３０分の時点でＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４９１への完全転化を示した。その混合物をＤＭＳＯ：アセトニトリル：水の混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から７０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、生成物を白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４９１。
実施例６３
Figure 2013531037
 ５−トリフルオロメチル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、１当量）、ヒューニッヒ塩基（９３μＬ、５当量）、および２−メトキシ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−オンの塩酸塩（２９ｍｇ、１当量）をＤＭＡ（０．３Ｍ）に溶解し、１５０℃でマイクロ波反応装置において８時間まで加熱した。その混合物を室温に冷却し、真空下に置いて残留ヒューニッヒ塩基を除去し、ＤＭＳＯで希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（３０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から９５％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋なジメチル化生成物を得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４８２。
実施例６４
Figure 2013531037
 ［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］酢酸（１２０ｍｇ、４．５当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（３００μＬ、１４当量）を添加した。その混合物を６０℃で６時間加熱し、６時間の時点で白色沈殿が形成しており、１Ｈ ＮＭＲによるアリコートの分析は、Ｂｏｃ基の完全除去を示した。真空下で揮発分を除去し、その白色固体に２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、１当量）、重炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、５当量）およびＮＭＰ（３３０μＬ）を添加した。その反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、酢酸（１５μＬ、３当量）で中和し、ＤＭＳＯで希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水）から５０％アセトニトリル：（０．０５％ＴＦＡを伴う水））によって精製して、純粋な生成物を得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４３６。
実施例６５〜７７
Figure 2013531037
 Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（９ｍｇ、１当量）と３，５−ジメチルフェニレンジアミン（１０ｍｇ、１当量）の混合物に、［３−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］酢酸（３０ｍｇ、１当量）の塩酸塩を３％酢酸−ＤＭＦ中の溶液（１ｍＬ）として添加した。その混合物を１００℃で１６時間攪拌し、炭酸カリウムで中和し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
同様の方法に従って、表４に提示する化合物を調製した。
Figure 2013531037
Figure 2013531037
中間体１１
Figure 2013531037
 ［９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル］酢酸メチル
工程１．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（１．５ｇ、１当量）を２−ブタノール中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの攪拌懸濁液（１１ｍＬ）に室温で一滴ずつ添加した。２．５時間後、揮発分を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、その後、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（０．５６ｍＬ、１．２当量）の溶液をゆっくりと添加し、その反応物を１０分間攪拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、室温に温めた。その二相混合物を、すべての固体を溶解するために十分な水が入っている分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチル）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−オキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た。
工程２．工程１から残留物（１．６２ｇ、１当量）および炭素担持３０％（ｗ／ｗ）パラジウム（４４０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を一緒に、室温、メタノール（２５ｍＬ）中、水素雰囲気下で６時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチル）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−オキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として得た。
工程３．ホスホノ酢酸トリメチル（１４９ｍｇ、１．１当量）を０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ｈｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（３１ｍｇ、鉱物油中の６０％分散物、１．０５当量）の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加した。その混合物を室温に温め、２時間攪拌した。工程２からの４−オキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）をＴＨＦ中の溶液（１．４ｍＬ）として一滴ずつ添加した。その反応物を室温で２時間攪拌し、２時間の時点で揮発分を真空下で除去した。その混合物を１Ｍ塩酸に注入し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチル）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートを無色の油として得た。
工程４．工程３からのｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２４６ｍｇ、１当量）および水酸化パラジウム（７５ｍｇ、１４ｍｏｌ％）を一緒に、エタノール（５ｍＬ）中、室温、水素雰囲気下で６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチル）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として得た。
実施例７９
Figure 2013531037
 工程１．中間体１１（１３７ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、それにジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（４１８μＬ、４当量）を添加し、その混合物を６０℃で５時間加熱した。窒素流下で揮発分を除去し、残存白色固体に２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４１ｍｇ、１．２当量）、重炭酸ナトリウム（１７６ｍｇ、５当量）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）を添加した。その懸濁液を１１０℃で１６時間、激しく攪拌し、冷却し、ＤＭＳＯ（〜３ｍＬ）で希釈し、酢酸（３５０μＬ）で中和し、濾過し、その後、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、（９−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）酢酸メチルを黄色油として得た。
工程２．工程１からの（９−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）を１：１：１ ＴＨＦ：メタノール：水の混合物（１．３３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（１６７ｍｇ、１０当量）を添加した。室温での３．５時間の攪拌の後、真空下で揮発分を除去し、残留物をＤＭＳＯ（〜３ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）で希釈し、酢酸（４００μＬ）で中和し、濾過し、その後、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、（９−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）酢酸を黄色油として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。
Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ４．６×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラムを使用し、超臨界二酸化炭素中の２５％イソプロパノールを使用する、１００ｂａｒの動作圧、２．４ｍＬ／分の流量および４０℃の温度での分取ＨＰＬＣによって、エナンチオマーを分離した。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５を有する薄黄色固体として、各エナンチオマーを得た。
実施例８０
Figure 2013531037
 工程１．ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（５．８ｍＬ、３．５当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１当量）（Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｍ．Ａ．；Ｌａ，Ｆ．；Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｐ．；Ｏｍｅｃｉｎｓｋｙ，Ｄ．Ｏ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４（２），１２５−１３０）の攪拌ＴＨＦ溶液に窒素雰囲気下で１５分かけて一滴ずつ添加した。４時間後、その混合物を０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３．３９ｍＬ、２０当量）、続いて４Ｍ ＮａＯＨの溶液（８．３ｍＬ、２０当量）を一滴ずつ添加した。その混合物を室温に温め、気体の発生がおさまるまで１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、その得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートを琥珀色の油として得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ２９４。
工程２．無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程１から得たｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１８０ｍｇ、１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（７５．４ｍｇ、１当量）、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２３．１ｍｇ、０．１当量）を添加した。４０分間、室温で攪拌した後、水（１．０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチルに注入した。その酢酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートをろう様固体として得た：［ＭＨ−Ｃ４Ｈ９］＋ｍ／ｚ ２１４。
工程３．中間体１１、工程３におけるとおりに行って、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラートを得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３４８
工程４．１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用し、反応物を１８時間、室温、水素雰囲気下で攪拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の１０％から５０％アセトニトリル）によって精製したことを除き、中間体１１、工程４におけるとおりに行って、酢酸９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］メチルを得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３５０。
工程５．ＴＦＡを酸として使用し、ＤＣＭをＢｏｃ脱保護用の溶媒として使用したことを除き、実施例７１、工程１におけるとおりに行った。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）による精製によって、メチル（９−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）を琥珀色の油として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４８９。
工程６．実施例７１、工程２におけるとおりに行って、（９−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）酢酸を黄褐色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。
実施例８１
Figure 2013531037
 ２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１．
ジクロロメタン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍ溶液（２．８５ｍＬ、０．９７当量）を無水ジクロロメタン中の２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２５ｇ、１．０当量）の溶液にゆっくりと添加し、その混合物を−３０＿℃に冷却した。２時間後、その混合物を放置して０＿℃に温め、２時間熟成させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）、続いて水（２ｍＬ）を添加して、スラリーを形成した。そのスラリーをブフナー漏斗によりＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、５ｍＬのジクロロメタンで２回すすいだ。すすぎ液を濾液と併せ、真空下で濃縮して、２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ２８０。
工程２．
ホスホノ酢酸メチル（２１７ｍｇ、１．１当量）を無水ＴＨＦ中の工程１からの２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７９ｍｇ、１．０当量）の溶液に添加した。その混合物を０℃に冷却し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ、１．１当量）を一度に添加した。その混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。その溶液を塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で２回、次いでブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、シリカゲル（０％から１００％酢酸エチル：ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３３６。
工程３．
工程２からのカルバマート（２１３ｍｇ、１．０当量）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。真空下で揮発分を除去し、その後、残留物をジクロロメタン中で再構成し、再び真空下で濃縮した。このようにして得た黄褐色油を次の工程に持ち越した。
工程４．
工程３からのアミン塩（５４ｍｇ、１．０当量）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４７ｍｇ、１．０当量）および重炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ、１０当量）をＮＭＰ（０．７５ｍ）に懸濁させ、１１０℃で４時間攪拌した。その混合物を冷却し、水中の４０％アセトニトリルで希釈し、その後、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって直接精製して、生成物をオフホワイト固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。
工程５．
工程４からエステル（２９ｍｇ、１当量）をＴＨＦ−水−メタノールの１：１：１混合物に溶解し、それに固体水酸化リチウム（１４．６ｍｇ、１０当量）を添加した。室温で３時間攪拌した後、ＬＣＭＳは、生成物への明確な転化を示した。その反応混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を水中の４０％アセトニトリルで希釈し、その後、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって直接精製して、生成物をオフホワイト固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４６１。
Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラムを使用し、ヘプタン中の３５％エタノールを使用する分取ＨＰＬＣによって、エナンチオマーを分離した。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４６１を有する白色固体として、各エナンチオマーを得た。
実施例８２
Figure 2013531037
 工程１．２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（２０３ｍｇ、１当量）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、その後、５０℃で９０分間、ジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液（１ｍＬ）で処理した。その後、その混合物を真空下で濃縮して白色粉末を得、それを後続の工程に持ち越した。
工程２．工程１からのアミン塩（８０ｍｇ、１当量）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９５ｍｇ、１当量）および重炭酸ナトリウム（１９９ｍｇ、７当量）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間攪拌した。その混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、生成物を黄色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。
同様の方法に従って、表７に提示する化合物を調製した。
Figure 2013531037
 実施例８５〜８６
Figure 2013531037
 工程１．２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（８００ｍｇ、１当量）をメタノール中の塩酸の１．２５Ｍ溶液（５ｍＬ）中で５０℃で２時間攪拌した。その後、追加の塩酸をジオキサン中の４Ｍ溶液（１ｍＬ）として添加し、その後、さらに９０分間、５０℃で攪拌した。その後、その混合物を真空下で濃縮して白色粉末を得、それを後続の工程に持ち越した。
工程２．工程１からのアミン塩（６１７ｍ、１当量）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７３６ｍｇ、１当量）および重炭酸ナトリウム（１１００ｍｇ、５当量）をＮＭＰ（８．７ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１８時間攪拌した。その混合物を氷水に注入し、固形分の完全溶解が起こるまで酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。層を振盪し、分離した。その後、有機層を水で５回、ブラインで１回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体を得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。超臨界二酸化炭素中の４０％メタノールを使用するＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ４．６×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製を行った。これにより、２つの分離されたエナンチオマー：ＡおよびＢを得た。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５を有するオフホワイトの固体として各エナンチオマーを得た。
工程４．工程３からのエステルのエナンチオマーＡをメタノール（３００μＬ）およびＴＨＦ（３００μＬ）に溶解し、それに２．５Ｍ水酸化リチウムを添加した。その反応物を５０℃で２時間攪拌し、その後、氷酢酸（１５０μＬ）の添加によって反応を停止させ、真空下で濃縮した。その混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、カルボン酸（エナンチオマーＡ）を白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４６１。
工程５．工程３からのエステルのエナンチオマーＢをメタノール（３００μＬ）およびＴＨＦ（３００μＬ）に溶解し、それに２．５Ｍ水酸化リチウムを添加した。その反応物を５０℃で２時間攪拌し、その後、氷酢酸（１５０μＬ）の添加によって反応を停止させ、真空下で濃縮した。その混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、カルボン酸（エナンチオマーＢ）を白色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４６１。
中間体１２．
Figure 2013531037
 １−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸メチル（ＴＦＡ塩）
工程１．水素化ナトリウムの６０％油分散物（０．４３８ｇ、１．２当量）を無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の４−アリール−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１当量）（Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｍ．Ａ．；Ｌａ，Ｆ．；Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｐ．；Ｏｍｅｃｉｎｓｋｙ，Ｄ．Ｏ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４（２），１２５−１３０）の溶液に添加し、その混合物を０℃に冷却した。混合物を１時間かけて室温に温め、２−（ブロモエチル）アクリル酸メチル（１．６３ｇ、１当量）をその溶液に５分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を７２時間熟成させた。塩化アンモニウムの飽和溶液を反応混合物に添加し、その混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水、次いでブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製混合物を、シリカゲル（ヘキサン中の０％から１００％酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、９２０ｍｇの４−｛［２−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３６２。
工程２．無水１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中の工程１からの４−｛［２−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１当量）をベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（８５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）と併せ、その混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−オキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油として得た［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３３４。
工程３．工程２から生成物のエタノール溶液を、５０℃および６０ｂａｒで水酸化パラジウムカートリッジを使用するＴｈａｌｅｓ Ｈ−Ｃｕｂｅ Ｆｌｏｗ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｖ．；Ｇｏｄｏｒｈａｚｙ，Ｌ．；Ｖａｒｇａ，Ｎ．；Ｓｚａｌａｙ，Ｄ．；Ｕｒｇｅ，Ｌ．；Ｄａｒｖａｓ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００６，８，１１０−１１６）の単回通過による水素化に付した。その後、真空下で揮発分を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の１０％から９８％アセトニトリル）によって精製して、生成物を油として得た：［ＭＮａ］＋ｍ／ｚ ３３６。
工程４．工程３からの残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、室温で９０分間攪拌し、９０分の時点で揮発分を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン中で再構成し、再び濃縮して、琥珀色の油を得、それを分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の１０％から９８％アセトニトリル）によって精製して、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩を油として得た：［ＭＮ］＋ｍ／ｚ ２１４。
実施例８７
Figure 2013531037
 工程１．上の工程４からのアミン塩（６０ｍｇ、１当量）、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７９ｍｇ、１当量）および重炭酸ナトリウム（２３６ｍｇ、１０当量）に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加し、その混合物を１１０℃で２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水中の４０％アセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、９−（５−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸メチルを黄褐色固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５。
工程２．工程１からのエステル（１３０ｍｇ、１当量）をＴＨＦ−水−メタノールの１：１：１混合物に溶解し、室温で２時間、水酸化リチウム（６５．６ｍｇ、１０当量）で処理した。その反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。その混合物を水中の４０％アセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤として、０．０５％ＴＦＡを伴う水中の２０％から７０％アセトニトリル）によって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４６１。
同様の方法に従って、表５に提示する化合物を調製した。
Figure 2013531037
Figure 2013531037
実施例９０〜９１
Figure 2013531037
 Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラムを使用し、ヘプタン中の５０％エタノールを使用する分取ＨＰＬＣによって、実施例８６のエナンチオマーを分離した。［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５を有する白色固体としてエナンチオマーＡを得、および［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ４７５を有する白色固体としてエナンチオマーＢを得た。絶対立体化学を自由裁量で割り当てた。
中間体１３．
Figure 2013531037
 １−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸メチルのＴＦＡ塩（８７６ｍｇ、１当量）および２−フルオロピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３５２ｍｇ、１．０５当量）をＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１１２４ｍｇ、５当量）に添加し、その混合物を一晩、８０＿℃で攪拌した。その後、混合物を冷却し、０．４５マイクロ膜に通して濾過し、この溶液をそのまま後続の段階で使用した：［ＭＨ］＋ｍ／ｚ ３１９。
表６中の実施例９２〜１０１を中間体１３から２工程で調製した。先ず、中間体１３および適切なジアミンを、室温で、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の影響下、ＤＭＦおよび水中で、前に説明したように反応させた。実施例１００〜１０１、ジアミンおよびアルデヒドは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の添加前に６５℃で２時間加熱した。得られたベンゾイミダゾールを分取ＨＰＬＣによって精製し、その後、水酸化リチウムでの鹸化に付し、その後、前に説明したように精製した。
Figure 2013531037
Figure 2013531037
選択されたＤＧＡＴ１阻害剤の効力
３８４ウエルアッセイプレートに、ＤＭＳＯ中の試験化合物の４００μＭ溶液（１Ｌ）と、ジオレイン中３００μＭおよび１０％エタノール中のオレイル−ＣｏＡ中４０μＭである基質ミックス（２０μＬ）とを添加した。これに、以下の組成のバッファー中の１．０５μｇ／ｍＬヒトＤＧＡＴ１発現酵母膜画分（１９μＬ）を添加した：２００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７、２００ｍＭスクロース、２００ｍＭ塩化マグネシウム、および２０μｇ／ｍＬ Ｎ−エチルマレイミド処理済みウシ血清アルブミン。その溶液を室温で１時間インキュベートし、その後、９０％エタノール中の９０μＭ ７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン溶液（２０μＬ）を添加した。暗所で３０分間、室温でのインキュベーションの後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで蛍光を測定した。
反応物中の試験化合物の濃度に対する阻害％のプロットの４パラメーターフィットからＩＣ５０を決定し、その曲線が５０％阻害線を交差する濃度としてＩＣ５０を定義する。
阻害活性を次の式から計算した：
阻害％＝［１−（試験化合物からの蛍光カウント−ＬＣからの平均蛍光カウント）／（ＨＣからの平均蛍光カウント−ＬＣからの平均蛍光カウント）］×１００％
ＬＣ＝低対照＝過剰量のＭｅｒｃｋ ＤＧＡＴ１阻害剤による最大阻害
ＨＣ＝高対照＝ＤＭＳＯ＝非阻害対照
Figure 2013531037

Claims (19)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2013531037
     （式中、
    Ａは、ベンゼン、ピリジン、ピラジンおよびピリミジンから成る群より独立して選択され；
    Ｒ、ＧおよびＥは、−Ｎ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ、ＧおよびＥのうちの１つが−Ｎ−であるならば、残りの２つは−ＣＨ−であり；
    Ｒ’およびＲ’は、一緒に環Ｄを形成し、この場合、Ｄは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、非置換であり、または基α、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、この場合のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルは、独立して、非置換であり、またはαから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    αは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルシクロヘテロアルキルから成る群より選択される）
    またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ａがベンゼンである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ａがピリジンである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒの一方が、−ＣＨ−であり、およびＧまたはＥが、−ＣＨ−であり、ならびに他方が、−Ｎ−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ、ＧおよびＥが、−ＣＨ−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｃが、非置換である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. Ｄが、シクロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｄが、シクロヘキサンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ｄが、ヘテロシクロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｄが、
    Figure 2013531037
     （式中、
    Ｔは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲａおよび−ＮＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され、この場合のＲａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択され；ならびに
    Ｖ、Ｕ、ＱおよびＷは、−Ｎ−、−Ｃ−および−ＣＨ−から成る群より独立して選択される）
    である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｄが、
    Figure 2013531037
     （式中、Ｒａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される）
    から成る群より選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｄが、
    Figure 2013531037
     （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、−Ｃ−、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｎ−、−ＮＨ−および−Ｏ−から成る群より独立して選択される）
    から成る群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. Ｄが、
    Figure 2013531037
     から成る群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. Ｄが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルＣＯＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＮおよび−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. Figure 2013531037
    Figure 2013531037
    Figure 2013531037
    Figure 2013531037
    Figure 2013531037
    Figure 2013531037
    から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  18. 肥満および糖尿病から成る群より選択される病態の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
  19. 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を個体に投与することを含む、肥満および糖尿病から成る群より選択される病態の処置方法。
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