CN104945416B - 一类螺异噁唑啉衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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本发明属于医药技术领域，主要涉及一类如下通式I所示的螺异噁唑啉衍生物、其制备方法及医药用途。所述螺异噁唑啉衍生物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Description

一类螺异噁唑啉衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及一类螺异噁唑啉衍生物、其制备方法和医药用途，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防或治疗癌症、代谢与免疫疾病、提供新的手段。
背景技术
蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化的动态平衡在生物体内普遍存在，几乎涉及所有的生理和病理过程，对细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡起着重要的作用，在细胞的信号转导过程中占有及其重要的位置。一旦调控磷酸化过程的蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosine kinases）与调控去磷酸化过程的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases）之间的生物学功能平衡出现细微的失衡，将会导致例如糖尿病、癌症以及免疫性疾病的发生。
在已经发现的100多种蛋白酪氨酸磷酸酶亚型中，PTP1B是第一个被发现的PTP家族成员。早期研究发现，PTP1B介导了胰岛素信号通路和瘦素信号通路，在胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物（IRS）以及其他下游分子的蛋白酪氨酸磷酸化的负调节过程中起着关键的作用，被认为是开发抗糖尿病和肥胖药物的重要靶点。目前有证据表明，PTP1B介导了多条信号通路（例如JAK/STAT、PI3K/PTEN/Akt/mTOR、MAPK等）。PTP1B在乳腺癌、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、食管癌以及胃癌等多种癌症过表达，被认为时治疗癌症的潜在靶点。
TCPTP是第二个被发现的家族成员，与PTP1B的催化结构域有74%的序列保持一致，两者之间具有高度同源性。目前已经发现的TCPTP的底物主要包括表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素受体(IR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、MET受体酪氨酸激酶、JAK1激酶、JAK3激酶、信号转导和转录激活因子（STATs）以及Src酪氨酸激酶（SFK）等。与PTP1B相似，一系列实验证明TCPTP通过去磷酸化胰岛素受体参与糖代谢，但是，TCPTP如何与PTP1B共同调控糖代谢，是否TCPTP有着与PTP1B在糖代谢中截然不同的调控功能，以及TCPTP如何参与2型糖尿病的发生、发展需要进一步研究。SHP-1属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，主要在造血细胞和上皮细胞中表达，是多种信号转导通路如JAK/STAT、PI3K/AKT等的负向调节因子。最近研究发现，SHP-1缺失与血液系统肿瘤（例如淋巴瘤、白血病）、消化系统肿瘤（例如肝癌、胰腺癌、胃肠道恶性肿瘤）的发生及发展有密切关系。近些年来，有研究发现SHP-1在控制血糖方面也有作用，例如先天功能性缺失SHP-1的小鼠相对于野生型小鼠，其肝脏和肌肉的胰岛素信号通路得到加强，胰岛素敏感性显著提高。
SHP-2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，被证实在胞浆中参与多条转导通路（例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF- B通路、RHO通路、NFAT通路等），在信息传递过程中起着关键的作用。SHP-2既可以通过磷酸酶的催化活性来正向调控下游信号转导通路，也可以在特定的条件下发挥负向调控作用（例如JAK/STAT通路）。SHP-2的异常活化和突变而被认为是导致白血病的直接原因，在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤中也发现SHP-2过度活化，但在肝癌发生过程中，SHP-2却发挥着抑制肿瘤的作用。总之，作为重要的节点分子，SHP-2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的治疗靶点。
CDC25(cell division cyclin25)蛋白酪氨酸磷酸酶是调控细胞周期的重要蛋白，在哺乳动物细胞中有三种异构体（CDC25A、CDC25B、CDC25C），它们在细胞周期的特定阶段发生的作用不同。CDC25B的过表达与许多癌症的发生有关（例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌等），被认为是新的很有潜力的抗肿瘤药物靶点。
白细胞共同抗原相关蛋白(leukocyte antigen-related protein，LAR)属于受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，它具有广泛的组织分布。大量的研究证据表明，LAR在诸如胞间信号传递、细胞与胞外基质通讯的细胞通讯等过程中起重要的作用，其中LAR在胰岛素信号通路中的负向调节作用被广泛关注，被认为是治疗糖尿病和癌症的重要潜在靶点。
发明内容
本发明设计与合成了一类新型螺异噁唑啉衍生物，该类新型小分子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等开辟新途径。
本发明提供了一种螺异噁唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述螺异噁唑啉衍生物的结构如下通式I所示：
其中，
R2为叔丁氧羰基、氢或
优选叔丁氧羰基、更优选
其中，R1以及R3为取代或未取代的C6～C20芳环、取代或未取代的C6～C20脂环、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S原子的5～10元杂环，优选为取代或未取代的C6～C10芳环、取代或未取代的C6～C10脂环、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S原子的5～7元杂环，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基，更优选为苯基；所述取代的取代基为直链或支链的C1～C10烷基、直链或支链的C1～C10烷氧基、直链或支链的C1～C10烷基硫基、直链或支链的C1～C10烷氧基羰基、羧基、卤素，优选为直链或支链的C1～C6烷基、直链或支链的C1～C6烷氧基、直链或支链的C1～C6烷基硫基、直链或支链的C1～C6烷氧基羰基、羧基、卤素，更优选为甲基、甲氧基、甲基硫基、甲氧羰基、羧基、卤素，更优选为卤素、羧基；更优选地，R1为5-羧基噻吩基苯基、2-氟苯基而且
当通式2为时，R3与R1相同。
优选地，本发明的通式I所示的化合物可以由以下通式II表示：
通式II
其中，通式II中的R1为取代或未取代的C6～C20芳环、取代或未取代的C6～C20脂环、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S原子的5～10元杂环，优选为取代或未取代的C6～C10芳环、取代或未取代的C6～C10脂环、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S原子的5～7元杂环，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡咯基，更优选为苯基；所述的取代基为直链或支链的C1～C10烷基、直链或支链的C1～C10烷氧基、直链或支链的C1～C10烷基硫基、直链或支链的C1～C10烷氧基羰基、羧基、卤素，优选为直链或支链的C1～C6烷基、直链或支链的C1～C6烷氧基、直链或支链的C1～C6烷基硫基、直链或支链的C1～C6烷氧基羰基、羧基、卤素，更优选为甲基、甲氧基、甲基硫基、甲氧羰基、羧基、卤素，更优选为卤素、羧基；更优选地，R1为5-羧基噻吩基苯基、2-氟苯基
更优选地，本发明的蛋白酪氨酸磷酸酶亚型抑制剂选自如下化合物之中：
本发明还提供了一种所述通式I化合物的制备方法，所述方法通过以下反应方案来实施：
反应方案1
化合物1先与盐酸羟胺成肟得化合物2，然后不经过后处理直接添加烯烃N-Boc-4-亚甲基哌啶成螺环，整个反应分两步加料进行一锅法反应，得到化合物3。
其中，R1的定义与前述通式I定义相同，且所述R1上的取代基不为羧基。
或者反应方案2
在反应方案1的基础上进一步进行以下反应：
化合物3在氢氧化锂条件下水解得到化合物4。
其中R1的定义与前述通式I定义相同，且所述R1上的取代基为甲氧基羰基，R4为所述R1水解后得到的基团（即，R4上的取代基为羧基）。
或者方案3
化合物5在通有氯化氢的无水四氢呋喃中脱Boc得到化合物6，化合物6与4，4’-联苯基乙酰氯发生酰胺反应得到化合物7，
其中R1的定义与前述通式I定义相同。
除特殊说明外，以上反应中所用试剂为本领域的常规试剂。例如，以上反应可以在如下溶剂中进行：乙酸乙酯（EA），四氢呋喃（THF），二氯甲烷（DCM），水或上述溶剂的混合溶剂，有时候反应需要加入N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、三乙胺（TEA）等作为活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为0℃至室温或加热温度从室温至80℃。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等。最终产物用1H NMR、LC-MS来检测证明。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自通式I所示螺异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐的中的一种或多种以及药学上可接受的载体。
本发明的另一个目的是提供一种通式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗癌症、代谢与免疫疾病（例如糖尿病）、心血管病以及神经性疾病的药物中的用途。
在所述用途中，所述螺异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明做进一步阐述，但不限于本发明。
反应操作1
其中，R1的定义与上文相同。
试剂和条件：a)NH2OH.HCl，K2CO3，EA，80℃；b)N-Boc-4-亚甲基哌啶N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，EA，0℃至室温。
将化合物1（1.5eq）溶于乙酸乙酯中，依次加入盐酸羟胺（1.8eq），K2CO3(2.2eq)，在80℃条件下加热回流反应，TLC点板监测化合物1反应完后，将反应移入冰浴条件冷却降温至0℃，缓慢加入N-Boc-4-亚甲基哌啶（1eq），然后在剧烈搅拌条件下分批加入NCS（2.5eq），加完后，将反应移至室温下搅拌反应。TLC检测反应完全后，反应液用乙酸乙酯稀释，经水洗、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩以及柱层析分离得到化合物3。
反应操作2
在方案1的基础上进一步进行以下反应：
其中R1与R4的定义与上文相同。
试剂和条件：a)THF+H2O，稀盐酸
将化合物3（1eq）溶于THF与水（1:1）的混合溶液中，加入水合氢氧化锂（4eq），在室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，先浓缩反应液，将THF去除，加入2N HCl调节PH约为5～6，直至有固体析出，抽滤，干燥得化合物4。
或者方案3
其中R1的定义与上文相同。
试剂和条件：a)溶有HCl气体的THF；b)三乙胺（TEA），二氯甲烷（DCM）。
将化合物5溶于THF-HCl中，室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，直接过滤得到化合物6；将化合物6溶于DCM，加入TEA搅拌约30min，然后在冰浴条件下缓慢加入4，4’-联苯基乙酰氯，室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，经过浓缩、柱层析分离得到化合物7。
下述制备例中，NMR用Bruker生产的Bruker AVⅢ400M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm（CDCl3）；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用抽滤、萃取、柱层析等，硅胶（200-300目），柱色谱法所用的硅胶型号为粗空（ZLX－Ⅱ），由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
试剂和条件：a)NH2OH.HCl，K2CO3，EA，80℃；b)N-Boc-4-亚甲基哌啶N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，EA，0℃至室温。
将化合物1-1(159mg,1.5mmol)溶于2mL乙酸乙酯中，依次加入盐酸羟胺(125mg,1.8mmol)，K2CO3(304mg,2.2mmol)，在80℃条件下加热回流反应，3h后，TLC点板监测化合物1-1反应完，将反应移入冰浴条件冷却降温至0℃，缓慢加入溶于1mL乙酸乙酯的N-Boc-4-亚甲基哌啶(197mg,1.0mmol)，然后在剧烈搅拌条件下分批加入NCS（334mg,2.5mmol），加完后，将反应移至室温下搅拌反应约40min，TLC检测反应完全，反应液用乙酸乙酯(2*15mL)稀释，经水（3*10mL）洗、饱和氯化钠溶液（20mL）洗，无水硫酸钠干燥，浓缩以及柱层析分离(PE:EA:甲苯=14:1:2～10:1:2)得到淡黄色目标化合物(268mg,84.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(q,J1=3.0Hz,J2=3.4Hz,2H),7.41(t,J=3.0Hz,3H),3.74(s,2H),3.40～3.46(m,2H),3.10(s,2H),1.92(d,J=12.0Hz,2H),1,70～1.77(m,2H),1.48(s,9H).13C NMR(400MHz,CDCl3):δ156.2,154.7,130.1,129.9,128.7,126.5,84.4,79.7,45.4,41.0,35.9,28.5。
除了以以下表格中的醛替换实施例1中的化合物1（即苯甲醛）以外，参照实施例1中的制备方法制备以下化合物。
实施例2
试剂和条件：a)THF+H2O；b)稀盐酸
将化合物1-3（60mg,0.16mmol）溶于2mL的THF与水（1:1）的混合溶液中，加入水合氢氧化锂（27mg,0.64mmol），在室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，先浓缩反应液，将THF去除，加入1mL水，再加入2N稀盐酸调节PH约为5～6，直至有固体析出，抽滤，干燥得化合物4（47mg,81.6%）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.44(t,J=10.6Hz,2H),3.12(s,2H),1.93(d,J=13.6Hz,2H),1.73～1,79(m,2H),1.48(s,9H)。
除了以下表中的原料代替实施例2中的反应原料1-3以外，以与实施例2相同的方式制备以下化合物。
实施例3
试剂和条件：a)溶有HCl气体的THF；b)三乙胺（TEA），二氯甲烷（DCM）
将化合物2-1（CX-316-1）（316mg,1mmol）溶于2mL THF-HCl中，室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，直接过滤得到化合物2-2(100mg,46%)；将化合物2-2溶于2mL的DCM，加入64μL的TEA搅拌约30min，然后在冰浴条件下缓慢加入59mg的4，4’-联苯基乙酰氯，室温下搅拌反应，TLC检测反应完全后，经过浓缩、柱层析分离（DCM：MeOH=100:1～80:1依次洗脱）得到目标化合物CX-638（82mg,58.4%）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,J=8.0Hz,4H),7.65～7.68(m,4H),7.54(d,J=8.4Hz,4H),7.44～7.46(m,6H),3.50～3.86(m,8H),3.29(s,4H),1.84(s,8H)。
除了以下表中的原料代替实施例3中的反应物2-2以外，以与实施例2相同的方式制备以下化合物。
实验例1：化合物抑制PTP1B活性测试
1）材料：PTP1B，实验室纯化得到，参考文献Biochim Biophys Acta2006;1760:1505–12。
底物：pNPP。
2）过程：采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pNPP经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为Na3VO4。
3）样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
4）数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/mL，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率（%，Inhibition）大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为GraphpadPrism4，拟合所使用的模型为S形剂量效应积分模型(sigmoidal dose-response)(varibleslope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥2)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。每次测试均以齐鲁果酸为参照（IC50=1.07±0.18g/mL）。结果见表1。
表1：化合物的抑制PTP1B的活性数据
a：“—”表示没有测IC50。
b:化合物在20 g/mL下，对各亚型的抑制率。
根据上述实验结果可以看出，本申请的各个化合物对于PTP1B的抑制均表现出一定的活性，尤其其中化合物CX-638、XC-366及XC-675-3的活性较高，而且，化合物CX-638对TCPTP、SHP-1、SHP-2、LAR及CDC25B等亚型表现出较高的选择性。

Claims (5)

1.一种螺异噁唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，所述螺异噁唑啉衍生物的结构如以下通式II表示：
其中，所述通式II中的R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吲哚基、或者取代或未取代的吡咯基；所述取代的取代基为甲基、甲氧基、甲基硫基、甲氧羰基、羧基、或卤素。
2.根据权利要求1所述的螺异噁唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述的螺异噁唑啉衍生物选自如下化合物之中：
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1所述的螺异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐的中的一种或多种以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的螺异噁唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病或神经性疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述螺异噁唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂。
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