CN111333663A - 一类环烷基并噻吩并嘧啶酮化合物及其制法和用途 - Google Patents

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CN111333663A CN201811559883.4A CN201811559883A CN111333663A CN 111333663 A CN111333663 A CN 111333663A CN 201811559883 A CN201811559883 A CN 201811559883A CN 111333663 A CN111333663 A CN 111333663A
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王润玲
马英
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Tianjin Medical University
Shaanxi University of Science and Technology
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Shaanxi University of Science and Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一类含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮母核化合物，它们具有如下结构：
Figure DSA0000176152820000011
其中R1、X、m和n的定义同说明书的定义。该类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP‑2有较好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和用途。

Description

一类环烷基并噻吩并嘧啶酮化合物及其制法和用途
技术领域
本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及一类环烷基并[4，5]噻吩并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：
Figure BSA0000176152840000012
A，Hellberg C，
Figure BSA0000176152840000011
FD.Protein-tyrosine phosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307.)
SHP-2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由 Src-N-SH2和Src-C-SH2同源区、一个PTP催化活性区域和一个具有多个酪氨酸磷酸化位点的区域。和一个C端尾组成。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。
虽然SHP-2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的环烷基[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。
目前未见以环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
发明内容
本发明的一个目的是提供了通式I表示的环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物的用途，这类化合物通常具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制活性，而SHP-2作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
Figure BSA0000176152840000021
附图1是通式I化学结构图：其中R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示C6-C10的芳环、6个碳原子的杂环或9个碳原子的稠环，其中所述的芳环、杂环、稠环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、硝基取代；
R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被1、2、3或4个选自氟、氯、溴或C1-C3的烷氧基取代；
m为1、2或3，n为1或2；
优选通式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示吡啶环、萘环、硝基取代的苯环、甲基取代的苯并噻唑环；
R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被一个或两个独立选自氯或甲氧基的取代基取代；
m为1、2或3，n为1或2。
本发明更加优选所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下：
Figure BSA0000176152840000031
本发明所述通式I化合物，其中药学上可接受的盐系指通式I化合物与酸成盐，包括各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
化合物II和氰乙酸异丙酯、硫粉反应生成化合物III；化合物III分别和甲酰胺及乙腈反应生成相对应的IV-1及IV-2；化合物V和VI在碱性条件下生成中间体VII；中间体VII再和IV-1或IV-2在进行条件下反应得到最终化合物1-12；IV-1或IV-2和化合物VIII在碱性条件下反应得到最终化合物13-23；其中所述的R1、R2、R3、m和n的定义与权利要求1所述的定义相同。
Figure BSA0000176152840000041
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，本发明的化合物经薄层色谱(TLC)进行检测，经柱层析硅胶(200-300目)纯化，随后采用BRUCKER AV400型核磁共振仪测定1H-NMR进一步确证其结构。
实施例1
化合物III-1的制备
Figure BSA0000176152840000042
在250mL圆底烧瓶中加入环戊酮(4.2g，50mmol)，氰乙酸异丙酯(7.0g， 55mmol)，硫粉(2.2g，70mmol)，加入100mL无水乙醇搅拌10分钟。然后向体系中滴加吗啉(4.8g，55mmol)，在N2保护下加热回流24小时，TLC显示反应完毕。
反应混合物倒入冰水(500mL)中搅拌淬灭，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物III-1，9.1g，产率81％。
实施例2
化合物III-2的制备
Figure BSA0000176152840000051
除了将环戊酮(II-1)改为环己酮(II-2)外，III-2的制备方法参照实施例1中化合物III-1的制备方法。
实施例3
化合物III-3的制备
Figure BSA0000176152840000052
除了将环戊酮(II-1)改为环庚酮(II-3)外，III-3的制备方法参照实施例1中化合物III-1的制备方法。
实施例4
化合物IV-1-1的制备
Figure BSA0000176152840000053
在100mL圆底烧瓶中加入化合物III-2(2.4g，10mmol)，甲酰胺30mL，在N2保护下加热回流搅拌12小时，TLC显示反应完毕。
待体系温度降至室温后，向体系中加入冰水30mL，搅拌2小时，抽滤，滤饼分别用水(10mL×2)和乙醇(2mL×2)洗涤，将滤饼干燥，得到产物IV-1-1，1.5 g，产率73％。
实施例5
化合物IV-1-2的制备
Figure BSA0000176152840000061
除了将化合物III-2改为化合物III-3外，IV-1-2的制备方法参照实施例4中化合物IV-1-1的制备方法。
实施例6
化合物IV-2-1的制备
Figure BSA0000176152840000062
在250mL圆底烧瓶中加入化合物III-1(2.3g，10mmol)，乙腈(8.2g，200 mmol)及氯化氢的二氧六环溶液(50mL，2mol/L)，在N2保护下加热回流搅拌12小时，TLC显示反应完毕。
待冷却至室温后，向体系中加入冰水50mL，搅拌2小时，抽滤，滤饼分别用水(10mL×2)和乙醇(2mL×2)洗涤，将滤饼干燥，得到产物IV-2-2，1.9g，产率88％。
实施例7
化合物IV-2-2的制备
Figure BSA0000176152840000063
除了将化合物III-1改为化合物III-2外，IV-2-2的制备方法参照实施例6中化合物IV-2-1的制备方法。
实施例8
化合物1的制备
Figure BSA0000176152840000071
步骤一：化合物VII-1的制备
在500mL圆底烧瓶中加入化合物V-1(7.2g，50mmol)，吡啶(4.4g，55 mmol)，二氯甲烷100mL，搅拌5分钟；然后在冰盐浴下缓慢滴加化合物VI-1(6.3g， 50mmol)，滴加完毕后继续搅拌10分钟后撤掉冰盐浴，继续在室温下反应1小时， TLC显示反应完毕。
反应混合物倒入冰水(500mL)中搅拌，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物VII-1，8.8g，产率 73％。
步骤二：化合物1的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物IV-1-1(0.41g，2mmol)，VII-1 (0.51g，2.2mmol)，碳酸钾(0.55g，4mmol)及N，N-二甲基甲酰胺10mL，加热到80℃下搅拌反应8小时，TLC显示反应完毕。
待体系冷却至室温后，反应混合物倒入冰水(50mL)中搅拌，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物1，0.62g，产率77％。
实施例9
化合物3、4、7、9-11(共6个化合物)的制备方法参照实施例8中化合物1的制备方法。
实施例10
化合物2的制备
Figure BSA0000176152840000081
步骤一：化合物VII-2的制备
在500mL圆底烧瓶中加入化合物V-2(6.9g，50mmol)，吡啶(4.4g，55 mmol)，二氯甲烷100mL，搅拌5分钟；然后在冰盐浴下缓慢滴加化合物VI-2(5.6g， 50mmol)，滴加完毕后继续搅拌10分钟后撤掉冰盐浴，继续在室温下反应1小时， TLC显示反应完毕。
反应混合物倒入冰水(500mL)中搅拌，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物VII-2，7.6g，产率 71％。
步骤二：化合物2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入化合物IV-1-2(0.44g，2mmol)，VII-2 (0.47g，2.2mmol)，碳酸钾(0.55g，4mmol)及N，N-二甲基甲酰胺10mL，加热到80℃下搅拌反应8小时，TLC显示反应完毕。
待体系冷却至室温后，反应混合物倒入冰水(50mL)中搅拌，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物2，0.63g，产率79％。
实施例11
化合物5、6、8、12(共4个化合物)的制备方法参照实施例10中化合物 2的制备方法。
实施例12
化合物13的制备
Figure BSA0000176152840000091
在100mL圆底烧瓶中加入市售化合物VIII-1(0.38g，2mmol)，IV-2-2(0.44 g，2mmol)，碳酸钾(0.55g，4mmol)及N，N-二甲基甲酰胺10mL，加热到100℃下搅拌反应8小时，TLC显示反应完毕。
待体系冷却至室温后，反应混合物倒入冰水(50mL)中搅拌，用二氯甲烷 (30mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到化合物 13，0.57g，产率76％。
实施例13
化合物14-23(共10个化合物)的制备方法参照实施例12中化合物13的制备方法，区别在于化合物20、21的制备中，将原料VIII-1改为市售化合物2，3′，4′-三氯苯乙酮(CAS：42981-08-8)；在化合物15、19、22的制备中，将原料VIII-1改为市售化合物2，2′，4′-三氯苯乙酮(CAS：4252-78-2)；在化合物16、18、23的制备中，将原料VIII -1改为市售化合物2-氯-4-甲氧基苯乙酮(CAS：2196-99-8)；在化合物14、21-23(共 4个化合物)的制备中，将原料IV-2-2改为IV-1-2；在化合物17-20(共4个化合物) 的制备中，将原料IV-2-2改为IV-2-1。
实施例14：化合物的抑酶活性
本实验采用pNPP法测定化合物的抑酶活性，pNPP即4-硝基苯磷酸二钠，可以被SHP-2水解成对硝基苯酚(pNP)，pNP在碱性条件下将转化为显强烈黄色的醌式结构，用分光光度比色法测定405nm处的吸光度值，据此通过比色分析就可以计算出磷酸酶的活性水平。在96孔酶标板中加入100μL的体系：加入6μL(300ng)SHP-2 磷酸酶，37℃孵育2min，测定405nm处的吸光度(OD)值，加入40μL pNPP(购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)启动反应，然后在酶标仪(美国伯腾公司型号 C5MVDG)中振摇1min，37℃孵育半个小时。用100μL3M的氢氧化钠终止反应，测405nm处的吸光度值。本实验设置阴性对照组，阳性对照组和空白组。以矾酸钠为阳性对照，以等量的缓冲液替换SHP-2蛋白溶液作为阴性对照组，以消除样品本身颜色的影响，以等量的DMSO代替抑制剂做为空白组。待测样品三倍稀释，稀释四个梯度，做3组平行试验，分别计算每个化合物对SHP-2蛋白活性的抑制率，用IC50来表示化合物对酶的抑制率大小。结果汇总见下表1。结果表明：本发明所述的部分环烷基 [4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2有较好的抑制活性，其中活性最好的两个化合物14、22，IC50分别达到了1.05μM/L，1.21μM/L。而SHP-2 作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。
表1环烷基并[4，5]噻吩[2，3-d]并嘧啶-4(3H)-酮类化合物对SHP-2的抑制作用(IC50)
Figure BSA0000176152840000101
上述各化合物的氢谱的测定结果见下面的描述。
化合物1：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.00(s，1H)，8.29(s，1H)，7.92(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.54-7.40(m，3H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96-2.88(m，2H)， 2.79-2.72(m，2H)，1.85-1.73(m，4H).
化合物2：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.73(s，1H)，8.31(s，1H)，7.98(d，J ＝8.2Hz，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，4.89(s，2H)，3.29-3.20(m，2H)， 2.89-2.80(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.60-1.51(m，2H).
化合物3：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.55(s，1H)，8.29(d，J＝7.4Hz， 2H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.08(dd，J＝6.8，5.4Hz，1H)，4.22(t，J＝ 6.5Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.86-2.79(m，2H)，1.89-1.80 (m，2H)，1.67-1.52(m，4H).
化合物4：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.01(s，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.54-7.44(m，2H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33-3.29(m，2H)， 3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.62- 1.53(m，2H).
化合物5：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：11.04(s，1H)，8.36(d，J＝4.0Hz， 1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.13(dd，J＝6.8，5.3Hz，1H)，4.99(s， 2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.50(s，3H)，1.85-1.69(m，4H).
化合物6：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：11.05(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)， 7.99(d，J＝7.1Hz，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，5.01(s，2H)，2.97-2.84 (m，4H)，2.51(s，3H)，2.43-2.33(m，2H).
化合物7：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.37(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d， J＝7.7Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)， 4.24-4.15(m，2H)，2.93-2.82(m，4H)，2.78-2.70(m，2H)，1.86-1.70(m，4H).
化合物8：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.81(s，1H)，7.99-7.94(m，1H)， 7.76-7.71(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.88- 2.80(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，1.86-1.69(m，4H).
化合物9：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：12.53(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(d， J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.16(m，2H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，3.30-3.22(m，2H)，2.99(t，J ＝6.6Hz，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.55(s，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.67-1.51(m，4H).
化合物10：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.42(s，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.2 Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，4.26(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91(t，J＝7.0Hz，4H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.43-2.34(m，2H).
化合物11：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.38(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92 (dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.41-7.33(m， 1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85-2.80(m， 2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.61-1.53(m，2H).
化合物12：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：11.02(s，1H)，8.37-8.34(m，1H)， 8.30(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，4.89(s，2H)， 3.27-3.21(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.60- 1.51(m，2H).
化合物13：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：10.37(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)， 4.24-4.15(m，2H)，2.93-2.82(m，4H)，2.78-2.70(m，2H)，1.86-1.70(m，4H).
化合物14：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.35-8.30(m，1H)，8.27(s，1H)， 8.05(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.27-3.19(m，2H)， 2.91-2.82(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.60-1.51(m，2H).
化合物15：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J ＝1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77(t，J ＝5.9Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.91-1.78(m，4H).
化合物16：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.11-8.07(m，2H)，7.16-7.11(m， 2H)，5.64(s，2H)，3.89(s，3H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(s，3H)， 1.85-1.69(m，4H).
化合物17：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(dd， J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J ＝7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.43-2.33(m，2H).
化合物18：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.09(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J ＝8.9Hz，2H)，5.66(s，2H)，3.89(s，3H)，2.92(t，J＝8.1Hz，2H)，2.87(t，J＝8.2Hz，2H)， 2.43(s，3H)，2.42-2.33(m，2H).
化合物19：1H-NMR(CDCl3，400Hz)，δ：7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝ 1.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(t，J＝ 7.2Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.51-2.40(m，2H).
化合物20：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.71(d，J ＝8.6Hz，2H)，5.70(s，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)， 2.42-2.32(m，2H).
化合物21：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.28(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，5.58(s，2H)，3.27-3.19(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，1.90- 1.80(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.60-1.51(m，2H).
化合物22：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.34(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，3.28-3.16(m， 2H)，2.91-2.80(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.61-1.52(m，2H).
化合物23：1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)，δ：8.28(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，5.53(s，2H)，3.89(s，3H)，3.27-3.19(m，2H)，2.90-2.82(m， 2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)。

Claims (7)

1.一种含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核类化合物，其特征在于具有如下结构通式I：
Figure FSA0000176152830000011
其中R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示C6-C10的芳环、6个碳原子的杂环或9个碳原子的稠环，其中所述的芳环、杂环、稠环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、硝基取代；
R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被1、2、3或4个选自氟、氯、溴或C1-C3的烷氧基取代；
m为1、2或3，n为1或2。
2.根据权利要求1所述的含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核类化合物，其中：
R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示吡啶环、萘环、硝基取代的苯环、甲基取代的苯并噻唑环；
R3表示苯环，其中所述的苯环任选地被一个或两个独立选自氯或甲氧基的取代基取代；
m为1、2或3，n为1或2。
3.如权利要求1或2所定义的通式I结构的化合物选自以下化合物：
Figure FSA0000176152830000021
4.根据权利要求1-3所述的含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核化合物，其特征在于，所述化合物还包括式I的药学上能接受的盐、溶剂化物或前药分子。
5.根据权利要求1-3所述的通式I结构的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物II和氰乙酸异丙酯、硫粉反应生成化合物III；化合物III分别和甲酰胺及乙腈反应生成相对应的IV-1及IV-2；化合物V和VI在碱性条件下生成中间体VII；中间体VII再和IV-1或IV-2在碱性条件下反应得到最终化合物1-12；IV-1或IV-2和化合物VIII在碱性条件下反应得到最终化合物13-23；其中所述的R1、R2、R3、m和n的定义与权利要求1所述的定义相同。
Figure FSA0000176152830000022
6.根据权利要求1-4所述的含嘧啶酮母核类化合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、血癌。
7.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物。
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