JP4918477B2 - 1−アミノ−フタラジン誘導体、これらの調製及び治療的使用 - Google Patents
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Description
・Aは、同一又は異別であってもよい1以上の基R9で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・Bは、同一又は異別であってもよい1以上の基R10で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・R9及びR10は、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−5−アルキル基を表し、
・或いは、R9及びR10は、両者で単結合又はC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lは、単結合又はC1−2−アルキレン、−CH=CH−又は−C≡C−基を表し(前記C1−2−アルキレン及び−CH=CH−基は、1以上のC1−2−アルキル置換基で場合により置換されている。);或いは、Lは、シクロプロパー1,2−ジイル基を表し;
・R1は、アリール又はヘテロアリールを表し;前記アリール又はヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい、1以上の基Zで場合により置換されており;
・R2及びR3は、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−フルオロアルキル基を表し、
.或いは、R2及びR3は、R2及びR3を担持する炭素原子と共にシクロプロパー1,1−ジイル基を形成し;
・R4は、水素原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し、
.或いは、R4は、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−、アリール−O−C1−3−アルキレン、アリール−C1−3−アルキレン−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1−3−アルキレン基を表し(前記アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−、アリール−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−3−アルキレン基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換される。);
・R5は、水素又はハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し;
.或いは、R5は、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−又はヘテロアリール基を表し;前記アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換される。);
・R6は、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、−CN、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール又はヘテロアリール基を表し;前記アリール及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R7は、水素若しくはハロゲン原子若しくはC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し;
.或いは、R7は、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−、アリール、アリール−O−又はヘテロアリール基を表し;前記アリール、アリール−O−及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R8は、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ又はC1−3−フルオロアルコキシ基を表し;
・Zは、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、フェニル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン、NO2、−CN、C1−3−アルキル−X−又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し、
.或いは、Zは、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−、C1−4−アルキル−CO2−又はC3−6−シクロアルキル−C(O)−基を表し、
.或いは、Zは、オキソ基を表し、
.或いは、2つの隣接した基Zは、両者で、C1−3−アルキレンジオキシ基を形成し;
・Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し;
.或いは、Ra及びRbは、Ra及びRbを担持する窒素原子と共に、1以上のC1−3−アルキル又はオキソ基で場合により置換される複素環を形成し;
R2、R3、R5、R6、R7及びR8が全て水素原子を表し、A及びBがともにエチレニル基(−CH2CH2−)を表し、並びにLが単結合である場合には、R1及びR4の両方が置換されていないフェニル基を表すことはできないことが理解される。)
に対応する化合物である。
−Ct−z(t及びzは、1から6までの値を採り得る。)、tからz個までの炭素原子を含有することが可能な鎖又は炭素ベースの環、例えば、C1−3は、1から3個の炭素原子を含有する炭素ベースの鎖を特徴付けることが可能である;
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素又はヨウ素:
−アルキル基:直鎖又は分岐の、飽和一価脂肪族基。例として挙げられるものには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどの基が含まれる;
−アルキレン基:直鎖又は分岐の、飽和二価脂肪族基。例として、C1−3アルキレン基は、メチレニル(−CH2−)、エチレニル(−CH2CH2−)、1−メチルエチレニル(−CH(CH3)CH2−)、プロピレニル(−CH2CH2CH2−)などの、1ないし3個の炭素原子の、直鎖又は分岐の、二価の、炭素をベースとする鎖を表す;
−シクロアルキル基:飽和環状脂肪族基。例として挙げられるものには、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が含まれる;
−アルコキシ基:アルキル−O−基(アルキル基は、上記定義のとおりである。);
−アルキレンジオキシ基:−O−アルキレン−O−基(アルキレン基は、上記定義のとおりである。);例として挙げられるものには、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びプロピレンジオキシ基が含まれる;
−フルオロアルキル基:その1以上の水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基。例として挙げられるものには、CF3−、CF3CH2−などの基が含まれる;
−フルオロアルコオキシ基:その1以上の水素原子がフッ素原子によって置換されているアルコキシ基。例として挙げられるものには、CF3O−、CHF2O2−などの基が含まれる;
−複素環基:窒素、酸素又は硫黄原子などの1以上の複素原子を含む飽和5ないし7員環状基。例として挙げられるものには、ピロリジニル、ピペリジル、ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルなどの基が含まれる;
−アリール基:6から14個までの炭素原子、好ましくは6から10個までの炭素原子を含有する単環式又は多環式芳香族系。系が多環式である場合には、環のうち少なくとも1つが芳香族である。例として挙げられるものには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの基が含まれる;
−ヘテロアリール基:窒素、酸素又は硫黄原子などの1以上の複素原子を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員の単環式又は多環式芳香族系。系が多環式である場合には、環のうち少なくとも1つは芳香族である。窒素原子は、N−オキシドの形態であってもよい。単環式ヘテロアリール基の例として挙げられるものには、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル及びピリダジニル基が含まれる。二環式ヘテロアリール基の例として挙げられるものにのは、インドリル、ベンゾフラニル、クロメン−2−オン−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、インドリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニル基が含まれる。
・Bは、同一又は異別であってもよい一以上の基R10で場合により置換されたC1−4アルキレン基を表し;
・R9及びR10は、各々、水素原子を表し、あるいは、R9及びR10は、両者でC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lは、単結合又は−CH=CH−を表し;
・R1は、同一又は異別であってもよい一以上の基Zで場合により置換されている、アリール又はヘテロアリール基を表し;
・R2及びR3は、互いに独立に、水素原子又はC1−3アルキル基を表し;
・R4は、水素原子又はC1−5アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3アルキレン、アリール−C1−3−アルキレン−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1−3−アルキレン基を表し;前記アリール、アリール−C1−3アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−3−アルキレン基は、同一又は異別であってもよい一以上の基Zで場合により置換されており;
・R5は、水素原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ若しくはアリール基を表し;該アリール基は、同一又は異別であってもよい一以上の基Zで場合により置換されており;
・R6は、水素原子を表し;
・R7は、ハロゲン原子又はC1−5−アルキル基、より具体的には、メチル、C1−5−アルコキシ、より具体的には、メトキシ又はアリールを表し;
・R8は、水素原子を表し;
・Zは、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、フェニル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン、NO2、−CN、C1−3−アルキル−X−又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し;
.あるいは、Zは、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−又はC3−6−シクロアルキル−C(O)−基を表し、
.あるいは、Zはオキソ基を表し;
.あるいは、2つの隣接する基Zは、両者で、C1−3−アルキレンジオキシ基を表し;
・Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し、
.あるいは、Ra及びRbは、それらを担持する窒素原子とともに、1以上の、C1−3−アルキル又はオキソ基で場合により置換された複素環を形成する。、
本発明の主題である式(I)の化合物としては、以下に定義されている化合物の第二の亜群を挙げることができる。
・Bは、基R10で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・R9及びR10は、各々、水素原子を表し、又は、R9及びR10は、両者でC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lは、単結合又は−CH=CH−を表し;
・R1は、同一又は異別であってもよい一以上の基Zで場合により置換されたアリールを表し;
・R2及びR3は、互いに独立に、水素原子又はC1−3アルキル基を表し;
・R4は、水素原子又はC1−5−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン若しくはアリール基、より具体的にはフェニル、又はヘテロアリール基、より具体的にはチエニル若しくはピリジルを表し;該アリール及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい一以上の基Zで場合により置換されており;
・R5は、水素原子を表し;
・R6は、水素原子を表し;
・R7は、ハロゲン原子、メチル又はメトキシを表し;
・R8は、水素原子を表し;
・Zは、水素原子、ハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ、より具体的にはメトキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、フェニル、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは硫黄原子を表す。)を表し;
.あるいは、Zは、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し;
.あるいは、Zはオキソ基を表し;
.あるいは、2つの隣接する基Zは、両者で、C1−3−アルキレンジオキシ基、より具体的にはメチレンジオキシを形成し;
・Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3アルキル基又はC1−3アルキル−C(O)−基を表す。
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物3);
・7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物5);
・7−メトキシ−4−(2−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物2);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルフタラジン−1−アミン(化合物1);
・4−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物9);
・4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物10;
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物19);
・4−エチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物20);
・4−ベンジル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物21);
・7−メトキシ−4−(メトキシメチル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン塩酸塩(化合物24);
・N−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物26);
・N−[1−(3,4−ジメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物29);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン(化合物31);
・4−シクロプロピル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物33);
・N−[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物39);
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物40);
・4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物42);
・4−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物43);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1−アミン(化合物45);
・N−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物48);
・4−シクロペンチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物51);
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物54);
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物55);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物56);
・N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物59);
・N−[1−(1−ベンゾチエン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物60);
・N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物65);
・7−メトキシ−4−(4−メチルフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物66);
・4−ブチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物67);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(2E)−3−フェニルプロパー2−エン−1−イル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物69);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−フタラジン−1−アミン(化合物70);
・4−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物71);
・N−[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物74);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(4−メチルベンジル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物75);
・4−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物82);
・N−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物87);
・7−メトキシ−4−[4−(メトキシメチル)フェニル]−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物88);
・7−メトキシ−N−[1−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物89);
・7−メトキシ−4−メチル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物95);
・4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物97);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(キノリン−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物99);
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン(化合物100);
・4−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物102);
・4−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物103);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物104);
・4−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}―7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン三塩酸塩(化合物105);
・7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物106);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イルフタラジン−1−アミン三塩酸塩(化合物109);
・N−[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物110);
・{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メタノール二塩酸塩(化合物112);
・N−{1−[4−(アミノメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩(化合物113);
・N−{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩(化合物114);
・1−{4−[(4−{[7−メトキシ‐4−(4−メトキシフェニル)フタラジン‐1−イル]アミノ}ピペリジン‐1−イル)メチル]フェニル}エタノン二塩酸塩(化合物121);
・N−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物124);
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物125);
・6−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]−2H−クロメン−2−オン二塩酸塩(化合物127);
・N−[1−(1H−インドール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物129);
・7−メトキシ−N−[1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物130);
・N−[1−(4−エチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物132);
・N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン(化合物135);
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(フェノキシメチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物136);
・N−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物138);
・7−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物143);
・4−(4−ブロモフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物145);
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(メトキシメチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物146);
・4−[(ベンジルオキシ)メチル]−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物147);
・7−メトキシ−5−フェニル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩(化合物17);
・4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4−(フェノキシメチル)フタラジン−1−アミン(化合物148);
・(−)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン(化合物149);
・(+)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン(化合物150);
・N−{1−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩(化合物151)。
−対称C18(2.1×50mm) 3.5μmカラム
−溶出液A=H2O+0.005% TFA、pH=3.14
−溶出液B=CH3CN+0.005% TFA
−10分で100%Aから90%Bまでのグラジエント、次いで、90%Bでの5分間の溶出。
−流速0.4mL/分
−メタノール中0.5mg/mLの濃度での溶液2μLの注入
−210nmでのUVによって、産物を検出する。
イオン化モード:正のエレクトロスプレー
−120から1500amuまで掃引
生成物のLC/MS分析特性は、イオンMH+のm/z比及び対応するピークの保持時間(Rt)(UVによって観察され、分で表される。)である。
7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルフタラジン−1−アミン
1.1.2−ベンゾイル−5−メトキシ安息香酸
THF50mL中の2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(5g、21.6mmol)の溶液を、−78℃にてアルゴン下で撹拌し、次いでヘキサン(29mL、45mmol)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を滴下する。反応混合物を、−78℃で1時間撹拌し、次いで、塩化ベンゾイル(3.2g、22.7mmol)を滴下する。反応混合物を、−78℃で1時間30分間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌する。混合物を、水100mLで加水分解し、次いで酢酸エチルで洗浄する。水相を、5N塩酸の添加により酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。取得した有機相を、塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び減圧下での蒸発後、無色の油状物5.4gを取得し、精製せずに使用する。
ヒドラジン水和物10.55g(210mmol)を、エタノール50mL中の2−ベンゾイル−5−メトキシ−安息香酸5.4gの溶液へ添加し、その混合物を、2時間30分還流する。反応媒体を冷却し、次いでろ過する。取得した沈殿物を、エタノールで洗浄し、次いで40℃にて減圧下で乾燥させる。生成物740mgを、白い固体の形態で得る。
LC/MS:MH+=253(Rt=7.05分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.97(s,3H);7.48(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.54−7.60(m,5H);7.64(d,J=8.8Hz,1H);7.75(d,J=2.7Hz,1H);12.78(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−フェニル−2H−フタラジン−1−オン(740mg、2.9mmol)を、塩化ホスホリル7mL中に溶解する。その溶液を、80℃で2時間加熱する。反応媒体を、室温に冷却し、次いで撹拌しながら水200中へゆっくりと注ぐ。次いで、その混合物を、5℃で撹拌し、35%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び減圧下での蒸発後、生成物750mgを、ベージュ色の粉末形態で得る。
LC/MS:MH+=271(Rt=7.89分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.06(s,3H);7.60−7.64(m,4H);7.67−7.72(m,3H);7.95(d,J=9.2Hz,1H)。
4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン373mg(1.5mmol)及び塩化アンモニウム69mg(1.3mmol)を、n−ブタノール6mL中の4−クロロ−6−メトキシ−1−フェニルフタラジン350mg(1.3mmol)の懸濁液へ添加する。その混合物を、135℃で20時間加熱する。反応媒体を、室温に冷却し、水50mLで加水分解して、次いで1N水酸化ナトリウム溶液でpH10に塩基性にする。その混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(溶剤:95/5(v/v)ジクロロメタン/メタノール)により、取得した残留物を精製する。こうして取得した黄色の油状物が、イソプロピルエーテル中での粉砕により、固体を形成する。ろ過及び乾燥後、生成物275mgを、ベージュ色の粉末形態で得る。
MH+=475(Rt=5.15分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.69−1.83(m,2H);2.08−2.25(m,4H);2.96−3.01(m,2H);3.71(s,2H);3.99(s,3H);4.27−4.37(m,1H);7.06(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.44(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.49−7.59(m,8H);7.73(d,J=8.8Hz,1H);7.79(d,J=2.7Hz,1H);7.85−7.95(m,4H)。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン
2.1. 3,5−ジメトキシ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸
塩化アルミニウム5.7g(43mmol)、次いで4−メトキシベンゾイルクロリド(5.6g、33mmol)の溶液を、室温にて撹拌しながら、ジクロロメタン50mL中の3,5−ジメトキシ安息香酸メチル(6.4g、33mmol)の溶液へ、続けて添加する。その混合物を、一晩室温で撹拌し、次いで氷冷水200mL中へ撹拌しながら注ぐ。加水分解した媒体を、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発する。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(溶剤:3/1(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル)により、粗抽出物を精製する。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.69(s,3H);3.83(s,3H);3.90(s,3H);6.93(d,J=2.2Hz,1H);9.91−7.03(m,2H);7.09(d,J=2.2Hz,1H);7.56−7.63(m,2H);13.1(s,1H,COOH)。
実施例1の段階1.2に記載の方法に従い、段階2.1で取得した3,5−ジメトキシ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸から、この生成物を調製する。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.55(s,3H);3.82(s,3H);3.96(s,3H);6.9−6.98(m,3H);7.25−7.32(m,2H);7.37(d,1H);12.66(s,NH)。
実施例1の段階1.3に記載の方法に従い、段階2.2で取得した5,7−ジメトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−フタラジン−1−オンから、この生成物を調製する。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.65(s,3H);3.86(s,3H);4.06(s,3H);6.99−7.05(m,2H);7.15(d,J=2.2Hz,1H);7.22(d,J=2.2Hz,1H);7.39−7.45(m,2H)。
トルエン5mL中に溶解した4−クロロ−6,8−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)フタラジン400mg(1.2mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン276mg(1.4mmol)、tert−ブトキシドナトリウム163mg(1.7mmol)、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)6mg(0.009mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム5.5mg(0.006mmol)を、アルゴン下にて、管内へ続けて取り入れる。この管を密閉し、その混合物を、80℃で24時間撹拌する。
MH+=485(Rt=4.82分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.67−1.76(m,2H);2.04−2.17(m,4H);2.90−2.94(m,2H);3.54(s,5H);3.82(s,3H);3.98(s,3H);4.20−4.30(m,1H);6.84(d,1H,NH);6.88−6.96(m,3H);7.23−7.37(m,8H)。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン
3.1. N,4−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド14.7g(151mmol)を、窒素下で0−5℃にて撹拌したジクロロメタン450mL中の4−メトキシベンゾイルクロリド25g(147mmol)の溶液へ少量ずつ添加する。次いでトリエチルアミン51mL(370mmol)を、0−5℃にて撹拌した混合物へゆっくりと添加する。オレンジ色の反応媒体を、室温で3時間撹拌する。その混合物を、水250mLで加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を、1N HCl100mL、1N NaOH150mL並びに水及び塩水で洗浄する。この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固する。オレンジ色の油状物26.9gを取得し、ジクロロメタン、次いで95/5ジクロロメタン/メタノールの混合物で溶出するシリカゲルのカラム上で精製する。黄色の油状物25.4gを得る(収率89%)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.26(s,3H);3.56(s,3H);3.82(s,3H);7.00(d,J=8.5Hz,2H);7.63(d,J=8.5Hz,2H)。
テトラヒドロフラン150mL中の2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸18.5g(80mmol)の溶液を、窒素下で−78℃にて、ドライアイス/アセトン浴中で撹拌する。温度が−70℃を超えないように注意しながら、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液100mL(160mmol)を、約1時間にわたり滴下する。その添加の半分あたりで、リチウムカルボキシラートの形成に対応するベージュ色の沈殿物形成に気づく。添加後、その混合物を−78℃で1時間撹拌し、THF20mL中のN,4−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド15.9g(80mmol)の溶液を滴下する。反応媒体を、−78℃で1時間撹拌し、次いでドライアイス/アセトンを取り除き、徐々に室温に戻しながら、前記反応媒体を18時間撹拌する。混合物を水100mLで加水分解し、2N NaOH溶液でpH=12に塩基性化し、次いでtert−ブチルメチルエーテルで抽出する。カルボキシラートを含有する水相を、5N HCl溶液でpH1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン相を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発する。生成物を、イソプロピルエーテルから結晶化し、ろ過及び乾燥後、白い結晶14.6gを得る(収率=64%)。
LC/MS:MH+=287(Rt=7.07分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.85(s,3H);3.90(s,3H);7.03(d,J=8.5Hz,2H);7.24(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H);7.35(d,J=8.5Hz,1H);7.42(d,J=2.5Hz,1H);7.61(d,J=8.5Hz,2H);13.1(s,1H,COOH)。
ヒドラジン水和物18.5mL(380mmol)を、エタノール150mL中の5−メトキシ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸21.6g(75mmol)の溶液へ添加し、その混合物を2時間還流する。反応媒体を冷却し、次いでろ過する。取得した沈殿物を、エタノールで洗浄し、次いで減圧下で40℃にて乾燥させる。白い固体19gを得る(収率90%)。
LC/MS:MH+=283(Rt=6.98分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.86(s,3H);3.98(s,3H);7.12(d,J=8.5Hz,2H);7.48(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.67(d,J=9.0Hz,1H);7.75(d,J=2.7Hz,1H);12.72(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−フタラジン−1−オン19g(67mmol)を、塩化ホスホリル100mL中に溶解する。その溶液を、80℃で2時間加熱する。反応媒体を、室温に冷却し、次いで40−50℃で撹拌しながら水500mL中へゆっくりと注ぐ。その混合物を5℃で撹拌し、35%水酸化ナトリウム溶液の添加により塩基性化して、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を、水で洗浄し、続いて塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び減圧下での蒸発後、ベージュ色の粉末19.3gを得る(収率=96%)。
LC/MS:MH+=301(Rt=8.52分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.90(s,3H);4.07(s,3H);7.19(d,J=8.5Hz,2H);7.60(d,J=2.5Hz,1H);7.68(d,J=8.5Hz,2H);7.72(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.02(d,J=9.2Hz,1H)。
(4−アミノ−1−ベンジル)ピペリジン10.1g(53mmol)及び塩化アンモニウム1.44g(27mmol)を、1−ブタノール50mL中の1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン8g(26.6mmol)の懸濁液へ添加する。その混合物を、7時間還流する(140℃で油浴)。反応媒体を、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLで加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー(溶剤:95/5(v/v)ジクロロメタン/メタノール)により、取得した残留物を精製する。このようにして取得した黄色の油状物が、イソプロピルエーテル中の粉砕により固体を形成する。ろ過及び乾燥後、白い粉末10.5gを得る(収率=87%)。
LC/MS:MH+=455(Rt=4.71分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.7−1.8(m,2H);2.0−2.2(m,4H);2.90−3.0(m,2H);3.54(s,2H);3.86(s,3H);4.0(s,3H);4.2−4.3(m,1H);7.0(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.10(d,J=8.5Hz,2H);7.25−7.40(m,5H);7.43(dd,J1=9.0Hz,J2=2.5Hz,1H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.75−7.77(m,2H)。
7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[8−(ナフタレン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]フタラジン−1−アミン
4.1. N−[8−(ナフタレン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]アセトアミド
Dostertその他(European Journal of Medicinal Chemistry 1984,19(2),105−110)に記載どおり調製したN−[8−アアビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]アセトアミド1.6g(9.5mmol)を、アセトン45mL中に溶解し、炭酸カリウム5.2g及び2−(ブロモメチル)ナフタレン2.5g(11.4mmol)を添加する。その混合物を、撹拌しながら18時間還流する。冷却後、アセトンを部分的に蒸発する。水を残留物に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を、1N塩酸で抽出する。取得した酸性水相を、1N水酸化ナトリウムで塩基性化し、次いでジクロロメタンで抽出する。その抽出物を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。シリカゲル上で(溶剤:95/5(v/v)ジクロロメタン/メタノール)、取得した残留物をろ過する。ペースト状の油状物2.2gを得る(収率84%)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.5−1.65(m,6H);1.77(s,3H);2.0−2.1(m,2H);3.1−3.2(m,2H);3.70(s,2H);3.9−4.0(m,1H);7.4−7.6(m,3H);7.7(d,J=8.2Hz,1H,NH);7.82−7.95(m,4H)。
N−[8−(ナフタレン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]アセトアミド4g(12.9mmol)を、5N塩酸13mL中へ注いだ。その混合物を、4時間還流し、次いで氷浴で冷却して、35%水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで3度抽出する。混合した抽出物を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。油状生成物3.2gを得る(収率94%)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.3−1.45(m,2H);1.5−1.65(m,6H);1.9−2.05(m,2H);2.8(m,1H,CH アキシアル);3.1−3.2(m,2H);3.65(s,2H);7.4−7.6(m,3H);7.75−7.9(m,4H)。
N−[8−(ナフタレン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]アミン及び1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジンの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−メトキシ−4−(チオフェン−2−イル)フタラジン−1−アミン
5.1. 5−メトキシ−2−(チオフェン−2−カルボニル)安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後のチオフェン−2−カルボン酸クロリド及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(チオフェン−2−カルボニル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(チオフェン−2−イル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=277(Rt=7.99分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.07(s,3H);7.34−7.38(m,1H);7.60(d,J=2.7Hz,1H);7.78(dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz,1H);7.86(d,J=3.7Hz,1H);7.95(d,J=5.2Hz,1H);8.50(d,J=9.2Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(チオフェン−2−イル)フタラジンと4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジンとの反応によよる1.4に記載の方法に従い、この化合物を得る。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−メトキシ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン−1−アミン
6.1. 5−メトキシ−2−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の5−メチルチオフェン−2−イルクロリド及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法従い、この化合物を得る。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.59(s,3H);4.08(s,3H);7.06(m,1H);7.60(d,J=2.7Hz,1H);7.68(d,J=3.5Hz,1H);7.77(dd,J1=9.2Hz,J2=2.7Hz,1H);8.51(d,J=9.2Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フタラジンと4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン
7.1. 5−メトキシ−2−(3−メトキシベンゾイル)安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の3−メトキシベンゾイルクロリド及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(3−メトキシベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=283(Rt=7.41分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.83(s,3H);3.97(s,3H);7.10−7.16(m,3H);7.44−7.51(m,2H);7.67(d,J=9Hz,1H);7.75(d,J=2.5Hz,1H);12.80(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=301(Rt=8.07分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.86(s,3H);4.08(s,3H);7.18−7.27(m,3H);7.52−7.58(m,1H);7.62(d,J=2.5Hz,1H);7.72(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.02(d,J=9.2Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−ベンジル−ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従って、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
3.4.に記載の1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
7.3.に記載の1−クロロ−7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(2−メトキシフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
10.1. 5−メトキシ−2−(2−メトキシベンゾイル)安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の2−メトキシベンゾイルクロリド及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
精製されていない5−メトキシ−2−(2−メトキシベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による、1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=283(Rt=7.76分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.70(s,3H);3.96(s,3H);7.11−7.15(m,1H);7.20−7.23(d,J=8.7Hz,2H);7.32−7.35(m,1H);7.39−7.44(m,1H);7.50−7.55(m,1H);7.69(d,J=2.7Hz,1H);12.70(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(2−メトキシフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=301(Rt=7.81分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.69(s,3H);4.06(s,3H);7.15−7.22(m,1H);7.28(d,J=7.6Hz,1H);7.42(dd,J1=7.6Hz,J2=1.7Hz,1H);7.55−7.68(m,4H)。
4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンを用いて説明した1−クロロ−7−メトキシ−4−(2−メトキシフェニル)フタラジンを反応させることによる1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
11.1 2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の3,4−ジメトキシベンゾイルクロリド及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=313(Rt=6.54分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.81(s,3H);3.86(s,3H);3.97(s,3H);7.12−7.16(m,3H);7.48(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.71−7.76(m,2H);12.71(s,1H,NH)。
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=331(Rt=7.43分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.85(s,3H);3.89(s,3H);4.08(s,3H);7.18−7.32(m,3H);7.61(d,J=2.5Hz,1H);7.72(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.01(d,J=9.2Hz,1H)。
1−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
5,7−ジメトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
2.3.に記載の4−クロロ−6,8−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による2.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシフタラジン−1−アミン
13.1. 5,7−ジメトキシ−2H−フタラジン−1−オン
2−ホルミル−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル3g(13.4mmol)を、メタノール80mL及び2N水酸化ナトリウム溶液10mL中に溶解する。その混合物を、室温で18時間撹拌する。減圧下にて、メタノールを蒸発し、濃縮物を、2N塩酸で酸性化する。形成した沈殿物をろ過し、次いで乾燥させる。黄色の固体形態の酸2.7gを得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.95(s,3H);3.98(s,3H);7.02(d,J=2.5Hz,1H);7.21(d,J=2.5Hz,1H);8.30(s,1H);12.61(s,1H,NH)。
5,7−ジメトキシ−2H−フタラジン−1−オン1g(4.9mmol)及び塩化ホスホリル10mLを、80℃で2時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を、水50mL中に滴下して注ぎ、次いで、混合物を、6N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。ベージュ色の固体1gを得る(収率91%)。
LC/MS:MH+=225(Rt=6.15分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.03(s,3H);4.06(s,3H);7.04(d,J=2.2Hz,1H);7.15(d,J=2.2Hz,1H);9.49(s,1H)。
1−クロロ−5,7−ジメトキシフタラジンと4−アミノ−1−ベンジルピペリジンとの反応による2.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
5,7−ジメトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
13.2.に記載の1−クロロ−5,7−ジメトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による2.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
15.1 2−(4−メトキシベンゾイル)−5−メチル安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の4−メトキシベンゾイルクロリド及び2−ブロモ−5−メチル安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。化合物を、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(4−メトキシベンゾイル)−5−メチル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.55(s,3H);3.86(s,3H);7.12(d,J=8.5Hz,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);7.62(d,J=8.2Hz,1H);7.74(dd,J1=8.2Hz,J2=2Hz,1H);8.16(d,J=2Hz,1H);12.7(s,1H,NH)。
4−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=285(Rt=8.36分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.67(s,3H);3.90(s,3H);7.20(d,J=8.5Hz,2H);7.70(d,J=8.5Hz,2H);7.95−7.99(m,2H);8.18(m,1H)。
1−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−7−メチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−エチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
16.1. 5−メトキシ−2−プロピオニル安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチルプロピオンアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。化合物を、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−プロピオニル安息香酸
とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.25(t,J=7.5Hz,3H);2.92(q,J=7.5Hz,2H);3.94(s,3H);7.50(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.60(d,J=2.7Hz,1H);7.94(d,J=9Hz,1H);12.38(s,1H,NH)。
4−エチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=223(Rt=6.84分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.36(t,J=7.5Hz,3H);3.30(q,J=7.5Hz,2H);4.04(s,3H);7.50(d,J=2.7Hz,1H);7.71(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);8.30(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−エチル−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−ベンジル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
17.1. 5−メトキシ−2−(フェニルアセチル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とフェニル−N−メトキシ−N−アセトアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(フェニルアセチル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.92(s,3H);4.27(s,2H);7.15−7.33(m,5H);7.44(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);7.90(d,J=8.8Hz,1H);12.52(s,1H,NH)。
4−ベンジル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.02(s,3H);4.68(s,2H);7.17−7.35(m,5H);7.52(d,J=2.5Hz,1H);7.69(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.31(d,J=9.2Hz,1H)。
4−ベンジル−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イル−メチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−ベンジル−5,7−ジメトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
18.1 3,5−ジメトキシ−2−(フェニルアセチル)安息香酸
2.1.に記載の方法に従い、フリーデル−クラフツ反応を通した3,5−ジメトキシ安息香酸メチルと塩化フェニルアセチルとの反応に続き、得られたエステルの鹸化により、この化合物を合成する。化合物を、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない3,5−ジメトキシ−2−(フェニルアセチル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.75(s,3H);3.90(s,3H);4.30(s,2H);6.89(d,J=2.4Hz,1H);7.12−7.16(m,3H);7.20−7.30(m,3H);12.51(s,1H,NH)。
4−ベンジル−5,7−ジメトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−ベンジル−1−クロロ−5,7−ジメトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
5,7−ジメトキシ−4−エチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
19.1. 3,5−ジメトキシ−2−プロピオニル安息香酸
2.1中に記載の方法に従い、フリーデル−クラフツ反応を通した3,5−ジメトキシ安息香酸メチルと塩化プロピオニルとの反応に続いて、得られたエステルの鹸化により、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない3,5−ジメトキシ−2−プロピオニル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
5,7−ジメトキシ−4−エチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1−クロロ−5,7−ジメトキシ−4−エチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イル−メチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−メトキシメチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミンヒドロクロリド
20.1. 5−メトキシ−2−(メトキシアセチル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と2,N−ジメトキシ−N−メチルアセトアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(メトキシアセチル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=221(Rt=5.33分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.33(s,3H);3.96(s,3H);4.62(s,2H);7.53(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);8.0(d,J=8.8Hz,1H);12.61(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−メトキシメチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1−クロロ−7−メトキシ−4−メトキシメチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。イソプロパノール中の塩化水素の溶液で処理した後、塩酸塩を得る。
4−シクロプロピル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
21.1. 2−シクロプロパンカルボニル−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とシクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルカルボキサミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。イソプロピルエーテル中の沈殿物により、黄色の粉末を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):0.97−1.07(m,4H);2.35−2.50(m,1H);3.87(s,3H);7.15−7.20(m,2H);7.71(dd,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz,1H)(COOHシグナルは見えない。)
2−シクロプロパンカルボニル−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):0.85−1.02(m,4H);2.38−2.45(m,1H);3.96(s,3H);7.53(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);8.22(d,J=9Hz,1H);12.31(s,1H,NH)。
4−シクロプロピル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.13−1.26(m,4H);2.80−2.95(m,1H);4.05(s,3H);7.51(d,J=2.5Hz,1H);7.76(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.57(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−シクロプロピル−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
22.1. 2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル−5−メトキシ安息香酸
ハロゲン−リチウム交換後の1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸及び2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸の反応による1.1.に記載の方法に従い、この化合物を得る。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)カルボニル−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=297(Rt=6.83分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.95(s,3H);6.12(s,2H);7.01−7.12(m,3H);7.46(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=9Hz,1H);7.71(d,J=2.7Hz,1H);12.69(s,1H,NH)。
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=315(Rt=7.81分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.05(s,3H);6.17(s,2H);7.12−7.20(m,2H);7.27(d,J=1.5Hz,1H);7.58(d,J=2.7Hz,1H);7.70(dd,J1=9.3Hz,J2=2.7Hz,1H);8.01(d,J=9.3Hz,1H)。
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理することにより、沈殿物を形成し、ろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。得られた塩酸塩は、白い固体形態である。
4−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
23.1. 2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=287(Rt=7.20分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.97(s,3H);7.48(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H);7.61−7.65(m,5H);7.74(d,J=2.5Hz,1H);12.82(s,1H,NH)。
4−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=305(Rt=8.05分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.07(s,3H);7.62(d,J=2.5Hz,1H);7.67−7.77(m,5H);7.96(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニルフタラジン−1−アミン
24.1. 5−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=321(Rt=8.14分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.96(s,3H);7.46(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.62(d,J=9Hz,1H);7.74(d,J=2.7Hz,1H);7.82(d,J=8.2,2H);7.92(d,J=8.2,2H);12.87(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.07(s,3H);7.63(d,J=2.5Hz,1H);7.71(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.91−8.01(m,5H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−シクロペンチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
25.1. 2−シクロペンタンカルボニル−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とシクロペンチル−N−メトキシ−N−メチルカルボキサミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−シクロペンタンカルボニル−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従っい、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.65−1.95(m,6H);1.95−2.10(m,2H);3.55−3.70(m,1H);3.95(s,3H);7.50(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.67(d,J=2.7Hz,1H);8.03(d,J=9Hz,1H);12.37(s,1H,NH)。
4−シクロペンチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。生成物が不純なため、NMRにより表すことができない。この化合物は、取得時の状態で次のアミノ化反応にて使用する。
不純な1−クロロ−4−シクロペンチル−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。イソプロパノール中の塩化水素の溶液で処理し、続いてジイソプロピルエーテルから結晶化した後、二塩酸塩を得る。
7−メトキシ−4−(4−メチルフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
26.1. 5−メトキシ−2−(4−メチルベンゾイル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチル−4−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(4−メチルベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=267(Rt=8.07分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.40(s,3H);3.95(s,3H);7.35(d,J=7.8Hz,2H);7.44−7.48(m,3H);7.63(d,J=9Hz,1H);7.72(d,J=2.7Hz,1H);12.71(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(4−メチルフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=285(Rt=7.76分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.46(s,3H);4.06(s,3H);7.43(d,J=8.5Hz,2H);7.58−7.63(m,3H);7.70(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.97(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メチルフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−ブチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
27.1. 5−メトキシ−2−ペンタノイル安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とブチル−N−メトキシ−N−メチルカルボキサミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。
精製されていない5−メトキシ−2−ペンタノイル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=233(Rt=7.75分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):0.92(t,J=7.3Hz,3H);1.32−1.47(m,2H);1.59−1.72(m,2H);2.85−2.92(m,2H);3.94(s,3H);7.49(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);7.93(d,J=9Hz,1H);12.37(s,1H,NH)。
4−ブチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):0.94(t,J=7.3Hz,3H);1.35−1.50(m,2H);1.70−1.82(m,2H);3.24−3.32(m,2H);4.04(s,3H);7.51(d,J=2.5Hz,1H);7.72(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);8.31(d,J=9Hz,1H)。
4−ブチル−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
28.1. 2−(2−シクロプロピルアセチル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(2−シクロプロピルアセチル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−シクロプロピルメチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1−クロロ−4−シクロプロピルメチル−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):0.23−0.26(m,2H);0.43−0.47(m,2H);1.08−1.16(m,1H);1.60−1.80(m,2H);2.03−2.30(m,4H);2.90−3.0(m,2H);2.95(d,J=6.6Hz,2H);3.74(s,2H);3.96(s,3H);4.15−4.25(m,1H);6.88(d,J=7Hz,1H,NH);7.42−7.58(m,4H);7.73(d,J=2.5Hz,1H);7.83−7.94(m,4H);8.03(d,J=9Hz,1H)。
4−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
29.1. 2−(4−フルオロベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(4−フルオロベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=271(Rt=6.51分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.97(s,3H);7.35−7.43(m,2H);7.48(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.59−7.67(m,3H);7.74(d,J=2.7Hz,1H);12.80(s,1H,NH)。
4−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.06(s,3H);7.42−7.51(m,2H);7.60(d,J=2.5Hz,1H);7.69−7.80(m,3H);7.95(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−4−(4−メトキシメチルフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
30.1. 5−メトキシ−2−(4−メトキシメチルベンゾイル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−4−メトキシメチル−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。生成物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化する。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.32(s,3H);3.89(s,3H);4.49(s,2H);7.26(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H);7.40−7.45(m,4H);7.63(d,J=8.2Hz,2H);13.1(s,1H,COOH)。
5−メトキシ−2−(4−メトキシメチルベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=297(Rt=6.54分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.36(s,3H);3.96(s,3H);4.52(s,2H);7.45−7.58(m,5H);7.64(d,J=9Hz,1H);7.74(d,J=2.7Hz,1H);12.78(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(4−メトキシメチルフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.38(s,3H);4.06(s,3H);4.56(s,2H);7.56(d,J=8.4Hz,2H);7.62(d,J=2.7Hz,1H);7.68−7.74(m,3H);7.97(d,J=9Hz,1H)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.06(s,3H);4.90(s,2H);7.61(d,J=2.7Hz,1H);7.71−7.75(m,5H);7.95(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシメチルフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−[(4−ジメチルアミノメチル)フェニル]−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン三塩酸塩
31.1. 1−クロロ−4−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−7−メトキシフタラジン
炭酸カリウム280mg(2mmol)及びジエチルアミン0.3mLを、エタノール3mL中の1−クロロ−4−(4−クロロメチルフェニル)−7−メトキシフタラジン(30.3で合成)319mg(1mmol)の溶液へ添加する。その混合物を、85℃で4時間撹拌する。エタノールを蒸発し、残留物を水中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにより、取得した残留物を精製する(溶出剤:95/5〜85/15(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。生成物287mgを得る(収率80%)。
31.2. 4−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン三塩酸塩
1−クロロ−4−(4−ジエチルアミノメチルフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、濃縮して、次いで結晶化した後、三塩酸塩を得る。
7−メトキシ−4−メチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
32.1. 2−アセチル−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチルアセトアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−アセチル−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=191(Rt=5.73分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.50(s,3H);3.96(s,3H);7.52(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);7.90(d,J=8.8Hz,1H);12.35(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−メチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.92(s,3H);4.06(s,3H);7.54(d,J=2.5Hz,1H);7.77(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);8.31(d,J=9.2Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−メチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イル−メチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
33.1. 2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と2,5−ジメトキシ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。化合物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化する。
LC/MS:MH+=339(Rt=7.40分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.50(s,3H);3.73(s,3H);3.86(s,3H);7.02−7.14(m,4H);7.22(d,J=2.4Hz,1H);7.29(d,J=8.4Hz,1H);12.96(s,1H,COOH)。
2−(2,5−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=313(Rt=7.42分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.62(s,3H);3.74(s,3H);3.94(s,3H);6.91(d,J=3Hz,1H);7.05−7.15(m,2H);7.22(d,J=9Hz,1H);7.40(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.67(d,J=2.7Hz,1H);12.67(s,1H,NH)。
4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=331(Rt=8.36分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.61(s,3H);3.77(s,3H);4.05(s,3H);7.0(d,J=2.7Hz,1H);7.13−7.21(m,2H);7.55−7.59(m,2H);7.65(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H)。
1−クロロ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
4−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
34.1. 2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と2,4−ジメトキシ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
2−(2,4−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=313(Rt=7.49分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.69(s,3H);3.86(s,3H);3.94(s,3H);6.65−6.75(m,2H);7.21−7.26(m,2H);7.37−7.43(m,1H);7.66−7.68(m,1H);12.64(s,1H,NH)。
4−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応にる1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=331(Rt=8.31分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.68(s,3H);3.89(s,3H);4.05(s,3H);6.75(dd,J1=8.3Hz,J2=2.5Hz,1H);6.80(d,J=2.5Hz,1H);7.35(d,J=8.3Hz,1H);7.54−7.64(m,3H)。
1−クロロ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
35.1. 2−(3,5−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と3,5−ジメトキシ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物を、ジイソプロピルエーテルから結晶化する。
LC/MS:MH+=317(Rt=7.91分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.76(s,6H);3.89(s,3H);6.71−6.77(m,3H);7.25(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H);7.38−7.46(m,2H);13.18(s,1H,COOH)。
2−(3,5−ジメトキシベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=313(Rt=7.74分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.81(s,6H);3.97(s,3H);6.65−6.70(s,3H);7.47(dd,J1=8.8Hz,J2=2.7Hz,1H);7.68−7.74(m,2H);12.74(s,1H,NH)。
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=331(Rt=8.73分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.84(s,6H);4.07(s,3H);6.75(m,1H);6.82(m,2H);7.61(d,J=2.5Hz,1H);7.72(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);8.02(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
7−メトキシ−4−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−(2−フェニルエチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩
36.1. 5−メトキシ−2−(2−フェニルプロピオニル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチル−2−フェニルプロピオンアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−メトキシ−2−(2−フェニルプロピオニル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=281(Rt=6.62分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.98−3.04(m,2H);3.16−3.22(m,2H);3.94(s,3H);7.14−7.30(m,5H);7.48(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);7.99(d,J=9Hz,1H);12.40(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(2−フェニルエチル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.10−3.15(m,2H);3.54−3.60(m,2H);4.03(s,3H);7.17−7.31(m,5H);7.49(d,J=2.5Hz,1H);7.67(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);8.31(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(2−フェニルエチル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応によりる1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
37.1. 7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2H−フタラジン−1−オン
5−フルオロ−2−(4−フルオロベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=259(Rt=7.64分)
7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=277(Rt=7.90分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):7.45−7.52(m,2H);7.78−7.84(m,2H);8.03−8.19(m,3H)。
1−クロロ−7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(ピリジン−3−イル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩
38.1 5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチルニコチンアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。pH4における水相中の沈殿、続いてろ過及び乾燥を行った後、ベージュ色の粉末を得る。
LC/MS:MH+=258(Rt=5.59分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.90(s,3H);7.29(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.43−7.56(m,3H);7.97(m,1H);8.73−8.77(m,2H);13.31(s,1H,COOH)。
5−メトキシ−2−ピリジン−3−イル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=254(Rt=5.43分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.97(s,3H);7.49(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.59−7.64(m,2H);7.76(d,J=2.7Hz,1H);8.02−8.06(m,1H);8.72−8.80(m,2H);12.90(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−(ピリジン−3−イル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=272(Rt=6.26分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.08(s,3H);7.51−7.76(m,3H);7.96(d,J=9Hz,1H);8.15−8.20(m,1H);8.80−9.0(m,2H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−(ピリジン−3−イル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。イソプロピルアルコール中の塩化水素の溶液で処理した後、三塩酸塩を得る。
4−(ビフェニル−4−イル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
39.1. 2−(ビフェニル−4−カルボニル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と4−フェニル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。
LC/MS:MH+=333(Rt=9.16分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.90(s,3H);7.28(dd,J1=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H);7.41−7.54(m,5H);7.69−7.82(m,6H);13.2(s,1H,COOH)。
2−(ビフェニル−4−カルボニル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.98(s,3H);7.42−7.56(m,4H);7.66−7.88(m,8H);12.81(s,1H,NH)。
4−(ビフェニル−4−イル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=347(Rt=10.25分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.08(s,3H);7.44−7.58(m,3H);7.63(d,J=2.5Hz,1H);7.73(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.79−7.95(m,6H);8.05(d,J=9Hz,1H)。
4−(ビフェニル−4−イル)−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
4−(3,4−ジメチルフェニル)−7−メオキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
40.1. 2−(3,4−ジメチルベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と3,4−ジメチル−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。
LC/MS:MH+=285(Rt=8.37分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.24(s,3H);2.28(s,3H);3.88(s,3H);7.18−7.55(m,6H);13.07(s,1H,COOH)。
2−(3,4−ジメチルベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=281(Rt=8.54分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.32(s,3H);2.33(s,3H);3.97(s,3H);7.26−7.35(m,3H);7.47(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=9Hz,1H);7.74(d,J=2.7Hz,1H);12.73(s,1H,NH)。
4−(3,4−ジメチルフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=299(Rt=9.47分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.35(s,3H);2.36(s,3H);4.06(s,3H);7.35−7.48(m,3H);7.59(d,J=2.5Hz,1H);7.70(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.98(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−4−(3,4−ジメチルフェニル)−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。イソプロパノール中の塩化水素の溶液で処理し、続いて酢酸エチルからの結晶化を行なった後、二塩酸塩を得る。
7−メトキシ−4−フェノキシメチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
41.1. 5−メトキシ−2−(2−フェノキシアセチル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸とN−メトキシ−N−メチル−2−フェノキシアセトアミドの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。生成物を、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
5−メトキシ−2−(2−フェノキシアセチル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=283(Rt=7.91分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.96(s,3H);5.31(s,2H);6.96−7.10(m,3H);7.29−7.36(m,2H);7.55(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.68(d,J=2.7Hz,1H);7.98(d,J=9Hz,1H);12.69(s,1H,NH)。
7−メトキシ−4−フェノキシメチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.06(s,3H);5.73(s,2H);6.96−7.03(m,1H);7.09−7.13(m,2H);7.29−7.36(m,2H);7.58(d,J=2.5Hz,1H);7.81(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);8.37(d,J=9Hz,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−4−フェノキシメチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、続いてジイソプロピルエーテルから結晶化を行なった後、二塩酸塩を得る。
4,7−ジフェニル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−フタラジン−1−アミン二塩酸塩
42.1. 7−ヒドロキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルフタラジン−1−アミン
7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルフタラジン−1−アミン(化合物1)597mg(1.25mmol)及びピリジニウムヒドロクロリドの混合物を、210℃で45分間加熱する。反応媒体を冷却し、次いで1N水酸化ナトリウム溶液を添加する。沈殿物を形成し、水及びジクロロメタンで洗浄して、次いで減圧下で乾燥させる。ベージュ色の粉末500mgを得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.64−1.73(m,2H);1.90−2.03(m,2H);2.10−2.22(m,2H);2.85−2.95(m,2H);3.66(s,2H);4.10−4.18(m,1H);5.90−6.0(m,1H,OH);6.60−6.64(m,2H);7.20−7.24(d,J=9.7Hz,1H,NH);7.39−7.57(m,9H);7.82−7.94(m,4H)。
N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(CF3SO2)2NC6H5)558mg(1.5mmol)及びトリエチルアミン0.17mLを、ジクロロメタン6mL中の7−ヒドロキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェンルフタラジン−1−アミン480mg(1.04mmol)の溶液へ添加する。その混合物を、アルゴン下で室温にて2日間撹拌する。この混合物を、塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。茶色の油状物を取得し、そのまま次の反応で使用する。
2N炭酸ナトリウム水溶液0.5mL、フェニル安息香酸70mg(0.57mmol)及びテトラキスパラジウム18mgを、トルエン4mL中の1−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル−アミノ]−4−フェニル−7−トリフルオロメタンスルホニルオキシフタラジン−6−イル0.5mmolの溶液に添加する。その混合物を、アルゴン下で共栓管内にて、100℃で6時間撹拌する。1N水酸化ナトリウム溶液を、冷却した反応媒体に添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。カラムクロマトグラフィー(100/0〜90/10(v/v)ジクロロメタン/メタノール)により精製した後、生成物150mgを得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.70−1.90(m,2H);2.08−2.30(m,4H);2.90−3.05(m,2H);3.72(s,2H);4.30−4.40(m,1H);7.40(d,1H,NH);7.48−7.70(m,11H);7.82−7.97(m,7H);8.18(d,J=9Hz,1H);8.25(s,1H)。
4−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
43.1. 2−(4−メトキシベンゾイル)−4−メチル安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−4−メチル安息香酸と4−メトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−ベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(4−メトキシベンゾイル)−4−メチル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=267(Rt=7.63分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.33(s,3H);3.86(s,3H);7.10−7.13(m,2H);7.48−7.55(m,3H);7.70(d,J=8Hz,1H);8.24(d,J=8Hz,1H);(NHを検出していない)。
4−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.58(s,3H);3.90(s,3H);7.16−7.23(m,2H);7.66−7.73(m,2H);7.85(d,J=1.5Hz,1H);8.03(dd,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz,1H);8.28(d,J=8.5Hz,1H)。
1−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−6−メチルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
7−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
44.1. 5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−クロロ安息香酸と4−メトキシ−N−メトキシ−N−メチル−アミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない5−クロロ−2−(4−メトキシベンゾイル)安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=286(Rt=8.12分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.86(s,3H);7.09−7.15(m,2H);7.50−7.57(m,2H);7.74(d,J=8.7Hz,1H);7.96(dd,J1=8.7Hz,J2=2.2Hz,1H);8.28(d,J=2.2Hz,1H);13.0(s,1H,NH)。
7−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.90(s,3H);7.17−7.23(m,2H);7.68−7.74(m,2H);8.10(d,J=9Hz,1H);8.17(dd,J1=9Hz,J2=2Hz,1H);8.39(d,J=2Hz,1H)。
1,7−ジクロロ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、続いてジイソプロピルエーテルから結晶化した後、二塩酸塩を得る。
4−(4−ブロモフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
45.1. 2−(4−ブロモベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と4−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。この化合物は、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
精製されていない2−(4−ブロモベンゾイル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=333(Rt=8.47分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.97(s,3H);7.48(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.52−7.58(m,2H);7.64(d,J=9Hz,1H);7.74−7.79(m,3H);12.83(s,1H,NH)。
4−(4−ブロモフェニル)−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=351(Rt=9.38分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.07(s,3H);7.63(d,J=2.5Hz,1H);7.65−7.69(m,2H);7.72(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.81−7.87(m,2H);7.96(d,J=9Hz,1H)。
4−(4−ブロモフェニル)−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−5−フェニルフタラジン−1−アミン二塩酸塩
46.1. 2−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチル
ジクロロメタン50mL中の2−ホルミル−3,5−メトキシ安息香酸メチル5.1g(0.3mmol)の溶液を、−10℃で撹拌し、続いてジクロロメタン中の3臭化ホウ素の溶液23mLを滴下する。その混合物を、−10℃で1時間撹拌し、次いで水100mLで加水分解する。有機相を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。シリカカラム上で(溶剤:7/3v/vシクロヘキサン/酢酸エチル)、残留物を精製する。ベージュ色の生成物4gを得る。
テトラヒドロフラン20mL中の2−ホルミル−3−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸メチル1g(4.7mmol)の溶液を、窒素下で室温にて撹拌し、続いて油状の60%懸濁液としての水素化ナトリウム200mgを添加する。その混合物を、30分間撹拌し、次いでN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド((CF3SO2)2NC6H5)1.7g(4.8mmol)を、少量ずつ添加する。反応媒体を、24時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。茶色の油状物形態の生成物を、精製を行なわずに次の反応で使用する。
トルエン10mL中の2−ホルミル−5−メトキシ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル約2.3mmolの溶液を、アルゴン下で撹拌し、フェニルホウ素酸330mg(2.7mmol)、テトラキスパラジウム84mg及び2N炭酸ナトリウム水溶液2.5mLを添加する。その混合物を、アルゴン下で共栓管中にて、110℃で6時間撹拌する。冷却した反応媒体へ水を添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄して、酸性化(1N HCl)した後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。茶色の固体形態の生成物を、精製を行なわずに次の反応で使用する。
2−ホルミル−5−メトキシ−3−フェニル安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=253(Rt=7.62分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.99(s,3H);7.41(d,J=2.5Hz,1H);7.48−7.61(m,5H);7.70(d,J=2.5Hz,1H);7.96(s,1H);12.69(s,1H,NH)。
7−メトキシ−5−フェニル−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=271(Rt=8.58分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):4.08(s,3H);7.54−7.62(m,6H);7.67(d,J=2.7Hz,1H);9.20(s,1H)。
1−クロロ−7−メトキシ−5−フェニルフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イル−メチル)ピペリジンとの反応による2.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.65−1.80(m,2H);2.03−2.25(m,4H);2.90−3.03(m,2H);3.70(s,2H);4.0(s,3H);4.20−4.30(m,1H);7.03(d,1H,NH);7.36(d,J=2.5Hz,1H);7.48−7.58(m,8H);7.76(d,J=2.5Hz,1H);7.84−7.92(m,4H);8.52(s,1H)。
4−ベンジルオキシメチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
47.1. 2−(2−ベンジルオキシアセチル)−5−メトキシ安息香酸
n−ブチルリチウムで前処理した2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸と2−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドとの反応による3.2.に記載の方法に従い、この化合物を合成する。生成物を、粗精製形態にて次の反応中で使用する。
2−(2−ベンジルオキシアセチル)−5−メトキシ安息香酸とヒドラジン水和物との反応による1.2.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
LC/MS:MH+=297(Rt=7.80分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):3.95(s,3H);4.58(s,2H);4.73(s,2H);7.25−7.37(m,5H);7.53(dd,J1=9Hz,J2=2.7Hz,1H);7.66(d,J=2.7Hz,1H);8.04(d,J=9Hz,1H);12.59(s,1H,NH)。
4−ベンジルオキシメチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オンと塩化ホスホリルとの反応による1.3.に記載の方法に従い、この化合物を得る。この油状化合物を、そのまま次の反応で使用する。
4−ベンジルオキシメチル−1−クロロ−7−メトキシフタラジンと4−アミノ−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジンとの反応による1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。
4−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン
ジクロロメタン4mL中の4−エンジルオキシメチル−7−メトキシ−N−[1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン120mgの溶液を、窒素下にて0℃で撹拌し、続いてジクロロメタン中の三塩化ホウ素のモル液2.3mLを滴下する。反応媒体を、0℃で1時間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌する。この媒体を、重炭酸ナトリウム水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発する。シリカカラム上で(溶剤:100/0〜85/15v/vジクロロメタン/メタノール)、残留物を精製する。生成物58mgを、ベージュ色の粉末形態で得る。
LC/MS:MH+=429(Rt=4.78分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.60−1.80(m,2H);2.0−2.30(m,4H);2.90−3.0(m,2H);3.72(s,2H);3.97(s,3H);4.18−4.30(m,1H);4.84(d,J=5.5Hz,2H);5.29(t,J=5.5Hz,1H);6.95(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.45−7.60(m,4H);7.71(d,J=2.5Hz,1H);7.84−7.93(m,4H);8.05(d,J=9.2Hz,1H)。
N−[1−(3−シアノフェニルメチル)−ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン
49.1. 7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)−フタラジン−1−アミン
不活性雰囲気下(窒素)で、処理を行なう。
LC/MS:MH+=365(Rt=4.88分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.5−1.65(m,2H);2.0−2.1(m,2H);2.6−2.7(m,2H);3.0−3.1(m,2H);3.3(s,1H,NH);3.85(s,3H);3.98(s,3H);4.2−4.3(m,1H);7.0(d,J=7.5Hz,1H);7.10(d,J=8.5Hz,2H);7.42(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.75(d,J=9.2Hz,1H0);7.78(d,J=2.5Hz,1H)。
3−シアノベンズアルデヒド183mg(1.4mmol)を、1,2−ジクロロエタン5mL中の7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)フタラジン−1−アミン500mg(1.4mmol)の溶液へ添加する。混合物を、窒素下で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム378mg(1.8mmol)を添加する。反応媒体を、室温で16時間撹拌し、次いで水及び1N水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。ジクロロメタン抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発する。シリカのカラム上で(溶剤:95/5(v/v)ジクロロメタン/メタノール)、残留物を精製する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、白い粉末300mgを得る。
LC/MS:MH+=480(Rt=4.24分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.64−1.80(m,2H);2.03−2.28(m,4H);2.85−2.95(m,2H);3.62(s,2H);3.86(s,3H);3.99(s,3H);4.20−4.33(m,1H);7.0(d,1H,NH);7.10(d,J=8.5Hz,2H);7.44(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.54(d,J=8.5Hz,2H);7.60(d,J=9.2Hz,1H);7.70−8.80(m,5H)。
7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−1−[1−(ナフタレン−2−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(ラセミ及び鏡像体)
1−ナフタレン−2−イルエタノン232mg(1.4mmol)及びチタンテトライソプロポキシド0.5mLを、エタノール5mL中の7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)フタラジン−1−アミン500mg(1.4mmol)の溶液へ添加する。混合物を、窒素下にて室温で18時間撹拌し、続いてエタノール2mL中の溶液としてのシアノホウ水素化ナトリウム58mg(0.9mmol)を添加する。反応媒体を、室温で18時間撹拌し、次いでろ過する。ろ過液を蒸発乾固し、次いでシリカカラム上でクロマトグラフィー(溶剤:100/0〜90/10v/vジクロロメタン/メタノール)により精製する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、白い粉末480mgを得る。
[α]D 20=−24(c=0.15、ジクロロメタン)
m.p.=136℃(メトラー FP62)
LC/MS:MH+=519(Rt=5.76分)
1H NMRδ ppm(CDCl3):1.45(d,J=6.7Hz,3H);1.64−1.79(m,2H);2.10−2.35(m,4H);2.80−2.90(m,1H);3.08−3.15(m,1H);3.65−3.75(m,1H,CH);3.84(s,3H);3.94(s,3H);4.30−4.40(m,1H);5.13(d,J=7.2Hz,1H,NH);6.98(d,J=8.7Hz,2H);7.11(d,J=2.2Hz,1H,H−1ナフチル);7.27(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.40−7.45(m,2H);7.52−7.60(m,3H);7.71−7.80(m,4H);7.87(d,J=9.2Hz,1H)。
[α]D 20=+17(c=0.18、ジクロロメタン)
m.p.=132℃(メトラー FP62)
LC/MS:MH+=519(Rt=5.76分)
1H NMRδ ppm(CDCl3):1.53(d,J=6.7Hz,3H);1.63−1.80(m,2H);2.15−2.42(m,4H);2.90−3.0(m,1H);3.17−3.27(m,1H);3.65−3.75(m,1H,CH);3.90(s,3H);4.02(s,3H);4.34−4.44(m,1H);4.76(d,J=7.2,1H,NH);7.01(d,J=2.2Hz,1H,H−1ナフチル);7.05(d,J=8.7Hz,2H);7.34(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.46−7.52(m,2H);7.58−7.66(m,3H);7.74−7.88(m,4H);7.96(d,J=9.2Hz,1H)。
N−[1−(4−ヒドロキシメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩
4−ホルミル安息香酸メチルを使用し、49.2.に記載の還元アミノ化法により調製した、対応するメチルエステル(化合物107)の還元により、この生成物を得る。
LC/MS:MH+=485(Rt=4.99分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.60−1.80(m,2H);2.03−2.20(m,4H);2.85−2.96(m,2H);3.51(s,2H);3.85(s,3H);3.97(s,3H);4.20−4.30(m,1H);4.49(d,J=5.7Hz,2H);5.13(t,J=5.7Hz,1H);6.98(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.10(d,J=8.7Hz,2H);7.30(s,4H);7.42(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.50(d,J=8.7Hz,2H);7.72−7.77(m,2H)。
N−[1−(4−アミノメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩
4−シアノベンズアルデヒドを使用し、49.2.に記載の還元アミノ化方法で調製した、N−[1−(4−シアノベンジル)ピペリジン−4−イル)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン(化合物108)の還元により、この生成物を得る。
LC/MS:MH+=484(Rt=4.42分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.60−1.80(m,2H);2.0−2.20(m,4H);2.85−2.96(m,2H);3.20−3.40(s,NH2);3.50(s,2H);3.70(s,2H);3.85(s,3H);3.98(s,3H);4.20−4.30(m,1H);6.98(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.10(d,J=8.7Hz,2H);7.20−7.35(m,4H);7.42(dd,J1=9.2Hz,J2=2.5Hz,1H);7.52(d,J=8.7Hz,2H);7.74−7.77(m,2H)。
53.1. {4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}カルボン酸(二塩酸塩)
2N水酸化ナトリウム3.1mL及びジクロロメタン5mLを、メタノール20mL中のN−{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}カルボン酸メチル1.6g(3.1mmol)の溶液へ添加する。その混合物を、室温で20時間撹拌し、次いで1N塩酸で酸性化する。その混合物を、減圧下で蒸発し、ジクロロメタン及びエタノール中で残留物を取り出す。白い沈殿物を形成し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。白い粉末1.27gを得る(収率72%)。
LC/MS:MH+=499(Rt=5.12分)
1H NMRδ ppm(DMSO d6):2.15−2.50(m,4H);3.0−3.20(m,2H);3.40−3.60(m,2H);3.89(s,3H);4.09(s,3H);4.20−4.30(m,1H);4.40(s,2H);7.21(d,J=8.5Hz,2H);7.63(d,J=8.5Hz,2H);7.72(dd,J1=9Hz,J2=2.2Hz,1H);7.83(d,J=8.2Hz,2H);7.93(d,J=9Hz,1H);8.04(d,J=8.2Hz,2H);8.46(s,1H);11.16(s,1H,COOH);13.17(s,1H,NH)。
N−エチルモルホリン0.29mL(2.3mmol)を、0℃にて、テトラヒドロフラン10mL中の{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}カルボン酸(二塩酸塩)400mg(0.7mmol)の撹拌した懸濁液へ添加し、続いて、クロロギ酸エチル0.074mL(0.77mmol)を滴下する。その混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで20%アンモニア水溶液0.6mL(3.5mmol)をゆっくりと添加する。反応媒体を、室温で20時間撹拌し、減圧下で濃縮する。1N水酸化ナトリウムを、残留物へ添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。シリカカラム上で(溶剤:85/15(v/v)ジクロロメタン/メタノール)、残留物を精製する。無色の油状物150mgを得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.65−1.80(m,2H);2.05−2.25(m,4H);2.85−2.95(m,2H);3.58(s,2H);3.85(s,3H);3.98(s,3H);4.20−4.30(m,1H);6.99(d,J=7.3Hz,1H,NH);7.09(d,J=6.7Hz,2H);7.30(s,1H);7.40−7.45(m,3H);7.51(d,J=6.7Hz,2H);7.72−7.76(m,2H);7.86(d,J=8.2Hz,2H);7.93(s,1H)。
1−{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エタノールジヒドオクロリド
水素化ホウ素ナトリウム56mg(1.2mmol)を、メタノール6mL中の1−{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}エタノン(化合物121)300mg(0.6mmol)の懸濁液へ添加する。その混合物を、室温で24時間撹拌し、次いで還流で30分間撹拌する。反応媒体を10℃に冷却した後、アセトン1mLを添加し、その混合物を、減圧下で蒸発する。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶出剤:100/0〜85/15(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。白い粉末300mgを得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.07(d,J=7Hz,3H);1.65−1.80(m,2H);2.05−2.25(m,4H);2.85−2.95(m,2H);3.51(s,2H);3.85(s,3H);3.98(s,3H);4.20−4.30(m,1H);4.68−4.77(m,1H);5.10(d,J=4.2Hz,1H,OH);6.99(d,J=7.5Hz,1H,NH);7.09(d,J=8.7Hz,2H);7.26−7.34(m,4H);7.43(dd,J1=9Hz,J2=2.5Hz,1H);7.52(d,J=8.7Hz,2H);7.73−7.77(m,2H)。
7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル]−ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン三塩酸塩
テトラヒドロフラン6mL中の7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[4−(ピロリジン−1−イル−カルボキシ)ベンジル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン360mg(0.65mmol)の溶液を、0℃にて撹拌し、水素化リチウムアルミニウム50mg(1.3mmol)を添加する。その混合物を、3時間還流し、次いで冷却して、水0.25mL、6N水酸化ナトリウム0.25mL及び水0.75mLで順々に加水分解する。取得した懸濁液をろ過し、減圧下で蒸発する。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶出剤:100/0〜80/20(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。白いゴム状生成物40mgを得る。
ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
N−[1−(4−ジメチルアミノメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩
N−[1−(4−アミノメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン400g(0.82mmol)及びギ酸0.2mL(5mmol)の混合物を、0℃で撹拌し、37%ホルムアルデヒド水溶液0.32mL(4.2mmol)及び水0.5mLを添加する。反応媒体を、90℃で8時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌する。1N水酸化ナトリウムを添加し、次いでその混合物を、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。ポリスチレン上にグラフトしたイソシアン酸メチルの樹脂を使用し、残留物を精製する。生成物300mgを、黄色の油状物形態で得る。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.65−1.80(m,2H);2.00−2.15(m,4H);2.15(s,6H);2.85−2.95(m,2H);3.37(s,2H);3.51(s,2H);3.85(s,3H);3.98(s,3H);4.20−4.30(m,1H);6.99(d,J=7.6Hz,1H,NH);7.09(d,J=8.5Hz,2H);7.20−7.34(m,4H);7.43(dd,J1=9Hz,J2=2.3Hz,1H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.73−7.77(m,2H)。
4−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[(3R)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩
57.1. (3R)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン
(R)−3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジンと2−ナフトアルデヒドとの反応による49.2.に記載の還元アミノ化方法で、この化合物を調製する。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶出剤:100/0〜90/10(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.37(m,10H);1.50−1.65(m,1H);1.95−2.15(m,1H);2.25−2.35(m,1H);2.52(m,1H);2.70−2.80(m,1H);3.71(s,2H);3.85−3.95(m,1H);6.95(d,1H,NH):7.45−7.55(m,3H);7.80(s,1H);7.85−7.95(m,3H)。
2.5M HCl−EtOAc25mL中の化合物57−12.5g(7.66mmol)の溶液を、80℃で6時間加熱し、次いで室温で16時間加熱する。反応媒体をろ過する。残留物を、酢酸エチルで洗浄し、次いでオーブン乾燥させる。この残留物を、ジクロロメタン及び1N水酸化ナトリウムの混合物中で取り出し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発する。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.35−1.45(m,1H);1.50−1.85(m,1H);1.95−2.15(m,1H);2.15−2.20(m,1H);2.45−2.75(m,4H);3.30−3.40(m,1H);3.65−3.8(m,2H);7.4−7.55(m,3H);7.80(s,1H);7.85−7.95(m,3H)。
(3R)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イルアミンと1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジンとの反応による実施例1の段階1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶剤:100/0〜85/15(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。
ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、三塩酸塩を得る。
4−(4−メトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[(3S)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル]フタラジン−1−アミン
58.1. (3S)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン
(S)−3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジンと2−ナフトアルデヒドとの反応によりる49.2.に記載の還元アミノ化方法を通して、この化合物を得る。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶剤:100/0〜90/10(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.37(m,10H);1.50−1.65(m,1H);1.95−2.15(m,1H);2.25−2.35(m,1H);2.52(m,1H);2.70−2.80(m,1H);3.71(s,2H);3.85−3.95(m,1H);6.95(d,1H,NH);7.45−7.55(m,3H);7.80(s,1H);7.85−7.95(m,3H)。
57.2.に記載の方法に従い、アミンの脱保護化を実行した。
1H NMRδ ppm(DMSO d6):1.35−1.45(m,1H);1.50−1.85(m,1H);1.95−2.15(m,1H);2.15−2.20(m,1H);2.45−2.75(m,4H);3.30−3.40(m,1H);3.65−3.8(m,2H);7.40−7.55(m,3H);7.80(s,1H);7.85−7.95(m,3H)。
(3S)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イルアミンと1−クロロ−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジンとの反応による実施例1の段階1.4.に記載の方法に従い、この化合物を得る。シリカカラム上で、残留物を精製する(溶剤:100/0〜85/15(v/v)ジクロロメタン/メタノール)。
ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液で処理した後、二塩酸塩を得る。
MCH受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定は、MCH1受容体へのMCHの評者標識された誘導体の結合の置換を研究することによって行った。本研究は、以下に記載されているプロトコールに従って、ラット及び/又はマウス脳膜調製物に対して行った。
−実施例42の化合物は、360nMのIC50を有する;
−実施例2の化合物は、72nMのIC50を有する;
−実施例4の化合物は、3nMのIC50を有する。
Claims (7)
- 塩基又は酸付加塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、一般式(I)で表わされる化合物
・Aは、同一又は異別であってもよい1以上の基R9で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・Bは、同一又は異別であってもよい1以上の基R10で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・R9及びR10は、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−5−アルキル基を表し、或いは、R9及びR10は、両者で単結合又はC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lは、単結合又はC1−2−アルキレン、−CH=CH−又は−C≡C−基を表し(前記C1−2−アルキレン及び−CH=CH−基は、1以上のC1−2−アルキル置換基で場合により置換されている。);或いは、Lは、シクロプロパー1,2−ジイル基を表し;
・R1は、アリール又はヘテロアリールを表し;前記アリール又はヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい、1以上の基Zで場合により置換されており;
・R2及びR3は、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−フルオロアルキル基を表し、
.或いは、R2及びR3は、R2及びR3を担持する炭素原子と共にシクロプロパー1,1−ジイル基を形成し;
・R4は、水素原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し、
.或いは、R4は、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−、アリール−O−C1−3−アルキレン、アリール−C1−3−アルキレン−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1−3−アルキレン基を表し(前記アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−、アリール−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−3−アルキレン基は、同一又は異別であってもよい、1以上の基Zで場合により置換される。);
・R5は、水素又はハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し;
.或いは、R5は、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−又はヘテロアリール基を表し;前記アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−O−及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい、1以上の基Zで場合により置換されており;
・R6は、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、−CN、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、アリール又はヘテロアリール基を表し;前記アリール及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい、1以上の基Zで場合により置換されており;
・R7は、水素若しくはハロゲン原子若しくはC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し;或いは、R7は、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−、アリール、アリール−O−又はヘテロアリール基を表し;前記アリール、アリール−O−及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R8は、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ又はC1−3−フルオロアルコキシ基を表し;
・Zは、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、フェニル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン、NO2、−CN、C1−3−アルキル−X−又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す。)を表し、
.或いは、Zは、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−、C1−4−アルキル−CO2−又はC3−6−シクロアルキル−C(O)−基を表し、
.或いは、Zは、オキソ基を表し、
.或いは、2つの隣接した基Zは、両者で、C1−3−アルキレンジオキシ基を形成し;
.Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し;或いは、Ra及びRbは、Ra及びRbを担持する窒素原子と共に、1以上のC1−3−アルキル又はオキソ基で場合により置換される複素環を形成し;
R2、R3、R5、R6、R7及びR8が全て水素原子を表し、A及びBがともにエチレニル基(−CH2CH2−)を表し、並びにLが単結合である場合には、R1及びR4の両方が置換されていないフェニル基を表すことはできないことが理解される。)
並びにこれらの鏡像異性体及びジアステレオマー及びこれらの混合物。 - ・Aが、同一又は異別であってもよい1以上の基R9で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・Bが、同一又は異別であってもよい1以上の基R10で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・R9及びR10が、各々、水素原子を表し、或いは、R9及びR10は両者でC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lが、単結合又は−CH=CH−を表し;
・R1が、アリール又はヘテロアリールを表し;前記アリール及びヘテロアリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R2及びR3は、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル基を表し;
・R4は、水素原子又はC1−5−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、アリール、アリール−C1−3−アルキレン、アリール−C1−3−アルキレン−O−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C−1−3−アルキレン基を表し;前記アリール、アリール−C1−3−アルキレン、ヘテロアリール及びヘテロアリール−C1−3−アルキレン基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R5は、水素原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ又はアリール基を表し;前記アリール基は、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R6は、水素原子を表し;
・R7は、ハロゲン原子又はC1−5−アルキル又はC1−5−アルコキシ基又はアリールを表し;
・R8は、水素原子を表し;
・Zは、水素若しくはハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、フェニル、C1−5−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、HO−C1−3−アルキレン、NO2、−CN、C1−3−アルキル−X−又はC1−3−アルキル−X−C1−3−アルキレン基(Xは、S、SO又はSO2を表す、)を表し;
.或いは、Zは、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−、C1−3−アルキル−C(O)−又はC3−6−シクロアルキル−C(O)−基を表し、
.或いは、Zは、オキソ基を表し、
.或いは、2つの隣接する基Zは両者でC1−3−アルキレンジオキシ基を形成し;
・Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し、
.或いは、Ra及びRbは、Ra及びRbを担持する窒素原子と共に、1以上の、C1−3−アルキル又はオキソ基で場合により置換された複素環を形成する、ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物並びにこれらの鏡像異性体及びジアステレオマー及びこれらの混合物。 - ・Aが、基R9で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・Bが、基R10で場合により置換されたC1−4−アルキレン基を表し;
・R9及びR10が、各々、水素原子を表し、又はR9及びR10は両者でC1−4−アルキレン基を形成し;
・Lが、単結合又は−CH=CH−を表し;
・R1が、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されたアリールを表し;
・R2及びR3が、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル基を表し;
・R4が、水素原子又はC1−5−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、アリール又はヘテロアリール基を表し;前記アリール及びヘテロアリール基が、同一又は異別であってもよい1以上の基Zで場合により置換されており;
・R5が、水素原子を表し;
・R6が、水素原子を表し;
・R7が、ハロゲン原子、メチル又はメトキシを表し;
・R8が、水素原子を表し;
・Zが、水素原子、ハロゲン原子又はC1−5−アルキル、C1−5−アルコキシ、C1−3−アルキル−O−C1−3−アルキレン、フェニル、HO−C1−3−アルキレン、−CN又はC1−3−アルキル−X−基(Xは、硫黄原子を表す。)を表し、
.或いは、Zが、RaRbN−、RaRbN−C1−3−アルキレン、RaRbNC(O)−又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表し;
.或いは、Zが、オキソ基を表し;
.或いは、2つの隣接基Zは両者でC1−3−アルキレンジオキシ基を形成し;
・Ra及びRbは、各々、互いに独立に、水素原子又はC1−3−アルキル又はC1−3−アルキル−C(O)−基を表す、ことを特徴とする、塩基又は酸付加塩の形態の、及び水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1及び2に記載の式(I)の化合物並びにこれらの鏡像異性体及びジアステレオマー及びこれらの混合物。 - ・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[8−(2−ナフチルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクター3−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(2−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−フェニルフタラジン−1−アミン;
・4−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−エチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・4−ベンジル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(メトキシメチル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン塩酸塩;
・N−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(3,4−ジメチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン;
・4−シクロプロピル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・4−シクロペンチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(1−ベンゾチエン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(1H−インドール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メチルフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・4−ブチル−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(2E)−3−フェニルプロパー2−エン−1−イル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−フタラジン−1−アミン;
・4−(シクロプロピルメチル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・N−[1−(3−フルオロ−4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(4−メチルベンジル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・4−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン(化合物82);
・N−[1−(1H−インドール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−[4−(メトキシメチル)フェニル]−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−メチル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(キノリン−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン;
・4−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−(3,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2−フェニルエチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−{4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}―7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン三塩酸塩;
・7−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−ピリジン−3−イルフタラジン−1−アミン三塩酸塩;
・N−[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}メタノール二塩酸塩;
・N−{1−[4−(アミノメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩;
・N−{4−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩;
・1−{4−[(4−{[7−メトキシ‐4−(4−メトキシフェニル)フタラジン‐1−イル]アミノ}ピペリジン‐1−イル)メチル]フェニル}エタノン二塩酸塩;
・N−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・6−[(4−{[7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−イル]アミノ}ピペリジン−1−イル)メチル]−2H−クロメン−2−オン二塩酸塩;
・N−[1−(1H−インドール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−4−イル]−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(4−エチルベンジル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−7−メトキシフタラジン−1−アミン;
・7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]−4−(フェノキシメチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン;
・7−クロロ−4−(4−メトキシフェニル)−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−(4−ブロモフェニル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−7−メトキシ−4−(メトキシメチル)フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−[(ベンジルオキシ)メチル]−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・7−メトキシ−5−フェニル−N−[1−(2−ナフチルメチル)ピペリジン−4−イル]フタラジン−1−アミン二塩酸塩;
・4−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−N−[1−(2−ナフチルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4−(フェノキシメチル)フタラジン−1−アミン;
・(−)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン;
・(+)−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−N−{1−[1−(2−ナフチル)−エチル]ピペリジン−4−イル}フタラジン−1−アミン;
・N−{1−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−7−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)フタラジン−1−アミン三塩酸塩から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は該化合物の薬学的に許容される酸付加塩と、あるいは式(I)の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物若しくは溶媒和物と、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする薬学的組成物。
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