JP2007284451A - ピペリジンmchアンタゴニストおよび肥満の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
構造式(I)で表される化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物を開示し、そして、この化合物を含む薬学的組成物ならびに摂食障害および糖尿病の処置におけるこの化合物の使用方法を開示する。本発明はまた、摂食障害(例えば、肥満および過食症)ならびに糖尿病の処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を含む、摂食障害および糖尿病の処置方法に関する。本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式(I)の化合物を含む、摂食障害および肥満の処置のための薬学的組成物である。
【選択図】なし
Description
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)に対する1,4−ジ置換ピペリジンアンタゴニストのアミド誘導体、ならびに、肥満および糖尿病の処置におけるそれらの使用に関する。
本発明は、構造式Iで表される化合物、あるいは、薬学的に受容可能なそれらの塩、エステル、または溶媒和物に関する:
破線は任意な二重結合であり;
Xは−CHR8−、−C(O)−、−C(=NOR9)−であるか、または、二重結合が存在する場合は−CR8=であり;
Yは
R1はR5−(C3〜C8)シクロアルキル、R5−(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、R5−アリール、R5−アリール(C1〜C6)アルキル、R5−ヘテロアリール、R5−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル、R5−ヘテロシクロアルキルまたはR5−ヘテロシクロアルキル(C1〜C6)アルキルであり;
R2はR6−アリールまたはR6−ヘテロアリールであり;
nは1、2または3であり;
R3はC1〜C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R5はH、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、−SO2NHR4、−C(O)NHR4、−NR4C(O)NHR4、−NR4C(O)R4、−NR4SO2R4、R13−フェニルおよびナフチルからなる群より独立して選択された1〜4個の置換基;
R6はH、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−S(C1〜C6アルキル)、−CN、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキシ、CF3、−NO2、−NH2、(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル、(C1〜C6)−アルコキシカルボニルおよびR7−フェノキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基であるか、または、隣接する環炭素原子が、基−O(CH2)1〜2O−、−O(CH2)2〜3−または−O(CF2)O−とともに環を形成する;
R7はH、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
R8はH、C1〜C6アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ−(C1〜C4)アルキルであり;
R9はH、C1〜C6アルキルまたはアリール−(C1〜C4)アルキルであり;
R10はH、C1〜C6アルキルおよびアリールであり;
R11は
mは1、2、3、4または5であり;
R12はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R13はH、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2および−C(O)CH3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;そして
R14はH、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である。
(項目1)以下の構造式
によって表される化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物であって、
Wが、R 1 −CR 3 R 12 NR 4 C(O)−またはR 11 C(O)NR 4 −であって;
破線が、任意の二重結合であって;
Xが、−CHR 8 −、−C(O)−、−C(=NOR 9 )−、または、該二重結合が存在する場合は−CR 8 =であって;
Yが、
であるか、または、該二重結合が存在する場合は
であって;
R 1 が、R 5 −(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、R 5 −(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、R 5 −アリール、R 5 −アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、R 5 −ヘテロアリール、R 5 −ヘテロアリール(C 1 〜C 6 )アルキル、R 5 −ヘテロシクロアルキルまたはR 5 −ヘテロシクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキルであって;
R 2 が、R 6 −アリールまたはR 6 −ヘテロアリールであって;
nが、1、2または3であって;
R 3 が、C 1 〜C 6 アルキル、アリールまたはヘテロアリールであって;
R 4 が、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであって;
R 5 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、−OH、C 1 〜C 6 アルコキシ、−CF 3 、(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニル、−SO 2 NHR 4 、−C(O)NHR 4 、−NR 4 C(O)NHR 4 、−NR 4 C(O)R 4 、−NR 4 SO 2 R 4 、R 13 −フェニルおよびナフチルからなる群より独立して選択された1〜4個の置換基であって;
R 6 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−S(C 1 〜C 6 アルキル)、−CN、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルキルカルボキシ、CF 3 、−NO 2 、−NH 2 、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、フェニル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシカルボニルおよびR 7 −フェノキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基であるか、または、隣接する環炭素原子が、基−O(CH 2 ) 1〜2 O−、−O(CH 2 ) 2〜3 −または−O(CF 2 )O−とともに環を形成する;
R 7 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、−OH、C 1 〜C 6 アルコキシおよびCF 3 からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であって;
R 8 が、H、C 1 〜C 6 アルキルまたは(C 1 〜C 4 )アルコキシ−(C 1 〜C 4 )アルキルであって;
R 9 が、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはアリール−(C 1 〜C 4 )アルキルであって;
R 10 が、H、C 1 〜C 6 アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され;
R 11 が、
であるか、あるいは、R 2 がR 6 −ヘテロアリールであるかまたはR 10 がHでない場合、R 11 がまた、R 5 −フェニル(C 0 〜C 2 )アルキルであり得;
mが、1、2、3、4または5であって;
R 12 が、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであって;
R 13 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、−OH、C 1 〜C 6 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、−NO 2 および−C(O)CH 3 からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であって;そして
R 14 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、−OH、C 1 〜C 6 アルコキシおよびCF 3 からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である、化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルまたは溶媒和物。
(項目2)WがR 1 −CR 3 R 12 NR 4 C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目3)R 1 がR 5 −フェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)R 2 がR 6 −アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目5)R 10 がHであって、nが1である、項目5に記載の化合物。
(項目6)Xが−CHR 8 であって、YがCHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)XとYとが二重結合を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目8)項目1に記載の化合物であって、以下の式の化合物
および、以下の式の化合物
からなる群より選択される、化合物。
(項目9)薬学的組成物であって、治療有効量の項目1の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
(項目10)摂食障害または糖尿病を処置するための医薬の調製のための、項目1に記載の化合物の使用。
式I(上記)を参照すると、好ましい化合物の1つの群は、WがR1−CR3R12NR4C(O)−である群である。
WがR1−CR3R12NR4C(O)−である式Iの化合物は、スキーム1に示されるように生成され得る。
MCHレセプターを発現するCHO細胞に由来する膜を、5mMのHEPESと共に4℃で15分間、細胞を溶解することによって調製した。細胞溶解物を遠心分離(12.5000×g、15分)し、そしてこのペレットを5mMのHEPES中に再懸濁させた。96ウェルの各プレート(Microlite,Dynex Technologies)に対して、1mgの細胞膜を、容積10mlの結合緩衝液(25mMのHEPES、10mMのMgCl2、10mMのNaCl、5mMのMnCl2、0.1%のBSA)中で、10mgのコムギ胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)とともに、4℃で5分間インキュベートした。この膜/ビード混合物を遠心分離(1500×g、3.5分)し、上清を吸引し、そして10mlの結合緩衝液中にこのペレットを再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜/ビード混合物(100l)を、50lの500pM[125I]−MCH(NEN)および50mlの適切な濃度(4×所望の最終濃度)の化合物を含む、96ウェルのプレートに添加した。1MのMCHを結合反応に含むことによって、非特異的な結合を決定した。この結合反応物を、室温で2時間インキュベートした。次いで、TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard)において、プレートを分析した。データを分析し、そしてGraphPad
Primを用いてKi値を決定した。
(R)−α−メチルベンジルアミン(7.0g、57.8mmol、1当量)/10ml EDCの溶液に、EDC(10ml)中の無水トリフルオロ酢酸(10ml、1.22当量)を、30℃以下で添加した。この混合物を1.5時間攪拌し、次いで、0℃まで冷却した。ヨウ素(7.0g、0.48当量)を添加した後、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(12.6g、0.5当量)を添加した。この混合物を終夜攪拌し、そして10%のNa2S2O3(130ml)でクエンチした。130mlのCH2Cl2を添加し、そして有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。Na2CO3で乾燥し、そしてCH2Cl2を除去した後、加熱して固形物をエーテル(50ml)中に溶解し、その後、ヘキサン(150ml)を添加した。白色固形物を沈殿させ、そしてこの混合物を2時間さらに攪拌した。濾過によって白色結晶を得、この結晶をヘキサン(30ml×2)で洗浄し、そして空気乾燥した。9.2gの所望の生成物を、収率46%で得た。1HNMR(CDCl3):δ 1.6(d、3H、J=7.3Hz)、5.08(m、1H)、6.40(br s、1H)、7.05(d、2H、J=8.3Hz)、7.70(d、2H、J=8.3Hz)。
工程1の生成物(1g、2.91mmol、1当量)を、CH3OH(35ml)、水(10ml)および2NのNaOH(6ml)に溶解した。この溶液を終夜攪拌し、そしてTLCは完全な転換を示した。溶媒を除去し、そしてCH2Cl2で数回抽出し、無色の油状物として所望の生成物を得た(0.69g、収率96%)。1HNMR(CDCl3):δ 1.22(d、3H、J=6.5Hz)、1.40(s、2H)、3.98(q、1H、J=6.6Hz)、7.00(d、2H、J=8.3Hz)、7.58(d、2H、J=8.3Hz)。13CNMR(CDCl3):δ 27.12、51.98、93.09、128.92、138.36、148.38。C8H11IN(M+1)に対するHRMS 計算値:247.9936;実測値:247.9936。
次いで、J.Org.Chem.(1993),58,2880〜2888に従って、この(S)−4−クロロ−α−エチルベンジルアルコールを、対応する(R)−アジドに変換した。1HNMR(CDCl3):δ 0.98(t、3H、J=7.4Hz)、1.70〜1.85(m、2H)、4.35(t、1H、J=6.7Hz)、7.22(d、2H、J=8.4Hz)、7.38(d、2H、J=8.4Hz)。
(CDCl3):δ8.20(d,1H,J=8.3Hz),8.40(d,1H,J=8.3Hz),8.45(s,1H),9.40(s,1H),9.50(s,1H),10.20(s,1H)。
EDC(40ml)中のアルゴポア(Argopore)アルデヒド樹脂(Argonaut Corporation,San Carlos,CA)(10g、0.76mmol/g)を、工程2の生成物(7.93g、4等量)とともに15分間撹拌し、続いて、NaB(OAc)3H(6g、4等量)を添加した。CH3OHでクランチする前に、この混合物を20時間、室温にて、N2下で撹拌した。このCH3OHを除去し、そして粗製物を、0.5時間、2N NH3/CH3OHを用いて処理した。樹脂をさらに、CH3OH、CH2Cl2を用いて洗浄し(各々3回ずつ)、そして、40℃で一晩、真空下で乾燥させた。
工程3からの樹脂を、10等量のDIPEAおよび調製1の2等量の生成物を用いて、CH2Cl2中で、一晩室温にて処理した。次いで、この樹脂をCH2Cl2を用いて数回洗浄した。
工程4の樹脂を、20%ピペリジン/DMFを用いて1時間処理した(2回)。CH2Cl2を用いて、次いでEDCを用いて洗浄した後、樹脂を、EDC、ピペローナル(10等量)およびNaB(OAc)3H(10等量)を用いて、N2下で24時間〜48時間処理した。次いで、この樹脂をCH3OH、2N NH3/CH3OH、CH3OH、CH2Cl2を用いて洗浄し(各々3回)、そして、真空下で乾燥させた。最後の切断を、10%TFA/CH2Cl2を用いて行った(1時間)。粗製物(TFA塩)をクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物を与えた(Rf=0.45、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=97/3/1)。
酸4(4.42g、0.01mol)を、蒸留ブタノール(30ml)、DIPEA(1.66ml、0.0095mol)中に懸濁し、そして、ジフェニルホスホリルアジド(2.16ml、0.01mol)を、N2下で添加し、そして、この混合物を、一晩還流させた。t−ブタノールを、回転エバポレーションによって除去し、そして、濃縮した残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(10%CH2Cl2を含むEtOAc/ヘキサン(1:3))、化合物5(1.65mg)を得た。
化合物5(2.85g)をジオキサン中の4N HClに溶解し、そして、一晩撹拌し、そして濃縮した。残渣を1N HClに溶解し、エーテルを用いて抽出し、そして、HCl層を飽和NaHCO3溶液を用いてpH9に塩基性化し、そして、CH2Cl2を用いて、2回抽出した。合わせたCH2Cl2層を、ブラインを用いて洗浄し、そして、無水Na2SO4で乾燥させ、6を得た(1.67mg)。
Argopore−MB−CHO樹脂(5.0g、0.76mmol/g)をEDC(40ml)中に懸濁し、アミン6(1.67g、4.05mmol)およびNaBH(OAc)3(4.24g、20.25mmol)を添加し、そして、70時間振盪した。CH3OHを添加し、この反応物を30分間撹拌し、次いで、樹脂を2N NH3/CH3OH(2×)、CH3OH(2×)、THF(2×)およびCH2Cl2(2×)を用いて洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、樹脂7を得た。
樹脂7(70mg、0.76mmol/g)を、無水CH2Cl2中に懸濁し、次いで、無水ピリジン(0.045ml、0.532mmol)を添加し、そして混合し、続いて、1−(4−クロロフェニル)1−塩化シクロペンタンカルボニル(65mg、0.266mmol)を添加した。この混合物を一晩振盪し、次いで、CH3OH(2×)、THF(2×)、CH2Cl2(2×)を用いて洗浄し、そして、真空で乾燥させ、アミドに結合された樹脂を得た。この樹脂を、DMF中の20%ピペリジンを用いて処理し(各々20分、3回)、次いでTHF(2×)、CH3OH(2×)、CH2Cl2(2×)を用いて洗浄し、そして乾燥させた。この結果生じた樹脂を、EDC中に懸濁し、6−キノリンカルボキシアルデヒド(167mg、1.06mmol)およびNaBH(OAc)3(112.8mg、0.532mmol)を添加し、そして、混合物を70時間振盪した。樹脂をTHF(2×)、CH3OH(2×)、CH2Cl2(2×)を用いて洗浄し、そして、40% TFA/CH2Cl2を用いて30分間処理した。混合物をろ過し、そして、揮発性成分をエバポレートし、表題の化合物を得た。LCMS Rt 7.69分、実測質量値538.1(M+H)。
−78℃にてTHF(20ml)中の11(4mg)の撹拌溶液に、CH3MgBr(THF中で11mlの3M溶液)を添加する。30分後、室温まで暖めて、次いで、反応混合物を1時間還流温度にて加熱し、そして飽和NH4ClとEtOAcとの間で分配した。有機層を1N HClおよびH2Oを用いて洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして、濃縮し乾燥させた。残渣(2.2g)をCH2Cl2(30ml)に溶解し、トリエチルシラン(15ml)およびTFA(15ml)を添加した。一晩の撹拌後、減圧真空下で反応混合物を濃縮し(135℃、2mmHg)、黄色の固体を提供した。この固体(0.96mg)をCH2Cl2(30ml)中に溶解し、(BOC)2O(1.6g)および1N NaOH(20ml)を添加した。2時間後、有機層を分離し、1N HClを用いて洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。減圧真空下で混合物を濃縮し(1mmHg、100℃)、淡黄色オイルとして化合物11A(1.14g)提供した。
−78℃に冷却されたTHF(10ml)中の11A(0.37mg)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中で0.6mlの2.5M溶液)を撹拌しながら添加する。30分後、−78℃にて、1−(4−ヨードフェニル)−プロピルイソシアネート(実施例1、工程2からのR−α−エチル−4−ヨード−ベンジルアミンをトリホスゲンおよびプロトンスポンジと反応させることによって、調製する)の溶液を、添加する。15分後、NH4Cl溶液を添加し、そしてCH2Cl2を用いて分配する。CH2Cl2層を分離し、そして濃縮し、残渣をEtOAc:Hex(1:3)を使用する分取用TLCによって精製し、無色のオイル(0.91g)を得る。このオイルを、CH2Cl2(5ml)中の10%TFAを用いて2時間処理し、次いで、濃縮し、乾燥させる。この物質(0.026g)の一部をCH2Cl2中に懸濁し、6−キノリン−カルボキシアルデヒド(0.016g)およびNaBH(OAc)3(0.014g)を添加する。この反応物を一晩撹拌し、次いで、EtOAcを使用する分取用TLCによって精製し、黄色オイルとして表題の化合物を与える。LCMS Rt 5.26分、実測質量値618.1(M+H)。
−78℃でTHF(65ml)中のCH3Ph3Br(13.58g、38mmol、2等量)に、n−BuLi(ヘキサン中に2.5M、15.2ml、2等量)を滴下した。ケトン11(7g、1等量)/30ml THF)溶液をアニオン溶液に移す前に、この混合物を0℃まで暖めて、次いで、−78℃に再冷却した。15分後、この溶液を室温まで暖めた。1時間後、この反応物を、水によってクエンチした。エーテルを用いて抽出し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:6)によって、透明なオイルとしてオレフィン11f(6.7g、97%)を得た。
11fのヒドロホウ素化を9−BBNを用いて行い、そしてアルコールを97%の収率で得た。1HNMR(CDCl3):δ1.00(m,1H),1.10−1.38(m,4H),1.40(s,9H),1.60−1.80(m,3H),2.40−2.60(m,2H),2.60−2.70(m,1H),3.60(m,2H),3.90−4.20(m,2H),7.00(d,2H,J=8.1Hz),7.40(d,2H,J=8.1Hz)。
11g(0.45g、1.13mmol、1等量)をTHF(6ml)中に溶解し、そして、N2下で−78℃に冷却した。N−BuLi(ヘキサン中に2.5M、0.54ml、1.2等量)を滴下し、そして5分間撹拌し、次いで、(R)−α−エチル−4−クロロベンジルイソシアネート(0.26g、1.2等量)[10mlのCH2Cl2中で、ジホスゲン(0.85ml、1.2等量)およびプロトンスポンジ(2.53g、2等量)を用いて処理することによって、アミン(1g、5.90mmol、1等量)から調製した]を添加した。30分後、粗製物を、1M HClおよび1M NaOHを用いて洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:5)によって、0.9gの無色液体を提供し、これを直ちに使用した。1HNMR(CDCl3):δ1.00(t,3H,J=7.3Hz),1.80(m,2H),4.5(t,1H,J=7.3Hz),7.20(d,2H,J=8.3Hz),7.30(d,2H,J=8.3Hz)。この粗製物を、−78℃にて1時間撹拌し、そして、さらに1時間で室温まで暖めた。水を用いたクエンチおよび抽出後、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:3)によって、11h(0.40g、69%)を提供した。
13CNMR(CDCl3):δ 12.12、29.64、30.28、31.34、31.59、39.53、52.43、55.91、60.15、75.11、80.44、128.01、129.06、129.62、129.69、133.66、133.88、141.90、147.50、155.63、167.68。C29H40ClN2O4(M+1)についてのHRMS 計算値:262.0093;実測値:262.0092。
11h(87mg、0.169mmol、1等量)を、CH2Cl2(0.5ml)中に溶解し、4M HCl/ジオキサン(3ml)を用いて、24時間、処理した。溶媒を除去し、そして、粗製物を、飽和NaHCO3を用いて塩基化した。EtOAcを用いた抽出によって、80mgの粗製物を提供し、この粗製物を、5mlのCH2Cl2中で、6−ホルミルキノリン(80mg、3等量)およびNaBH(OAc)3(107mg、3等量)を用いて、24時間処理した。粗製物を飽和Na2CO3を用いて洗浄し、続いて、CH2Cl2を用いて抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH:NH4OH、98:2:1)によって、60mgの所望される生成物11iを、提供した。
15(10.1g、20.14mmol、1等量)/90ml無水THFに、N2下で室温にて、KHMDS(0.5M、44ml、1.1等量)を、添加した。1時間の撹拌後、ケトン(スキーム5参照)(4.8g、1.2等量)を添加し、そして、この混合物を、24時間、90℃まで熱した。この反応物を、水を用いてクエンチし、そして、EtOAcを用いて抽出した。有機層をMgSO4を用いて乾燥させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:10)によって、15aを白色固体として得た(4.15g、62%収率)。
中間体15a(0.9g、2.72mmol、1等量)を、室温にて、CH2Cl2(10ml)中に溶解し、そして、MCPBA(1.87g、50%、2等量)中に、24時間溶解した。10% Na2SO3(10ml)を添加し、そして、有機層をさらに、NaHCO3を用いて洗浄した。MgSO4を用いて乾燥させた後、溶媒を除去し、そして、残渣をCH3OH中に再溶解した。Pd/C(0.1g)を添加し、この反応をH2バルーン下で、室温にて3時間実施した。セライトを介したろ過後、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1)によって、15bを白色固体として得た(0.59g、56%収率)。
15b(0.56g、0.968mmol、1等量)を、THF(2ml)、CH3OH(2ml)およびH2O(2ml)中で、LiOH・H2O(40mg)を用いて、20時間、40℃にて撹拌した。溶媒を除去し、そして、溶液を濃HClを用いて、pH 1まで処理した。CH2Cl2を用いた抽出によって、0.45gの酸を、84%の収率で得た。
計算値:620.1774;実測値:620.1769。
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