JP4758609B2 - γ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
WO00/50391(これは、2000年8月13日に公開された)は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連した他の疾患の治療および予防に有用であるスルホンアミド部分を有する化合物を開示している。
本発明は、γ−セクレターゼの阻害剤(例えば、アンタゴニスト)である以下の式を有する、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する:
(A)R1は、以下からなる群から選択される:
(1)非置換アリール;
(2)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたアリール;
(3)非置換ヘテロアリール;および
(4)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたヘテロアリール;
(B)R2は、以下からなる群から選択される:
(1)アルキル;
(2)−X(CO)Y;
(3)−(C1〜C6)アルキレン−X(CO)Y;
(4)−(C0〜C6)アルキレン−(C2〜C6)シクロアルキレン−(C0〜C6)アルキレン−X(CO)Y;
(5)アリール;
(6)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたアリール;
(7)ヘテロアリール;
(8)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたヘテロアリール;
(C)各R3は、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)H;および
(2)アルキル、そして
(D)各R3AおよびR3Bは、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)H;および
(2)アルキル;
(E)R5は、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)ハロ;
(2)−CF3;
(3)−OH;
(4)−Oアルキル;
(5)−OCF3;
(6)−CN;
(7)−NH2;
(8)−CO2アルキル;
(9)−CONR6R7;
(10)−アルキレン−NR6R7;
(11)−NR6COアルキル;
(12)−NR6COアリール;
(13)−NR6COヘテロアリール;および
(14)−NR6CONR6R7;
(F)Xは、以下からなる群から選択される:
(1)−O−;
(2)−NH−;
(3)−Nアルキル;および
(4)−Oアルキルレン;
(G)Yは、以下からなる群から選択される:
(1)−NR6R7;
(2)−N(R3)(CH2)bNR6R7であって、ここで、bは、2〜6である;
(3)非置換アリール;
(4)非置換ヘテロアリール;
(5)−アルキル;
(6)−シクロアルキル、
(7)非置換アリールアルキル;
(8)非置換アリールシクロアルキル;
(9)非置換ヘテロアリールアルキル;
(10)非置換ヘテロアリールシクロアルキル;
(11)非置換アリールヘテロシクロアルキル;
(12)置換アリール;
(13)置換ヘテロアリール;
(14)置換アリールアルキル;
(15)置換アリールシクロアルキル;
(16)置換ヘテロアリールアルキル;
(17)置換ヘテロアリールシクロアルキル;および
(18)置換アリールヘテロシクロアルキル;
ここで、該Y基の該置換基(12)、(14)、(15)および(18)中の該アリール部分、および該Y基の該置換基(13)、(16)および(17)中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から選択される別個に選択される1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)の置換基で置換されている:
(a)ハロ;
(b)−CF3;
(c)−OH;
(d)−Oアルキル;
(e)−OCF3;
(f)−CN;
(g)−NH2;
(h)−CO2(C1〜C6)アルキル;
(i)−C(O)NR6R7;
(j)−(C1〜C6)アルキレン−NR6R7;
(k)−NR6COアルキル;
(l)−NR6COアリール;
(m)−NR6COヘテロアリール;および
(n)−NR6CONR6R7;
またはYは、以下からなる群から選択される:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)シクロアルキル;
(4)アリールアルキル;
(5)ヘテロアリールアルキル;
(6)
(1)アルキル;および
(2)1個〜4個の水酸基で置換されたアルキル;
(J)各R9は、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)H;
(2)アルキル;
(3)1個〜4個の水酸基で置換されたアルキル;
(4)シクロアルキル;
(5)1個〜4個の水酸基で置換されたシクロアルキル;
(6)アリールアルキル;
(7)ヘテロアリールアルキル;
(8)−C(O)Oアルキル;
(9)アルキレン−O−アルキレン−OH(好ましくは、−(C2〜C6)アルキレン−O−(C1〜C6)アルキレン−OH、最も好ましくは、−(CH2)2−O−(CH2)2−OH);
(10)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたアリール;および
(11)1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)のR5基で置換されたヘテロアリール;
(12)非置換ヘテロアリール;
(13)非置換アリール;および
(14)−アルキレン−C(O)Oアルキル(例えば、−(C1〜C6)アルキレン−C(O)O(C1〜C6)アルキル);
(K)各R10は、別個に、以下からなる群から選択される:
(1)H;および
(2)アルキル;
(L)R11は、以下からなる群から選択される:
(1)非置換アリール;
(2)置換アリール;
(3)非置換ヘテロアリール、
(4)アルキル;
(5)シクロアルキル;
(6)非置換アリールアルキル;
(7)非置換アリールシクロアルキル、
(8)非置換ヘテロアリールアルキル;
(9)非置換ヘテロアリールシクロアルキル;
(10)非置換アリールヘテロシクロアルキル;
(11)アルコキシアルキル;
(12)置換ヘテロアリール;
(13)置換アリールアルキル;
(14)置換アリールシクロアルキル;
(15)置換ヘテロアリールアルキル;
(16)置換アリールヘテロシクロアルキル;
ここで、該R11基の該置換基(2)、(13)、(14)および(16)中の該アリール部分、および該R11基の該置換基(12)および(15)中の該ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)の置換基で置換されている:
(a)ハロ;
(b)−CF3;
(c)−OH;
(d)−Oアルキル;
(e)−OCF3;
(f)−CN;
(g)−NH2;
(h)−CO2(C1〜C6)アルキル;
(i)−CONR6R7;
(j)−(C1〜C6)アルキレン−NR6R7;
(k)−NR6COアルキル;
(l)−NR6COアリール;
(m)−NR6COヘテロアリール;および
(n)−NR6CONR6R7;
(M)mは、0〜3であり、そしてnは、0〜3であり、oは、0〜3であり、その結果、m+n+oは、1、2、3または4である;
(N)pは、0〜4である;
(O)rは、0〜4である;
(P)sは、0〜3である;そして
(Q)Zは、以下からなる群から選択される:
(1)非置換ヘテロシクロアルキル;
(2)置換ヘテロシクロアルキル;
(3)−NH2;
(4)−NH(アルキル);
(5)−N(アルキル)2であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる;
(6)−NH(非置換シクロアルキル);
(7)−NH(置換シクロアルキル);
(8)−N(アルキル)(非置換シクロアルキル);
(9)−N(アルキル)(置換シクロアルキル);
(10)−NH(非置換アラルキル);
(11)−NH(置換アラルキル);
(12)−N(アルキル)(アラルキル);
(13)−NH(非置換ヘテロシクロアルキル);
(14)−NH(置換ヘテロシクロアルキル);
(15)−N(アルキル)(非置換ヘテロシクロアルキル)、
(16)−N(アルキル)(置換ヘテロシクロアルキル);
(17)−NH(非置換ヘテロアラルキル);
(18)−NH(置換ヘテロアラルキル);
(19)−NH−アルキレン−(非置換シクロアルキル);
(20)−NH−アルキレン−(置換シクロアルキル);
(21)−N(アルキル)アルキレン−(非置換シクロアルキル);
(22)−N(アルキル)アルキレン−(置換シクロアルキル);
(23)−NHアルキレン−(非置換ヘテロシクロアルキル);
(24)−NHアルキレン−(置換ヘテロシクロアルキル);
(25)−N(アルキル)アルキレン−(非置換ヘテロシクロアルキル);
(26)−N(アルキル)アルキレン−(置換ヘテロシクロアルキル);
(27)非置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル(例えば、構造oおよびab);ならびに
(28)置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル;
ここで、基Zの置換基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)および(27)の該置換ヘテロシクロアルキル部分、および基Zの置換基(7)、(9)、(20)および(22)の該置換シクロアルキル部分、基Zの置換基(11)の該置換アリール部分、および基Zの置換基(18)の該置換ヘテロアリール部分は、以下からなる群から別個に選択される1個〜3個の基で置換されている:
(a)アルキル;
(b)−OH;
(c)−Oアルキル;
(d)−O(CO)アルキル;
(e)−O(CO)アリール;
(f)−NH2;
(g)−NH(アルキル);
(h)−N(アルキル)2であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる;
(i)−NH(CO)アルキル;
(j)−N(アルキル)(CO)アルキル;
(k)−NH(CO)アリール;
(l)−N(アルキル)(CO)アリール;
(m)−COアルキル;
(n)−COアリール;
(o)−CONH2;
(p)−CONH(アルキル);
(q)−CON(アルキル)2であって、ここで、各アルキルは、同一または異なる;
(r)−COOアルキル;
(s)−アルキレン−C(O)Oアルキル(例えば、−(C1〜C3)アルキレン−C(O)O(C1〜C6)アルキル);
(t)ピペリジニル;
(u)ピロリジニル;
(v)1,1−エチレンジオキシ;
(w)アリール;
(x)ヘテロアリール;および
(y)−O−CH2CH2−O−であって、ここで、両方の酸素原子は、同じ炭素原子に結合しているが、但し、該Z基の該アリールおよびヘテロアリール部分は、該−O−CH2CH2−O−基で置換されてない。
本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する:
AcOEtは、酢酸エチルを表わす;
AcOHは、酢酸を表わす;
アルコキシは、O−アルキル基を表わし、ここで、アルキルは、以下で定義したとおりである;
アルコキシアルキルは、下で定義したアルキル基に結合した上で定義のアルコキシ基を表し、ここで、このアルコキシアルキル基は、アルキル部分により分子の一部に結合している(例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている);
アルキルは、直鎖および分枝の炭素鎖を意味し、そして1個〜20個の炭素原子、好ましくは、1個〜6個の炭素原子を含有し、該アルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個または3個)の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:(1)ハロ;(2)−OH;(3)−O(アルキル)、好ましくは、−O((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−OCH3;(4)−NH2;(5)−NH(アルキル)、好ましくは、−NH((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−NHCH3;(6)−N(アルキル)2(ここで、各アルキル基は、別個に、選択される)、好ましくは、−N((C1〜C6)アルキル)2(ここで、各アルキル基は、別個に、選択される)、最も好ましくは、−N(CH3)2;および(7)−S(アルキル)、好ましくは、−S((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−SCH3;
アルキレンは、−(CH2)q−基を意味し、ここで、qは、1〜20、一般に、1〜6、さらに普通には、1〜4であり、必要に応じて、該アルキレン基中の1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個、または1個〜2個)の水素は、同一または異なるアルキル基(好ましくは、−(C1〜C6)アルキル、最も好ましくは、−(C1〜C3)アルキル、さらに好ましくは、−(C1〜C2)アルキル)で置き換えることができ、全アルキレン基中の炭素の全数は、2個〜20個であり、また、該アルキレン基は、必要に応じて、1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)の置換基で置換でき、この置換基は、以下からなる群から別個に選択される:(1)ハロ;(2)−OH;(3)−O(アルキル)、好ましくは、−O((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−OCH3;(4)−NH2;(5)−NH(アルキル)、好ましくは、−NH((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−NHCH3;(6)−N(アルキル)2(ここで、各アルキル基は、別個に、選択される)、好ましくは、−N((C1〜C6)アルキル)2(ここで、各アルキル基は、別個に、選択される)、最も好ましくは、−N(CH3)2;および(7)−S(アルキル)、好ましくは、−S((C1〜C6)アルキル)、最も好ましくは、−SCH3;
arは、以下で定義したアリールを意味する;
アラルキル(アリールアルキル)は、アルキル基(上で定義した)に結合したアリール基(以下で定義した)を意味し、ここで、該アラルキル基は、そのアルキル部分により、分子の一部に結合されている(例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている);
アリールは、6個〜15個の炭素原子を含有し少なくとも1個の芳香環を有する炭素環式基を意味する(例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル、好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニル)を意味し、この炭素環式基の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は、このアリール基の可能な結合点と見なされる;該炭素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される1個またはそれ以上(例えば、1個〜3個)の置換基で置換されている:(1)ハロ;(2)アルキル(好ましくは、−(C1〜C6)アルキル);(3)−OCF3;(4)ヒドロキシ;(5)アルコキシ(好ましくは、−(C1〜C6)アルコキシ);(6)−CN;(7)−CF3;(8)アミノ(−NH2);(9)アルキルアミノ;(10)ジアルキルアミノ(ここで、各アルキル基は、別個に、選択される)、(11)アリール(好ましくは、フェニル)(但し、このアリール基は、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール基で置換されており、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない);(12)アラルコキシ(但し、もし、該アラルコキシ(すなわち、アリールアルコキシ)基のアリール部分が、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない);(13)アリールオキシ(好ましくは、フェノキシ)(但し、もし、該アリールオキシ基のアリール部分が、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない);(14)−S(O)a−アリールであって、ここで、aは、0〜2であるが、(但し、もし、該−S(O)a−アリール基のアリール部分が、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール基で置換されているなら、後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されてはいない);(15)−COOR15であって、ここで、該R15は、H、アルキル、アリール(但し、もし、該アリール部分が、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール含有基で置換されているなら、後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されてはいない)、またはアラルキル(例えば、ベンジル)(但し、もし、該アラルキル基の該アリール部分が、必要に応じて、1個またはそれ以上のアリール含有基で置換されているなら、後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されてはいない);および(16)−NO2;好ましくは、該任意の置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:(1)ハロ;(2)−CF3;(3)アルキル、好ましくは、−(C1〜C6)アルキル;(4)アルコキシ、好ましくは、−(C1〜C6)アルコキシ(5)−OF3、(6)−NH2および(7)−CN;
(CO)またはC(O)は、以下の基を意味する
DCMは、ジクロロメタンを意味する;
DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味する;
DMFは、ジメチルホルムアミドを意味する;
EDClは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを意味する;
Et2Oは、ジエチルエーテルを意味する;
EtOAcは、酢酸エチルを意味する;
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する;
ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式基を意味し、これは、少なくとも1個(例えば、1個、2個または3個)のヘテロ原子(これは、別個に、O、SまたはNから選択される)を含有し、該ヘテロ原子は、炭素環式の環構造を妨害し、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、これらの芳香族複素環基は、好ましくは、2個〜14個の炭素原子を含有する;例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、ピリジル(例えば、2−、3−もしくは4−ピリジル)またはピリジルN−オキシド(例えば、2−、3−もしくは4−ピリジルN−オキシド)であって、ここで、ピリジルN−オキシドは、以下として、表わすことができる:
ヘテロアラルキル(ヘテロアリールアルキル)とは、アルキル基(上で定義した)に結合したヘテロアリール基(上で定義した)を意味し、ここで、該ヘテロアラルキル基は、そのアルキル部分により、分子の一部に結合されている(例えば、このアルキル部分は、本発明の化合物の一部に結合されている);
ヘテロシクロアルキルは、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個または3個)のヘテロ原子(これは、別個に、O、Sまたは−NR16−から選択される)を有する上で定義したシクロアルキル環を意味し、ここで、R16は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル(例えば、ar(C1〜C6)アルキル)、またはヘテロアラルキル(例えば、ヘテロアル(C1〜C6)アルキル)から選択され、好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである;
MeOHは、メタノールを意味する;
OTBDMSは、t−ブチルジメチルシリルオキシ(またはt−ブチルジメチルシリルエーテル)を意味する;
OTBDPSは、t−ブチルジフェニルシリルオキシ(またはt−ブチルジフェニルシリルエーテル)を意味する;
Phは、フェニルを意味する;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する;
TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する;
TBDMSClは、塩化t−ブチルジメチルシリルを意味する;
TBDPSClは、塩化t−ブチルジフェニルシリルを意味する;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;
THFは、テトラヒドロフランを意味する;そして
TMSは、トリメチルシランを意味する。
好ましくは、R9は、H、−(C1〜C6)アルキル(例えば、メチル)、1個〜4個の−OH基で置換された−(C1〜C6)アルキル(例えば、−(CH2)2OH)、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−OH(例えば、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)、(C3〜C8)シクロアルキル、またはヘテロアリール、最も好ましくは、H、メチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルである;
好ましくは、R10は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、最も好ましくは、Hまたはメチル、より好ましくは、Hである。
R1は、1個またはそれ以上のR5基で置換されたアリール、好ましくは、1個またはそれ以上のR5基で置換されたフェニル、最も好ましくは、1個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、1個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル(例えば、p−クロロフェニル)である;
nおよびoは、0または1であり、そしてmは、1、2または3であり、その結果、m+n+oは、3であり、最も好ましくは、nおよびoは、別個に、0であり、そしてmは、3である。
R3は、Hである;
R8は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチルである;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル(例えば、メチル)、1個〜4個の−OH基で置換された−(C1〜C6)アルキル(例えば、−(CH2)2OH)、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−OH(例えば、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)、(C3〜C8)シクロアルキル、またはヘテロアリール、好ましくは、H、メチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルである;
R10は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチル、最も好ましくは、Hである;そして
R11は、以下からなる群から選択される:−(C1〜C6)アルキル(最も好ましくは、メチルまたはエチル)、(C3〜C8)−シクロアルキル(最も好ましくは、シクロプロピル)、アリール(最も好ましくは、フェニル)、アリール(C1〜C6)アルキル(最も好ましくは、ベンジルまたは−(CH2)2フェニル)および−(C1〜C6)アルコキシアルキル(最も好ましくは、−CH2OCH3);そして
残りの置換基は、式Iについて定義したとおりである。
R1は、1個またはそれ以上のR5基で置換されたアリール、好ましくは、1個またはそれ以上のR5基で置換されたフェニル、最も好ましくは、1個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、1個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル(例えば、p−クロロフェニル)である;
nおよびoは、0または1であり、そしてmは、1、2または3であり、その結果、m+n+oは、3であり、最も好ましくは、nおよびoは、別個に、0であり、そしてmは、3である。
R3は、Hである;
R8は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチルである;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル(例えば、メチル)、1個〜4個の−OH基で置換された−(C1〜C6)アルキル(例えば、−(CH2)2OH)、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−OH(例えば、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)、(C3〜C8)シクロアルキル、またはヘテロアリール、好ましくは、H、メチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルである;
R10は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチル、最も好ましくは、Hである;
Xは、−O−である;
Yは、−NR6R7である;または
Yは、以下からなる群から選択される:
R11は、以下からなる群から選択される:−(C1〜C6)アルキル(最も好ましくは、メチルまたはエチル)、(C3〜C8)−シクロアルキル(最も好ましくは、シクロプロピル)、アリール(最も好ましくは、フェニル)、アリール(C1〜C6)アルキル(最も好ましくは、ベンジルまたは−(CH2)2フェニル)および−(C1〜C6)アルコキシアルキル(最も好ましくは、−CH2OCH3);そして
残りの置換基は、式Iについて定義したとおりである。
R1は、1個またはそれ以上のR5基で置換されたアリール、好ましくは、1個またはそれ以上のR5基で置換されたフェニル、最も好ましくは、1個またはそれ以上のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、1個のハロ原子で置換されたフェニル、さらにより好ましくは、クロロで置換されたフェニル(例えば、p−クロロフェニル)である;
nは0または1でり、そしてoは、0または1であり、そしてmは、1、2または3であり、その結果、m+n+oは、3であり、最も好ましくは、nは、0であり、そしてoは、0であり、そしてmは、3である;
pは、0または1であり、好ましくは、0である;
rは、0または1であり、好ましくは、1である;
sは、0である;
R2は、−XC(O)Y、−(C1〜C6)アルキレン−XC(O)Y、−CH(C1〜C2アルキル)−X−C(O)−Y(例えば、−CH(CH3)−X−C(O)−Y)、または−C(C1〜C2アルキル)2−X−C(O)−Yであり、ここで、各アルキルは、同一または異なり、好ましくは、−(C1〜C6)アルキレン−X(CO)Y、最も好ましくは、−CH2−X−C(O)−Yまたは−(C2〜C6)シクロアルキレン−X−C(O)−Y−である;
R3は、Hである;
R8は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチルである;
R9は、H、−(C1〜C6)アルキル(例えば、メチル)、1個〜4個の−OH基で置換された−(C1〜C6)アルキル(例えば、−(CH2)2OH)、−(C1〜C6)アルキル−O−(C1〜C6)アルキル−OH(例えば、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)、(C3〜C8)シクロアルキル、またはヘテロアリール、最も好ましくは、H、メチル、シクロヘキシル、2−ピリジル、2−ヒドロキシエチルまたは2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルである;
R10は、Hまたは−(C1〜C6)アルキル、好ましくは、Hまたはメチル、さらに好ましくは、Hである;
Xは、−O−である;
Yは、−NR6R7である;または
Yは、以下からなる群から選択される:
R6およびR7は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−アリール(C1〜C6)アルキル、4−ピリジルメチル、
R11は、以下からなる群から選択される:−(C1〜C6)アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル)、(C3〜C8)−シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル)、アリール(好ましくは、フェニル)、アリール(C1〜C6)アルキル(好ましくは、ベンジルまたは−(CH2)2フェニル)および−(C1〜C6)アルコキシアルキル(好ましくは、−CH2OCH3);そして
残りの置換基は、式Iについて定義したとおりである。
方法1では、構造Iaを有する式Iの化合物が調製される。
方法2では、構造Ibを有する式Iの化合物が調製される。
方法3−Aおよび3−Bでは、構造Icを有する式Iの化合物が調製される。
方法3−Bでは、6−ブロモピコリン酸6−Bは、標準的な条件下にて、そのメチルエステルに変換され、続いて、パラジウム触媒の存在下にて、ボロン酸誘導体R11B(OH)2(最も好ましくは、アリールまたはビニルボロン酸)と反応されて、7−Bが得られる。次いで、これは、好ましくは、酢酸の存在下にて、適当な触媒(例えば、酸化白金)を使用して水素化され、次いで、水素化物試薬(例えば、水素化アルミニウム)で還元されて、アルコール8が得られる。アルコール8は、先に記述した手順を使用して、式Icの化合物に変換できる。
方法4では、構造Idを有する式Iの化合物が調製され、ここで、9およびIdのR11は、少なくとも2個の炭素を有するアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わす。
方法5では、構造Ieを有する式Iの化合物が調製され、ここで、10中のR11は、少なくとも3個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル(ここで、該アルキル部分は、少なくとも2個の炭素を有する)、またはヘテロアリールアルキル(ここで、該アルキル部分は、少なくとも2個の炭素を有する)を表わす。
方法6では、構造Ifを有する式Iの化合物が調製され、ここで、12およびIf中のR11は、少なくとも3個の炭素を有するアルキル、アリールアルキル(ここで、該アルキル部分は、少なくとも2個の炭素を有する)、またはヘテロアリールアルキル(ここで、該アルキル部分は、少なくとも2個の炭素を有する)を表わす。
方法7では、構造Igを有する式Iの化合物が調製される。
方法8では、構造Ihを有する式Iの化合物が調製される。
方法9では、構造IiおよびIjを有する式Iの化合物が調製される。
S.Chackalamannil,R.J.Davies,Y.Wang,T.Asberom,D.Doller,J.Wong,D.Leone and A.T.McPhail,J.Org.Chem.1999,64,1932−1940で記述されたようにして、ラセミトランス1−(tert−7ブトキシカルボニル)−2−ホルミル−6−メチル−ピペラジンを得た。このアルデヒド5.44gの溶液を、K2CO3(6.0g)と共に、メタノール100mL中にて、一晩攪拌した。固形物を濾過により除き、その残留物を濃縮した。その混合物をDCMに再溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の7%酢酸エチルを使用する)で精製して、3.2gの生成物を得た。
a)工程1の生成物3.21g(14.1mmol)のTHF(20.0mL)溶液に、0℃で、ホウ水素化ナトリウム534mg(14.1mmol)を加えた。その混合物を1.5時間攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中にて溶媒から遊離させて、3.08gのアルコールを得た。
a)DCM(20.0mL)中の工程2の生成物3.50g(9.53mmol)、塩化4−クロロベンゼンスルホニル3.02gおよびトリエチルアミン1.92g(19.06mmol)の混合物を、48時間攪拌した。その反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用する)で精製して、4.66gのスルホンアミドを得た。
a)DCM(10mL)中の工程3の生成物712mg(2.3mmol)およびピリジン370mg(4.6mmol)の混合物に、0℃で、クロロ炭酸4−ニトロフェニルのDCM(5mL)溶液を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、追加ピリジン0.17mLおよびクロロ炭酸4−ニトロフェニル100mgで処理し、さらに5時間攪拌した。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、クロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)で精製して、炭酸4−ニトロフェニル860mgを得た。
a)実施例1、工程3の生成物(425mg、1.40mmol)、フタルイミド308mg(2.09mmol)およびトリフェニルホスフィン917mg(3.49mmol)の混合物に、攪拌しつつ、DEAD(609mg、3.49mmol)を加えた。この混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)で精製した。得られた物質を、メタノールおよびDCMの1:1混合物15.0mlに溶解し、そしてヒドラジン2mLで処理した。その混合物を48時間攪拌し、1M NaOH溶液とDCMとの間で分配し、有機相を1M NaOH溶液で洗浄して、475mgのアミンを得た。
工程1の生成物を、そのアミンとして4−アミノメチルピリジンを使用して、実施例1、工程4で記述したようにして、所望生成物に変換した。
(工程1)
(a)トルエン15mL中の2,6−ジブロモピリジン600mg(2.5mmol)の混合物に、メタノール5mL中のフェニルボロン酸150mg(1.27mmol)、Pd(PPh3)4(86mg、0.075mmol)および2m Na2CO3(15mL)の混合物を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして未反応2,6−ジブロモピリジンおよび2,6−ジフェニルピリジンから2−ブロモ−6−フェニルピリジンをクロマトグラフィーで単離した。
工程1の生成物2gのMeOH(20mL)溶液に、AcOH(5mL)およびPtO2(300mg)を加えた。その混合物を、バルーン下にて、水素化した。この反応の進行は、ワークアップ部分のNMRスペクトルを取ることにより、追跡した。一晩攪拌した後、PtO2(300mg)の他の部分を加え、そして水素化をさらに24時間継続した。触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残留物をDCMに再溶解し、そして1M NaOH溶液、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにかけると、1.30gのシス(6−フェニル−ピペリジン−2−イル)−メタノールおよび200mgのシス(6−シクロヘキシル−ピペリジン−2−イル)−メタノールが得られた。
(工程1)
DMF(10mL)中の6−ブロモピコリン酸(1.99g)を、室温で、20時間にわたって、炭酸カリウム(1.40g)に次いでヨウ化メチル(4mL)で処理する。その反応混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、そして濾過する。その濾液をブライン(2回)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物(1.75g)として、6−ブロモピコリン酸メチルを得る。
6−ブロモピコリン酸メチル(0.75g)、フェニルボロン酸(0.61g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.19g)および炭酸カリウム(0.75g)を、トルエン(20mL)およびメタノール(4.5mL)中にて、還流下で、1時間加熱する。その反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして濾過する。その濾液を水で洗浄する。乾燥した(K2CO3)有機溶液を真空中で濃縮して、琥珀色残留物(0.81g)を得る。この残留物をシリカゲルプレート(8、1000 )でクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン:酢酸エチル3:1を使用する)にかけて、無色オイル(0.55g)として、6−フェニルピロリン酸メチルを得る。
水素雰囲気下にて、酸化白金(0.150g)の存在下で、5時間にわたって、MeOH(30mL)および氷酢酸(15mL)中の6−フェニルピコリン酸メチル(0.55g)を撹拌する。その反応混合物を窒素でパージする。この反応混合物を濾過し、次いで、真空中で濃縮して、黄色オイル(0.77g)を得る。このオイルをシリカゲルプレート(8、1000 )でクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン:酢酸エチル3:1を使用する)にかけて、無色オイル(0.23g)として、6−フェニルピコリン酸メチルを得る。
THF(15mL)中の6−フェニルピロリン酸メチル(0.23g)を、室温で、2時間にわたって、エーテル(10mL)中の1M水素化リチウムアルミニウムで処理する。その反応混合物をEtOAcでクエンチし、MgSO4を加え、そして濾過する。その濾液を濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲルプレート(2、1000m)でクロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAc:ヘキサン1:1を使用する)にかけて、白色固形物(0.06g)として、(6−フェニル−ピペリジン−2−イル)−メタノールを得る。
(工程1)
(a)0℃で、調製Aまたは調製Bから得たシス(6−フェニル−ピペリジン−2−イル)−メタノール1.29g(6.77mmol)のDCM(20.0mL)溶液に、トリエチルアミン1.90mL(13.6mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル1.84mL(10.1mL)を加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。
その最後の段階でアミンとしてN−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例1の工程4に従って、工程1の生成物を表題化合物に変換した。
(表5)
(a)エーテル20mLおよびTHF(20mL)の混合物中の2,6−ジブロモピリジン1.00g(4.29mmol)の溶液を、−78℃まで冷却した(これは、部分的な沈殿が原因で、濁る)。これに、2.3M BuLi(1.86mL、4.29mmol)を滴下し、その反応物を5分間攪拌した。
実施例53、調製AおよびCで記述した条件を使用して、工程1の生成物を標的化合物に変換した。
2,6−ジブロモピリジン5.0g(21.4mmol)のDCM(50.0mL)溶液に、トリエチルアミン5.6mL(40mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(701mg、1mmol)、CuI(95mg、0.5mmol)およびフェニルアセチレンのDCM(20.0mL)混合物を加えた。この黒色混合物を一晩攪拌し、濃水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけた。臭素の一置換物の所望生成物を含有する画分をMS(m/z=258.1)で同定して、2.41gを得た。
実施例53、調製AおよびCで記述した条件を使用して、工程1の生成物を標的化合物に変換した。
2,6−ジブロモピリジン5.0g(21.2mmol)のTHF溶液に、−78℃で、n−BuLiの2.3Mヘキサン溶液9.2mL(21mmol)を加え、続いて、DMF(2.3mL、30mmol)を加えた。その混合物を、冷却浴中にて、45分間攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の3%酢酸エチル)で抽出して、1.13gの2−ブロモ−6−ホルミルピリジンを得た。
(a)工程1の生成物750mg(4.05mmol)、ビニルトリブチルスズ1.41g(4.46mmol)、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)およびDMF(5.0mL)を含有する混合物を、90℃で、12時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン中の3〜5%酢酸エチル)で精製して、360mgの2−ホルミル−6−ビニルピリジンを得た。
実施例53、調製Cで記述した条件を使用して、工程2の生成物を標的化合物に変換した。
2,6−ビリジンジカルボキシレートメチルエステル(19.52g;100mmol)の氷冷無水メタノール(300mL)溶液に、ホウ水素化ナトリウム(3.03g;80mmol)を少しずつ加え、次いで、その反応物を、室温で、30分間攪拌する。その混合物に、他のホウ水素化ナトリウム1.0gを加え、この反応物を、さらに30分間攪拌する。濃縮した後、その粗製物を水およびCH2Cl2で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2/MeOH 95:5で溶出する)にかけて、白色固形物として、11.09g(66%)のアルコールを得る。
アルコール(9.00g;53.8mmol)の無水THF(200mL)溶液に、0℃で、鉱油中の60%NaH(2.60g;64.6mmol)を加え、続いて、硫酸ジメチル(6.60mL;70mmol)を加え、その反応物を、35℃で、2時間攪拌する。濃縮した後、その粗製物を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2/MeOH 95:5で溶出する)にかける。精製した生成物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、Et2O中の過剰の1N HClで処理し、そして濃縮して、塩酸塩として、11.5g(98%)のピリジン中間体を得る。
エタノール中のピリジン中間体(11.50g;52.8mmol)および酸化白金(IV)(1g)の混合物を、40psiで、16時間水素化し、セライトで濾過し、そして濃縮して、白色固体として11.60gの粗ピペリジンアミンを得る。
ピペリジンアミン(11.60g;52.1mmol)の無水THF(50mL)懸濁液に、0℃で、THF中の1N水素化リチウムアルミニウム(200mL;200mmol)をゆっくりと加え、次いで、その反応物を室温まで温め、さらに1時間攪拌する。この反応物を過剰のAcOEtでクエンチし、0.5N NaOH水溶液で希釈し、そしてAcOEtおよびCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、オイルとして、8.3gの粗ピペリジンアルコールを得る。
ピペリジンアルコール(8.3g;52.1mmol)、塩化第三級ブチルジメチルシリル(8.6g;57.3mmol)およびトリエチルアミン(8.7mL;62.5mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(100mL)溶液を、60℃で、16時間攪拌する。その反応混合物を、0.5N NaOH水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2/AcOEt 95:5〜70:30で溶出する)で精製して、オイルとして、5.0g(35%)のO−保護ピペリジンを得る。
O−保護ピペリジン(2.50g;9.14mmol)、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(2.90g;13.7mmol)およびトリエチルアミン(1.53ml;11mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(25mL)溶液を、60℃で、3時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌する。その反応混合物を、0.5N NaOH水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2で溶出する)で精製して、オイルとして、3.72g(90%)のO−保護スルホンアミドを得る。
O−保護スルホンアミド(3.70g;8.3mmol)の無水THF(50ml)溶液に、THF中の1N TBAF(16.6ml;16.6mmol)を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌する。濃縮した後、その粗製物を5%NaHCO3水溶液で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2で溶出する)で精製して、オイルとして、2.50g(93%)のスルホンアミドアルコールを得る:
スルホンアミドアルコール(2.50g;7.50mmol)およびクロロギ酸p−ニトロフェニル(1.70g;8.25mmol)の無水THF(30mL)溶液に、トリエチルアミン(1.20mL;8.25mmol)をゆっくりと加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌する。濃縮した後、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt 90:10で溶出する)で精製して、発泡体として、3.70g(99%)の炭酸スルホンアミドp−ニトロフェニルを得る:
(工程9)
炭酸スルホンアミドp−ニトロフェニル(50mg;0.10mmol)および4−ピペリジノピペリジン(84mg;0.50mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(1ml)を、室温で終夜撹拌する。この反応混合物を、0.5N NaOH水溶液およびCH2Cl2で希釈し、有機層を、予備シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶出する)で精製して、次いでEt2O中乾燥1N HClで処理して、7mgの生成物を得る:
(表10)
(調製A)
実施例1、メタノール(50mL)中の工程4−aの炭酸4−ニトロフェニル生成物(1.26g)を1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(0.76mL)で処理し、得られた混合物を、室温で、66時間攪拌する。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、酢酸エチル/10%水酸化ナトリウム溶液の間で分配する。この酢酸エチル(EtOAc)溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出する。乾燥した(MgSO4)EtOAc溶液を真空中で濃縮して、淡黄色オイル(1.26g)を得る。このオイルをシリカゲルプレートクロマトグラフィー(8、1000 )(これは、溶離液として、EtOAc:ヘキサン 1:3を使用する(2回の溶出))にかけて、無色オイル(1.11g)として、表題化合物を得る。
ジクロロメタン(20mL)中の工程1の生成物(1.10g)に、水(8mL)中の40%トリフルオロ酢酸(TFA)を加え、得られた混合物を4時間攪拌する。水(6mL)中の追加40%TFAを加える。2時間後、水(3ml)中の40%TFAを加える。得られた混合物を、室温で、18時間攪拌する。その反応混合物を分離する。このジクロロメタン溶液と水とを分配し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液とを分配する。乾燥した(MgSO4)ジクロロメタン溶液を真空中で濃縮して、無色発泡体を得る。この発泡体をシリカゲルプレート(8、1000 )(これは、溶離液として、EtOAc:ヘキサン 1:3を使用する)でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.80g)を得る。
メタノール(55mL)中の実施例1、工程4−aの炭酸4−ニトロフェニル生成物(0.100g)を3−ヒドロキシピペリジン(0.060g、その塩酸塩から遊離した)で処理し、得られた混合物を、室温で、24時間攪拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、酢酸エチル/10%水酸化ナトリウム溶液の間で分配する。この酢酸エチル(EtOAc)溶液を水で抽出し、次いで、ブラインで抽出する。乾燥した(MgSO4)EtOAc溶液を真空中で濃縮して、無色オイル(0.10g)として、表題化合物を得る。
アセトン(5mL)中の工程1の生成物を、室温にて、40分間にわたって、ジョーンズ試薬(0.40mL)で処理する。その反応混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、濾過し、そしてジクロロメタンで希釈する。その有機混合物をブラインで抽出する。乾燥した(MgSO4)溶液を真空中で濃縮して、残留物(0.070g)を得る。この残留物をシリカゲルプレートでクロマトグラフィー(1、1000 )(これは、溶離液として、EtOAc:ヘキサン 1:3を使用する)にかけて、表題化合物(0.040g)を得る。
下記の手順に従って、適当なケトンおよびアミンから、表11の化合物を調製する。使用したケトンおよびアミンは、表11の化合物から、当業者に明らかである。
実施例53、調製C、工程1に従って調製した1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フェニル−ピペリジン−2−イル−メタノール(300mg;0.82mmol)のDCM(8mL)溶液に、Dess−Martin過ヨージナン(850mg;2.0mmol)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム(100mg)および水2滴を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、20分間にわたって、Et2O(20mL)、飽和NaHCO3およびチオ亜硫酸ナトリウム(2.0g)でクエンチした。その反応物をEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、オイルとして、232mg(78%)の1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フェニル−ピペリジン−2−カルボアルデヒドを得た。
工程1の生成物(232mg;0.64mmol)のTHF(6mL)溶液に、0℃で、臭化メチルマグネシウムの3N Et2O(0.27mL;0.83mmol)溶液を加え、その反応物を、1時間にわたって、室温まで温めた。その混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、DCMで抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2で溶出する)で精製して、約4.5:1のジアステレオマー混合物として、240mg(100%)の1−[1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フェニル−ピペリジン−2−イル]−エタノールを得た。
最後の段階でアミンとしてN−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例1の工程4に従って、工程2の生成物を表題化合物に変換した。最後の段階で、これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc 8:2で溶出する)で分離して、溶出順序で、以下を得た:
(i)ジアステレオ異形体A:
(工程1)
1−第三級ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(3.98g、20mmol)、4−ピペリドンエチレンケタール(3.15g、22mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.66g、22mmol)、硫酸ナトリウム(15g)および酢酸(300μL)のDCE(15mL)溶液を、室温で、2日間攪拌した。この溶液を、過剰のMeOHで、15分間クエンチし、次いで、希NaOHでクエンチし、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮し、その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/AcOEt 7:3〜1:1で溶出する)で精製して、4.72g(72%)の1−第三級ブトキシカルボニル−4−[1−(4,4−エチレンジオキシピペリジノ)]ピペリジンを得た。
DCM(10mL)中の1−第三級ブトキシカルボニル−4−[1−(4,4−エチレンジオキシ)ピペリジノ]ピペリジン(200mg、061mmol)に、TFA(1.5mL)を加え、その反応物を1時間30分間攪拌した。この反応物を、pH>12となるまで、1N NaOHで処理し、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、100mg(75%)の4−[1−(4,4−エチレンジオキシピペリジノ)]ピペリジンを得た。
(工程1)
4−ピペリドンメトキシム(150mg、1.17mmol)のDCE(5mL)溶液に、1−第三級ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(350mg、1.75mmol)を加え、その反応物を、室温で、1時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(500mg、2.34mmol)を加え、続いて、AcOH(20μl)を加え、その反応物を、室温で、2日間攪拌した。この溶液を、15分間にわたって、過剰のMeOHでクエンチし、次いで、5%NaHCO3で処理し、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、500mgの粗1−第三級ブトキシカルボニル−4−[1−(4−メトキシイミノピペリジノ)]ピペリジンを得た。
1−第三級ブトキシカルボニル−4−[1−(4−メトキシイミノピペリジノ)]ピペリジン(50mg、0.16mmol)のDCM(2mL)溶液をTFA(0.2mL)で処理し、そして室温で、30分間攪拌した。その反応物を濃縮し、1N NaOHで希釈し、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、50mg(100%)の粗4−[1−(4−メトキシイミノピペリジノ)]ピペリジンを得、これは、次の工程で、さらに精製することなく使用できた。
(工程1)
1−ベンジル−3−メチルピペリドン(5.0g、24.6mmol)のDCE溶液に、ピペリジン(2.6ml、27.06mmol)を加え、続いて、Ti(OiPr)4(8.8ml、29.52mmol)を加えた。その反応物を、室温で、8時間攪拌し、NaBH3(CN)をゆっくりと加え、次いで、その混合物を、室温で、2日間攪拌した。その溶液を、15分間にわたって、過剰のMeOHでクエンチし、希NaOHで処理し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt 9:1〜1:1で溶出する)で精製すると、1.7gのシス−1−ベンジル−3−メチル−4−(1−ピペリジノ)ピペリジンが得られた。
シス−1−ベンジル−3−メチル−4−(1−ピペリジノ)ピペリジン(1.7g、6.2mmol)、ギ酸アンモニウム(6.3g、100mmol)および木炭上水酸化パラジウム(1g、7.1mmol)のMeOH(20mL)溶液を、還流状態で、4時間加熱した。その最終溶液をセライトで濾過し、MeOHでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を飽和NaHCO3で希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、580mg(52%)のシス−3−メチル−4−(1−ピペリジノ)ピペリジンを得た。
(実施例160)
a)2−ヒドロキシメチル−6−(メトキシカルボニル)ピリジン(44.5g、0.266mol)のDCE(500mL)溶液に、トリエチルアミン(44mL、0.31mol)を加え、続いて、TBSCl(44g、0.29mol)を加え、その反応物を、70℃で、4時間加熱し、次いで、濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン〜ヘキサン/AcOEt 1:1で溶出する)で直接精製して、68.8g(92%)のO−保護ピリジンエステルを得た。
O−保護ピペリジンエステル(63g、0.22mol)のDCE(500mL)溶液に、トリエチルアミン(100mL、0.66mol)を加え、次いで、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(93g、0.44mol)をゆっくりと加え、その反応物を、40℃で、一晩加熱した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン〜ヘキサン/AcOEt 9:1で溶出する)で直接精製して、89g(88%)のO−保護スルホンアミドエステルを得る。
a)O−保護スルホンアミドエステル(20.0g、43.3mmol)のDCM(200mL)溶液に、−78℃で、THF中の1N DIBAH(45ml、45mmol)をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、1時間攪拌した。次いで、この反応物を飽和酒石酸ナトリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、そしてDCMで希釈した。セライトを加え、その混合物を30分間攪拌し、そして濾過した。その溶液をDCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン〜ヘキサン/AcOEt 1:1で溶出する)で精製して、15g(80%)のO−保護スルホンアミドアルデヒドを得た。
a)ヘキサン中の1Nジエチル亜鉛(48.4mL、48.4mmol)に、0℃で、DCM(20mL)を加え、続いて、TFA(3.7mL、48.4mmol)を加え、その溶液を、この温度で、5分間攪拌した。次いで、ジヨードメタン(3.9mL、48.4mmol)を加え、続いて、5分後、DCM(40mL)中のO−保護スルホンアミドアルケン(5.2g、12.1mmol)を加えた。その反応物を、2時間にわたって、室温まで温め、水で希釈し、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、5.7g(100%)のO−保護シクロプロピル スルホンアミドを得た。
シクロプロピルスルホンアミドアルコール(0.75g)を、Chiracel OJカラム上のHPLC(これは、ヘキサン/イソプロパノール 95:5で溶出する)で分割して、溶出順序で、共にオイルとして、276mgの鏡像異性体Aおよび296mgの鏡像異性体Bを得た。
最後の工程でアミンとして4−(1−ピペリジノ)ピペリジンを使用して、実施例1の工程4で記述した条件と類似の条件に従って、工程4の生成物を表題化合物に変換した。
a)実施例160、工程4−bのシクロプロピルスルホンアミドアルコール生成物(4.8g、14.5mmol)のAcOEt(25mL)、アセトニトリル(25mL)および水(50mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(9.3g、43.5mmol)を加え、続いて、RuCl3・nH2O(100mg)を加えた。その反応物を、室温で、2時間攪拌し、セライトで濾過し、そしてAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、4.55g(90%)のシクロプロピルスルホンアミド酸を得た。
シクロプロピルスルホンアミドエステル(600mg、1.7mmol)のTHF(10mL)溶液に、Ti(OiPr)4(0.1ml、0.34mmol)を加え、次いで、その反応物を10℃まで冷却し、そして30〜40分間にわたって、エーテル中の3N EtMgBr(1.7mL、5.1mmol)でゆっくりと処理した。その混合物を、10℃で、さらに30分間攪拌し、次いで、この温度で、飽和NH4Clで処理し、そしてDCMおよびAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン〜ヘキサン/AcOEt 1:1で溶出する)で精製して、370mg(61%)のシクロプロピルスルホンアミドシクロプロピルアルコールを得た。
その最後の段階でアミンとして1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用して、実施例1の工程4で記述した条件と類似の条件に従って、工程2の生成物を表題化合物に変換した。
実施例160、工程3−bのO−保護スルホンアミドアルケン生成物(480mg、1.12mmol)およびフッ化ナトリウム(1mg)のトルエン(0.2mL)溶液に、100℃で、1時間にわたって、FSO2CF2COOTMS(700mg、2.8mmol)を加え、その反応物を、この温度で、さらに2時間攪拌した。その最終混合物を濃縮し、そしてシリカゲル(これは、ヘキサン/AcOEt 9:1で溶出する)で精製して、338mgの出発物質および65mg(回収ベースで41%)のO−保護ジフルオロシクロプロピルスルホンアミドを得た。
その最後の段階でアミンとして4−(1−ピペリジノ)ピペリジンを使用して、実施例1の工程3−bおよび工程4で記述した条件と類似の条件に従って、工程1の生成物を表題化合物に変換した。
a)実施例160の工程1−aから得たO−保護ピリジンエステル生成物(10.0g、36mmol)のTHF(140mL)溶液に、0℃で、エーテル中の3N MeMgBr(30mL、90mmol)をゆっくりと加え、その反応物を室温まで温め、そして1時間攪拌した。その最終混合物を1N NaOHおよびDCMに注ぎ、そこにセライトを加え、攪拌し、そして濾過した。その水層をDCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt 8:2で溶出する)で精製して、3.0g(30%)のO−保護ピペリジンジメチルカルビノールを得た。
a)O−保護ピリジンプロペン(1.5g、5.7mmol)および酸化白金(IV)(258mg)のMeOH(20mL)およびAcOH(4mL)溶液を、40psiで、6時間水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、MeOHでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を1N NaOHで希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルプラグ(これは、ヘキサン/AcOEt 8:2で溶出する)に素早く通して、1.0g(65%)のO−保護イソプロピルピペリジンを得た。
その最後の段階でアミンとして1−シクロヘキシルピペラジンを使用して、実施例1の工程3−bおよび工程4で記述した条件と類似の条件に従って、工程2の生成物を表題化合物に変換した。
a)実施例160の工程1−aから得たO−保護ピリジンエステル生成物(45.75g、0.16mol)のDCM(500mL)溶液に、−40℃で、ヘキサン中の1N DIBAH(211mL、0.21mmol)をゆっくりと加え、その反応物を、この温度で、1時間攪拌した。次いで、この反応物を過剰のアセトンでクエンチし、次いで、フッ化ナトリウム(25g)の水(100mL)溶液で30分間処理した。その最終混合物をセライトで濾過し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt 8:2で溶出する)で精製して、27.2g(68%)のO−保護ピリジンアルデヒドを得た。
a)O−保護ピリジントリフルオロエチルアルコール(1.8g、5.6mmol)のTHF(30mL)溶液に、−78℃で、ヘキサン中の2.5N n−BuLi(2.5ml、6.2mmol)を加え、続いて、1分後、フェニルチオノクロロホルメート(1.45g、8.4mmol)を加えた。その反応物を、−78℃で、40分間攪拌し、次いで、室温まで温め、さらに1時間攪拌した。次いで、その最終混合物を飽和NaHCO3で希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、DCM/ヘキサン 1:1で溶出する)で精製すると、2.3g(92%)のチオノ炭酸O−保護ピリジントリフルオロエチルが得られた。
a)O−保護トリフルオロエチルピリジン(1.3g、4.3mmol)および酸化白金(IV)(100mg)のMeOH(50mL)およびAcOH(5mL)溶液を、50psiで、一晩水素化した。その最終溶液をセライトで濾過し、MeOHでリンスし、次いで、濃縮した。その残留物を1N NaOHで希釈し、DCMおよびAcOEtで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1.3g(84%)のO−保護トリフルオロエチルピペリジンを得た。
その最後の段階でアミンとして4−(1−ピペリジノ)ピペリジンを使用して、実施例1の工程3−bおよび工程4で記述した条件と類似の条件に従って、工程3の生成物を表題化合物に変換した。
実施例88、工程1で記述したようにして、化合物2を調製した。
DMF(10mL)中の化合物2(1.396g、8.35mmol)およびイミダゾール1.137g(19.71mmol)の混合物を、TBSCl(1.210g、9.18mmol)で処理した。一晩攪拌した後、この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用する)で精製して、1.65gの化合物3を得た。
化合物3(4.0g)を、触媒としてPtO2(200mg)を使用し、そして溶媒としてメタノール20mlおよび酢酸20mlの混合物を使用して、12時間にわたって、50psiで水素化した。反応容器を窒素でフラッシュし、触媒を濾過し、そして揮発物をエバポレートした。その残留物をDCMに再溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、水相をDCMで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、3.77gの化合物4を得た。
DCM(60mL)中の化合物4(3.77g、13.13mmol)、トリエチルアミン7.4ml(52.6mmol)および塩化4−クロロベンゼンスルホニル5.54g(26.26mmol)の混合物を、7日間攪拌した。この混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の5〜15%酢酸エチルを使用する)で精製して、4.99gの化合物5を得た。
化合物5(150mg)、メタノール5ml、THF(5mL)および1M NaOH水溶液5.0mlの混合物を一晩還流した。この混合物を冷却し、pHが約3に調節されるように、DCM(100mL)および1M HClを加えた。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、90mgの不安定化合物6を得、これは、保存すると脱水する傾向があり、化合物7が得られた。化合物7から化合物6を再生するために、以下の手順を使用した:
化合物7(500mg)、THF(4.0ml)、水0.7mlおよびLiOH(72mg)の混合物を、一晩にわたって、激しく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてpHを1M HClで約3に調節した。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、310mgの不安定化合物6を得た。
新たに調製した化合物6(310mg、0.931mmol)、TBSCl(349mg、2.33mmol)、イミダゾール272mg(4mmol)およびDMF(5mL)の混合物を、一晩攪拌した。この混合物をDCMで希釈し、クエン酸で分割し、水相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、350mgの化合物8を得た。
DMF(5mL)中の化合物8(350mg、0.783mmol)およびエタノールアミン95mg(1.56mmol)の混合物に、HOBt(211mg、1.56mmol)、EDCl(300mg、1.56mmol)およびトリエチルアミン0.218mL(1.56mmol)を加えた。その濁った混合物を一晩攪拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の40%酢酸エチルを使用する)で精製して、138mgの化合物9を得た。
化合物9(138mg、0.2816mmol)のDCM(2ml)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン238mg(0.563mmol)を加えた。その混合物を1時間攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の40%酢酸エチルを使用する)で精製して、110mgの化合物10を得た。
アセトニトリル3ml中の化合物10(80mg、0.1638mmol)の混合物に、ヘキサクロロエタン194mg(0.82mmol)、トリエチルアミン0.23mL(1.64mmol)に続いて、トリフェニルホスフィン215mg(0.82mmol)を加えた。(後者の試薬は、徐々に溶解し、次いで、10分間攪拌した後、新たな沈殿が形成された)。その混合物を一晩攪拌し、そして分取TLCクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)により、化合物11(56mg)を単離した。
THF(1.5ml)中の化合物11(56mg、0.119mmol)の混合物を、TBAFの1M THF溶液0.24mL(0.24mmol)で処理した。その反応混合物を1時間攪拌し、水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、50mgの粗化合物12を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
溶媒として、DCMの代わりにTHFおよびアセトニトリルの2:1混合物を使用するように、工程4(a)を変えたこと以外は、実施例1、工程4(a)および4(b)と類似の手順を使用して、化合物12から化合物13を調製した。
化合物5(480mg、1.04mmol)、MeOH(10ml)およびDCM(1mL)の混合物を、溶解が完結するまで、ヒートガンで温めた。室温まで冷却し、CSA(48mg)を加えた。1.5時間攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、320mgの化合物14を得た。
溶媒として、DCMの代わりにTHFおよびアセトニトリルの2:1混合物を使用するように、工程4(a)を変えたこと以外は、実施例1、工程4(a)および4(b)と類似の手順を使用して、化合物14から化合物15を調製した。
化合物10の調製で使用した手順と類似の手順を使用して、化合物2をDess−Martinペルヨージナンで酸化した。
化合物16(3.1g、18.8mmol)のMeOH(95mL)溶液に、グリオキサールトリマー二水和物7.9g(37.5mmol)を加え、続いて、7Nアンモニア/メタノール溶液24.1mlをゆっくり加えた。ワークアップは、揮発性物質の蒸発およびその残留物を水とDCMとの間で分配することを包含していた。その水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥して、81.6gの化合物17を得た。
化合物17(250mg、1.19mmol)のDMF(7mL)溶液に、K2CO3(412.8mg、2.99mmol)を加え、続いて、SEMCl(0.422ml、2.4mmol)を加えた。その混合物を一晩攪拌し、水とDCMとの間で分配し、水相をDCMで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、230mgの化合物18を得た。
化合物18(230mg、0.69mmol)、PtO2(40mg)、MeOH(10ml)およびAcOH(5ml)の混合物を、55psiで、15時間水素化した。その触媒を濾過により除き、揮発性物質を蒸発させ、残留物をDMCに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄し、水相をDCMで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、化合物19を得た。
実施例165の工程4での化合物5の調製に使用した手順と類似の手順を使用して、化合物19から化合物20を調製した。
実施例53、調製B、工程4で記述した手順を使用して、LAHで還元することにより、化合物20から化合物21を調製した。
溶媒として、DCMの代わりにTHFおよびアセトニトリルの2:1混合物を使用するように、工程4(a)を変えたこと以外は、実施例1、工程4(a)および4(b)と類似の手順を使用して、化合物21から化合物22を調製した。
化合物22の3M HCl/EtOH溶液を3時間還流し、濃縮し、DCMと15%NaOH水溶液との間で分配し、水相をDCMで再抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(これは、DCM中の8%MeOHを使用する)で精製して、化合物23を得た。
THF(1mL)中の化合物24(これは、実施例1で記述したようにして、調製した)(100mg、0.329mmol)の混合物に、トリフェニルホスフィン(172mg、0.658mmol)およびDEAD(114mg、0.658mmol)を加えた。この混合物を一晩攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけて、60mgの化合物25を得た。
化合物25(60mg)のTHF(2ml)溶液に、LiOH(40mg)の水0.3mL溶液を加えた。その混合物を、4時間にわたって激しく攪拌し、数mlの20%クエン酸で希釈し、そしてDCMで抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮し、その残留物をシリカゲルプラグ(これは、溶媒として、DCM中の10%MeOHを使用する)に通して、40mgの化合物26を得た。
DCM(1ml)およびDMF(0.5mL)の混合物中の化合物26(20mg)の溶液を、N−(3−アミノプロピル)イミダゾール20mgおよびPyBrop(25mg)で処理した。この混合物を一晩攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(これは、DCM中の10%MeOHを使用する)で精製して、12mgの化合物27を得た。
化合物24(100mg、0.329mmol)のDMF(1ml)溶液に、NaHの60%鉱油分散体26mg(0.658mmol)を加えた。その混合物を15分間超音波処理した。ブロモ酢酸t−ブチル137mg(0.9mmol)を加え、この混合物を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出し、濃縮し、シリカゲルプラグ(これは、溶媒として、ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用する)に通して、130mgの化合物28を得た。
化合物28(120mg)をDCM(2mL)に溶解した。TFA(2mL)を加えた。その混合物を30分間攪拌し、揮発性物質を蒸発させた。粗酸29(120mg)を得た。
アミド30の調製について、実施例168(化合物27の合成)で記述した手順を使用した。
化合物34(120mg)(これは、実施例53で記述した手順を使用して、調製した)をDCM(20ml)に溶解し、そしてTFA(10ml)および水1mLの前混合物で処理した。反応混合物を1時間攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をDCMに再溶解し、そして1M水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、90mgの化合物35を得た。
化合物35(44mg、0.0864mmol)のDCM(2ml)溶液に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド100mg、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム55mg(0.259mmol)および酢酸1滴を加えた。その混合物を一晩攪拌し、DCMで希釈し、1M水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、DCM中の5%MeOHを使用する)で精製した。
化合物5(1.35g、2.92mmol)のDCM(20.0ml)溶液に、−78℃で、DIBALの1Mトルエン溶液3.2mL(3.2mmol)を加えた。その混合物を5分間攪拌し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、室温まで温め、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、DCMを使用する)で精製して、1.06gのアルデヒド37を得た。
アルデヒド37(3.21g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.21g、トリエチルアミン8mLおよびエタノール50mLの混合物を、全ての成分が溶解するまで、ヒートガンで沸騰まで短時間加熱した。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をDCMと水との間で分配し、水相をDCMで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製して、1.546gのオキシム38を得た。
オキシム38(1.21g、2.71mmol)のDCM(12mL)溶液に、ピリジン2.18mL(27mmol)を加え、続いて、トリフルオロ酢酸1.14g(5.42mmol)を加えた。その反応混合物を1時間攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用する)で精製して、1.09gのニトリル39を得た。
ニトリル39(100mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩100mg、ヒューニッヒ塩基0.1mlおよびエタノール1.0mlの混合物を、80℃で、10分間加熱し、加熱を除き、そして24時間撹拌した。この反応混合物を水とDCMとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製して、90mgのアミドキシム40を得た。
アミドキシム40(90mg)、オルトギ酸トリエチル3.0mL、トシル酸(tosic acid)水和物5mgおよびDCM 0.5mlの混合物を、100℃で、40分間加熱した。この反応混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)で精製して、70mgのオキサジアゾール41を得た。
実施例166の工程1および2に従って、オキサジアゾール41の化合物42への変換を実行した。
アンモニアの7Mメタノール溶液10ml中の化合物7(1.0g)の混合物を3時間攪拌し、そして揮発性物質を蒸発させた。得られた生成物500mgをDMF(5ml)に溶解し、そしてイミダゾール152mg(2.24mmol)およびTBSCl(218mg、1.456mmol)で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用する)で精製して、500mgのアミド43を得た。
アミド43(250mg、0.56mmol)およびLawesson試薬226mg(0.56mmol)の混合物を、DCM(3ml)中にて、8時間還流した。溶媒を蒸発させ、その生成物を分取TLC(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、70mgのチオアミド44を得た。
DMF(1ml)中のチオアミド44(70mg、0.151mmol)およびブロモアルデヒドのジメチルアセタール0.5mLの混合物を、80℃で、5時間加熱した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配し、乾燥し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、25mgのチアゾール45を得た。
実施例1、工程AおよびBに従って、アルコール45の化合物46への変換を実行した。
6−ブロモピコリン酸(14.25g、70.3mmol)の無水エタノール(250mL)攪拌溶液に、5℃で、塩化チオニル(60mL)をゆっくりと加える。その添加が完了した後、氷浴を取り除き、その混合物を、25℃で、3時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、水性残留物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてDCMで抽出する。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物(15.75g)として、6−ブロモピコリン酸エチルを得る。
6−ブロモピコリン酸エチル(15.75g、68.5mmol)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(12.98g、82.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7.9g、6.85mmol)および炭酸ナトリウム(18g)を、トルエン(160mL)およびメタノール(80mL)中にて、還流下にて、16時間加熱する。室温まで冷却し、DCMで希釈し、そして濾過する。その濾液を水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)有機溶液を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)で精製して、白色固形物として、10.6gの生成物を得る。
水素化雰囲気下にて、化合物3(10.5g、39.9mmol)のメタノール(400mL)および氷酢酸(40ml)溶液を、酸化白金(1.81g)の存在下にて、72時間攪拌する。その反応混合物を窒素でパージする。濾過し、次いで、この反応混合物を真空中で濃縮する。その残留物を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてDCMで抽出する。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色発泡体(10.7g)を得る。
化合物4(10.7g、39.7mmol)のピリジン(100mL)溶液を、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(16.8g、79.5mmol)で処理する。その混合物を、60℃で、4時間加熱する。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用する)で精製して、白色粉末として、14gの生成物を得る。
化合物5(2.0g、4.5mmol)およびチタニウムイソプロポキシド(0.41ml、1.35mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)攪拌溶液に、5℃で、1時間にわたって、臭化エチルマグネシウム(4.5mL、13.5mL、Et2O中で3M)をゆっくりと加え、その攪拌を10分間継続する。次いで、この混合物を冷(5℃)10%HCl水溶液(45ml)に注ぎ、その生成物をDCM(3×25ml)で抽出する。合わせたDCM抽出物を水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を除去する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の13%酢酸エチルを使用する)で精製して、淡黄色オイル(1.5g)として得る。
溶媒として、DCMの代わりにTHFおよびアセトニトリルの2:1混合物を使用し、その混合物を、78℃で、16時間加熱するように、工程4(a)を変えたこと以外は、実施例1、工程4(a)および4(b)と類似の手順を使用して、この化合物を化合物6から調製した。
J.J.SongおよびN.K.Yee,J.Org.Chem.2001、66、605−608で記述されているようにして、5−ブロモピコリン酸メチル1を得た。このエステル(2.5g、11.6mmol)のトルエン(160mL)およびエタノール(80mL)の混合物の溶液を、3,5−ジフルオロベンゼンボロン酸(2.19g、13.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.34g、1.16mmol)および炭酸ナトリウム(2.5g)で処理する。この混合物を、還流状態で、16時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。その残留物をDCMに再溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(これは、溶媒として、ヘキサン中の30%酢酸エチルを使用する)で精製して、2.17gの生成物を得る。
水素雰囲気下にて、化合物2(2.3g、9.2mmol)のメタノール(90mL)および氷酢酸(10mL)溶液を、酸化白金(0.42g)の存在下で、8時間攪拌する。その反応混合物を窒素でパージする。濾過し、次いで、この反応混合物を真空中で濃縮する。その残留物を水に吸収させ、飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてDCMで抽出する。その有機相をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色発泡体(2.3g)を得る。
化合物3(2.3g、9.2mmol)のピリジン(20mL)溶液を、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(3.8g、18.5mmol)で処理する。その混合物を、60℃で、16時間加熱する。室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出する)で精製して、白色粉末として、2.1gの生成物を得る。
化合物4(2.1g、4.9mmol)のTHF(15mL)氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウムの溶液(9.8mL、1M THF)をゆっくりと加える。氷浴を取り除き、その反応物を、室温で、2時間攪拌する。その混合物を、水(0.4mL)、15%NaOH(0.4ml)および水(1.2ml)で連続的にクエンチする。この混合物を1時間攪拌し、濾過し、その濾液をNa2SO4で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、1.8gの生成物を得る。
その最後の段階でアミンとしてN−Bocピペラジンを使用して、実施例1の工程4に従って、これを調製した。
化合物6(100.0mg、0.163mmol)のDCM(3mL)溶液をTFAで処理し、その混合物を、室温で、2時間攪拌する。この混合物を飽和炭酸ナトリウムで塩基化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、白色粉末として、72.3mgの生成物を得る。
化合物7(50.0mg、0.097mmol)のジクロロエタン(2.0mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(20.0mg、0.28mmol)を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(60.0mg、0.28mmol)および酢酸1滴を加える。室温で16時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで塩基化する。その粗生成物をDCMで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。この粗製物を分取TLC(これは、95:5:0.5;DCM:MeOH:NH4OHで溶出する)で精製して、白色粉末として、30.0mgの生成物を得た。
Zhangら(Biochemistry,40(16),5049−5055,2001)で記述されているようにして、γ−セクレターゼ活性を決定した。活性は、酵素活性の50%阻害を生じる化合物の阻害パーセントまたは濃度のいずれかとして、表わす。
実施例 IC50(μM)
7−B .0027
7−AT .0038
7−BG .0023
61−A .0028
73 .0002
73−A .0007
73−C .0018
73−E .0027
73−J .0008
73−N .0024
医薬組成物は、1種またはそれ以上の式Iの化合物を含有できる。本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約5%〜約95%の活性化合物から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18版、(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaで見られ得る。
Claims (8)
- 以下の実施例1〜29、31〜33、35〜48、50〜61、63〜67、67A〜67AT、67AV〜67BR、68、69、71〜74、74A、74B、74C、75、76、78〜83、85〜99、101〜104、105(調製A)、105(調製B)、105(調製C)、106〜159、159A、159B、160、160A〜160AA、161、161A〜161G、162、162A、162B、164、164A、164B、164C、165〜167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A〜169D、170、170A〜170AD、171〜173、173A〜173G、173I〜173T、および174の最終化合物
- 以下の実施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173Lおよび173Nの最終化合物
- 以下の実施例73の化合物
- 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
- γ−セクレターゼを阻害するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上の神経変性疾患を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- βアミロイドタンパク質の沈着を阻止するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- アルツハイマー病を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項1に記載の1種またはそれ以上の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
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