TW200302717A - Novel gamma secretase inhibitors - Google Patents

Description

200302717 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發日月所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 本申請案根據暫時申請案序號60/355,618 (2002年2月6曰申 請）陳請優先權。 技術領域 本發明揭示新穎之7*分泌酶抑制劑，亦揭示使用一或多 種本發明之化合物治療阿茲海默症之方法。

先前技術 背景 WO 00/50391 (2(X)0年8月13日公開）揭示具有磺醯胺基團之化 合物，其可用於治療及預防阿茲海默症及其他與澱粉樣蛋 白之沈積相關之疾病。 就現今對於神經退化性疾病（諸如，阿茲海默症）之治療 或預防之關注而言，對於技藝之有利貢獻即係可用於此種 治療或預防之化合物。本發明即提供此種貢獻。

發明内容 發明摘述 本發明提供化合物，其係9"分泌酶之抑制劑（如，拮抗 劑），且其具有式··

(R3)2(R3B)2^n^V R2 (!) (R3A)2 〇=s二〇 或其醫藥可接受之鹽或溶劑化物，其中 200302717 _— (2) 發明說_績貫. (A) Rl係選自： (1) 未經取代之芳基； (2) 經一或多個（如，1 -3個）R5基圈取代之芳基； (3) 未經取代之雜芳基；及 (4) 經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之雜芳基； (B) R2係選自： (1) 烷基； (2) -X(CO)Y ; (3) -(CrC6)伸烷基-X(C〇)Y ; (4) -(CVC6)伸烷基- (C2-C6)環伸烷基-(CVC6)伸烷基-X(CO)Y ; (5) 芳基； (6) 經一或多個（如，1 -3個）矽基團取代之芳基； (7) 雜芳基； (8) 經一或多個（如，1 -3個）R5基團取代之雜芳基； (C) 各個矽係搞立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基；且 (D) 各個R3A及R3B係獨立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基； (E) R5係獨立選自： 200302717 - (3) 發明說明績寳 (1) 鹵原子； (2) -CF3 ; (3) -OH ； (4) -Ο烷基； (5) -OCF3 ； (6) -CN ； (7) -NH2 ； (8) -C02烷基； (9) -CONR6R7 ; (10) -伸烷基-NR6R7 ; (11) -NR6CO烷基； (12) -NR6CO芳基； (13) -_CO雜芳基；及 (14) -ΝΙΚΟ爾R7 ; (F) X係選自：· (1) ; (2) -NH-; (3) -N烷基：及 (4) Ο伸烷基 (G) Y係選自： ⑴-NR6R7 ; 200302717 _ (4) 發明說明績茛 (2) -N(R3)(CH2)bNR6R7，其中 b係 2-6 ; (3) 未經取代之芳基； (4) 未經取代之雜芳基； (5) -烷基； ⑹-環烷基； (7) 未經取代之芳烷基； (8) 未經取代之芳基環烷基； (9) 未經取代之雜芳基烷基； (10) 未經取代之雜芳基環烷基； (11) 未經取代之芳基雜環烷基； (12) 經取代之芳基； (13) 經取代之雜芳基； (14) 經取代之芳烷基； (15) 經取代之芳基環烷基；、 (16) 經取代之雜芳基烷基； (17) 經取代之雜芳基環烷基；及 (18) 經取代之芳基雜環烷基； 其中在該Y基團之該等經取代基團（12)、（14)、（15)、及（18)中 之芳基，以及在該Y基團之該等經取代基團（13)、（16)、及 (17)中之雜芳基係經一或多個（如，1至3個）取代基取代，該 等取代基係獨立選自： -12- 200302717 (5) 發明說明績頁 ⑻ 鹵原子； (b) -CF3 ; (c) -OH ； (d) -O烷基； (e) -OCF3 ； (f) -CN ；

(g) -nh2; (h) -C〇2(CrC6)烷基； (i) -CONR6R7 ; 〇) -(CrC6)伸烷基-NR6R7 ; (k) -NR6CO烷基； (l) -NR6CO芳基； (m) -NR6CO雜芳基；及

⑻-NR6CONR6R7 ; 或者Y係選自：

-13- 200302717 發明説明績頁 (6) (H) R6及R7係獨立選自： ⑴ Η ; (2) 烷基； (3) 環烷基； (4) 芳燒基； (5) 雜芳燒基；

⑹ (R8)「

(b)

(I) 各個R8係獨立選自： (1) 烷基；及 (2) 經1至4個羥基取代之烷基； (J) 各個R9係獨立選自： ⑴ Η ； (2) 烷基； (3) 經1至4個羥基取代之烷基； (4) 環烷基； -14- 200302717 (7) 發_說_績買 (5) 經1至4個羥基取代之環烷基； (6) 芳烷基； (7) 雜芳烷基； 、 (8) -C(0)0烷基； (9) 伸烷基-0-伸烷基-OH (較佳者係-(CrC6)伸烷基-0-(CrC6) 伸烷基- OH ;最佳者係-(CH2)2-CKCH2)2-OH); (10) 經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之芳基；及 (11) 經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之雜芳基； (12) 未經取代之雜芳基： (13) 未經取代之芳基：及 (14) -伸烷基-C(0)0烷基（如，-(CrC6)伸烷基-C(0)0(CrC6烷 基）； (K) 各個R9係獨立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基； (L) RU係選自·· (1) 未經取代之芳基； (2) 經取代之芳基； (3) 未經取代之雜芳基； (4) 烷基； (5) 環烷基； -15- 200302717 _ (8) 發明說明績買 (6) 未經取代之芳烷基； (7) 未經取代之芳基環烷基； (8) 未經取代之雜芳基烷基； (9) 未經取代之雜芳基環烷基； (10) 未經取代之芳基雜環烷基； (11) 燒氧基燒基； (12) 經取代之雜芳基； (13) 經取代之芳烷基； (14) 經取代之芳基環烷基； (15) 經取代之雜芳基烷基； (16) 經取代之芳基雜環烷基； 其中在該Rii基團之該等經取代基團（2)、（13)、（14)、及（16)中 之芳基，以及在該RU基團之該等經取代基團（12)及（15)中之 雜芳暴係經一或多個（如，1至3個）取代基取代，該等取代 基係獨立選自 ⑻ _原子； (b) -CF3 ； (c) -OH ； (d) ·0烷基； ⑻-OCF3 ; (f) -CN ; -16- 200302717 (9) (g) -ΝΗ2 ； ㈨ -co2(crc6)烷基； (i) -CONR6R7 ; 0) • ( Ci-C^)件燒基-NR6R7， (k) -NR6CO烷基； 0) -NR6CO芳基； ⑽ -NR6CO雜芳基；及 (η) -NR6CONR6R7 ; (Μ) m係0至3，且η係0至3，〇係0,3 3、或 4 ; (Ν) ρ係0至4 ; (〇) r係0至4 ; (Ρ) s係0至3 ;且 (Q) Ζ係選自： (1) 未經取代之雜環烷基； (2) 經取代之雜環烷基； (3) -νη2 ; (4) -ΝΗ(烷基）； (5) -Ν(烷基）2，其中各烷基係相同或 (6) -ΝΗ (未經取代之環烷基）； (7) -ΝΗ(經取代之環烷基）； 不同； 發明說萌績買 ，以使 m + η + 〇 係 1、2、 -17- 200302717 _ (10) 發明說明績頁 (8) -N(烷基）（未經取代之環烷基）； (9) -N(烷基）（經取代之環烷基）； (10) -NH(未經取代之芳烷基）； (11) _NH(經取代之芳烷基）； (12) -N(烷基）（芳烷基）； (13) -NH(未經取代之雜環烷基）； (14) -NH(經取代之雜環烷基）； (15) -N(烷基）（未經取代之雜環烷基）； (16) (烷基）（經取代之雜環烷基）； (17) -NH(未經取代之雜芳烷基）； (18) ——NH(經取代之雜芳烷基）； (19) -NH-伸烷基-(未經取代之環烷基）； (20) -NH-伸烷基·（經取代之環烷基）； (21) -N(烷基）伸烷基-(未經取代之環烷基）_; (22) -N(烷基）伸烷基-(經取代之環烷基）； (23) -NH伸烷基-(未經取代之雜環烷基）； (24) -NH伸烷基-(經取代之雜環烷基）； 05) -N(烷基）伸烷基-(未經取代之雜環烷基）； (26) -N(烷基）伸烷基-(經取代之雜環烷基）； (27) 未經取代之苯并融合雜環烷基（如，結構〇及afc);及 (28) 經取代之苯并融合雜環烷基； -18- 200302717 _ (II) 煢_說_續霣 其中在該Z基團之取代基（2)、（I4)、（16)、（24)、（26)、及（27>中 之經取代雜環烷基，以及在該Z基團之取代基⑺、（9)、 (20)、及（22)中之經取代環烷基，以及在該Z基團之取代基（11) 中之經取代芳基，以及在該Z基團之取代基（18)中之經取代 雜芳基係經1至3個基團取代，該等基團係獨立選自： ⑻ 烷基； (b) -OH； (c) -Ο烷基； (d) -O(CO)烷基； (e) -O(CO)芳基； (f) ·2 ; (g) -NH(烷基）； (h) -N(烷基）2，其中各烷基係相同或不同； (i) -NH(CO)烷基； (j) -N(蜣基）(CO)烷-基； (k) $H(CO)芳基； (l) -N(烷基）(CO)芳基； (m) -CO烷基； (n) -CO芳基； (o) -CONH2 ； (ρ) -CONH(蟓基）； 200302717 _ (12) 發瞒說瞒績寳 (q) -CON(烷基）2，其中各烷基係相同或不同； (r) -COO烷基； (s) -伸烷基-C(0)0烷基（如，-(CVC3)伸烷基-C(0)0(CrC6)烷 基）； (t) 六氫p比淀基； ⑻ 吡咯啶基； (v) 1，1·伸乙二氧基； (w) 芳基； (x) 雜芳基；及 (y) -0-CH2CH2-0-，其中該兩個氧原子係連結相同之碳原 子，且條件為該Z基團之該等芳基及雜芳基並不經該-o-ch2ch2-o-基團取代。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含有效量之一或多 種式I化合物（一般而言係一種化合物），以及至少1種醫 藥可接受之載體。 本發明亦提供一種抑制7分泌酶之方法，其包含對需要 治療之病患投藥有效量（亦即，治療有效量）之一或多種式 I化合物（一般而言係一種化合物）。 本發明亦提供一種治療一或多種神經退化性疾病之方 法，其包含對需要治療之病患投藥有效量 < 亦即，治療有 效量）之一或多種式I化合物（一般而言係一種化合物）。 本發明亦提供一種抑制澱粉樣蛋白（如，澱粉樣/3蛋白） -20- (13) 200302717 發明說明績真 、、且織（如，腦）之上或其周圍沈積之方法，其包含對 而要治療之病患投藥有效量（亦即，治療有效量）之一或多 種式1化合物（一般而言係一種化合物）。 亦麵1供一種治療阿兹海默症之方法，其包含對需 要治療 < 病患投藥有效量（亦即，泠療有效量）之一或多種 式1化合物（一般而言係^種化合物）。 實旅方式 發明詳1 在本文中 AcOEt代表 除非另外定義，下刿辭彙具有下述之意義·· 乙酸乙酯；

齡酸；

AcOH代表 氧基·代表-0燒基，其中燒基係如下文所定義； 燒氧基境基··代表與如下文所定義之烷基連結之如上文 所疋義之境氧基，其中該烷氧基係以該烷基部份與一分子 之部份連結（如，—該烷基部份係與本發明化合物之一部 份連結）；

檢其· '、山 •代表直鏈或支鏈之碳原子鏈，且其含有自1至2〇 個竣原予，較佳者係自ί至6個凌原子，該烷基可選擇性經 一或多個（如，i、2、或3個）取代基取代，該等取代基係 獨立選自：（1)鹵原子； 基），且最佳者 較隹者係-NH((CrC6)烷基 基）2 ’其中各烷基係獨立 其中各燒基係獨立選擇 (2) -OH ; (3) -〇(烷基），較佳者係 係 TOCH3 ; (4)七h2 ; (5) __(烷基）， )，且最佳者係-NHCH3 ; (6) -N(烷 選擇’較佳者係领(CrC6)烷基）2， ，且最佳者係岬CH3)2;及（7) -S(燒 -21- 200302717 發畴說_績貫 (14) 基），較佳者係-s((crQ)烷基），且最佳者係·SCHU; 伸烷基：代表-(CH2)q-基團，其中^^至如/一般而言係i 至6，且更通常係1至4，該伸烷基中之一或多個（如，丨至3 個’或是1至2個）氫原子可選擇性經相同或不同之烷基置 換(較佳者係-(CrQ)燒基’最佳係-(crC3)燒基，且更佳者係 _(CrC2)燒基），以使該整體伸烷基中之碳原子總數為2至20 個，同時，該伸烷基可選擇性經一或多個（如，i至3個）取 代基取代，該等取代基係獨立選自：（丨）齒原子；（2) -oh ; (3) -0(烷基 >，叙佳者係-〇((CrC6)烷基），且最佳者係-〇CH3 ; (4) ; (5) -NH(烷基），較佳者係_nh((Ci_C6)烷基”且最佳 者係_NHCH3 ; (6) -N(烷基）2，其中各烷基係獨立選擇，較佳 者係-N((CrC6)烷基）2，其中各烷基係獨立選擇，且最隹者 係-N(CH3)2 ;及（7) -S(燒基），較隹者係名((CrC6)烷基），且最佳 者係-scri3; ar :代表如下文所定義之芳基； 芳烷基（芳基烷基）··代表與烷基（其係如上文所定義）連 結之芳基（其係·如·下文所定義），其中該芳虎基係以該烷基 部份與一分子之一部份連結（如，該烷基部份係與本發明 化合物之一部份連結）； 芳基··代表一碳環基團，其包含自6至15個碳原子，且 具有至少一個芳族環（如’苯基、莕基、菲基、四氫化莕 基、或2,3-二氫化莽基，較佳者係苯基、萘基、四氳化荅 基、及2,3-二氫化茚基），其中讀琰環基團上之所有可經取 代性碳原子皆係該芳基之可能連結點；該碳環基團可選擇 -22- 200302717 發明就明績頁 (15) 性經一或多個_(如，1至3個）取代基取代，該等取代基係獨 立選自：（1)鹵原子；（2)烷基（較佳者係_ (crC6)烷基）；（3 ) -OCF3 ; (4)¾基；（5)燒氧基（較佳者係燒氧基）；（6) -CN ; (7) -CF3 ; (8)胺基（-NH2) ·，（9)烷胺基；（10)二烷基胺基 (其中各烷基係獨立選擇）；及（11)芳基（較佳者係苯基）（惟 如此芳基選擇性經一或多個芳基取代時，該等後述之芳基 即不進一步經芳基取代）；（12)芳烷氧基（惟如該芳烷氧基 (亦即，芳基烷氧基）之芳基部份選擇性經二或多個芳基取 代時’該等後述之芳基即不進一步經芳基取代），·（丨3)芳氧 基（較佳者係苯氧基）（惟如該芳氧基之芳基部份選擇性經 一或多個芳基取代時，該等後述之芳基即不進一步經芳基 取代）；（14) -S(0)a-芳基，其中以系〇-2 (惟如該-S(〇)a-芳基之 芳基部份選擇性經一或多個芳基取代時，該等後述之芳基 即不進一步經芳基取代）；（15) -COOR15，其中該R15代表Η、 烷基、芳基（惟如該芳基部份選擇性經一或多個含芳基性 基團取代時，此等後述之含芳基性基團即不進一步經含芳 基性基團取代）·；及（16) -Ν〇2 ;較佳者，該等選擇性之取代 基係獨立選自：（1)鹵原子；（2) -CF3 ; (3 )烷基，較佳者係、 (CrC6)烷基；（4)烷氧基，較佳者係-(CrC6)烷氧基；（S) · 〇CF3 ; (6) -NH2 ;及（7) -CN ; (CO)或C(O):代表基團 —c—

II 〇 環烷基：代表一環狀烷基，其含有自3至10個碳原予， 200302717 (16) 發瞒諱明績買 較佳者係自3至8個碳原子，該環烷基可選擇性經一或多個 (如，1、2、或3個）取代基取代，該等取代基係獨立選 自·· U) i 原子；（2) -OH ; (3) -0(烷基），較佳者係·〇(((ν〇6：^ 基）’且最佳者係_οαΪ3; (4) _2; (5) _ΝΗ(烷基），較佳者係 -NH((CrC6)烷基）’且最佳者係·; (6) _风燒基其 烷基係獨立選擇，較佳者、^ ^ ^ ^ 系-N((CrC6)k基）2，其中各烷基係 獨“擇’且最佳者係，CH3)2; = -s((crC6)燒基），且最佳者)幸义佳者係 DCM代表：二氯甲烷； DEAD代表 DMF ··代 ^ EDC1代表 Et2〇代表： •—乙基偶氮二羧酸酯； 二甲基甲醯换； 1-(3·二甲胺基丙基）·3_乙基 . 乙醚； ^泰碳化一醯亞胺；

EtOAc代表：乙酸乙酯； 南！子代表：氟、氯、海…. 雜芳基：代表-單環、雙产；’ 一個（如，1、2 . 衣、或二環基團，复4八 1 2、或3個）揭 I®其包含至少 雜原子打斷1環結構 選自〇、s、或^之雜原子，兮 子’以提供芳族特性，t丨具有足夠數目之非定域扮： 14個碳原予，如 、中孩芳族雜環基較#入士 包 三唑基、峡I基軼佳含有自2至 淋基、異唆琳基1并味Λ 塞嗯基”夫喃基'嗅 基、奉并嘍嗯基、噻 本并咪唑基、笨并 啶基(如，2、，更基、吲哚基、i $ 一、幵辰喃 〇 3_、或4、吨咬基）、或一氬雜菩基 '吨 …-氧化物)，其中，比上氧化物(如， 比哫基N_氧化物可表 -24- 200302717 (17) 發明說明績頁 不為 ·

且該環狀基團中之所有可經取代性碳原子及雜原子皆係該 雜芳基之可能連結點；該環狀基團可選擇性經一或多個 (如，1至3個）基團取代，該等基團係獨立選自：（1)鹵原 子；（2)烷基（較佳者係-(CVQ)烷基）；（3)芳基；（4)芳烷 基；（5)羥基；（6)烷氧基（較佳者係-(CrC6)烷氧基）；（7)苯氧 基；（8) -N〇2 ; (9)，CF3 ; (10) -OCF3 ; (11) -CN ; (12)胺基（-NH2) ; (13)烷胺基；（14)二烷基胺基，其中各烷基係獨立選 擇 ； （15) -COORb，（其中R15係如上文所定義）；以及雜芳基（惟如此雜 芳基（其係如上文所定義）選擇性經一或多個雜芳基取代 時，此等後述之雜芳基即不進一步經雜芳基取代）；較佳 者，該等選擇性之取代基係獨立選自：（1 )齒原子；（2)-CF3 ; (3)烷基，最佳者係-(CrC6)烷基；（4)烷氧基，最佳者 係-(CVC6)烷氧基；（5) -OCF3 ; (6) -NH2 ;及（7) -CN ; 雜芳烷基（雜芳基烷基）：代表與烷基（其係如上文所定 義）連結之雜芳基（其係如上文所定義），其中該雜芳烷基 係以該燒基部份與一分子之一部份連結（如，該燒基部份 係與本發明化合物之一部份連結）； -25- 200302717 _

(18) 「發曰臟SfJ 雜環烷基：代表具有一或多個（如，1、2、或3個）雜原 子之如占文所定義之環燒基，該雜原子係獨立選.〇、 S、或-NR16-，其中R16係選自：h、烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基（如，芳（Ci-C6)烷基）、或雜芳烷基（如，雜芳（C]hC6) 蜣基），較佳之雜環烷基環係六氫吡啶基、六氫峨P井基、 嗎淋基、及Τϋ比洛淀基；

MeOH代表：甲醇；

OTBDMS代表：第三丁基二甲矽烷氧基（或第三丁基二甲 發燒醚）； OTBDPS代表：第三丁基二苯矽览氧基（或第三丁基二苯矽 堍醚）；

Ph代表：苯基； HOBT代表：1-輕基苯并三唑； TBAF代表：氟化四丁銨；

TBDMSC1代表··第三丁基二甲矽烷基氯 TBPPSC1 :代表第三丁基二苯矽烷基氯； TFA:代表三氣乙酸； THF :代表四氫呋喃；且 TMS代表：三甲矽烷。 關於化合物中基團部份（如，取代基、基團、或環）之 目除非另外指明，辭彙「一或多個」及「至少一個」 中可具有如化學可容許者之基團部份數目，且關於 、*基團部知又最大數目《判定係屬於熟習技藝者之知識 圍。舉例而言，「一多 弋「 次夕彳固」或「至少一個」可拿謂i j -26 - 200302717 _ (19) 發明說_續真 個基團部份，且一般而言係1至4個基團部份，且通常係1 至3個基團部份。 在本發明之方法、醫藥組合物、申請專利範圍、及其他 部份中，詞彙「有效量」及「治療有效量」意謂可在適當 病患體内達成目標治療作用之治療有效量。 熟習技藝者可明瞭，辭彙「神經退化性疾病j具有其一 般所接受之醫學意義，且其係敘述由神經元之異常崎能 (包括神經元死亡以及神經遞質或神經秦性物質之異常釋 放）所產生疾病及病沉。在此情況下，其亦包括所有因彡 澱粉樣I白之異常含量而造成之疾病。此等疾病之實例包 括，但本限於，阿茲海默症、年齡相關性癡呆症、腦性或 系統性殿粉樣變性症、具澱粉樣變性症之遺傳性腦出血、 以及唐氏症。 繪入環系統中之直線係指出，該所指之鍵可連結至任一 適當之環碳原子。 如技藝中所熟知者，由特定原子繪出且其中該键終端並 未述明基團之鍵係指一經由該鍵連結該原子之甲基。舉例 而言 ： -27- 200302717 (20) 發明説明績頁

本發明之部份化合物可以不同之異構物形式存在（如， 鏡像異構物及非鏡像異構物）。本發明預期所肴此等異構 物，包括純性形式及混合物形式，包括外消旋混合物。其 亦涵括婦醇形式。 本發明之化合物可以外消旋混合物或鏡像異構純性化合 物之形式進行投藥。 部份之化合物係為酸性，如，具有致基或齡·性經基之該 等化合物。此等化合物可形成醫藥可接受之鹽。此等鹽之 實例可包括鈉、鉀、鈣、鋁、金、及銀鹽。亦可預期與醫 -28- 200302717 (21) 發明說明續頁 藥可接受之腺所形成之鹽，諸如，氨、燒基胺、經燒基 胺、N-甲基葡糖胺、及其類似者。

部份之鹼性化合物亦可形成醫藥可接受之鹽，如，酸性 加成鹽。舉例而言，峨淀基•氮原子可與強酸形成鹽，而具 有驗性取代基（如，胺基）之化合物亦可與較弱之酸形成鹽。 可用於形成鹽之適當酸之實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋 酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥 珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、以及其他技藝中所熟知 之無機酸及羧酸。此等鹽係藉著使該自由鹼形式與足量之目 標酸接觸，以習知之方式產生鹽以進行製備。該等自由鹼形 式可藉著以適當之稀釋鹼水溶液處理該鹽而產生，諸如，稀 釋之NaOH、破酸_、氨、及碳酸氫納水溶液。該等自由驗形 式與其對應之鹽形式具有部份物理特性之差異，諸如，在極 性溶劑中之溶解度，但就本發明之目的而言，該等酸及鹼鹽 在其他方面皆相當於其對應之自由鹼形式。

所有此等酸及鹼鹽皆係本發明範圍内之醫藥可接受之鹽， 且就本發明之目的而言，所有之酸及驗鹽皆被視為相當於其 對應化合物之自由形式。 就式I而言，基團

中Z之實例包括，但不限於： -29- 200302717 (22) 發明說明績頁

-30- 200302717 (23) Γ發明説明績頁

-31 - 200302717 (24) I發明說明續頁

-32- 200302717

-33 - 200302717 (26) 發明說明績頁

-34- 200302717 (27) 發明說明續頁 ' ----^ 較佳者，R1係經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之芳 基，最佳者係經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之苯基， 且更佳者係經一或多個（如，1-3個）自原子取代之苯基， 且又更佳者係經一個齒原子取代之苯基，且又亦更佳者係 經氯原子取代之苯基（如，對-氯苯基）。 較佳者，η係0或1，〇係0或1，且m係1、2、或3，以使 m + η + 〇係3，且最佳者，η及〇各獨立係〇且m係3。 較佳者，p係/0或1，且最佳者係〇。 較佳者，r係0或1，且最佳者# 1。 較佳者，s係0。

較佳者，R2係-XC(0)Y、-(CrC6)伸烷基-XC(0)Y、-(^((^-(^烷 基）-X-C(0)-Y (如，-CH(CHj>X-C(0)-Y)、或-CXCVQ烷基）2-X-C(0)-Y (其中各烷基係相同或不同）、-(CrC6)環伸烷基-XC(0)：Y，最 佳者係-(CVC6)伸烷基-X(C〇)Y或_(crc6)瓖伸烷基-XC(0)Y，更佳 者係-(Crc6)伸烷基-X(CO)Y或-(c2-c6)環伸烷基-XC(0)Y，其中X 係-0-或-NH-，又更佳者係-(CVC6)伸烷基-X(CO)Y咸-(CrC6)環伸 烷基-XC(0)Y，·其中X係-〇-，又亦更佳者係-CH2-X-C(0)-Y

c X-C(0)-Y

/ x-c(〇)-Y 或 ，又亦更佳者係-CHrX-C(0)-Y或 ，其 中X係-0-或-NH-，且甚至又更佳者係-CHrX_c(〇yY或 200302717 (28) 發明說明績買 較佳者，R3係Η。 較佳者，R8係Η或-(CrC6)烷基，且最佳者係Η或甲基。 較佳者，R9係Η、-(CrC6)烷基（如，甲基）、經1至4個-OH 基團取代之-(CrC6)烷基（如，-(CH2)2OH)、-(CrC6)烷基-0-(Cr C6)烷基-OH (如，2-(2-羥基乙氧基）乙基）、（CrC8)環烷基、 或雜芳基，且最佳者係Η、甲基、環己基、2-吡啶基、2-羥乙基、或2-(2-羥基乙氧基）乙基。 較佳者，Ri〇係Η或-(CrC6)烷基，最佳者係Η或甲基，更 佳者係Η。 較佳者，RU係選自：-(CVC6)烷基（最佳者係甲基或乙 基）、（CrC8)環烷基（最佳者係環丙基）、芳基（最佳者係苯 基）、芳基（CrC6)烷基（最隹者係苄基或-(CH2)2苯基）、及-(Cr C6)烷氧基烷基（最佳者係-CH2OCH3)。 較佳者，X係-0-或-NH-，且最佳者係-0-。 較佳者，Y係-NR6R7，或者，γ係選自：

最佳者，Y係選自： -36- 200302717 「_ (29) ^發_說.明績頁

Λ

及

(bl)

OH Ο (bm) 較佳者，R6及R7係獨立選自：H、甲基、乙基、-((：3-<：8)環 烷基、-芳基（CrC6)烷基、4-吡啶基甲基、

(R8)「 及 ⑻ 、R9 /(R8)srx 9 τ N—R9 (b) 較佳者 (R\

.Ν' R9 ⑻ -37- 200302717 ___ (30) 發明說明績頁 係具有下式之基團：

較佳者， (R8)s

(b)

係具有下式之基團：

因此，在本發明之一具體實例中： R1係經一或多個R5基團取代之芳基，較佳者係經一或多 個R5基團取代之苯基，且最佳者係經一或多個_原子取代 之苯基，且更佳者係經一個卣原子取代之苯基，且又更佳 者係經氯原子取代之苯基（如，對-氯苯基）； ^ η及〇係0或1，且m係1、2 <或3，以使m + η + 〇係3，且較 · 佳者，η及〇係0且m係3 ; p係0或1，且較佳者係0 ; -38- 200302717 (31) I發明說明績頁 r係0或1，且較佳者係1 ; s係0 ; R2 係-XC(0)Y、-(CVQ)伸烷基-XC(〇)Y、-(CrC6)環伸烷基-， XC(0)Y、-CH(C】-C2烷基）-X-C(0)-Y (如，-CH(CH3)_X_C(〇)-Y)、或 龜

-C(CrC2燒基）rX-C(0)-Y (其中各垸基係相同或不同），較佳者 係-(CrC6)伸烷基OC(CO)Y或-(CrC6)環伸烷基-xc(〇)Y，最佳者 係-(CrC6)伸烷基-X(C〇)Y或-(CrC6)環伸烷基-XC(〇)Y，其中X係 -0-或-NH- ’更佳者係-(Cj-C6)伸燒基_x(c〇)y或-(c2-C6)環伸燒基 籲 -XC(0)Y ’其中X係’又更佳者係-CHyX_c(〇)-Y

X-C(0)-Y

或 ， 中 X # -Ο-或-I c X-C(0)-Y 又更佳者係-CHrX-C(0)-Y或 / ，其 ίΗ·，且甚至又更佳者係-CHrX-C(0)-Y或

J X-C(0)-Y ，其中X係-α ; R3 係 Η ; R8係Η或-(CrC6)烷基，且較佳者係Η或甲基； R9係Η、-(CrC6)烷基（如，甲基）、經！至4個-〇Η基團取代 之-(Cl-C6)燒基（如 ’ -(Ch2)2〇h)、_(Crc6)烷基 _〇_(Crc6)烷基 _〇Η (如，2-(2-殘基乙氧基）乙基）、（CA)環烷基、或雜芳基， 且較佳者係Η、甲基、環己基、2_吡啶基、2_羥乙基、或 2-(2-羥基乙氧基）乙基； 且最佳者係

Rio係Η或-(CrC6)燒基，較佳者係η或甲基， -39- (32) 200302717 發明説明績頁 Η ;且 RU係選自：-(Ci_C6)燒基（最佳者係甲基或乙基）、（Crc8)環 燒基（最佳者係環丙基）、芳基（最佳者係苯基）、芳基（ci_c6) 乾基（最佳者係爷基或-(CH2)2苯基）、及_(CrC6)虎氧基燒基 (最佳者係_ch2och3);且 其餘之取代基如式I所定義。 在本發明之另一具體實例中： ㈣經一或多個R5基團取代之芳基，較佳者係經一或多 個R5基團取代之苯基，jl最佳者係經一或多個卣原子取代 之苯基，且更佳者係經一個_原子取代之苯基，且又更佳 者係經氯原子取代之苯基（如，對-氯苯基）； η及〇係〇或1，且m係卜2、或3，以使心㈣係3，且較 佳者，η及〇係0且m係3 ; p係0或1，且較佳者係〇 ; r係0或1，且較佳者係1 ; s係0 ; R2 係-XC(〇)Y、-(CrC6)伸烷基 _Xc(〇)Y、-(C2_C6)環伸烷基-X(CO)Y、_CH(CrC2烷基）1C(0)-Y (如…CH(CH3yX-C⑼_γ)、或 -C(CrC2故基）rX-C(0)-Y (其中各烷基係相同或不同），較佳者 係-(CrC6)伸烷基-X(CO)Y或-(crc6)環伸烷基_xc⑼γ，且最佳

s X-C(0)-Y 者係- CHrXC(0)Y 或 R3 係 Η ; - 40- 200302717 (33) 發明說明績買 R8係Η或-(CrC6)燒基’且較佳者係η或甲基； R9係Η、.（CVC6)烷基（如，甲基）、經i至4個·㈤基團取代 之-(crc6)燒基（如，_(ch2)2oh)、（CrC6)烷基-(>(CrC6)烷基 _0H (如’ 2-(2-#至基乙氧基）乙基）、（CrCs)環烷基、或雜芳基， 且較佳者係Η、甲基、環己基、吡啶基、2_羥乙基、或 2-(2-羥基乙氧基）乙基； Ρ係Η或-(CrC6)烷基，較佳者係Η或甲基，且最佳者係 Η ； X 係-α; Υ係-NR6R7 ;或者， Υ係選自：

叩係選自：-(CrQ)烷基（最佳者係甲基或乙基）'(CC: 烷基（最佳者係環丙基）、芳基（最佳者係苯基）、芳基。(c_ 烷基（最佳者係苄基或-(CH2)2苯基）、 ” A + J及-(CrC6)烷氧基搞 (取佳者係-CH2OCH3);且 其餘之取代基如式I所定義。 -41- 200302717 (34) 發明說明續胃 在本發明之另一具體實例中：

Ri係經一或多個於基圈取代之芳暴，較佳者係經一或多 個R5基團取代之苯基，且最佳者係經一或多個_原子取代 之苯基，且更佳者係經一個齒原子取代之苯基，且又更佳 者係經氯原子取代之笨基（如，對-氯苯基）； η係〇或1，〇係〇或ϋ，且瓜係}、2、或3，以使+ n + 3，且較佳者，11係〇、〇係〇、且3 ; ρτ係0或1，且較佳者係〇 ; r係0或1，且較佳者係j ; 讀0 ; R2係-XC(0)Y、-(Ci-Q)伸烷基—XC(0)Y、_CH(Crc2烷基）-X_c(〇) Y (如 ’ -ch(ch3)-x-c(o)-y)、或-c(Crc2烷基）rX_c(〇)_Y (其中各烷基 係相同或不同），較佳者係_(CrC6)伸烷基_x(co)Y或，且最佳 者係 _CHrX-C(0)-Y或-(c2-c6)環伸烷基各C(0>Y ; R3 係 Η ; R8係Η或-(C/6)烷基，且較佳者係]^或甲基； R9係Η、-(C1:C6).烷基（如，甲基）、經1至4個-ΟΙί基團取代 〈-(Crc6)烷基（如，_(Ch2)2〇h)、烷基 _〇 (如，2-(2-羥基乙氧基）乙基）、環烷基、或雜芳基， 且較佳者係Η、甲基、環己基、2_吡啶基、羥乙基、或 2'(2-羥基乙氧基）乙基； R10係Η或-(crC6)烷基，較佳者係η或甲基，且最佳者係 H ; ^ X 係-Ο-; 200302717 發明說明績頁 (35) Y係-NR6R7 ;或者， Y係選自：

-芳基（CrC6)燒基、4-p比喊基甲基、 (R8)r

.N、 及 (a) R9 (b)

仙係選自：-(CrC6)燒基（較佳者甲基或乙基）' (CrQ)環烷 基（較佳係環丙基）、芳基（較佳係苯基）、芳基烷基 (較佳係芊基或_(CH2>2苯基）、及-(CrC6)烷氧基烷基（較佳係-CH2OCH3);且 其餘之取代基如式I所定義。 本發明之代表性化合物包括，但不限於，實例1-29、31-33、35-48、56-61、63-67、67A-67BS、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、 76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、159C、160、160A-160AA、161、 -43- 200302717

(36) 161A-161G、162、·162Α、162B、162C、164、164A、164B、164C、165-167、 167Α、167Β、167C、168、169、169A469D、170、170A-170AD、171-173、 173Α-173Τ、及174之化合物。 本發明之較佳化合物係實例7、61、67Β、67Ε、67Ν、67Ρ、67U、 67AG、67ΑΤ、67AW、67ΑΥ、67ΒΑ、_D、67ΒΕ、67BG、67ΒΗ、67BL、 73、160B、160K、16卜 161A、161E、161F、173、173A、Π3Β、173C、173E、

173G、1731、173J、173K、173L、173N之化合物。最佳之化合物係 實例 7、61、67-B、67-AT、67-BG、73、161-A、173、173-A、173-C、173-E、 173-J、173-N之化合物。 式I之化合物可以熟習技藝者所熟知之各種不同方法以 及下述之方法進行製備。

在方法1中，其製備具有結構la之式I化合物。 R11—〈 R3 I (C)m Boc

2) NHR6R7 或 N(R3)(CH2)2_6R6R7 R3 (C)m

r1so2 或 R12C〇CI或或 r12cooh, edci, hobt -44- 200302717 (37) I發明說哦績頁 在方法1中，R12代表上文γ之定義中段落（3)至⑽所定義之 Υ取代基。當在方法1中使用反應物R12C0C1或Ri^COOH時，則 式1a中之Y代表R12。 在方法1中，其使用一弱鹼（諸如，碳酸鉀），將反式經 取代之N-Bw環胺2-甲醛1差向異構轉化成為對應之順式 異構物（途經a)。在所有後續步驟中皆維持該順式幾何結 構。或者’可省略該差向異構作用步驟以產生反式產物 (途經b)。使用一還原劑（諸如，硼氫化鈉）以還原醛2。使 用典型之保護基（諸如，第三丁基二苯矽烷醚）保護該醇， 並在酸性條件下除去該boc基團以產生3。藉著與磺醯基齒 之反應，將該環胺轉化成為磺醯胺，再在輝準條件下除去 該醇保護朞以產生4。可使用熟習技藝者所熟知之方法， 將醇4轉化成為la類型之各種化合物。棗伽&二 平捫而§，可使4與 4-硝苯基氯甲酸g旨反應’再使所得之碳酸酯與一級或二敎 胺反應，以產生胺基甲酸醋。或者，可在適當偶合劑（諸 如，EDC1及HOBT)之存在下，使4與羧酸之醯基南反應，^ 製備酯。 - 方法1中之式1起始物質係技藝中已知者，或是可如下文 所述進行製備。 方法2 在方法2中，其製備具有結構。之式“匕合物。 -45- 200302717 (38) 1)苯鄰二甲醯亞胺， DEAD/PPh?

or AIkyl-NH2, DEAD/PPh3 R”

H或烷基 I NH

發明說明績買 同 方法1 R12C〇CI或

R12C〇〇H, EDCI， HOBT 在方法2中，Ri2係如方法1所定義。

在方法2中，其可在各種不同之條件下，使取自方法1之 醇4轉化成對應之一級或二級胺，諸如，在Misunobu條件下 反應與苯鄰二甲酿亞胺，再以肼進行處理，或是在Misunobu 條件下反應與一級胺反應。使用和方法1中針對胺基甲酸 酯及酯所述之相同流程，將所得之胺轉化成為脲或醯胺 lb °

方法3-A及3-B 在方法3-A及3-B中，其製備具有結構Ic之式I化合物。 -46- 200302717 _— (39) 發明說明績頁

方法3-A

在方法3 - A中，其在免催化劑之存在下，使2，6 -二溴p比 啶與硼酸衍化物RHB(OH)2 (最佳者係芳基或乙烯基硼酸）反

應。以烷基鋰（諸如，正丁基鋰）進行處理，再以甲醯化劑 (諸如，二甲基甲醯胺）處理，對所得之6-經取代2-溴吡啶 進行曱醯化以產生7_A。對此產物進行氫化以產生醇8 (在 此，Rii中之任何不飽和情形亦已經還原）σ可使用先前所 述之流程，將醇8轉化成為式Ic化合物。

方法3-B 在方法3-B中，其在標準條件下，將6-溴吡啶甲酸6-B轉 化成為其曱酯，再在鈀催化劑之存在下，與硼酸衍化物 RnB(OH)2 (最佳者係芳基或乙晞基硎酸）反應，以產生7-B。 接著使用適當之催化劑（諸如，氧化鉑），較佳者係在醋酸 之存在下，對此產物進行氫化，再以氫化物試劑（諸如， 氫化鋁鋰）進行還原，以產生醇8。可使用先前所述之流 程，將醇8轉化成為式Ic化合物。 -47- 200302717 _ (40) I發明說明績頁 方法4 . 在方法4中，其製備具有結構Id之式I化合物，其中9及 Id中之Rii代表烷基（其具有至少兩個碳原子）、芳烷基、或 雜芳燒基。

1) n-buLi

2) R20CH〇 3) Et3SiH

R1SO〇

Id 在方法4中，代表烷基、未經取代之芳基、經取代之 芳基、未經取代之芳烷基、經取代之芳烷基、未經取代之 雜芳基、經取代之雜芳基γ未經取代之雜芳烷基、或經取 代之雜芳烷基，其中此等基團係如上文R11所定義。 在方法4中，其在各種不同之條件下，對2,6-二溴吡啶 進行單金屬取代作用（諸如，約-78°C下以烷基鋰處理，或 是在-10至0°C下以主烷基鎂鋰複合物處理）。使所得之有機 金屬衍生物與醛R2〇CHO反應，再在各種不同之條件下爵該 產物進行脫氧作用（諸如，以三乙基矽烷處理）以產生9。 對化合物9進行甲醯化作用，再使用先前所述之流程，將 所得之甲醯基衍生物轉化成為I d類型之化合物。 方法5 在方法5中，其製備具有結構Ie之式I化合物，其中10及 le中之Rii代表烷基（其具有至少三個碳原子）、芳烷基（其中 -48- 200302717 (41) 發明說明績頁 該烷基部份具-有至少兩個碳原子）、或雜芳烷基（其中該烷 基部份具有至少兩個後原子）。 B「

R21~^E： Η

Cul PdCI2(PPh3)2

10

le

在方法5中，代表烷基、未經取代.之芳基、經取代之 芳基、未經取代之芳烷基、經取代之芳烷基、未經取代之 雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜芳烷基、或經取 代之雜芳烷基，其中此等基團係如上文RH所定義。 在方法5中，其在催化劑之存在下（諸如， PdCl2(PPh3)4/CuI)，U，6-二溴吡啶與單經取代之炔偶合。使 用先前所述之流程，對所得之產物進行甲醯化、氫化、再 轉化成為化合物I e。 万法6 在方法6中，其製備具有結構If之式I化合物，其中12及 If中之RH代表烷基（其具有至少三個碳原子）、芳烷基（其中 該烷基部份具有至少兩個碳原子）、或雜芳烷基（其中該烷 基部份具有至少兩個碳原子）。 -49- 200302717 (42) 發明說明績頁·

Br-

Br- N CHO 11

、人 N Br 6 1} R21^—Sn(^)3 _Pd(PPh3)4 ^ 12 2) H2/Pt R11

*n"^ch2oh 12

在方法6中，代表烷基、未經取代之芳基、經取代之 芳基、未經取代之芳烷基、經取代之芳烷基、未經取代之 雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜芳烷基、或經取 代之雜芳烷基，其中此等基團係如上文Rii所定義。 在方法6中，如先前所述，對2,6-二溴吡啶進行單金屬 取代作用，再使所得之有機金屬化合物與甲醯化劑（諸 如，DMF)反應以產生11。在催化劑之存在下（諸如， Pd(PPh3)4)，使此化合物與乙晞基錫試劑反應，再對所得之 產物進行氫化作用以產生12。如先前所述，將化合物12轉 化成為化合物If。 方法7 在方法7中，其製備具有結構Ig之式I化合物。 -50- 200302717 (43)

1)NaBH4

1) H2/Pt 2) LAH

3) TBDMSCI 4) R1 S〇2CI 5) TBAF 發明說明績頁 2) NaH, 烷基2S〇4 或燒基鹵

15

燒基

15

在方法7中，其使吡啶-2 二羧酸二甲酯與還原劑（諸 如，硼氫化鈉）反應，再使所得之單羥甲基衍生物與烷化 劑（諸如，烷基齒或烷基磺酸鹽）反應以產生1 4。在催化劑 上（如，氧化銘），對此化合物進行氫化作用，再使其與還 原劑（諸如，氫化鋁鋰）反應，以產生攀胺基醇中間化合 物。使用典型之保護基（諸如，第三丁基二甲砍烷醚）保護 該醇官能基，與磺醯基#反應以將該環胺轉化成為磺醯 胺，再在標準條件下除去該醇保護基以產生15。使用先前 所述之方法，將化合物1 5轉化成為Ig類型之化合物。 方法8 在方法8中，其製備具有結構Ih之式I化合物。 -51 - 200302717 (44) 發明說明績頁

ih

在方法8中，其使用方法1及方法2中所述之流程製備酮 縮醇16及醇17。以16之酸水解作用或17之氧化作用，將此 等化合物轉化成為對應之酮。在還原劑之存在下（諸如， 硼氫化鈉、氰硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、或其聚合 物連結性衍生物），與一級或二級胺反應，以、將該酮轉化 成為Ih類型之化合物。 方法9 在方法9中，其製備具有結構Ii及Ij之式I化合物。 -52- 200302717 _ (45) 發明說明績買

R3

1) Dess-Martin Periodane R1S〇2 4 2)烷基MgX 1) Nal04 RuCI3 2) SOCI2

OCH, R1S02 19

烷基MgX

在方法9中，其寸使用既為熟知之各種不同試劑（諸如， Dess-Martin Periodane)，麵中間化合物4 (其係經由任何一種先前 所述之方法製備）氧化成為趁。接著，以燒基金屬試劑（諸 如，格利雅（Grignard)試劑）、烷基鋰試劑、或烷基鋅試劑處 理該醛β產生醇4a。可使用方法1至8中所述之流程，將中 間化合物4a轉化成為Ii類型之化合物。或者，可將4轉化 成為酯19，再以格利雅（Grignard)試劑進行處理以產生4b。 -53- 200302717 發明說明績買 (46) 如先前所述將此化合物轉化成為I j類型之化合物 類型1 k之化合物係根據方法1 0而製備。 方法1 0 : h3co2c^

20 oh” 保1 H3C02CT、N 2>還原

h3co2c

、Prot 21

fcProtR1S02CI Et3N

環丙烷化作用

VY ο 以適當之保護基（Pr0t)(唼 一 ，如，弟三丁基二甲矽烷醚）保噌 酯20，再以既為熟知之 ）保璉 • 万法還原該吡啶（諸如，在傕於# 之存在下（如，氧化鉑），、λ 仕仏化劑 ^ 於溶劑中（如，乙醇或乙醚、， 虱氣進行處理），以產生二— 瞇）以 一 、 六氧吡啶21。在鹼之存在下r 二乙胺），以橫|蠢_處理 ， 、 ’對此化合物進行磺醯化作 以產生22。可使用既為孰 作用， 並中H ^ ^ A ，、·、知《方法，將酯22轉化成為23， 井宁R13係Η或烷基。舉例 ^ ^ ^ ^ ”而1，可以DIBAL進行處理，將22 返原成為對應之醛（23， 忐、、 = Η)。可以格利雅（Grignard)試劑 處理孩醛，再進行氧化 ^ 以產生酮（23，R13共η)。可使用 无為熟知之方法（諸如， 一 Λ烷基鱗進行處理），將化合物2 3 -54- 200302717 (47) ^明說明績p 轉化成為鏈烯24。可以既為熟知之方法（例如，在二燒基 癖之存在下，且選擇性在二氣乙酸之存在下，以二商甲^ (諸如，二氯甲虎）進行處理’或是在金屬（諸如，氯化鍊） 之存在下，以烷基或經取代之烷基重氮化合物進行處理， 或是在鹼（諸如，氫氧化鉀）之存在下，以烷基_或經取代 之烷基鹵進行處理），將鏈晞24轉化成為環丙燒25。在上 述實例中，R14a、R14b、及R14c= H、烷基、芳基、鹵原子、 -OH、_0(燒基）、-NH2、-N(H)fe 基、-N(燒基）2、或 _c(〇)〇燒基。 可使用先前所述之流程，將化合物25轉化成為Ik.型之化 合物。 類型11之化合物係根據方法1 1高製備。 方法1 1 :

EtMgBr 19

Ti(OiPr)4

理方法9之中間化 將其轉化成為11類 在Ti(OiPr)4之存在下，以溴化乙基鎂處 合物19以產生環丙醇26，再如先前所述 型之化合物。 頬型化合物（其 所示之方法製備 π万土部份）可以數種如下 -55 - 200302717 發曰月說明績貢 (48) 方法1 2 :

水解 選擇性 去保護

雜芳基 28 R11 =雜芳基或經取代之

雜芳墓 R1,=释f綦或經取代之

可對取自方法1 0之中間化合物2 2進行水解，並如所需選 擇性進行去保護 > 以產生酸27。可使用熟習技藝者所熟知 之方法，將此酸轉化成為各種不同之雜芳基部分。例如， 根據 Morwick et al (Organic Letters 2002, 2665)之方法，與2 -胺基乙醇 進行偶合，再進行氧化作用及脫水性環化作用，以產生 28，其中R〗1 = 2-噚唑基。可使甩先前所述之方法，將28 類型之化合物轉化成為1 m類型之化合物。 -56- 200302717 (49) 方法1 3 : 發明說明績買

20 C02CH3

Dess-Martin - periodinane

c〇2ch3 R11^O^co2ch3 30 h2 Pt〇2 - R11

s〇2r1 33

R11=雜芳基或經取代之 ' 雜芳基 可使用，例如，Dess-Martin periodinane，將取 化合物20氧化成為醛19。可使用、’既為熟知 轉化成為各種不同之中間化合物3〇，其中 今U y ’以乙二醛及氨處理2$可库生30，其中 可如先前所述，將中词化合物3 〇還原成為 進行續醯化作用以產生32，而酯32可使用 11還原成為醇33。可如先前所述，將中間 為化合物1 n。 本發明之掌性化合物可使用一掌性固定 析，如實例所述。 本文所揭—示之發明可以下列之實例進行 自方法10之中間 之方法，將醛29 R11係雜芳基。例 R11係2-咪嗖基。、 六氫吡啶31，並 ，例如，氫化鋁 化合物33轉化成 相進行層析而解 例示，該等實例 -57- 發明說·明績買 200302717 (50) 不應被解釋為限制本發明之範圍。本發明範圍之其他機械 途徑及類似結構係熟習技藝者明顯可知者。 在提供NMR數據時，1Η光譜係以Varian VXR-200 (200 ΜΗζ，Ή)、 yarian Gemini-300 (300 MHz)、或 XL-400 (400 MHz)取得，且其係以低· 於Me4Si之ppm場單位表示，並在括派中指出質子數目、峰裂 數、及Hertz單位之偶合常數。在提供LC/MS數據時，分析係 使用 Applied Biosystems API-10質譜儀及 ShimadzuSCL-lOA LC管柱（Altech platinum C18，3 微米，33mm X 7mm ID ;梯度流：〇 分鐘一 10% CH3CN，5 分鐘一95%CH3CN，7分鐘一95°/c)CH3CN，7·5分鐘一鲁 10% CH3CN，9分鐘一中止）進行。其列出滯留時間及所觀察 之母離子。 實例1

步驟1 如 S. Chackalamannil，RJ· Davies, Y. Wang, T· Asberom，D. Doller，J. Wong, D. Leone and A.T. McPhail，J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940所述，取得外消 旋性反式1-(第三丁氧羰基）-2-甲醯基-6-甲基-六氫吡啶。 在100毫升之甲醇中，隔夜攪拌5.44克之此醛與6.0專之 -58- 200302717 __ (51) 發明說嘴績頁 K2C〇3。濾除固體，並濃縮該殘餘物。將該混合物再溶於 DCM中，以水清洗，以Na2S04去水，濃縮，再以層析進行縛 化（使用己烷中之7%乙酸乙酯作為溶劑），以產生3.2克之產 物。 步騾2

a)在3.21克114.1毫莫耳）步驟1產物於20.0毫升THF中之0°C溶 液中，加入534毫克（14.1毫莫耳）之硼氫化鈉。攪拌該混合物 1.5小時，以飽和之NaHC03$止反應，以乙醚進行萃取，以 Na2S04去水，再在真空下除去溶劑，以產生3.08克之粗製 醇。 b) 將步騾2之粗製醇溶於20.0亳升之DMF中，並以L83克（27 毫莫耳）之咪唑及4.79克（17·5毫莫耳）之TBDPSC1處理。隔夜攪 拌該混合物，以DCM稀釋，以水清洗，以Na2S04去水，再蒸 發溶液。以層析進行純化，產生4.67克之1160?8醚。

c) 將4.67克該TBDPS醚於15毫升DCM中之溶液冷卻至0°C， 再以含有30毫升99% TFA及70毫升DCM之混合物進行處理。除 去泠卻裝置，再攪拌該混合物1.5小時。蒸發揮發物質，以 DCM對殘餘物進行再蒸發，再溶解於DCM中，以飽和之 NaHb〇3清洗，以Na2S04去水，濃縮，再使矣通過矽膠塞（使 用DCM中之5%MeOH作為溶劑），以產生3·50克之產物。 步驟3 a)將3.50克（9.53毫莫耳）步驟2產物、3.02克4-氯苯磺醯 氯、及1.92克（19.06毫莫耳）三乙胺於20.0毫升DCM中之混合物 攪拌48小時。以飽和之NaHC03清洗該反應物，以Na2S04去 -59- 200302717 _ (52) 發明說明績買 水，再以層析進行純化（使用己烷中之10%乙酸乙酯作為溶 劑），以產生4.66'克之續醯胺。 b) 將所得之磺醯胺（4·66克，8·61亳莫耳）溶於50·Ό亳升之 THF中，並以1,72毫升（17.2毫莫耳）之1Μ TBAF/THF溶液處理。攪 拌該混合物1.5小時，倒入永中，以乙酸乙酯及DCM進行萃 取。以Na2S04對結合之有機相進行去水，濃縮，再以層析

進行純化（使用己烷中之10-30%乙酸乙酯梯度作為溶劑）， 以產生2.3没克之產物。 步騾4 a)在712毫克（2·3毫莫耳）步騾3產物及370亳克（4.6毫莫耳） 吡啶於10亳升DCM中之0°C混合物中，加入4-硝苯基氯甲酸 酯於5毫升D0M中之溶液。在室溫下隔夜攪拌該混合物；以 额外之0.17亳升吡啶及100毫克4-硝苯基氯碳酸鹽處理，並 再攪拌额外之5小時。以DCM稀釋，以水清洗，以Na2S04去

水，再以層析進行純化（使用己烷中之20%乙酸乙酯作為溶 劑），以產生860毫克之4-硝苯基碳酸酯。 b) 在20毫克.上述產物於0.5毫升DMF中之溶液中，加入20 亳克之4 - (1 -六氫p比淀基）六氫p比淀。使該混合物靜置隔 夜，以DCM稀釋，以1M NaOH清洗，以Na2S〇4去水，再以製備 性TLC進行純化（5% MeOH/DCM)，以產生17毫克之目標產物。 1H NMR (CDC133 300 MHz) δ 1Π5 (2H5 d, J=8.5 Hz), 7.45 (2H? d? J=8.5 Hz)? 4.33- 4.20 (4H，m)，4.11-4.00 (2H，m)5 2.74 (2ft 寬)，2.48-2.34 (5¾ ser.m.)，1.80-1.22 (16¾ ser.m.)? 1.30 (3¾ d, J^7.1 Hz) ； MS (ES) m/e 498.1 (M+H)+ ° -60- 200302717 (53) 發明説明績頁 根據類似實例1之流程，製備表1中之化合物。 表1

-61 - 200302717 (54) 發明說明績頁 5 6 7 8 9

455.1 Η

so2

Cl Η，。丫Ν 〇 Ν：

438.1

SO〇

CI Η，〇γΝ 〇 —Ν

SO,

CI Η 〇

Ν 438.1 438.1

CI S〇9 〇

Ν 466.1 -62- 200302717 (55) 發明說明績頁 10

S〇9

Cl N、

452.1 11

Hw/〇丫 N S09 〇

Cl

N 452.1

12

H-°rN s〇2 6

Cl

452.1 13

H ^°TN S〇2 〇

Cl

NHn 466.1

14

SO〇 ，。丫 N' 446.1

Cl 〇 、r -63- 200302717 (56) 發明說明績頁

Cl

-64- 200302717 (57) 發明說明績頁 20 ω_〇Ί'0 〇ιΚ 2 I 491.1 21 门 Η 、、、、人 0=4 ° 6χχ CI 405.1 22 ΓΊ ! r"Q 、，·、Ν」、/〇丫 Ν 〇“ ° CI 491.1 23 〇—▲ ο L^n 6，U Cl 458.1 24 'Ά 丫’1 °'χχ Cl 466.1 25 Π no 、、人 n」.、/〇YnJ 〇h 〇“\ ° dXX Cl 460.1 -65- 200302717 (58) 發明說明績頁 26 0 、、人ιΑ/〇γΝ」 〇:人 0 Cl 493.1 27 π 、、'人广0 °u Cl 504.1 28 •O h VN\ '、、、.、N人 α〇Γ ° 469.1 29 On π ^ 、'人 N 人/° 丫 N、 、秒 t° ° 469.1

-66- (59) 200302717 發明說明績頁 實例3 1 :

步驟1 a)在貫例1、步驟3產物（425毫克，丨奶毫寞耳）、遞毫克 (2.09毫莫耳）苯鄰二甲酿亞胺、及917毫克（349毫莫耳）三苯膦 之混合物中，加入609毫克（349毫莫耳）之dead並同時攪拌。 隔夜攪拌該混合物，在真空下濃縮，再以層析進行純化 (使用己燒中之20%乙酸乙酯）。將所得之物質溶於毫升之 甲醇及DCM之1:1混合物中，並以2亳升之肼處理。攪拌該混 合物48小時，使其在1M NaOH溶液及DCM間進行分配，以1M NaOH溶液清洗，以產生475亳克之胺。 步驟2 如實例1、步騾4所述，使用4-胺甲基吡啶作為·該胺，將 步騾1之產物轉化成為目標產物。1H NMR (CDC13 300 MHz) 5 8.56 (2H3 d? J=5.5 Hz)? 7.71 (2¾ d? J=8.2 Hz)7 7.48 (2¾ d3 J=8.2 Hz), 7.29 (2¾ d? J=5.5 Hz), 5.14 (2¾ m), 4.45 (2H? d? J=6.0 Hz)3 4.13 (1H? m)? 3.97 (1H5 3.53 (1H? m)，3·33 (1H，m)，1.85-1.19 (6H，ser.m·)，1·33 (3H，d，J=7.1 Hz) ; MS (ES) m/e 437.1 (M+H)+ 〇 根據類似實例3 1之流程，製備表2中之化合物。 -67r 200302717 (60) 表2 發明說瞵績買 實例 No. 化合物 質譜 32 Φ Cl 437.1 33 ''兮Y-G Φ Cl 437.1 35 令 φ Cl 465.1 36 φ Cl 451.1 -68 - 200302717(61) 發暖説明績買

Cl

-69- 200302717 _ (62) 發明說明·績頁

JLi列 4 4—

根據技藝中已知之方法，使用EDC1及HOBT作為偶合劑， 與異煙酸反應，將實例3 1、步驟1之產物轉化成為標題化 合物。1H NMR (CDC13 300 ΜΗζ) δ 8·75 (2H，d，J=5.8 Hz)，7.78-7.74 (4H，m)， 7·5〇 (2H，d，J=8.7 Hz)，4.27-7.13 (2H，ser m)，3.89 (1H，m)，3.39 (1¾ dt，J=13.0, 4.3 迅乂 1.81-L22 (7H，ser.rn.)，1·35 (3H，d，J=7.3 Hz) ; MS (ES) m/e 408·1 (M+H)+。 根據類似實例44之流程，製備表3中之化合物。 -70. 200302717 (63) 表3 發明説明績頁 實例 No. 化合物 質譜 45 Ο Η 0—S—0 Ο ^ Ν Φ CI 422.1 46 ''；2'Jro Φ Ν CI 422.1 47 门 Η 〇：s二〇 〇 1 φ Cl 416.1 48 - Υ 、、、，··〇ί」γ0 〇二S二〇 〇 Φ Cl 450.1

-71 - 200302717 (64) 發明說明續頁

實例5 3

製備A :】搞（6-茉基-六氤吡啶-2-基甲醇：-步騾1 a)在600毫克（2.5毫莫耳）2,6-二溴吡啶於15毫升甲苯中之 -72- 200302717

發萌說明績I (65) 混合物中’加入5亳升甲醇申之15〇毫克（127亳莫耳）苯基硼 酸、86毫克（0.075毫莫耳）pd(pph3)4、及丨5毫升2 M Na2C03之混合 物。使該混合物隔夜進行回流，冷卻，以乙酸乙醋萃取， 去水，再以層析分離2 -溴-6 -苯基p比症與未反應之2，6 -二溴 外匕邊及2,6 -二苯基峨淀。 b)在7·2克（3L03毫莫耳）2-溴-6-苯基吡啶於50毫升THF中 之-78°C溶液中，加入13.5毫升（31亳莫弄）己烷中之2·3 Μ η-BuLi，再加入10毫升之DMF。在冰冷狀態下撑拌該混合物30 分鐘，以飽和之NaHC〇3中止反應，以乙酸乙酯萃取，去 水，濃縮，再以層析進行純化（使用己烷中之3-5%乙酸乙酉旨 梯度），以產生2,2克之產物。 步驟2 在2克步驟1產物於20毫升MeOH中之溶液中’加入5毫升之 AcQH及300亳克之Pt02。在氣球壓力下對該混合物進行氫化 作用。藉由取得產出部分之NMR光譜以追縱反應之進展。 在隔良攪拌後；加入另一部份之300毫克Pt〇2 ’並再繼續進 行另外24小時之氫化作用。濾除催化劑’蒸發揮發物質’ 將殘餘物再溶於DCM中，並以1M NaOH溶液及飽和之NaHC〇3 清洗，去水，再進行蒸發☆進行管拄層析後產生U0克之 順（6-苯基-六氧吡啶-2-基）-甲醇及200毫克之順（6_環己基-六氫吡啶-2-基）-甲醇。 製備B :順苯基-六氤吡啶-2“某V甲A^-玉··一合成法： 步騾1 在室溫下，於20小時之時間内，以碳酸_ (1.40克）處理 200302717 發嗔說明績茛 (66) DMF (10毫升）中之6·溴吡啶甲酸（1.99克），再以甲基碘（4毫 升）進行處理。以二氯甲烷（60毫升）稀釋該反應混合物，再 進行過濾。以鹽水萃取該濾液（兩次），去水（MgS04)，再在 真空下進行濃縮，以產生呈淺黃色固體之6-溴吡啶甲酸甲 酯（1.75克）。 步驟2 在回流溫度下，將甲苯（20毫升）及甲醇（4.5亳升）中之6-溴 吡啶甲酸甲酯（0.75克）、苯基硼酸（0.61克）、四（三苯膦）鈀 (0.19克）、及碳酸鉀（0.75克）加熱1小時。冷卻該反應混合 物+以二氯甲烷稀釋，再進行過濾。以水清洗該濾液。在 真空下，對該有機溶液進行濃縮及去水（K2C03)，產生琥珀 色之殘餘物（0.81克）。在矽膠盤上（8，1000[])，使用3:1之己 燒：乙酸乙酿作為溶析液，對此殘餘物進行層析，產生呈 無色油體之6-苯基吡啶甲酸甲酯（0.55克）。 步驟3

在氫氣大氣下，於氧化鉑（0.150克）之存在下，將MeOH (30 毫升）及冰醋酸_-(15毫升）中之6-苯基吡啶甲叙甲酯（0.55克）攪 拌5小時。以氮氣對該反應混合物進行氧洗。過濾，再在 真空下濃縮該反應混合物，產生黃色之坤體（0.77克）。在矽 膠盤上1000[])，使用3:1之己烷：乙酸乙酯作為溶析液， 對此油體進行層析，產生呈無色油體之6 -苯基旅淀酸甲酯 (0.23克）。 步騾4 在室溫下，於2小時之時間内，以乙醚中之1M氫化鋁鋰 -74- 200302717 (67) 發明說明蠓買. (10亳升）處理THF ( 15亳升）中之l苯基喊唉酸甲酯（❻^克）。 以EtOAc中止該反應混合物之反應，加入MgS〇4，再進行過 濾。濃縮該滤液以產生殘餘物。在矽膠盤上（2, 1〇〇〇m)，使 用1:1之EtOAc •己梃作為落析液，對該殘餘物進行層析，產 生呈白色固體之（6-苯基·六氫吡啶-2-基）_甲醇（〇〇6克）。 製備C = 步騾1 a) 在0°C下，在1.29克（6·77亳莫耳）取自製備a或製備b之 (I苯基-六氫吡啶-2-基）_甲醇於2〇〇、毫升中之溶液中， 加八1.90¾升（13.6¾莫耳）之三乙胺及184亳升（1〇1亳莫耳）之 三甲碎虎基三氟甲磺醯胺。在室溫下攪拌該混合物i小 時，以飽和之NaHC〇3清洗，以Na^SO4去水，再蒸發揮發物 質。 b) 將該殘餘物再溶於DCM中，以1.90毫升（13.5毫莫耳）冬 二乙胺及2.11克（10.0¾矣耳）之‘氯苯續醯氯廖理。攪拌該藏 合物24小時，以1MHC1、飽和之NaHC〇3清洗，再進行濃縮。 c) 為確保TMS醚之切割，將該物質溶於甲醇（5亳升）中， .以1笔升之1M HC1處堙，攪摔3〇分鐘，再進行濃縮。對該殘 餘物進行層析（使用己烷中之1〇_2〇〇/0乙酸乙酯），以產生〗45 克之1-(4-氯-苯磺醯基苯基-六氫吡啶-2-基卜甲醇。 步驟2 根據實例1、步驟4，在最後階段使用N-環己基六氫吡 _作為該胺，將步騾1之產物轉化成為標題化合物。1H NMR (CDC13 300 MHz) ά 7.86 (2H? d3 J^=8.2 Hz), 7.57-7.49 (4¾ m), 7.36-7.24 (3H7 -75- 發明説明績買 200302717 (68) m)，5.24(lH5d，J=4.9HzX4.43(lH5q，J=6.2Hz)53.68(lH，dd，J=11.056.5Hz)53.58-3.40 (5H，ser.m.)，2.55 (4¾ m)，2.37-2.24 (2H，ser.m.)，1.90458 (6H，setm.X 1.534.36 (3H，ser.m.)，L3(M. 13 (6H，ser.m.) ; MS (ES) m/e 560.1 (M+H)+。 根據類似實例5 3之流程，製備表4中之化合物。在實例 6 3 46中，其係使用取自製備a步·驟2之順-(6-環己基-六氫 ?比啶-2-基）-甲醇。

-76- 200302717 _ (69) f發明説明績頁 表4 實例 No. 化合物 質譜 54 Ufe° ϋ 0 Cl 517.1 55 Π ryN〇 〇、、Ί:ΎΝ J 0、。 Cl 560.1 56 〇 r；〇 0 f’r」 0、。 Cl 555.1 57 0 Cl 520.1 58 0、。 Cl 508.1

-77- 200302717 (70) I發明說瞒績頁 59 60 61 63 64

Cl 528.1 528.1

520.1 523.1

566.1 -78- 200302717 _ (71) 發明說明績頁

表5列出表4中化合物之NMR數據： 200302717 _ (72) I發明說明績頁 表5 實例 No. 4匕合物 NMR 54 分。 CI 1H NMR(CDCI3 300 MHz) δ 7.84 (2H,d, J=8.8 Hz), 7.58-7.51 (5H, ser.m.), 7.37-7.24 (3H, ser.m.), 7.07 (1H, br), 6.96(1H, br), 5.22 (1H,d, J=5.5 Hz), 4.91 (1H, m), 4.33 (1H,m)，4.03 (2H,t, J=7.0 Hz),3.75(1H,dd? J=6.0, 11.5 Hz), 3.42 (1H, dd, J=6.0, 11.5 Hz), 3.27-3.17(1H,m), 3.13-3.05 (1H, m)，2.34(1H，d, 〇M4.8Hz), 1.88 (2H, m), 1.68-1.19 (5H, ser.m.) 55 n rV〇 ^、、人 NA/〇Y^r〇 U· sc° ί 0、。 Cl 1H NMR(CDCI3 300 MHz) 5 7.85 (2H,d, J=8.8 Hz), 7.57-7.50 (4H, ser.m.), 7.36-7.23 (3H, ser.m.), 5.24 (1H, d, J=4.5 Hz), 4.38-4.13 (3H, ser.m.), 3.70 (1H, dd, J=6.0, 11.0 Hz), 3.47(1 H,s), 3.42 (1H, dd, J=9.0, 11.0 Hz), 2.73(1H, br), 2.53-2.30 (5H, ser.m.), 1.94-1.17 (16Ht ser.m.) -80- 200302717 (73) 發明說明績頁 57 58 61

1H NMR(CDCI3 300 MHz) 57.84 (2H, d, J=8 Hz), 7.59-7.50 (4H, m), 7.34-7.26 (3H, ser.m.), 5.23 (0.5H, br), 5.12 (0.5H, br), 4.59 (0.5H, br), 4.47-4.32 (1H, m), 4.11 (0.5H,b「)，3.71 (1HTd, J=10.2 Hz), 3.43 (2H,t, J=10.5 Hz), 3.24(1H,br) 1H NMR(CDCI3 300 ΜΗζ)δ7·83 (2H, d, J=8 Hz), 7.63-7.53 (4H, ser.m.), 7.38-7.27 (3H，ser.m·), 5.18 (1H, m)>4.44(1H,m), 3.86-3.62 (3H, serm.)，3.56-3.30 (2H， ser.m.), 3.00 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.73 (3H, s) 1H NMR(CDCI3 300 ΜΗζ)δ7.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.56-7.51 (4H, ser.m), 7.38 (2H,t, 〇^=7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.66 5.20(1H, d, J=5.1 Hz), 4.35 (1H, m)，3.70(1H,dd, 1.2, 7.0 Hz)，3.45-3.0 (3H, ser.m), 3.27-2.96 (5H, ser.m), 2.30 (1H, d, J=14.0 Hz), 2.04-1.2(12H,serm) -81 - 200302717 (74) 發明說明續頁 64

Cl

亦製備下列化合物： 化合物 結構 No.

1HNMR(CDCI3 300 MHz) δ 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.29-4.08 (5H, ser.m.), 3.68 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.5-2.35 (5H,ser.m.), 2.10 (1H,d, J=12.6 Hz), 1.85-0.77 (26H, ser.m.) 1H NMR (CDC13 300 MHz) δ 7.85 (2H, d), 7.57-7.50 (4H, ser.m.), 7.37-7.24 (3H, ser.m.), 5.24 (1H, d, J=4.5 Hz), 4.35 (1Hfm), 3.72(1 H, dd, J=11.0, 6.0 Hz), 3.64 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.60-3.45 (4H, ser.m.), 3.43(1H, dd, 9.3 Hz), 2.61-2.46 (6H, ser.m.), 2.35 (1H, d, J=14.3 Hz), 1.73-1.18 (6H, ser.m.) 停滯 時間(分鐘) 質量實驗值

5.38 578.1 82- 200302717 (75)

[Alpha];； =-56.95 578.1 發明說明績買

596.1 628.1

578.1 -83 - 200302717 (76)

5.48

67-H

67-J

發明說明績頁 578.1 540.1 558.1 596.1 590.1

-84- 200302717 (77)

67-M

發明說明績頁 596.1 596.1 558.1 614.3 614.3

85- 200302717 (78)

5.82

5.85

5.35 發明說明績寅 590.1 632.1 578.1 578.1 540.1

-86- 200302717 (79)

67-X

5.08 67-丫

5.18 發明説明續頁 562.1 562.1 524,1 558.3 558.3

87- 200302717 (80)

67-Z

4.38

發明説明績頁 520.3 574.1 574.1 536.1 544.1

-88- 200302717(81)

67-AE

67-AF 67-AG

506.1 608.1

67-AH

575.1

67-AI

577.1 89- 200302717 (82)

67-AK

67-AL

5.15

發明說明績頁 593.1 589.1 559.1 573.1 582.3 584.3

-90- 200302717 (83) f發明説明績買

596.3

580.3

67-AR

566.3

600.1

67-AT

5.52 596.1 -91 - 200302717 (84)

發明說明績買: 596.1 578.1 578.1 596.1 610.1

-92- 200302717 (85)

592.1 發、明說明績頁

592.1

67-BC

5.92 610.1

67-BD

5.72 596.1

67-BE

5.92 592.1 -93- 200302717(86)

67-BF

5.78 奋明說明績頁 596.1

67-BG

5.42 596.1

639.0

67-BI

5.15 639.2

583.1 611.1 -94- 200302717 (87)

596.1 558.1 發明說明績頁

596.1

67-BO

5.00 582.1

67-BP

5.50 644.2 67-BQ f

5.00 606.1 95- 200302717 (88) 發明說明績頁

步驟1 a) 將1.00克（4.29毫莫耳）2,6-二溴吡啶於20毫升乙醚及20毫 升THF之混合物中之溶液冷卻至- 78°C (因部分沈澱而變為混 濁）。在此溶液中，逐滴加入1.86毫升（4.29毫莫耳）之2·3 Μ BuLi，再攪拌該反應物5分鐘。 b) 在上述混合物中逐滴加入苯曱醛（456毫克，4.3毫莫 耳），再在冰冷狀態下攪拌該反應物15分鐘，以飽和之 NaHC〇3中止反應，以乙酸乙酯萃取，去水，並進行濃縮。 -96- 200302717 (89) 明說明績買 以層析純化該殘餘物（使用已烷中之10_30%乙酸乙酯梯度作 為溶劑）’產生0.85克之油狀產物。 c)在回流溫度下，加熱上述產物、5亳升三乙矽烷、$ 毫升TFA、及5毫升DCM之混合物36小時。在蒸發大部分之揮 發物f後，將該殘餘物再溶於—DC]V^，以1M NaOH溶液清 洗，去水，濃縮’再以層析進行純化（使用己烷中之5%乙 酸乙酯）。取得0·55克之產物。

步驟2 使用如實例5 3、製備Α及C所述之條件，將步騾1之 產物轉化成為目標化合物。1H NMR (CDC13 300 MHz) <5 7.75 (2¾ d， J=8.8 Ηζ>，7·44 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.33^7.19 (5H，ser.m.X 4.42-4.22 (4H，ser.m.)，4.14 (1¾ m)，3.98 (1¾ m)5 3.09 (1H，dd，J=12O，2.7 Hz), 190 (1H，t，J=12.0 Hz)，2.78 (2¾ br)，2.51-2.37 (5H，ser.m.X 1·84·1·27 (16H，setm·)，1.84-1.27 (16H，ser.m.) ; MS (ES) m/e 574.1 (M+H)+。 根據類似實例6 8之流程，製備表6中之化合物。

-97- 200302717 (90) 表6 發明說明績頁 實例 No. 4匕合物 質譜 69 Ο-.ζλΎ 一 ο Sc° 〇 0、。 Cl 531.1 71 CI 534.1 72 k° 〇 0° Cl 522.1 73 OL、、，0、/。γΝ k° 〇 -0° Cl 534.1 74 o'丄+〕...々oJ、J S?° 〇 0、。 Cl 574.1

-98- 200302717 (91) 化合物： 發明説明續頁 亦製備下列 停滯 時間 (分鐘：) 質量 實驗值

rX) Ύ〇 5.38

574.3 628326 ~574.3 628327

5.05 560.3 629247 -99 200302717 發明說明續頁 (92)

步驟1 在5.0克（21.4毫莫耳）2,6-二溴吡啶於5〇.〇毫升DCM中之溶液 _ 中，加入5·6毫升（40亳莫耳）之三乙胺、701毫克（1毫莫耳）之 Pd(PPh3)4Cl2、95毫克（0.5亳莫耳）之Cul、以及苯乙炔於20·〇亳升 DCM中之混合物。隔夜攪拌該深色混合物，以濃氫氧化銨 清洗，去水，濃縮，再進行層析。以MS (m/z = 258.1)辨識含有 溴單取代目標產物之級分，產生2.41克。 步驟2 使用如實例5 3、製備A及C所述之條件，將步驟1之 產物轉化成為目標化合物。1H NMR (CDC13 300 MHz) 3 7.73 (2H，d5 J=8.8 Hz)，7.45 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·31-7·16 (5H，ser.m·)，4.30 (4H，(1H，m)， 3·97 (1H，m)，2·73 (4H，m)5 2.42 (5H，m·)，2.04 (1H，m)，L78-1.15 (17H，ser.m·) ; MS (IiS) m/e 588.1 (M+H)+ 〇 根據類似實例75之流程，製備表7中之化合物。 -100- 200302717 (93) 表7 發明說明續頁

-101 - 200302717 發明說明績頁 (94) 實例82

步驟1 在5.0克即毫莫耳）2,6d比w中之-就溶液 中，加入9.2毫升⑺毫莫耳）己燒中之W•祕ι，再加入Μ毫 升（30毫莫耳）之。在冰冷狀態下授拌該混合物45分鐘， 以飽和之NaHC〇3中止反應，以乙酸乙酯萃取，再以管拄層 析純化該產物（己烷中之3%乙酸乙酯），以產生丨13克之2 溴-6 -甲酸基p比淀。 步.驟2 a) 在90X：下’加熱750毫克（4.05亳莫耳）步驟i產物、141克 (4,46毫莫耳）乙晞基三丁錫、231毫克（〇2毫莫耳）pd(pphA、及 5·Ό亳升DMF之混·合物12小時。蒸發揮發物質，再以層析純化 該殘餘物（己烷中之3-5%乙酸乙酯），以產生36(j亳克之2 -甲 酿基-6 -乙婦基p比淀。 b) 在催化劑Pt02上，使用AeOH及MeOH之1:3混合物作為溶 劑，於50 psi下，對上述產物進行氫化作用，以產生87毫克 之還原化產物。 步驟3 使用如實例5 3、製備C所述之條件，將步驟2之產物轉化 -102- 200302717 _ (95) 發明說明績莧 成為目標化合物。iHNMR(CDC13 300MHz) δ 7.77(2H，cU=8Hz 乂 7.47 (2H，<U=8 Hz)，4.29-4.22 (4H，ser.m.)，4·05 (1H，m)5 3·79 (1H，m)5 2.77 (2H，br)，2.50-2·37 (5H，ser.m.)，1.83-1.70 (6H，ser.m.)，1.62-1.10 (12H，ser.m.)，0.96 (3H，t，J=7,3 Hz) ; MS (ES) m/e 512.1 (M+H)+。 根據類似實例82之流程，製備表8中之化合物。

-103 - 200302717 _ (96) 發明說明績頁, 表8 實例 No. 4匕合物 質譜 83 SC° 0 0、。 Cl 469.1 85 0、、。U Cl 472.1 86 Γ^Ί η ΓΛ \、、人 Sr·0 0 0、。 Cl 472.1 87 .. n \、'人 N 人 Sc° 0 0'° Cl 512.1

-104- 200302717 (97)

發明説明績頁 步騾1 在2,6-吡啶二羧酸甲酯（19.52克；100毫莫耳）於冰冷無水甲 醇（300毫升）中之溶液中，整批加入硼氫化鈉（3.03克；80毫 莫耳），再在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在該混合物中加 入另外1.0克之硼氫化鈉，並再攪拌額外之30分鐘。在進行 濃縮後，以水及CH2C12稀釋該粗製產物，並以CH2C12進行萃 取。以Na2S04對結合之有機層進行去水，濃縮，再在矽膠 上對該殘餘物進行間蒸層析（以95:5之CH2Cl2/MeOH溶析），以 產生11.09克（66%)呈白色固體之醇。 步騾2 在該醇（9.00克；53.8亳莫耳）於無水THF (200亳升）中之〇°C溶 液中，加入礦物油中之60%NaH (2·60克；64.6毫莫耳），再加 入硫酸二甲酯（6.60毫升；70亳莫耳），並在35°C下攪拌該反 應物2小時。在進行濃縮後，以水稀釋該粗製產物，並以 01202進行萃取。以Ν&#〇4對結合之有機層進行去水，濃 縮，再在矽膠上對該殘餘物進行閃蒸層析（以95:5之 CH2Cl2/MeOH溶析）。將該經純化之產物溶於CH2Cl2/Me〇H中，以 過量之Etp中之1 N HC1處理，再進行濃縮，以產生115克 -105- 200302717 (98) 奋明說明績買 (98%)鹽酸鹽形式之说啶中間化合物。 步騾3 在40 PS1下’對該说咬中間化合物（115〇克；似毫莫耳）及 氧化鉑(IV) (!克)於乙醇中之混合物進行氫化作用16小時， 使其通過矽藻土過濾，並進行濃縮，以產生116克呈白色 固體之粗製吡啶胺。 步驟4

在該峨淀胺（11‘60克；521毫莫耳）於無水THF(50亳升）令之 〇°C懸浮液中，緩慢加入THF中之^氫化銘鋰（2〇〇亳升；咖 毫莫耳），再後該反應物緩慢回溫至室溫，並再攪拌類外 之1小時。以過量之AcOEt中止反應，以〇 5 N灿〇11水溶液稀 釋，再以AcOEt及CHfl2進行萃取。以Ν@〇4對結合之有機層 進行去水，再進行濃縮，以產生83束呈油體之粗製吡啶 醇。 步驟5 在60°C下，攪拌該吡啶醇（8·3克；52.1亳莫耳）、第三丁基 二甲矽烷氯（8.6克；57.3毫莫耳）、及三乙胺（8 7毫升；62 5毫 莫耳）於無水1,2-二氯乙烷（1〇〇毫升）中之溶液16小時。以〇5 N NaOH水溶液稀釋該反應混合物，並以〇11202進行萃取。以 Na^O4對結合之有機層進行去水，濃縮，再在矽膠上對該 殘餘物進行閃蒸層析（，以95··5至70:30之CH/VAcOEt溶析），以產 生-5.0克（35% )呈油體之〇-經保護六氫吡啶。 步驟6 在6(TC下，攪拌該〇-經保護六氫吡啶（2.50烏；9.14毫莫 -106 - 200302717

(99) 耳）、4-氯苯磺醯氯（2.90克；13·7亳莫耳）、及三乙胺（1.53毫 升；11毫莫耳）於無水1，2_二氯乙烷（25毫升）中之溶液3小 時’再在室溫下隔夜櫝;拌。以〇 5 N NaOH水溶液稀釋該反應 混合物，並以Ci^Cl2進行萃取。以Na2S04對結合之有機層進 行去水，濃縮，再在石夕膠上對該殘餘物進行閃蒸層析（以 CH2C12溶析），以產生3.72克（90%)呈油體之〇-經保護磺醯胺。 步騾7 在該0-經保護磺酼胺（3.70克；8.3牽莫耳）於無水THF (50毫 升）中之溶液中，加入THF中之1 N TBAF (16.6亳升；16.6毫莫 耳再在室溫下隔夜攪拌該反應物。在進行濃蝽後，以 5%之NaHC03水溶液稀釋該粗製物，再以CH2C12進行萃取。以

Na2S04對結合之有機層進行去水，濃縮，再在矽腠上對該 殘餘物進行閃蒸層析（以CH2C12溶析），以產生2,50克（93%)呈 油體之磺醯胺醇：Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·Ί(9 (d5 J=8.8 Hz, 2H)， 7.47 (d? J=8.8 Hz? 2H)? 4.24 (m3 1H), 4.09 (ra9 1H)5 3.40-3.70 (m5 4H)? 3.37 (s? 3H)? 1.40-1.70 (m? 3H)? 1.20-1.40 (m5 3H) ； HEMS (MH+) 334.0883。 步驟8 ·. 在該磺醯胺醇（2.50克；7.50毫莫耳）及對-硝苯基氯甲酸酯 (1.70克；8.25亳莫耳）於無水THF (30考升）中之溶液中，緩慢 加入三乙胺（1.20毫升；8.25毫莫耳），再在室溫下隔夜攪拌 該反應物。在進行濃縮後，在矽膠上對該殘餘物進行閃蒸 層析（以90:10之己烷/ AcOEt溶析以產生3.70克（99%)呈泡沫 體之磺醯胺對-硝苯.基碳酸酯。 步驟9 -107 - 200302717 __ (100) 發明說_繪氡 在室溫下，隔夜攪拌該磺醯胺對-硝苯基碳酸酯（50毫 克；0.丨0毫莫耳）及4-六氫吡啶基六氫吡啶（84毫克；0.50毫莫 耳）於1，2-二氯乙烷（1毫升）中之溶液。以0.5 N NaOH水溶液及 CH2C12稀釋該反應混合物，並在矽膠上直接對該有機層進 行製備性脣析（以CH2C12溶析），再以Et20中之無水1 N HC1進行 處理，以產生 7毫克之產物：1H-NMR (300 MHz，CDClj (5 7.f6 (d5

J=8.8 Hz? 2H)? 7.46 (d? J=8.8 Hz? 2H)? 4.15-4.35 (m? 4H)? 3.85-4.00 (m, 2H)5 3.40-3.55 (m3 3H)? 3.34 (s? 3H)? 2.65-2.90 (m? 2H)? 2.10-2.60 (m? 6H)? 1.80-1.90 (br d? 2H)? 1.00-1.80 (m，12H) ; HRMS (MH+) 528.2305。 根據類似實例8 S之流程，製備表9中之化合物。

-108- 200302717 _ (l〇i) 發明說明績頁 表9 實例 No. 化合物 高分辨 質譜 89 〇二$=〇 〇 Φ Cl 476.1985 90 r^i 广 n^-〇h 〇二g:〇 〇 Φ Cl 490.1776 91 广 NN 〇二S二〇 〇 Φ Cl 485.1630 92 N^i] n r产 〇=έ二〇 〇 Φ Cl 523.1792

-109- 200302717(102) 發明說明績頁

Cl 460.1440 462.1656

488.1989 528.2304

431.1413 -no- 200302717 (103) 發明說明績頁 101 102 103

°τΝ

OH

◦γΝ、

°τΝ 〇

Ν

〇丫 Ν、 Ο si、

475.1661 445.1568 496.1679 488.1986

Ο丫 Ν、 460.1677 -111 - 200302717 (104) 發明說明績瓦

表9中化合物之NMR數據示於表1 0。

表10 實例 No. 化合杨 NMR (δ) 92 γί 二〇 〇 Φ Cl 8.19 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 6.60-6.75 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.40^3.75 (m, 10H), 3.35 (s, 3H), 1.50-1.80 (m, 3H), 1.05-1.40 (m，3H) 94 丫 N N〆 〇二士二 0 0 1 φ Cl 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.35 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s7 3H), 1.45-1.80 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.13 (m, 1H) -112- 200302717 (105) 發明說明績頁· 96 A 〇二s=〇 〇 Φ Cl 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.35 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.45-1.90 (m, 6H), 1.00-1.40 (m, 10H) 100 ο 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 r^i rrN^ (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.35 i II (m, 4H), 3.85-4.00 (m, 2H), 〇二s=〇 〇 3.40-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, Λ 3H), 2.65-2.90 (m7 2H), 2.10- V 2.60(m，6H), 1.80-1.90 (brd, Cl 2H), 1.00-1.80 (m, 12H) 104 π 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (m, o 二έ 二〇 1H)t 4.09 (m, 1H), 3.40-3.70 Λ (m,4H), 3.37 (s, 3H), 1.40- V 1.70 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, Cl 3H) 5 ο 11 TU- 實 A 備 製

〇

To Μ 步 以 4 8 I 咢 升 毫 76 S /IV 烷 癸 ί— 5 4 FL 螺 毫 50 /ν' 醇 甲 &\一 ίι 處 -113 - 200302717 發明說明續頁 (106) 升）中之實例、步驟4-a之4-硝苯基碳酸酯產物（1·26克），並 在室溫下攪拌所得之混合物66小時。在真空下濃縮該反應 混合物，並使該殘餘物在乙酸乙酯/ 10%氫氧化鈉溶液間 進行分配。以水萃取該乙酸乙S旨（Et〇Ac)溶液，再以鹽水進 行萃取。在真空下濃縮該經去水（MgS〇4)之EtOAc溶液，產生 一淺黃色油體（1.26克）。在矽膠盤上（8, 1000Q )，使用1:3之 EtOAc ：己烷作為溶析液，對此油體進行層析，產生呈無色 油體之標題化合物（1.11克）。 步驟2 在二氯甲烷（20毫升）中之步驟1產物（U0克）中，加入水中 之40%三氟乙酸（TFA)(8毫升），並攪拌所得之混合物4小時。 加入额外之水中之40% TFA (6毫升）。2小時後，加入水中之 40% TFA (3亳升）。在室溫下攪拌所得之混合物18小時。對該 反應混合物進行分層。以水對該二氯甲燒溶液進行分配， 再以碳酸氫鈉溶液進行分配。在真空下濃縮該經去水 (MgS04)之二氯甲烷溶液，產生一無色泡沫體。在矽膠盤上 (8, 100(¾ )，使用Γ:3之EtOAc :己烷作為溶析液，對此泡沫體 進行層析，產生標題化合物（0.80克）。

製備B

-114- 200302717 _ (107) 發明說明績頁 步騾1 * 以3-#至基六氫p比淀（0.060克，自其鹽酸鹽釋放），處理曱 醇（55毫升）中之實例1、步騾4-a之4-硝苯基碳酸酯產物 (0.100克），並在室溫下攪拌所得之混合物24小時。在真空下 濃縮該反應混合物，並使該殘餘物在乙酸乙酯/ 10%氫氧 化鈉溶液間進行分配。以水萃取該乙酸乙酯（EtOAc)溶液， 再以鹽水進行萃取。在真空下濃縮該經去水（MgSQ4)之EtOAc 溶液，產生呈無色油體之標題化合物（CU0克）。 步騾2 在室溫下，以瓊斯試劑（Jones Reagent)(0.40毫升）處理丙酮（5 毫升）中之步驟1產物40分鐘。以MeOH (2毫升）中止該反應混 合物之反應.，過濾，再以二氯甲烷稀釋。以鹽水萃取該有 機混合物。在真空下濃縮該經去水（MgS04)之溶液，產生一 殘餘物（CL070克）。在矽膠盤上（1，1000〇 )，使用1:3之EtOAc :己 淀作為溶析液，對此殘餘物進行層析，產生標題化合物 (0.040克）。 製備c ·- 奮( B 備 製 與 據 根

〇 起 啶 咯 比 基 羥 誇 3 自 惟 始（0.060克），產生標題化合物（0.030克）。 200302717 發明說明績買 (108)

製備D 根據下述之流程，自適當之酮及胺製備表1 1中之化合 物。由表1 1中之化合物，熟習技藝者明顯可知所用之g同及 胺。

使用Bohdan Miniblocks (6毫升柱），使取自製備A、B、或C之 酮（0.010克）分散於之MeOH : AcOH (1亳升）中。加入胺（1.2當 量），再加入MP-氰硼氫化物樹脂（〜2當量，20至30亳克， 2.37毫莫耳/克，Argonaut)。在室溫下震盪所得之混合物20小 時。加入PS-異氰酸鹽樹脂（50至60毫克，4當量，1.44毫莫耳 / 1克，Argonaut)。4小時後，加入额外之PS-異氰酸鹽樹脂 (90_100亳克），再使其隔夜震盪。使用Bohdan逐塊進行過濾， 再以MeOH ( 1毫升）清洗該殘餘物。在該濾液中加入MP-TsOH 樹脂（〜4當量，1.46毫莫耳/克，Argonaut)，再加入二氯甲 烷（1毫升）。震盪2-4小時。瀝乾，再以MeOH ( 1毫升，3次）清 洗。加入2M NH3/MeOH (2毫升），並震盪10分鐘，再將其瀝

乾。除去溶劑，產生表1 1中之產物。 -116- 200302717 (109) 表1 1 發明說明績頁 實例 No· 化合物 質譜 106 T) ^ ry 义V0 ° CI 498 107 〇 _ ο ,01 CI 500 108 OH 0 '、、〇 以。 Cl 500 109 〇 、、、、N - ο Cla° 512

-117- 200302717 (110) 發明說明續頁

-118- 200302717 (111) 發明說明續頁

-119- 200302717(112) 發明說明績頁 118 〇 α Ο..." 乂 V。。 i〇r〇 581 119 Ο..., Γί 〇 CI V 527 120 )Ν Ύ、 γΆν、 Ο严厂. IV·。。 ,ΠΓ'ο 一〆、>· ,·〆 Cl 〜 541 121 (广） 〜 、广 V〇 0 548 122 ο 、、、ν〇〇 ίΤ'ο CI 484

-120- 200302717 (113) 發明說明續頁

-121 - 200302717 (114) 發明說明績頁·

-122- 200302717 (115) 發明說明績頁 132

N

"I 484 133

N

512 134

N 〇 486 135 499

〇 N- 136

〇

OH N 500 -123- 200302717 (116) 發明說明績頁

-124- 200302717 _ (117) 發明說明績頁 142 500

143

513

144 〇

514 145

546

146

512 -125- 200302717 (118) 發明說明績買 147 148 149 150 151

526 541 524 548 532

-126- 200302717 (119) 發明說明績頁

-127- 200302717 _ (120) 發明說明續頁

步驟1 . * 在根據實例53、製備C、步驟1所製備之1-(4-氯-苯磺醯 基苯基-六氫吡啶-2-基-甲醇（300毫克；0.82毫莫耳）於 DCM ( 8毫升）中之溶液中，加入 Dess-Martin periodinane ( 850毫克； 2·0毫莫耳），再加入碳酸氫鈉（1〇〇亳克）及2滴之水。在室溫 下隔夜攪拌該混合物，再以Et20 (20毫升）、飽和之NaHC03、 及硫代亞硫酸鈉（2.0克）處理20分鐘以中止反應。以Et2〇萃取 該反應物，以Na2S04去水，再進行濃縮，以產生232毫克 -128- 200302717 r~— (121) 發明說明績頁 (78%)呈油體之ι_(4_氯-苯磺醯基）-6-苯基-六氫吡啶-2-基· 甲醛。 步騾2 在步騾1產物（232毫克；Ό.64亳莫耳）於THF (6毫升）中之〇°C 洛液中，加入溴化甲基鎂於Et2〇中之3 N溶液（0·27亳升；0.38 毫莫耳）’再使該反應物回溫至室溫1小時。將該混合物倒 入飽和之氯化銨中，以DCM萃取，再以Na2S04去水。濃縮溶 劑後’在石夕膠上，以層析純化該殘餘物（使用8:2之己燒/ EtOAc溶析），產生240毫克（100%)呈非鏡像異構物之約4.5:1混 合物之1-[ 1-(4-氯-苯磺醯基）-6-苯基-六氫吡啶-2-基]-乙 醇。 步驟3 根據實例1、步騾4，在最後階段使用N-環己基六氫吡 呼作為該胺，將步驟2之產物轉化成為標題化合杨。在最 後階段，於矽膠上進行層析（使用 8:2之己烷/ EtOAc溶析） 以分離非鏡像異構物，依溶析順序產生： (0 非鏡像昇構物 A : 1H-NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.86 (d5 J=6.0

Hz? 2H)? 7.60 (d? J=6.0 Hz? 2H)? 7.53 (d3 J=6.0 Hz? 2H)? 7.30-7.45 (m? 2H)? 7.20-7.30 (m? 1H)? 5.25 (d? J=4.5 Hz? 2H)5 4.35-4.50 (m, 1H)? 3.99-4.00 (m? 1H)5 3.20-3.50 (m? 4H)，2.15-2.60 (m，5H)，1.70-2,05 (m5 5H)，1.50-1.65 (m5 2HX 1.00-1.45 (m5 9H)，0.99 (d5 J;4.5 Hz，2H) ; HRMS (MH+) 574,2500。 (ii)非鏡像異構物 B : m-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.84 (d，J=6.0 Hz， 2HX 7.45-7.60 (m5 4H)，7.25-7.40 (m，3HX 5.23 (m5 1H)，4.30-4.45 (m，1H)，4.05-4.20 (m? 1H)? 3.30-3.70 (m5 4H)? 2.20-2.70 (m? 5H)? 1.75-2.00 (m? 5H)? 1.05-1.7Q (m? 200302717 發明說明續、莨 (122) 14H) ; HRMS (MH+) 574.2512。 下示部分經製備之化合物： 化合物No. 、结福^ 停滯時間 (分鐘） 質量實驗值

159-A 5.10 546.1

159-B

546.1 製備P-1至P-4敘述用於多項流程中之中間化合物之製 備。 · 製備P-1 : 4-f Γ-(4\4-伸乙二氣基六氤吡啶基）T六氤吡啶： 步驟1 : 在室溫下，攪拌1-第三丁氧羰基-4-六氫吡啶酮（3.98克； 20亳莫耳）、4 -六氫吡啶酮乙二醇縮酮（3.15克；22亳莫耳）、 三乙醯氧基硼氫化鈉（4.66克；22毫莫耳）、硫酸鈉（15克）、 、 及醋酸（300微升）於DCE (15毫升）中之溶液2天。以過量之 ，

MeOH處理該溶液15分鐘以中止反應，再以稀NaOH處理，並 以DCM及AcCCt進行萃取。以Na2S04對結佘之有機層進行去 -130- 200302717 發明說萌績κ (123) 水，並進行濃縮，再在矽膠上，以閃蒸層析純化該粗製物 (使用7:3至1:1之DCM/AcOEt溶析），產生4.72克（72%)之卜第三 丁氧羧基-4 - [ 1 - ( 4，4 -伸乙二氧基六氧说淀基）]六氫破啶。 步騾2 : 在〇〇^1(10毫升）中之1-第三丁氧羰基-4-[1-(4,4-伸乙二氧 基六氫0比淀基）]六氫峨淀（200毫克；0.61毫莫耳）中，加入TFA (1.5亳升），再在室溫下攪拌該反應物1小時30分。以1 N NaOH 處理該反應物直到pH > 12為止，再以DCM及AcOEt進行萃取。 以Na2S04對結合之有機層進行去水，並進行濃縮，以產生 100毫克（75%)之4-[1-(4,4-伸乙二氧基六氫吡啶基）]六氫吡 啶。 製備_Ρ·_2i—_4-丨丄-(4-甲氧R _其六氤毗啶基）1六氫吡啶： 步騾1 : 在4-六氫吡啶酮甲肟（15〇毫克；U7毫莫耳）於DCE (5毫升） 中之溶液中，加入1 ·第三丁氧羰基-4 -六氫吡啶酮（350毫 克；1.75毫莫耳），並在室溫下攪拌該反應物1小時。加入三 乙醯氧基硼氫·化鈉（500毫克；2.34毫莫耳），再加入AcOH (20 微升），再在室溫下擇拌該反應物2天。以過量之MeOH處理 該溶液15分鐘以中止反應，再以5% NaHCOs處理，並以DCM 及AcOEt進行萃取。以Na2S〇4對結合之有機層進行去水，並 進行濃縮，以產生5〇〇亳克之粗製卜第三丁氧羰基-4-[l-(4-甲氧亞胺基六氫吡啶基）]六氫吡啶。 步驟2 以TFA (0.2¾升）處理丨'第三丁氧觳基-4 -[1-(4 -甲氧亞胺基 發明諱明績资 200302717 (124) 六氫吡啶基）]六氫吡啶（50亳克；0.16毫莫耳）於DCM (2毫升） 中之溶液，並在室溫下攪拌30分鐘。濃縮該反應物，以1 N NaOH稀釋，再以DCM及AcOEt進行萃取。以Na2S04對結合之有 機層進行去水，並進行濃縮，以產生50毫克（100%)之4-[1-(4，4_甲氧亞胺基六氫吡凌基）]六氫吡啶，其可不經純化即 用於下一步驟。 製備P - 3 ;順-3，甲基-4 - Π -六氦，比淀基）六氤晚症：

步騾1 : 在1-苄基-3-甲基六氫吡啶酮（5_0克；24.6亳莫耳）於DCE中 之溶液中，加入六氫。比淀（2.6毫升；27.06毫莫耳），再加入 Ti(〇iPr)4 (8.8毫升；29.52毫莫耳）。在室溫下攪拌該反應物8小 時’緩慢加入NaBH3(CN)，再在室溫下攪拌該混合物2天。以 過量之MeOH處理該溶液15分鐘以中止反應，以稀NaOH處 理，並以DCM及AcOEt進行萃取，再以他力仏對結合之有機層

進行去水，並進杆濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析純化該樣 本（使用9:1至1:1之己烷/ AcOEt溶析），產生1/7克之順I苄基_ 甲基-4-(1-六.氮·ρ比淀基）六氣u比淀。 步驟2 : 在回流溫度下，加熱順-1-苄基甲基_4-(1_六氫吡啶 基）六氫吡啶（1.7克；6.2毫莫耳）、甲酸銨（6 3克；1〇〇亳莫 耳）、及叙被氫氧化(1克，7.1毫莫耳）於Me〇H (2q亳升）中之 溶液4小時。使該終溶液通過矽藻土過濾，以μ&〇η沖洗， 再進行濃縮。以飽和之NaHC〇3稀釋該殘餘物，以DCM& Ac〇a 進行萃取，再以NasSO4對結合之有機層進行去水，並進行 -132 - 200302717 發明說明績頁 (125) 濃縮。以產生.580毫克之順-3 -甲基-4-(1-六氫吡啶基）六氫 P比淀。 製備P-4 : 2’-甲某- Π .4Ί聯九

化合物2 :在1，-第三丁氧羧基-[1-聯六氫吡啶1 (5·1 克；19·0亳莫耳）、TMEDA (19毫升）於無水Et2〇 (40毫升）中之-78 °C溶液中，於30分鐘之時間内，緩慢加入第二丁基麵溶液 (19.0毫升，24.7毫莫耳，1.3 Μ於環己烷中）。在下攪拌該 混合物3小時，再以硫酸二f酯（3.6克；28·5毫莫耳）於Et20 (5 -毫升）中之溶液處理。除去該冷卻浴，再在室溫下攪拌該 反應混合物16小時。在回溫奚0 C後，以水中止該反應混合 物之反應’以Et20 (5X100毫补）進行萃取，再以Κ2<Χ>3對結合 之有機層進行去水。在真空下除去溶劑’再以矽膠層析純 化該殘餘物（使用己燒中之40°〆。6 乙酯溶析）’以產生2.51 克之1 ’ -第三丁氧羰基_2，-甲基-[1，41] _聯六氫吡啶2。 化合物3 ··在化合物2(1.5克；5.3毫莫耳）於DCM (10亳升）中 之授拌溶液中，加入TFA，並在室溫下攪拌該混合物2小 時。在除去揮發物質後，以稀釋該殘餘物，以30% NH4〇jH將其鹼化至pH 8，再進行分層。以MgS〇4對有機相進行 -133 - 200302717 - (126) 發明說明績頁 去水，並進行濃縮。以產生730毫克之2f-曱基-[1，4’]聯六氫 p比淀。 特定實例示於下文： 實例1 6 0 ··

步騾1 :

a) 在2-羥甲基-3-(甲氧羰基）吡啶（44,5克；0.266莫耳）於 DCE(500毫升）中之溶液中，加入三乙胺（44毫升；0.31莫耳）， 再加入TBSC1 (44克；0.29莫耳），並在70°C下加熱該反應物4小 時，再進行濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析直接純化該殘餘 物（使用己烷至1:1之己烷/ AcOEt溶析），產生68.8克之〇-經保 護p比淀醋。 b) 在40 psi下·，.對Ο-經保護吡啶酯（68克；0.241莫耳）及氧 化鉑（IV)(6克；0.026莫耳）於MeOH (500毫升）及AcOH (50毫升）中 之溶液進行氫化作用2小時。使該終溶液通過矽藻土過 濾，以MeOH沖洗，再進行濃縮。以1 N NaOH稀釋該殘餘物， 以DCM及AcOEt進行萃取，再以Na2S04對結合之有機層進行去 水，並進行濃縮，以產生66克（97%)之0-經保護六氫吡啶 酯。 步驟2 : -134- 200302717 Γ__—_ (127) 發明說明績頁 在該Ο-經保護六氫吡啶酯（63克；0·22莫耳）於DCE(500亳升） 中之溶液中，加入三乙胺（100亳升；0.66莫耳），再緩慢加入 4-氯苯磺醯氯（93克；0·44莫耳），並在40°C下隔夜加熱該反 應物。濃縮該終溶液，再在矽膠上，以閃蒸層析直接進行 純化（使用己烷至9:1之己烷/ AcOEt溶析），產生89克之0-經 保護磺醯胺酯。 步驟3 : a) 在該0-經保護磺醯胺酯（20.0克；43·3毫莫耳）於DCM (200 毫升）中之-78°C溶液中，緩慢加入THF中之1 N DIBAH (45毫 升，45亳莫耳），並在此溫度下攪拌該反應物1小時。以飽 和之酒石酸納水溶液中止反應，使其回溫至室溫，再以 DCM稀釋。加入矽藻土，攪拌該混合物30分鐘，再進行過 濾。以DCM及AcOEt進行萃取，再以Na2S04,結合之有機層進 行去水，並進衧濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析純化該殘餘 物（使用己烷至1:1之己烷/ AcOEt溶析），產生15克（80%)之0- 經保護磺醯胺醛。 b) 在溴化鉀基三苯鱗（2.6克；7.2毫莫耳）於THF (25毫升）中 之-78°C懸浮液中，加入己烷中之2·5 N n-BiiLi (2.7毫升，6.9毫 莫耳）。使該溶液回溫至-20°C 30分鐘，再以溶於THF (25毫 升）中之該Ο-經保護磺醯胺醛（2·6克；6.0毫莫耳）處理。使該 溶液回溫至室溫1、小時，再進行濃縮。將該殘餘物溶於飽 和之NaHC03中，以DCM及AcOEt進行萃取，再以Na2S04.結合 之有機層進行去水，並進行濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析 純化該殘餘物（使用8:2之己烷/ AcOEt溶析），產生2.1克（85%) -135 - 200302717 (128) 發明說明續頁 之0,經保護磺醯胺烯。 步驟4 : a) 在0°C之己烷中之1 N二乙基鋅（48.4毫升，48.4亳莫耳） 中，加入DCM (20毫升），再加入TFA (3.7亳升，48.4亳莫耳）， 並在此溫度下攪拌該溶液5分鐘。再加入二換甲燒（39亳 升，48.4毫莫耳），並在5分鐘後，再加入DCM (40毫升）中之 該Ο-經保護續酿胺婦（5.2克，12.1¾莫耳）。使該溶液回溫至 室溫2小時，以水稀釋，再以DCM及AcOEt進行萃取。以 Na：2S〇4對結合之有機層進行去水，並進行濃縮，以產生5.7 克（100%)之〇-經保護環丙基磺酿胺。 b) 根據實例1、步驟3_b之條件，以TBAF處理該〇-經保 護環丙基磺醯胺（5.4克；12·1亳莫耳），在於矽膠上進行閃蒸 層析（使用9:1之己燒/ AcOEt至4:6之己燒/ AcOEt溶析）後，產 生4.0克（1〇0%)之環丙基磺醯胺醇。 步驟4-R :環丙基續酿胺醇之選擇性解析： 在Qiiracel 0J管柱上，以HPLC解析該環丙基磺醯胺醇（0.75 克）（使用95:5之.己烷/異丙醇溶析），依溶析順序，產生276 毫克之鏡像異構物A及296毫克之鏡像異構物B，兩者皆呈 油體。 步驟5 : 根據類似實例1、步驟4所述之條件，在最後階段使用 4-( 1 -六氫吡啶基）六氫吡啶作為該胺，將步騾4之產物轉 化成為標題化合物。Ή-NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.14 (d，J=8.4Hz，2H)， 7.45 (d? J=8.4 Hz? 2H)? 4.10-4.40 (m? 5H)? 3.24 (m? 1H)3 2,40-2.90 (m? 7H), L05-4.90 200302717 發明說明績頁 (129) (m，17H)，0.70 (m，1H)，〇·59 (m，2H)，.25(M，1H) ; HRMS (MH+) 524.2356 根據類似實例1 60之流程，製備下列化合物： 上匕合物 結構 停滯時間 (分鐘） 質量實驗值

160-A

I 丫、 szrro 〇 II 4.60 486.1

160-B

5.00 524.1

二 L

160-C 5.30 510.1

160-D

5.40 538.1

5.30 498.1 -137- 200302717 (130)

510.1 發明說明績頁

538.1

500.1

538.1 -138- 200302717 (131)

160-K

5.90 538.1 發明說明績頁

484.1

4·70 458.3

4.60 484.3 -139- 200302717 (132)

160-Q

4.80 519.3

160-T

5.10 504.1 發明說明績頁

140- 200302717 (133)

160-U

582.1 發明說明績頁

160-V

567.1

510.3

526.1

-141 - 200302717 _ (134) 發明說明績頁

510.3

實例1 6 1 :

步驟1 :

a) 在實例161步騾4-b之環丙基磺醯胺醇產物（4.8克，14.5 毫莫耳）於AcOEt (25毫升）、乙腈（25毫升）、及水亳升）中之 溶液中，加入過碘酸鈉（9.3克，43.5亳莫耳），再加入 RuCl3.nIf20 (100毫克）。在室溫下攪拌該反應物2小時，使其通 過矽藻土過濾，再以AcC«Et進行萃取。以Na2S04對結合之有 機層進行去水，並進行濃縮，以產生4.55克（90%)之環丙基 續醯胺酸。 b) 在室溫下，以亞硫醯氯（2毫升，26.5亳莫耳）缓慢處理 該環丙基磺醯胺酸（4.55克，13.2亳莫耳）於MeOH (100亳升）中 -142- 200302717 __ (135) 發明說明績頁 之溶液，再將該溶液加熱至回流2小時。濃縮該反應物， 以飽和之NaHC03稀釋，以DCM及AcOEt進行萃取，再以Na2S04 對結合之有機層進行去水，並進行濃縮。在矽膠上，以閃 蒸層析純化該殘餘物（使用1:1之己烷/ AcOEt溶析），產生3.0 克（64%)之環丙基磺醯胺酯。 步驟2 :

在該環丙基磺醯胺酯（600亳克；1.7毫莫耳）於THF (10毫升） 中之溶液中，加入Ti(OiPr)4 (0·1毫升；0.34毫莫耳），再將該反 應物冷卻至0°C ，再在30-40分鐘之時間内，以乙醚中之3Ν EtMgBr ( 1.7亳升；5.1亳莫耳）緩慢。在0°C下，再攪拌該混合 物30分鐘，接著在此溫度下，以飽和之NH4C1處理，再以 DCM及AcOEt進行萃取。以Na2S04對結合之有機層進行去水， 並進行濃縮，再在矽膠上，以閃蒸層析純化該殘餘物（使 用己烷至1:1之己烷/ AcOEt溶析），產生370毫克（61%)之環丙 基續醯胺環丙醇。

步驟3 : 根據類似實例1、步騾4所述之條件，在最後階段使用 1-(2_羥乙基）六氫吡畊作為該胺，將步騾 2之產物轉化成 為標題化合物。Ή-NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.69 (d5 J=8.8 Hz，2H)，7,42 (d5 J=8.8 Hz，2H)，4.56 (4 J=6.6 Hz, 2H)，3.3P-3.75 (m5 6H)，3·01 (m/lH)，2.30-2.65 (m5 6H)，1.4(M .70 (m，4H)，0.95-1.25 (m5 8H)，0.73 (m，1H)，0.58(m，2H)，0.23 (M，1H) ;HRMS(MH+) 512.1992 0 -143 - 200302717

(136)根據類似 化合物 No. 161-A 161-B 發明說明績頁. 實例1 6 1之流程，製備下列化合物： 結構 停滯時間 (分鐘） 質量實驗值

4.60 550.3

4.40 482.3

-144- 200302717 (137)

496.3 發明說明續頁

550.3

510.3

161-F

4.90 522.1

510.3 -145- 200302717 發明說明靖頁 (138) 實例162 :

步驟1 : 在^實例160步驟3-bd緩保護磺醯胺缔產物（亳克； 毛莫耳）及氟化鈉（1¾克）於甲苯（〇2毫升）中之⑽。C溶液 中，於1小時《時間内’、人FSQ2CF2COOTMS (700毫克，2.8毫 旲耳），並在此溫度下另外攪拌該反應物2小蛉。濃縮該終 混合物，再在矽膠上進行純化（使用9:1之己烷/ Ac0]Et. 析）’產生338毫束之起始物質及65亳克（根據回收量係41%) 之0-經保護二氟環丙基磺醯胺。 步驟2 : 根據類似實例1、步驟3-b及步驟4所述之條件，在最 後階段使用(1 -六氫吡淀基）六氫吡啶作為該胺，將步驟 1之產物轉化成為標題化合物^ 1H-NMR (300 MHz, CDClj δ 7.78 (d，J=8.4 Hz, 2Η)，7.46 (d，J=8.4 Hz, 2Η), 3.904.35 (m，6ΗΧ 3.47 (s，1Η)，2.60-2.80 (m， 2H)，2.35-2.60 (m，5H)，1.70-2.05 (m5 5H)，1.20-1.70 (m，12H)，1·〇6 (m3 1H) ; HRMS (MH+) 560.2153。 根據類似實例1 6 2之流程’製備下列化合物。 -146- 200302717 _ (139) 發_說_績買 化合物 No. 結構 停滞 時間 質量實驗值 (分鐘) 實例1 6 3 :

162-A

162-B

4.90 4.10 522.3 560.3

步騾1 : a)在實例160步驟1-a之Ο-經保護吡啶酯產物（10.0克，；56 毫莫耳）於THF (140毫升）中之0°C溶液中，緩慢加入乙醚中之 3 N MeMgBr (30毫升，90毫莫耳），再使該反應物回溫至室 -147- 200302717 ...,丨 (140) 奋腺說明績胃 溫，並攪拌1小時。將該終混合物倒入1 N NaOH及DCM中， 再在其中加入矽藻土，攪拌，並進行過濾。以DCM及AcOEt 萃取該水層，以Na2S04對結合之有機層進行去水，並進行 濃縮，再在矽膠上，以閃蒸層析純化該殘餘物（使用8:2之 己烷/ AcOEt溶析），產生3.0克（30%)之0-經保護吡啶二甲基 甲醇。 b) 在該Ο-經保護吡啶二甲基甲醇（3.0克，10.6亳莫耳）於 THF (50毫升）中之-78°C溶液中，加入己烷中之2.5 N n-BuLi (4.7 毫升，11.7毫莫耳），再在1分鐘後，加入苯基硫羰基氯甲酸 酯（2.76克，16.0毫莫耳）。在-78°C下，攪拌該反應物40分鐘， 再使其回溫至室溫，並攪拌4小時，以飽和之NaHC03處理該 終混合物，以DCM及AcOEt進行萃取，再以Na2S04對結合之有 機層進行去水，並進行濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析純化 該殘餘物（使用己烷至DCM溶析），產生1.5克之0-經保護吡 啶丙歸以及L5克之起始物質0-經保護吡啶二甲基甲醇。 步騾2 : a) 在40 psi下.，·對該0經保護吡啶丙烯（1.5克；5.7毫菜耳） 及氧化鉑（IV)(258毫克）於MeOH(20毫升）及AcOH(4毫升）中之溶 液進行氫化作用6小時。使該終溶液通過矽藻土過濾，以 MeOH沖洗，再進行濃縮。以1 N NaOH稀釋該殘餘物，以DCM 及AcOEt進行萃取，再以Na2S04對結合之有機層進行去水， 並進行濃縮。使該殘餘物快速通過矽膠塞（使用8:2之己烷 / AcOEt溶析），以產生1.0克（65%)之Ο-經保護異丙基六氫吡 口定。 -148 - 發明說明績買 200302717 (141) b)在60°C下.，隔夜加熱該O-經保護異兩基六氫p比啶（0·82 克；3.0毫莫耳）、4-氯苯磺醯氯（1.2克；6·〇毫莫耳）、及吡啶 (10亳升）於DCE (10毫升）中之溶液。濃縮該終混合物，再在 矽膠上，以閃蒸層析直接進行純化（使用己境至DCM溶 析），產生0.42克（32%)之0-經保護異丙基磺_胺° 步驟3 : 根據類似實例1、步驟3 - b及步驟4所述之條件’在最 後階段使用1 -環己基六氫吡畊作為該腔，將步驟2之產 物轉化成為標題化合物。1H-NMR (300 MHz, CDCi3) (5 7.77 (d，J=8.8

Hz? 2H)? 7.47 (d? J=8.8 Hz? 2H)? 4.05-430 (m3 3H)? 3.40-3.70 (m? 5H)? 2.53 (br s, 4H)5 2.27 (m，1H)，1.35-2.00 (m，10H)，0.95-1.35 (m5 10H)，0·91 (dm，J=6,6 Hz，3H); HRMS 526.2501。 根據類似實例1 63之流程，製備下列化合物。 化合物 No. 停滯時間 (分鐘） 質量實验值

5.40 512.1

-149- 200302717 (142) 發明說明績頁

步騾1 :

a) 在實例160步驟l.-a之0-經保護吡啶酯產物（45.75克， 0.16毫莫耳）於DCM (500毫升）中之-40°C溶液中，緩慢加入己 烷中之1 N DIBAH (211毫升，0.21毫莫耳），並在此溫度下攪拌 該反應物1小時。以過量之丙酮f止反應，再以水（100毫 升）中之氟化碘 (25克）溶液處理30分鐘。使該終混合物通過 矽藻土過濾，以DCM及AcOEt萃取，再以Na2S04對結合之有機 層進行去水，並進行濃縮。在矽膠上，以閃蒸層析純化該 殘餘物（使用8:2之己烷/ AcOEt溶析），產生27.2克（68%)之0-經 保護说淀遂。 b) 在該0-經保護吡啶醛（5.0克，19.9毫莫耳）及THF中之1 N TBAF (1·5毫升，1·5毫莫耳）於THF (60毫升）中之0°C溶液中，緩 慢加入三氟甲基三甲矽烷（3.4毫升，20.9亳莫耳），再使該反 -150- 200302717 f_ (143) I發明說明績頁 應物隔夜回溫至室溫。以水及DCM稀釋該反應物，以DCM 萃取’以Να#〇4去水，並進行濃縮。在矽膠上，以閃蒸層 析純化該殘餘物（使用8:2之己烷/ AcOEt溶析），產生1.5克 (24%)之0-經保護吡啶三氟乙基醇。 步驟2 : a) 在該〇-經保護吡啶三氟乙基醇（18克，5.6亳莫耳）於 THF (30毫升）中之-78°C溶液中，加入己烷中之2.5 N n-BuLi (2.5 笔升’ 6·2晕莫耳），再在1分鐘後，加入苯基硫觀基氯甲酸 酯（1.45克，8.4毫莫耳）。在-78°C下，攪拌該反應物4σ分鐘， 再使其回溫至室溫，並另外攪拌1小時。接著，以飽和之 NaHC〇3稀釋該終混合物，以DCM及AcOEt進行萃取，再以 NasSO4對結合之有機層進行去水，並進行濃縮。在矽膠 占’以閃蒸層析純化該殘餘物（使用1:1之DCM/己烷溶析）， 產生2.3克（92%)之〇-經保護吡啶三氟乙基硫羰基碳酸酯。 b) 在該〇-經保護吡啶三氟6基硫羰基碳酸酯（2.3克，5,0 毫莫耳）於甲苯（60毫升）中溶液中，加入氫化三丁基錫（3.0毫 升，10·5毫莫耳·），·再加入2,2-偶氮雙異丁腈（265亳克，1.6亳 莫耳），並在回流溫度下加熱該反應物5小時。濃縮j容劑 後，在矽膠上，以閃蒸層析純化該殘餘物（使用己烷至1:1 之DCM/己烷溶析產生1.3克（86%)之0-經保護三氟乙基吡 口定。 步驟3 : a)在50 psi下，對該經保護三氟乙基p比淀（I·3克’ 4·3莫 耳）及氧化鉑（IV)(100毫克）於MeOH (5〇亳升）及Ac0H (5毫升）中 200302717 __ (144) I發明說明績i 之落液隔夜進行氫化作用。使該終溶液通過矽藻土過遽， 以MeOH沖洗，再進行濃縮。以1 N Na〇H稀釋該殘餘物，以 DCM及AcOEt進行萃取，再以他28〇4對結合之有機層進行去 水’並進行濃縮，產生113克（84%)之〇-經保護三氟乙基六 氫p比淀。 b)在該〇-經保護三氟乙基六氫吡啶（U3表；3·6毫莫耳） 於DCE (15亳升）中之溶液中，加入三乙胺（〇.6毫升；今3亳莫 耳），再加入4-氯苯磺醯氯（U3克；5.4亳莫耳），並在回流 溫度下隔夜加熱該反應物。濃縮該終溶液，再在矽膠上， 以閃蒸層析直接進行純化（使用己烷至DCM溶析），產生〇.67 克（38%)之〇-經保護三氟乙基磺醯胺。 步騾4 : 根據類似實例1、步驟3-b及步騾4所述之條件，在最 後階段使用 4-(1-六氫吡啶基）六氫吡啶作為該胺，將步驟 3之產物轉化成為標題化合物◊ Ή-NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.77 (d? J=8.3 Hz? 2H)? 7.48 (d? J=8.3 Hz, 2H)? 4.10-4.45 (m? 5H)? 3.99 (m3 1H)3 2.40-2.95 (m，9H)，1.20-2.00 (m516H) ; HRMS (MR+) 566,2075。 根據類似實例1 64之流程，製備下列化合物。 200302717 (145) 化合物 No. 結構 質量f驗值 停滯 時間 (分鐘)

發明說明績買

153 - 200302717 實例 (146) 165 ： 發明說明績買

步驟 步驟 化合 物0 硫酸 中之 步驟 20毫 1 :如實例88、步騾1所述製備化合物2。 2 :以1.210克（9.18毫莫耳）之TBSC1處理1.396克（8.35毫莫耳） 物2及U37克（19.71毫莫耳）咪唑於10毫升DMF中之混合 在隔夜攪拌後，以DCM稀釋該混合物，以水清洗，以 鈉去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷 10%乙酸乙酯作為溶劑），以產生1.65克之化合物3。 3 :在50 psi下，使用200毫克之Pt02作為催化劑，並使用 升甲醇及20毫升酷酸之混合物作為溶劑，對化合物 -154- 200302717 _ (147) 發明說_續資 3 (4.0克）進行氫化作用12小時。以氮氣沖洗反應容器，濾除 催化劑，再蒸發揮發物質。將殘餘物再溶解於DCM中，以 飽和之NaHC03清洗，以DCM對水相進行再萃取，以硫酸鈉 對結合之有機相進行去水，再進行濃縮，產生3.77克之化 合物4 ◊ 步騾4 :攪拌3.77克（13·13毫莫耳）化合物4、7·4毫升（52.6毫莫 耳）三乙胺、及5.54克（26.26毫莫耳）4-氯苯磺醯氯於60毫升DMF 中之混合物7天。以DCM稀釋該混合物，以水清洗，以硫酸 鈉去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷中之5-15%乙酸乙醋作為溶劑），以產生4.99克之化合物5。 步騾5 :使150毫克化合物5、5毫升甲醇、5亳升THF、及5.0毫 升1Μ NaOH水溶液之混合物隔夜進行回流。冷卻該混合物， 加入DCM (100毫升）及，以將pH調整至〜3。分離有機層，以 DCM萃取水相。以硫酸鈉對結合之有機相進行去水，再進 行濃縮，產生90亳克之不穩定化合物6，其在貯存時易脫 水產生化合物7。為自化合物7產生化合物6，使用下列流 程： -- 隔夜劇烈攪拌500毫克化合物7、4.0毫升THF、0.7毫升水、及 72毫克LiOH之混合物。以乙酸乙酯稀釋該反應物，並以1 Μ HC1將pH調整至〜3。分離有機層，以DCM萃取水相。以硫酸 鈉對結合之有機相進行去水，再進行濃縮，產生310毫克之 不穩定化合物6。 步騾6 :隔夜攪拌310亳克（0.931亳莫耳）新鮮製備之化合物 6、349毫克（2.33毫莫耳）TBSQ、272毫克（4毫莫耳）咪唑、及5毫 200302717 _ (148) 發礎說明績頁 升DMF之混合物。以DCM稀釋該混合物，以擰檬酸進行分 配，再以DCM對水相進行再萃取。以硫酸鈉對結合之有機

相進行去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷 中之30%乙酸乙酯作為溶劑），以產生350亳克之化合物8。 步騾7 :在350毫克（0.783毫莫耳）化合物8、95亳克（1.56毫莫耳） 乙醇胺於5亳升DMF中之混合物中，加入211亳克（1.56毫莫 耳）HbBt、300毫克（1.56毫莫耳）EDC1、及0.218毫升（1.56辛莫耳） 之三乙胺。隔夜攪拌該混濁溶液，以DCM稀釋，以水清 洗，以硫酸鈉去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使 用己烷中之40%乙酸乙酯作為溶劑），以產生138毫克之化合 物9 〇 步騾8 :在350毫克（.0.783毫莫耳）化合物8於2毫升DCM中之溶 液中，加入238毫克（0.563毫莫耳）Dess-Martm periodinane。攪拌該 混合物1小時，以DCM稀釋，以飽和之他11<：03清洗，以硫酸 鈉去水，並進行濃縮0以層析純化該產物（使用己燒中之 40%乙酸乙酯作為溶劑），以產生110毫克之化合物1 0。 步騾9 :在80毫·克（0.1638毫莫耳）化合物10於3毫升乙腈中之 溶液中，加入194毫克（0.82毫莫耳）六氯乙烷、0.23毫升（1.64毫 莫耳）三乙胺、再加入215毫克（0·82.莫耳）三苯膦。（該後述 試劑逐漸溶解，再在10分鐘之攪拌後形成新沈澱物。）隔夜 攪拌該反應物，再以製備性TLC層析（使用己烷中之20%乙 酸乙酿作為溶劑）分離化合物1 1 (56毫克）。 步驟10 :以0.24亳升（0.24毫莫耳）THF中之1Μ TBAF溶液，處理 56亳克（U119毫莫耳）化合物11於1.5亳升THF中之混合物。攪 -156- 200302717 「一 (149) 發明歆明績頁 拌該反應混合物1小時，將其倒入水中，以DCM萃取，以硫 酸鈉對有機相進行去水，並進行濃縮，以產生50毫克之化 合物1 2，其不經進一步純化即可使用。 步驟1 1 :使用類似f例1、步騾4(a)及4(h)夕流程，惟修飾 步驟4(a)，以THF及乙腈之2:1混合物取代DCM作為溶劑，自 化合物 1 2 製備化合物 1 3。1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.86 (2H，d5 J=8.8, Ηζ)，7·63 (1¾ s)，7.51 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·09 (1H，s)，5.32 (1H，d，J=5.0 Hz)， 4·25 (1H，m)，4.14 (1H，br)，3.73 (1ΗΛ J=9.0 Hz), 3.58 (1H，t，J=9.0 Hz)，2.70 (2H，m)5 2.52-2.33 (6H，ser.m.)，2.0-1.2 (16H，ser.m.) ; MS (ES) m/e 552.1 (M+H)+。 膏例166 :

步驟1 ··以空氣加熱槍，加熱480亳克（1.04毫莫耳）化合物5、 10毫升MeOH、及1亳升DCM之混合物，直到溶解完成。冷卻 至室溫，加入48亳克之CSA。攪拌1.5小時，以DCM稀釋，以 飽和之NaHC03清洗，以硫酸鋼去水，並進行濃縮。以層析 純化該產物（使用己烷中之30%乙酸乙酯作為溶劑），以產 生320毫克之化合物1 4。 步驟2 :使用類似實例1、带驟4(a)及4〔b)之流程，惟修飾 步驟4(a)，# THF及乙腈之2:1混合物取代DCM作為溶劑，自 化合物 1 4 製備化合物 1 5。1H NMR (CDC13 400 MHz) (5 7.86 (2H，d5 -157- 200302717 _ (150) 發明諱明績買 J=8.8 Hz)? 7.63 (1¾ s)? 7.51 (2H? d? J=8.8 Hz), 7Ό9 (1H? s)? 5.32 (1H? d? J-5.0 Hz)? 4.25 (1H，m)，4.14 (1H，br)，3·73 (1H，t，J=9.0 Hz)，3·58 (1H，t，J=9.0 Hz)，2.70 (2H，m)5 2.52-2.33 (6H，ser.m.)，2.0-1.2 (16¾ ser.m.) ; MS (ES) m/e 542.3 (M+H)+。 實例167 :

步驟1 :使用類似製備化合物10所用之流程，以Dess-Martin Periodinane氧化化合物2。 步騾2 :在3.1克（18.8毫莫耳）化合物16於95亳升MeOH中之溶液 中，加入7.9克（37.5毫莫耳）乙二醛三聚體二水合物，再加入 24.1毫并之7 N氨/甲醇溶液。蒸發揮發物質，再使殘餘物 在水及DCM間進行分配。以DCM萃取該水相，對結合之有 機相進行去水，產生81.6克之化合物1 7。 步騾3 :在250毫克（1.19毫莫耳）化合物17於7毫升DMF中之溶 -158- 200302717 _ (151) 發明説明績買 液中，加入412.8毫克（2.99毫莫耳）K2C03，再加入0.422亳升（2.4 毫莫耳）SEMa。隔夜攪拌該混合物，使其在水及DCM間進行 分配，以DCM再萃取該水相，以硫酸鈉對結合之有機相進 行去水，濃縮，再以層析進行純化，產生230亳克之化合物 18 - 步驟4 ··在55 psi下，對230毫克（0.69毫莫耳）化合物1 8、40毫克 Pt02、10亳升MeOH、及5亳升AcOH之混合物進行氫化作用15小 時。濾除催化劑，蒸發揮發物質，將殘餘物溶於DCM中， 再以飽和之NaHC03清洗，以DCM再萃取該水相，以硫酸納 對結合之有機相進行去水，並進行濃縮。以產生化合物 19。 步驟5 :使用類似實例1 65、步驟4中製備化合物5所用之流 程，自化合物1 9製備化合物2 0。 步驟6 :使用實例5 3、製備B、步驟4中所述之流程，以LAH 進行還原，自化合物2_ 〇製備化合物2 1。 步騾7 :使用類似實例1、步騾4(a)及4(b)之流程，惟修飾 步驟4(a)，以THF及乙腈之2:1混合物取代DCM作為溶劑，自 化合物21製備化合物22。 步騾8 :使化合物22於3M HCl/EtOH中之溶液進行回流3小 時，濃縮，使其在DCM及15% NaOH水溶液間進行分配，以 DCM再萃取該水相，以硫酸鈉對結合之有機相進行去水， 並進行濃縮，再以層析進行純化（使用DCM中之8% MeOH)， 以產生化合物2 3。 1H NMR (CDC13 300 MHz) (5 10 (1¾ s)? 7.81 (2¾ d? J=8.8 Hz), 7.53 (2H5 d, J=8.8 200302717 _ (152) 發明說明績頁

Hz), 7.02 (2¾ s)，4.48 (1H，d5 J=4.8 Hz)，4.49 (1H，m)，4.20 (2¾ d，J=12.0 Hz), 3.85 (1¾ s)，3.38 (1H，t，J=10.4 Hz)，2·92-2·48 (7H，ser.m·)，2.06-1.17 (16H，ser.m·) ; MS (ES) m/e 550.1 (M+H)+。 以此方法製備之其他化合物： 停滯 時間 (分鐘) 質量 實驗值 化合物 No. 結構

3.91 564.3

4.68 N/A 564.1

N/A

實例1 6 8 ;

PyBrop H2N

LiOH COOMe

Ar

-160- 26 200302717 _ (153) 發瞒說明績買 步騾1 :在100亳克（0.329毫莫耳）化合物24(如實例1所述進行 製備）於1亳升THF中之混合物中，加入172毫克（0.658毫莫耳） 三苯膦及114毫克（0.658毫莫耳）pEAD。隔夜攪拌該混合物， 濃縮，再進行層析，以產生60毫克之化合物2 5。 步騾2 :在60毫克化合物25於2亳升THF中之溶液中，加入40 毫克LiOH於0.3亳升水中之溶液。劇烈攪拌該混合物4小時， 以數毫升之20%檸檬酸稀釋，再以DCM進行萃取。以Na2S04

對該有機相進行去水，並進行濃縮，再使該殘餘物通過石夕 膠塞（使用DCM中之10%MeOH作為溶劑），以產生40毫克之化 合物26。 步驟3 :以20毫克之N-(3-胺丙基）咪唑及25毫克之PyBrop，處 理200毫克化合物26於1亳升DCM及0.5毫升DMF混合物中之溶 液。隔夜攪拌該混合物，以水清洗，去水，濃縮，再以層 析進行純化（使用DCM中之10°/〇MeOH)，以產生12毫克之化合 物27。

1H NMR (CDC13 300 MHz) 5 7.78 (2H? d? J=8.8 Hz), 7.53 (1H? s\ 7.47 (2H? d? J-8.8 Hz), 7.10-6.98 (2H，ser.m·)，6·52 (1H，s)，4.43-4.34 (3H，ser.m·)，4.14 (1H，m)，4·05 (2¾ t，J=7.0 Hz)，3,44 (2H，m)，2.12 (3¾ m)，1.90-1.20 (6H，ser.m.) 1.28 (3¾ d，J=7.1 Hz) ; MS (ES) m/e 522.1 (M+H)+。 -161 - 200302717 _ (154) 發明說明績貧 以此方法製備 結構 化合物 No. 滞間鐘 分 物 合 化 他 其 之 質量 實驗值

168-A

-CH, 5.31 429.1 實例1 6 9 : ,ΟΗ

BrCH2COOBu-t S02 24 NaH, DMF Ar R1i°2 28

丁 FA

R11/kNA

XO〇H f2 29

PyBrop 刀J'、

Ar〇2 30 S02

Cl 步騾1 ··在100亳克（0.329毫莫耳）化合物24於1亳升DMF中之溶 液中，加入26毫克（0.658毫莫耳）礦物油中之60% NaH分散液。 對該混合物進行超音波處理15分鐘。加入137亳克（0.9亳莫 耳）之第三丁基溴乙酸酯，再隔夜攪拌該混合物。以水中 止反應，以DCM萃取，濃縮，再使其通過矽膠塞（使用己烷 中之10%乙酸乙酯作為溶劑），以產生130毫克之化合物2 8。 步騾2 :將120毫克之化合物2 8溶於2毫升之DCM中。加入2毫 升之TFA。攪拌該混合物30分鐘，蒸發揮發物質。取得120毫 克之粗製酸2 9。 步驟3 ;使用實例168所述之流程（化合物27之合成），製備 -162- 200302717 _ (155) 發明說明績買 醯胺30。 1HNMR(CDC13 300MHz) 5 7.76 (2¾ d3 J=8.8 Hz)? 7.66 (1H? s)5 7.48 (2H3 d5 J=8.8 Hz)，7.03 (2H，d，J=10.5 Hz), 4.40 (1H，m)，4.12-3.93 (4H，ser.m·)，3.83 (1H，m)5 3.71 (1¾ m)，3.52 (1¾ m)5 3.36 (2H，m)，2.65 (1H，br)，2.07 (2H，m)，1.66-1.26 (6H，ser.m.) 1 ·33 (3H，d5 J=7.1 Hz) ; MS (ES) m/e 469.1 (M+H)+。 以此方法製備之其他化合物： 化合物結構

4.81 停滯 時間 (分鐘)

169-B 169-C

4.57 4.56

169-D 4.81 質量 實驗值 512.1 512.1 472.1 472.1

163 - 200302717 _ (156) I發明致明績頁 實例1 7 0 : R 11

31

TFA

R-CHO NaBH(OAc)3 R” DCM 或 DCE HOAc-cat (選擇性）

33 更特定言之

步驟1 :將120毫克之化合物34(使用實例5 3所述之流程製 備）溶於20毫升之DCM中，再以10毫升TFA及1毫升水之預混合 物處理。攪拌該皮應混合物1小時，蒸發揮發物質，將殘 餘物再溶於DCM中，並以1 Μ氫氧化鈉清洗。以硫酸鈉對有 機相進行去水，並進行濃縮，產生90亳克之化合物3 5。 步騾2 :在44毫克（0.0864亳莫耳）化合物35於2毫升DCM中之溶 液中，加入100毫克環丙基甲醛、55毫克（0.259毫莫耳）三乙醯 氧基硼氫化鈉‘及1,滴之醋酸。隔夜攪拌該混合物，以DCM 稀釋，以1 Μ氫氧化鋼清洗，以硫^酸麵去水，並進行濃 縮。以層析純化該殘餘物（使用DCM中之5%MeOH作為溶 劑）。1HNMR(CDC13 400MHz) (5 7·85(2Η，m)，7.53(2¾ m)，7.38-7.27 (3H，m)， 7.00-6.94 (1¾ m)，5.19 (1H，m)5 4.42*4.24 (2H, ser.m·)，3·91 (1H，m)，3.76 (1¾ m)5 3.50-3-38 (1H，m)，3.21 (1H，m)，2·89 (2¾ m)，2.334.95 (4H，ser.m.)，1.64-1.20 (9H， ser.m·，J=7,l Hz)，1·85 (1H，ser.m·)，1.52 (2H，s)，0.11 (2¾ s) ; MS (ES) m/e 564.1 (M+H)+ ° -164- 200302717 發明說明績頁 (157) 下示其他經製備之化合物： 化合物 停滯 時間 (分鐘) 質量 實辁值 結構

5.56 574.1 5.41 575.1 5.21 546.1

564.1

-165- 200302717 (158) 發明說明績買

170-H

614.1

170-J

5.58 564.1 166- 200302717 _ (159) I發明說明績頁

170-K

5.12 510.1

-167- 200302717 (160)

4.41 494.3

發明說明績頁 168- 200302717 (161)

5.38 544.1 發明說明績頁

170-X

5.92 576.1

170-丫

4.61 476.1 -169 - 200302717 (162)

發明說明績頁 -170- ^200302717 發明說明績'頁 (163) 實例1 7 1 :

MeOOC

步驟1 :在1.35克（2.92亳莫耳）化合物5於20毫升DCM中之-78X： 溶液中，加入3.2毫升（3.2毫莫耳）甲苯中之1 MDIBAH溶液。攪 拌該混合物6分鐘，以20%之酒石酸鉀鈉水溶液中止反應， 使其回溫至室溫，以DCM萃取，以硫酸鈉去水，並進行濃 縮。以層析純化該差物（使用DCM作為溶劑），產生1.06克之 醛3 7 0

步騾2:以空氣加熱槍，短暫加熱3.21克醛37、3.21克羥胺鹽 酸化物、8毫升三乙胺、及50亳升乙醇之混合物至沸，直到 所有組成份皆溶解為止。在室溫下隔夜攪拌該反應混合 物，蒸發揮發物質，使殘餘物在DCM及水間進行分配，以 DCM對該水相進行再萃取。以硫酸鈉對結合之有機相進行 去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷中之5至 20%乙酸乙g旨作為溶劑），以產生1.546克之转3 8。 步驟3 :在1.21克（2.71亳莫耳）肟3 8於12毫升DCM中之溶液中， 加入2.1,8毫升（27毫莫耳）吡啶，再加入1.14克（5.42毫莫耳）三氟 -171 - 200302717 _ (164) I發_説鳴績買 乙酸。攪拌該反應混合物1小時，以水清洗，以硫酸鈉去 水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷中之1〇%乙 酸乙酯作為溶劑），以產生1.09克之腈3 9。 步騾4 :在80C下’加熱100亳克腈39、1〇〇毫克羥胺鹽酸化 物、0.1毫升ftimg鹼、及1Ό亳升乙醇之混合物1〇分鐘，除去 加熱裝置’再攪拌24小時。使該反應混合物在水及〇€：]^間 進行分配’以硫酸鋼對有機相進行去水，並進行滚縮。以 層析純化該產物（使用己烷中之30%乙酸乙酯作為溶劑）， 以產生90毫克偕胺肟40。 步騾5 ··在l〇Q°C下，加熱90亳克偕胺肟40、3.0亳升三乙基 原甲酸酯、5亳克甲苯磺酸、及05亳升DCM之混合物4Q分 鐘。使該反應混合物在DCM及飽和之碳酸氫鈉溶液間進行 分配，以硫酸鈉對有機相進行去水，並進行濃縮。以層析 純化該產#?(使用己烷中之20%乙酸乙酯作為溶劑），奴產 生70毫克噚二唑4 1。 步騾6 :根據實例166、步騾1及2，將噚二唑41轉化成為化 合物 42。lti NMR (CDC13 3Ό0 ΜΗζ) δ 8·67 (1H, s)，7.89 (2¾ d5 J=8.〇5 Hz)， 7·50 (2H，d, J=8.05 Hz)，5.42 (1¾ d，J=5.8 Hz)，4.26 (1H, mX 4.12 (2¾ m)5 3.83 (2¾ m\ 2.69 (2H? m)? 2.48 (4H? m)? 2.37 (2¾ m\ 1.84^1.36 (15¾ ser.m.) ； MS (ES) m/e 552·1(Μ+Η)十。 -172- 200302717 _ (165) 發明說明績頁 實例1 7 2 :

步驟1 :攪拌1.0克化合物7於10毫升之7 Μ氨（於甲醇中）溶液 中_之混合物3小時，再蒸發揮發物質。將5⑻毫克之所得產 物溶於5亳升之DMF中，再以152毫克（2.24毫莫耳）咪唑及218亳 克（1.4568毫莫耳）TBSC1處理。隔夜攪拌該反應混合物，以 DCM稀釋，以飽和之NaHC03清洗，去水，並進行濃縮。以

層析純化該產物（使用己燒中之20%乙酸乙酯作為溶齋Γ)， 以產生500毫克之醯胺4 3。 步騾2 :在3毫升之DCM中，使250毫克（0.56亳莫耳）醯胺43及 226亳克（0.56毫莫耳）Lawesson驗之混合物進行回流8小時。蒸 發溶劑，再以製備性TLC純化該產物（使用己烷中之30%乙 酸乙酯作為溶劑），以產生70亳克之硫代醯胺44。 步驟3 :在80°C下，於1亳升之DMF中，加熱70毫克（0.151亳莫 耳）硫代醯胺44、0.5毫升溴乙醛縮二甲醇之混合物5小時。 使該反應混合物在DCM及飽和之碳酸氫鈉溶液間進行分 -173 - 200302717 發明説明續買 (166) 配，去水，並進行濃縮。以層析純化該產物（使用己烷中 之30%乙酸乙酯作為溶劑），以產生25毫克之噻峻4 5。 … 步騾4 :根據實例1、步驟A及B，將醇4 5轉化成為化合物 故 46。LCMSm/z=567.1，停滯 48分鐘。 m NMR (CDC13 300 MHz) δ 7.86 (2Η, d? J=8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J=3.3 Hz)? 7.52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.37 (1H，d5 J=3.3 Hz)，5.35 (1H，d5 J=5.5 Hz)，4·36 (1H，m)，4.20 (2H? 3.83 (1¾ dd3 J=6.63 11.0 Hz)5 3.63 (1¾ dd5 J=8.7? 11.0 Hz)? 2.82-2.33 (8H? ser.m.X 1.88-1.20 (15H，ser.m.) ; MS (ES) m/e 5<67.1 (M+H)+。 實例1 7 3 :

Br

co2h

ArS02Cl/pyr

ΛγΒ(ΟΗ)2 SOC!2/m〇H

H2/Pt02

步騾1 :於5 C下，在6 -溴吡啶曱酸（14 25克，70 3亳莫耳）於 無水乙醇（250毫升）中之攪拌溶液中，緩慢加入亞硫醯氯（6〇 毫升）。添加完成後，除去冰浴，並在25乞下攪拌該混合物 3小時。在真芝下瘵發溶劑，以飽和之碳酶鈉鹼化該永性 -174-

200302717 (167) 殘餘物，再以DCM進行萃取。以Na2S04對該有機相進行去 水，並進行濃縮，以產生呈白色固體之6-溴晚淀甲酸乙酿 (15.75克）。 步驟2 :在回流溫度下，於甲苯（160毫升）及甲醇（80完升） 中，將6-溴吡啶甲酸乙酯（15.75克，68.5毫莫耳）、3,5_二氣 苯基硼酸（12.98克，82.2毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（7·9克，6·85毫 莫弄）、及碳酸鈉（18克）加熱16小時。冷卻至室溫’以DCM 稀释，再進行過濾。以水清洗該濾液，濃縮該經去水 (Na2S〇4)、之有機溶液，再以層析純化該殘餘物（使用己燒中 之5%乙酸乙酯作為溶劑），以產生1〇·6克之產物。 步騾3 :在氫氣大氣下，於氧化鉑（1·81克）之存在下，攪拌 化合物3(10·5克，39·9毫莫耳）於甲醇（400毫升）及冰醋酸（40毫 升）中之溶液72小時。以氮氣對該反應混合物進行氣洗。過 濟，再在真空下濃縮該反應混合物。將該殘餘物溶於水 中，以飽和之碳酸鈉鹼化該水性殘餘物，再以DCM進行萃 取。以NasSO4對該有機相進行去水，並在真空下進行濃 縮，產生淺黃.色之泡沫體（10.7克）。 步驟4 :以4_氯苯磺醯氯（16.8克，79.5毫莫耳），處理化合物 4(10.7克’ 39.7亳莫耳）於吡啶（100毫升）中之溶液。在60°C下 加熱該混合物4小時。冷卻至室溫，在真空下濃縮，再在 梦膠上’對該殘餘物進行閃蒸層析（使用己烷中之10%乙酸 匕酯溶析）’以產生14克呈白色粉末之產物。 资驟5 ··於5°C下，在化合物5(2·〇克，4_5毫莫耳）及異丙氧基 鈦（0.41毫升，1.35亳莫耳）於四氫呋喃（15毫升）中之攪拌溶液 -175- 200302717 p_ (168) 發明說_續買 中，在1小時之時間内，緩慢加入溴化乙基鎂（4.5亳升，13..5 毫莫耳，3 Μ於Et20中），並再繼續攪拌10分鐘。择著，將該 混合物倒入冷（5°C ) 10% HC1水溶液（45毫升）中，再以DCM (3X25 亳升）萃取產物◊以水（25亳升）清洗該結合之DCM萃取液， 去水（Na2S04)，再除去溶劑。以閃蒸層析（使用己烷中之13% 乙酸乙酿溶析）取得呈淺黃色油體之產物（1·5克）。 步騾6 :使用類似f例1、步騾4(a)及4(b)之流程，惟修飾 步驟4(a>，以THF及乙腈之2:1混合物取代DCM作為溶劑，並 在78°C下加熱該混合物16小時，自化合物6製備該化合物。 m NMR (CDC13? 400 MHz) 5 7.81 (2H? d? J=8.3 Hz)? 7.79 (2¾ d, J^7.9 Hz), 7.49 (2H? d? J=8.1 Hz)3 6.75-6.62 (1H9 m\ 5.50-4.60 (2H? m)? 4.35-3.62 (2H? m)5 2.90-2.20 (2¾ m)，2.10-0.86 (16H，m)5 0.85-0.63 (2¾ m)，0.5(MU0 (2H，m) ; MS (ES) m/e 623Λ(Μ+Η)+。 200302717 發明說明績頁 (i69) 經由類似方法製備之化合物： 化合物結構 No. 停滯 時間 (分鐘) 質量 實驗值

177- 200302717 _ (170) I發明說明績頁

173-E

4.65 647.4

667.4 591.3

622.1 -178- 200302717 _ (171) 發明說明續頁

173-M

5.55 622.1

173-N

5.02 584.1 -179- 200302717 _ (172) f發明說明績頁

173-S

5.42 685.2 -180- 200302717 _ (173) 發明說明績買

584.1 實例174 :

ArB(OH)2 »M(PPh3)4

ArSQ2Cl/pyr Γτχ 、N〜C02Me

ΊΊ:Λ

[>-CHO mi(/\c())3 ζΧ◦丫 Ο1、 so2 ο 0^111.20015665605-608所述取得。以3,5-二氟苯基硼酸（2.19克， 13.9毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（1·34克，U6毫莫耳）、及碳酸鈉 (2.5克）處理此酯（2.5克，11.6毫莫耳）於甲苯（160毫升）及乙醇 (80毫升）混合物中之溶液。在回流溫度下加熱該混合物16 小時。在減壓條件下除去溶劑。將該殘餘物再溶於DCM 中，以水清洗，以Na2S04去水，濃縮，再以層析進行純化 (使用己烷中之30%乙酸乙酯作為溶劑），以產生2.17克之產 -181- 200302717 (174) 物。 步騾2:在氫氣大氧下，於氧化錄（〇42克）之存在下，攪拌 化合物2(2.3克’ 9.2毫莫耳）於甲醇（9〇亳升）及冰醋酸（1〇毫升） 中之溶液8小時。以氮氣對該反應混合物進行氣洗。過 濾，再在真空下濃縮該反應混合物。將該殘餘物溶於水 中，以飽和之碳酸鈉鹼化，再以^^乂進行萃取。以對 該有機相進行去水，並在真空下進行濃縮，產生淺黃色之 泡沫體（2.3克）。 步驟3 ·以4 -氣苯確醯氯（3·8克，18.5毫莫耳），處理化合物 3 (2.3克’ 9.2¾莫耳）於峨味（2〇亳升）中之溶液。在6〇它下加 熱該混合物16小時。冷卻至室溫，在真空下濃縮，再在石夕 膠上’對該殘餘物進行閃蒸層析（使用己烷中之1〇%乙酸乙 酿溶析），以產生2J克呈白色粉末之產物。 步驟4 :在化合物4(2,1克，4.9亳莫耳）於THF (15毫升）中之冰 各液中’缓慢加入氫化銘鍾之溶液（98亳升，1]^{於111?中）。 除去該冷卻泠，並在室溫下攪拌該反應物2小時。順序加 入水（0.4毫升）、15% Na〇H (〇4毫升）、及水（12毫升）以中止該 合物之反應。攪拌該混合物1小時，過滤，以Ma2S04對該 濾液進行去水，並進行濃縮，產生1·8克呈黃色固體之產 物。 步驟5 :根據實例丨之步騾4，在最後階段使用N_B〇c六氫吡 喷作為該胺，製備此化合物。 步驟6 ··以TFA處理化合物6(100Q毫克，0.163亳莫耳）於DCM (3 毫升）中之溶液，再在室溫下攪拌該混合物2小時。以飽和

200302717 (175) 之竣酸鈉驗化該混合物，以DCM萃取，以NapO4去水，並進 行濃縮，產生72.3毫克呈白色粉末之產物。 步驟7 :在化合物7(见〇毫克，0.097毫莫耳）於二氟乙燒（2.0¾ 升）中之溶液中，加入環丙烷甲酸（20·0毫克，0.28毫莫耳）， 再加入三乙醯氧基硼氫化鈉（6〇.〇毫克，0.28毫莫耳）、及1滴 醋酸。在室溫下攪拌16小時後，以水稀釋該渴合物’並以 飽和之碳酸鈉進行鹼化。以DCM萃取該粗製產物，以水清 洗，以Na2S04去水，並進行濃縮。以製備性TLC純化該粗製 物（使用95:5:0.5之DCM:MeOH:NH4OH溶析）’產生30.0毫克呈白色 粉末之產物。iHNMRfDCk 400 MHz) δ 7.78(2¾ cU=7.8HzX 7.49 (2H， d? J=7.8 Hz)? 6.75-6.62 (3H? 4.50-4.36 (2H? m)? 4.18-4.02 (1H? m>? 3.89-3.71 (1H? 3.52 (4¾ s. br.)? 3.08 (2H? t? J-9O Hz), 2.65-2.34 (4¾ m)? 2.34 (2H? d? J=6.6 Hz)? 1.84-L56 (4¾ m)? 0.95-0.74 (1H? m)? 0.53 (2H? d, J=7.8 Hz)5 0.11 (2H? d? J=4.5 Hz)； MS (ES) m/e 569.1 (M+H)+。 分析 : 如 Zhang et al. (Biochemistry，40(16)，5049-5055, 2001)所述測定 r 分泌 酶活性。活性·係以抑制百分比或是可產生50%酶活性抑制 之化合物濃度表示。 試劑。抗體 W02、G2-10、及 G2-11係取自 Dr. Korirad Beyreuther (University of Heidelberg，Heidelberg, Germany)。W02可辨識 A 冷肽之殘基 5-8，而G2-10及G2-11則分別可辨識A/? 40及A石42之特定C-端結 構。生物素-4G8係購自Senetec (St· Louis，MO)。除非另外指明， 用於此實驗之所有組織培養試劑皆係取自Life Technologies, Inc·。抑胃酶肽 A 係購自 Roche Molecular Biochemiqals ·，DFK167係取自 -183- 發明説萌績買 200302717 (176)

Enzyme Systems Products ( Livermore，CA) 0

cDNA建構物、組織培養、及細胞系建構。建構物SPC99-Lon (其含有具London突變之APP之最初18個殘基及C -端99胺基酸） 已為述及（Zhang，L。Song，L. and Parker，E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972)。在插入膜中時，該17胺基酸之信號肽會經處理，在 AyS之N-端殘留一個額外之白胺酸。將SPC99-Lon選殖進入 pcDNA4/TO載體（Invitrogen)中，並轉染進入經pcDNA6/TR (其係以 ΐ-REx系統（Invitrogen)提供）穩定轉染之293細胞中。在添加10% 胎牛血清、100單元/毫升青黴素、100克/亳升鏈黴素、 250克/毫升zeocin、及5克/毫升殺稻痙素之Dulbecco改良式 Eagle培養基（DMEM)(Invitrogen)選擇該等經轉染之細胞。以0.1克 /毫升之四環素謗發C99表現16-20小時，再以夾層免疫分析 (參見下文）分析該條件培養基，以篩選該等菌落之A冷生 產。在此等實驗中使用其中一種該等純系，其稱為 pTRE.15 〇

膜製備。以0.1克/毫升之四環素謗發細胞中之C99表現20 小時。在收穫·前」以1 Μ佛波醇1 2 -肉豆蔻酸酯1 3 -乙酸酯 (ΡΜΑ)及1 Μ布雷菲爾德菌素A (brefeldin A)(BFA)在37°C下進行 預處理5-6小時。以冰磷酸緩衝鹽水（PBS)清洗該等細胞3 次，再將其收穫於含20 mM Hepes (pH 7.5)、250 mM蔗糖、50 mM Κα、2 EDTA、2 mM EGTA、及完整蛋白酶抑制劑錠（Complete protease inhibitor tablets, Roche Molecular Biochemicals)之緩衝溶液 A 中。 在液態氮中急速冷凍該等細胞沈澱物，，並在使用前貯存 於-7(TC下。 -184- 發_說明績買 200302717 (177) 為製備膜，使該等細胞再懸浮於緩衝溶液A中’並在600 psi下，於nitrogen bomb中裂解。以1500g離心該細胞裂解物1〇分 鐘，以除去細胞核及大細胞碎片。以1000〇〇g離心該上清液1 小時。使該膜沈澱物再懸浮於添加0.5 M NaCl之緩衝溶液A 中，再以200000g離心1小時以收集膜。再次在緩衝溶液A中 清洗該經鹽洗之膜沈澱物，再以100000g離心1小時。使用特 氟隆-放璃勻漿器，使終產物膜沈澱物再懸浮於少量之緩 衝溶液A中。測定蛋白濃度，再在液態氮中急速冷凍小份 乏該膜，並貯存於-70°C下。 7 -分泌酶反應及AyS分析。為測量7 -分泌酶活性，在37 °C下，將該膜置於50升含有20 mM Hepes (pH 7.5)及2 mM EDTA之緩 衝溶液中丨小時。在溫置結束後，使用根據電化學發光 (ECL)之免疫分析，測量A冷40及Ay? 42。Αθ 40係以TAG-G2-10 芩生物素-W02之抗體對辨識，而A泠42則係以TAOG241及生 物素-4G8辨識。ECL信號係使用 ECL-M8儀（IGENIntemationaUnc·)， 根據製造商之指示而進行測量。所示之數據係各實驗中之 二重或三重測·量值之平均值。所述之T -分泌酶活性特徵 係使用超過5種之獨立膜製備物而予以確認。 使用上述分析，實例 1_29、31-33、35_48、50-6卜 63-67、67A-67BR、 68、69、71·74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、 159Β、159C、160、160Α-160ΑΑ、16卜 161A-161G、162、162Α、162Β、162C、 164、164Α、164Β、164C、165-167、167Α、167Β、167C、168、168Α、169、 169A469D、170、170A-170AD、171-173、173Α‘173Τ、及 174之化合物顯 示介於約 0.0002 至约 15 //Μ之 IC50值。實例 67Β、67Ε、67Ν、67Ρ、 -1S5- 200302717 _ (17S) 發明說明績頁 67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、 67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、 173E、173G、1731、173J、173K、173L、及 173N之化合物顯示介於約 0.0002至約.015 //M之 IC5〇值。 下示部分本發明化合物之T -分泌酶抑制活性··

實例 IC50f wM) 7-B .0027 7-AT .0038 7-BG .0023 61-A •0028 73 •0002 73-A .0007 73，C ,0018 73-E .0027 73-J .0008 73-N .0024 醫藥組合物.可含有一或多種式I之化合物。就自本發明 所述之化合物製備醫藥組合物而言，該鈍性之醫藥可接受 性載體可為固體或液體。固體形式之製備物包括粉末、錠 記、可分散性顆粒、膠囊、扁囊劑、及栓劑。該等粉末或 錠既可包含自約5至約95%之活性化合物。通當之固體載體 係技藝中已知者，如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、或 乳糖。可使用錠劑、粉末、扁囊劑、及膠囊作為適用於口 服投藥之固體劑型。醫藥可接受性載體之實例及製備各種 不同組合物之方法可見於 A. Gennaro (ed.)，Remington’s Pharmaceutical -186- 200302717 (179) I發明巍明績賓

Sciences，18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液、或乳液。舉例而 言，用於進行腸外注射之水或是水-丙二醇溶液，或者， 添加甜味劑及遮光劑而製備之口服溶液、懸浮液、或乳 液。液癯形式之製備物亦可包括用於進行鼻内投藥之溶 液0 通用於吸入投藥之氣溶膠製備物可包括溶液及粉末形式 之固體，其可結合醫藥可接受之載體，諸如，錶性壓縮氣 體，如，氮氣。 亦包括欲在使用前不久時始轉化成為液態形式製備物以 進行口服或腸外投藥之固體形式製備物。 本發明 < 化合物亦可經皮傳遞。穿皮組合物可係乳霜' 洗劑、氣溶膠、及/ $ 1 、 的而言所習…父乳液形式，且其可如技藝中就此目 較佳者，該醫藥=於基質或貯緣類型之穿皮姑布中 形式中，該製備物：以單元劑型形式存在。在此種 …、被細分為含有適量活性化合物（如， 可達成所欲目的夕古 ^ 根據特定之岸用/ )之適當大小投劑單元° 整，較佳者 、、1〇00耄克之範圍内各有不同或進行調 毫克至約·】Γ°.01毫克至約750毫克’更佳者係自約_ 所用之實際劑量二=者係自約:·。1毫克至約25°毫克。 性而有不同。、人魅冑病患之須求及欲治燎病況之嚴重 於熟習技蓺者、：情況下之適當劑量療程之判定係屬 炙技術範園。為求便利，可如所需細分該每 -187- 200302717 _ (180) 發明說明績頁 日總劑量，並在一天中以數份之形式投藥。 本發明化合物及/或其醫藥可接受鹽之投藥量及投藥頻 率可根據主治醫師在考慮諸等因子（諸如，病患之年齡、 病況、及體型大小，以及欲治療症狀之嚴重性）後之判斷 而進行調控。口服投藥之典型建議每日劑量療程可自約 0.04毫克/日至約4000毫克/曰不等，以1至4劑之形式分別 投劑。

儘管本發明已結合上述之特定具體實例進行敘述，其諸 多替換形式、修飾、及變體皆係熟習技藝者明顯可知者。 所有此等替換形式、修飾、及變體皆涵括於本發明之精神 及範圍之内。

-188-

Claims (2)

1. 200302717 拾、电_專利範讎 1. 一種下式之化合物

   或其醫藥可接受之鹽或溶劑化物，其中： (A) Ri係選自： (1) 未經取代之芳基； (2) 經一或多個（如，1 -3個）R5基團取代之芳基； — (3) 禾經取代之雜芳基；及 (4) 經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之雜芳基； (B) R2係選自： _ (1) 烷基； (2) -X(C〇)Y ； (3) -(CrC6)伸烷基-X(CO)Y ; (4) -(CQ-C6)伸烷基-(CVC6)環伸烷基-(CVQ)伸烷基- - X(CO)Y ； . (5) 芳基； ⑹ 經一或_多個（如，1 -3個）R5基團取代之芳基； 200302717 _ 申謗專漸範圜續買 ⑺雜芳基； (8) 經一或多個（如，1-3個>R5基團取代之雜芳基； (C) 各個R3係獨立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基；且 (D) 各個R3A及R3B係獨立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基； (E) R5係獨立選自： (1) 鹵原子； (2) -CF3 ; (3) -OH ； (4) -Ο烷基； (5) -OCF3 ； (6) -CN ; (7) -NH2 ； (8) ·〇}2烷基； (9) -CONR6R7 ； (10) -伸烷基-NR6R7 ; (11) -NR6CO烷基； (12) -NR6CO芳基； 200302717 _ 申諳專利範圍續買 (13) -NR6CO雜芳基；及 (14) -NR6CONR6R7 ; (F) X係選自： (1) -0-; (2) -NH-； (3) -N號基：及 (4) -0伸烷棊 (G) Y係選自： (1) -NR6R7 ； (2) -N(R3)(CH2)bNR6R7，其中 b係 2-6 ; (3) 未經取代之芳基； (4) 未經取代之雜芳基； (5) -烷基； ⑹-環烷基； (7) 未經取代之芳烷基； (8) 未經取代之芳基環烷基； (9) 未經取代之雜芳基烷基； (10) 未經取代之雜芳基環烷基； (11) 未經取代之芳基雜環烷基； (12) 經取代之芳基； (13) 經取代_之雜芳基； 200302717 _ 申請專剩範圍續買 (14) 經取代之芳烷基； (15) 經取代之芳基環烷基； (16) 經取代之雜芳基烷基； (17) 經取代之雜芳基環烷基；及 (18) 經取代之芳基雜環烷基； 其中在該Y基團之該等經取代基團（12)、（14)、（15)、及（18) 中之芳基，以及在該Y基團之該等經取代基團（13)、 (16>、及（17)中之雜芳基係經一或多個（如，1至3個）取代 基取代，該等取代基係獨立選自： (a) 鹵原子； (b) -CF3 ； (c) -OH； (d) -O烷基； (e) -OCF3 ； (f) -CN ； (g) -nh2 ； ⑻-co2(cvc6)烷基； (i) -CONR6R7 ； (j) -(CrC6)伸烷基-NR6R7 ; (k) -NR6CO烷基； (1) -_co芳基； 200302717 _ 申謗專利範]I{續買 (m) -NR6CO举芳基；及 ⑻-NR6CONR6R7 ; 或者Y係選自：

   (H) R6及R7係獨立選自： ⑴ Η ; (2) 烷基；· (3) 環烷基； (4) 芳烷基； (5) 雜芳烷基； ⑹ (R8)r 200302717 _ 、申請專利範圍讀.買

   ⑼ (I) 各個R8係獨立選自： (1) 烷基；及 (2) 經1至4個輕基取代之燒基； (J) 各個R9係獨立選自： ⑴ Η ; (2) 烷基； (3) 經1至4個羥基取代之烷基； (4) 環烷基； (5) 經1至4個羥基取代之環烷基； (6) 芳烷基； ⑺雜芳烷基·； (8) -C(0)0烷基； (9) 伸烷基-0-伸烷基-OH (較佳者係-(CrC6)伸烷基-Ο-(CVCd伸烷基-OH ;最佳者係-(CH2)2-0-(CH2)r0H); (10) 經一或多値（如，1 - 3個）R5基團取代之芳基；及 (11) 經一或多個（如，1-3個）R5基團取代之雜芳基； (12) 未經取代之雜芳基： 200302717 _____ 申諳專辨範圍續買 (13) 未經取代之芳基：及 (14) -伸烷基-c(o)o烷基（如，-(crc6)伸烷基-c(o)o(crcy^ 基）； (K) 各個R9係獨立選自： (1) Η ;及 (2) 烷基； (L) Rii係選自： (1) 未經取代之芳基； (2) 經取代之芳基； (3) 未經取代之雜芳基； ⑷烷基； ⑶ 環烷基； (6) 未經取代之芳烷基； (7) 未經取代之芳基環烷基； ⑻ 未經取代之雜芳基烷基； (9) 未經取代之雜芳基環烷基； (10) 未經取代之芳基雜環烷基； (11) 烷氧基烷基； (12) 經取代之雜芳基； (13) 經取代之芳烷基； (14)經取代_之芳基環蟓基； 200302717 申請專利範®續買 (15) 經取代之雜芳基烷基； (16) 經取代之芳基雜環烷基； 其中在該R11基團之該等經取代基團（2)、（13)、（14)、及（16) 中之芳基，以及在該Rii基團之該等經取代基團（12)及（15) 中之雜芳基係經一或多個（如，1至3個）取代基取代， 該等取代基係獨立選自： (a) 鹵原子； (b) -CF3； (c) -OH ； ⑹ -G烷基； (e) -OCF3 ; (f) -CN； (g) -NH2 ; (h) -C02(CrC6)烷基； (i) -CONR6R7 ; 〇) - ( CVC6)伸烷基-NR6R7 ; (k) -NR6CO烷基； (l) -NR6CO芳基； (m) -NR6CO雜芳基；及 (n) -NR6CONR6R7 ; (Μ) m係0至3，且n係0至3，o係0 - 3，以使m + η + o係1、 200302717 _ 申謗專利範圜績買 2、3、或 4 ; (N) p係 0 至 4 ; (O) r係 0至 4 ; (P) s係0至3 ;且 (Q) Z係選自： (1) 未經取代之雜ϊ袭烷基； (2) 經取代之雜環烷基； (3) -NH2 ； (4) -NH(烷基）； (5) -N(烷基）2，其中各烷基係相同或不同； (6) -NH(未經取代之環烷基）； (7) -NH(經取代之環烷基）； (8) -N(烷基）（未經取代之環烷基）； (9) -N(烷基）（經取代之環烷基）； (10) -NH(未經取代之芳烷基）； (11) -NH(經取代之芳烷基）； (12) (烷基）（芳烷基）； (13) 未經取代之雜環烷基）； (14) -Mi(經取代之雜環烷基）； (15) _N(烷基）（未經取代之雜環烷基）； (16) -N(烷基〇(經取代之雜環烷基）； 200302717 申請專利範園續買 (17) -NH(未經取代之雜芳烷基）； (18) -NH(經取代之雜芳烷基）； (19) -NH-伸烷基，（未經取代之環烷基）； Λ (20) -NH-伸烷基-(經取代之環烷基）； · (21) -N(烷基）伸烷基-(未經取代之環烷基）； (22) -N(烷基）伸烷基-(經取代之環烷基）； (23) -ΝΉ伸烷基-(未經取代之雜環烷基）； · (24) -NH伸烷基-(經取代之雜環烷基）； (25) -N(烷基）伸烷基-(未經取代之雜環烷基）； (26) -N(烷基）仲烷基-(經取代之雜環蟓基）； (27) 未經取代之苯并融合雜環烷基（如，結構〇及ab); 及 (28) 經取代之苹并融合雜環烷基； 其中在該Z基團之取代基（2)、（14)、（16)、（24)、（26)、及（27) β 中之經取代雜環烷基，以及在該Ζ基團之取代基（7)、 (9)、（20)、及（22)中之經取代環烷基，以及在該Ζ基團之 取代基（11)中之經取代芳基，以及在該Ζ基團之取代基 (18)中之經取代雜芳基係經1至3個基團取代，該等基團 · 係獨立選自： - ⑻ 烷基； (b) -OH ； -10, 200302717 _ 申請專利範圜續i (c) -Ο烷基； ⑹ -o(co)烷基； (e) -O(CO)芳基； (ί)孤2 ; (g) -ΝΗ(烷基）； (h) -N(烷基）2，其中各烷基係相同或不同； (l) -NH(CO)烷基； ① -N(烷基烷基； (k) -NH(CO)芳基； ① -N(烷基）(CO)芳基； (m) -CO烷基； (n) -CO芳基； (o) -CONH2 ； (p) -CONH(燒基）； (q) -CON(燒基）2，其中各烷基係相同或不同、； (r) -COO烷基； (S)-伸烷基-c(o)o烷基（如，-(crc3)伸烷基-c(o)o(crc6) 烷基）； (t) 六氫P比唉基； (u) p比哈淀基； (V) 1，1 -伸乙二氧基； 200302717 _ 申請專利範®續頁 (W) 芳基； ⑻ 雜芳基；及 (y)-〇-CH2ch2〇-，其中該兩個氧原子係連結相同之後原 子，且條件為該z基團之該等芳基及雜芳基並不經 該-0-CH2CH2-a基團取代。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中·· (A) R1係經一或多個R5基團取代之芳基； (Β) η係0或1，且m係1、2、或3，以使m + n係3 ; (C) p係0或1 ;且 (D) R2係-X(CO)Y、-(CrC6)伸烷基 _X(CO)Y、或-(CVC6)伸烷 基-(C2-C6)環伸烷基- (CVC6)伸烷基-X(CO)Y。 孓根據申請專利範圍第2項之化合物，其中·· (A) R1係經一或多個R5基團取代之苯基；且 (Β) η係0，且m係3。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物 其中X及Y係如所定義者。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物 個氩原子取代之苯基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物 其中R2係 s X-C(0)-Y 其中R1係經一或多 其中： (A) RM系經一或多個R5基團取代之芳基； (Β) η係0或1，且m係1、2、或3，以使m + n係3 ; 200302717 申請專漸範圍續莧 (C) p係0或1 ;且 (D) 矽係-X(CO)Y、_(CrC6)伸烷基-X(CO)Y、或-(C0-C6)伸烷 基- (C2-C6)環伸烷基- (CVC6)伸烷基-X(CO)Y ; (E) X係 Ο ; (F) Y係-NR6R7 ;或者，Y係選自：

   ^ (R8)r

   (G)砂及R7係獨立選自：Η、甲基、乙基、-(CrC8)環烷 基、-芳基（CrC6)烷基、4-吡啶基甲基、及

   7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中： (A) RH系經一或多個R5基團取代之苯基； (Β) η係0，且m係3 ; -13 - 200302717 _ 申請專利範圍續買 (c)該基團 (R8)r

   ⑻ 係具有下式之基團：

   (D)該基團 (b) ,(R8)s N — R9 係具有下式之基團：

   ；且 (E) R11係選自：-((VC6)烷基、（CrCs)環烷基、芳基、芳 基（CrC6)烷基、及-(CrC6)烷氧基烷基。 8.根.據申請專利範圍第7項之化合物，其中RH係選自：甲 -14- 200302717 申請專利範薦續I 基、乙基、環丙基、苯基、苄基' _(ch2)2苯基、及 -CH2OCH3 0 9. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Ri係經一或多 個虑原子取代之苯基。 10. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中Rii係經一或多 個卣原子取代之苯基。 1L根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Y係選自：

   12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自實例1-29、 31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、 -15*- 申諳專剩範灞續買 200302717 74C、75、76'78-83、85-99、10M59、159A、159B、159C、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、162C、164、164A、164B、 164C、165467、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、 170、170A-170AD、171-173、173A- 173T、及 174之終產物化合物。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自實例67B、 67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、 67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、 173、173A、173B、173C、173E、173G、1731、173J、173K、173L、及 ® 173N之終產物化合物。 14.根據申請專利範園第1項之化合物，其係選自實例彡-B、
2. 7-AT、7-BG、6ί»Α、73、73_A、73-C、73-E、73-J、及 73·Ν之終產物 化合物。 15· —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種根據申請 專利範圍第1項之化合物，以及至少一種醫藥可接受之 載體。 16. —種用於在需要此種治療之病患體内抑制r分泌_之 · 醫藥組合物·，其包含治療有效量之一或多種根據申請 專利範圍第1項之化合物。 17. —種用於在需要此種治療之病患體内治療一或多種神 經退化性疾病之醫藥纟且合物，其包含治療有效量之一 或多種根據申请專利範圍第1項之化合物。 f 18·—種用於在需要此種治療之病患體内抑制冷澱粉樣蛋 = 白沈積之醫藥組合物，其包含治療有效量之一或多種 根據申請專利範圍第1項之化合物。 -16- 200302717 申諝專剥範圍續買 19. 一種用於在需要此種治療之病患體内治療阿茲海默症 之醫藥組合物，其包含治療有效量之一或多種根據申 請專利範圍第1項之化合物。 -17- 200302717 陸、（一)、本案指定代表圖為:第 —圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顧示發明特徵的化學式: • . ....... .J (R3B)2-R 3)2

   R2 (I) η N I 〇i=S=〇 、(R3A)2