KR20100125316A - 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체 - Google Patents

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KR20100125316A
KR20100125316A KR1020107020513A KR20107020513A KR20100125316A KR 20100125316 A KR20100125316 A KR 20100125316A KR 1020107020513 A KR1020107020513 A KR 1020107020513A KR 20107020513 A KR20107020513 A KR 20107020513A KR 20100125316 A KR20100125316 A KR 20100125316A
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hydroxyquinoxaline
carboxamide
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가요코 모토키
게이이치 가와고에
시게유키 니시나카
사치에 마스다
아츠노부 사카모토
사토루 가네코
츠요시 아리타
아키 요코미조
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 혈액 응고성 질환의 예방 및/또는 치료하기 위해 유용하고, 신규한 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체를 제공한다.
식 (ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00392

[식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등을； R3 은 수소 원자 등을； R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기 등을； R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -4 알킬기를； X 는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5 내지 10 원자의 복소고리기 등을； Y 는 -CO-, -O-, -NRa- 등을, Ra 는 수소 원자, C1 -4 알킬기 등을 나타낸다］ 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체 {HYDROXYQUINOXALINECARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약품으로서 유용한 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체 및 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 항응고 작용을 발휘하는 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체 및 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
최근, 의료의 진보에 따라, 평균 수명은 늘어나, 고령자의 비율이 증가하고 있다. 또, 식습관이나 생활 양식의 변화로부터 순환기 질환을 앓는 사람의 비율도 증가하고 있다. 그 중에서도, 뇌경색, 심근경색, 말초 순환 장해 등의 혈전성 질환은 높은 사망률을 나타낼 뿐만 아니라, 후유증에 의한 중증의 생활 제한이 환자에게 다대한 부담을 주고 있다. 이들 질환의 예방, 치료로서 혈전 형성을 억제하는 것이 중요하다.
종래, 불안정 협심증, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 판막 치환 후의 혈전 형성, 혈행 재건 후의 재폐색 및 체외 순환시의 혈전 형성은 혈액 응고능의 항진이 하나의 요인이다. 따라서, 용량 반응성이 우수하고, 지속성이 있고, 출혈의 위험성이 낮고, 부작용이 적은, 경구 항응고약이 요구되고 있다 (비특허문헌 1).
현재 시판되고 있는 경구 항응고약은 와파린 (특허문헌 1) 으로 대표되는 쿠마린계의 약제이다. 본 약제는 비타민 K 대사 사이클을 억제함으로써, 환원형 비타민 K 의 공급을 저해하여, γ-카르복시라아제에 의한 글루탐산 잔기의 γ-카르복실화 (Gla 화) 수식을 억제한다. 이로써, 본 약제는 비타민 K 의존성 혈액 응고 인자 (FⅡ, FⅦ, FⅨ, FⅩ 등) 의 활성화를 저해하여, 강력한 항응고 작용을 발휘한다. 그러나, 와파린은 약효가 강력하여 안정된 지속적 약효를 나타내는 반면, 유효 치료영역이 좁아, 약효 용량의 개인차에 대응하기 위해, 고빈도의 채혈에 의한 모니터링이 필요하다. 또, 약물 상호 작용이나, 식사에 함유되는 비타민 K 의 영향을 받아, 치료영역을 일탈하는 위험성이 지적되고 있다. 따라서, 저빈도의 모니터링으로 약효를 제어하기 쉽고, 또한 안전성이 우수하고, 범용성이 풍부한 경구 항응고약이 요망되고 있다.
최근, 와파린의 약물 상호 작용 회피를 노린 쿠마린 유도체 ATI-5923 (특허문헌 2) 이 보고되어, 현재 임상 시험이 실시되고 있다. 이 외에, 쿠마린 유도체 이외의 화합물로는, 설파퀴녹살린의 보고가 있다 (비특허문헌 2). 그러나, 이들 선행 기술에는, 본원 화합물이 부분 구조로서 갖는 하이드록시퀴녹살린 구조는 개시도 시사도 되어 있지 않다.
미국특허 2642441호 팜플렛 국제공개 제2005/100336호 팜플렛
Thrombosis Research, 68권, 507-512페이지, 1992년 Archive of Biochemistry and Biophysics, 269권, 18-24페이지, 1989년
본 발명자들은, 상기 혈액 응고 인자 활성화를 억제할 수 있는 화합물의 합성과 그 약리 작용에 대하여 검토한 결과, 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체를 기본 구조로 하는 화합물군이 우수한 항응고 작용을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은,
(1) 하기 일반식 (ⅰ) :
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알콕시기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -5 시클로알킬기, 또는 하이드록시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고,
X 는 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 단고리 또는 2 고리형의 C3 -10 시클로알킬기, 단고리 또는 2 고리형의 C6 -10 아릴기, 또는 단고리 또는 2 고리형의 5 내지 10 원자의 복소고리기 (그 복소고리기는 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다) 를 나타내고,
Y 는 -CHRa-, -C(OH)Ra-, -CO-, -O-, -NRa-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 를 나타내고,
Ra 는 수소 원자, C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알카노일기를 나타내고,
Y 에 있어서 Ra 가 C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알카노일기인 경우, Ra 는 X 를 구성하는 원자와 결합하여 5 또는 6 원자의 고리를 형성해도 되고,
치환기군 α 는,
할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기 ;
치환기군 β 에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -6 시클로알킬기, C1 -4 알콕시기, 또는 C3 -6 시클로알콕시기 ;
-OCORb, -CORb, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc, -NRbCORc, -NRbSORc, -NRbSO2Rc, -SRb, -SORb, -SO2Rb ;
페닐기, 및
C1 -4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 복소고리기 (그 복소고리기는 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다) 를 나타내고,
Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬기, 또는 할로게노 C1 -4 알킬기를 나타내고,
치환기군 β 는,
할로겐 원자, 하이드록시기, C1 -4 알콕시기, 및 C1 -4 알카노일옥시기를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) R3 이 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R3 이 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R4 가 수소 원자, 불소 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -5 시클로알킬기, 또는 하이드록시 C1 -4 알킬기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(10) R4 가 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(11) R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, 또는 C3 -5 시클로알킬기를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(12) R4 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 또는 시클로프로필기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(13) R6 및 R7 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(14) R6 및 R7 이 모두 수소 원자를 나타내는 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(15) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 또는 벤조티아졸릴기를 나타내고,
치환기군 α 는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 아세톡시기, 트리플루오로메톡시기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 디메틸카르바모일기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 모르폴리노기, 피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 메틸옥사디아졸릴기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(16) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(17) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 또는 5-피리미디닐기를 나타내고,
치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(18) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 2-피리딜기를 나타내고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 및 트리플루오로메톡시기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(19) X 가 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 또는 6-메톡시피리딘-3-일을 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(20) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(21) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 또는 피리미디닐기를 나타내고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 및 페닐기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(22) X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메톡시기를 나타내는 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(23) Y 는 -CO-, -O-, 또는 -NRa- 를 나타내고, Ra 는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고, Y 에 있어서 Ra 가 에틸기인 경우, Ra 는 X 를 구성하는 원자와 결합하여 5 원자의 고리를 형성해도 되는, 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(24) Y 는 -O-, 또는 -NRa- 를 나타내고, Ra 는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 한 항에 기재된 또는 그 약리상 허용되는 염,
(25) Y 는 -O- 를 나타내는 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(26) 상기 (1) 에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
(27) 상기 (1) 에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
(28) 상기 (1) 에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드.
(29) 상기 (1) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약,
(30) 상기 (1) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈액 응고성 질환의 예방 및/또는 치료하기 위한 의약,
(31) 상기 (1) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈전 색전증, 선천성 항응고 인자 결핍증 또는 플라스미노겐 이상증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약,
(32) 상기 (1) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 인공 판막 치환술 후의 혈전 형성, 또는 비판막성 심방 세동 혹은 판막증을 수반하는 심방 세동에 의한 혈전 형성을 예방하기 위한 의약,
또, 본 발명은, 상기 (1) 내지 (28) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 온혈 동물 (바람직하게는 사람) 에게 유효량 투여하는 것에 의한 혈액 응고성 질환의 예방 방법 및/또는 치료 방법 (예를 들어, 혈전 색전증, 선천성 항응고 인자 결핍증 또는 플라스미노겐 이상증을 예방 방법 및/또는 치료 방법 ; 인공 판막 치환술 후의 혈전 형성, 또는 비판막성 심방 세동 혹은 판막증을 수반하는 심방 세동에 의한 혈전 형성의 예방 방법) 을 제공하는 것이다.
상기 일반식 (ⅰ) 에 있어서,
R1, R2, R4, R5, α, 및 β 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자이다. 바람직하게는 불소 원자, 또는 염소 원자이고, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, 및 α 의 정의에 있어서의 「C1 -4 알킬기」란, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 혹은 분지 사슬 알킬기를 나타낸다.
Ra, Rb, 및 Rc 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1 -4 알킬기」란, 상기 「C1 -4 알킬기」의 1 개 혹은 2 개 이상의 수소 원자가 상기 「할로겐 원자」로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
R4, R5 의 정의에 있어서의 「하이드록시 C1 -4 알킬기」란, 상기 「C1 -4 알킬기」의 1 개 혹은 2 개 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시-에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-부틸이고, 바람직하게는 1-하이드록시-1-메틸에틸이다.
R4, R5 및 α 의 정의에 있어서의 「C2 -4 알케닐기」란, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐과 같은 탄소수 2 내지 4 개의 직사슬 혹은 분지 사슬 알케닐기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 2 또는 3 개의 알케닐기이다.
R4, R5 및 α 의 정의에 있어서의 「C2 -4 알키닐기」란, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐과 같은 탄소수 2 내지 4 개의 직사슬 혹은 분지 사슬 알키닐기를 나타낸다. 바람직하게는 탄소수 2 또는 3 개의 알키닐기이다.
R4 및 R5 의 정의에 있어서의 「C3 -5 시클로알킬기」란, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸과 같은 탄소수 3 내지 5 개의 시클로알킬기이다.
α 의 정의에 있어서의 「C3 -6 시클로알킬기」란, 예를 들어, 상기 서술한 「C3-5 시클로알킬기」, 시클로헥실과 같은 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기이다.
X 의 정의에 있어서의 「단고리 또는 2 고리형의 C3 -10 시클로알킬기」란, 예를 들어, 상기 서술한 「C3 -6 시클로알킬기」, 시클로옥틸, 시클로노닐, 테트라하이드로나프틸과 같은 단고리 또는 2 고리형의 탄소수 3 내지 10 개의 포화 고리형 탄화수소기를 나타낸다.
X 의 정의에 있어서의 「단고리 또는 2 고리형의 C6 -10 아릴기」란, 예를 들어, 페닐, 나프틸과 같은 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 페닐이다.
α 의 정의에 있어서의 「5 또는 6 원자의 복소고리기」란, 5 또는 6 원자의 단고리의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 그 복소고리기는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다.
「5 또는 6 원자의 복소고리기」에서, 방향족 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴과 같은 5 원자 고리 ; 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 6 원자 고리와 같은, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함하는 단고리의 방향족 복소고리기이다. 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐이고, 보다 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐이다.
「5 또는 6 원자의 복소고리기」에서, 비방향족 복소고리기란, 탄소수 5 또 6 개의 단고리의 시클로알킬 혹은 시클로알케닐기의 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자로 치환되어 있는 기이다.
「5 또는 6 원자의 복소고리기」에서, 비방향족 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐과 같은 5 원자 고리 ; 피페리딜, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐과 같은 6 원자 고리의 단고리의 비방향족 복소고리기이다.
X 의 정의에 있어서의 「단고리 또는 2 고리형의 5 내지 10 원자의 복소고리기」는 5 내지 10 원자의 단고리 또는 2 고리형의 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 그 복소고리기는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다.
5 내지 10 원자의 단고리 또는 2 고리형의 방향족 복소고리로는, 예를 들어, 상기 서술한 「5 또는 6 원자의 복소고리기」중의 방향족 복소고리기 ; 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴과 같은, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함하는 2 고리형의 방향족 복소고리기이다. 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴이고, 보다 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이고, 더욱 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐이고, 보다 더 바람직하게는 2-피리딜이다.
5 내지 10 원자의 단고리 또는 2 고리형의 비방향족 복소고리란, 탄소수 5 내지 10 개의 단고리의 시클로알킬 혹은 시클로알케닐기의 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자로 치환되어 있는 기, 또는 탄소수 7 내지 10 개의 비시클로알킬 혹은 비시클로알케닐기의 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자로 치환되어 있는 기와 같은 비방향족 복소고리기이다. 예를 들어, 상기 서술한 「5 또는 6 원자의 복소고리기」중의 비방향족 복소고리기 ; 인돌리닐, 이소인돌리닐, 티오크로마닐, 크로마닐과 같은 2 고리형의 비방향족 복소고리기이다.
R1, R2, α, 및 β 의 정의에 있어서의 「C1 -4 알콕시기」란, 상기 서술한 「C1-4 알킬기」에 산소 원자가 결합된 기를 말한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
α 의 정의에 있어서의 「C3 -10 시클로알콕시기」란, 상기 서술한 「C3 -6 시클로알킬기」에 산소 원자가 결합된 기를 말한다. 예를 들어, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시이다.
Ra 의 정의에 있어서의 「C1 -4 알카노일기」란, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴이다.
β 의 정의에 있어서의 「C1 -4 알카노일옥시기」란, 상기 서술한 「C1 -4 알카노일기」에 산소 원자가 결합된 기를 말한다. 예를 들어, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 R1 및 R2 는, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 바람직하게는 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 불소 원자이고, 더욱 바람직하게는 R1 및 R2 가 모두 수소 원자이다.
R1 및 R2 의 치환 위치는 바람직하게는 6 위치 또는 7 위치인데, 보다 바람직하게는 7 위치이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 R3 은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 R4 및 R5 는 바람직하게는 R4 가 수소 원자, 불소 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -5 시클로알킬기, 또는 하이드록시 C1 -4 알킬기이고, R5 가 수소 원자이다. 보다 바람직하게는 R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기이고, R5 가 수소 원자이다. 더욱 바람직하게는 R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기이고, R5 가 수소 원자이다. 더욱 바람직하게는 R4 가 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기이고, R5 가 수소 원자이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 R6 및 R7 은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸기이고, 보다 바람직하게는 R6 및 R7 이 모두 수소 원자이다.
R6 및 R7 의 치환 위치는 바람직하게는 3 위치 또는 5 위치이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 X 는, 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 또는 벤조티아졸릴기이고, 치환기군 α 는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 아세톡시기, 트리플루오로메톡시기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 디메틸카르바모일기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 모르폴리노기, 피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 메틸옥사디아졸릴기, 페닐기, 및 피리딜기이다.
보다 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기이고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 페닐기, 및 피리딜기이다.
더욱 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기이고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기이다.
더욱 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 또는 5-피리미디닐기이고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기이다.
더욱 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 피리딜기이고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메톡시기이다.
더욱 바람직하게는 X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 2-피리딜기이고, 치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 및 트리플루오로메톡시기이다.
바람직한 X 의 구체적으로는, 예를 들어, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-시아노-4-플루오로페닐, 4-시아노-2-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-비페닐, 4-비페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-2-일, 6-클로로피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-시아노피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 5-트리플루오로메톡시피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 6-이소프로폭시피리다진-3-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 5-클로로피리미딘-2-일, 5-브로모피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메톡시피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일이다.
보다 바람직하게는 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 또는 6-메톡시피리딘-3-일이다.
본 발명의 화합물 (ⅰ) 의 Y 는 바람직하게는 -CO-, -O-, 또는 -NRa- 이고, Ra 는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기이다. Y 에 있어서 Ra 가 에틸기인 경우, Ra 가 X 를 구성하는 원자와 결합하여 5 원자의 고리를 형성하고 있어도 바람직하다. 보다 바람직하게는 Y 는 -O-, 또는 -NRa- 이고, Ra 는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이다. 더욱 바람직하게는 Y 는 -O- 이다.
「그 약리상 허용되는 염」이란, 본 발명의 화합물 (ⅰ) 은, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또, 술폰아미드기와 같은 산성기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
염기성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편, 산성기에 기초하는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기 중에 방치됨으로써, 수분을 흡수하여 수화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 용매 중에 방치됨으로써, 용매화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물에는, 분자 내의 부제 (不齊) 중심에 기초하는 광학 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 전부 단일의 식, 즉 일반식 (ⅰ) 로 나타낸다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 전부 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물 중에서 대표 화합물로는, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있지만, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어,
N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드이다.
이들 화합물 중에서, 바람직하게는
N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드이다.
이들 화합물 중에서 보다 바람직하게는
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드이다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 항응고 작용을 갖는다. 따라서, 혈액 응고성 질환의 예방 및/또는 치료제 (예를 들어, 혈전 색전증, 선천성 항응고 인자 결핍증, 플라스미노겐 이상증의 예방 및/또는 치료제, 인공 판막 치환술 후의 혈전 형성, 또는 비판막성 심방 세동 혹은 판막증을 수반하는 심방 세동에 의한 혈전 형성의 예방제) 의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물은 <제조법 1> 내지 <제조법 5> 에 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.
<제조법 1>
본 제조법은 일반식 (ⅱ) 로 나타내는 화합물로부터 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
(스킴 1)
[화학식 2]
Figure pct00002
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
L1 은 탈리기를 나타낸다. 탈리기 (L1) 로는, 예를 들어, 클로로기, 브로모기 등의 할로겐 원자나, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기를 들 수 있다.
P1 및 P2 는 아미노기의 보호기를 나타낸다. 보호기 (P1 및 P2) 로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 혹은 알릴옥시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐기 혹은 파라메톡시벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴옥시카르보닐기 ; 벤질기, 트리페닐메틸기와 같은 아릴메틸기를 들 수 있다.
공정 1
일반식 (ⅱ) 로 나타내는, 4 위치에 탈리기 (L1) 을 갖고, 아미노기가 보호기 (P1) 로 보호된 피페리딘 유도체와, 일반식 (ⅲ) 으로 나타내는 화합물을 불활성인 용매 중, 염기 존재하에서 반응시킴으로써, 일반식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물을 합성하는 공정이다.
불활성 용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 콜리딘 등과 같은 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속의 탄산염, 알콕사이드, 수산화물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
본 공정에서 얻어지는 일반식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물은 이하에 기재하는 다른 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
(스킴 2)
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식 중, R6, R7, Ra, P1, X, 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
L2 는 탈리기를 나타낸다. 탈리기 (L2) 로는, 예를 들어, 클로로기, 브로모기 등의 할로겐 원자나, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
공정 1-(2)
일반식 (ⅹ) 으로 나타내는 화합물과, 일반식 (ⅹⅰ) 로 나타내는 화합물로부터 상기 식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물을 합성하는 공정이다.
본 반응은 공정 1 에서 사용한 반응 조건에 준하는 방법으로 달성할 수 있다.
공정 1-(3)
상기 식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물 중, Y 가 산소 원자를 나타내는 화합물은, 상기 식 (ⅹⅱ) 로 나타내는 화합물로부터, 용매 중에서 미츠노부 반응을 이용하여 합성할 수 있다.
본 반응에 사용하는 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 시약으로는, 트리페닐포스핀 등의 유기인 시약과 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디피페리딘아미드 등의 디아조 시약이 사용되고, 바람직하게는 트리페닐포스핀과 아조디카르복실산디이소프로필이 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 1-(4)
상기 식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물 중, Y 가 질소 원자를 나타내는 화합물은, 상기 식 (ⅹⅳ) 로 나타내는 아미노기가 보호기 (P1) 로 보호된 4-피페리디논 유도체로부터, 용매 중에서 환원적 아미노화법을 이용하여 합성할 수 있다.
본 반응에 사용하는 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 시약으로는, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제가 사용되는데, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨이 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 2
일반식 (ⅳ) 로 나타내는 화합물의 보호기 (P1) 을 적당한 방법으로 제거하여, 일반식 (ⅴ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정이다.
보호기의 탈리 방법은 채용된 보호기의 화학적 성질에 따라 상이하고, 예를 들어, 알카노일기, 알콕시카르보닐기 혹은 아로일기와 같은 아실형 보호기에서는, 수산화리튬, 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리 금속 등의 염기를 사용함으로써, 가수 분해하여 탈보호할 수 있다.
또, t-부톡시카르보닐기 혹은 파라메톡시벤질옥시카르보닐기와 같은 치환 메톡시카르보닐형 보호기인 경우에는 적당한 산, 예를 들어, 아세트산, 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 혹은 이들 산의 조합에 의해 제거할 수 있다.
또, 벤질옥시카르보닐기, 파라메톡시벤질옥시카르보닐기, 파라니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기 그리고 벤질기와 같은 아릴메틸기는 팔라듐 탄소 촉매를 사용하는 가수소 분해에 의해 제거할 수 있다.
트리페닐메틸기는, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 혹은 이들 산의 조합에 의해 제거할 수 있고, 팔라듐 탄소 촉매를 사용하는 가수소 분해에 의해 제거할 수도 있다.
본 공정 실시에 있어서는, 수중 혹은 적당한 유기 용매, 혹은 이들의 혼합 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하고, 적당한 유기 용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 3
일반식 (ⅴ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과, 일반식 (ⅵ) 으로 나타내는 아미노산 유도체의 반응에 의해, 일반식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응에서는, 일반식 (ⅵ) 으로 나타내는 아미노산 유도체를 활성화물로 한 후에 일반식 (ⅴ) 로 나타내는 화합물과 축합한다. 활성화물로는 염화티오닐과 같은 산할로겐화물을 사용하여 제조한 산할로겐화물, 파라니트로페놀과 같은 페놀류와 반응시켜 얻은 활성 에스테르류, 1,1-카르보닐디이미다졸 등과 반응시켜 얻은 활성 아미드류, 통상적으로 아미노산의 펩티드 합성에 있어서 사용되는 1-벤조트리아졸릴옥시-피롤리디노-포스포늄헥사플로오로포스파이트, N,N-디시클로헥실카르보디이미드염산염과의 반응 생성물 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드염산염과의 반응 생성물이 사용된다. 본 반응에 있어서는, 필요에 따라 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 첨가할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어진 아미노산 유도체의 활성화물 및 일반식 (ⅴ) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염을 불활성 용매 중, 통상적으로 염기의 존재하에서 반응시킴으로써, 일반식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
불활성 용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등의, 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
염기로는, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 콜리딘 등과 같은 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속의 탄산염, 알콕사이드, 수산화물 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린이 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 4
일반식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물의 아미노기의 보호기 (P2) 를 제거하여, 일반식 (ⅷ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 2 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 5
일반식 (ⅷ) 로 나타내는 아민 또는 그 염과, 일반식 (ⅸ) 로 나타내는 카르복실산의 축합 반응에 의해, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 3 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
<제조법 2>
본 제조법은 일반식 (ⅹⅵ) 으로 나타내는 화합물로부터 일반식 (ⅶ) 을 합성하여, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
(스킴 3)
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 식 중, R3, R4, R5, R6, R7, P2, L2, X 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
P3 은 아미노기, 또는 하이드록시기의 보호기를 나타낸다. 보호기로는, Y 가 식 NRa 로 나타내는 기인 경우에는, P2 와 P3 은 모두 아미노기의 보호기이지만, 각각 다른 기를 나타내고, P2 를 제거하는 조건하에서 P3 은 안정된 기를 각각 선택한다.
Y 가 산소 원자인 경우에는, 예를 들어, 아세틸기, 알카노일기, 벤조일기 등의 아실형 보호기, 벤질기 등의 아릴메틸기, t-부틸디페닐실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 실릴에테르기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴기가 사용된다.
공정 6
상기 식 (ⅹⅵ) 으로 나타내는 피페리딘 유도체와 상기 식 (ⅵ) 으로 나타내는 아미노산의 반응에 의해, 상기 식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 3 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 7
상기 식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물의 보호기 (P3) 을 제거함으로써, 상기 식 (ⅹⅷ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정이다.
상기 식 (ⅹⅶ) 에서 Y 가 식 NRa 로 나타내는 기인 경우, 본 공정은 공정 2 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
상기 식 (ⅹⅶ) 에서 Y 가 산소 원자인 경우에는, 보호기 (P3) 의 탈리법은 채용된 보호기의 화학적 성질에 따라 상이하고, 예를 들어, 알카노일기 및 아로일기 등의 아실기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 등의 적당한 염기로 가수 분해함으로써 제거할 수 있다. 아릴메틸기의 경우에는, 팔라듐 탄소 촉매를 사용하는 가수소 분해에 의해 제거할 수 있다. t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등의 실릴기는 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 불화 수소산염에 의해 제거할 수 있다. 또, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기 등은 아세트산, 염산 등에 의해 제거할 수 있다.
본 반응에 사용하는 용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 8
상기 식 (ⅹⅷ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염과, 상기 식 (ⅹⅰ) 로 나타내는 화합물의 반응에 의해, 상기 식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물을 합성하는 공정이다.
본 반응의 반응 조건은 공정 1 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
상기 식 (ⅶ) 로 나타내는 화합물은 <제조법 1> 에서 사용한 스킴에 준한 방법으로 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물로 변환시킬 수 있다.
<제조법 3>
본 제조법은 일반식 (ⅸ) 로 나타내는 카르복실산 유도체로부터 일반식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 카르복실산을 합성하고, 일반식 (ⅴ) 로 나타내는 피페리딘 유도체 또는 그 염과 반응시킴으로써, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
(스킴 4)
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다. P4 는 카르복실산의 보호기를 나타낸다. 보호기 (P4) 로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있다.
공정 9
일반식 (ⅸ) 로 나타내는 카르복실산과, 일반식 (ⅹⅸ) 로 나타내는 아미노산의 반응에 의해, 일반식 (ⅹⅹ) 으로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 3 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 10
상기 식 (ⅹⅹ) 으로 나타내는 화합물의 보호기 (P4 기) 를 용매 중에서 제거하여, 일반식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 카르복실산 유도체를 얻는 공정이다.
보호기를 제거하는 본 반응의 조건은 채용된 보호기의 성질에 따라 상이하고, 예를 들어 메틸기, 에틸기인 경우에는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화알칼리 금속 등의 적당한 염기로 가수 분해함으로써 제거할 수 있다.
t-부틸기인 경우에는, 트리플루오로아세트산 혹은 염산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
또, 벤질기 등의 아릴메틸기인 경우에는 팔라듐 탄소 촉매를 사용하는 가수소 분해에 의해 제거할 수 있다.
본 반응에 사용하는 용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 11
상기 식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 카르복실산 유도체와, 상기 식 (ⅴ) 로 나타내는 피페리딘 유도체 또는 그 염의 축합 반응에 의해 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응 조건은 공정 3 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
<제조법 4>
본 제조법은 일반식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 화합물로부터 일반식 (ⅹⅹⅳ) 로 나타내는 중간체를 거쳐 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
(스킴 5)
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L1, L2, P3, X 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
공정 12
상기 식 (ⅹⅹⅰ) 로 나타내는 카르복실산 유도체와 상기 식 (ⅹⅵ) 으로 나타내는 피페리딘 유도체로부터, 일반식 (ⅹⅹⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 3 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 13
상기 식 (ⅹⅹⅱ) 로 나타내는 화합물의 보호기 (P3 기) 를 제거하여, 일반식 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 7 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 14
상기 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염에, 상기 식 (ⅹⅰ) 로 나타내는 화합물을 반응시켜, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 1 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 15
상기 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물 중, Y 가 산소 원자를 나타내는 화합물의 하이드록시기를 탈리기 (L1 기) 로 변환시켜, 상기 식 (ⅹⅹⅳ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
탈리기 (L1) 로는, 예를 들어, 클로로기, 브로모기 등의 할로겐 원자나, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐옥시기가 사용된다.
본 반응은 예를 들어, 탈리기로 메탄술포닐옥시기를 선택한 경우, 염화메탄술포닐을 시약으로서 사용하고, 용매 중, 염기의 존재하에서, 상기 (ⅹⅹⅲ) 으로 나타내는 화합물과 반응 시약을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
염기로는, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-루티딘, 콜리딘 등과 같은 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 나트륨에톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속의 탄산염, 알콕사이드, 수산화물 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민이 사용된다.
용매로는, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 용매 등의 본 반응에 불활성인 용매가 사용된다.
반응 온도는 냉각하에서 가열 환류하 (용매가 가열 환류되는 온도는 용매에 따라 상이하다), 구체적으로는 0 ℃ ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 150 ℃ 로 할 수 있다.
반응 시간은 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약, 또는 반응에 사용되는 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 8 시간이다.
공정 16
상기 식 (ⅹⅹⅳ) 로 나타내는 화합물과 상기 (ⅲ) 으로 나타내는 화합물로부터, 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
본 반응은 공정 1 에서 사용한 반응 조건에 준하는 방법으로 달성할 수 있다.
<제조법 5>
본 제조법은 상기 식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물로부터 일반식 (ⅹⅹⅱ) 를 합성하여 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물을 얻는 방법이다.
(스킴 6)
[화학식 7]
Figure pct00007
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, P2, P3 및 Y 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
Y 가 식 NRa 로 나타내는 기를 나타내는 경우, P2 와 P3 은 모두 아미노기의 보호기이지만, 각각 다른 기를 나타내고, P2 를 탈보호하는 조건하에서 P3 은 안정된 기를 각각 선택한다.
공정 17
상기 식 (ⅹⅶ) 로 나타내는 화합물의 보호기 (P2) 를 제거하여, 상기 식 (ⅹⅹⅴ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 2 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
공정 18
상기 식 (ⅹⅹⅴ) 로 나타내는 아민 유도체 또는 그 염과, 상기 식 (ⅸ) 로 나타내는 카르복실산 유도체로부터 상기 식 (ⅹⅹⅱ) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 반응은 공정 5 에서 사용한 반응 조건에 준한 방법으로 달성할 수 있다.
상기 식 (ⅹⅹⅱ) 로 나타내는 화합물은 <제조법 4> 에서 사용한 스킴에 준한 방법으로 일반식 (ⅰ) 로 나타내는 본 발명의 화합물로 변환시킬 수 있다.
상기 각 반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 서로 혼화되지 않는 용매를 첨가하여 유기층을 분취하고, 이것을 물 등으로 세정한 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리한다. 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하다면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 통상적으로 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (파마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이어 이온 HP-20 (미츠비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 혹은 알킬화 실리카겔에 의한 순상 (順相)·역상 (逆相) 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피이다) 을 적절히 조합하고, 적절한 용리제로 용출시킴으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, <제조예 1> 에서 <제조예 5> 까지의 제조법에서, 출발 원료 또는 부원료로서 사용되는 화합물 (ⅱ), (ⅲ), (ⅵ), (ⅸ), (ⅹ), (ⅹⅰ), (ⅹⅱ), (ⅹⅲ), (ⅹⅳ), (ⅹⅴ), (ⅹⅵ), (ⅹⅸ) 는 모두 그 자체 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터, 공지된 방법에 준하여 처리함으로써, 용이하게 얻을 수 있는 화합물이다.
본 발명의 하이드록시퀴녹살린카르복사마이드 유도체는 우수한 항응고 작용을 갖기 때문에, 의약, 특히, 혈액 응고성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 보다 구체적으로는, 혈액 응고성 질환으로서, 예를 들어, 혈전 색전증, 선천성 항응고 인자 결핍증, 플라스미노겐 이상증의 예방 및/또는 치료제, 인공 판막 치환술 후의 혈전 형성, 또는 비판막성 심방 세동 혹은 판막증을 수반하는 심방 세동에 의한 혈전 형성의 예방제를 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
본 발명의 일반식 (ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 주제 (主劑) 로 하는 의약 조성물을 투여하는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구용 의약의 형태로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁 제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 비경구용 의약의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부 (貼付) 제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은 희석제, 부형제, 결합제, 안정화제, 방부제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 습윤제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제에서 필요에 따라 적절히 선택한 첨가제를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 조정할 수 있다.
그 사용량은 투여되는 자 (온혈 동물, 예를 들어 사람) 의 증상, 체중, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이한데, 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 500 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 50 ㎎/㎏ 체중) 을, 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.005 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.05 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 50 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 5 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
[화학식 8]
Figure pct00008
N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-1 [(1S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 4-하이드록시피페리딘 (1.00 g, 10.0 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (1.89 g, 10.0 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (2.30 g, 12.0 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (1.84 g, 12.0 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 트리에틸아민 (1.21 ㎖, 12.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, NH, 40+M) 로 정제하여, [(1S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (2.02 g, 수율 74 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00009
실시예 1-2 {(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
질소 기류하, [(1S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (1.29 g, 4.74 m㏖) 과 4-클로로페놀 (670 ㎎, 5.21 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.37 g, 5.21 m㏖) 의 톨루엔 용액 (18 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.80 ㎖, 5.21 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 40+M) 로 정제하여, {(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (700 ㎎, 수율 34 ％) 을 담황색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00010
실시예 1-3 N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, {(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (701 ㎎, 1.83 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (5 ㎖) 에, 4N-염산 1,4-디옥산 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-아민염산염 (558 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.500 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (98.0 ㎎, 0.500 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (115 ㎎, 0.600 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (91.0 ㎎, 0.600 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (0.270 ㎖, 2.50 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-아세트산에틸 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (130 ㎎, 수율 57 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00011
실시예 2
[화학식 9]
Figure pct00012
N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-1 {(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (463 ㎎, 2.00 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (416 ㎎, 2.20 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (20 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (460 ㎎, 2.40 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (367 ㎎, 2.40 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (1.10 ㎖, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, {(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (683 ㎎, 수율 93 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00013
실시예 2-2 N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, {(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (111 ㎎, 0.300 m㏖) 의 에탄올 용액 (2.0 ㎖) 에 진한염산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-아민염산염 (100 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.300 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (57.5 ㎎, 0.300 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (69.6 ㎎, 0.360 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (55.6 ㎎, 0.360 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (0.170 ㎖, 1.50 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (59.1 ㎎, 수율 44 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00014
실시예 3
[화학식 10]
Figure pct00015
N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 3-1 {(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, [(1S)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (1.21 g, 4.44 m㏖) 과 2,4-디플루오로페놀 (640 ㎎, 4.89 m㏖) 로부터, {(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (700 ㎎, 수율 41 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00016
실시예 3-2 N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (700 ㎎, 1.82 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-아민염산염 (476 ㎎, 수율 82 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.500 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (98.0 ㎎, 0.500 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (164 ㎎, 수율 67 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00017
실시예 4
[화학식 11]
Figure pct00018
3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 4-1 [(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-2-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (1.32 g, 4.85 m㏖) 과 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (950 ㎎, 5.33 m㏖) 로부터, [(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]카르밤산 t-부틸 (824 ㎎, 수율 39 ％) 을 담황색 유상물로 얻었다.
Figure pct00019
실시예 4-2 3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]카르밤산 t-부틸로부터, (2S)-1-옥소-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}프로판-2-아민염산염을 얻었다. 얻어진 화합물 (184 ㎎, 0.500 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (98.0 ㎎, 0.500 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (115 ㎎, 46 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00020
실시예 5
[화학식 12]
Figure pct00021
N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 5-1 {(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-[(피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염 (155 ㎎, 0.650 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (123 ㎎, 0.650 m㏖) 으로부터, {(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (190 ㎎, 수율 78 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00022
실시예 5-2 N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (190 ㎎, 0.510 m㏖) 로부터, 4-[(1-L-알라닐피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염 (133 ㎎, 수율 84 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (108 ㎎, 0.350 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (68.6 ㎎, 0.350 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (107 ㎎, 수율 68 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00023
실시예 6
[화학식 13]
Figure pct00024
N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 6-1 [(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (269 ㎎, 1.00 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (189 ㎎, 1.00 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (316 ㎎, 수율 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00025
실시예 6-2 N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (306 ㎎, 0.831 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소프로판-2-아민 2 염산염 (283 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (119 ㎎, 0.350 m㏖) 로부터, 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (68.6 ㎎, 0.350 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (87.8 ㎎, 수율 57 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00026
실시예 7
[화학식 14]
Figure pct00027
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 7-1 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘 (5.06 g, 50.0 m㏖) 과 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (10.1 g, 50.0 m㏖) 으로부터, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (5.95 g, 수율 42 ％) 을 담황색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00028
실시예 7-2 [(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.50 m㏖) 과 4-클로로페놀 (490 ㎎, 3.85 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸을 함유하는 혼합물 (1.01 g) 을 얻었다. 추가 정제는 하지 않고, 혼합물 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
MS (FAB, m/z) : 397 (M+H)+.
실시예 7-3 N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (1.39 g, 3.50 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-아민염산염 (131 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (117 ㎎, 0.350 m㏖) 로부터, 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (68.6 ㎎, 0.350 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (55.0 ㎎, 수율 34 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00029
실시예 8
[화학식 15]
Figure pct00030
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 8-1 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (463 ㎎, 2.00 m㏖) 과 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (407 ㎎, 2.00 m㏖) 으로부터, N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (703 ㎎, 수율 92 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00031
실시예 8-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (703 ㎎, 1.80 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-아민염산염 (535 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (317 ㎎, 1.00 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (190 ㎎, 1.00 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (358 ㎎, 수율 79 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00032
실시예 9
[화학식 16]
Figure pct00033
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-2-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.18 g, 4.13 m㏖) 과 2,4-디플루오로페놀 (590 ㎎, 4.54 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸을 함유하는 혼합물 (1.88 g) 을 얻었다. 추가 정제는 하지 않고, 혼합물 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
실시예 1-3 과 동일하게 하여, 얻어진 혼합물 (1.65 g, 4.13 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-옥소부탄-2-아민염산염 (629 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (228 ㎎, 0.682 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (133 ㎎, 0.682 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (174 ㎎, 수율 52 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00034
실시예 10
[화학식 17]
Figure pct00035
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 10-1 [(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐}프로필}카르밤산 t-부틸 (1.13 g, 4.13 m㏖) 과 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (590 ㎎, 4.54 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸을 함유하는 혼합물 (1.58 g) 을 얻었다. 추가 정제는 하지 않고, 혼합물 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
MS (FAB, m/z) : 447 (M+H)+.
실시예 10-2 3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (1.84 g, 4.12 m㏖) 로부터, (2S)-1-옥소-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염 (310 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (184 ㎎, 0.530 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (104 ㎎, 0.530 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (134 ㎎, 수율 49 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00036
실시예 11
[화학식 18]
Figure pct00037
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 11-1 [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-[(피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염 (155 ㎎, 0.650 m㏖) 과 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (132 ㎎, 0.650 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (226 ㎎, 수율 90 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00038
실시예 11-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (226 ㎎, 0.583 m㏖) 로부터, 4-({1-[(2S)-2-아미노부타노일]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴염산염 (133 ㎎, 수율 84 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (113 ㎎, 0.350 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (68.6 ㎎, 0.350 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (107 ㎎, 수율 66 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00039
실시예 12
[화학식 19]
Figure pct00040
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 12-1 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (269 ㎎, 1.00 m㏖) 과 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (203 ㎎, 1.00 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (317 ㎎, 수율 83 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00041
실시예 12-2 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (307 ㎎, 0.805 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (285 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (124 ㎎, 0.350 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (68.6 ㎎, 0.350 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (74.2 ㎎, 수율 47 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00042
실시예 13
[화학식 20]
Figure pct00043
N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 13-1 {(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (2.00 g, 8.63 m㏖) 과 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로프로필아세트산 (1.86 g, 8.63 m㏖) 으로부터, {(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (3.06 g, 수율 90 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00044
실시예 13-2 N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (3.06 g, 7.80 m㏖) 로부터, (1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄아민염산염 (2.00 g, 수율 88 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (2.00 g, 6.84 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (1.48 g, 7.80 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (2.71 g, 수율 85 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00045
실시예 14
[화학식 21]
Figure pct00046
N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 14-1 [(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (269 ㎎, 1.00 m㏖) 과 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세트산 (215 ㎎, 1.00 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (276 ㎎, 수율 70 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00047
실시예 14-2 N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]카르밤산 t-부틸 (266 ㎎, 0.676 m㏖) 로부터, (1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에탄아민 2 염산염 (248 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.439 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (85.6 ㎎, 0.439 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (78.3 ㎎, 수율 38 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00048
실시예 15
[화학식 22]
Figure pct00049
N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 15-1 N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 4-(4-클로로페녹시)피페리딘염산염 (910 ㎎, 3.67 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (876 ㎎, 4.03 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (844 ㎎, 4.40 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (595 ㎎, 4.40 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (0.888 ㎖, 8.07 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, [(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.38 g, 수율 92 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00050
실시예 15-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, [(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.38 g, 3.36 m㏖) 의 에탄올 용액 (12 ㎖) 에 진한염산 (6.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (1.17 g) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (180 ㎎, 0.518 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (148 ㎎, 0.777 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (149 ㎎, 0.777 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (105 ㎎, 0.777 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 트리에틸아민 (0.289 ㎖, 2.07 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (113 ㎎, 수율 45 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00051
실시예 16
[화학식 23]
Figure pct00052
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 16-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (510 ㎎, 2.20 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (478 ㎎, 2.20 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (745 ㎎, 수율 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00053
실시예 16-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (745 ㎎, 1.89 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (550 ㎎, 70 ％) 을 무색 유상물로 얻었다. 질소 기류하, 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.450 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (95.0 ㎎, 0.500 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (101 ㎎, 수율 48 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00054
실시예 17
[화학식 24]
Figure pct00055
N-[(1R)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 17-1 [(1R)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (232 ㎎, 1.00 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-D-발린 (217 ㎎, 1.00 m㏖) 으로부터, [(1R)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (326 ㎎, 수율 83 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00056
실시예 17-2 N-[(1R)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1R)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (326 ㎎, 0.828 m㏖) 로부터, (2 R)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (113 ㎎, 수율 46 ％) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (113 ㎎, 0.382 m㏖) 을 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (72.7 ㎎, 0.382 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (92.8 ㎎, 수율 51 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00057
실시예 18
[화학식 25]
Figure pct00058
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 18-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.80 g, 6.00 m㏖) 과 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (1.28 g, 7.20 m㏖) 로부터, N-[(1S)-2-메틸-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸 (2.09 g, 수율 76 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00059
실시예 18-2 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (2.09 g, 4.54 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (940 ㎎, 2.37 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (540 ㎎, 2.84 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (680 ㎎, 수율 54 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00060
실시예 19
[화학식 26]
Figure pct00061
N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 19-1 4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.50 g, 7.45 m㏖) 과 4-시아노페놀 (980 ㎎, 8.20 m㏖) 로부터, 4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.30 g, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00062
실시예 19-2 [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-2 와 동일하게 하여, 4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.25 g, 7.45 m㏖) 로부터, 4-[(피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염 (1.43 g, 수율 80 ％) 을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물 (1.43 g, 5.97 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.43 g, 6.56 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.28 g, 수율 95 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00063
실시예 19-3 N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.28 g, 5.68 m㏖) 로부터, 4-[(1-발릴피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염 (1.92 g, 수율 100 ％) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (301 ㎎, 1.00 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (228 ㎎, 1.20 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (255 ㎎, 수율 54 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00064
실시예 20
[화학식 27]
Figure pct00065
N-[(1S)-1-{[4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 20-1 2-시아노-4-플루오로페놀
질소 기류하, 5-플루오로살리실알데히드 (1.36 g, 9.71 m㏖) 와 하이드록실아민염산염 (2.00 g, 29.1 m㏖) 의 에탄올 용액 (20 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 피리딘 (3.00 ㎖, 37.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드옥심 (1.47 g, 수율 97 ％) 을 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (1.47 g, 9.48 m㏖) 과 트리에틸아민 (3.96 ㎖, 28.4 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 무수 트리플루오로아세트산 (3.93 ㎖, 28.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 시간 교반하였다. 추가로 탄산칼륨 (1.96 g, 14.2 m㏖) 과 메탄올 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-시아노-4-플루오로페놀 (637 ㎎, 수율 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00066
실시예 20-2 [(1S)-1-{[4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.40 g, 4.65 m㏖) 과 2-시아노-4-플루오로페놀 (637 ㎎, 4.65 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.33 g, 수율 68 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00067
실시예 20-3 N-[(1S)-1-{[4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (910 ㎎, 2.17 m㏖) 로부터, 5-플루오로-2-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]벤조니트릴염산염을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (495 ㎎, 2.60 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (987 ㎎, 수율 93 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00068
실시예 21
[화학식 28]
Figure pct00069
N-[(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 21-1 [(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (786 ㎎, 2.53 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (550 ㎎, 2.53 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (997 ㎎, 수율 83 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00070
실시예 21-2 N-[(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (997 ㎎, 2.10 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (737 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (737 ㎎, 1.80 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (353 ㎎, 1.80 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (609 ㎎, 수율 62 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00071
실시예 22
[화학식 29]
Figure pct00072
N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 22-1 [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시-1-프로피닐)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.80 g, 6.00 m㏖) 과 2-브로모-4-플루오로페놀 (1.38 g, 7.20 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.58 g, 수율 56 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (643 ㎎, 1.36 m㏖) 과 2-프로핀-1-올 (107 ㎎, 1.90 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 와 트리에틸아민 (3.0 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 (98.0 ㎎, 0.140 m㏖) 와 요오드화구리 (53.0 ㎎, 0.280 m㏖) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시-1-프로피닐)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (82.5 ㎎, 수율 14 ％) 을 얻었다.
Figure pct00073
실시예 22-2 [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
수소 기류하, 얻어진 화합물 (82.5 ㎎, 0.184 m㏖) 과 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (14.2 ㎎) 를 메탄올 (4.0 ㎖) 에 현탁시키고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 모액을 농축시켜, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (77.1 ㎎, 수율 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00074
실시예 22-3 N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(3-하이드록시프로필)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (75.6 ㎎, 0.167 m㏖) 로부터, 3-{5-플루오로-2-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]페닐}프로판-1-올염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (38.0 ㎎, 0.200 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (44.6 ㎎, 수율 51 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00075
실시예 23
[화학식 30]
Figure pct00076
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-1 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.50 g, 7.45 m㏖) 과 2,4-디플루오로페놀 (1.07 g, 8.20 m㏖), 트리페닐포스핀 (2.34 g, 8.94 m㏖) 의 톨루엔 용액 (30 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (4.71 ㎖, 8.94 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 40+M) 로 정제하여, 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.28 g, 수율 98 ％) 을 담황색 유상 물질로 얻었다.
Figure pct00077
실시예 23-2 [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.28 g, 7.28 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (30 ㎖) 에 4N-염산 1,4-디옥산 용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 농축시켜 4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘염산염 (1.63 g) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (1.63 g, 6.53 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.56 g, 7.18 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.50 g, 7.84 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (1.06 g, 7.84 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (1.58 ㎖, 14.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.39 g, 수율 89 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00078
실시예 23-3 N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.39 g, 5.79 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (30 ㎖) 에 4N-염산 1,4-디옥산 용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (2.01 g) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (350 ㎎, 1.00 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (285 ㎎, 1.50 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (288 ㎎, 1.50 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (203 ㎎, 1.50 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 트리에틸아민 (0.558 ㎖, 4.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-아세트산에틸 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (283 ㎎, 수율 58 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00079
실시예 24
[화학식 31]
Figure pct00080
N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 24-1 4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.22 g, 6.07 m㏖) 과 3,4-디플루오로페놀 (790 ㎎, 6.07 m㏖) 로부터, 4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.69 g, 수율 89 ％) 을 담황색 유상 물질로 얻었다.
Figure pct00081
실시예 24-2 [(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.69 g, 5.39 m㏖) 로부터 4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘염산염 (1.23 g) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (1.23 g, 4.93 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.18 g, 5.42 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.03 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00082
실시예 24-3 N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.03 g, 4.92 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(3,4-디플루오로페녹시)-피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (1.73 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (350 ㎎, 1.00 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (285 ㎎, 1.50 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (270 ㎎, 수율 56 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00083
실시예 25
[화학식 32]
Figure pct00084
N-{2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 25-1 {2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (231 ㎎, 1.00 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)글리신 (175 ㎎, 1.00 m㏖) 으로부터, {2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (273 ㎎, 수율 77 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00085
실시예 25-2 N-[2-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, {2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}카르밤산 t-부틸 (273 ㎎, 0.773 m㏖) 로부터, 2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에탄아민염산염 (190 ㎎, 수율 85 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (144 ㎎, 0.500 m㏖) 로부터, 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (95.1 ㎎, 0.500 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물을 함유하는 혼합물을 얻었다. 프레파라티브 TLC 로 재정제하여, 표기의 목적 화합물 (28.5 ㎎, 수율 13 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00086
실시예 26
[화학식 33]
Figure pct00087
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 26-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸]카르밤산벤질
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (463 ㎎, 2.00 m㏖) 과 N-(벤질옥시카르보닐)-L-류신 (531 ㎎, 2.00 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸]카르밤산벤질 (755 ㎎, 수율 85 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00088
실시예 26-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-3-메틸부틸]카르밤산벤질 (755 ㎎, 1.70 m㏖) 의 에탄올 용액 (22.5 ㎖) 에, 수소 기류하, 5 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (75.0 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 모액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-아민 (521 ㎎) 을 무색 유상물로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (308 ㎎, 1.00 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (190 ㎎, 1.00 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (230 ㎎, 1.20 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (184 ㎎, 1.20 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 N-메틸모르폴린 (0.550 ㎖, 5.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-아세트산에틸 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (126 ㎎, 수율 26 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00089
실시예 27
[화학식 34]
Figure pct00090
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 27-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (463 ㎎, 2.00 m㏖) 과 (2S)-N-(t-부톡시카르보닐)-2-아미노-3,3-디메틸부티르산 (462 ㎎, 2.00 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (619 ㎎, 수율 76 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00091
실시예 27-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (619 ㎎, 1.52 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (522 ㎎, 수율 100 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물로부터, 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (190 ㎎, 1.00 m㏖) 과 축합하여, 표기의 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 33 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00092
실시예 28
[화학식 35]
Figure pct00093
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 28-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (601 ㎎, 2.00 m㏖) 과 4-플루오로크레졸 (277 ㎎, 2.20 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (480 ㎎, 수율 60 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00094
실시예 28-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (480 ㎎, 1.18 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (388 ㎎, 수율 96 ％) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (194 ㎎, 0.564 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (110 ㎎, 0.564 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (89.5 ㎎, 수율 33 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00095
실시예 29
[화학식 36]
Figure pct00096
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-1 4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
5-클로로-2-하이드록시피리딘 (1.00 g, 7.72 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (77 ㎖) 에, 실온에서 4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (3.02 g, 10.8 m㏖) 과 탄산칼륨 (2.35 g, 17.0 m㏖) 을 첨가하고, 75 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.57 g, 수율 65 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00097
실시예 29-2 [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.57 g, 5.02 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 5-클로로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (1.61 g) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (1.61 g), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.09 g, 5.02 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (814 ㎎, 6.02 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (3.31 ㎖, 30.1 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.44 g, 7.53 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.94 g, 수율 94 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00098
실시예 29-3 (2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.94 g, 4.71 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (1.93 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00099
실시예 29-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.520 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (102 ㎎, 0.520 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (84.3 ㎎, 0.620 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.343 ㎖, 3.12 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.2 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (150 ㎎, 0.780 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (190 ㎎, 수율 76 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00100
실시예 30
[화학식 37]
Figure pct00101
N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 30-1 4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.66 g, 13.1 m㏖), 4-플루오로아닐린 (1.46 g, 13.1 m㏖) 과 아세트산 (0.750 ㎖, 13.1 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 시아노수소화붕소나트륨 (661 ㎎, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조시켜 4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (3.09 g, 수율 80 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00102
실시예 30-2 N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민 2 염산염
4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.50 g, 5.10 m㏖) 과 포름알데히드(2.07 ㎖, 25.5 m㏖) 의 아세트산 용액 (14 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 시아노수소화붕소나트륨 (641 ㎎, 10.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 31 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올 (24 ㎖) 에 용해시킨 후, 진한염산 (10 ㎖) 을 빙랭하에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시켜, N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민 2 염산염 (1.28 g, 수율 89 ％) 을 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00103
실시예 30-3 1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민 2 염산염
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민 2 염산염 (445 ㎎, 1.58 m㏖), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (343 ㎎, 1.48 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (257 ㎎, 1.90 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.556 ㎖, 5.06 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (30 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (364 ㎎, 1.90 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 빙랭하에서 이것에 진한염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시켜, 표기의 목적 화합물 (528 ㎎, 수율 88 ％) 을 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00104
실시예 30-4 N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민 2 염산염 (150 ㎎, 0.390 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (77.3 ㎎, 0.390 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (64.0 ㎎, 0.470 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.217 ㎖, 1.97 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (113 ㎎, 0.590 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (135 ㎎, 수율 71 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00105
실시예 31
[화학식 38]
Figure pct00106
N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐]-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 3.40 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에 진한염산 (5.0 ㎖) 을 빙랭하에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르, n-헥산으로 세정하여 1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민 2 염산염 (768 ㎎, 수율 84 ％) 을 등색 유상물로 얻었다.
1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민 2 염산염 (150 ㎎, 0.410 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (80.3 ㎎, 0.410 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (66.4 ㎎, 0.490 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.225 ㎖, 2.05 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (118 ㎎, 0.610 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (121 ㎎, 수율 64 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00107
실시예 32
[화학식 39]
Figure pct00108
N-[(1S)-1-({4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 32-1 4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.47 g, 5.00 m㏖) 과 아세트알데히드 (0.559 ㎖, 5.00 m㏖) 와 아세트산 (0.0570 ㎖, 1.00 m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (5.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 시아노수소화붕소나트륨 (661 ㎎, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 시간 교반하였다. 추가로 아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.27 g, 수율 79 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00109
실시예 32-2 [(1S)-1-({4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.27 g, 3.94 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(에틸)(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.36 g, 수율 82 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00110
실시예 32-3 1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[에틸(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.36 g, 3.23 m㏖) 로부터, 1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민 2 염산염 (1.37 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00111
실시예 32-4 N-[(1S)-1-({4-[에틸(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, 1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-N-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.510 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (179 ㎎, 수율 72 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00112
실시예 33
[화학식 40]
Figure pct00113
N-[(1S)-2-메틸-1-{[4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 33-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]카르밤산 t-부틸
2-아미노피리딘 (500 ㎎, 5.26 m㏖), 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.06 g, 5.26 m㏖) 과 아세트산 (0.301 ㎖, 5.26 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (53 ㎖) 에, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.41 g, 6.31 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (335 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (335 ㎎) 의 에탄올 용액 (7.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (3.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 N-(피페리딘-4-일)-2-아미노피리딘 3 염산염을 얻었다.
얻어진 화합물, N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (262 ㎎, 1.21 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (196 ㎎, 1.45 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.797 ㎖, 7.25 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (12 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (347 ㎎, 1.81 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-2-메틸-1-{[4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (316 ㎎, 수율 16 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00114
실시예 33-2 N-[(1S)-2-메틸-1-{[4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (316 ㎎, 0.840 m㏖) 의 에탄올 용액 (5.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 농축시켜 N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}피리딘-2-아민 3 염산염을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
얻어진 화합물, 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (165 ㎎, 0.840 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (136 ㎎, 1.01 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.646 ㎖, 5.88 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (241 ㎎, 1.26 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (248 ㎎, 수율 66 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00115
실시예 34
[화학식 41]
Figure pct00116
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 34-1 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
2-아미노-5-플루오로피리딘 (2.00 g, 17.8 m㏖), 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (3.59 g, 17.8 m㏖) 과 아세트산 (1.02 ㎖, 17.8 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (90 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (4.78 g, 21.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 4 일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.53 g, 수율 48 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00117
실시예 34-2 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 3.39 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.29 g, 수율 97 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00118
실시예 34-3 N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로피리딘-2-아민 3 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.29 g, 3.27 m㏖) 로부터, N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로피리딘-2-아민 3 염산염 (1.25 g, 수율 95 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00119
실시예 34-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로피리딘-2-아민 3 염산염 (200 ㎎, 0.510 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (173 ㎎, 수율 75 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00120
실시예 35
[화학식 42]
Figure pct00121
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 35-1 4-[N-(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
4-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.53 g, 5.18 m㏖) 과 포름알데히드 (1.93 ㎖, 25.9 m㏖) 와 아세트산 (0.297 ㎖, 5.18 m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (52 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 시아노수소화붕소나트륨 (685 ㎎, 10.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 4 시간 교반하였다. 추가로 아세트산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액에 에탄올 (26 ㎖) 을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 농축시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[N-(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (332 ㎎, 수율 22 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00122
실시예 35-2 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (332 ㎎, 1.07 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (368 ㎎, 수율 84 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00123
실시예 35-3 N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 3 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (368 ㎎, 0.900 m㏖) 로부터, N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 3 염산염 (370 ㎎, 수율 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00124
실시예 35-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, N-{1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]피페리딘-4-일}-5-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 3 염산염 (181 ㎎, 0.430 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (171 ㎎, 수율 82 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00125
실시예 36
[화학식 43]
Figure pct00126
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 36-1 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 29-1 과 동일하게 하여, 5-트리플루오로메틸-2-피리디놀 (1.00 g, 5.95 m㏖) 로부터, 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.26 g, 수율 61 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00127
실시예 36-2 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.26 g, 3.64 m㏖) 로부터, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.57 g, 수율 97 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00128
실시예 36-3 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.57 g, 3.52 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (1.51 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00129
실시예 36-4 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.480 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (214 ㎎, 수율 87 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00130
실시예 37
[화학식 44]
Figure pct00131
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 37-1 4-{(5-플루오로피리딘-2-일)옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 29-1 과 동일하게 하여, 5-플루오로-2-하이드록시피리딘 (1.00 g, 8.84 m㏖) 으로부터, 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.46 g, 수율 48 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00132
실시예 37-2 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.46 g, 4.93 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.92 g, 수율 99 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00133
실시예 37-3 (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.92 g, 4.85 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (1.93 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00134
실시예 37-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.540 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (200 ㎎, 수율 79 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00135
실시예 38
[화학식 45]
Figure pct00136
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 38-1 4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (533 ㎎, 14.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (3.73 g, 18.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 실온에서 클로로피라진 (1.15 g, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.79 g, 수율 100 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00137
실시예 38-2 2-[(피페리딘-4-일)옥시]피라진 2 염산염
4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.79 g, 10.0 m㏖) 의 에탄올 용액 (20 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 농축시켜 2-[(피페리딘-4-일)옥시]피라진 2 염산염 (2.50 g, 수율 99 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00138
실시예 38-3 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
2-[(피페리딘-4-일)옥시]피라진 2 염산염 (1.26 g, 5.00 m㏖), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.09 g, 5.00 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (811 ㎎, 6.00 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (3.30 ㎖, 30.0 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.44 g, 7.50 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (1.82 g, 수율 96 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00139
실시예 38-4 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (1.82 g, 4.81 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (1.85 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00140
실시예 38-5 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.570 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (232 ㎎, 수율 91 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00141
실시예 39
[화학식 46]
Figure pct00142
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 39-1 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-페녹시피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 페놀 (344 ㎎, 3.33 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.04 g) 을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물 (1.04 g) 의 에탄올 용액 (5.6 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (2.8 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-페녹시피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염 (880 ㎎, 수율 84 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00143
실시예 39-2 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-페녹시피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염 (200 ㎎, 0.640 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (174 ㎎, 수율 61 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00144
실시예 40
[화학식 47]
Figure pct00145
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 40-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 3-하이드록시피리딘 (348 ㎎, 3.66 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 1N-염산으로 추출하고, 수층에 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리성으로 하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (767 ㎎, 수율 61 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00146
실시예 40-2 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (767 ㎎, 2.03 m㏖) 의 에탄올 용액 (4.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 농축시켜 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (786 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00147
실시예 40-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.570 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (148 ㎎, 수율 58 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00148
실시예 41
[화학식 48]
Figure pct00149
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 41-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (580 ㎎, 2.30 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (500 ㎎, 2.30 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (940 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00150
실시예 41-2 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (500 ㎎, 2.30 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (940 ㎎, 2.49 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염을 아모르퍼스로 얻었다. 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.430 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (81.0 ㎎, 0.430 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (104 ㎎, 수율 63 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00151
실시예 42
[화학식 49]
Figure pct00152
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 42-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (580 ㎎, 2.30 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (500 ㎎, 2.30 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일]카르보닐}프로필)카르밤산 t-부틸 (948 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00153
실시예 42-2 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (948 ㎎, 2.21 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (734 ㎎, 수율 91 ％) 을 아모르퍼스로 얻었다. 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.430 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (81.0 ㎎, 0.430 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (71.0 ㎎, 수율 43 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00154
실시예 43
[화학식 50]
Figure pct00155
N-[(1S)-1-({4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 43-1 4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (419 ㎎, 11.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.49 g, 12.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0 ℃ 에서 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (1.43 g, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 1.25 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.71 g, 수율 89 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00156
실시예 43-2 [(1S)-1-({4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.71 g, 8.93 m㏖) 의 에탄올 용액 (17.8 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (8.9 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 농축시켜 6-(피페리딘-4-일)옥시피리딘-3-카르보니트릴 2 염산염 (2.34 g) 을 백색 고체로 얻었다.
얻어진 화합물 (2.34 g), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.94 g, 8.93 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (1.45 g, 10.7 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (4.91 ㎖, 44.7 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (90 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (2.57 g, 13.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (3.50 g, 수율 97 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00157
실시예 43-3 6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코티노니트릴 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-(5-시아노피리딘-2-일)옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (3.50 g, 8.70 m㏖) 로부터, 6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코티노니트릴 2 염산염 (3.28 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00158
실시예 43-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-시아노피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, 6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코티노니트릴 2 염산염 (200 ㎎, 0.530 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (182 ㎎, 수율 72 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00159
실시예 44
[화학식 51]
Figure pct00160
N-[(1S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 44-1 4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
3-플루오로-2-하이드록시피리딘 (1.00 g, 8.84 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (45 ㎖) 에, 실온에서 4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.96 g, 10.6 m㏖) 과 탄산칼륨 (2.69 g, 19.5 m㏖) 을 첨가하고, 75 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.63 g, 수율 62 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00161
실시예 44-2 [(1S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (800 ㎎, 2.70 m㏖) 의 에탄올 용액 (5.4 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (2.7 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 3-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리딘 2 염산염 (633 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
얻어진 화합물 (633 ㎎), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (586 ㎎, 2.70 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (438 ㎎, 3.24 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (1.48 ㎖, 13.5 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (27 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (776 ㎎, 4.05 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 수율 94 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00162
실시예 44-3 (2S)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 2.53 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (975 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00163
실시예 44-4 N-[(1S)-1-({4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-{4-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.540 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (189 ㎎, 수율 74 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00164
실시예 45
[화학식 52]
Figure pct00165
N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 45-1 [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(4-플루오로페닐)술파닐]피페리딘염산염 (1.02 g, 4.12 m㏖), N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (894 ㎎, 4.12 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (612 ㎎, 4.53 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (1.36 ㎖, 12.4 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (41 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (947 ㎎, 4.94 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.64 g, 수율 97 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00166
실시예 45-2 N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (248 ㎎, 0.600 m㏖) 로부터, 표기의 목적 화합물 (213 ㎎, 수율 73 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00167
실시예 46
[화학식 53]
Figure pct00168
N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 46-1 [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (260 ㎎, 0.630 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (6.3 ㎖) 에, 실온에서 m-클로로과벤조산 (504 ㎎, 1.90 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 30 분간 교반하였다. 추가로, 실온에서 m-클로로과벤조산 (504 ㎎, 1.90 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (282 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00169
실시예 46-2 N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (280 ㎎, 0.630 m㏖) 로부터, 표기의 목적 화합물 (221 ㎎, 수율 68 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00170
실시예 47
[화학식 54]
Figure pct00171
N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 47-1 [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (415 ㎎, 1.01 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 m-클로로과벤조산 (268 ㎎, 1.01 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 1N-수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 식염수로 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (379 ㎎, 수율 88 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00172
실시예 47-2 N-[(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (377 ㎎, 0.880 m㏖) 로부터, 표기의 목적 화합물 (203 ㎎, 수율 46 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00173
실시예 48
[화학식 55]
Figure pct00174
N-[(1S)-1-{[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 48-1 4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌 (919 ㎎, 6.70 m㏖), 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.35 g, 6.70 m㏖) 과 아세트산 (0.384 ㎖, 6.70 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (33.5 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.79 g, 8.04 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.68 g, 수율 78 ％) 을 얻었다.
Figure pct00175
실시예 48-2 N-[(1S)-1-{[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.68 g, 5.24 m㏖) 로부터, N-[(1S)-1-{[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.05 g, 수율 93 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00176
실시예 48-3 (2S)-1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.05 g, 4.89 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (1.96 g, 수율 100 ％) 을 담적색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00177
실시예 48-4 N-[(1S)-1-{[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.510 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (171 ㎎, 수율 68 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00178
실시예 49
[화학식 56]
Figure pct00179
N-[(1S)-1-({4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 49-1 4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 및 4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (232 ㎎, 6.08 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (5.5 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.38 g, 6.63 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0 ℃ 에서 2,3,5-트리플루오로피리딘 (750 ㎎, 5.52 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (654 ㎎, 수율 38 ％) 을 무색 유상물로, 또 4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 수율 58 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
Figure pct00180
4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
Figure pct00181
실시예 49-2 [(1S)-1-({4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (654 ㎎, 2.08 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (803 ㎎, 수율 86 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00182
실시예 49-3 (2S)-1-{4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (803 ㎎, 1.94 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (673 ㎎, 수율 90 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00183
실시예 49-4 N-[(1S)-1-({4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-{4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.520 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (148 ㎎, 수율 59 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00184
실시예 50
[화학식 57]
Figure pct00185
N-[(1S)-1-({4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 50-1 [(1S)-1-({4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (893 ㎎, 2.84 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.13 g, 수율 89 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00186
실시예 50-2 (2S)-1-{4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.13 g, 2.73 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (968 ㎎, 수율 92 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00187
실시예 50-3 N-[(1S)-1-({4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-{4-[(2,3-디플루오로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.520 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (196 ㎎, 수율 78 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00188
실시예 51
[화학식 58]
Figure pct00189
N-{(1S)-1-[(4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 51-1 6-클로로-N,N-디메틸니코틴아미드
6-클로로니코티닐클로라이드 (1.00 g, 5.68 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (17 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 2M-N,N-디메틸아민의 테트라하이드로푸란 용액 (14.2 ㎖, 28.4 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌으로 희석한 후, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-N,N-디메틸니코틴아미드 (1.02 g, 수율 97 ％) 를 담적색 유상물로 얻었다.
Figure pct00190
실시예 51-2 4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (232 ㎎, 6.08 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (3.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.38 g, 6.63 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0 ℃ 에서 6-클로로-N,N-디메틸니코틴아미드 (1.02 g, 5.52 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.63 g, 수율 84 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00191
실시예 51-3 {(1S)-1-[(4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.56 g, 4.46 m㏖) 로부터, {(1S)-1-[(4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.57 g, 수율 78 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00192
실시예 51-4 N,N-디메틸-6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코틴아미드 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, {(1S)-1-[(4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.57 g, 3.50 m㏖) 로부터, N,N-디메틸-6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코틴아미드 2 염산염 (1.61 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00193
실시예 51-5 N-{(1S)-1-[(4-{[5-(디메틸카르바모일)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, N,N-디메틸-6-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]니코틴아미드 2 염산염 (200 ㎎, 0.470 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (157 ㎎, 수율 64 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
실시예 52
[화학식 59]
Figure pct00195
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 2-하이드록시-5-메틸피리딘 (400 ㎎, 3.66 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순물과의 혼합물으로서, [(1S)-1-({4-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (2.06 g) 을 얻었다. 이것은 추가로 정제하지 않고, 그 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 혼합물 (2.06 g) 의 에탄올 용액 (3.4 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (1.7 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 (2S)-3-메틸-1-{4-[(5-메틸피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 (815 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (200 ㎎), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (135 ㎎, 0.690 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (102 ㎎, 0.760 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.226 ㎖, 2.06 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (6.9 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (157 ㎎, 0.820 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분자 체로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (161 ㎎, 10 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00196
실시예 53
[화학식 60]
Figure pct00197
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 53-1 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
질소 기류하, 2-클로로-1H-벤즈이미다졸 (1.52 g, 10.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (8.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (순도 55 ％) (516 ㎎, 12.0 m㏖) 를 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 추가로, 요오드화메틸 (0.750 ㎖, 12.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 부어, 생성된 고형물을 여과 채취하여, 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (1.51 g, 수율 91 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
실시예 53-2 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (333 ㎎, 2.00 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (402 ㎎, 2.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (4.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (순도 55 ％) (129 ㎎, 3.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (548 ㎎, 수율 83 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00198
실시예 53-3 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (548 ㎎, 1.66 m㏖) 로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (504 ㎎, 수율 71 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00199
실시예 53-4 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (504 ㎎, 1.17 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-{4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (222 ㎎, 1.17 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (524 ㎎, 수율 89 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00200
실시예 54
[화학식 61]
Figure pct00201
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 54-1 N-메틸-4-플루오로-2-니트로아닐린
질소 기류하, 2,5-디플루오로니트로벤젠 (1.00 g, 6.29 m㏖) 과 메틸아민염산염 (509 ㎎, 7.54 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 ㎖) 에, 탄산칼륨 (2.61 g, 18.9 m㏖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과시켜 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 40+M) 로 정제하여, N-메틸-4-플루오로-2-니트로아닐린 (919 ㎎, 수율 87 ％) 을 등색 고체로 얻었다.
Figure pct00202
실시예 54-2 5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-올
N-메틸-4-플루오로-2-니트로아닐린 (919 ㎎, 5.40 m㏖) 의 메탄올 용액 (30 ㎖) 에, 5 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (1.15 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 용액 (30 ㎖) 에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.31 g, 8.10 m㏖) 을 첨가하고, 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 주입아고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-올 (583 ㎎, 수율 65 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00203
실시예 54-3 4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-올 (225 ㎎, 1.35 m㏖) 에, 옥시염화인 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압하에서 농축시켜 얻어진 잔류물에, 빙랭하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 63 ％ 수소화나트륨 (93.0 ㎎, 2.44 m㏖), 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (491 ㎎, 2.44 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 6 시간 교반하였다. 빙랭하에서, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (108 ㎎, 수율 20 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00204
실시예 54-4 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (108 ㎎, 0.309 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (128 ㎎, 수율 93 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00205
실시예 54-5 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (128 ㎎, 0.285 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (119 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (119 ㎎, 0.285 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (81.0 ㎎, 0.428 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (111 ㎎, 수율 75 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00206
실시예 55
[화학식 62]
Figure pct00207
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 55-1 4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 53-2 와 동일하게 하여, 3-클로로-6-메톡시피리다진 (578 ㎎, 4.00 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (924 ㎎, 4.60 m㏖) 로부터, 4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (964 ㎎, 수율 78 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00208
실시예 55-2 [(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (175 ㎎, 0.566 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (157 ㎎, 수율 68 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00209
실시예 55-3 3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (156 ㎎, 0.382 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (72.6 ㎎, 0.382 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (82.7 ㎎, 수율 45 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00210
실시예 56
[화학식 63]
Figure pct00211
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 56-1 3-클로로-6-이소프로폭시피리다진
질소 기류하, 수소화나트륨 (순도 55 ％) (218 ㎎, 5.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2.0 ㎖) 에, 2-프로판올 (0.770 ㎖, 10.0 m㏖) 을 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 추가로, 3,6-디클로로피리다진 (745 ㎎, 5.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-클로로-6-이소프로폭시피리다진 (486 ㎎, 수율 56 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00212
실시예 56-2 4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 53-2 와 동일하게 하여, 3-클로로-6-이소프로폭시피리다진 (486 ㎎, 2.86 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (790 ㎎, 3.92 m㏖) 로부터, 4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (631 ㎎, 수율 66 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00213
실시예 56-3 [(1S)-1-({4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (631 ㎎, 1.87 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (586 ㎎, 수율 72 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00214
실시예 56-4 3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (574 ㎎, 1.31 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(6-이소프로폭시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3메틸-1-옥시부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (249 ㎎, 1.31 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (581 ㎎, 수율 87 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00215
실시예 57
[화학식 64]
Figure pct00216
N-[(1S)-1-({4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 57-1 4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 53-2 와 동일하게 하여, 2-클로로-5-플루오로피리딘 (393 ㎎, 3.00 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (603 ㎎, 3.00 m㏖) 로부터, 4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (811 ㎎, 수율 86 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00217
실시예 57-2 [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (468 ㎎, 1.50 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (321 ㎎, 수율 52 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00218
실시예 57-3 N-[(1S)-1-({4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (315 ㎎, 0.766 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(2-클로로피리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (146 ㎎, 0.766 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (298 ㎎, 수율 80 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00219
실시예 58
[화학식 65]
Figure pct00220
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 58-1 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-메탄술포닐옥시피페리딘 (834 ㎎, 3.00 m㏖) 과 2-메르캅토벤즈이미다졸 (450 ㎎, 3.00 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 탄산칼륨 (414 ㎎, 3.00 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-메탄올의 혼합 용매에 현탁시키고, 생성된 침전을 여과 채취하여, 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (473 ㎎, 수율 47 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00221
실시예 58-2 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (473 ㎎, 1.42 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 부틸리튬 (1.58 M 의 헥산 용액) (1.08 ㎖, 1.70 m㏖) 을 첨가하여 15 분간 교반하고, 추가로 요오드화메틸 (0.180 ㎖, 2.84 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (493 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00222
실시예 58-3 [(1S)-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (493 ㎎, 1.42 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (361 ㎎, 수율 57 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00223
실시예 58-4 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (361 ㎎, 0.809 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-{4-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (154 ㎎, 0.809 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (331 ㎎, 수율 79 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00224
실시예 59
[화학식 66]
Figure pct00225
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 59-1 4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 58-1 과 동일하게 하여, 4-메탄술포닐옥시피페리딘 (834 ㎎, 3.00 m㏖) 과 2-메르캅토-5-메톡시벤조티아졸 (592 ㎎, 3.00 m㏖) 로부터, 4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (922 ㎎, 수율 81 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00226
실시예 59-2 N-[(1S)-1-({4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (921 ㎎, 2.42 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (873 ㎎, 수율 98 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00227
실시예 59-3 3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (873 ㎎, 1.95 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-메톡시벤조티아졸-2-일)티오]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (380 ㎎, 2.00 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (883 ㎎, 수율 82 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00228
실시예 60
[화학식 67]
Figure pct00229
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 60-1 1-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]에타논
질소 기류하, 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논 (770 ㎎, 5.00 m㏖) 과 탄산칼륨 (860 ㎎, 5.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5 ㎖) 에, 실온에서 브롬화벤질 (1.03 g, 6.00 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]에타논 (1.20 g, 수율 98 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00230
실시예 60-2 아세트산-2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐
질소 기류하, 1-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]에타논 (1.20 g, 4.91 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (20 ㎖) 에, 실온에서 m-클로로과벤조산 (2.54 g, 14.7 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과 제거한 후, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 분액하여, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 아세트산-2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐 (1.19 g, 수율 93 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00231
실시예 60-3 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀
질소 기류하, 아세트산-2-벤질옥시-4-플루오로페닐 (1.19 g, 4.57 m㏖) 의 메탄올 용액 (20 ㎖) 에, 실온에서 나트륨메톡사이드 (494 ㎎, 9.14 m㏖) 를 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀 (900 ㎎, 수율 90 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00232
실시예 60-4 [(1S)-1-{[4-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.24 g, 4.12 m㏖) 과 2-(벤질옥시)-4-플루오로페놀 (900 ㎎, 4.12 m㏖) 로부터, [(1S)-1-{[4-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.18 g) 을 무색 유상물의 혼합물로 얻었다.
Figure pct00233
실시예 60-5 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
[(1S)-1-{[4-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.18 g, 2.36 m㏖) 에 10 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (120 ㎎) 를 첨가하고, 수소 기류하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (478 ㎎, 수율 49 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00234
실시예 60-6 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (478 ㎎, 1.16 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (220 ㎎, 1.16 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (411 ㎎, 수율 73 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00235
실시예 61
[화학식 68]
Figure pct00236
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 61-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘염산염 (2.44 g, 10.0 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (2.17 g, 10.0 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (3.88 g, 수율 96 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
실시예 61-2 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (3.88 g, 9.55 m㏖) 로부터, (4-플루오로페닐)(1-L-발릴피페리딘-4-일)메타논염산염 (3.17 g, 수율 97 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다. 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.580 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (110 ㎎, 0.580 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (143 ㎎, 수율 51 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00237
실시예 62
[화학식 69]
Figure pct00238
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 62-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘염산염 (913 ㎎, 3.24 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (704 ㎎, 3.24 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (1.41 g, 수율 98 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00239
실시예 62-2 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (1.41 g, 3.16 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염 (1.14 g, 수율 95 ％) 을 아모르퍼스로 얻었다. 얻어진 화합물 (220 ㎎, 0.580 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (110 ㎎, 0.580 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (132 ㎎, 수율 45 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00240
실시예 63
[화학식 70]
Figure pct00241
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 63-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (500 ㎎, 1.66 m㏖) 과 4-플루오로-2-메톡시페놀 (260 ㎎, 1.83 m㏖), 트리페닐포스핀 (480 ㎎, 1.83 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (0.930 ㎖, 1.83 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (520 ㎎, 수율 74 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00242
실시예 63-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (400 ㎎, 0.940 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에 진한염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켜 (2S)-1-[4-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (340 ㎎) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (340 ㎎, 0.940 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (180 ㎎, 0.940 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (270 ㎎, 1.41 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (150 ㎎, 1.13 m㏖), 추가로 N-메틸모르폴린 (0.410 ㎖, 3.77 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (459 ㎎, 수율 98 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00243
실시예 64
[화학식 71]
Figure pct00244
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 64-1 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (452 ㎎, 3.66 m㏖) 과 N-{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.32 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 63 ％ 수소화나트륨 (278 ㎎, 7.32 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 빙랭하에서, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (568 ㎎, 수율 43 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00245
실시예 64-2 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (194 ㎎, 0.489 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (163 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (163 ㎎, 0.489 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (139 ㎎, 0.734 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (90.0 ㎎, 수율 39 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00246
실시예 65
[화학식 72]
Figure pct00247
N-[(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 65-1 [(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 64-1 과 동일하게 하여, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.42 g, 7.32 m㏖) 과 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (2.00 g, 6.66 m㏖) 로부터, N-[(1S)-1-({4-(5-브로모피리미딘-2-일)옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.74 g, 수율 57 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00248
실시예 65-2 N-[(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.74 g, 3.80 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (1.50 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.508 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (145 ㎎, 0.762 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (136 ㎎, 수율 51 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00249
실시예 66
[화학식 73]
Figure pct00250
5-플루오로-2-[(1-{N-[(3-하이드록시퀴녹살린-2 일)카르보닐]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸
실시예 66-1 4-[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 23-1 과 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.50 g, 7.45 m㏖) 과 5-플루오로-2-하이드록시벤조산메틸 (1.40 g, 8.20 m㏖) 로부터, 4-[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.39 g, 수율 91 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00251
실시예 66-2 2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤조산메틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.39 g, 6.76 m㏖) 로부터, 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸염산염 (1.87 g, 수율 95 ％) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (1.87 g, 6.45 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.54 g, 7.10 m㏖) 을 축합하여, 2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤조산메틸 (2.62 g, 수율 90 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00252
실시예 66-3 5-플루오로-2-[(1-{N-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-일)카르보닐]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸
실시예 23-3 과 동일하게 하여, 2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤조산메틸 (1.86 g, 5.79 m㏖) 로부터, 5-플루오로-2-[(1-L-발릴피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸염산염 (1.72 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (1.00 g, 2.57 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (734 ㎎, 3.86 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (1.09 g, 수율 74 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00253
실시예 67
[화학식 74]
Figure pct00254
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 67-1 [(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2-벤조이소옥사졸 (2.00 g, 9.08 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (2.17 g, 9.99 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (3.70 g, 수율 97 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00255
실시예 67-2 N-[(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (3.70 g, 8.78 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (3.20 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (400 ㎎, 1.12 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (319 ㎎, 1.68 m㏖) 을 축합하여, N-[(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드 (220 ㎎, 수율 40 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00256
실시예 67-3 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
N-[(1S)-1-{[4-(6-플루오로-1,2-벤조이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드 (150 ㎎, 0.305 m㏖) 의 메탄올 용액 (3.0 ㎖) 에, 5 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (50.0 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 용액 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 2N-수산화나트륨 수용액 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 빙랭하에서, 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜, 표기의 목적 화합물 (122 ㎎, 수율 81 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00257
실시예 68
[화학식 75]
Figure pct00258
N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 68-1 4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.50 g, 7.45 m㏖) 과 2-브로모-4-플루오로페놀 (1.57 g, 8.20 m㏖) 로부터, 4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.45 g, 수율 88 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00259
실시예 68-2 4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (910 ㎎, 3.67 m㏖) 과 모르폴린 (0.0700 ㎖, 0.801 m㏖) 의 톨루엔 용액 (5 ㎖) 에, 실온에서 나트륨 t-부톡사이드 (77.0 ㎎, 0.801 m㏖) 와 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (200 ㎎, 0.320 m㏖) 과, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (61.0 ㎎, 0.107 m㏖) 을 순차 첨가하고, 10 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (154 ㎎, 수율 76 ％) 을 황색 유상 물질로 얻었다.
Figure pct00260
실시예 68-3 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로-2-모르폴린-4-일페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (154 ㎎, 0.405 m㏖) 로부터, 4-{5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]페닐}모르폴린염산염 (128 ㎎, 수율 100 ％) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (128 ㎎, 0.405 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (132 ㎎, 0.607 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (199 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00261
실시예 68-4 N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (195 ㎎, 0.405 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[4-플루오로-2-(모르폴린-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (223 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (223 ㎎, 0.405 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (116 ㎎, 0.608 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (133 ㎎, 수율 57 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00262
실시예 69
[화학식 76]
Figure pct00263
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 69-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (116 ㎎, 0.500 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-(S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부탄산 (117 ㎎, 0.500 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (115 ㎎, 0.600 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (81.0 ㎎, 0.600 m㏖), N-메틸모르폴린 (0.440 ㎖, 2.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (89.0 ㎎, 수율 44 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00264
실시예 69-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (86.0 ㎎, 0.210 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (2.0 ㎖) 에, 물 (0.5 ㎖) 과 진한염산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 농축시켜 (3S)-3-아미노-4-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-메틸-4-옥소부탄-2-올염산염을 무색 유상물로 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 그 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
질소 기류하, 얻어진 화합물과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (40.0 ㎎, 0.210 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (4.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (48.0 ㎎, 0.250 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (34.0 ㎎, 0.250 m㏖), 추가로 N-메틸모르폴린 (0.0930 ㎖, 0.840 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (62.0 ㎎, 수율 62 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00265
실시예 70
[화학식 77]
Figure pct00266
아세트산 5-플루오로-2-[(1-{N-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-일)카르보닐]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]벤질
실시예 70-1 아세트산 2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤질
질소 기류하, 4-(4-플루오로-2-메톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.59 g, 4.50 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액 (0.990 M, 13.6 ㎖, 13.5 m㏖) 을 천천히 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 로쉘염의 수용액, 아세트산에틸을 순차 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-(4-플루오로-2-하이드록시메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.13 g, 수율 77 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (350 ㎎, 1.08 m㏖) 의 피리딘 용액 (5 ㎖) 에, 무수 아세트산 (0.304 ㎖, 3.24 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 4-(2-아세톡시메틸-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (396 ㎎) 을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 얻어진 화합물 (396 ㎎, 1.08 m㏖) 로부터, 아세트산 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]벤질염산염 (328 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (328 ㎎, 1.08 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (352 ㎎, 1.62 m㏖) 을 축합하여, 아세트산-2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤질 (475 ㎎, 수율 94 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00267
실시예 70-2 아세트산 5-플루오로-2-[(1-{N-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-일)카르보닐]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]벤질
실시예 23-3 과 동일하게 하여, 아세트산 2-({1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]피페리딘-4-일}옥시)-5-플루오로벤질 (475 ㎎, 1.02 m㏖) 로부터, 아세트산 5-플루오로-2-[(1-발릴피페리딘-4-일)옥시]벤질염산염 (410 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (230 ㎎, 0.571 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (163 ㎎, 0.856 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (240 ㎎, 수율 78 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00268
실시예 71
[화학식 78]
Figure pct00269
N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
5-플루오로-2-[(1-{N-[(3-하이드록시퀴녹살린-2-일)카르보닐]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸 (120 ㎎, 0.223 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (3.0 ㎖) 에, 2N-수산화나트륨 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 빙랭하에서, 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜, 표기의 목적 화합물 (84.0 ㎎, 수율 76 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00270
실시예 72
[화학식 79]
Figure pct00271
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 72-1 4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 23-1 과 동일하게 하여, 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (740 ㎎, 3.68 m㏖) 과 5-플루오로-8-하이드록시퀴놀린 (600 ㎎, 3.68 m㏖) 으로부터, 4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.14 g, 수율 90 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00272
실시예 72-2 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-플루오로-퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.14 g, 3.29 m㏖) 로부터, 5-플루오로-8-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴놀린염산염 (1.02 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (720 ㎎, 2.26 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (588 ㎎, 2.71 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (772 ㎎, 수율 77 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00273
실시예 72-3 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (772 ㎎, 1.73 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-플루오로퀴놀린-8-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (725 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.478 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (136 ㎎, 0.717 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 65 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00274
실시예 73
[화학식 80]
Figure pct00275
N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 73-1 4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-(2-브로모-4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (350 ㎎, 0.935 m㏖) 과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (233 ㎎, 1.12 m㏖) 의 1,2-디메톡시에탄-물 (5.0 ㎖, 4 : 4, v/v) 의 혼합 용액에, 탄산칼륨 (775 ㎎, 5.61 m㏖) 과 테트라키스(트리페닐프포스핀)팔라듐 (108 ㎎, 0.0935 m㏖) 을 순차 첨가하고, 가열 환류에서 하룻밤 교반하였다. 반응액 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (253 ㎎, 수율 72 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00276
실시예 73-2 [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸로부터, 4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘염산염 (210 ㎎, 수율 100 ％) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (210 ㎎, 0.674 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (176 ㎎, 0.809 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (158 ㎎, 수율 49 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00277
실시예 73-3 N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (158 ㎎, 0.333 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페녹시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (137 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (70.0 ㎎, 0.170 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (49.0 ㎎, 0.256 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (92.0 ㎎, 수율 99 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00278
실시예 74
[화학식 81]
Figure pct00279
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-6-플루오로-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 74-1 6-플루오로-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산에틸
질소 기류하, 4-플루오로-2-니트로아닐린 (672 ㎎, 4.31 m㏖) 과 케토말론산디에틸 (500 ㎎, 2.87 m㏖) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 그 후, 염화주석 (Ⅱ) 2 수화물 (1.62 g, 7.18 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 5.0 ㎖ 까지 농축시키고, 2N-염산 수용액에 주입하고 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 6-플루오로-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르복실산에틸 (105 ㎎, 수율 16 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (59.0 ㎎, 0.248 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에, 실온에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (66.0 ㎎, 0.290 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 6-플루오로-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산에틸 (52.0 ㎎, 수율 90 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00280
실시예 74-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-6-플루오로-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
질소 기류하, 6-플루오로-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산에틸 (73.0 ㎎, 0.309 m㏖) 의 수용액 (2.0 ㎖) 에, 수산화리튬 1 수화물 (32.0 ㎎, 0.773 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 반응시켰다. 반응액을 빙랭하에서, 2N-염산 수용액에 주입하여 침전된 고체를 여과 채취하고, 건조시켜 6-플루오로-3-하이드록시-2-퀴녹살린 카르복실산 (52.0 ㎎, 수율 81 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (52.0 ㎎, 0.250 m㏖) 과 (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 (74.0 ㎎, 0.250 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (72.0 ㎎, 0.375 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (51.0 ㎎, 0.375 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (90.0 ㎎, 수율 74 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00281
실시예 75
[화학식 82]
Figure pct00282
N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 75-1 2-[(1-{N-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로벤조산메틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.20 g, 3.40 m㏖) 로부터, 5-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]벤조산메틸염산염 (985 ㎎, 수율 100 ％) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (985 ㎎, 3.40 m㏖) 과 N-(벤질옥시카르보닐)-L-발린 (1.02 g, 4.07 m㏖) 을 축합하여, 2-[(1-{N-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로벤조산메틸 (1.49 g, 수율 90 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00283
실시예 75-2 {(1S)-1-[(4-{2-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-4-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산벤질
2-[(1-{N-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로벤조산메틸 (1.23 g, 2.53 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (30 ㎖) 에, 2N-수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 빙랭하에서, 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜 2-[(1-{N-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-L-발릴}피페리딘-4-일)옥시]-5-플루오로벤조산 (840 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 화합물 (840 ㎎, 1.78 m㏖) 과 아세토하이드라지드 (198 ㎎, 2.67 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (25 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (512 ㎎, 2.67 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (361 ㎎, 2.67 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, {(1S)-1-[(4-{2-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-4-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산벤질 (854 ㎎, 수율 91 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00284
실시예 75-3 [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산벤질
질소 기류하, {(1S)-1-[(4-{2-[(2-아세틸하이드라지노)카르보닐]-4-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산벤질 (420 ㎎, 0.795 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (15 ㎖) 에, p-톨루엔술포닐클로라이드 (420 ㎎, 0.874 m㏖), 트리에틸아민 (0.244 ㎖, 1.75 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 빙랭하에서, 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, [(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산벤질 (227 ㎎, 수율 56 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00285
실시예 75-4 N-[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
[(1S)-1-({4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산벤질 (464 ㎎, 0.909 m㏖) 의 메탄올 용액 (10 ㎖) 에, 5 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (193 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 (334 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 결정으로 얻었다.
얻어진 화합물 (165 ㎎, 0.438 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (125 ㎎, 0.657 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (126 ㎎, 0.657 m㏖) 과 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (89.0 ㎎, 0.657 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 2N-염산 수용액에 주입하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하고, 농축시켜 얻어진 잔류물을 염화메틸렌-디메틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (217 ㎎, 수율 90 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00286
실시예 76
[화학식 83]
Figure pct00287
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 76-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
[(1S)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 5-하이드록시-2-메틸피리딘 (404 ㎎, 3.66 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 4 일간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 1N-염산으로 추출하였다. 수층을 5N-수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기층을 농축시켜, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (980 ㎎, 수율 72 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00288
실시예 76-2 (2S)-3-메틸-1-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (980 ㎎, 2.50 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (907 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00289
실시예 76-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-{4-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.549 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (228 ㎎, 수율 90 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00290
실시예 77
[화학식 84]
Figure pct00291
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 77-1 [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 3-클로로-5-하이드록시피리딘 (474 ㎎, 3.66 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (253 ㎎, 수율 18 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00292
실시예 77-2 (2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (253 ㎎, 0.614 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (236 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00293
실시예 77-3 N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-1-{4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (236 ㎎, 0.613 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (189 ㎎, 수율 64 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00294
실시예 78
[화학식 85]
Figure pct00295
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 78-1 4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (404 ㎎, 10.6 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (4.8 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.30 g, 5.78 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0 ℃ 에서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘염산염 (1.00 g, 4.82 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 1N-수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 하고 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켜, 4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (884 ㎎, 수율 53 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00296
실시예 78-2 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 29-2 와 동일하게 하여, 4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (884 ㎎, 2.55 m㏖) 로부터, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (610 ㎎, 수율 54 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00297
실시예 78-3 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염
실시예 29-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (610 ㎎, 1.37 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (583 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00298
실시예 78-4 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 29-4 와 동일하게 하여, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.478 m㏖) 으로부터, 표기의 목적 화합물 (152 ㎎, 수율 61 ％) 을 무색 고체로 얻었다.
Figure pct00299
실시예 79
[화학식 86]
Figure pct00300
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 79-1 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 64-1 과 동일하게, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.883 ㎖, 7.32 m㏖) 과 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (2.00 g, 6.66 m㏖) 로부터, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (2.74 g, 수율 92 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00301
실시예 79-2 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (2.74 g, 6.14 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염 (2.48 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.522 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (136 ㎎, 0.784 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (240 ㎎, 수율 92 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00302
실시예 80
[화학식 87]
Figure pct00303
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 80-1 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 64-1 과 동일하게 하여, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (2.84 g, 13.3 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.68 g, 13.3 m㏖) 로부터, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.10 g, 수율 44 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00304
실시예 80-2 4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (750 ㎎, 2.09 m㏖) 과 페닐보론산 (382 ㎎, 3.14 m㏖) 의 1,2-디메톡시에탄-물의 혼합 용액 (5.0 ㎖, 4 : 1, v/v) 에, 탄산칼륨 (1.73 g, 12.5 m㏖) 과 테트라키스(트리페닐프포스핀)팔라듐 (242 ㎎, 0.0209 m㏖) 을 순차 첨가하고, 가열 환류에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 40+M) 로 정제하여, 4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (584 ㎎, 수율 79 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00305
실시예 80-3 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (580 ㎎, 1.63 m㏖) 로부터, 5-페닐-2-[(피페리딘-4-일)옥시]피리미딘염산염 (0.476 ㎎) 을 무색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (476 ㎎, 1.63 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (532 ㎎, 2.45 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (740 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00306
실시예 80-4 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (740 ㎎, 1.63 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(5-페닐피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염 (0.636 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (200 ㎎, 0.512 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (136 ㎎, 0.784 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (130 ㎎, 수율 48 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00307
실시예 81
[화학식 88]
Figure pct00308
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-페닐피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 81-1 [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 64-1 과 동일하게 하여, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (452 ㎎, 3.66 m㏖) 과 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 3.32 m㏖) 로부터, [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (575 ㎎, 수율 42 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00309
실시예 81-2 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-페닐피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 80-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (280 ㎎, 8.92 m㏖) 과 페닐보론산 (163 ㎎, 1.34 m㏖) 으로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-페닐피페리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (297 ㎎, 수율 94 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00310
실시예 81-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-페닐피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-페닐피페리딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (297 ㎎, 0.653 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(2-페닐피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염 (255 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (127 ㎎, 0.325 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (93.0 ㎎, 0.487 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (80.0 ㎎, 수율 47 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00311
실시예 82
[화학식 90]
Figure pct00312
N-[(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 82-1 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (4.00 g, 20.1 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (80 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 요오드화메틸 (2.75 ㎖, 44.2 m㏖), 63 ％ 수소화나트륨 (2.29 g, 60.2 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하에서, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, Si, 40+M) 로 정제하여, 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.17 g, 수율 48 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00313
실시예 82-2 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.17 g, 9.55 m㏖) 의 메탄올 용액 (50 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 수소화붕소나트륨 (433 ㎎, 11.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙랭하에서, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (2.19 g) 을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 64-1 과 동일하게 하여, 얻어진 화합물 (1.25 g, 5.45 m㏖) 과 5-브로모-2-클로로피리미딘 (1.58 g, 8.18 m㏖) 으로부터, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.41 g, 수율 67 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00314
실시예 82-3 [(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (300 ㎎, 0.777 m㏖) 로부터, 5-브로모-2-[(3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘염산염 (0.251 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (251 ㎎, 0.777 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (253 ㎎, 1.16 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (322 ㎎, 수율 85 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00315
실시예 82-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 1-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-({4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (322 ㎎, 0.663 m㏖) 로부터, (2S)-1-{4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-3,3-디메틸피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (280 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (140 ㎎, 0.332 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (95.0 ㎎, 0.497 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (70.0 ㎎, 수율 38 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00316
실시예 83
[화학식 91]
Figure pct00317
N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 83-1 4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (229 ㎎, 6.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (5.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.04 g, 5.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 0 ℃ 에서 3,5-디플루오로피리딘 (645 ㎎, 5.50 m㏖) 을 첨가하고, 16.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.48 g, 수율 99 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00318
실시예 83-2 [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.48 g, 4.99 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 3-플루오로-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘염산염을 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 그 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물, N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.09 g, 4.99 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (810 ㎎, 5.99 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (2.75 ㎖, 25.0 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (50 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.44 g, 7.49 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.89 g, 수율 96 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00319
실시예 83-3 (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.89 g, 4.78 m㏖) 의 에탄올 용액 (9.6 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (4.8 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (1.85 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00320
실시예 83-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-1-{4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.543 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (106 ㎎, 0.543 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (88.1 ㎎, 0.652 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.299 ㎖, 2.72 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.4 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (156 ㎎, 0.815 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시키고, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (160 ㎎, 수율 63 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00321
실시예 84
[화학식 92]
Figure pct00322
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 84-1 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-올 (597 ㎎, 3.33 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.11 g, 수율 75 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00323
실시예 84-2 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염
{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (1.11 g, 2.49 m㏖) 의 에탄올 용액 (5.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (2.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (970 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00324
실시예 84-3 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.478 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (93.7 ㎎, 0.478 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (77.5 ㎎, 0.574 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.263 ㎖, 2.39 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (4.8 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (137 ㎎, 0.717 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (145 ㎎, 수율 59 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00325
실시예 85
[화학식 93]
Figure pct00326
N-[(1S)-1-({4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 85-1 4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
60 ％ 수소화나트륨 (229 ㎎, 6.00 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (5.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.04 g, 5.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 0 ℃ 에서 2-클로로-5-에틸피리미딘 (0.689 ㎖, 5.50 m㏖) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.03 g, 수율 67 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00327
실시예 85-2 [(1S)-1-({4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.03 g, 3.35 m㏖) 의 에탄올 용액 (6.8 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (3.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 5-에틸-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 2 염산염을 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 그 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물, N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (728 ㎎, 3.35 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (543 ㎎, 4.02 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (1.11 ㎖, 10.1 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (34 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (964 ㎎, 5.03 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 6 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.20 g, 수율 88 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00328
실시예 85-3 (2S)-1-{4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-1-({4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.20 g, 2.95 m㏖) 의 에탄올 용액 (6.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (1.20 g, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00329
실시예 85-4 N-[(1S)-1-({4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-1-{4-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.527 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (103 ㎎, 0.527 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (85.5 ㎎, 0.633 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.174 ㎖, 2.11 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.3 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (152 ㎎, 0.633 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (206 ㎎, 수율 82 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00330
실시예 86
[화학식 94]
Figure pct00331
3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 86-1 [(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (329 ㎎, 1.09 m㏖) 과 6-메톡시피리딘-3-올 (137 ㎎, 1.09 m㏖), 트리페닐포스핀 (345 ㎎, 1.31 m㏖) 의 톨루엔 용액 (5.0 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (0.690 ㎖, 1.31 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 6 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (273 ㎎, 수율 61 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00332
실시예 86-2 (2S)-1-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (273 ㎎, 0.669 m㏖) 의 에탄올 용액 (2.0 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (270 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00333
실시예 86-3 3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-1-{4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (255 ㎎, 0.669 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (131 ㎎, 0.669 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (109 ㎎, 0.803 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.221 ㎖, 2.68 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (6.7 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (193 ㎎, 1.00 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (253 ㎎, 수율 79 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00334
실시예 87
[화학식 95]
Figure pct00335
N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 87-1 [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 5-클로로-2-하이드록시피리미딘염산염 (612 ㎎, 3.66 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-1-({4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (517 ㎎, 수율 38 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00336
실시예 87-2 (2S)-1-{4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (517 ㎎, 1.25 m㏖) 의 에탄올 용액 (2.6 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (1.3 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-1-{4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (456 ㎎, 수율 94 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00337
실시예 87-3 N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-1-{4-[(5-클로로피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.519 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (102 ㎎, 0.519 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (84.1 ㎎, 0.622 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.285 ㎖, 2.59 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.2 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (149 ㎎, 0.778 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (198 ㎎, 수율 79 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00338
실시예 88
[화학식 96]
Figure pct00339
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 88-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
{(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (1.00 g, 3.33 m㏖) 과 3-메틸피라진-2-올 (403 ㎎, 3.66 m㏖), 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.99 m㏖) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에, 실온에서 아조디카르복실산디이소프로필의 40 ％ 톨루엔 용액 (2.10 ㎖, 3.99 m㏖) 을 첨가하고, 동 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 1N-수산화나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (933 ㎎, 수율 71 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00340
실시예 88-2 (2S)-3-메틸-1-{4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염
[(1S)-2-메틸-1-({4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (933 ㎎, 2.38 m㏖) 의 에탄올 용액 (4.8 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 진한염산 (2.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시켜 (2S)-3-메틸-1-{4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (920 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00341
실시예 88-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
(2S)-3-메틸-1-{4-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎, 0.547 m㏖), 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (107 ㎎, 0.547 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (88.8 ㎎, 0.657 m㏖) 과 N-메틸모르폴린 (0.301 ㎖, 2.74 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (5.5 ㎖) 에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (157 ㎎, 0.821 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 혼합 용매에 현탁시킨 후, 고형물을 여과 채취하여, 표기의 목적 화합물 (181 ㎎, 수율 71 ％) 을 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00342
실시예 89
[화학식 97]
Figure pct00343
N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시-N-메틸퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 89-1 [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]메틸카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘염산염 (300 ㎎, 1.29 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발린 (300 ㎎, 1.29 m㏖) 으로부터, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]메틸카르밤산 t-부틸 (530 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00344
실시예 89-2 N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시-N-메틸퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]메틸카르밤산 t-부틸 (530 ㎎, 1.29 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (400 ㎎, 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.290 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (60.0 ㎎, 0.290 m㏖) 을 축합하여, N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시-N-메틸퀴녹살린-2-카르복사마이드 (88.0 ㎎, 수율 63 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00345
실시예 90
[화학식 98]
Figure pct00346
N-[(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 90-1 4-(2-시클로헥센-1-일옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (1.00 g, 4.97 m㏖) 과 3-브로모 시클로헥센 (300 ㎎, 1.29 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 산화은 (1.48 g) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 모액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하여, 표기 화합물 (467 ㎎, 수율 36 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
실시예 90-2 4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
4-(2-시클로헥센-1-일옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (360 ㎎, 1.29 m㏖) 의 에탄올 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 5 ％ 팔라듐 탄소 촉매 (60.0 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 모액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하여, 4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (211 ㎎, 수율 58 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00348
실시예 90-3 [(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (210 ㎎, 0.740 m㏖) 로부터, 4-(시클로헥실옥시)피페리딘염산염 (160 ㎎, 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물 (160 ㎎, 0.730 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (160 ㎎, 0.730 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (280 ㎎, 수율 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00349
실시예 90-4 N-[(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (280 ㎎, 0.730 m㏖) 로부터, (2S)-1-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민염산염 (194 ㎎, 83 ％) 을 아모르퍼스로 얻었다. 얻어진 화합물 (190 ㎎, 0.600 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (110 ㎎, 0.600 m㏖) 을 축합하여, N-[(1S)-1-{[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드 (219 ㎎, 수율 81 ％) 를 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00350
실시예 91
[화학식 99]
Figure pct00351
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 91-1 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-올
질소 기류하, 6-메톡시-2-메틸벤조티아졸 (500 ㎎, 2.79 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (10 ㎖) 에, -78 ℃ 에서 1N-브롬화붕소염화메틸렌 용액 (8.4 ㎖, 8.40 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (야마젠사 제조, W-Prep 2XY) 로 정제하여, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-올 (103 ㎎, 수율 22 ％) 을 무색 유상물로 얻었다.
Figure pct00352
실시예 91-2 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-올 (100 ㎎, 0.610 m㏖) 과 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (200 ㎎, 0.670 m㏖) 로부터, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (214 ㎎, 수율 79 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00353
실시예 91-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 2-2 와 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (210 ㎎, 0.470 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-{4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-아민염산염 (180 ㎎, 100 ％) 을 무색 유상물로 얻었다. 얻어진 화합물 (180 ㎎, 0.470 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (90.0 ㎎, 0.470 m㏖) 을 축합하여, 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드 (181 ㎎, 수율 74 ％) 를 황색 고체로 얻었다.
Figure pct00354
실시예 92
[화학식 100]
Figure pct00355
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 92-1 4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (360 ㎎, 1.00 m㏖) 과 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (555 ㎎, 1.51 m㏖) 의 톨루엔 용액 (6.0 ㎖) 에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116 ㎎, 0.100 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (183 ㎎, 수율 52 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00356
실시예 92-2 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (183 ㎎, 0.513 m㏖) 로부터 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-피리딘-2-일피리미딘 2 염산염 (169 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (169 ㎎, 0.513 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (167 ㎎, 0.770 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (212 ㎎, 수율 91 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00357
실시예 92-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (212 ㎎, 0.465 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥시-1-{4-[(5-피리딘-2-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (200 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (100 ㎎, 0.247 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (71.0 ㎎, 0.371 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (70.0 ㎎, 수율 54 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00358
실시예 93
[화학식 101]
Figure pct00359
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 93-1 4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
실시예 80-2 와 동일하게 하여, [4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (360 ㎎, 1.00 m㏖) 과 2-피리딘보론산 (186 ㎎, 1.51 m㏖) 으로부터, 4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (243 ㎎, 수율 68 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00360
실시예 93-2 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (243 ㎎, 0.682 m㏖) 로부터 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-피리딘-3-일피리미딘 2 염산염 (225 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (225 ㎎, 0.682 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (222 ㎎, 1.02 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (227 ㎎, 수율 73 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00361
실시예 93-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (227 ㎎, 0.498 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥시-1-{4-[(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (213 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (106 ㎎, 0.249 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (72.0 ㎎, 0.374 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (55.0 ㎎, 수율 42 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00362
실시예 94
[화학식 102]
Figure pct00363
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 94-1 4-[(5-요오도피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (400 ㎎, 1.12 m㏖) 의 1,4-디옥산 용액 (8.0 ㎖) 에, 요오드화나트륨 (336 ㎎, 2.24 m㏖), 요오드화구리 (213 ㎎, 1.12 m㏖), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.241 ㎖, 2.24 m㏖) 을 순차 첨가하고, 가열 환류하에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[(5-요오도피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (212 ㎎, 수율 47 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00364
실시예 94-2 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(5-요오도피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (120 ㎎, 0.296 m㏖) 의 N,N'-디메틸포름아미드 용액 (2.0 ㎖) 에, 불화칼륨 (86.0 ㎎, 1.48 m㏖), 요오드화구리 (282 ㎎, 1.48 m㏖), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.219 ㎖, 1.48 m㏖) 을 순차 첨가하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (60.0 ㎎, 수율 54 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00365
실시예 94-3 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (195 ㎎, 0.561 m㏖) 로부터 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘염산염 (159 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (159 ㎎, 0.561 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (183 ㎎, 0.842 m㏖) 을 축합하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (217 ㎎, 수율 87 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00366
실시예 94-4 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (217 ㎎, 0.486 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염 (186 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (93.0 ㎎, 0.243 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (70.0 ㎎, 0.365 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (60.0 ㎎, 수율 48 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00367
실시예 95
[화학식 103]
Figure pct00368
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 95-1 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘
5-브로모-2-클로로피리미딘 (2.90 g, 15.0 m㏖) 의 클로로포름 용액 (8.0 ㎖) 에, 요오드화나트륨 (3.75 g, 25.0 m㏖), 55 w％ 요오드화수소산 수용액 (1.48 g) 을 0 ℃ 에서 순차 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 5-브로모-2-요오도피리미딘 (3.00 g) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 (3.00 g, 10.5 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 ㎖) 에, 불화칼륨 (1.22 g, 21.1 m㏖), 요오드화구리 (4.01 ㎎, 21.1 m㏖), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (3.13 ㎖, 21.1 m㏖) 을 순차 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (278 ㎎, 수율 12 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00369
실시예 95-2 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올
질소 기류하, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (278 ㎎, 1.22 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (3.0 ㎖) 에, 아세트산팔라듐 (27.0 ㎎, 0.122 m㏖), 비스(피나콜레이트)디보론 (342 ㎎, 1.35 m㏖), 아세트산칼륨 (359 ㎎, 3.66 m㏖) 을 순차 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란-물의 혼합 용액 (8.0 ㎖, 1 : 1, v/v) 에 용해시키고, 과붕산나트륨 4 수화물을 첨가하고 하룻밤 교반시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (220 ㎎, 100 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00370
실시예 95-3 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 1-2 와 동일하게 하여, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 (240 ㎎, 1.46 m㏖) 과 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (527 ㎎, 1.76 m㏖) 로부터 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (320 ㎎, 49 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00371
실시예 95-4 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (320 ㎎, 0.717 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]옥시}피페리딘-1-일)부탄-2-아민염산염 (274 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다.
질소 기류하, 얻어진 화합물 (137 ㎎, 0.360 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (103 ㎎, 0.538 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (70.0 ㎎, 수율 38 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00372
실시예 96
[화학식 104]
Figure pct00373
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 96-1 4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸
질소 기류하, 4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (600 ㎎, 1.67 m㏖) 의 톨루엔 용액 (10 ㎖) 에, 트리스(디벤질리덴아세톤) 2 팔라듐 (96.0 ㎎, 0.167 m㏖), 1,1'-비-2-나프톨 (312 ㎎, 0.501 m㏖), 피페리딘 (0.332 ㎖, 3.35 m㏖), 나트륨 t-부톡사이드 (324 ㎎, 3.35 m㏖) 를 순차 첨가하고, 가열 환류에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (600 ㎎, 수율 98 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00374
실시예 96-2 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 23-2 와 동일하게 하여, 4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 (600 ㎎, 1.66 m㏖) 로부터 5-피페리딘-1-일-2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘 2 염산염 (556 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (556 ㎎, 1.66 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (539 ㎎, 2.48 m㏖) 을 축합하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (567 ㎎, 수율 74 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00375
실시예 96-3 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (567 ㎎, 1.23 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(5-피페리딘-1-일피리미딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (534 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (283 ㎎, 0.614 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (175 ㎎, 0.921 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (105 ㎎, 수율 32 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00376
실시예 97
[화학식 105]
Figure pct00377
3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 97-1 [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸
질소 기류하, (1S)-1-({4-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (300 ㎎, 0.956 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (4.0 ㎖) 에, 피페리딘 (0.284 ㎖, 2.83 m㏖), 탄산칼륨 (330 ㎎, 4.78 m㏖) 을 순차 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (400 ㎎, 수율 91 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00378
실시예 97-2 3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-2-메틸-1-({4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]카르밤산 t-부틸 (400 ㎎, 0.867 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-[(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)옥시]피페리딘-1-일}부탄-2-아민 2 염산염 (376 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (188 ㎎, 0.433 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (125 ㎎, 0.650 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (70.0 ㎎, 수율 30 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00379
실시예 98
[화학식 106]
Figure pct00380
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 98-1 [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘염산염 (1.00 g, 3.82 m㏖) 과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린 (1.25 g, 5.73 m㏖) 을 축합하여, N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3,4-디플루오로-2-하이드록시벤즈아미드 (1.45 g, 수율 90 ％) 를 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00381
실시예 98-2 N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, [(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]카르밤산 t-부틸 (1.45 g, 3.44 m㏖) 로부터, (2,4-디플루오로페닐)(1-L-발릴피페리딘-4-일)메타논염산염 (1.29 g) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (300 ㎎, 0.831 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (238 ㎎, 1.25 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (362 ㎎, 수율 88 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00382
실시예 99
[화학식 107]
Figure pct00383
N-[(1S)-1-({4-[(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드
N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드 (218 ㎎, 0.439 m㏖) 의 메탄올 용액 (2.0 ㎖) 에, 수소화붕소나트륨 (183 ㎎, 0.483 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 표기의 목적 화합물 (85.0 ㎎, 수율 39 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00384
실시예 100
[화학식 108]
Figure pct00385
3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 100-1 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진
3,6-디클로로피리다진 (1.00 g, 6.71 m㏖) 의 클로로포름 용액 (4.0 ㎖) 에, 요오드화나트륨 (1.31 g, 8.72 m㏖), 55 w％ 요오드화수소산 수용액 (1.25 g) 을 0 ℃ 에서 순차 첨가하고, 40 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 0 ℃ 에서 2N 수산화나트륨을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 유기층을 농축시켜 3-클로로-6-요오도피리다진 (1.23 g) 을 백색 고체로 얻었다. 이것은 정제하지 않고, 그 상태로 다음의 반응에 사용하였다.
얻어진 화합물 (1.23 g, 5.11 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10 ㎖) 에, 불화칼륨 (889 ㎎, 15.3 m㏖), 요오드화구리 (2.92 g, 15.3 m㏖), (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (2.27 ㎖, 15.3 m㏖) 을 순차 첨가하고, 60 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 주입하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 얻어진 잔류물을 중압 분취 액체 크로마토그래프 (바이오타지사 제조, 25+M) 로 정제하여, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (350 ㎎, 수율 38 ％) 을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00386
실시예 100-2 {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸
실시예 64-1 과 동일하게, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (350 ㎎, 1.92 m㏖) 과 {(1S)-1-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-메틸프로필}카르밤산 t-부틸 (634 ㎎, 2.11 m㏖) 로부터, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (380 ㎎, 수율 44 ％) 을 무색 아모르퍼스로 얻었다.
Figure pct00387
실시예 100-3 3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드
실시예 23-3 과 동일하게 하여, {(1S)-2-메틸-1-[(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}카르밤산 t-부틸 (350 ㎎, 0.784 m㏖) 로부터, (2S)-3-메틸-1-옥소-1-{4-{[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시}피페리딘-1-일}부탄-2-아민염산염 (299 ㎎) 을 백색 고체로 얻었다. 얻어진 화합물 (150 ㎎, 0.392 m㏖) 과 3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복실산 (112 ㎎, 0.588 m㏖) 을 축합하여, 표기의 목적 화합물 (85.0 ㎎, 수율 42 ％) 을 담황색 고체로 얻었다.
Figure pct00388
[제제예]
제제예 1
주사제
1.5 중량％ 의 실시예 8 의 화합물을 10 용량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용 물로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
제제예 2
하드 캡슐제
50 ㎎ 의 분말 형상인 실시예 12 의 화합물, 128.7 ㎎ 의 락토오스, 70 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1.3 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 60 메시의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣어, 캡슐제로 한다.
제제예 3
정제
50 ㎎ 의 분말 형상인 실시예 16 의 화합물, 124 ㎎ 의 락토오스, 25 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여, 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의 (糖衣) 를 실시할 수 있다.
[시험예]
(시험예 1) γ-글루타밀카르복실화 (Gla 화) 반응 억제 작용의 측정
Gla 화 수식을 받아 세포 밖으로 분비되는 Gas6 을 발현시킨 세포를 사용하여, 그 세포 외 분비량을 ELISA 법에 의해 측정함으로써 Gla 화 반응 억제 작용을 판정하였다.
(A) 항인간 Gas6 항체 고상화 어세이 플레이트의 준비
염소 항인간 Gas6 항체 (R&D systems 사) 를 둘베코 인산 완충 생리 식염액으로 1 ㎍/㎖ 로 희석시켜, 384 웰 (구멍) 마이크로 플레이트에 각 웰 40 ㎕ 씩 분 주 (分注) 하였다. 4 ℃ 에서 하룻밤 혹은 실온에서 2 시간 이상 정치 (靜置) 시켜 고상화한 후, 세정 버퍼 (10 mM 트리스염산 pH 7.4, 150 mM 염화나트륨, 0.05 ％ Tween20) 로 3 회 각 웰을 세정하였다. 상청을 제거한 후, 1 ％ 블록 에이스 수용액 (다이닛폰 스미토모 제약) 을 각 웰 80 ㎕ 씩 분주하고, 실온에서 1 시간 이상 반응시켰다.
(B) 인간 Gas6 안정 발현 세포에 대한 피험 화합물의 노출
인간 Gas6 유전자 (발현 벡터 pCIneo vector 의 multiple cloning site 내 Sal I-NotI 사이에 삽입) 를 HEK293 세포에 도입하여 제조한 인간 Gas6 안정 발현 세포 (Gas6-HEK293) 는 10 ％ 소 태자 (胎子) 혈청 (FCS) 함유 둘베코 개변 이글 배지 (DMEM) 를 사용하여 증식, 계대를 실시하였다. ELISA 를 측정하기 전날에 Gas6-HEK293 을 트립신 EDTA 로 세포를 벗기고, 10 ％ FCS 함유 DMEM 로 분산시키고, Collagen type I coated 384 well plate (벡톤 디킨손) 에 각 웰 1.0 × 104 개/30 ㎕ 씩 파종한 후, 37 ℃, 5 ％ CO2 로 3 - 4 시간 배양하였다. DMSO 에 용해시켜 다양한 농도로 조제한 피험 화합물 용액과 비타민 K2 를 각각 0.1 ％, 100 nM (모두 종 (終) 농도) 함유하는 DMEM 을 각 웰 30 ㎖ 첨가하고, 추가로 18 - 20 시간 배양하였다.
(C) ELISA 에 의한 Gla 화 Gas6 의 정량과 Gla 화 반응 50 ％ 저해 농도의 산출
미리 준비해 둔 항인간 Gas6 항체 고상화 어세이 플레이트로부터 1 ％ 블록 에이스 수용액을 제거한 후, 피험 화합물에 노출된 Gas6-HEK293 의 배양 상청을 회수하여 각 웰 40 ㎕ 씩 분주하고, 실온에서 2 시간 반응시켰다 (단계 1). 배양 상청을 제거하고 세정 버퍼로 3 회 각 웰을 세정하였다. 이후, 단계 2 와 3, 3 과 4 사이에서 동일한 세정 조작을 실시하였다. 계속해서, 면역 반응 버퍼 (100 mM 트리스염산 pH 7.4, 0.05 ％ Tween20, 0.1 ％ 블록 에이스) 로 0.5 ㎍/㎖로 한 마우스 항인간 Gla 항체 (American diagnostica inc.) 를 각 웰 40 ㎕ 씩 분 주하고, 실온에서 1 시간 반응시켰다 (단계 2). 다음으로, 면역 반응 버퍼로 1.0 ㎍/㎖ 로 한 알칼리포스파타아제 결합 항마우스 IgG 항체를 40 ㎕ 씩 분주하고, 실온에서 1 시간 반응시켰다 (단계 3). BluePhos Microwell (KPL) 을 각 웰 40 ㎕ 분주하고, 실온에서 10 분간 인큐베이션한 후 (단계 4), 각 웰에 5 ％EDTA 를 20 ㎕ 씩 첨가하여 발색 반응을 정지시키고, 620 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다 (단계 5). 피험 물질을 함유하지 않고 비타민 K2 와 DMSO 만을 세포에 노출시킨 웰의 흡광도를 Gla 화 반응 100 ％, 비타민 K2 를 함유하지 않고 10 mM 와파린으로 세포를 노출시킨 웰의 흡광도를 Gla 화 반응 0 ％ 로 하여 각 피험 화합물의 Gla 화 반응 저해율을 산출하였다. 다양한 농도의 피험 화합물의 Gla 화 반응 저해율로부터 Gla 화 반응 50 ％ 저해 농도 (IC50) 를 산출하였다.
얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00389
(시험예 2) Ex vivo 항응고 활성의 측정
(A) 투여 및 채혈
피험 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (MC) 에 용해 또는 현탁시킨 투여액 (1 ㎎/㎖) 을 래트에게 경구 투여하였다 (3 ㎖/kg). 투여 18 시간 후에 50 ㎕ 의 3.13 ％ (w/v) 시트르산 3 나트륨 2 수화물 수용액을 주입한 주사통을 사용하여, 혈액 0.5 ㎖ (시트르산 수용액 함유) 를 경정맥으로부터 채취하였다. 시트르산 첨가 혈액은 1500 × g 으로 10 분간 원심하여 혈장을 분리하였다. 대조로서 피험 화합물을 투여하지 않은 래트로부터도 채혈하여, 혈장을 얻었다.
(B) 프로트롬빈 시간의 측정과 그 연장률 산출
프로트롬빈 시간 (PT) 은 응고 시간 측정 장치 Amelung KC-10A micro coagulometer (MC 메디칼) 를 이용하여 실시하였다. 혈장 50 ㎖ 에 생리 식염액 50 ㎖ 를 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 분간 프레인큐베이션 하였다. 주사용 물에 현탁시켜 0.5 U/㎖ 로 조제한 Thromboplastin C Plus (Dade Behring) 를 100 ㎖ 첨가함으로써 응고 반응을 개시시키고, PT 를 측정하였다. 피험 화합물을 투여하지 않은 래트의 PT 를 대조로 하여, 피험 화합물 투여 래트의 PT 연장률을 백분율로 나타내었다.
얻어진 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00390

Claims (32)

  1. 일반식 (ⅰ) :
    [화학식 1]
    Figure pct00391

    [식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알콕시기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자, 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -5 시클로알킬기, 또는 하이드록시 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    X 는 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 단고리 또는 2 고리형의 C3 -10 시클로알킬기, 단고리 또는 2 고리형의 C6 -10 아릴기, 또는 단고리 또는 2 고리형의 5 내지 10 원자의 복소고리기 (그 복소고리기는 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다) 를 나타내고,
    Y 는 -CHRa-, -C(OH)Ra-, -CO-, -O-, -NRa-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 를 나타내고,
    Ra 는 수소 원자, C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알카노일기를 나타내고,
    Y 에 있어서 Ra 가 C1 -4 알킬기, 할로게노 C1 -4 알킬기, 또는 C1 -4 알카노일기인 경우, Ra 는 X 를 구성하는 원자와 결합하여 5 또는 6 원자의 고리를 형성해도 되고,
    치환기군 α 는,
    할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기 ;
    치환기군 β 에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -6 시클로알킬기, C1 -4 알콕시기, 또는 C3 -6 시클로알콕시기 ;
    -OCORb, -CORb, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc, -NRbCORc, -NRbSORc, -NRbSO2Rc, -SRb, -SORb, -SO2Rb ;
    페닐기, 및
    C1 -4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 5 또는 6 원자의 복소고리기 (그 복소고리기는 방향족 복소고리 및 비방향족 복소고리를 포함하고, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 내지 3 개 포함한다) 를 나타내고,
    Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 -4 알킬기, 또는 할로게노 C1 -4 알킬기를 나타내고,
    치환기군 β 는,
    할로겐 원자, 하이드록시기, C1 -4 알콕시기, 및 C1 -4 알카노일옥시기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 불소 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, C3 -5 시클로알킬기, 또는 하이드록시 C1 -4 알킬기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C2 -4 알케닐기, C2 -4 알키닐기, 또는 C3 -5 시클로알킬기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, 또는 시클로프로필기를 나타내고, R5 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7 이 모두 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 또는 벤조티아졸릴기를 나타내고,
    치환기군 α 는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 아세톡시기, 트리플루오로메톡시기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 디메틸카르바모일기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 모르폴리노기, 피라졸릴기, 메틸피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 메틸옥사디아졸릴기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 피페리딜기, 피롤리딜기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 3-피리다지닐기, 2-피리미디닐기, 또는 5-피리미디닐기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 2-피리딜기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 및 트리플루오로메톡시기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 또는 6-메톡시피리딘-3-일을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀릴기, 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기, 하이드록시메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기, 및 피리딜기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리다지닐기, 또는 피리미디닐기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 하이드록시기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 및 페닐기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 치환기군 α 에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고,
    치환기군 α 는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메톡시기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 -CO-, -O-, 또는 -NRa- 를 나타내고,
    Ra 는 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기를 나타내고,
    Y 에 있어서 Ra 가 에틸기인 경우, Ra 는 X 를 구성하는 원자와 결합하여 5 원자의 고리를 형성해도 되는, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 -O-, 또는 -NRa- 를 나타내고,
    Ra 는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 -O- 를 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[(6-메톡시피리딘-3-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-하이드록시-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
    N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드.
  27. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    N-{(1S)-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-시클로프로필-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-시클로프로필-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(2-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸-프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2,2-디메틸-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
    N-{(1S)-2,2-디메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 :
    N-{(1S)-2-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(2,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-{(1S)-2-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-2-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소에틸]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)에틸]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-{[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]카르보닐}-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-[(1S)-2-메틸-1-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)프로필]퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    N-[(1S)-1-({4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-일}카르보닐)-2-메틸프로필]-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드,
    3-하이드록시-N-{(1S)-2-메틸-1-[(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)카르보닐]프로필}퀴녹살린-2-카르복사마이드, 및
    N-{(1S)-1-시클로프로필-2-[4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3-하이드록시퀴녹살린-2-카르복사마이드.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈액 응고성 질환의 예방 및/또는 치료하기 위한 의약.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 혈전 색전증, 선천성 항응고 인자 결핍증 또는 플라스미노겐 이상증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약.
  32. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 인공 판막 치환술 후의 혈전 형성, 또는 비판막성 심방 세동 혹은 판막증을 수반하는 심방 세동에 의한 혈전 형성을 예방하기 위한 의약.
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