NO329067B1

NO329067B1 - Gamma-sekretaseinhibitorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelser av forbindelsene til fremstilling av medikamenter

Info

Publication number: NO329067B1
Application number: NO20043696A
Authority: NO
Inventors: Dmitri A Pissarnitski
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2010-08-16
Also published as: CA2478423A1; ECSP045218A; TW200302717A; RU2004126864A; AU2003210865A1; US20040048848A1; PE20030977A1; ZA200406237B; AR038482A1; BR0307492A; US7208602B2; KR20040081489A; MXPA04007659A; JP4758609B2; WO2003066592A1; AU2003210865B2; MY141504A; PL371735A1; CN1628100A; CO5611195A2

Description

Bakgrunn

I WO 00/50391, publisert 13. august 2000, beskrives forbindelser som har en sulfonamidrest, og som er anvendbare til behandlingen og profylaksen av Alzheimers sykdom og andre sykdommer relatert til avsetningen av amyloidprotein.

På bakgrunn av den nåværende interesse ved behandlingen eller profylaksen av neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, vil et velkomment bidrag til teknikken være forbindelser for anvendelse ved slik behandling eller profy-lakse. Denne oppfinnelsen gir et slikt bidrag.

Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er inhibitorer (f.eks. antagonister) for gamma-sekretase, og som har formelen:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:

(A) R<1> er valgt fra gruppen bestående av:

(1) usubstituert fenyl, og

(2) fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper;

(B) R<2> er valgt fra gruppen bestående av:

(1) -X(CO)Y,

(2) -(Ci-C6)alkylen-X(CO) Y,

(3) - (C0-C6) alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) - alkylen-X(CO)Y, og (4) - (Ci-C6) alkylen-X- (Ci-C«) alkylen (CO)Y;

(C) R<4> er valgt fra gruppen bestående av:

H, -(C1-C6)alkyl eventuelt substituert med halogen; oksadiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl eventuelt substituert med C1-C6-alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3 eller OCF3, fenyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7~sykloalkyl eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl og C1-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl;

(D) R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

(1) halo,

(2) -(Ci-C6) alkyl og

(3) -0-(Ci-Cg) alkyl; (E) X er valgt fra gruppen bestående av: (1) -0-,

(2) -NH- og

(3) -(C3-C7)sykloalkylenoksy; (F) Y er valgt fra gruppen bestående av:

(1) -NR<6>R<7>,

(2) -N (R3) (CH2)bNR<6>R7, hvor b er 2-6, (3) usubstituert heteroaryl valgt blant pyridyl, indolyl og isokinolyl, (4) usubstituert fenyl- (Ci-C6) alkyl, (5) usubstituert fenyl-(C3-C-7) sykloalkyl, (6) usubstituert heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, hvor heteroaryl er valgt blant pyridyl, indolyl og isokinolinyl, (7) usubstituert heteroaryl-(C3-C7)sykloalkyl, hvor heteroaryl er valgt blant pyridyl, indolyl og isokinolinyl, (8) med - (Ci-C6) -di- (Ci-C6) alkylamino substituert fenyl, (9) di- (Ci-C6) alkylamino- (Ci-C6) alkyl, eller Y er valgt fra gruppen bestående av: (G) R6 og R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H eller hydroksy- (Ci-Ce) alkyl; (2) -(C1-C6)alkyl eventuelt substituert med - (C1-C6) dialkylamino, (3) fenyl-(C!-C6)alkyl eventuelt substituert med amino, (4) heteroaryl-(Ci-C6)alkyl hvor heteroaryl er valgt blant pyridyl, tienyl, indolyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl og pyrrolidinyl, (5) (H) hver R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H, - (Ci-C6) alkyl, karbamoyl, okso eller

fenyl, og

(2) - (Ci-C6) alkyl substituert med 1-4 hydroksy-grupper; (I) hver R<9> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

(1) H,

(2) -(d-C6) alkyl,

(3) -(Ci-C6)alkyl substituert med 1-4 hydroksy-grupper,

(4) - (C3-C7) sykloalkyl,

(5) -C(0) - (C3-C7) sykloalkyl,

(6) -C(0)Oalkyl,

(7) - (C2-C6) alkylen-O- (Ci-C6) alkylen-OH,

(8) usubstituert pyridyl, og

(9) - (C3-C7) sykloalkyl- (Ci-C6) alkyl;

(J) hver R<10> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

(1) H, og

(2) - (Ci-C6) alkyl eller - (Ci-C6) alkylkarbonyl-amino; (K)R1<1> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og fenyl-(Ci-C6) alkyl; (L) p er 0-4;

(M) r er 0-4; og

(N) Z er valgt fra gruppen bestående av:

(1) -NH2,

(2) -NH(alkyl),

(3) -N (alkyl) 21 hvor hvert alkyl er det samme eller forskjellig, (4) -NH(usubstituert - (C3-C7) sykloalkyl), (5) -N- (Ci-Ce-alkyl) (fenyl- (d-C6) alkyl) , (6) -N(Ci-Ce-alkyl)(usubstituert furyl), (7) NH-piperidinyl eventuelt substituert med - (Cx-C6) alkyl, - (C2-C7) alkenyl eller - (Ci-C6) -di- (Ci-C6) -alkylamino; (8) N (Ci-Ce-alkyl) fenyl; (9) piperazinyl eventuelt substituert med - (Ci-Cé) alkoksykarbonyl-(Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl, pipera-

zinyl, - (Ci-C6) alkoksykarbonyl,

pyridyl eller fenyl- ( C\- Ce) alkyl; (10) pyrrolidinyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) alkyl, OH eller -(Ci-C6)-alkylkarbonylamino;

(11) piperidinyl eventuelt substituert med

OH eller aminokarbonyl;

(12) diazepinyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) alkyl; (13) morfolinyl; (14) azepinyl; (15) tiomorfolinyl; (16) tetrahydrokinolyl; (17) oktahydrokinolyl; (18) tiazolidinyl;

(19) azocinyl og

(20) azadioksospirodecyl.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I (generelt én forbindelse) og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for hemming av gamma-sekretase hos en pasient som trenger behandling.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av én eller flere neurodegenerative sykdommer hos en pasient som trenger behandling.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for hemming av avsetningen av amyloidprotein (f.eks. amyloid-betaprotein) hos en pasient som trenger behandling.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av Alzheimers sykdom hos en pasient som trenger behandling.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Slik de er brukt her, har de følgende uttrykk de følgende betydninger, med mindre annet er definert:

AcOEt er: etylacetat; AcOH er: eddiksyre; alkoksy: er en -Oalkylgruppe, hvor alkyl er som definert nedenunder; alkoksyalkyl: er en alkoksygruppe, som definert ovenfor, bundet til en alkylgruppe, som definert nedenunder, hvor alkoksyalkylgruppen er bundet ved hjelp av alkylresten til en del av et molekyl (alkylresten er f.eks. bundet til en del av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen); alkyl: er rettkjedede og forgrenede karbonkjeder og inneholder 1-6 karbonatomer, hvor alkylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) substituenter valgt uavhengig av hverandre: alkylen: er en -(CH2) q-gruppe, hvor q er 1-6 og mer vanlig 1-4, eventuelt kan ett eller flere (f.eks. 1-3, eller 1-2) hydrogenatomer i alkylengruppen være erstattet med samme eller forskjellige alkylgrupper, alkylengruppen kan også eventuelt være substituert med én eller flere (f.eks. 1-3) substituenter valgt uavhengig av hverandre;

fenylalkyl: er en fenylgruppe bundet til en alkylgruppe, som definert ovenfor, hvor fenylalkylgruppen er bundet ved hjelp av alkylresten til en del av et molekyl (alkylresten er f.eks. bundet til en del av en forbindelse ifølge denne .oppfinnelsen);

(CO) eller C(0): er gruppen

sykloalkyl: er en syklisk alkylgruppe med 3-7 karbonatomer, hvor sykloalkylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) substituenter valgt uavhengig av hverandre;

DCM: er diklormetan;

DEAD: er dietylazodikarboksylat;

DMF: er dimetylformamid;

EDC1: er: 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid;

Et20: er dietyleter;

EtOAc: er etylacetat;

halo: er fluor, klor, brom og jod;

MeOH: metanol;

OTBDMS: er t-butyldimetylsilyloksy (eller t-butyldimetylsilyleter);

OTBDPS: er t-butyldifenylsilyloksy (eller t-butyldifenylsilyleter);

Ph: er fenyl;

HOBT: er 1-hydroksybenzotriazol;

TBAF: er tetrabutylammoniumfluorid;

TBDMSC1: er t-butyldimetylsilylklorid;

TBDPSC1: er t-butyldifenylsilylklorid;

TFA: er trifluoreddiksyre;

THF: er tetrahydrofuran; og

TMS: er trimetylsilan.

Med henvisning til antallet rester (f.eks. substituenter, grupper eller ringer) i en forbindelse betyr, med mindre annet er definert, uttrykkene "én eller flere" og "minst én" at det kan være så mange rester som det er kjemisk tillatt, og bestemmelsen av det maksimale antall av slike rester er godt innenfor kunnskapene til fagfolk på området. For eksempel kan "én eller flere" eller "minst én" bety 1-6 rester, generelt 1-

4 rester, og vanligvis 1-3 rester.

Fagfolk innen teknikken vil forstå at uttrykket "neuro-degenerativ sykdom" har sin vanlig aksepterte medisinske betyd-ning og beskriver sykdommer og tilstander som skriver seg fra unormal funksjon av neuroner, inkludert nervedød og unormal fri-givelse av neurotransmittere eller neurotoksiske stoffer. I dette henseende omfatter det også alle sykdommer som skriver seg fra unormale nivåer av beta-amyloidprotein. Eksempler på slike sykdommer omfatter, men er ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, aldersrelatert demens, cerebral eller systemisk amyloidose, arvelig hjerneblødning med amyloidose og Downs syndrom.

Linjer trukket inn i ringsystemene indikerer at den angitte binding kan være bundet til hvilket som helst av de substituerbare ringkarbonatomene.

Som det er godt kjent innenfor teknikken, indikerer en binding som er trukket fra et bestemt atom hvor det ikke er vist noen rest i enden av bindingen, en metylgruppe bundet gjennom den bindingen til atomet. For eksempel:

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige isomere (f.eks. enantiomerer og diastereoisomerer) former. Oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer, både i ren form og i blanding, inkludert racemiske blandinger). Enolformer er også inkludert.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres som racemiske blandinger eller enantiomert rene forbindelser.

Visse forbindelser vil være sure av natur, f.eks. de forbindelsene som har en karboksyl- eller fenolisk hydroksyl-gruppe. Disse forbindelsene kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan omfatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Også omfattet er salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer, slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer og N-metylglukamin.

Visse basiske forbindelser danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. For eksempel kan pyridonitrogenatomene danne salter med sterk syre, mens forbindelser som har basiske substituenter, slik som aminogrupper, også danner salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumar-syre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineral- og karboksylsyrer som er godt kjent for fagfolk på området. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å gi et salt på den vanlige måten. De frie baseformene kan regene-reres ved å behandle saltet med en egnet fortynnet, vandig base-oppløsning, slik som fortynnet, vandig NaOH, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformene atskiller seg noe fra sine respektive saltformer i visse fysikalske egen-skaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.

Alle slike syre- og basesalter er ment å være farma-søytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen, og alle syre- og basesaltene anses for å være ekvivalente med de frie formene av de tilsvarende forbindelser for oppfinnelsens formål.

Fortrinnsvis er R<1> fenyl substituert med én eller flere (f.eks. 1-3) R<5->grupper, og mer foretrukket fenyl substituert med ett eller flere (f.eks. 1-3) halogenatomer, og enda mer foretrukket fenyl substituert med ett haloatom, og ytterligere enda mer foretrukket fenyl substituert med klor (f.eks. p-klorfenyl). Fortrinnsvis er p 0 eller 1, og mest foretrukket 0. Fortrinnsvis er r 0 eller 1, og mest foretrukket 1.

Fortrinnsvis er R<2> -X-C(0)Y, -(Ci-C6)alkylen-XC(0)Y,

- (C0-C6) alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) alkylen-X-C (0) Y, mest

foretrukket

Fortrinnsvis er R<8> H eller - (Ci-Ce) alkyl, og mest foretrukket H eller metyl.

Fortrinnsvis er R<9> H, - (Ci-Ce)alkyl (f.eks. metyl), - (Ci-C6)alkyl substituert med 1-4 -OH-grupper (f.eks. -(CH2)20H), - (Ci-C6) alkyl-O- (Ci-C6) alkyl-OH (f .eks. 2- (2-hydroksyetoksy) etyl) , (C3-C7)sykloalkyl, og mest foretrukket H, metyl, sykloheksyl, 2-pyridyl, 2-hydroksyetyl eller 2-(2-hydroksyetoksy)etyl.

Fortrinnsvis er R<10> H eller - (Ci-C6) alkyl, mest foretrukket H eller metyl, mer foretrukket H.

Fortrinnsvis er R<11> fenyl- (Ci-Ce) alkyl.

Fortrinnsvis er X -NH- eller -0-, og mest foretrukket -0-.

Fortrinnsvis er Y -NR<6>R<7>, eller Y er valgt fra gruppen bestående av:

Mest foretrukket er Y valgt fra gruppen bestående av:

Fortrinnsvis er R<6> og R7 uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, metyl, etyl, fenyl(Ci-Ce) alkyl, 4-pyridylmetyl, Fortrinnsvis er en gruppe med formelen: Fortrinnsvis er en gruppe med formelen:

Ved én utførelsesform av oppfinnelsen gjelder det således at: R<1> er fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper, og mest foretrukket fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer, og mer foretrukket fenyl substituert med ett haloatom, og enda mer foretrukket fenyl substituert med klor (f.eks. p-klorfenyl); p er 0 eller 1, og fortrinnsvis 0; r er 0 eller 1, og fortrinnsvis 1; R<2> er -XC(0)Y, - (Ci-C6) alkylen-XC (0) Y eller - (C0-C6) - alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) alkylen-X (CO) Y, hvor X er -0-,

Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelsene ifølge eksemplene 1-29, 31-33, 35-48, 50-61, 63-67, 67A-67BS, 68, 69, 71-74, 74A, 74B, 74C, 75, 76, 78-83, 85-99, 101-159, 159A, 159B, 159C, 160, 160A-160AA, 161, 161A-161G, 162, 162A, 162B, 162C, 164, 164A, 164B, 164C, 165-167, 167A, 167B, 167C, 168, 168A, 169, 169A-169D, 170, 170A-170AD, 171-173, 173A-173T og 174.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene ifølge eksemplene 7, 61, 67B, 67E, 67N, 67P, 67U, 67AG, 67AT, 67AW, 67AY, 67BA, 67BD, 67BE, 67BG, 67BH, 67BL, 73, 1608, 160K, 161, 161A, 161E, 161F, 173, 173A, 173B, 173C, 173E, 173G, 1731, 173J, 173K, 173L, 173N. Mest foretrukne forbindelser er forbindelsene ifølge eksemplene 7, 61, 67-B, 67-AT, 67-BG, 73, 161-A, 173, 173-A, 173-C, 173-E, 173-J, 173-N.

Forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk på området, og ved hjelp av fremgangsmåtene som er beskrevet nedenunder.

Fremgangsmåte 1

Ved fremgangsmåte 1 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen Ia.

Ved fremgangsmåte 1 er R<12> Y-substituentene definert ovenfor i avsnittene (3)-(18) i definisjonen av Y. Når reagen-sene R<12>C0C1 eller R<12>COOH anvendes i fremgangsmåte 1, er Y i formel Ia R<12>.

Ved fremgangsmåte 1 epimeriseres et transsubstituert N-Boc-syklisk amin-2-karboksaldehyd 1 til den tilsvarende cis-isomer ved å anvende en svak base, slik som kaliumkarbonat (reaksjonsvei a). Cis-geometrien bibeholdes i alle etterfølgende trinn. Alternativt kan epimeriseringstrinnet utelates, hvorved det fås transprodukter (reaksjonsvei b). Aldehyd 2 reduseres ved å anvende et slikt reduksjonsmiddel som natriumborhydrid. Alkoholen beskyttes ved å anvende en typisk beskyttelsesgruppe, slik som en t-butyldifenylsilyleter, og Boc-gruppen fjernes under sure betingelser, hvorved man får 3. Det sykliske amin omdannes til et sulfonamid ved omsetning med et sulfonylhalogenid, og alkoholbeskyttelsesgruppen fjernes under standardbetingelser, hvorved man får 4. Alkohol 4 kan omdannes til mange forskjellige forbindelser av type Ia ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk på området. For eksempel kan karbamater fremstilles ved omsetning av 4 med 4-nitrofenylklorformiat, etterfulgt av omsetning av det resulterende karbonat med et primært eller sekundært amin. Alternativt kan estere fremstilles ved omsetning av 4 med enten et syrehalogenid eller en karboksylsyre i nærvær av et passende koblingsreagens, slik som EDC1 og HOBT.

Utgangsmateriale med formel 1 i fremgangsmåte 1 er kjent på fagområdet, eller kan fremstilles som beskrevet nedenunder .

Fremgangsmåte 2

Ved fremgangsmåte 2 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen Ib.

Ved fremgangsmåte 2 er R<12> som definert i fremgangsmåte 1.

Ved fremgangsmåte 2 omdannes alkohol 4 fra fremgangsmåte 1 til det tilsvarende primære eller sekundære amin under mange forskjellige betingelser, slik som ved omsetning med ftalimid under Mitsunobu-betingelser, etterfulgt av behandling med hydrazin, eller ved omsetning med et primært amin under Mitsunobu-betingelser. Det resulterende amin omdannes til urea-forbindelser eller til amider Ib ved å anvende de samme fremgangsmåtene som er beskrevet for karbamater og estere i fremgangsmåte 1.

Fremgangsmåter 3- A og 3- B

Ved fremgangsmåtene 3-A og 3-B fremstilles forbindelser med formel I som har formelen Ic.

Fremgangsmåte 3- A

Ved fremgangsmåte 3-A omsettes 2,6-dibrompyridin med et borsyrederivat R<u>B(OH)2 (mest foretrukket en aryl- eller vinylborsyre) i nærvær av en palladiumkatalysator. Det resulterende 6-substituerte 2-brompyridin formyleres ved behandling med et slikt alkyllitium som n-butyllitium, etterfulgt av behandling med et slikt formyleringsmiddel som dimetylformamid, hvorved man får 7-A. Dette produktet hydrogeneres, hvorved man får alkohol 8 (hvor en eventuell umettethet i R<11> også kan være blitt redusert. Alkohol 8 kan omdannes til forbindelser med formel Ic ved å

anvende fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 3- B

Ved fremgangsmåte 3-B omdannes 6-brompikolinsyre 6-B til dens metylester under standardbetingelser, etterfulgt av omsetning med et borsyrederivat R<11>B(OH)2 (mest foretrukket en aryl- eller vinylborsyre) i nærvær av en palladiumkatalysator, hvorved man får 7-B. Dette hydrogeneres så ved å anvende en passende katalysator, slik som platinaoksid, fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre, reduseres så med et hydridreagens, slik som litiumaluminiumhydrid, hvorved man får alkohol 8. Alkohol 8 kan omdannes til forbindelser med formel Ic ved å anvende fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 4

Ved fremgangsmåte 4 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen Id, hvor R<11> i 9 og Id er alkyl som har minst to karbonatomer, arylalkyl eller heteroarylalkyl.

Ved fremgangsmåte 4 er R<20> alkyl, usubstituert aryl, substituert aryl, usubstituert arylalkyl, substituert arylalkyl, usubstituert heteroaryl, substituert heteroaryl, usubstituert heteroarylalkyl eller substituert heteroarylalkyl, hvor disse gruppene er som definert for R<11> ovenfor.

Ved fremgangsmåte 4 monometalleres 2,6-dibrompyridin under mange forskjellige betingelser, slik som behandling med et alkyllitium ved ca. -78 °C, eller ved behandling med et litium-trialkylmagnesiumkompleks ved -10 til 0 °C. Det resulterende organometalliske derivat omsettes med et aldehyd R20CHO, og produktet deoksygeneres under mange forskjellige betingelser, slik som ved behandling med trietylsilan, hvorved man får 9. Forbindelse 9 formyleres, og det resulterende formylderivat omdannes til forbindelser av type Id under anvendelse av fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 5

Ved fremgangsmåte 5 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen le, hvor R<11> i 10 og le er alkyl som har minst tre karbonatomer, arylalkyl hvor alkylresten har minst to karbonatomer, eller heteroarylalkyl hvor alkylresten har minst to karbonatomer.

Ved fremgangsmåte 5 er R<21> alkyl, usubstituert aryl, substituert aryl, usubstituert arylalkyl, substituert arylalkyl, usubstituert heteroaryl, substituert heteroaryl, usubstituert heteroarylalkyl eller substituert heteroarylalkyl, hvor disse gruppene er som definert for R<11> ovenfor.

Ved fremgangsmåte 5 kobles 2,6-dibrompyridin med et monosubstituert alkyn i nærvær av en slik katalysator som PdCl2-(PPh3)4/CuI. Det resulterende produkt formyleres, hydrogeneres og omdannes til forbindelse le under anvendelse av fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Ved fremgangsmåte 6 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen le, hvor R<11> i 12 og If er alkyl som har minst tre karbonatomer, arylalkyl hvor alkylresten har minst to karbonatomer, eller heteroarylalkyl hvor alkylresten har minst to karbonatomer.

Ved fremgangsmåte 6 er R<21> alkyl, usubstituert aryl, substituert aryl, usubstituert arylalkyl, substituert arylalkyl, usubstituert heteroaryl, substituert heteroaryl, usubstituert heteroarylalkyl eller substituert heteroarylalkyl, hvor disse gruppene er som definert for R<11> ovenfor.

Ved fremgangsmåte 6 monometalleres 2,6-dibrompyridin, som beskrevet tidligere, og den resulterende organometalliske forbindelse omsettes med et slikt formyleringsmiddel som DMF, hvorved man får 11. Denne forbindelsen omsettes med et vinyl-tinnreagens i nærvær av en slik katalysator som Pd(PPh3)4, og det resulterende produkt hydrogeneres, hvorved man får 12. Forbindelse 12 omdannes til forbindelse If, som beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 7

Ved fremgangsmåte 7 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen lg.

Ved fremgangsmåte 7 omsettes pyridin-2,6-dikarboksyl-syredimetylester med et slikt reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, og det resulterende monohydroksymetylderivat behandles med et slikt alkyleringsmiddel som et alkylhalogenid eller alkylsulfonat, hvorved man får 14. Denne forbindelsen hydrogeneres over en slik katalysator som platinaoksid og omsettes så med et slikt reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, hvorved man får en syklisk aminoalkohol som mellomprodukt. Alkohol-gruppen beskyttes ved å anvende en vanlig beskyttelsesgruppe, slik som en t-butyldimetylsilyleter, det sykliske amin omdannes til et sulfonamid ved omsetning med et sulfonylhalogenid, og alkoholbeskyttelsesgruppen fjernes under standardbetingelser, hvorved man får 15. Forbindelse 15 omdannes til forbindelser av type lg ved å anvende fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 8

Ved fremgangsmåte 8 fremstilles forbindelser med formel I som har formelen Ih.

Ved fremgangsmåte 8 fremstilles ketal 16 eller alkohol 17 ved å anvende fremgangsmåtene som er beskrevet i fremgangsmåte 1 og fremgangsmåte 2. Disse omdannes til det tilsvarende keton enten ved syrehydrolyse av 16 eller ved oksidasjon av 17. Ketonet omdannes til forbindelser av type Ih ved omsetning med et primært eller sekundært amin i nærvær av et slikt reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid eller polymerbundne derivater derav.

Fremgangsmåte 9

Ved fremgangsmåte 9 fremstilles forbindelser med formel I som har formlene li og Ij .

Ved fremgangsmåte 9 kan mellomprodukt 4 fremstilt via hvilken som helst av fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere, oksideres til et aldehyd ved å anvende mange forksjellige velkjente reagenser, slik som Dess-Martin-perjodan. Aldehydet behandles så med et slikt alkylmetallreagens som et Grignard-reagens, et alkyllitiumreagens eller et alkylsinkreagens, hvorved man får alkohol 4a. Mellomprodukt 4a kan omdannes til forbindelser av type li ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet i fremgangsmåtene 1-8. Alternativt kan 4 omdannes til ester 19 og så behandles med et Grignard-reagens, hvorved man får 4b. Denne forbindelsen omdannes til forbindelser av type Ij, som beskrevet tidligere.

Forbindelser av type Ik fremstilles i henhold til fremgangsmåte 10.

Fremgangsmåte 10

Ester 20 beskyttes med en egnet beskyttelsesgruppe (Prot), slik som t-butyldimetylsilyleter, og pyridinet reduseres ved hjelp av velkjente metoder, slik som ved behandling med hydrogengass i nærvær av en slik katalysator som platinaoksid i et slikt oppløsningsmiddel som etanol eller eter, hvorved man får piperidin 21. Denne forbindelsen sulfonyleres ved behandling med et sulfonylhalogenid i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får 22. Ved å anvende velkjente metoder, kan esteren av 22 omdannes til 23, hvor R<13> er H eller alkyl. For eksempel kan 22 reduseres til det tilsvarende aldehyd (23, R13 = H) ved behandling med DIBAL. Aldehydet kan behandles med et Grignard-reagens, etterfulgt av oksidasjon, hvorved man får et keton (23, R<13> * H). Forbindelse 23 kan omdannes til olefin 24 ved å anvende velkjente metoder, slik som ved behandling med et alkylfosfoniumylid. Olefin 24 kan omdannes til syklopropan 25 ved hjelp av velkjente metoder, f.eks. ved behandling med et slikt dihalometan som dijodmetan i nærvær av dialkylsink og eventuelt i nærvær av trifluoreddiksyre, ved behandling med en alkyl- eller substituert alkyldiazoforbindelse i nærvær av et metall, slik som rhodiumklorid, eller ved behandling av et alkylhalogenid eller substituert alkylhalogenid med en slik base som kaliumhydroksid. I eksemplet ovenfor er R<14>, R14b og R<14c> H, alkyl, aryl, halo, -OH, -O(alkyl), -NH2, -N(H)alkyl, N(alkyl)2 eller C(0)Oalkyl. Forbindelse 25 kan omdannes til forbindelser av type Ik ved å anvende fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Forbindelser av type II fremstilles som beskrevet i fremgangsmåte 11.

Fremgangsmåte 11

Mellomprodukt 19 fra fremgangsmåte 9 behandles med etylmagnesiumbromid i nærvær av Ti(OiPr)4, hvorved man får syklo-propanol 26, som omdannes til forbindelser av type II, som beskrevet tidligere.

Forbindelser av type Im, hvor R<11> er en heteroarylrest, kan lages ved hjelp av flere fremgangsmåter som er vist nedenunder.

Fremgangsmåte 12

Mellomprodukt 22 fra fremgangsmåte 10 kan hydrolyseres og eventuelt etter behov avbeskyttes, hvorved man får syre 27. Denne syren kan omdannes til mange forskjellige heteroarylrester ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk på området. For eksempel gir kobling med 2-aminoetanol etterfulgt av oksidasjon og dehydrativ ringslutning i henhold til metoden til Morwick et al. (Organic Letters, 2002, 2665) 28, hvor R11 = 2-oksazolyl. Forbindelser av type 28 kan omdannes til forbindelser av type lm ved å anvende fremgangsmåtene som er beskrevet tidligere.

Fremgangsmåte 13

Mellomprodukt 20 fra fremgangsmåte 10 kan oksideres til aldehyd 29 ved å anvende f.eks. Dess-Martin-perjodinan. Aldehyd 29 kan omdannes til mange forskjellige mellomprodukter 30 hvor R1<1> er heteroaryl, ved å anvende velkjente metoder. For eksempel gir behandling av 29 med glyoksal og ammoniakk 30, hvor R11 er 2-imidazolyl. Mellomprodukt 30 kan reduseres til piperidin 31 og sulfonyleres, hvorved man får 32, som beskrevet tidligere, og esteren av 32 kan reduseres til alkohol 33 ved å anvende f.eks. litiumaluminiumhydrid. Mellomprodukt 33 kan omdannes til forbindelser ln, som beskrevet tidligere.

Kirale forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan opp-løses ved hjelp av kromatografi over en kiral stasjonær fase, som beskrevet i eksemplene.

Oppfinnelsen som er beskrevet her, er eksemplifisert ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

Når NMR-data er vist, ble <1>H-spektra erholdt enten på et VXR-200 (200 MHz, <1>H) Varian Gemini-300 (300 MHz) eller XL-400 (400 MHz), og er rapportert som ppm nedenfor Me4Si med antall protoner, multiplisiteter og koblingskonstanter i hertz angitt i parentes. Når LC/MS-data er vist, ble analyser utført ved å anvende et Applied Biosystems API-100-massespektrometer og Shimadzu SCL-10A LC-kolonne: Altech platina C18, 3 um, 33 mm x 7 mm ID; gradientstrømning: 0 minutter - 10 % CH3CN, 5 minutter -

95 % CH3CN, 7 minutter - 95 % CH3CN, 7,5 minutter - 10 % CH3CN,

9 minutter - stopp. Retensjonstiden og observert opphavsion er angitt. Eksempel 1

Trinn 1

Racemisk trans-1-(tert.-butoksykarbonyl)-2-formyl-6-metylpiperidin ble erholdt som beskrevet av S. Chackalamannil, R.J. Davies, Y. Wang, T. Asberom, D. Doller, J. Wong, D. Leone og A.T. McPhail, J. Org. Chem., 1999, 64, 1932-1940. En oppløs-ning av 5,44 g av dette aldehydet ble omrørt i 100 ml metanol med 6,0 g K2C03 over natten. Faste stoffer ble filtrert ut, og resten ble konsentrert. Blandingen ble på nytt oppløst i DCM, vasket med vann, tørket over Na2S04, konsentrert og renset kromatografisk under anvendelse av 7 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 3,2 g produkt.

Trinn 2

a) Til en oppløsning av 3,21 g (14,1 mmol) av produktet fra trinn 1 i 20,0 ml THF ved 0 °C ble det tilsatt 534 mg

(14,1 mmol) natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, tilsatt mettet NaHC03, ekstrahert med eter, tørket over Na2S04 og befridd for oppløsningsmiddel under vakuum, hvorved man fikk 3,08 g råalkohol.

b) Råalkoholen fra trinn 2 ble oppløst i 20,0 ml DMF, og det ble behandlet med 1,83 g (27 mmol) imidazol og 4,79 g

(17,5 mmol) TBDPSC1. Blandingen ble omrørt over natten, fortynnet med DCM, vasket med vann, tørket over Na2S04, og oppløs-ningsmiddel ble fordampet. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi, hvorved man fikk 4,67 g TBDPS-eter.

c) En oppløsning av 4,67 g TBDPS-eter i 15 ml DCM ble avkjølt til 0 °C og behandlet med en blanding inneholdende 30 ml

99 % TFA og 70 ml DCM. Kjølingen ble fjernet, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Flyktige stoffer ble fordampet, resten ble på nytt inndampet med DCM, på nytt oppløst i DCM, vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04, konsentrert og sendt gjennom en silikagelplugg under anvendelse av 5 % MeOH i DCM som opp-løsningsmiddel, hvorved man fikk 3,50 g produkt.

Trinn 3

a) En blanding av 3,50 g (9,53 mmol) av produktet fra trinn 2, 3,02 g 4-klorbenzensulfonylklorid og 1,92 g

(19,06 mmol) trietylamin i 20,0 ml DCM ble omrørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet NaHCG-3, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 10 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 4,66 g sulfonamid.

b) Det resulterende sulfonamid (4,66 g, 8,61 mmol) ble oppløst i 50,0 ml THF og behandlet med 17,2 ml (17,2 mmol) 1 M

TBAF/THF-oppløsning. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, helt over i vann, det ble ekstrahert med etylacetat og DCM. De kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av gradient med 10-30 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 2,39 g produkt.

Trinn 4

a) Til en blanding av 712 mg (2,3 mmol) av produktet fra trinn 3 og 370 mg (4,6 mmol) pyridin i 10 ml DCM ved 0 °C ble

det tilsatt en oppløsning av 4-nitrofenylklorkarbonat i 5 ml DCM. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur, behandlet med ytterligere 0,17 ml pyridin og 100 mg 4-nitrofenylklorkarbonat, og det ble omrørt i ytterligere 5 timer. Blandingen ble fortynnet med DCM, vasket med vann, tørket over Na2S04, renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 20 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 860 mg 4-nitrofenylkarbonat. b) Til en oppløsning av 20 mg av produktet ovenfor i 0,5 ml DMF ble det tilsatt 20 mg 4-(1-piperidino)piperidin.

Blandingen fikk stå over natten, ble fortynnet med DCM, vasket med 1 M NaOH, tørket over Na2S04 og renset ved hjelp av preparativ TLC (5 % MeOH/DCM), hvorved man fikk 17 mg av det ønskede produkt.

^-NMR (CDCI3, 300 MHz) S 7,75 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 4,33-4,20 (4 H, m), 4,11-4,00 (2 H, m), 2,74 (2 H, bred), 2,48-2,34 (5 H, ser. m.), 1,80-1,22 (16 H, ser.m.), 1,30 (3 H, d, J = 7,1 Hz).

MS (ES) m/e 498,1 (M + H)<+.>

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 1, ble forbindelsene i tabell 1 fremstilt.

Eksempel 31

Trinn 1

a) Til en blanding av produktet fra eksempel 1, trinn 3 (425 mg, 1,40 mmol), 308 mg (2,09 mmol) ftalimid og 917 mg

(3,49 mmol) trifenylfosfin ble det med omrøring tilsatt 609 mg (3,49 mmol) DEAD. Blandingen ble omrørt over natten, konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av kolonnekromatografi under anvendelse av 20 % etylacetat i heksaner. Det resulterende materialet ble oppløst i 15,0 ml av en l:l-blanding av metanol og DCM og ble behandlet med 2 ml hydrazin. Blandingen ble omrørt i 48 timer, fordelt mellom 1 M NaOH-oppløsning og DCM, og den organiske fasen ble vasket med 1 M NaOH-oppløsning, hvorved man fikk 475 mg amin.

Trinn 2

Produktet fra trinn 1 ble omdannet til det ønskede produkt, som beskrevet i eksempel 1, trinn 4, under anvendelse av 4-aminometylpyridin som amin.

<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8, 56 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 7,71 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,14 (2 H, m), 4,45 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,13 (1 H, m), 3,97 (1 H, m), 3,53 (1 H, m), 3,33 (1 H, m), 1,85-1,19 (6 H, ser. m.), 1,33 (3 H, d, J = 7,1 Hz).

MS (ES) m/e 437,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 31, ble forbindelsene i tabell 2 fremstilt.

Eksempel 44

Produktet fra eksempel 31, trinn 1, ble omdannet til tittelforbindelsen ved omsetning med isonikotinsyre under anvendelse av EDC1 og HOBT som koblingsreagenser i henhold til metoden som er kjent på fagområdet.

<1>H-NMR (CDC13 300 MHz) 8 8,75 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,78-7,74 (4 H, m), 7,50 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 4,27-4,13 (2 H, ser.m), 3,89 (1 H, m), 3,39 (1 H, dt, J = 13,0, 4,3 Hz), 1,81-1,22 (7 H, ser.m), 1,35 (3 H, d, J = 7,3 Hz).

MS (ES) m/e 408,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 44, ble forbindelsene i tabell 3 fremstilt.

Eksempel 53

Fremstilling A

Cis-( 6- fenylpiperidin- 2- yl) metanol

Trinn 1

(a) Til en blanding av 600 mg (2,5 mmol) 2,6-dibrompyridin i 15 ml toluen ble det tilsatt en blanding av 150 mg (1,27 mmol) fenylborsyre i 5 ml metanol, 86 mg (0,075 mmol) Pd(PPh3)4 og 15 ml 2 M Na2C03. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten, avkjølt, ekstrahert med etylacetat, tørket, og 2-brom-6-fenylpyridin ble isolert kromatografisk fra uomsatt 2,6-dibrompyridin og 2,6-difenylpyridin. (b) Til en oppløsning av 7,2 g (31,03 mmol) 2-brom-6-fenylpyridin i 50 ml THF ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt 13,5 ml (31 mmol) 2,3 M n-BuLi i heksaner, etterfulgt av 10 ml

DMF. Blandingen ble omrørt i kulde i 30 minutter, tilsatt mettet NaHC03, ekstrahert med etylacetat, tørket, konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en gradient med 3-5 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 2,02 g produkt.

Trinn 2

Til en oppløsning av 2 g av produktet fra trinn 1 i

20 ml MeOH ble det tilsatt 5 ml AcOH og 300 mg Pt02. Blandingen ble hydrogenert under en ballong. Reaksjonsutviklingen ble fulgt ved å ta NMR-spektra av opparbeidede porsjoner. Etter omrøring over natten ble det tilsatt nok en porsjon av 300 mg Pt02, og hydrogenering ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, flyktige stoffer fordampet, resten på nytt opp-løst i DCM, og det ble vasket med 1 M NaOH-oppløsning, mettet NaHC03, tørket og inndampet. Kolonnekromatografi ga 1,30 g cis-(6-fenylpiperidin-2-yl)metanol og 200 mg cis-(6-sykloheksyl-piperidin-2-yl)metanol.

Fremstilling B

Alternativ syntese av cis-( 6- fenylpiperidin- 2- yl) metanol

Trinn 1

6-brompikolinsyre (1,99 g) i DMF (10 ml) behandles med kaliumkarbonat (1,40 g) og så metyljodid (4 ml) ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan

(60 ml) og filtreres. Filtratet ekstraheres med saltoppløsning (to ganger), tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum, hvorved man får metyl-6-brompikolinat som et blekgult, fast stoff

(1,75 g) .

Trinn 2

Metyl-6-brompikolinat (0,75 g) , fenylborsyre (0,61 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,19 g) og kaliumkarbonat (0,75 g) varmes opp i toluen (20 ml) og metanol (4,5 ml) under refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med diklormetan og filtreres. Filtratet vaskes med vann. Den tørkede (K2C03) organiske oppløsning konsentreres under vakuum, hvorved man får en ravgul rest (0,81 g) . Denne resten kromatograferes på silikagelplater (8, 1000 ?) under anvendelse av heksan:etylacetat = 3:1 som elueringsmiddel, hvorved man får etyl-6-fenyl-pikolinat som en fargeløs olje (0,55 g).

Trinn 3

Under en hydrogenatmosfære omrøres metyl-6-fenylpiko-linat (0,55 g) i MeOH (30 ml) og iseddik (15 ml) i nærvær av platinaoksid (0,150 g) i 5 timer. Reaksjonsblandingen gjennombobles med nitrogen. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres så under vakuum, hvorved man får en gul olje (0,77 g). Denne oljen kromatograferes på silikagelplater (8, 1000 ?) under anvendelse av heksan:etylacetat =3:1 som elueringsmiddel, hvorved man får metyl-6-fenylpipekolinat som en fargeløs olje

(0,23 g).

Trinn 4

Metyl-6-fenylipekolinat (0,23 g) i THF (15 ml) behandles med 1 M litiumaluminiumhydrid i eter (10 ml) ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes EtOAc, så tilsettes MgS04, og det filtreres. Filtratet konsentreres, hvorved man får en rest. Resten kromatograferes på silikagelplater (2, 1000 ?) under anvendelse av EtOAc:heksan = 1:1 som elueringsmiddel, hvorved man får (6-fenylpiperidin-2-yl)metanol som et hvitt, fast stoff (0,06 g).

Fremstilling C

Trinn 1

(a) Ved 0 °C ble det til en oppløsning av 1,29 g

(6,77 mmol) cis-(6-fenylpiperidin-2-yl)metanol fra fremstilling A eller fremstilling B i 20,0 ml DCM tilsatt 1,90 ml (13,6 mmol) trietylamin og 1,84 ml (10,1 ml) trimetylsilyltrifluormetan-sulfonat. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04, og flyktige stoffer ble fordampet. (b) Resten ble på nytt oppløst i DCM, behandlet med 1,90 ml (13,5 mmol) trietylamin og 2,11 g (10,0 mmol) 4-klorbenzensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt i 24 timer, vasket med 1 M HC1, mettet NaHC03 og konsentrert. (c) For å sikre spalting av TMS-eter ble materialet oppløst i metanol (5 ml), behandlet med 1 ml 1 M HC1, det ble omrørt i 30 minutter og konsentrert. Resten ble kromatografert under anvendelse av 10-20 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 1,45 g 1-(4-klorbenzensulfonyl)-6-fenylpiperidin-2-yl-metanol.

Trinn 2

Produktet fra trinn 1 ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til trinn 4 i eksempel 1 under anvendelse av N-sykloheksylpiperazin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (CDC13 300 MHz) 8 7,86 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,57-7,49 (4 H, m), 7,36-7,24 (3 H, m), 5,24 (1 H, d, J =

4,9 Hz), 4,34 (1 H, q, J = 6,2 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 11,0, 6,5 Hz), 3,58-3,40 (5 H, ser. m.), 2,55 (4 H, m), 2,37-2,24

(2 H, ser.m.), 1,90-1,58 (6 H, ser.m.), 1,53-1,36 (3 H, ser.m.), 1,30-1,13 (6 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 560,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 53, ble forbindelsene i tabell 4 fremstilt. Cis-(6-sykloheksyl-piperidin-2-yl)metanol, erholdt i fremstilling A, trinn 2, ble brukt i eksemplene 63-66.

NMR-data er angitt i tabell 5 nedenunder for forbindelser i tabell 4.

De følgende forbindelser ble også fremstilt.

Eksempel 68

Trinn 1

(a) En oppløsning av 1,00 g (4,29 mmol) 2,6-dibrompyridin i en blanding av 20 ml eter og 20 ml THF ble avkjølt til

-78 °C (blir turbid på grunn av delvis utfelling). Til dette ble det dråpevis tilsatt 1,86 ml (4,29 mmol) 2,3 M BuLi, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. (b) Benzaldehyd (456 mg, 4,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen ovenfor, og reaksjonsblandingen ble omrørt i kulde i 15 minutter, tilsatt mettet NaHC03, ekstrahert med etylacetat, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en gradient med 10-30 % etylacetat i heksan som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 0,85 g oljeaktig produkt. (c) En blanding av produktet ovenfor, 5 ml trietylsilan, 5 ml TFA og 5 ml DCM ble varmet opp ved refluks i et tidsrom på 36 timer. Etter fordampning av mesteparten av de

flyktige stoffene ble resten på nytt oppløst i DCM, det ble vasket med 1 M NaOH, tørket, konsentrert og renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 5 % etylacetat i heksaner. Det ble erholdt 0,55 g av produktet.

Trinn 2

Produktet fra trinn 1 ble omdannet til målforbindelsen under anvendelse av betingelser beskrevet i eksempel 53, frem-stillinger A og C.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,75 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33-7,19 (5 H, ser. m.), 4,42-4,22 (4 H, ser. m.), 4,14 (1 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 12,0, 2,7 Hz), 2,90 (1 H, t, J = 12,0 Hz), 2,78 (2 H, br), 2,51-2,37 (5 H, ser. m.), 1,84-1,27 (16 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 574,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som i eksempel 68, ble forbindelsene i tabell 6 fremstilt.

De følgende forbindelser ble også fremstilt.

Eksempel 75

Trinn 1

Til en oppløsning av 5,0 g (21,4 mmol) 2,6-dibrompyridin i 50,0 ml DCM ble det tilsatt 5,6 ml (40 mmol) trietylamin, 701 mg (1 mmol) Pd (PPh3) 4C12, 95 mg (0,5 mmol) Cul og en blanding av fenylacetylen i 2 0,0 ml DCM. Den mørke blandingen ble omrørt over natten, vasket med konsentrert ammoniumhydroksid, tørket, konsentrert og kromatografert. Fraksjoner som inneholder det ønskede produkt av monosubstitusjon av brom, ble identifisert ved hjelp av MS (m/z = 258,1), utbytte 2,41 g.

Trinn 2

<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7, 73 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,16 (5 H, ser. m.), 4,30 (4 H, m), 4,13 (1 H, m), 3,97 (1 H, m), 2,73 (4 H, m), 2,42 (5 H, m), 2,04 (1 H, m), 1,78-1,15 (17 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 588,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 75, ble forbindelsene i tabell 7 fremstilt. Eksempel 82

Trinn 1

Til en oppløsning av 5,0 g (21,2 mmol) 2,6-dibrompyridin i THF ved -78 °C ble det tilsatt 9,2 ml (21 mmol) 2,3 M oppløsning av n-BuLi i heksaner, etterfulgt av 2,3 ml (30 mmol) DMF. Blandingen ble omrørt i 45 minutter i kulde, tilsatt mettet NaHCC>3, ekstrahert med etylacetat, og produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (3 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 1,13 g 2-brom-6-formylpyridin.

Trinn 2

(a) En blanding inneholdende 750 mg (4,05 mmol) av produkt fra trinn 1, 1,41 g (4,46 mmol) vinyltributyltinn, 231 mg (0,2 mmol) Pd(PPh3)4 og 5,0 ml DMF ble varmet opp i 12 timer ved 90 °C. De flyktige stoffene ble fordampet og resten renset ved hjelp av kromatografi (3-5 % etylacetat i heksaner), hvorved man fikk 360 mg 2-formyl-6-vinylpyridin. (b) Produktet ovenfor ble hydrogenert ved 50 psi over katalytisk Pt02 under anvendelse av en l:3-blanding av AcOH og MeOH som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 87 mg redusert produkt.

Trinn 3

Produktet fra trinn 2 ble omdannet til målforbindelsen under anvendelse av betingelser beskrevet i eksempel 53, fremstilling C.

^-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7, 77 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 8 Hz), 4,29-4,22 (4 H, ser. m.), 4,05 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 2,77 (2 H, br), 2,50-2,37 (5 H, ser. m.), 1,83-1,70 (6 H, ser. m.), 1,62-1,10 (12 H, ser. m.), 0,96 (3 H, t, J = 7,3 Hz) .

MS (ES) m/e 512,1 (M + H)<+>.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 82, ble forbindelsene i tabell 8 fremstilt. Eksempel 88

Trinn 1

Til en oppløsning av 2,6-pyridindikarboksylatmetylester (19,52 g, 100 mmol) i isavkjølt, vannfri metanol (300 ml) tilsettes natriumborhydrid (3,03 g, 80 mmol) porsjonsvis, og så om-røres reaksjonsblandingen i 30 minutter ved romtemperatur. Ytterligere 1,0 g natriumborhydrid tilsettes til blandingen, og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 30 minutter. Etter konsentrering fortynnes råproduktet med vann og CH2C12, og det ekstraheres med CH2C12. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/MeOH = 95:5), hvorved man får 11,09 g (66 %) alkohol som et hvitt, fast stoff.

Trinn 2

Til en oppløsning av alkoholen (9,00 g, 53,8 mmol) i vannfritt THF (200 ml) ved 0 °C tilsettes NaH, 60 % i mineralolje (2,60 g, 64,6 mmol), etterfulgt av dimetylsulfat (6,60 ml, 70 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 35 °C. Etter konsentrering fortynnes råproduktet med vann, og det ekstraheres med CH2C12. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/MeOH = 95:5). Det rensede produkt oppløses i CH2Cl2/MeOH, behandles med et overskudd av 1 N HC1 i Et20 og konsentreres, hvorved man får 11,5 g (98 %) pyridinmellomprodukt som et hydrokloridsalt.

Trinn 3

En blanding av pyridinmellomprodukt (11,50 g,

52,8 mmol) og platina(IV)oksid (lg) i etanol hydrogeneres i 16 timer ved 40 psi, filtreres over kiselgur og konsentreres,

hvorved man får 11,60 g urenset piperidinamin som et hvitt, fast stoff.

Trinn 4

Til en suspensjon av piperidinamin (11,60 g, 52,1 mmol) i vannfritt THF (50 ml) ved 0 °C tilsettes sakte litiumaluminiumhydrid, 1 N i THF (200 ml, 200 mmol), så får reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur og omrøres i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen tilsettes et overskudd av ACOEt, fortynnes med 0,5 N vandig NaOH-oppløsning, og det ekstraheres med AcOEt og CH2C12. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04 og konsentreres, hvorved man får 8,3 g urenset piperidinalkohol som en olje.

Trinn 5

En oppløsning av piperidinalkohol (8,3 g, 52,1 mmol), tert.-butyldimetylsilylklorid (8,6 g, 57,3 mmol) og trietylamin (8,7 ml, 62,5 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan (100 ml) omrøres

i 16 timer ved 60 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 0,5 N vandig NaOH-oppløsning, og det ekstraheres med CH2C12. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering med CH2Cl2/AcOEt = 95:5 til 70:30), hvorved man får 5,0 g (35 %) 0-beskyttet piperidin som en olje.

Trinn 6

En oppløsning av O-beskyttet piperidin (2,50 g,

9,14 mmol), 4-klorbenzensulfonylklorid (2,90 g, 13,7 mmol) og trietylamin (1,53 ml, 11 mmol) i vannfritt 1,2-dikloretan

(25 ml) omrøres i 3 timer ved 60 °C og så over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 0,5 N vandig NaOH-oppløsning, og det ekstraheres med CH2C12. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering med CH2C12) , hvorved man får 3,72 g (90 %) O-beskyttet sulfonamid som en ol je.

Trinn 7

Til en oppløsning av O-beskyttet sulfonamid (3,70 g, 8,3 mmol) i vannfritt THF (50 ml) tilsettes TBAF, 1 N i THF

(16,6 ml, 16,6 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering fortynnes råproduktet med 5 % NaHC03 i vandig oppløsning, og det ekstraheres med CH2CI2. De kombinerte organiske lag tørkes over Na2S04, konsentreres, og

resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering med CH2C12) , hvorved man får 2,50 g (93 %) sulfonamidalkohol som en olje.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 79 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,24 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,40-3,70 (m, 4 H), 3,37 (s, 3 H), 1,40-1,70 (m, 3 H), 1,20-1,40 (m, 3 H) .

HRMS (MH<+>) 334, 0883.

Trinn 8

Til en oppløsning av sulfonamidalkohol (2,50 g,

7,50 mmol) og p-nitrofenylklorformiat (1,70 g, 8,25 mmol) i vannfritt THF (30 ml) tilsettes sakte trietylamin (1,20 ml,

8,25 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering underkastes resten hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksaner/AcOEt = 90:10), hvorved man får 3,70 g (99 %) sulfonamid-p-nitrofenylkarbonat som et skum.

Trinn 9

En oppløsning av sulfonamid-p-nitrofenylkarbonat

(50 mg, 0,10 mmol) og 4-piperidinopiperidin (84 mg, 0,50 mmol) i 1,2-dikloretan (1 ml) omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 0,5 N vandig NaOH-oppløsning og CH2C12, og det organiske laget underkastes direkte preparativ kromatografi over silikagel (eluering med CH2C12) , og behandles så med tørr 1 N HC1 i Et20, hvorved man får 7 mg produkt.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 76 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,15-4,35 (m, 4 H), 3,85-4,00 (m, 2 H), 3, 40-3, 55 (m, 3 H) , 3,34 (s, 3 H) , 2, 65-2, 90 (m, 2 H) , 2,10-2,60 (m, 6 H), 1,80-1,90 (br d, 2 H), 1,00-1,80 (m, 12 H).

HRMS (MH<+>) 528,2305.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 88, ble forbindelsene i tabell 9 fremstilt.

NMR-data for forbindelsene i tabell 9 er gjengitt i tabell 10.

Eksempel 105 Fremstilling A

Trinn 1

4-nitrofenylkarbonatproduktet fra eksempel 1, trinn 4-a (1,26 g), i metanol (50 ml) behandles med 1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekan (0,76 ml), og den resulterende blanding omrøres ved

romtemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, og resten fordeles mellom etylacetat/10 % natrium-hydroksidoppløsning. Etylacetatoppløsningen (EtOAc) ekstraheres med vann og så med saltoppløsning. Den tørkede (MgS04) EtOAc-oppløsning konsentreres under vakuum, hvorved man får en blekgul olje (1,26 g). Denne oljen kromatograferes på silikagelplater (8, 1000 ?) under anvendelse av EtOAc:heksan =1:3 som elueringsmiddel (to elueringer), hvorved man får tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,11 g).

Trinn 2

Til produktet fra trinn 1 (1,10 g) i diklormetan

(20 ml) tilsettes 40 % trifluoreddiksyre (TFA) i vann (8 ml), og den resulterende blanding omrøres i 4 timer. Ytterligere 40 % TFA i vann (6 ml) tilsettes. Etter 2 timer tilsettes 40 % TFA i vann (3 ml). Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen separeres. Diklormetanoppløs-ningen fordeles med vann og så natriumbikarbonatoppløsning. Den tørkede (MgS04) diklormetanoppløsning konsentreres under vakuum, hvorved man får et fargeløst skum. Dette skummet kromatograferes på silikagelplater (8, 1000 ?) under anvendelse av EtOAc:heksan = 1:3 som elueringsmiddel, hvorved man får tittelforbindelsen (0,80 g).

Fremstilling B

Trinn 1

4-nitrofenylkarbonatproduktet fra eksempel 1, trinn 4-a (0,100 g) , i metanol (55 ml) behandles med 3-hydroksypiperidin (0,060 g), frigjøres fra hydrokloridsaltet, og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, og resten fordeles mellom etylacetat og 10 % natriumhydroksidoppløsning. Etylacetatoppløs-ningen (EtOAc) ekstraheres med vann og så med saltoppløsning. Den tørkede (MgS04) EtOAc-oppløsning konsentreres under vakuum,

hvorved man får tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,10 g) .

Trinn 2

Produktet fra trinn 1 i aceton (5 ml) behandles med Jones-reagens (0,40 ml) i 40 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes MeOH (2 ml), filtreres og fortynnes med diklormetan. Den organiske blanding ekstraheres med saltoppløsning. Den tørkede (MgS04) oppløsning konsentreres under vakuum til en rest (0,070 g) . Denne resten kromatograferes på silikagelplater (1, 1000 ?) under anvendelse av EtOAc:heksan = 1:3 som elueringsmiddel, hvorved man får tittelforbindelsen (0,040 g).

Fremstilling C

Ved å følge hovedsakelig den samme fremgangsmåte som i fremstilling B, bortsett fra å starte med 3-hydroksypyrrolidin (0,060 g), fås tittelforbindelsen (0,030 g).

Fremstilling D

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet nedenunder, fremstilles forbindelsene i tabell 11 fra de rette ketonene og aminene. Ketonene og aminene som anvendes, vil være åpenbare for fagfolk innen teknikken ut fra forbindelsene i tabell 11.

Ved å anvende Bohdan miniblokker (6 ml innsats), dispenseres ketoner fra fremstilling A, B eller C (0,010 g) i MeOH:AcOH =9:1 (1 ml). Aminer (1,2 ekv.) tilsettes, etterfulgt av MP-cyanborhydridharpiks (ca. 2 ekv., 20-30 mg, 2,37 mmol/g, Argonaut). Den resulterende blanding ristes ved romtemperatur i 20 timer. PS-isocyanatharpiks (50-60 mg, 4 ekv., 1,44 mmol/1 g, Argonaut) tilsettes. Etter 4 timer tilsettes ytterligere PS-isocyanatharpiks (90-100 mg), og blandingen får stå med risting over natten. Det filtreres fra Bohdan, blokk til blokk, og resten vaskes med MeOH (1 ml). MP-TsOH-harpiks (ca. 4 ekv., 1,46 mmol/mg, Argonaut) tilsettes for å filtrere, etterfulgt av dikloretan (1 ml). Det ristes i 2-4 timer. Det dreneres og vaskes med MeOH (1 ml, tre ganger). 2 M NH3/MeOH (1,5 ml) tilsettes, det ristes i 30 minutter. Det dreneres over i ampuller. 2 M NH3/MeOH (2 ml) tilsettes, og det ristes i 10 minutter og dreneres. Oppløsningsmidlet fjernes, hvorved man får produktene i tabell 11. Eksempel 159

Trinn 1

Til en oppløsning av 1-(4-klor-benzensulfonyl)-6-fenylpiperidin-2-ylmetanolen fremstilt ifølge eksempel 53, fremstilling C, trinn 1 (300 mg, 0,82 mmol), i DCM (8 ml) ble det tilsatt Dess-Martin-perjodinan (850 mg, 2,0 mmol), etterfulgt av natriumbikarbonat (100 mg) og to dråper vann. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, så tilsatt Et20 (20 ml) , mettet NaHC03 og natriumtiosulfitt (2,0 g) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20, tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 232 mg (78 %) 1-(4-klor-benzensulfonyl ) -6-f enylpiperidin-2-karbaldehyd som en olje.

Trinn 2

Til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (232 mg, 0,64 mmol) i THF (6 ml) ved 0 °C ble det tilsatt metylmagnesium-bromidoppløsning, 3 N, i Et20 (0,27 ml, 0,83 mmol), og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble helt over i mettet ammoniumklorid, det ble ekstrahert med DCM og tørket over Na2S04. Etter konsentrering av oppløsningsmidlene ble resten renset ved hjelp av kromatografi over silikagel (eluering med heksaner/EtOAc = 8:2), hvorved man fikk 240 mg (100 %) 1-[1-(4-klorbenzensulfonyl)-6-fenylpiperidin-2-yl]etanol som en blanding av diastereoisomerer i forholdet ca 4,5:1.

Trinn 3

Produktet fra trinn 2 ble omdannet til tittelforbindel-sene ifølge trinn 4 i eksempel 1 under anvendelse av N-sykloheksylpiperazin i det siste trinnet som amin. Diastereoisomerene ble separert i det siste trinnet ved hjelp av kromatografi på silikagel (eluering med heksaner/EtOAc = 8:2), hvorved man i elueringsrekkefølge fikk:

(i) Diastereoisomer A:

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 86 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,30-7,45 (m, 2 H), 7,20-7,30 (m, 1 H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,35-4,50 (m, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 3,20-3,50 (m, 4 H), 2,15-2,60 (m, 5 H), 1,70-2,05 (m, 5 H), 1,50-1,65 (m, 2 H), 1,00-1,45 (m, 9H), 0,99 (d, J = 4,5 Hz, 2 H).

HRMS (MH<+>) 574,2500.

(ii) Diastereoisomer B:

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 84 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,45-7,60 (m, 4 H), 7,25-7,40 (m, 3 H), 5,23 (m, 1 H), 4,30-4,45 (m, 1 H), 4,05-4,20 (m, 1 H), 3,30-3,70 (m, 4 H), 2,20-2,70 (m, 5 H), 1,75-2,00 (m, 5 H), 1,05-1,70 (m, 14 H).

HRMS (MH<+>) 574,2512.

Noen forbindelser som ble fremstilt, er vist nedenunder .

Fremstillingene P-l til P-4 beskriver fremstilling av mellomprodukter brukt i flere fremgangsmåter.

Fremstilling P- l

Fremstilling av 4-[ 1-( 4, 4- etylendioksypiperidino)] piperidin

Trinn 1

En oppløsning av 1-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidon (3,98 g, 20 mmol), 4-piperidonetylenketal (3,15 g, 22 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (4,66 g, 22 mmol), natriumsulfat (15 g) og eddiksyre (300 ul) i DCE (15 ml) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Oppløsningen ble tilsatt et overskudd av MeOH i løpet av 15 minutter, så behandlet med fortynnet NaOH og ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med DCM/AcOEt = 7:3-1:1), hvorved man fikk 4,72 g (72 %) 1-tert.-butoksykarbonyl-4-[1-(4,4-etylendioksypiperidino)]piperidin.

Trinn 2

Til 1-tert.-butoksykarbonyl-4-[1-(4,4-etylendioksy)-piperidino]piperidin (200 mg, 0,61 mmol) i DCM (10 ml) ble det tilsatt TFA (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1 N NaOH inntil pH > 12, og det ble ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 100 mg (75 %) 4-[1-(4,4-etylendioksypiperidino) ]piperidin.

Fremstilling P- 2

Fremstilling av 4-[ 1-( 4- metoksyiminopiperidino)] piperidin

Trinn 1

Til en oppløsning av 4-piperidonmetoksim (150 mg,

1,17 mmol) i DCE (5 ml) ble det tilsatt 1-tert.-butoksykarbonyl-4-piperidon (350 mg, 1,75 mmol), og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid

(500 mg, 2,34 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av AcOH (20 ul), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Opp-løsningen ble tilsatt et overskudd av MeOH i løpet av 15 minutter og så behandlet med 5 % NaHC03 og ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og

konsentrert, hvorved man fikk 500 mg urenset 1-tert.-butoksy-karbonyl-4- [1-(4-metoksyiminopiperidino)]piperidin.

Trinn 2

En oppløsning av 1-tert.-butoksykarbonyl-4-[1-(4-metoksyiminopiperidino)]piperidin (50 mg, 0,16 mmol) i DCM

(2 ml) ble behandlet med TFA (0,2 ml), og det ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med 1 N NaOH og ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 50 mg (100 %) urenset 4-[1-(4-metoksyiminopiperidino) ] piperidin, som kunne brukes uten rensing i det neste trinn.

Fremstilling P- 3

Fremstilling av cis- 3- metyl- 4-( 1- piperidino) piperidin

Trinn 1

Til en oppløsning av l-benzyl-3-metylpiperidon (5,0 g, 24,6 mmol) i DCE ble det tilsatt piperidin (2,6 ml, 27,06 mmol), etterfulgt av Ti(OiPr)4 (8,8 ml, 29,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, NaBH3(CN) ble sakte tilsatt, og blandingen ble så omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Oppløsningen ble tilsatt et overskudd av MeOH i løpet av 15 minutter, behandlet med fortynnet NaOH, ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Rensing av en prøve ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksaner/AcOEt = 9:1-1:1) ga 1,7 g cis-l-benzyl-3-metyl-4-(1-piperidino)piperidin.

Trinn 2

En oppløsning av cis-l-benzyl-3-metyl-4-(1-piperidino)-piperidin (1,7 g, 6,2 mmol), ammoniumformiat (6,3 g, 100 mmol) og palladiumhydroksid på aktivt karbon (lg, 7,1 mmol) i MeOH (20 ml) ble varmet opp ved refluks i 4 timer. Sluttoppløsningen ble filtrert over kiselgur, det ble skylt med MeOH og så konsentrert. Resten ble fortynnet med mettet NaHC03, ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 580 mg (52 %) cis-3-metyl-4-(1-piperidino)piperidin.

Fremstilling P- 4

Fremstilling av 2'- metyl[ 1, 4'] bipiperidin

Forbindelse 2: Til en oppløsning av 1'-tert.-butoksy-karbonyl[1,4']bipiperidin 1 (5,1 g, 19,0 mmol), TMEDA (19 ml) i tørt Et20 (40 ml) ved -78 °C ble det sakte tilsatt en oppløsning av sek.-butyllitium (19,0 ml, 24,7 mmol, 1,3 M i sykloheksaner) i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 3 timer, og så ble den behandlet med en oppløsning av dimetylsulfat (3,6 g, 28,5 mmol) i Et20 (5 ml). Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur 1 16 timer. Etter avkjøling til 0 °C tilsettes reaksjonsblandingen vann, det ekstraheres med Et20 (5 x 100 ml), og de kombinerte eterlag tørkes over K2C03. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og resten renses på silikagelkromatografi (eluering med 40 % etylacetat i heksan), hvorved man får 2,51 g l'-tert.-butoksykarbonyl-2'-metyl[1,4']bipiperidin 2.

Forbindelse 3: Til en omrørt oppløsning av forbindelse 2 (1,5 g, 5,3 mmol) i DCM (10 ml) tilsettes TFA, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av de flyktige stoffene fortynnes resten med DCM, gjøres basisk med 30 % NH4OH inntil pH 8, og laget fraskilles. Den organiske fasen tørkes over MgS04 og konsentreres, hvorved man får 730 mg 2'-metyl[1,4']bipiperidinyl.

Bestemte eksempler er vist nedenunder.

Eksempel 160

Trinn 1

a) Til en oppløsning av 2-hydroksymetyl-6-(metoksy-karbonyl)pyridin (44,5 g, 0,266 mol) i DCE (500 ml) ble det tilsatt trietylamin (44 ml, 0,31 mol), etterfulgt av TBSC1 (44 g, 0,29 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 70 °C i 4 timer og så konsentrert. Resten ble renset direkte ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 1:1), hvorved man fikk 68,8 g (92 %) O-beskyttet pyridinester. b) En oppløsning av O-beskyttet pyridinester (68 g, 0,241 mmol) og platina(IV)oksid (6 g, 0,026 mol) i MeOH (500 ml)

og AcOH (50 ml) ble hydrogenert i 2 timer ved 40 psi. Slutt-oppløsningen ble filtrert over kiselgur, det ble skylt med MeOH og så konsentrert. Resten ble fortynnet med 1 N NaOH, ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 66 g (97 %) O-beskyttet piperidinester.

Trinn 2

Til en oppløsning av O-beskyttet piperidinester (63 g, 0,22 mol) i DCE (500 ml) ble det tilsatt trietylamin (100 ml, 0,66 mol), så sakte 4-klorbenzensulfonylklorid (93 g, 0,44 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 40 °C over natten. Sluttblandingen ble konsentrert og renset direkte ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 9:1), hvorved man fikk 89 g (88 %) O-beskyttet sulfonamidester.

Trinn 3

a) Til en oppløsning av O-beskyttet sulfonamidester (20,0 g, 43,3 mmol) i DCM (200 ml) ved -78 °C ble det sakte tilsatt DIBAH, 1 N i THF (45 ml, 45 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt mettet natriumtartrat i vann, varmet opp til romtemperatur og fortynnet med DCM. Kiselgur ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert. Oppløsningen ble ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 1:1), hvorved man fikk 15 g (80 %) O-beskyttet sulfonamidaldehyd. b) Til en suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (2,6 g, 7,2 mmol) i THF (25 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi, 2,5 N i heksaner (2,7 ml, 6,9 mmol). Oppløsningen ble varmet opp til -20 °C i løpet av 30 minutter og så behandlet med O-beskyttet sulfonamidaldehyd (2,6 g, 6,0 mmol) oppløst i THF (25 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 time og ble så konsentrert. Resten ble tatt opp i mettet NaHC03, det ble ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 8:2), hvorved man fikk 2,1 g (85 %) O-beskyttet sulfonamidalken.

Trinn 4

a) Til dietylsink, 1 N i heksaner (48,4 ml, 48,4 mmol), ved 0 °C ble det tilsatt DCM (20 ml), etterfulgt av TFA (3,7 ml, 4 8,4 mmol), og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter ved denne temperaturen. Dijodmetan (3,9 ml, 48,4 mmol) ble så tilsatt, etterfulgt 5 minutter senere av O-beskyttet sulfonamidalken (5,2 g, 12,1 mmol) i DCM (40 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 2 timer, ble fortynnet med vann og ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 5,7 g (100 %) O-beskyttet syklopropylsulfonamid. b) O-beskyttet syklopropylsulfonamid (5,4 g, 12,1 mmol) ble behandlet med TBAF ved å følge betingelsene som er beskrevet

i eksempel 1, trinn 3-b, hvorved man etter hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan/AcOEt = 9:1 til heksan/AcOEt = 4:6) fikk 4,0 g (100 %) syklopropylsulfonamidalkohol.

Valgfritt trinn 4- R

Valgfri oppløsning av syklopropylsulfonamidalkohol

Syklopropylsulfonamidalkohol (0,75 g) ble oppløst ved hjelp av HPLC på Chiracel OJ-kolonne (eluering med heksan/iso-propanol = 95:5), hvorved man i elueringsrekkefølge fikk 276 mg av enantiomer A og 296 mg av enantiomer B, begge som oljer.

Trinn 5

Produktet fra trinn 4 ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til lignende betingelser som dem beskrevet i trinn 4 i eksempel 1, under anvendelse av 4-(1-piperidino)-piperidin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 7, 74 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 4,10-4,40 (m, 5 H), 3,24 (m, 1 H), 2,40-2,90 (m, 7 H), 1,05-1,90 (m, 17 H), 0,70 (m, 1 H), 0,59 (m, 2 H), 0,25 (m, 1 H).

HRMS (MH<+>) 524,2356.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 160, ble de følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 161

Trinn 1

a) Til en oppløsning av syklopropylsulfonamidalkohol-produkt fra eksempel 160, trinn 4-b (4,8 g, 14,5 mmol), i AcOEt

(25 ml), acetonitril (25 ml) og vann (50 ml) ble det tilsatt natriumperjodat (9,3 g, 43,5 mmol), etterfulgt av RuCl3.nH20

(100 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert over kiselgur og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 4,55 g (90 %) syklopropylsulfonamidsyre.

b) En oppløsning av syklopropylsulfonamidsyre (4,55 g, 13,2 mmol) i MeOH (100 ml) ble sakte behandlet med tionylklorid

(2 ml, 26,5 mmol) ved romtemperatur, og oppløsningen ble varmet opp til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med mettet NaHC03, ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 1:1), hvorved man fikk 3,0 g (64 %) syklopropylsulfonamidester.

Trinn 2

Til en oppløsning av syklopropylsulfonamidester

(600 mg, 1,7 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt Ti(OiPr)4

(0,1 ml, 0,34 mmol), så ble reaksjonsblandingen avkjølt til 10 °C og sakte behandlet med EtMgBr, 3 N i eter (1,7 ml, 5,1 mmol) i løpet av 30-40 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 10 °C, så behandlet med mettet NH4CI ved denne temperaturen og ekstrahert med DCM og AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til heksan/AcOEt = 1:1), hvorved man fikk 370 mg (61 %) syklopropylsulfonamidsyklopropylalkohol.

Trinn 3

Produktet fra trinn 2 ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til lignende betingelser som dem beskrevet i trinn 4 i eksempel 1, under anvendelse av 1-(2-hydroksyetyl)-piperazin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) ,

7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,56 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,30-3,75 (m, 6 H), 3,01 (m, 1 H), 2,30-2,65 (m, 6 H), 1,40-1,70 (m, 4 H), 0,95-1,25 (m, 8 H), 0,73 (m, 1 H), 0,58 (m, 2 H), 0,23 (m, 1 H).

HRMS (MH<+>) 512, 1992.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 161, ble de følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 162

Trinn 1

Til en oppløsning av O-beskyttet sulfonamidalkenprodukt fra eksempel 160, trinn 3-b (480 mg, 1,12 mmol) og natriumfluorid (1 mg) i toluen (0,2 ml) ved 100 °C ble det tilsatt FS02-CF2COOTMS (700 mg, 2,8 mmol) i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved denne temperaturen. Sluttblandingen ble konsentrert og renset over silikagel (eluering med heksan/AcOEt = 9:1), hvorved man fikk 338 mg utgangsmateriale og 65 mg (41 % basert på gjenvinning) av 0-beskyttet difluorsyklopropylsulfonamid.

Trinn 2

Produktet fra trinn 1 ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til lignende betingelser som dem beskrevet i eksempel 1, trinn 3-b og trinn 4, under anvendelse av 4-(l-piperidino)piperidin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 3, 90-4, 35 (m, 6 H) , 3,47 (s, 1 H) , 2,60-2,80 (m, 2 H), 2,35-2,60 (m, 5 H), 1,70-2,05 (m, 5 H), 1,20-1,70 (m, 12 H), 1,06 (m, 1 H).

HRMS (MH<+>) 560,2153.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 162, ble de følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 163

Trinn 1

a) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridinesterprodukt fra eksempel 160, trinn l-a (10,0 g, 36 mmol) i THF (140 ml),

ved 0 °C ble det sakte tilsatt MeMgBr, 3 N i eter (30 ml,

90 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. Sluttblandingen ble helt over i 1 N NaOH og DCM, hvortil det ble tilsatt kiselgur, det ble omrørt og filtrert. Vannlaget ble ekstrahert med DCM og AcOEt, de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan/AcOEt = 8:2), hvorved man fikk 3,0 g (30 %) O-beskyttet pyridindimetylkarbinol. b) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridindimetylkarbinol (3,0 g, 10,6 mmol) i THF (50 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi, 2,5 N i heksaner (4,7 ml, 11,7 mmol), etterfulgt 1 minutt senere av fenyltionoklorformiat (2,76 g, 16,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 40 minutter og fikk så varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Sluttblandingen ble behandlet med mettet NaHC03, ekstrahert med DCM og ACOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til DCM) ga 1,5 g O-beskyttet pyridinpropen samt 1,8 g O-beskyttet utgangspyridindimetyl-karbinol.

Trinn 2

a) En oppløsning av O-beskyttet pyridinpropen (1,5 g, 5,7 mmol) og platina(IV)oksid (258 mg) i MeOH (20 ml) og AcOH

(4 ml) ble hydrogenert i 6 timer ved 40 psi. Sluttoppløsningen ble filtrert over kiselgur, det ble skylt med MeOH og så konsentrert. Resten ble fortynnet med 1 N NaOH, det ble ekstrahert med

DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble hurtig sendt gjennom en plugg av silikagel (under eluering med heksaner/AcOEt = 8:2), hvorved man fikk 1,0 g (65 %) O-beskyttet isopropylpiperidin.

b) En oppløsning av O-beskyttet isopropylpiperidin (0,82 g, 3,0 mmol), 4-klorbenzensulfonylklorid (1,2 g, 6,0 mmol)

og pyridin (10 ml) i DCE (10 ml) ble varmet opp ved 60 °C over natten. Sluttblandingen ble konsentrert og renset direkte ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til DCM), hvorved man fikk 0,42 g (32 %) O-beskyttet isopropyl-sulfonamid.

Trinn 3

Produktet fra trinn 2 ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge lignende betingelser som dem beskrevet i eksempel 1, trinn 3-b og trinn 4, under anvendelse av 1-sykloheksylpiperazin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 77 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,05-4,30 (m, 3 H), 3,40-3,70 (m, 5 H), 2,53 (br s, 4 H), 2,27 (m, 1 H), 1,35-2,00 (m, 10 H), 0,95-1,35 (m, 10 H), 0,91 (dm, J = 6,6 Hz, 3 H).

HRMS (MH<+>) 526,2501.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 163, ble de følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 164

Trinn 1

a) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridinesterprodukt fra eksempel 160, trinn l-a (45,75 g, 0,16 mol) i DCM (500 ml)

ved -40 °C ble det sakte tilsatt DIBAH, 1 N i heksan (211 ml, 0,21 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt et overskudd av aceton, så behandlet med en oppløsning av natriumfluorid (25 g)

i vann (100 ml) i 30 minutter. Sluttblandingen ble filtrert over kiselgur, ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan/AcOEt = 8:2), hvorved man fikk 27,2 g (68 %) O-beskyttet pyridinaldehyd.

b) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridinaldehyd (5,0 g, 19,9 mmol) og TBAF, 1 N i THF (1,5 ml, 1,5 mmol) i THF

(60 ml) ved 0 °C ble det sakte tilsatt trifluormetyltrimetylsilan (3,4 ml, 20,9 mmol), og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og DCM, det ble ekstrahert med DCM, tørket over Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan/AcOEt = 8:2), hvorved man fikk 1,5 g (24 %) O-beskyttet pyridintrifluoretylalkohol.

Trinn 2

a) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridintrifluoretylalkohol (1,8 g, 5,6 mmol) i THF (30 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-BuLi, 2,5 N i heksaner (2,5 ml, 6,2 mmol), etterfulgt 1 minutt senere av fenyltionoklorformiat (1,45 g, 8,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 40 minutter, fikk så varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 1 time. Sluttblandingen ble så fortynnet med mettet NaHC03, det ble ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Rensing av resten ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med DCM/heksan = 1:1) ga 2,3 g (92 %) O-beskyttet pyridintrifluoretyltiono-karbonat. b) Til en oppløsning av O-beskyttet pyridintrifluor-etyltionokarbonat (2,3 g, 5,0 mmol) i toluen (60 ml) ble det

tilsatt tributyltinnhydrid (3,0 ml, 10,5 mmol), etterfulgt av 2,2'-azobisisobutyronitril (265 mg, 1,6 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp under refluks i 5 timer. Etter konsentrering av oppløsningsmidlet ble resten renset ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med heksan til DCM/heksan = 1:1), hvorved man fikk 1,3 g (86 %) O-beskyttet trifluoretylpyridin.

Trinn 3

a) En oppløsning av O-beskyttet trifluoretylpyridin (1,3 g, 4,3 mmol) og platina(IV)oksid (100 mg) i MeOH (50 ml) og

AcOH (5 ml) ble hydrogenert over natten ved 50 psi. Sluttoppløs-ningen ble filtrert over kiselgur, det ble skylt med MeOH og så konsentrert. Resten ble fortynnet med 1 N NaOH, det ble ekstrahert med DCM og AcOEt, og de kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk 1,13 g (84 %) 0-beskyttet trifluoretylpiperidin.

b) Til en oppløsning av O-beskyttet trifluoretylpiperidin (1,13 g, 3,6 mmol) i DCE (15 ml) ble det tilsatt trietylamin

(0,6 ml, 4,3 mmol), så 4-klorbenzensulfonylklorid (1,13 g,

5,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks over natten. Sluttblandingen ble konsentrert og renset direkte ved hjelp av hurtigkromatografi over silikagel (eluering med

heksan til DCM), hvorved man fikk 0,67 g (38 %) O-beskyttet tri-fluoretylsulfonamid.

Trinn 4

Produktet fra trinn 3 ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til lignende betingelser som dem beskrevet i eksempel 1, trinn 3-b og trinn 4, under anvendelse av 4-(l-piperidino)piperidin i det siste trinnet som amin.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 7, 77 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,10-4,45 (m, 5 H), 3,99 (m, 1 H), 2,40-2,95 (m, 9H), 1,20-2,00 (m, 16 H).

HRMS (MH<+>) 566,2075.

Ved å følge lignende fremgangsmåter som dem i eksempel 164, ble de følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 165

Trinn 1

Forbindelse 2 fremstilles som beskrevet i eksempel 88, trinn 1.

Trinn 2

En blanding av 1,396 g (8,35 mmol) av forbindelse 2 og 1,137 g (19,71 mmol) imidazol i 10 ml DMF ble behandlet med 1,210 g (9,18 mmol) TBSC1. Etter omrøring over natten ble blandingen fortynnet med DCM, det ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 10 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 1,65 g av forbindelse 3.

Trinn 3

Forbindelse 3 (4,0 g) ble hydrogenert ved 50 psi under anvendelse av 200 mg Pt02 som katalysator, og en blanding av 20 ml metanol og 20 ml eddiksyre som oppløsningsmiddel over et tidsrom på 12 timer. Reaksjonsbeholderen ble gjennomboblet med nitrogen, katalysatoren ble filtrert ut, og de flyktige stoffene ble fordampet. Resten ble på nytt oppløst i DCM, det ble vasket med mettet NaHCC>3, vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM, den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 3,77 g av forbindelse 4.

Trinn 4

En blanding av 3,77 g (13,13 mmol) av forbindelse 4, 7,4 ml (52,6 mmol) trietylamin og 5,54 g (26,26 mmol) 4-klorbenzensulfonylklorid i 60 ml DCM ble omrørt i 7 dager. Blandingen ble fortynnet med DCM, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 5-15 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 4,99 g av forbindelse 5.

Trinn 5

En blanding av 150 mg av forbindelse 5, 5 ml metanol,

5 ml THF og 5,0 ml 1 M vandig NaOH ble kokt under tilbakeløps-kjøling over natten. Blandingen ble avkjølt, DCM (100 ml) og 1 M HC1 ble tilsatt, slik at pH ble regulert til ca. 3. Det organiske laget ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 90 mg ustabil forbindelse 6, som hadde en tilbøyelighet til å dehydratisere ved lagring, slik at man fikk forbindelse 7. For å regenerere forbindelse 6 fra forbindelse 7 ble den følgende fremgangsmåte brukt.

En blanding av 500 mg av forbindelse 7, 4,0 ml THF, 0,7 ml vann og 72 mg LiOH ble kraftig omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og pH ble regulert til ca. 3 med 1 M HC1. Det organiske laget ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 310 mg ustabil forbindelse 6.

Trinn 6

En blanding av 310 mg (0,931 mmol) nyfremstilt forbindelse 6, 349 mg (2,33 mmol) TBSC1, 272 mg (4 mmol) imidazol og 5 ml DMF ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med DCM, fordelt med sitronsyre, og vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 350 mg av forbindelse 8.

Trinn 7

Til en blanding av 350 mg (0,783 mmol) av forbindelse 8, 95 mg (1,56 mmol) etanolamin i 5 ml DMF ble det tilsatt 211 mg (1,56 mmol) HOBt, 300 mg (1,56 mmol) EDC1 og 0,218 ml (1,56 mmol) trietylamin. Den turbide blanding ble omrørt over natten, fortynnet med DCM, vasket med vann, tørket over natrium-sulf at og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 40 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 138 mg av forbindelse 9.

Trinn 8

Til en oppløsning av 138 mg (0,2816 mmol) av forbindelse 9 i 2 ml DCM ble det tilsatt 238 mg (0,563 mmol) Dess-Martin-perjodinan. Blandingen ble omrørt i et tidsrom på 1 time, fortynnet med DCM, vasket med mettet NaHC03, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 40 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 110 mg av forbindelse 10.

Trinn 9

Til en blanding av 80 mg (0,1638 mmol) av forbindelse 10 i 3 ml acetonitril ble det tilsatt 194 mg (0,82 mmol) heksa-kloretan, 0,23 ml (1,64 mmol) trietylamin, etterfulgt av 215 mg (0,82 mmol) trifenylfosfin. (Det sistnevnte reagens oppløstes gradvis, og så dannes en ny utfelling etter 10 minutters om-røring. ) Blandingen ble omrørt over natten, og forbindelse 11 (56 mg) ble isolert ved hjelp av preparativ TLC-kromatografi under anvendelse av 20 % etylacetat i heksaner som oppløsnings-middel .

Trinn 10

En blanding av 56 mg (0,119 mmol) av forbindelse 11 i 1,5 ml THF ble behandlet med 0,24 ml (0,24 mmol) 1 M TBAF-opp-løsning i THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, helt over i vann, ekstrahert med DCM, den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 50 mg urenset forbindelse 12, som ble brukt uten ytterligere rensing.

Trinn 11

Forbindelse 13 ble fremstilt fra forbindelse 12 under anvendelse av lignende fremgangsmåter som i eksempel 1, trinnene 4(a) og 4(b), bortsett fra at trinn 4(a) ble modifisert slik at det ble brukt en 2:l-blanding av THF og acetonitril som oppløs-ningsmiddel i stedet for DCM.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7, 86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,51 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1 H, s), 5,32 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,14 (1 H, br), 3,73 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,58 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 2,70 (2 H, m), 2,52-2,33 (6 H, ser. m.), 2,0-1,2 (16 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 552,1 (M + H)<+>.

Eksempel 166

Trinn 1

En blanding av 480 mg (1,04 mmol) av forbindelse 5,

10 ml MeOH og 1 ml DCM ble varmet opp med en varmepistol inntil oppløsning var fullført. Det ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 48 mg CSA. Det ble omrørt i 1,5 timer, fortynnet med DCM, vasket med mettet NaHC03, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som oppløsnings-middel, hvorved man fikk 320 mg av forbindelse 14.

■ irum ^

Forbindelse 15 ble fremstilt fra forbindelse 14 under anvendelse av lignende fremgangsmåter som i eksempel 1, trinnene 4(a) og 4(b), bortsett fra at trinn 4(a) ble modifisert slik at en 2:l-blanding av THF og acetonitril ble brukt som oppløsnings-middel i stedet for DCM.

<1>H-NMR (CDC13 400 MHz) 8 7,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,51 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1 H, s), 5,32 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,14 (1 H, br), 3,73 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,58 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 2,70 (2 H, m), 2,52-2,33 (6 H, ser. m.), 2,0-1,2 (16 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 542, 3 (M) .

Eksempel 167

Trinn 1

Forbindelse 2 ble oksidert med Dess-Martin-perjodinan under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt i fremstilling av forbindelse 10.

Trinn 2

Til en oppløsning av 3,1 g (18,8 mmol) av forbindelse 16 i 95 ml MeOH ble det tilsatt 7,9 g (37,5 mmol) glyoksal-trimerdihydrat, etterfulgt av sakte tilsetning av 24,1 ml 7 N oppløsning av ammoniakk og metanol. Opparbeidelse involverte fordampning av flyktige stoffer og fordeling av resten mellom vann og DCM. Vannfasen ble ekstrahert med DCM, og den kombinerte organiske fase ble tørket, hvorved man fikk 81,6 g av forbindelse 17.

Trinn 3

Til en oppløsning av 250 mg (1,19 mmol) av forbindelse 17 i 7 ml DMF ble det tilsatt 412,8 mg (2,99 mmol) K2C03, etterfulgt av 0,422 ml (2,4 mmol) SEMC1. Blandingen ble omrørt over natten, fordelt mellom vann og DCM, vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM, den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset kromatografisk, hvorved man fikk 230 mg av forbindelse 18.

Trinn 4

En blanding av 230 mg (0,69 mmol) av forbindelse 18, 40 mg Pt02, 10 ml MeOH og 5 ml AcOH ble hydrogenert ved 55 psi over et tidsrom på 15 timer. Katalysatoren ble filtrert ut, de flyktige stoffene fordampet, resten oppløst i DCM og vasket med mettet NaHC03, vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM, den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 19.

Trinn 5

Forbindelse 20 ble fremstilt fra forbindelse 19 under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som ble brukt til fremstillingen av forbindelse 5 i trinn 4 i eksempel 165.

Trinn 6

Forbindelse 21 ble fremstilt fra forbindelse 20 ved reduksjon med LAH under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 53, fremstilling B, trinn 4.

Trinn 7

Forbindelse 22 ble fremstilt fra forbindelse 21 under anvendelse av lignende fremgangsmåter som i eksempel 1, trinnene 4 (a) og 4(b), bortsett fra at trinn 4(a) ble modifisert slik at det ble brukt en 2:l-blanding av THF og acetonitril som oppløs-ningsmiddel i stedet for DCM.

Trinn 8

En oppløsning av forbindelse 22 i 3 M HCl/EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, konsentrert, fordelt mellom DCM og 15 % vandig NaOH, vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM, den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset kromatografisk under anvendelse av 8 % MeOH i DCM, hvorved man fikk forbindelse 23.

<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 10 (1 H, s), 7,81 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (2 H, s), 4,48 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 4,49 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 12,0 Hz), 3,85

(1 H, s), 3,38 (1 H, t, J = 10,4 Hz), 2,92-2,48 (7 H, ser. m.), 2,06-1,17 (16 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 550,1 (M + H)<+>.

Andre forbindelser som ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåten:

Eksempel 168

Trinn 1

Til en blanding av 100 mg (0,329 mmol) av forbindelse 24, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 1 ml THF ble det tilsatt 172 mg (0,658 mmol) trifenylfosfin og 114 mg (0,658 mmol) DEAD. Blandingen ble omrørt over natten, konsentrert og kromatografert, hvorved man fikk 60 mg av forbindelse 25.

Trinn 2

Til en oppløsning av 60 mg av forbindelse 25 i 2 ml THF ble det tilsatt en oppløsning av 40 mg LiOH i 0,3 ml vann. Blandingen ble kraftig omrørt over et tidsrom på 4 timer, fortynnet med noen få ml 20 % sitronsyre og ekstrahert med DCM. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og konsentrert, resten ble sendt gjennom en silikagelplugg under anvendelse av 10 % MeOH i DCM som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 40 mg av forbindelse 26.

Trinn 3

En oppløsning av 20 mg av forbindelse 26 i en blanding av 1 ml DCM og 0,5 ml DMF ble behandlet med 20 mg N-(3-amino-propyl)imidazol og 25 mg PyBrop. Blandingen ble omrørt over natten, vasket med vann, tørket, konsentrert og renset kromatografisk under anvendelse av 10 % MeOH i DCM, hvorved man fikk 12 mg av forbindelse 27.

<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7, 78 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,47 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-6,98 (2 H, ser. m.), 6,52 (1 H, s), 4,43-4,34 (3 H, ser. m.), 4,14 (1 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,44 (2 H, m) , 2,12 (3 H, m) , 1,90-1,20 (6 H, ser. m.), 1,28 (3 H, d, J = 7,1 Hz).

MS (ES) m/e 522,1 (M + H)<+>.

Andre forbindelses fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåten:

Eksempel 169

Trinn 1

Til en oppløsning av 100 mg (0,329 mmol) av forbindelse 24 i 1 ml DMF ble det tilsatt 26 mg (0,658 mmol) av en 60 % dispersjon av NaH i mineralolje. Blandingen ble sonikert i

15 minutter. 137 mg (0,9 mmol) t-butylbromacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, ekstrahert med DCM, konsentrert og sendt gjennom en silikagelplugg under anvendelse av 10 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 130 mg av forbindelse 28.

Trinn 2

120 mg av forbindelse 28 ble oppløst i 2 ml DCM. Det ble tilsatt 2 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og flyktige stoffer fordampet. Det ble erholdt 120 mg urenset syre 29.

Trinn 3

For fremstillingen av amid 30 ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 168 (syntese av forbindelse 27) brukt.

<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,76 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 10,5 Hz), 4,40 (1 H, m), 4,12-3,93 (4 H, ser. m.), 3,83 (1 H, m), 3,71 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 3,36 (2 H, m), 2,65 (1 H, br), 2,07 (2 H, m) , 1, 66-1, 26 (6 H, ser. m. ) , 1,33 (3 H, d, J =

7,1 Hz) .

MS (ES) m/e 469,1 (M + H)<+>.

Andre forbindelses som ble fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåten:

Eksempel 170 nærmere bestemt

Trinn 1

120 mg av forbindelse 34, fremstilt under anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i eksempel 53, ble oppløst i 20 ml DCM, og det ble behandlet med en forblanding av 10 ml TFA og 1 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt over et tidsrom på 1 time, flyktige stoffer ble fordampet, resten ble på nytt oppløst i DCM og vasket med 1 M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 90 mg av forbindelse 35.

Trinn 2

Til en oppløsning av 44 mg (0,0864 mmol) av forbindelse 35 i 2 ml DCM ble det tilsatt 100 mg syklopropylkarboksaldehyd, 55 mg (0,259 mmol) natriumtriacetoksyborhydrat og én dråpe eddiksyre. Blandingen ble omrørt over natten, fortynnet med DCM, vasket med 1 M natriumhydroksid, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi under anvendelse av 5 % MeOH i DCM som oppløsningsmiddel.

<1>H-NMR (CDC13 400 MHz) 5 7, 85 (2 H, m) , 7,53 (2 H, m) , 7,38-7,27 (3 H, m), 7,00-6,94 (1 H, m), 5,19 (1 H, m), 4,42-4,24 (2 H, ser. m.), 3,91 (1 H, m), 3,76 (1 H, m), 3,50-3,38 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,89 (2 H, m), 2,33-1,95 (4 H, ser. m.), 1,64-1,20 (9 H, ser. m., J = 7,1 Hz), 0,85 (1 H, ser. m.), 0,52 (2 H, s) , 0,11 (2 H, s) .

MS (ES) m/e 564,1 (M + H)<+>.

Andre forbindelser fremstilt er vist nedenunder:

Trinn 1

Til en oppløsning av 1,35 g (2,92 mmol) av forbindelse 5 i 20,0 ml DCM ved -78 °C ble det tilsatt 3,2 ml (3,2 mmol) 1 M oppløsning av DIBAL i toluen. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, tilsatt 20 % vandig natriumkaliumtartratoppløsning, varmet opp til romtemperatur, ekstrahert med DCM, tørket over natrium-sulf at og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av DCM som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 1,06 g aldehyd 37.

Trinn 2

En blanding av 3,21 g aldehyd 37, 3,21 g hydroksylamin-hydroklorid, 8 ml trietylamin og 50 ml etanol ble kortvarig opp-varmet med en varmepistol til koking inntil alle bestanddelene oppløstes. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, flyktige stoffer ble fordampet, resten fordelt mellom DCM og vann, og vannfasen ble på nytt ekstrahert med DCM. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anven-deise av en gradient fra 5 til 20 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 1,546 g av oksim 38.

Trinn 3

Til en oppløsning av 1,21 g (2,71 mmol) av oksim 38 i 12 ml DCM ble det tilsatt 2,18 ml (27 mmol) pyridin, etterfulgt av 1,14 g (5,42 mmol) trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av 10 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 1,09 g av nitril 39.

Trinn 4

En blanding av 100 mg av nitril 39, 100 mg hydroksyl-aminhydroklorid, 0,1 ml Hunigs base og 1,0 ml etanol ble varmet opp ved 80 °C i 10 minutter, oppvarmingen ble fjernet, og det ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og DCM, den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 90 mg av amidoksim 40.

Trinn 5

En blanding av 90 mg av amidoksim 40, 3,0 ml trietyl-ortoformiat, 5 mg p-toluensulfonsyrehydrat og 0,5 ml DCM ble varmet opp ved 100 °C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM og mettet natriumbikarbonat, og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av 20 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 70 mg av oksadiazol 41.

Trinn 6

Omdannelse av oksadiazol 41 til forbindelse 42 ble ut-ført i henhold til trinnene 1 og 2 i eksempel 166.

<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 8,67 (1 H, s) , 7,89 (2 H, d, J = 8,05 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,05 Hz), 5,42 (1 H, d, J =

5,8 Hz), 4,26 (1 H, m) , 4,12 (2 H, m) , 3,83 (2 H, m) , 2,69 (2 H, m), 2,48 (4 H, m), 2,37 (2 H, m), 1,84-1,36 (15 H, ser. m.).

MS (ES) m/e 552,1 (M + H)<+>.

Eksempel 172

Trinn 1

En blanding av 1,0 g av forbindelse 7 i 10 ml 7 M opp-løsning av ammoniakk i metanol ble omrørt i 3 timer, og de flyktige stoffene ble inndampet. 500 mg av resulterende produkt ble oppløst i 5 ml DMF og behandlet med 152 mg (2,24 mmol) imidazol og 218 mg (1,456 mmol) TBSC1. Reaksjonsblandingen ble om-rørt over natten, fortynnet med DCM, vasket med mettet NaHC03, tørket og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av 20 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 500 mg av amid 43.

Trinn 2

En blanding av 250 mg (0,56 mmol) av amid 43 og 226 mg (0,56 mmol) Lawessons reagens ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 ml DCM i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet renset ved hjelp av preparativ TLC under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 70 mg av tioamid 44.

En blanding av 70 mg (0,151 mmol) av tioamid 44, 0,5 ml dimetylacetal av bromaldehyd i 1 ml DMF ble varmet opp ved 80 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom DCM og mettet NaHC03, tørket og konsentrert. Produktet ble renset kromatografisk under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som opp-løsningsmiddel, hvorved man fikk 25 mg av tiazol 45.

Trinn 4

Omdannelse av alkohol 45 til forbindelse 46 ble utført i henhold til eksempel 1, trinnene A og B.

LCMS m/z = 567,1, retensjon 4,88 minutter.

<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 4,36 (1 H, m) , 4,20 (2 H, m) , 3,83 (1 H, dd, J = 6,6, 11,0 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 8,7, 11,0 Hz), 2,82-2,33 (8 H, ser. m.), 1,88-1,20 (15 H, ser.

m. ) .

MS (ES) m/e 567,1 (M + H)<+>.

Eksempel 173

Trinn 1

Til en omrørt oppløsning av 6-brompikolinsyre (14,25 g, 70,3 mmol) i vannfri etanol (250 ml) ble det sakte tilsatt tionylklorid (60 ml) ved 5 °C. Etter at tilsetningen var full-ført, ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum, den vandige resten ble gjort basisk med mettet natriumkarbonat, og det ble ekstrahert med DCM. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk etyl-6-brompikolinat som hvitt fast stoff (15,75 g) .

Trinn 2

Etyl-6-brompikolinat (15,75 g, 68,5 mmol), 3,5-difluor-fenylborsyre (12,98 g, 82,2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (7,9 g, 6,85 mmol) og natriumkarbonat (18 g) i toluen (160 ml) og metanol (80 ml) ble varmet opp under refluks i 16 timer. Det ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med DCM og filtrert. Filtratet ble vasket med vann, den tørkede (Na2S04) organiske oppløsning ble konsentrert og resten renset kromatografisk under anvendelse av 5 % etylacetat i heksaner, hvorved man fikk 10,6 g av produktet som hvitt fast stoff.

Trinn 3

Under en hydrogenatmosfære ble en oppløsning av forbindelse 3 (10,5 g, 39,9 mmol) i metanol (400 ml) og iseddik (40 ml) omrørt i nærvær av platinaoksid (1,81 g) i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med nitrogen. Det ble filtrert, og så ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i vann, gjort basisk med mettet natriumkarbonat og ekstrahert med DCM. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et blekgult skum (10,7 g) .

Trinn 4

En oppløsning av forbindelse 4 (10,7 g, 39,7 mmol) i pyridin (100 ml) behandles med 4-klorbenzensulfonylklorid

(16,8 g, 79,5 mmol). Blandingen varmes opp ved 60 °C i 4 timer. Det avkjøles til romtemperatur, konsentreres under vakuum, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering

med 10 % etylacetat i heksaner), hvorved man får 14 g produkt som hvitt pulver.

Trinn 5

Til en omrørt oppløsning av forbindelse 5 (2,0 g,

4,5 mmol) og titanisopropoksid (0,41 ml, 1,35 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) tilsettes en oppløsning av etylmagnesiumbromid (4,5 ml, 13,5 ml, 3 M i Et20) sakte i løpet av 1 time ved 5 °C, og omrøring fortsettes i 10 minutter. Blandingen helles så over i avkjølt (5 °C) 10 % vandig HC1 (45 ml), og produktene ekstraheres med DCM (3 x 25 ml). De kombinerte DCM-ekstrakter vaskes med vann (25 ml) , tørkes (Na2S04) , og oppløsningsmidlet fjernes. Produktet fås ved hjelp av hurtigkromatografi (eluering: 13 % etylacetat i heksaner) som blekgul olje (1,5 g).

Trinn 6

Forbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 6 under

anvendelse av lignende fremgangsmåter som i eksempel 1, trinnene 4 (a) og 4(b), bortsett fra at trinn 4(a) ble modifisert slik at det ble brukt en 2:l-blanding av THF og acetonitril som oppløs-ningsmiddel i stedet for DCM, og blandingen ble varmet opp ved 78 °C i 16 timer.

<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7,81 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,62 (1 H, m), 5,50-4,60 (2 H, m), 4,35-3,62 (2 H, m), 2,90-2,20

(7 H, m), 2,10-0,86 (16 H, m), 0,85-0,63 (2 H, m), 0,50-0,10

(2 H, m) .

MS (ES) m/e 623,1 (M + H)<+>.

Forbindelser fremstilt via en lignende fremgangsmåte:

Eksempel 174

Trinn 1

Metyl-5-brompikolinat 1 ble erholdt som beskrevet av J.J. Song og N.K. Yee, J. Org. Chem., 2001, 66, 605-608. En opp-løsning av denne esteren (2,5 g, 11,6 mmol) i en blanding av toluen (160 ml) og etanol (80 ml) behandles med 3,5-difluor-benzenborsyre (2,19 g, 13,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (1,34 g, 1,16 mmol) og natriumkarbonat (2,5 g). Blandingen varmes opp ved refluks i 16 timer. Oppløsningsmidlet fjernes ved redusert trykk. Resten oppløses på nytt i DCM, vaskes med vann, tørkes over Na2S04, konsentreres og renses kromatografisk under anvendelse av 30 % etylacetat i heksaner som oppløsningsmiddel, hvorved man får 2,17 g av produktet.

Trinn 2

Under hydrogenatmosfære omrøres en oppløsning av forbindelse 2 (2,3 g, 9,2 mmol) i metanol (90 ml) og iseddik

(10 ml) i nærvær av platinaoksid (0,42 g) i 8 timer. Reaksjonsblandingen gjennombobles med nitrogen. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres så under vakuum. Resten tas opp i vann, gjøres basisk med mettet natriumkarbonat, og det ekstraheres med DCM. Den organiske fasen tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum, hvorved man får blekgult skum (2,3 g).

Trinn 3

En oppløsning av forbindelse 3 (2,3 g, 9,2 mmol) i pyridin (20 ml) behandles med 4-klorbenzensulfonylklorid (3,8 g, 18,5 mmol). Blandingen varmes opp ved 60 °C i 16 timer. Det avkjøles til romtemperatur, konsentreres under vakuum, og resten underkastes hurtigkromatografi over silikagel (eluering: 10 % etylacetat i heksaner), hvorved man får 2,1 g produkt som hvitt pulver.

Trinn 4

Til en iskald oppløsning av forbindelse 4 (2,1 g,

4,9 mmol) i THF (15 ml) tilsettes sakte en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (9,8 ml, 1 M THF). Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen tilsettes sekvensvis vann (0,4 ml), 15 % NaOH

(0,4 ml) og vann (1,2 ml). Blandingen omrøres i 1 time, filtreres, filtratet tørket over Na2S04 og konsentreres, hvorved man får 1,8 g av produktet som gult, fast stoff.

Trinn 5

Dette ble fremstilt i henhold til trinn 4 i eksempel 1, under anvendelse av N-Boc-piperazin i det siste trinnet som amin.

Trinn 6

En oppløsning av forbindelse 6 (100,0 mg, 0,163 mmol) i DCM (3 ml) behandles med TFA, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen surgjøres med mettet natriumkarbonat, det ekstraheres med DCM, tørkes over Na2S04 og konsentreres, hvorved man får 72,3 mg av produktet som hvitt pulver.

Trinn 7

Til en oppløsning av forbindelse 7 (50,0 mg,

0,097 mmol) i dikloretan (2,0 ml) tilsettes syklopropankarboks-aldehyd (20,0 mg, 0,28 mmol), etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (60,0 mg, 0,28 mmol) og én dråpe eddiksyre. Etter om-røring ved omgivelsestemperatur i 16 timer fortynnes blandingen med vann og gjøres basisk med mettet natriumkarbonat. Råproduk-

tet ekstraheres med DCM, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og konsentreres. Råproduktet renses ved hjelp av preparativ TLC (eluering: 95:5:0,5 = DCM:MeOH:NH4OH) , hvorved man får 30,0 mg av produktet som hvitt pulver.

<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7,78 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,62 (3 H, m), 4,50-4,36 (2 H, m), 4,18-4,02 (1 H, m), 3,89-3,71 (1 H, m) , 3,52 (4 H, s, br), 3,08 (1 H, t, J = 9,0 Hz)), 2,65-2,34 (4 H, m), 2,34 (2 H, d, J =

6,6 Hz), 1, 84-1, 56 (4 H, m) , 0, 95-0,74 (1 H, m) , 0,53 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 0,11 (2 H, d, J = 4,5 Hz).

MS (ES) m/e 569,1 (M + H)<+>.

Analyse

Gamma-sekretaseaktivitet bestemmes som beskrevet av Zhang et al. (Biochemistry, 40 (16), 5049-5055, 2001). Akti-viteten uttrykkes enten som prosent hemming eller som den konsentrasjonen av forbindelsen som gir 50 % hemming av enzym-aktivitet .

Reagenser. Antistoffene W02, G2-10 og G2-11 ble erholdt fra dr. Konrad Beyreuther (University of Heidelberg, Heidelberg, Tyskland). W02 gjenkjenner restene 5-8 i Ap-peptid, mens G2-10 og G2-11 gjenkjenner den spesifikke C-terminale struktur til hen-holdsvis AP 40 og AP 42. Biotin-4G8 ble innkjøpt fra Senetec

(St. Louis, MO). Alle vevskulturreagenser som ble brukt i dette arbeidet, var fra Life Technologies, Inc., med mindre annet er angitt. Pepstatin A ble innkjøpt fra Roche Molecular Biochemicals; DFK167 var fra Enzyme Systems Products (Livermore, CA).

cDNA- konstruksjoner, vevskultur og cellelinjekonstruk-sjon. Konstruksjonen SPC99-Lon som inneholder de første 18 restene og de C-terminale 99 aminosyrene i APP som bærer London-mutasjonen, er blitt beskrevet (Zhang, L., Song, L. og Parker, E. (1999), J. Biol. Chem., 274, 8966-8972). Etter inn-føyelse i membranen prosesseres 17-aminosyresignalpeptidet, og det blir tilbake et ytterligere leucin i N-enden av Ap. SPC99-Lon ble klonet inn i pcDNA4/TO-vektoren (Invitrogen) og transfektert inn i 293-celler stabilt transfektert med pcDNA6/TR, som til-veiebringes i T-REx-systemet (Invitrogen). De transfekterte celler ble selektert i Dulbeccos modifiserte Eagles medium

(DMEM) supplert med 10 % bovint fosterserum, 100 enheter/ml

penicillin, 100 g/ml streptomycin, 250 g/ml zeocin og 5 g/ml blasticidin (Invitrogen). Kolonier ble screenet med hensyn på Ap-produksjon ved å indusere C99-ekspresjon med 0,1 g/ml tetrasyklin i 16-20 timer og analysere kondisjonert medium med en sandwichimmunanalyse (se nedenunder). Én av klonene, betegnet pTRE.15, ble brukt i disse studiene.

Membranpreparering. C99-ekspresjon i celler ble indusert med 0,1 g/ml tetrasyklin i 20 timer. Cellene ble for-behandlet med 1 M forbol-12-myristat-13-acetat (PMA) og 1 M brefeldin A (BFA) i 5-6 timer ved 37 °C før innhøsting. Cellene ble vasket tre ganger med kald, fosfatbufret saltoppløsning

(PBS) og innhøstet i buffer A inneholdende 20 mM Hepes (pH 7,5), 250 mM sukrose, 50 mM KC1, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA og komplette proteaseinhibitortabletter (Roche Molecular Biochemicals). Cellepelletene ble hurtig nedfryst i flytende nitrogen og lagret ved -70 °C før bruk.

For å lage membraner ble cellene på nytt oppslemmet i buffer A og lysert i en nitrogenbeholder ved 600 psi. Celle-lysatet ble sentrifugert ved 1500g i 10 minutter for å fjerne kjerner og store cellerester. Supernatanten ble sentrifugert ved 100 000 gil time. Membranpelleten ble på nytt oppslemmet i buffer A pluss 0,5 M NaCl, og membranene ble samlet opp ved sentrifugering ved 200 000g i 1 time. Den saltvaskede membranpellet ble vasket på nytt i buffer A og sentrifugert ved 100 000 gil time. Den endelige membranpellet ble på nytt oppslemmet i et lite volum av buffer A under anvendelse av et teflonglasshomogeniseringsapparat. Proteinkonsentrasjonen ble bestemt, og membranalikvoter ble hurtig nedfryst i flytende nitrogen og lagret ved -70 °C.

y- sekretasereaksjon og AP- analyse. For å måle y-sekretaseaktivitet ble membraner inkubert ved 37 °C i 1 time i 50 1 buffer inneholdende 20 mM Hepes (pH 7,0) og 2 mM EDTA. Ved slutten av inkubasjonen ble Ap 40 og AP 42 målt under anvendelse av en immunanalyse basert på elektrokjemiluminescens (ECL). Ap 40 ble identifisert med antistoffparene TAG-G2-10 og biotin-W02, mens Ap 42 ble identifisert med TAG-G2-11 og biotin-4G8. ECL-signalet ble målt under anvendelse av et ECL-M8-instrument (IGEN International, Inc.) ifølge produsentens instruksjoner. De presenterte data var gjennomsnittene av målingene in duplo eller

in triplo i hvert forsøk. Karakteristikaene til beskrevet y-sekretaseaktivitet ble bekreftet under anvendelse av mer enn fem uavhengige membranpreparater.

Ved å anvende analysen ovenfor, oppviste forbindelsene ifølge eksemplene 1-29, 31-33, 35-48, 50-61, 63-67,67A-67BR, 68, 69, 71-74, 74A, 74B, 74C, 75, 76, 78-83, 85-99, 101-159, 159A, 159B, 159C, 160, 160A-160AA, 161, 161A-161G, 162, 162A, 162B, 162C, 164, 164A, 164B, 164C, 165-167, 167A, 167B, 167C, 168, 168A, 169, 169A-169D, 170, 170A-170AD, 171-173, 173A-173T og 174 IC50 innenfor området fra ca. 0,0002 til ca. 15 uM. Forbindelsene ifølge eksemplene 67B, 67E, 67N, 67P, 67U, 67AG, 67AT, 67AW,

67AY, 67BA, 67BD, 67BE, 67BG, 67BH, 67BL, 160B, 160K, 161, 161A, 161E, 161F, 173, 173A, 173B, 173C, 173E, 173G, 1731, 173J, 173K, 173L og 173N oppviste IC50 innenfor området fra ca. 0,0002 til ca. 0,015 uM.

y-sekretaseinhibitoraktiviteten til noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist nedenunder.

Farmasøytiske preparater kan omfatte én eller flere av forbindelsene med formel I. For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet ved hjelp av denne oppfinnelsen kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulver, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, kapsler med pulver og suppositorier. Pulverne og tablettene kan bestå av fra ca. 5 til ca. 95 % aktiv forbindelse. Egnede faste bærere er kjent innenfor fagområdet, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, kapsler med pulver og kapsler kan brukes som faste doseringsformer egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og metoder for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Preparater i væskeform omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykoloppløsninger for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsmidler og opakgjøringsmidler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i væskeform kan også omfatte oppløsninger for intranasal administrering.

Aerosolpreparater egnet for inhalasjon kan omfatte opp-løsninger og faste stoffer i pulverform som kan være i kombina-sjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert, komprimert gass, f.eks. nitrogen.

Også inkludert er fastformpreparater som er ment å bli omdannet kort tid før bruk til preparater i væskeform, enten for oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være av-leverbare transdermalt. De transdermale preparatene kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner, og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoar-typen, slik det er vanlig innenfor teknikken for dette formål.

Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i en enhets-doseringsform. I slik form er preparatet oppdelt i passende store enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive forbindelse, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.

Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparat kan variere eller reguleres fra ca. 0,01 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca. 750 mg, mer foretrukket fra ca. 0,01 mg til ca. 500 mg, og mest foretrukket fra ca. 0,01 mg til ca. 250 mg, alt etter den bestemte applikasjon.

Den aktuelle dosering som anvendes, kan variere, av-hengig av pasientens behov og alvorligheten av tilstanden som behandles. Bestemmelse av det korrekte doseringsregime for en bestemt situasjon er innenfor fagkunnskapene på området. For lettvinthets skyld kan den totale daglige dosering være oppdelt og administreres i porsjoner i løpet av dagen, etter behov.

Mengden og hyppigheten av administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable saltene derav vil være regulert etter bedømmelsen til den be-handlende kliniker som vurderer slike faktorer som alder, til-stand og pasientens størrelse, samt alvorligheten av symptomene som behandles. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan variere fra ca. 0,04 mg/dag til ca. 4000 mg/dag, i én til fire oppdelte doser.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: (A) R<1> er valgt fra gruppen bestående av: (1) usubstituert fenyl, og (2) fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper; (B) R2 er valgt fra gruppen bestående av: (1) -X(CO)Y, (2) - (Ci-C6) alkylen-X (CO) Y, (3) - (C0-C6) alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) - alkylen-X(CO)Y, og (4) - (C!-C6) alkylen-X- (Ci-C4) alkylen (CO) Y; (C) R4 er valgt fra gruppen bestående av: H, -(Ci-Ce)alkyl eventuelt substituert med halogen; oksadiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl eventuelt substituert med Ci-C6~ alkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3 eller OCF3, fenyl-Ci-C6-alkyl, C3-C7-sykloalkyl eventuelt substituert med halogen, Ci-C6-alkoksykarbonyl og Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl; (D) R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) halo, (2) -(d-C6)alk<y>l og (3) -0-(Ci-C6) alkyl; (E) X er valgt fra gruppen bestående av: (1) -o-, (2) -NH- og (3) -(C3-C7)sykloalkylenoksy; (F) Y er valgt fra gruppen bestående av: (1) -NR6R\ (2) -N (R3) (CH2)bNR<6>R<7>, hvor b er 2-6, (3) usubstituert heteroaryl valgt blant pyridyl, indolyl og isokinolyl, (4) usubstituert fenyl- (Ci-Ce) alkyl, (5) usubstituert fenyl- (C3-C7) sykloalkyl, (6) usubstituert heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, hvor heteroaryl ei valyl blanL pyiidyl, indolyl og isokinolinyl, (7) usubstituert heteroaryl-(C3-C7)sykloalkyl, hvor heteroaryl er valgt blant pyridyl, indolyl og isokinolinyl, (8) med - (Ci-Ce) -di- (Ci-C6) alkylamino substituert fenyl, (9) di- (Ci-C6) alkylamino- (Ci-C6) alkyl, eller Y er valgt fra gruppen bestående av: (G) R<6> og R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H eller hydroksy- (Ci-C6) alkyl ; (2) -(Ci-Ce)alkyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) dialkylamino, (3) fenyl-(Ci-Ce)alkyl eventuelt substituert med amino, (4) heteroaryl-(Ci-Ce)alkyl hvor heteroaryl er valgt blant pyridyl, tienyl, indolyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl og pyrrolidinyl, (H) hver R<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H, -(Ci-Ce)alkyl, karbamoyl, okso eller fenyl, og (2) - (C1-C6)alkyl substituert med 1-4 hydroksy-grupper; (I) hver R<9> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H, (2) -(Ci-Ce) alkyl, (3) - (Ci-Ce) alkyl substituert med 1-4 hydroksy-grupper, (4) - (C3-C7) sykloalkyl, (5) -C(0)-(C3-C7) sykloalkyl, (6) -C(0)Oalkyl, (7) - (C2-C6) alkylen-O- (Ci-C6) alkylen-OH, (8) usubstituert pyridyl, og (9) - (C3-C7) sykloalkyl- (Ci-Ce) alkyl; (J) hver R<10> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) H, og (2) -(Ci-C6) alkyl eller - (Ci-C6) alkylkarbonyl-amino; (K) R<11> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og fenyl- (Ci-Ce) alkyl; (L) p er 0-4; (M) r er 0-4; og (N) Z er valgt fra gruppen bestående av: (1) -NH2, (2) -NH(alkyl), (3) -N (alkyl) 2, hvor hvert alkyl er det samme eller forskjellig, (4) -NH(usubstituert -(C3-C7)sykloalkyl), (5) -N-(Ci-Ce-alkyl) (fenyl- (Ci-C6) alkyl) , (6) -N(Ci-Ce-alkyl)(usubstituert furyl), (7) NH-piperidinyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C7) alkenyl eller - (Ci-C6) -di- (Ci-C6) -alkylamino; (8) N (Ci-Ce-alkyl) fenyl; (9) piperazinyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) alkoksykarbonyl-(Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl, piperazinyl, - (Ci-C6) alkoksykarbonyl, pyridyl eller fenyl-(Ci-C6)alkyl; (10) pyrrolidinyl eventuelt substituert med - (Ci-C6) alkyl, OH eller -(Ci-C6)-alkylkarbonylamino; (11) piperidinyl eventuelt substituert med OH eller aminokarbonyl; (12) diazepinyl eventuelt substituert med - (C:-C6) alkyl; (13) morfolinyl; (14) azepinyl; (15) tiomorfolinyl; (16) tetrahydrokinolyl; (17) oktahydrokinolyl; (18) tiazolidinyl; (19) azocinyl og (20) azadioksospirodecyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: (A) R<1> er fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper; (B) p er 0 eller 1; og (C) R<2> er -X(CO)Y, - ( Ci- Cq) alkylen-X (CO) Y eller - (C0-C6) alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) alkylen-X(CO)Y.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er hvor X og Y er som definert.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: (A) R<1> er fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper; (B) p er 0 eller 1; (C) R2 er -X(CO)Y, - (d-Ce) alkylen-X (CO) Y eller - (C0-C6) alkylen- (C2-C6) sykloalkylen- (C0-C6) alkylen-X (CO) Y ; (D) X er 0; (E) Y er NR6R<7>, eller Y er valgt fra gruppen bestående av: (F) R<6> og R7 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: H, metyl, etyl, -fenyl(Ci-C6)alkyl, 4-pyridylmetyl, og lo

6. Forbindelse ifølge krav &, karakterisert ved at: (A) R<1> er fenyl substituert med én eller flere R<5->grupper; (B) gruppen er en gruppe med formelen: (C) gruppen er en gruppe med formelen: ; og (D) R<11> er fenyl (Ci-Ce) alkyl.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R<11> er valgt fra gruppen bestående av benzyl og -(CH2) 2-fenyl.

8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er fenyl substituert med ett eller flere halogenatomer.

9. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Y er valgt fra gruppen bestående av:

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:

12 ■ Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert biende av: VSd at den " "1* fra gruppen

13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for hemming av gamma-sekretase hos en pasient som trenger slik behandling.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av én eller flere neurodegenerative sykdommer hos en pasient som trenger slik behandling.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for hemming av avsetningen av beta-amyloidprotein hos en pasient som trenger slik behandling.

17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av Alzheimers sykdom hos en pasient som trenger slik behandling.