JPH08511276A - 置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の塩、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の塩、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物

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JPH08511276A JP7525002A JP52500295A JPH08511276A JP H08511276 A JPH08511276 A JP H08511276A JP 7525002 A JP7525002 A JP 7525002A JP 52500295 A JP52500295 A JP 52500295A JP H08511276 A JPH08511276 A JP H08511276A
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Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物、並びにこれらの有機酸若しくは鉱酸との光学的に純粋な塩若しくはラゼミの塩。

Description

【発明の詳細な説明】 置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の塩、これらの 製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物 本発明は、置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の新規な塩、これらの製造方 法及び活性成分としてこれらを含有する薬学的組成物に関する。 特に、本発明は、痛み(D.Regoli et al.,Life Sciences,1987,40,109-117) 、アレルギー及び炎症(J.E.Morlay etal.,Life Sciences,1987,41,527-54 4)、循環器機能不全(J.Losay et al.,1977,Substance P,Von Euler,U.S .and Pernow ed.,287-293,Raven Press,New York)、消化器系疾患(D.Reg oli et al.,Trends Pharmacol.Sci.,1985,6,481-484)、呼吸器系疾患(J.M izrahi et al.,Pharmacology,1982,25,39-50)、精神性疾患及び神経精神性疾患 (C.A.Maggiet al.,J.Autonomic Pharmacol.,1993,13,23-93)(これらの 例は、制限でも、また除外することも意味しない。)のようなタキキニン系を含 めた病理学的現象における治療に使用するための置換された窒素性ヘテロ芳香族 化合物新規なクラスの塩に関する。 近年、タキキニン及びこれらの受容体に関する多くの調査研究が行われている 。タキキニンは、中枢神経系及び末梢神経系の両方のいたるところに分布する。 タキキニン受容体は、3つのタイプ、NK1、NK2、NK3が認められ、分類さ れ ている。サブスタンスP(SP)はNK1受容体の内因性リガンドであり、ニュ ーロキニンA(NKA)はNK2受容体の内因生リガンドであり、ニューロキニン B(NKB)はNK3受容体の内因性リガンドである。 NK1、NK2及びNK3受容体は、異なった種として存在することが知られて いる。C.A.Maggi et al.による最近の総説には、タキキニン受容体及びこれら の拮抗薬が調査されており、薬学的研究及び人の治療における応用が述べられて いる(J.Autonomic Phar-macol.,1993,13,23-93)。 以下の非ペプチド化合物が、NK1受容体に特異的な拮抗剤として挙げられる 。CP−96345(J.Med.Chem.,1992,35,2591-2600)、RP−68651( Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,10208-10212)、SR 140333(Cur r.J.Pharmacol.,1993,250,403-413)。 NK2受容体に対しては、非ペプチド性の選択的拮抗剤、SR 48968が 詳細に述べられている(LifeSci.,1992,50,PL101-PL106)。 NK3受容体に関する限りは、ラット及びモルモットの脳のNK3受容体に親和 性を有する幾つかの非ペプチド化合物が開示されている(FASEBJ.,1993,7,(4 ),A710,4104)。ラットの脳のNK3受容体に弱い特異性を有するペプチド性拮 抗剤、[Trp7、βAla8]NKAも開示されている(J.Autonomic Pharmacol .,1993,13,23-93)。 欧州特許出願EP−A−0336230には、サブスタンスP及びニューロキ ニンAの拮抗剤であり、喘息の治療及ぶ 防止に適したペプチド誘導体が開示されている。 国際特許出願WO90/05525、WO90/05729、WO91/09 844、WO91/08899及び欧州特許出願、EP−A−0436334、 EP−A−0429466、EP−A−0430771には、サブスタンスPの 拮抗薬が開示されている。 欧州特許出願、EP−A−0474561、EP−A−512901、EP− A−0515240、EP−A−0559538及びEP−A−0591040 もまた、ニューロキニン受容体の拮抗薬に関する。 ニューロキニンに対する拮抗薬である置換された窒素性ヘテロ芳香族化合物の 新規な塩を今回開示する。 従って、1つの側面では、本発明は、下式の化合物及びこれらの鉱酸若しくは 有機酸との可能な塩に関する。 但し、 ・Arは、置換され得る芳香族もしくはヘテロ芳香族単環、二環、三環性 基を表す; ・Tは、直接の結合;ヒドロキシメチレン基;(C1−C4)アルコキシメ チレン基;(C1−C5)アルキレン基;酸素原子;−NR3基;ビニレン基を表 す; ・Ar’は、無置換フェニル若しくは、ハロゲン原子、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコ キシ、(C1−C4)アルキルから選択される置換基(前記置換基は同じであるか 又は異なっている。)で一回以上置換されているフェニル;チエニル;ベンゾチ エニル;ナフチル;(C1−C4)アルキル若しくはベンジルでN−置換され得る インドリルを表す; ・R1は、水素;(C1−C4)アルキル;ω−ヒドロキシ−(C2−C4) アルキレン;ω−(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−ベン ジルオキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−ホルミルオキシ−(C2−C4)アル キレン;ω−(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C2−C4)−アルキ レン;ω−ベンゾイルオキシ−(C2−C4)−アルキレン;ω−R6NHCOO −(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)−アルキルチオ−(C2−C4)ア ルキレン;ω−カルボキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)−アル コキシカルボニル−(C2−C4)−アルキレン;ω−R78NCO−(C2−C4 )−アルキレン;ω−R910N−(C2−C4)−アルキレン;ω−R11CON R12−(C2−C4)−アルキレン;ω−R13OCONR12−(C2−C4)−アル キレン;ω−R78NCONR12−(C2−C4)−アルキレン;ω−R14SO2 NR12−(C2−C4)−アルキレン;ω−(C1−C4)アルキルカルボニル−( C2−C4)−アルキレン;ω−シアノ−(C1−C3)−アルキレンを表す; ・R2は、水素を表す; ・或いはR1及びR2は、一緒になって1,2−エチレン、1,3−プロピ レン又は1,4−ブチレン基を形成する; ・R3は、水素又は(C1−C4)アルキルを表す; ・Am+は、下式の置換された1−ピリジリウム基、 又は下式の置換された3−チアゾリリウム基、 又は下式の置換された1−ピリダジニリウム基、 又は下式の置換された3−イミダゾリリウム基、 を表す; ・R4は、下記の基を表す; ・Wは、直接の結合;メチレン基;酸素原子;硫黄原子;−NR3−基を 表す; ・R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;(C1−C4) アルコキシ;(C1−C4)アルキル;トリフルオロメチルを表す; ・R6は、(C1−C7)アルキル若しくはフェニルを表す; ・R7及びR8は、各独立に水素若しくは(C1−C7)アルキルを表し、R8 はまた、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキルメチル、 フェニル又はベンジルを表す; ・或いはR7及びR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ア ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン若しくはパー ヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環を構成する; ・R9及びR10は、各独立に水素若しくは(C1−C7)アルキルを表し、 R10はまた(C3−C7)シクロアルキルメチル若しくはベンジルを表しうる; ・R11は、水素、(C1−C7)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、 ピリジル若しくは(C3−C7)シクロアルキルであって、無置換であるか、又は 1以上のメチル基で置換されたものを表す; ・R12は水素又は(C1−C7)アルキルを表す; ・R13は、(C1−C7)アルキル又はフェニルを表す; ・R14は、(C1−C7)アルキル;遊離のアミノ基若しくは1又は2の( C1−C7)アルキルで置換されたアミノ基;無置換フェニル又は、ハロゲン原子 、(C1 −C7)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C7)アルコキシ 、カルボキシ、(C1−C7)アルコキシカルボニル、(C1−C7)アルコキシカ ルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離のアミノ基或いは1若しくは2の(C1 −C7)アルキルで置換されたアミノ基から選択される置換基(前記置換基は同 じであるか又は異なっている。)で一回以上置換されたフェニルを表す; ・mは2又は3である; ・A-はアニオンである。 特に、Ar基は無置換フェニル基でありうるか、又は1以上の置換基を含有し うるフェニル基でありうる。 Arがフェニル基である場合、これは一置換又は特に2,4位で二置換され得 るが、また例えば2,3;4,5;3,4;若しくは3,5位でも二置換され得 る。Arはまた、特に2,4,6位で三置換され得るが、例えば2,3,4;2 ,3,5;2,4,5;若しくは3,4,5位でも三置換され得、特に例えば2 ,3,4,5位で四置換され得、或いは五置換され得る。 Ar基はまた、1−若しくは2−ナフチル;1−、2−、3−、4−、5−、 6−、7−インデニルの様な二環性芳香族基であって、1以上の結合が水素化さ れているものであり得、これらの基は無置換であるか、又は、アルキル、フェニ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルキルカルボニルア ミノ、アルコキシカルボニル、チオアル キル、ハロゲン、アルコキシ、若しくはトリフルオロメチル基(但しアルキル基 はC1−C4である。)の様な1以上の置換基を任意に含有しうるものを表す。 Arはまた、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダ ゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾリリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、 ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジ オキサジニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フ リル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピ ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナ ゾリイル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、カル ボキシアリールであって、1以上の二重結合が水素化されているものであり得、 前記基は無置換であるか、又は、アルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアル キル、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオア ルキル(但し、我意アルキル基はC1−C4である。)のような1以上の置換基を 含有しうる。 特に、本発明は、 ・Arが ・無置換フェニル又は、ハロゲン原子;トリフルオロメチル;シアノ;ヒ ドロキシ;ニトロ;無置換アミノ若しくは(C1−C4)アルキルで1回以上置換 されたアミ ノ;ベンジルアミノ;カルボキシ;(C1−C10)アルキル;無置換(C3−C8 )シクロアルキル、若しくは;メチルで一回以上置換された(C3−C8)シクロ アルキル;(C1−C10)アルコキシ;無置換(C3−C8)シクロアルキルオキ シ、若しくは、メチルで一回以上置換された(C3−C8)シクロアルキルオキシ ;メルカプト;(C1−C10)アルキルチオ;ホルミルオキシ;(C1−C6)ア ルキル−カルボニルオキシ;ホルミルアミノ;(C1−C6)アルキル−カルボニ ルアミノ;ベンゾイルアミノ;(C1−C4)アルコキシカルボニル;(C3−C7 )シクロアルコキシカルボニル;無置換カルバモイル若しくは(C1−C4)アル キルで1回以上置換されたカルバモイル;無置換ウレイド又は(C1−C4)アル キル若しくは(C3−C7)シクロアルキルで3位が1回以上置換されたウレイド ;(ピロリジン−1−イル)カルボニルアミノから選択される置換基(該置換基 は同じであるか又は異なっている。)で1回以上置換されたフェニル; ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C4) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシで1回以上置換されたナフチル ; ・ピリジル;チエニル;インドリル;キノリル;ベンゾチエニル;イミダ ゾリルを表す 式(I)の化合物に関する。 有利には、本発明は以下の式(I)の化合物に関する。 ・Arが ・無置換フェニルであるか、又は、ハロゲン原子;トリフルオロメチル; シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;無置換アミノ若しくは(C1−C4)アルキルで1 回以上置換されたアミノ;ベンジルアミノ;カルボキシ;(C1−C10)アルキ ル;無置換(C3−C8)シクロアルキル若しくはメチルで1回以上置換された( C3−C8)シクロアルキル;(C1−C10)アルコキシ;無置換(C3−C8)シ クロアルキルオキシ若しくはメチルで1回以上置換された(C3−C8)シクロア ルキルオキシ;メルカプト;(C1−C10)アルキルチオ;(C1−C6)アルキ ルカルボニルオキシ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;ベンゾイルアミ ノ;(C1−C4)アルコキシカルボニル;(C3−C7)シクロアルキルオキシカ ルボニル;無置換カルバモイル若しくは(C1−C4)アルキルで1回以上置換さ れたカルバモイル;無置換ウレイド或いは(C1−C4)アルキル若しくは(C3 −C7)シクロアルキルで3位が1回以上置換されたウレイド;(ピロリジン− 1−イル)カルボニルアミノから選択される置換基(該置換基は同じであるか又 は異なっている。)で1回以上置換されたフェニル; ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C4) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシによって1回以上置換されたナ フチル; ・ピリジル;チエニル;インドリル;キノリル;ベン ゾチエニル;イミダゾリル を表す; ・Tが直接の結合;ヒドロキシメチレン基;(C1−C4)アルコキシメチレン 基;(C1−C5)アルキレン基;酸素原子;−NR3基ビニレン基を表す; ・Ar’が無置換フェニル、又は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルから選択される置換基 (前記置換基は同じであるか又は異なっている。)で1回以上置換されたフェニ ル;チエニル;ベンゾチエニル;ナフチル;インドリルであって(C1−C4)ア ルキル若しくはベンジル基でN−置換され得るものを表す; ・R1が水素;(C1−C4)アルキル;ω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキ レン;ω−(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4 )アルキルカルボニルオキシ(C2−C4)アルキレン;ω−ベンゾイルオキシ( C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)アルキルチオ−(C2−C4)アルキレ ン;ω−カルボキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)アルコキシカ ルボニル−(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)アルキルカルボニル−( C2−C4)アルキレンを表す; ・R2は水素を表す; ・或いはR1及びR2は一緒になって1,2−エチレン、1,3−プロピレン又 は1,4−ブチレン基を形成する; ・R3は水素若しくは(C1−C4)アルキルを表す; ・Am+は、下式の置換された1−ピリジリウム基、 又は下式の置換された3−チアゾリリウム基、 又は下式の置換された1−ピリダジニリウム基、 又は下式の置換された3−イミダゾリリウム基、 を表す; ・R4は下記の基を表す; ・Wは、直接の結合;メチレン基;酸素原子;硫黄原子;−NR3−基を表す ; ・R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;(C1−C4)アルコキシ;(C1−C4 )アルキル;トリフルオロメチルを表す; ・mは2である; ・A-はアニオンである。 本発明に従った式(I)の化合物は、光学的に純粋な異性体及びラセミ混合物 の両方を含有する。 四級の塩に加えて、式(I)の化合物と塩が形成されうる。これらの塩には、 ピクリン酸若しくはオキサル酸、又は光学活性な酸、例えばマンデル酸若しくは カンファースルホン酸のような式(I)の化合物を分離若しくは結晶化させるこ とができる鉱酸又は有機酸と形成されるもの、並びに、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸 塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイ ン酸塩、フマル酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、グ リコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸塩、またはパラートルエ ンスルホン酸塩のような薬学的に許容しうる塩を形成するものが含まれる。 アニオンは、通常四級アンモニウムイオンの塩、好ましくは塩化物、臭化物、 沃化物、アセテート、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホ ン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩を形成するのに使用されるものである。 この説明において、アルキル又はアルコキシ基は直鎖であるか若しくは分岐し ている。ハロゲン原子の語は塩素、臭素、フッ素若しくはヨウ素原子である。 フェニル基の置換基に関して、(C1−C10)アルキルの語は、例えばメチル 、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル 、tert−ブチル、ペンチル若しくはn−ペンチル、ヘキシル若しくはn−ヘキシ ル、ヘプチル若しくはn−ヘプチル、オクチル若しくはn−オク チル、ノニル若しくはn−ノニル、デシル若しくはn−デシルを意味する。メチ ルで置換され得る(C3−C8)シクロアルキルの語は、例えばシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、1−、2−若しくは3−メチルシクロペンチル 、シクロヘキシル、1−、2−、3−若しくは4−メチルシクロヘキシル、シク ロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。(C1−C10)アルコキシの語は、 例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、 イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシロキ シ、ヘプチロキシ、オクチロキシ、ノニロキシ又はデシロキシを意味する。メチ ルで置換された(C3−C8)シクロアルキルオキシの語は、例えばシクロプロポ キシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、1−、2−若しくは3−メチルシ クロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ、1−、2−、3−若しくは4−メチル シクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシクロオクチロキシを意味する。 (C1−C10)アルキルチオの語は、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロ ピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチ オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチル チオ、ノニルチオ又はデシルチオを意味する。(C1−C6)アルキルカルボニル オキシの語は、例えばアセチロキシ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ、バレリ ロキシ、カプロイロキシ、ヘプタノリロキシを意味する。(C1−C6)アルキル カルボニルアミノの語は、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、 ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノ又は ヘプタノイルアミノを意味する。(C1−C4)アルコキシカルボニルの語は、例 えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イ ソ−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニ ル、sec−ブトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルを意味する。(C3 −C7)シクロアルコキシカルボニルの語は、例えばシクロプロピロキシカルボ ニル、シクロブチロキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロヘ キシロキシカルボニル又はシクロヘプチロキシカルボニルを意味する。 有利には、Ar基は、無置換フェニル基、又は、ハロゲン原子、特に塩素、フ ッ素若しくはヨウ素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ 、(C1−C4)アルコキシで1回以上置換されたフェニル;無置換ナフチル、又 はハロゲン、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1 −C4)アルコキシで1回以上置換されたナフチル;ピリジル;チエニル;イン ドリル;キノリル;ベンゾチエニル;イミダゾリルを表す。特に、Ar基は、イ ソプロポキシ基で有利には3位で置換されたフェニル基である。 式(I)において、Tは、好ましくはメチレン基である。 置換基R1及びR2は、好ましくはそれぞれ、メチル基及び水素;2−メトキシ エチル基及び水素;2−アセトキシエチル基及び水素;2−ヒドロキシエチル基 及び水素であるか、又はR1及びR2が一緒になって1,3−プロピレン基を形成 する。 置換基Ar’は、好ましくはフェニル基、有利には2つの塩素原子若しくは2 つのフッ素原子で、特に3及び4位で置換されたフェニル基である。 式(I)の置換基Am+は、好ましくは置換された3−ピリジリウム基 但し、R4は好ましくは無置換フェニル若しくは無置換ベンジル基である。 本発明の特に好ましい化合物は、同時に ・Arが3−イソプロポキシフェニル基である; ・Tがメチレン基である; ・R1及びR2が、それぞれメチル基及び水素;2−アセトキシエチル基及び水 素;2−ヒドロキシエチル基及び水素であるか;又は一緒になって1,3−プロ ピレン基を形成する; ・Ar’は3,4−ジクロロフェニル若しくは3,4−ジフルオロフェニルで ある; ・Am+は、フェニル若しくはベンジル基で4位において置換された1−ピリ ジリウム基である; ・mは2である; ・A-は薬学的に許容しうるアニオンである 式(I)の化合物である。 下記式で表されるこれらの物質がサブスタンスP受容体に 対する強力な拮抗剤である。 但し、iprはイソプロピル基を表し;Ar”は3,4−ジクロロフェニル 若しくは3,4−ジフルオロフェニルを表し;R’1及びR’2は、それぞれメチ ル基及び水素、2−アセトキシエチル基及び水素;2−ヒドロキシエチル基及び 水素を表すか;又は一緒になって1,3−プロピレン基を形成し;R’4は、フ ェニル若しくはベンジル基であり、A−は薬学的に許容しうるアニオンである。 R’1及びR’2がそれぞれメチル基及び水素であるか、又は一緒になって1, 3−プロピレン基を表す式(I’)の化合物は、サブスタンスP受容体に対して 強い親和性を有する。従って、これらは本発明の好ましい側面を構成する。 これらの化合物のうち、式(I”)及び(I”’)が特に好ましい。 但し、A-は薬学的に許容しうるアニオンである。 化合物I’、I”及びI”’の薬学的に許容しうるアニオンは、塩素、臭素、 ヨウ素、ハイドロジェンサルフェート(hydrogensulfate)、メタンスルホネー ト、パラートルエンスルホネート、酢酸塩及びベンゼンスルホネートイオンから 選択される。 更なる側面では、本発明は、上記式(I)の化合物を製造するための方法に関 する。この方法は、以下の式の誘導体を、 但し、Yはメチル、フェニル、トリル、又はトリフルオロメイル基であり 、Ar、m、T、R1、R2及びAr’は(I)に対して先に定義したとおりであ るが、R1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレン基を表す場合は、ヒドロ キシ基は保護されており、R1がω−アミノ−(C2−C4)アルキレン基である 場合は、アミノ基は保護されている。 下式の芳香族ヘテロ環で、 Am (III) 但し、AmはR4で置換されたピリジン、R4で置換されたチアゾール、R4 で置換されたピリダジン、又は1−ベンジルイミダゾールであり、R4は(I) に対して先に定義したとおりである。 有機溶媒中、室温から120℃の間の温度において処理し、ヒドロキシル基若し くはアミノ基のいずれかの必要な脱保護の後、得られた塩をスルホートの形態で 単離するか、又は得られた塩のスルホネートアニオン(YSO3 -)を他のアニオ ンに交換し、光学的に純粋な異性体を任意に分離する。 有機溶媒は、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、又はN,N−ジメチルフェニルアセトアミドである 。エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、若しくはメチル−tert− ブチルエーテル、又はケトン、例えばメチルエチルケトンも使用することができ る。アセトニトリルが特に好ましい。 上記に含まれる温度範囲内で、好ましい温度は、70〜90℃である。アセト ニトリルを溶媒として使用する場合は、反応混合物を還流することが有利である 。 R1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す式(I)の化合物を得 るのに使用されるO−保護基は、例えばアセチル若しくはベンゾイルのような当 業者に公知の従来のO−保護基である。 R1がω−アミノ−(C2−C4)−アルキレンを表す式(I)の化合物を得る ために使用されるN−保護基は、例え ばtert−ブトキシカルボニルのような当業者に公知の従来のN−保護基である。 特に、O−保護基としてアセチル若しくはベンゾイル基が使用される場合は、 得られる式(I)の化合物は、R1がω−アセトキシ−(C2−C4)アルキレン 若しくはω−ベンゾイルオキシ−(C2−C4)アルキレンを表す最終生成物であ る。このようにして得られる式(I)の化合物は、R1がω−ヒドロキシ−(C2 −C4)アルキレンである式(I)の化合物を得る通常の方法を用いて加水分解 される。 特に、N−保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を使用する場合、得られ た式(I)の化合物は、R1がω−R13OCONR12−(C2−C4)アルキレン (ここでR13はtert−ブチル基を表す。)を表す最終生成物である。 得られた生成物は、通常の方法を用いて、例えば溶媒を濃縮し、次いで残渣を ジエチルエーテルで洗浄し、次いで従来の方法、例えばクロマトグラフィー若し くは再結晶を用いて精製することによって単離される。 式(III)の芳香族ヘテロ環と式(II)の誘導体との間の反応からスルホネー トアニオンYSO3 -は、in situで、又はA-がYSO3−イオンである化合物( I)を単離した後に、A-がクロライドイオンである場合は、飽和塩化ナトリウ ム溶液若しくは塩酸溶液を用いる溶液中での変換のような従来の方法を用いて他 のアニオンA−で交換しうるか、或いはイオン交換樹脂、例えばアンバーライト (Amberlite)IRA68若しくはデュオライト(Duolite)A375上で化合物 (I) を溶出することによってアニオンを交換することができる。 本発明の方法で出発物質として使用される式(II)の誘導体は、以下のスキー ム1で製造される。これは以下のように区別される。 ルートA:R2=H;R’1=H、(C1−C4)アルキル、ω−ヒドロキシ−( C2−C4)アルキレン、ω−(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルキレン 、ω−(C1−C4)アルキルチオ−(C2−C4)アルキレン、ω−(C1−C4) アルキルカルボニル−(C2−C4)アルキレン、ω−カルボキシ−(C2−C4) アルキレン、ω−R78NCO−(C2−C4)アルキレン、ω−シアノ−(C2 −C4)アルキレン;R1=R’1、ω−ベンジルオキシ−(C2−C4)アルキレ ン、ω−ホルミルオキシ−(C2−C4)アルキレン、ω−(C1−C4)アルキル カルボニルオキシ−(C2−C4)アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−(C2− C4)アルキレン;ω−R6NHCOO−(C2−C4)アルキレン、ω−R910 N−(C2−C4)アルキレン、ω−R11CONR12−(C2−C4)アルキレン、 ω−R78NCONR12−(C2−C4)アルキレン、ω−R13OCONR12-( C2−C4)アルキレン、ω−R14SONR12 -(C2−C4)アルキレン; 及び、ルートB:R1+R2=−(CH2)n−(但し、nは2、3、4である 。) Tは、スキーム1で示された式において、直接の結合、ヒドロキシメチル基、 (C1−C4)アルコキシメチレン基、(C1−C5)アルキレン基又はビニレン基 を表す; R’3は、スキーム1で示された式において、(C1−C4)アルキル基である。 スキーム1において、異なったステップの反応が、反応のタイプを示すように 典型的に示されている。使用された手段は公知である。 スキーム1のステップは、欧州特許出願EP−A−0428434及びEP −A−0474561に開示されている。 ルートAのステップ及びルートBのステツプにおいて、「H2」は、出発 のニトリルを、例えば触媒水素化(アンモニアの存在下、エタノール中でラネー ニッケル)によって還元することを意味する。ルートAにおいて、一級アミン( IV、R’1=H)が得られ、ルートBではin situでの分子内環化の後にラクタム が得られる。 ルートAの同じステップにおいて「アルキル化」の語は、還元の後に、一級 アミンがH以外のR’1基を導入するためにアルキル化反応を受けることを意味 する。R’1がC1−C4アルキルである場合は、アルキル化は、ハロゲン化物若 しくはアルキル硫酸によって直接に行われるか、又はアシル化とそのカルボニル 基の還元によって間接的に行われる。従って、EP−A−0428434及びE P−A−0474561に開示されているように、例えばクロロ蟻酸エチルと一 級アミンとの反応及びエトキシカルボニル基の還元で、R’1がメチルである式 (IV)化合物が生じる。クロロ蟻酸エチルはジ−tert−ブチルジカーボネートに 置き換え、R’1がメチルである式(IV)の化合物を製造することができる。更 に、クロロ蟻酸エチルをC2−C4アルカン酸のクロライド(若しくは他の機能性 誘導体)で置き換え、得られたN−アシル化 誘導体のカルボニル基の還元でR’1がC2−C4アルキルである式(IV)の化合 物が生じる。 R’1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)−アルキレンである式(IV)の化合物 を得るために、R’1=Hである式(IV)の化合物を、例えば塩化エチルオキサ リル、エチル ヘミマロネート又はエチルヘミスクシネートと処理し、対応する N−アシル化された誘導体を得る。次に、カルボニル基を、還元剤、例えば水素 化アルミニウムリチウムのような金属水素化物、又はボランジメチルするフィド のようなホウ素水素化物(boronhydride)を作用させるような公知の方法を用い て還元する。還元は、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中、0℃か ら70℃の範囲の温度で行われる。特に、グリコール酸を、ベンゾトリアゾール −1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフ ェート及びトリエチルアミンの存在下で、R’1=Hである式(IV)の化合物と 反応し、対応するN−アシル化された誘導体をうる。これは、カルボニル基の還 元の後、R’1が2−ヒドロキシエチル基を表す式(IV)の化合物を生じる。 R’1が、ω−(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルキレンである式(I V)の化合物を製造するためには、R’1=Hである式(IV)の化合物を、従来 のペプチドのカップリング法を用いて、ω−(C1−C4)−アルコキシ−(C2 −C4)アルカン酸と反応し、次いで中間体として得られたN−アシル化された 誘導体のカルボニル基を還元する。 R’1が、ω−(C1−C4)アルキルチオ−(C2−C4) アルキレンを表す式(IV)の化合物を製造するためには、R’1=Hである式(I V)の化合物を、従来のアルキル化法を用いて2−クロロ−1−(メチルチオ) −エタンのようなω−ハロゲノ−(C2−C4)アルキレンチオアルキル−(C1 −C4)と反応する。 R’1が、ω−(C1−C4)アルキルカルボニル−(C2−C4)アルキレンを 表す式(IV)の化合物を製造するためには、R’1=Hである式(IV)の化合物 を、従来の方法を用いて、4−クロロブタン−2−オンのようなω−ハロゲノ( C2−C4)アルキレンカルボニル−(C2−C4)アルキルと反応する。 R’1が、ω−(C1−C4)アルコキシカルボニル−(C2−C4)アルキレン である式(IV)の化合物を製造するためには、R’1=Hである式(IV)の化合 物を、従来のアルキル化の方法を用いて、4−ブロモプロピオン酸エチル、4− ブロモ酪酸エチル又は5−ブロモ吉草酸エチルのような(C1−C4)アルキル ω−ハロゲノ(C2−C4)アルキレンカルボキシレートと反応する。 R’1が、ω−(C1−C4)アルコキシカルボニル−(C2−C4)アルキレン を表す式(IV)の化合物の従来の加水分解で、R’1がω−カルボキシ−(C2− C4)アルキレンを表す式(IV)の化合物を生じる。 従来のペプチドカップリング法を用いた、R’1がω−カルボキシ−(C2−C4 )アルキレンである式(IV)の化合物の式NHR78の化合物との反応で、R ’1がω−R78N CO−(C2−C4)アルキレンを表す式(IV)の化合物生じる。 R’が、ω−シアノ−(C1−C3)アルキレンを表す式(IV)化合物を製造す るためには、R’1=Hである式(IV)の化合物を、従来のアルキル化の方法を 用いてクロロアセトニトリル、3−クロロプロピオニトリル又は4−クロロブチ ロニトリルと反応する。 ルートAのステップにおいて、Tが直接の結合、ヒドロキシメチレン基、( C1−C4)アルコキシメチレン基、C1−C5アルキレン基、又はビニレン基を表 す場合、化合物(IV)を、従来のペプチド合成法を用いて式Ar−T−COOH の酸とカップリングしうる。アミンと反応されるこの酸の機能性誘導体、例えば 無水物、混合無水物、酸塩化物、又はパラ−ニトロフェニルエステルのような活 性エステルも使用される。 式Ar−T−COOHの酸を用いる場合、この反応は、1,3−ジシクロヘキ シルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチル アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなペプチド化学で使用 されるカップリング剤の存在下において、トリエチルアミン若しくはN,N−ジ イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン若しくはN, N−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、0℃から室温の間の温度で行 われる。 酸塩化物を用いる場合、反応は、ジクロロメタン若しくは ベンゼンのような不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはN−メチルモルホリ ンのような塩基の存在下において、−70℃から室温の間の温度で行われる。 Tが酸素原子を表す場合、式(IV)の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒 中、0℃から室温の間の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下におい て式Ar−O−CO−Clのクロロホーミエート(chloroformiate)と反応する 。 Tが、−NR3−基(但し、R3は水素である。)を表す場合、式(IV)の化合 物を、ジクロロメタン若しくはベンゼンのような不活性溶媒中、−70℃から室 温の間の温度で式Ar−N=C=Oのイソシアネートと反応する。 Tが、−NR3−基(但し、R3はC1−C4アルキルである。)を表す場合、式 (IV)の化合物を、トルエン若しくは1,2−ジクロロエタンのような溶媒中、 80℃から110℃の間の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で式 Ar−NR’3−CO−Cl(但し、R’3はC,−C4アルキルである。)のカ ルバモイルクロライドと反応する。 次に、ルートAの同じステップでは、必要であれば、得られた化合物を、引 き続き、R’1基をR1基に変換することによって式(IVa)の化合物を調製する 。但し、Tがヒドロキシメチレン基を表す場合は、該ヒドロキシ基は保護されて いる。 従って、R’1が、ω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す場合、必 要であれば、次にヒドロキシ基を保護するか、又は公知の方法を用いてO−アシ ル化を行い、R1がω −(C1−C4)アルキルカルボニルオキシ−(C2−C4)アルキレン若しくはω −ベンゾイルオキシ−(C2−C4)アルキレンを表す式(IVa)の化合物を得る ことができる。 R’1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す化合物を無水酢酸中 、蟻酸と反応すると、R1がω−ホルミルオキシ−(C2−C4)アルキレンを表 す式(IVa)の化合物を生じる。 R’1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す化合物を従来の方法 を用いてハロゲン化ベンジルと反応すると、R1がω−ベンジルオキシ−(C2− C4)アルキレンを表す式(IVa)の化合物を生じる。 R’1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す化合物を式R6−N= C=Oのイソシアネートと反応すると、R1がω−R6NHCOO−(C2−C4) アルキレンを表す式(IVa)の化合物を生じる。 R1が、ω−R910N−(C2−C4)アルキレン(但し、R9=R10=Hであ る。)を表す式(IVa)の化合物を、J.Med.Chem.,1989,32,391-396に開示さ れた方法を用いて、R’1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す化 合物から製造する。 R1が、ω−R910N−(C2−C4)アルキレン(但し、R9=R10=Hであ る。)を表す式(IVa)の化合物はまた、当業者に公知の方法を用いて、ニトリ ル基を還元することによってR’1がω−シアノ−(C1−C3)アルキレンを表 す化合物から製造できる。 R1が、ω−R910N−(C2−C4)アルキレン(但し、R9=R10=Hであ る。)を表す式(IVa)の化合物はまた、スキーム2に示す方法で、異なったス テップを用いて製造することができる。 1がω−R11CONR12−(C2−C4)アルキレン(但 し、R12は水素若しくは(C1−C7)アルキルを表し、R11は水素又はそれぞれ (C1−C7)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジル若しくは(C3 −C7)シクロアルキルであって置換されうるものを表す。)を表す式(IVa)の 化合物を製造するためには、蟻酸を、無水酢酸又はそれぞれ式(R11CO)2の 適切な無水物又は式R11COClの適切な酸塩化物中、トリエチルアミンのよう な塩基の存在下で、R1がω−HNR12−(C2−C4)アルキレンを表す式(IVa )の化合物と反応する。 同様に、R1がω−R13OCONR12−(C2−C4)アルキレンを表す式(IVa )を化合物は、式R13OCOClのクロロホーミエート(chloroformiate)を作 用することによって製造されうる。 R1がω−R78NOCONR12−(C2−C4)アルキレン(但し、R7は水素 を表す。)を表す式(IVa)の化合物は、式R8N=C=Oのイソシアネートを作 用することによって製造される。 R1がω−R78NOCONR12−(C2−C4)アルキレン(但し、R7は(C1 −C7)アルキルを表す。)を表す式(IVa)の化合物は、式R78NCOCl のカルバモイルクロライドを作用することによって製造される。 R1がω−R14SO2NR12−(C2−C4)アルキレンを表す式(IVa)の化合 物は、式R14SO2Clのスルホニルクロライドを作用することによって製造さ れる。 ルートAのステップにおいて、テトラヒドロピラン−2 −イルを当業者に公知の方法、特に酸加水分解を用いて式(IVa)の化合物から 脱離する。 スキーム1のルートBは、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下 で臭素を含んだ誘導体によりニトリルをα−アルキル化し(ステップ5)、次い で触媒の存在下で水素化によりニトリルを還元し、化合物(V)を得る、例えば A.V.El'tsov et al,Biol.Aktivn.Soedin.Akad.Nauk.SSSR,1965,109-112に従 った、又はEP−A−0474561に開示された方法を用いるような一連の周 知の反応を用いる。 ルートBのステップでは、式(V)の化合物を、上記の方法を用いて、式A r−T−COOH、式Ar−OCOClのクロロホルミエート、式Ar−N=C =Oのイソシアネート又は式Ar−N(R’3)−COClのカルバモイルクロ ライドと反応する。 次に、ルートBの同じステップでは、テトラヒドロピラン−2−イル基を公 知の方法、特に酸加水分解を用いて、得られた化合物から脱離する。 誘導体(11)は、アルコール(VI)をY−SO2−Cl誘導体、例えばメタン スルホニルクロライド若しくはベンゼンスルホニルクロライドと反応することに よって調製される(ステップ)。但し、式(VI)の化合物で、R1がω−ヒド ロキシ−(C2−C4)アルキレンを表す場合は、該ヒドロキシ基は保護されてお り、R1がω−アミノ−(C2−C4)アルキレンを表す場合は、該アミノ基は保 護されてれている。 式(III)の窒素性芳香族ヘテロ環は公知であるか、又は公 知の方法を用いて調製される。 ラセミ混合物(I)の分割では、本発明の一部も形成するエナンチオマー(I* )を単離する。 しかし、下式のアミノアルコール中間体を用いてラセミ混合物を分離すること が好ましい。 これらは、任意に活性な酸で塩を生じうる。 アミノアルコール(VII)及び(VIII)は酸加水分解による脱保護の後、スキ ーム1の化合物(IV、R’1=H)及び(V)から得られる。 次に、エナンチオマー(VII*)及び(VIII*)をEP−A−0428434、 EP−A−0474561及びEP−A−0512901に開示された方法のよ うな従来の方法を用いて分離する。 式(VI*)の光学的に純粋な化合物の製造は、以下のスキーム3に示されてい る。ここで、「*」は、このように標識された炭素原子が(+)若しくは(−) の配置を有することを意味する。 従って、(VII)のエナンチオマーの分離後、及び、例えば3,4−ジヒドロ −2H−ピランとの反応によりヒドロキシ官能基を保護するためのステップの後 に得られる化合物(VII * )に、式(IV)の化合物の調製で説明した方法を用いてアミン官能基の置換を 行い、R’1基を導入する。このようにして得られた化合物(IV*)を、先に示し た方法を用いて式Ar−T−COOH(又はこの機能性誘導体の1つ)若しくは 式Ar−O−CO−Clのクロロホーミエート、式Ar−N=C=Oのイソシア ネート、又は式Ar−NR’3−CO−Clのカルバモイルクロライドと反応す る。次に、必要であれば、先に示した方法を用いて、引き続き、得られた化合物 にR’1基をR1基に変換することによる式(IV*a)の化合物を得るための処理を 行う。 同様の方法で、(VIII)のエナンチオマーの分離の後、及び、例えば3,4− ジヒドロ−2H−ピランとの反応によりヒドロキシ官能基を保護するために求め られる何れかのステップの後に得られる化合物(VIII*)を、先に示した方法を 用いて式Ar−T−COOH(又はこの機能性誘導体の1つ)若しくは式Ar− O−CO−Clのクロロホーミエート、式Ar−N=C=Oのイソシアネート、 又は式Ar−NR’3−CO−Clのカルバモイルクロライドと反応する。 次に、得られたか式の化合物を、 スキーム1のステップに従って、Y−SO2−Clと反応し、下式の光学的に 純粋な誘導体(II*)を得る。 Tが、ヒドロキシメチレン若しくはC1−C4アルコキシメチレン基を表す式( I)の化合物は、2つの不斉中心を有する。この場合、純粋なジアステレオ異性 体及び異性体を、光学的に純粋な(VII*)又は(VIII*)のアミノアルコール を、光学的に純粋か又はラセミのHO−CO−T−Arの酸(但し、Tはヒドロ キシメチレン基若しくはC1−C4アルコキシメチレン基を表す。)と反応するこ とによって製造しうる。後者の場合、ジアステレオ異性体を例えばクロマトグラ フィで分離することができる。 式(II)の化合物との反応で、本発明の化合物(I*)がその光学的に純粋な 形態で生じうる。 上記式(I)の化合物にはまた、1以上の水素原子若しくは炭素原子が放射性 同位体、例えばトリチウム、炭素−14若しくはヨウ素−125で置換されたも のも含まれる。これらの標識された化合物は、受容体リガンドとしての生物学的 試験の研究(代謝又は薬物動力学)に有効である。 タキキニン受容体に対する化合物の親和性を以下の放射性リガンドを用いた種 々の生化学的試験によりinvitroで評価した。 1)[125I]BH−SP(Bolton-Hunter試薬を用いてヨウ素−125で標識 したサブスタンスP)のラット皮質、モルモット回腸及びヒトリンパ芽球細胞の NK1への結合。 2)[125I]His−NKaのラット十二指腸又はラット膀胱のNK2受容体 への結合。 3)[1251]His[MePHe7]NKBのラット大脳皮質、モルモット大 脳皮質及びアレチネズミ(gerbil)大脳皮質のNK3及びCHO細胞で発現され るクローニングされたヒトNK3受容体(Buell et al.,FEBS Letters,1992,29 9 ,90-95)への結合。 試験は、X.Emondsetal.,(Eur.J.Pharmacol.,1993,250,403-413)で開示され たように行った。 本発明の化合物は、10-8M未満の阻害指針Kiで上述したタキキニン受容体 に対する親和性を有する。 試験化合物のうち、4−ベンジル−1−[3,4−ジクロロフェニル)−4− [N−メチル(3−イソプロポキシフェニル)アセチルアミノ]ブチル]ピリジ ニウムメタンスルホネート二水和物及び4−ベンジル−1−[2−[3−(3, 4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプロポキシフエニル)アセチル]ピ ペリジン−3−イル]エチル]ピリジニウムクロライドニ水和物は、サブスタン スP受容体NK1の強力な拮抗剤であることが示された。これらは、行われた種 々の生化学試験で0.2から0.5nMの間の阻害指針(Ki)でサブスタンスPの その受容体への固定を阻害する。 本発明の化合物は、これらの毒性が医薬としてのこれらの使用に適合した薬学 的組成物の活性成分となる。 上記式(I)の化合物は、治療される動物の1キロの体重あたり0.01から 100mgの日用量、好ましくは0.1から 50mg/kgの日用量で使用されうる。ヒトでは、この用量は、治療されるヒトの 年齢又は治療のタイプ、即ち予防か若しくは治療かに依存して、好ましくは1日 あたり0.5mgから4000mg、より好ましくは1日あたり2.5mgから1000 mgである。 医薬として使用するためには、式(I)の化合物は、一般に単位投与量で投与 される。これらの単位投与量は、好ましくは活性成分を薬学的賦形剤と混合され た薬学的組成物に製剤化される。 従って、更なる側面として、本発明は活性成分として式(I)の化合物を含有 する薬学的組成物に関する。 以下の経路、即ち経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は 直腸で投与するための本発明の薬学組成物において、活性成分は、通常の薬学的 担体と混合して投与量単位として動物若しくはヒトに投与されうる。適切な投与 量単位には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶液若しくは経口懸濁液のよ うな経口経路、舌下及びバッカル(baccal)投与形態、アエロゾル、移植、皮下 、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与形態、並びに直腸投与形態が含まれ る。 錠剤の形態で固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を、シリカ、ゼラチ ン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム又は 類似の物質のような薬学的ビヒクル(vehicle)と混合する。錠剤は、蔗糖、種 々のポリマー若しくは他の適切な材料でコートされうるか、又 はこれらは、活性を持続させるか若しくは後らせるように、並びに連続して予め 決められた量の活性成分を放出するように処理されうる。 カプセルは、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈剤と活性 成分を混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬質カプセルに詰めることによっ て調製される。 シロップ若しくはエリキシールの形態での製剤は、甘味料、好ましくはカロリ ーのないもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味剤並 びに適切な着色剤と共に活性成分を含有する。 水に分散しうる粉末若しくは顆粒には、ポリビニルピロリドンのような、分散 剤若しくは軟化剤、又は懸濁剤、更には甘味料若しくは味覚矯正剤と混合された 活性成分を含有する。 直腸投与に対しては、坐薬は、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバタ ー若しくはポリエチレングリコールを用いて調製される。 非経口、鼻腔内又は眼内投与に対しては、等張の生理食塩水溶液若しくは無菌 の注射可能な溶液が使用される。これらには、分散剤及び/又は薬理学的に許容 しうる湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくはブチレングリコールが含ま れる。 吸入による投与に対しては、アエロゾルを使用する。これは、例えばソルビタ ントリオレエート若しくはオレイン酸を、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン若しくは他の生物学的に適合し た 噴射剤と共に含み、活性成分を単独で、又は賦形剤と組み合わせて含有する粉末 の形態での系も使用される。 活性成分はまた、1以上の支持体若しくは添加剤を含有しうるマイクロカプセ ルとしても製剤化されうる。 各単位投与量において、式(I)の活性成分は、予定した日用量に適した量で 存在する。一般に、各単位投与量は、投与のタイプに依存して、例えば錠剤、カ プセル等、カシェー、アンプル、シロップ等、又はドロップであって、各単位投 与量が、1日に1から4回の投与に対して0.5から1000mgの活性成分、好 ましくは2.5から250mgを含有するように調製される。 更なる側面において、本発明は、呼吸器、消化器、泌尿器、免疫、心血管系及 び中枢神経系の、過剰のタキキニン、特にサブスタンスP及び全てのタキキニン 依存性病状に関連した生理学的問題、並びに痛み及び片頭痛を治療するための医 薬の製造において、式(I)の物質を使用することに関する。 以下の例があるが、これらには限定されない。 ・例えば片頭痛、癌及びアンギナに関連した痛み、骨関節炎及び慢性関節リ ュウマチのような慢性炎症過程に関連づけられる急性及び慢性の痛み。 ・閉塞性の呼吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、過敏症、 例えば花粉及びアカリダ(Acarida)に対するもの、慢性関節リュウマチ、骨関 節炎、乾癖、潰瘍性大腸炎、クローンズ症(Crohn's disease)、過敏性結腸症 候群、前立腺炎、精神性浮腫(neurological bladder)、膀胱炎、 尿道炎、腎炎のような炎症。 ・免疫細胞の機能の抑制又は刺激に関連した免疫系の疾患、例えば、慢性関 節リュウマチ、乾癬、クローンズ症(Crohn's disease)、糖尿病、狼癒。 ・不安、抑鬱性精神病、精神分裂症、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン病、 アルツハイマー病、薬物依存、ダウン症候群及びハンティントン舞踏病のような 神経退行性疾患を伴う中枢神経系の神経精神医学的若しくは神経学的疾患。 ・悪心、過敏性結腸症候群、胃及び十二指腸潰瘍、下痢、分泌過多のような 胃腸系の疾患 ・片頭痛に関する血管の形状、浮腫、血栓症、アンギナ肺病、血管痙攣及び 高血圧のような心血管系の症状。 本発明には、先に示した投与量でこれらの苦痛を治療する方法も含まれる。 調製例及び例では、以下の略語を使用する。 EtOH :エタノール MeOH :メタノール エーテル :ジエチルエーテル エーテルイソ :ジイソプロピルエーテル DMF :ジメチルホルムアミド EtOAc :酢酸エチル DCM :ジクロロメタン THF :テトラヒドロフラン NaOH :水酸化ナトリウム iPr :イソプロピル RT :室温 MP :融点 NMR :核磁気共鳴 s :一重線 sd :二重の一重線 d :二重戦 sept :7重線 m :解析されない一重線 mult :多重線 調製例 調製1 (3−イソプロポキシフェニル)酢酸 a)(3−ヒドロキシフェニル)酢酸のエチルエステル 400mlの無水エタノール中の55gの(3−ヒドロキシ)酢酸及び数滴の濃 硫酸の混合物を一夜還流した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をエ ーテルに取り、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に溶液を減 圧下でエバポレートした。58gの所望の生成物をオイルとして得た。これを更 に精製することなく、直接に使用した。 b)(3−イソプロポキシフェニル)酢酸のエチルエステル 先のステップで得られた58gの化合物と88gの炭酸カリウム及び108g の2−ヨードプロパンの300mlDM F混合物を80〜100℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧下にエバポレー トし、残渣をEtOAcに取り、10%炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、次に、溶媒を減圧下にエバポレートした。残渣を、DCMで溶 出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。61gの所望の生成物をオイルと して得た。これをそのまま次のステップに使用した。 c)(3−イソプロポキシフェニル)酢酸 31gの先のステップで得られた化合物、20gのNaOH及び400mlのE tOHの混合物を2時間還流した。反応混合物を減圧下にエバポレートし、残渣 を水に取り、濃塩酸を加えてpH1に酸性化し、エーテルで抽出し、水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下にエバポレートした。27g の所望の生成物を得た。MP=33〜35℃。 調製例2 N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メタンスルホニル)ブチ ル]−N−メチル(3−イソプロポキシフェニル)アセトアミド a)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(テトラヒドロピラン−2−イ ルオキシ)ブタンニトリル 100gの3,4−ジクロロフェニルアセトニトリルの500mlTHF溶液を 、16.5gの水素化ナトリウムの200ml乾燥THF懸濁液に20℃で30分 かけて滴下した。反 応混合物を2時間RTで撹拌した。次に、これを−20℃に冷却し、118gの 1−ブロモ−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタンの100mlT HF溶液を加え、混合物を2時間、温度を室温に戻しながら撹拌した。50gの 塩化アンモニウムの3リットル水溶液を加え、次に混合物を1.5リットルのエ ーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下にエバポレートした。残渣をDCM、次いでDCM/EtOAc(95 :5;v/v)混合物で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。118 gの所望の生成物をオイルとして得た。これをそのまま次のステップに使用した 。 b)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(テトラヒドロピラン−2−イ ルオキシ)ブチルアミン 300mlの濃アンモニアを、先に得られた118gのニトリルの700ml無水 エタノール溶液に窒素雰囲気下で滴下した。ラネーニッケル(ニトリルの出発の 量の10%)を導入した。水素化を水の圧力ヘッドを用いてRTで行った。触媒 をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を飽和塩化 ナトリウム溶液に取り、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで 溶媒を減圧下にエバポレートした。112gの所望の生成物をオイルとして得た 。これをそのまま次のステップに使用した。 b)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシ ブチルアミン 80mlの塩酸を飽和したエーテルを、先のステップで得られた81gの化合物 の38mlMeOH溶液へ加えた。温度を20から25℃の間に維持した。反応混 合物をRTで30分撹拌し、次に減圧下にエバポレートした。残渣を250mlの 水に溶解し、エーテルで二回洗浄し、水層を1NNaOH溶液を添加することに よりアルカリ性にし、DCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下にエバポレートした。残渣を800mlのイソエーテルに取り、不溶性の生成物 をセライトを通して濾過し、濾液を約300mlまで濃縮した。この溶液に所望の アミノアルコールの結晶を種結晶として加え、一夜撹拌し、生成した沈殿を濾過 し、イソエーテル、次いでn−ペンタンで洗浄した。30.2gの所望の生成物 を得た。MP=90〜91℃。 d)N−tert−ブトキシ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキ シブチルアミン 48.96gのジ−tert−ブチルジカーボネートの100mlEtOAc溶液を 、先のステップで得られた50gの化合物の250mlEtOAc懸濁液に滴下し 、30分還流した。反応媒体をpH=2のバッファー溶液で二回、水、次いで飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエ バポレートした。72.79gの所望の生成物をオイルとして得た。これをヘキ サンで結晶化した。 e)N−メチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル アミン塩酸塩 21.99gの先のステップで得られた化合物の150mlTHF溶液を、10 gの水素化アルミニウムリチウムの150ml無水THF懸濁液に滴下し、7時間 還流した。反応混合物を300mlのTHFで希釈し、10mlの水をゆっくり加え 、次に、10mlの4NNaOH溶液、次いで30mlの水を加え、次に1時間撹拌 した。無機塩をセライトを通して濾過し、濾液をデカンテーションし、有機層を 減圧下にエバポレートした。残渣をアセトンに取り、塩酸を飽和したエーテル溶 液をpHが1になるまで加え、生成した結晶を濾別した。この結晶をアセトン、 次いでエーテルで洗浄した。13.49gの所望の生成物を得た。MP=149 ℃。 f)N−メチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(テトラヒドロピ ラン−2−イルオキシ)ブチルアミン塩酸塩 200mlのDCM中の13.04gの先のステップで得られた化合物、5.79 gの3,4−ジヒドロ−2H−ピランの混合物と数滴の塩酸を飽和させたエーテ ル溶液を、2時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧下にエバポレートし、残 渣を熱アセトンから再結晶した。10.66gの所望の生成物を得た。これをそ のまま次のステップに使用した。 g)N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(テ トラヒドロピラン−2−イルオキシ)ブチル]−N−メチル(3−イソプロポキ シフェニル)アセトアミド 8.78gのトリエチルアミン、次いで5.62gの3−イソプロポキシフェニ ル酢酸および14.11gのBOpを、10.66gの先のステップで得た化合 物の100mlDCM溶液に加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、次に減圧 下に濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、水、次いで10%NaOH溶液、水 、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートした。残渣を、DCM/MeOH(90:10;v/v) 混合物で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。13.4gの所望の生 成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。 h)N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]−N −メチル(3−イソプロポキシフェニル)アセトアミド 塩酸を飽和させたエーテル溶液の数滴を13.4gの先のステップで得られた 化合物の200mlMeOH溶液に加え、RTで1時間撹拌した。反応混合物を減 圧下にエバポレートし、残渣をMeOHに取り、減圧下にエバポレートした。1 1.70gの所望の生成物を得た。これをそのまま次のステップに使用した。 i)N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(メ タンスルホニルオキシ)ブチル]−N−メチル(3−イソプロポキシフェニル) アセトアミド 6.68gのトリエチルアミンを、先のステップで得られた11.70gの化合 物の100mlDCM溶液に加え、次いで6.94gのメタンスルホニルクロライ ドの30mlDCM溶液を滴下した。反応混合物をRTで6時間撹拌し、次に減圧 下に濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下にエバポレートした 。残渣を、DCM/MeOH(99/1;v/v)混合物で溶出するシリカのク ロマトグラフィーにかけた。13.04gの所望の生成物をオイルとして得た。 DMSO中、200MHzでのNMRスペクトル 1.3 ppm:d:6H 2.05 ppm:mult:2H 2.8 ppm:sd:3H 3から4.3ppm:m:10H 4.6 ppm:sept:1H 6.4から7.9 ppm:m:7H 調製例3 3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(メタンスルホニルオキシ )エチル]−1−[3−イソプロポキシフェニル)アセチル]ピペリジン a)4−(3,4−ジクロロフェニル)−4−シアノ−6 −(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ヘキサン酸のエチルエステル 0.067molのリチウムジイソプロピルアミドの100mlTHF溶液を、調 製例2のステップa)で得られた21gの化合物の100mlTHF溶液に滴下し 、1時間RTで撹拌した。12gの3−ブロモプロピオン酸エチルを加え、反応 混合物を50℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム 溶液にあけ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下にエバポレートした。残渣を、DCM/EtOAc(100/1;v/v )混合物で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。13gの所望の生成 物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 b)5−(3,4−ジクロロフェニル)−5−「2−(テトラヒドロピラン− 2−イルオキシ)エチル]ピペリジン−2−オン 40mlの濃アンモニアを13gの先のステップで得られた化合物の250mlE tOH溶液に加え、次にラネーニッケルを導入した(出発のニトリルの量の10 %)。次に水素化をRT、大気圧下で行った。触媒をセライトを通して濾過し、 濾液を減圧下にエバポレートした。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。9gの所 望の生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 c)3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−「2−(テトラヒドロピラン− 2−イルオキシ)エチル]ピペリジン 3.9gの先に得られた化合物の50mlTHFを0.9gの水素化アルミニウム リチウムの5mlTHF懸濁液に加え、60℃に加熱した。反応混合物を60℃で 1時間撹拌した。冷却後、1mlの水を加え、次に1mlの4NNaOH、次いで3 mlの水を加えた。ミネラル塩をセライトを通して濾過し、濾液をデカンテーショ ンし、有機層を減圧下にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、硫酸マグネ シウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。3.4gの所望の生成物を 得た。これをそのまま次のステップに使用した。 d)3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(テトラヒドロピラン− 2−イルオキシ)エチル]−1−(3−イソプロポキシフェニル)アセチルピペ リジン 5.9gの3−イソプロポキシフェニル酢酸及び21.6gのBOPを、先のス テップでれられた17.5gの化合物の100mlDCM溶液へ加えた。反応混合 物をRTで1時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcに取り、 水、次いで10%NaOH溶液、水、pH=2のバッファー溶液、次いで飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ ートした。残渣を、DCM、次いでDCM/EtOAc混合物(99/1;v/ v)から(75/25;v/v)までのグラジェントを用いて溶出するシリカの クロマトグラフィーにかけた。21.5gの消耗の 生成物を得た。これをそのまま次のステップで使用した。 e)3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−1 −(3−イソプロポキシフェニル)アセチルピペリジン 21.5gの先のステップで得られた化合物、0.2gのアンバーリスト(Ambe rlyst)15、及び75mlのMeOHの混合物を4時間還流した。反応混合物を セライトを通して濾過し、濾液を減圧下にエバポレートした。18.2gの所望 の生成物を得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。 f)3−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[2−(メタンスルホニルオキ シ)エチル]−1−[(3−イソプロポキシフェニル)アセチル]ピペリジン 4.4gのトリエチルアミンを、18.2gの先のステップで得られた化合物の 75mlのDCM溶液に加え、0℃に冷却し、次いで4.4gのメタンスルホニル クロライドの20mlDCM溶液を滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで 減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下にエバポレートした。20gの所望の生成物をオイルとして得 た。 DMSO中、200MHzでのNMRスペクトル 0.8から2.4 ppm:m:12H 3.1 ppm:s:3H 3.1から4.8 ppm:m:10H 6.5から7.9 ppm:m:7H 例1 1−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[N−メチル−(3−イソ プロポキシフェニル)−アセチルアミノ]ブチル]−4−フェニルピリジニウム クロライド半水和物 2.47gの4−フェニルピリジン、2gの調製例2で得られた化合物及び1 0mlのアセトニトリルの混合物を7時間30分還流した。反応混合物を減圧下に 濃縮し、残渣を3回エーテルで洗浄し、過剰の4−フェニルピリジンを除去した 。最後のデカンテーションの操作の後、残渣をDCMに溶解し、有機層を3回飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(メタンスルホネートアニオンを塩化物イオンに 変換するため)、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。 これをDCM/MeOH(95/5;v/v)混合物のグラジェントで溶出する シリカのクロマトグラフィーにかけた。1.45gの所望の生成物を、エーテル から結晶化した後に得た。MP=108〜110℃ 例2 4−ベンジル−1−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[N−メチ ル−(3−イソプロポキシフェニル)アセチルアミノ]ブチル]ピリジニウムメ タンスルホネート二水和物 1gのベンジルピリジン、1gの調製例2で得られた化合物、及び5mlのアセ トニトリルの混合物を10時間還流した。反応混合物を減圧下にエバポレートし 、残渣を、DCM/MeOH(90/10;v/v)混合物で溶出するシリカの クロマトグラフィーにかけた。0.38gの所望の生成物を、エーテル中で粉末 化し、濾別した後に得た。MP=66〜68℃。 例3 1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3−イソプロポ キシフェニル)アセチル]−ピペリジン−3−イル]エチル]−4−フェニルピ リジニウムクロライド1.5水和物 2.33gの4−フェニルピリジン、2gの調製例3で得られた化合物、及び 10mlのアセトニトリルの混合物を9時間30分還流した。反応混合物を減圧下 にエバポレートし、残渣を3回エーテルで洗浄した。最後のデカンテーション操 作の後、残渣をDCMに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液を加え、この混合物を 一夜撹拌した。デカンテーションした後、有機層を2回飽和塩化ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。残渣を 、DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)から(95/5;v/v)のグ ラジェントで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。1.49gの所望 の生成物を、DCM/エーテル混合物から結晶化した後に得た。MP=130〜 132℃ 例4 4−ベンジル1−[2−[3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3 −イソプロポキシフェニル)−アセチル]ピペリジン−3−イル]エチル]ピリ ジニウムクロライド二水和物 1.4gの4−フェニルピリジン、1.1gの調製例3で得られた化合物、及び 10mlのアセトニトリルを11時間30分還流した。反応混合物を減圧下にエバ ポレートし、残渣をエーテルで3回洗浄した。最後のデカンテーション操作の後 、残渣をDCMに溶解し、有機層を3回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。残渣を、DCM/Me OH混合物(95/5;v/v)から(90/10;v/v)のグラジェントで 溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけた。0.33gの所望の生成物を、 エーテルから結晶化した後に得た。MP=100〜105℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07D 233/61 102 7019−4C C07D 233/61 102 237/08 8615−4C 237/08 277/22 9283−4C 277/22 277/32 9283−4C 277/32 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M N,MW,MX,NL,NO,NZ,PL,PT,RO ,RU,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM, TT,UA,UG,US,UZ,VN (72)発明者 バン・ブロック、ディディエ フランス国、34570 ミュルビエル・レ・ モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・ デ・ムーラン 367

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.光学的に純粋な形態又はラセミの形態での、下式の化合物及びその鉱酸若 しくは有機酸との塩。 但し、 ・Arは、置換され得る芳香族もしくはヘテロ芳香族単環、二環、三環性 基を表す; ・Tは、直接の結合;ヒドロキシメチレン基;(C1−C4)アルコキシメ チレン基;(C1−C5)アルキレン基;酸素原子;−NR3基;ビニレン基を表 す; ・Ar’は、無置換フェニル若しくは、ハロゲン原子、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルから選択され る置換基(前記置換基は同じであるか又は異なっている。)で1回以上置換され ているフェニル;チエニル;ベンゾチエニル;ナフチル;(C1−C4)アルキル 若しくはベンジルでN−置換され得るインドリルを表す; ・R1は、水素;(C1−C4)アルキル;ω−ヒドロキシ−(C2−C4) アルキレン;ω−(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−ベン ジルオキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−ホルミルオキシ−(C2−C4)アル キレン;ω−(C1−C4)−アルキルカルボニルオキシ−(C2−C4)−アルキ レン;ω−ベン ゾイルオキシ−(C2−C4)−アルキレン;ω−R6NHCOO−(C2−C4) アルキレン;ω−(C1−C4)−アルキルチオ−(C2−C4)アルキレン;ω− カルボキシ−(C2−C4)アルキレン;ω−(C1−C4)−アルコキシカルボニ ル−(C2−C4)−アルキレン;ω−R78NCO−(C2−C4)−アルキレン ;ω−R910N−(C2−C4)−アルキレン;ω−R11CONR12−(C2−C4 )−アルキレン;ω−R13OCONR12−(C2−C4)−アルキレン;ω−R7 8NCONR12−(C2−C4)−アルキレン;ω−R14SO2NR12−(C2− C4)−アルキレン;ω−(C1−C4)アルキルカルボニル−(C2−C4)−ア ルキレン;ω−シアノ−(C1−C3)−アルキレンを表す; ・R2は、水素を表す; ・或いはR1及びR2は、一緒になって1,2−エチレン、1,3−プロピ レン又は1,4−ブチレン基を形成する; ・R3は、水素又は(C1−C4)アルキルを表す; ・Am+は、下式の置換された1−ピリジリウム基、 又は下式の置換された3−チアゾリリウム基、 又は下式の置換された1−ピリダジニリウム基、 又は下式の置換された3−イミダゾリリウム基、 を表す; ・R4は、下記の基を表す; ・Wは、直接の結合;メチレン基;酸素原子;硫黄原子;−NR3−基を 表す; ・R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;(C1−C4)アルコキシ;(C1 −C4)アルキル;トリフルオロメチルを表す; ・R6は、(C1−C7)アルキル若しくはフェニルを表す; ・R7及びR8は、各独立に水素若しくは(C1−C7)アルキルを表し、R8 はまた、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキルメチル、 フェニル又はベンジルを表す; ・或いはR7及びR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ア ゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、モルホリン、チオモルホリン若しくはパーヒドロアゼピンから選択されるヘ テロ環を構成する; ・R9及びR10は、各独立に水素若しくは(C1−C7)アルキルを表し、 R10はまた(C3−C7)シクロアルキルメチル若しくはベンジルを表しうる; ・R11は、水素、(C1−C7)アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、 ピリジル若しくは(C3−C7)シクロアルキルであって、無置換であるか、又は 1以上のメチル基で置換されたものを表す; ・R12は水素又は(C1−C7)アルキルを表す; ・R13は、(C1−C7)アルキル又はフェニルを表す; ・R14は、(C1−C7)アルキル;遊離のアミノ基若しくは1又は2の( C1−C7)アルキルで置換されたアミノ基;無置換フェニル又は、ハロゲン原子 、(C1−C7)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C7)アル コキシ、カルボキシ、(C1−C7)アルコキシカルボニル、(C1−C7)アルコ キシカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離のアミノ基或いは1若しくは2の (C1−C7)アルキルで置換されたアミノ基から選択される置換基(前記置換基 は同じであるか又は異なっている。)で一回以上置換されたフェニルを表す; ・mは2又は3である; ・A-はアニオンである。 2.請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物であって、 ・Arが ・無置換フェニルであるか、又は、ハロゲン原子;トリフルオロメチル; シアノ;ヒドロキシ;ニトロ;無置換アミノ若しくは(C1−C4)アルキルで1 回以上置換されたアミノ;ベンジルアミノ;カルボキシ;(C1−C10)アルキ ル;無置換(C3−C8)シクロアルキル若しくはメチルで1回以上置換された( C3−C8)シクロアルキル;(C1−C10)アルコキシ;無置換(C3−C8)シ クロアルキルオキシ若しくはメチルで1回以上置換された(C3−C8)シクロア ルキルオキシ;メルカプト;(C1−C10)アルキルチオ;ホルミルオキシ;( C1−C6)アルキルカルボニルオキシ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ ;ホルミルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;ベンゾイルアミノ ;(C1−C4)アルコキシカルボニル;(C3−C7)シクロアルキルオキシカル ボニル;無置換カルバモイル若しくは(C1−C4)アルキルで1回以上置換され たカルバモイル;無置換ウレイド或いは(C1−C4)アルキル若しくは(C3− C7)シクロアルキルで3位が1回以上置換されたウレイド;(ピロリジン−1 −イル)カルボニルアミノから選択される置換基(該置換基は同じであるか又は 異なっている。)で1回以上置換されたフェニル; ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメ チル、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシによって1 回以上置換されたナフチル; ・ピリジル;チエニル;インドリル;キノリル;ベンゾチエニル;イミダ ゾリル を表すもの、並びにその鉱産若しくは有機酸との塩。 3.請求の範囲第1項に記載の化合物であって、置換基Am+が置換された1 −ピリジリウム基である化合物、 但し、R4は無置換フェニルであるか又は無置換ベンジルである。 並びに、その鉱酸若しくは有機酸との塩。 4.下式の請求の範囲第1項から第3項の何れか1項に記載の化合物。 但し、iprはイソプロピル基を表し;Ar”は3,4−ジクロロフェニル 若しくは3,4−ジフルオロフェニルを表し;R’1及びR’2は、それぞれメチ ル基及び水素、2−アセトキシエチル基及び水素、2−ヒドロキシエチル基及び 水素を表すか、又は一緒になって1,3−プロピレン基を形成し;R’4は、フ ェニル若しくはベンジル基であり、A−は薬学的に許容しうるアニオンで ある。 5. から選択される請求の範囲第1項から第4項の何れか1項に記載の化合物。 但し、A-は薬学的に許容しうるアニオンである。 6.請求の範囲第1項から第5項の何れか1項に記載の化合物であって、A− が、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ハイドロジェンサルフェート、メ タンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート、アセテート及びベンゼンスル ホネートから選択されるアニオンであることを特徴とする化合物。 7.請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物の製造のための方法であって 、下式の誘導体を、 但し、Yはメチル、フェニル、トリル、又はトリフルオロメイル基であり 、m、Ar、T、R1、R2及びAr’は(I)に対して請求の範囲第1項で定義 したとおりであるが、R1がω−ヒドロキシ−(C2−C4)アルキレン基を表す 場合は、ヒドロキシ基は保護されており、R1がω−アミノ−(C2−C4)アル キレン基である場合は、アミノ基は保護されている。 下式(III)の芳香族ヘテロ環で、 Am (III) 但し、AmはR4で置換されたピリジン、R4で置換されたチアゾール、R4 で置換されたピリダジン、1−ベンジルイミダゾールであり、R4は(I)に対 して請求の範囲第1項で定義したとおりである。 有機溶媒中、室温から120℃の間の温度において処理し、ヒドロキシル基若し くはアミノ基のいずれかの必要な脱保護の後、得られた塩をスルホネートの形態 で単離するか、又は得られた塩のスルホネートアニオン(YSO3 -)を他のアニ オンと交換し、光学的に純粋な異性体を任意に分離する。 8.活性成分として請求の範囲第1項に記載の式(I)の化合物を含有する薬 学的組成物。 9.単位投与量での請求の範囲第8項に記載の薬学的組成 物であって、活性成分が少なくとも1つの薬学的賦形剤と混合される薬学的組成 物。 10.0.5mgから1000mgの活性成分を含有する請求の範囲第9項に記載 の組成物。 11.2.5mgから250mgの活性成分を含有する請求の範囲第10項に記載 の組成物。
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