JP2000515878A

JP2000515878A - １―アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体類及びこれらを含有する薬学的組成物

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Publication number: JP2000515878A
Application number: JP10508555A
Authority: JP
Inventors: エモンズ―アルト、グザヴィエ; グール、パトリック; プロワット、バンサンツォ; タイヤッズ、ジョエル; ヴァン、ブローク・ディディエ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2000-11-28
Also published as: WO1998004561A1; NO990278L; AU3854597A; FR2751654A1; NO312244B1; FR2751654B1; BR9710517A; NO990278D0; CA2261808A1; EP0915882A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物であって、Ａは、Ａ₁）−Ｏ−ＣＯ−；Ａ₂）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−；Ａ₃）−○−ＣＨ₂−ＣＯ−；Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，Ａ₅）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−；Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−；Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−；Ａ₈）−Ｏ−ＣＨ₂−,から選択される二価の基である［ここで、Ｒは水素、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、及びＡｍは（１）である］。前記化合物は、ニューロキニン受容体アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】１−アゾニアビシクロ［2.2.1］ヘプタン誘導体類及びこれらを含有する薬学的組成物本発明は、新規な置換されたヘテロ環化化合物類、これらを製造する方法、及び活性成分としてこれらを含有する薬学的組成物に関する。特に、本発明は、タキキニン系を含めた病理学的現象、例えば、疼痛（D．Reg oliら、L1fe Sciences,1987,40,109-117）、アレルギー及び炎症（J.E．Morlay ら、Life Sciences,1987,41,527-544）、循環器系不全（J．Losayら、1977,サブスタンスP，Von Euler，I.S．及びPernow編集、287-293，Raven Press，New Yor k）、消化器系疾患（D．Regliら、Trends Pharmacol.Sci.,1985,6,481-484）、呼吸器系疾患（J．Mizrahiら、Pharmacology,1982,25,39-50）、神経系疾患及び神経精神医学的疾患（C.A．Maggiら、J．Autonomic Pharmacol.,1993,13,23-93 ）等（これらの例は制限を意味するものでもなく、排他的なものでもない）における冶療に使用するための新規な種類の置換されたヘテロ環化化合物類に関する。近年、非常に多くの調査研究が、タキキニン類及びその受容体類について行われている。タキキニンは、中枢神経系及び末梢神経系の両系の全体に亘り分布している。タキキニン受容体類は確認され、ＮＫ₁、ＮＫ₂、ＮＫ₃の３タイプに分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、ＮＫ₁受容体の内因性リガンドであり、ニューロキニンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂受容体の内因性リガンドであり、並びにニューロキニンＢ（ＮＫ_B）はＮＫ₃受容体の内因性リガンドである。ＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体は、異なる種で同定されている。マキーら(C.A. Maggi)による総説では、タキキニン受容体及びこれらのアンタゴニストについての考察がなされており、薬理学的試験及びヒトの治療における適用についても記述されている(J．Autonomic Pharmacol.,1993,13,23-93)。以下の非ペプチド化合物類が、ＮＫ₁受容体に特異的なアンタゴニストの１つであると言える：ＣＰ−９６３４５(J.Med.Chem.,1992,35,2591-2600)、ＲＰ− ６８６５１(Proc.Natl.Acad.Sci．USA，1991,88,10208-10212)、ＳＲ１４０３３３(Cu rr.J.Pharmacl.,1993,250,403-413)。ＮＫ₂受容体については、非ペプチド選択的アゴニストであるＳＲ４８６８が、詳細に記述されている(Life Sci.,1992,50,PL101-PL106)。ヒトのＮＫ₃受容体に関する限り、前記選択的非ペプチドアンタゴニストである（＋）−Ｎ−[１−［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリド−３−イル］プロピル］−４−フェニルピペリド−４−イル]−Ｎ −メチルアセトアミド・塩酸塩、又はＳＲ１４２８０１が記述されている［組織障害におけるペプチド類及びこれらのアンタゴニスト類、モントリオール、カナダ、1994、July 31-August 3.Canadian J.Physiol.Pharmacol.,1994,72(suppl.2 ),25,Abst.III.0.9.;life Sci.,1994,56(1),27-32;British Pharmacol.Society, Canterbury,1995,April 6-8;Eur.J.Pharmacol.,1995,278(1),17-25;1st Eur.Con gress Pharmaco1.,Milan,1995,June 16-19］。特許出願ＥＰ−Ａ−３３６２３０は、気管支喘息の治療及び予防に対して有効であるサブスタンスＰ及びニューロキニンＡのアンタゴニストのペプチド誘導体類を記載している。国際特許出願ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４及びＷＯ９１／１８８９９及び欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４３６３３４、ＥＰ−Ａ−０４２９４６６及びＥＰ−Ａ−０４３０７７１は、サブスタンスＰアンタゴニスト類を記載している。また、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−５１２９０１、ＥＰ−Ａ−５１５２４０、ＥＰ−Ａ−５５９３５８、ＥＰ−Ａ−５９１０４０、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９及びＥＰ−Ａ−０６３０８８７、並びに国際特許出願ＷＯ９４／１０１４６、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９４／２６７３５、ＷＯ９５／０５３７７、ＷＯ９５／１２５７７、ＷＯ９５／１６６８２、ＷＯ９５／２８３８９、ＷＯ９６／０６０９４及びＷＯ９６／０５１９３は、ニューロキニン受容体アンタゴニスト類に関する。今回、新規な置換されたヘテロ環化化合物は、ニューロキニン受容体アンタゴニスト類であることが明らかになった。従って、その特徴の一つに従えば、本発明は下式の化合物、並びに、適切な場合には、これらの鉱酸又は有機酸との塩に関する。｛ここで、 − Ａは、以下から選択される二価基であり：Ａ₁）−Ｏ−ＣＯ− Ａ₂）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− Ａ₃）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ− Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₅）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ− Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₈）−Ｏ−ＣＨ₂− ［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］； − ｍは、２又は３であり； − Ａｒ₁は、無置換フェニル基、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）；無置換チエニル又はハロゲン原子で置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル若しくはベンジルによりＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ビリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルであり； − Ｔは、ＣＨ₂−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂及び−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃から選択される基であり；また、Ｔは、Ａが−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−Ｎ（Ｒ₁）− ＣＨ₂−ＣＨ₂−及び−Ｏ−ＣＨ₂−から選択される二価基である場合、− ＣＯ −Ｂ−Ｚ基であることが可能であり； −Ｂは、直接の結合又はメチレンであり； −Ｚは、任意に置換された単環、二環又は三環芳香族若しくはヘテロ芳香族基であり；並びに − Ａｍは下式の基である；［ここで、 − Ａｒ₂はピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）；チェニル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたイミダゾリルであり； − ｎは、０または１であり；並びに本発明の式（Ｉ）の化合物には、ラセミ体、及び光学的に純粋な異性体が含まれる。特に、Ｚ基は、無置換であるか、又は１以上の置換基を含有できるフェニル基が可能である。Ｚがフェニル基である場合、これは一置換、又は特に２，４位で二置換され得るが、例えば、２，３−、４，５−、３，４−又は３，５位で二置換されてもよい；これはまた、特に２，４，６位で三置換されてもよく、例えば２，３，４− 、２，３，５−、２，４，５−又は３，４，５位で三置換されていてもよい；例えば２，３，４，５位で四置換されていてもよい；或いは、五置換されていてもよい。Ｚ基はまた、二環性芳香族基、例えば１−又は２−ナフチル；又は１−、２− 、３−、４−、５−、６−又は７−インデニルであって、１以上の結合が水素化されることも可能である。前記基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドコキシル、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチル基（ここで、アルキル及びアルコキシル基はＣ₁−Ｃ₄である。）のような１以上の置換基を任意に含有することが可能である。Ｚ基はまた、ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾビラニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル又はクロマニル基（ここで、１以上の二重結合が水素化されていてもよい）でよく、前記基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル又はチオアルキル基（アルキル及びアルコキシル基は、Ｃ₁−Ｃ₄である）等の１以上の置換基を任意に含有することも可能である。特に、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する：｛ここで、 − Ｚは、Ｚ’であり、且つ： −無置換フェニル、或いは、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキルで一置換又は二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、またはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）− シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈） −シクロアルコキシ、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルコキシカルボニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルで、３−位が一置換又は二置換されたウレイド；無置換フェニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）；並びに、（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ；から選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシによって一置換又は多置換されたナフチル；或いは、 −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル又はフリルである。四級アンモニウム塩以外の式（Ｉ）の化合物の塩を形成することが可能である。これらの塩には、ピクリン酸、蓚酸又は光学活性体、例えばマレイン酸若しくはカンファースルホン酸のような式（Ｉ）の化合物の適切な分離又は結晶化を可能にする鉱酸及び有機酸を含み、並びに塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸鉛、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような薬学的に許容される塩を形成する鉱酸及び有機酸を含む。あり、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン、沃素アニオン、酢酸アニオン、硫酸水素アニオン、メタンスルホン酸アニオン、パラトルエンスルホン酸アニオン及びベンゼンスルホン酸アニオンである。薬学的に許容されるアニオン、例えば塩素アニオン、メタンスルホン酸アニオン又はベンセンスルホン酸アニオンを使用することが好ましい。本説明では、アルキル基又はアルコキシ基は直鎖であるか又は分岐されている。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又は沃素原子を意味すると解される。Ｚ基＝フェニルの置換基において、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル若しくはｎ−ペンチル、ヘキシル若しくはｎ−ヘキシル、ヘプチル若しくはｎ−ヘプチル、オクチル若しくはｎ−オクチル、ノニル若しくはｎ−ノニル、又はデシル若しくはｎ−デシルを意味すると解される。メチルで任意に置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−、２−又は３−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、１−、２−、３−、又は４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味すると解される。（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ −ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ベントキシ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、ノニロキシ又はデシロキシを意味すると解される。メチルで任意に置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシは、例えばシクロプロポキシ、シクロヘキシロキシ、１−、２−、３−又は４−メチルシクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ又はシクロオクチロキシを意味すると解される。（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオを意味すると解される。（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシは、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、カプロイルオキシ又はヘプタノイルオキシを意味すると解される。（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルアミノは、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノ又はヘプタノイルアミノを意味すると解される。（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ −プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、又はtert−ブトキシカルボニルを意味すると解される。また、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニルは、例えばシクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル又はシクロヘプチルオキシカルボニルを意味すると解される。有利なＺ基は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、より詳しくは塩素、フッ素若しくは沃素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたフェニル；無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは多置換されたナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイミダゾリルである。本発明の好ましい化合物の１群は、下式の化合物からなる。｛ここで、 − Ａａは、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ、− Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−から選択される二価基であり［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである］； − Ａｍは、下式の基である；［ここで、 − ｎは０又は１であり； − Ａｒ₂は、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり； − Ａｒ_1aは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、ハイドロキシ、（Ｃ ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及びトリフルオロメチルから選択された置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている）で一置換又は多置換されたフェニルであり；並びに − Ｚは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ及びヒドロキシから選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なっている）で一置換又は多置換されるフェニルである］｝これらの化合物の中で、下式の化合物が特に好ましい。｛ここで、 − Ａａは、式（Ｉａ）の化合物について先に定義した通りであり； − Ａｍ_aは、下式の基である；［ここで、 − Ａｒ’_1aは、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジフルオロフェニルであり；および − Ｚ’ａは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５− ジメチルフェニル、又は２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである］｝本発明の好ましい化合物のもう一つの群は、下式の化合物からなる。｛ここで、 − Ａｂは、二価基である−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −又は−Ｏ−ＣＨ₂−であり［ここで、Ｒ₁は水素、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである］； − Ａｍは下式の基であり；［ここで、 − ｎは０又は１であり； − Ｂは、直接の結合又はメチレンであり； − Ａｒ₂は、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りであり；および − Ａｒ_1a及びＺａは、式（Ｉａ）の化合物について先に定義した通りである］｝これらの化合物の中で、下式の化合物が特に好ましい。［ここで、 − Ｂは、直接な結合又はメチレンであり； − Ａｍ_aは、式（Ｉ’ａ）の化合物について先に定義した通りであり； − Ａｂは、式（Ｉｂ）の化合物について先に定義した通りであり； − Ａｒ’_1aは、式（Ｉ’ａ）の化合物について先に定義した通りであり；および − Ｚ’’は、Ｂがメチレンである場合、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシル基で、３−位で置換されたフェニルであり、Ｂが直接の結合である場合は、Ｚ’’は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、又は２，４−ビス（トリフルオコメチル）フェニルである］その他の特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造する方法にであって、以下のステップを特徴とする方法に関する；１）下式の化合物を［ここで、式（ＩＩＩ）化合物及びＡは式（Ｉ）化合物について先に定義した通りであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である］ − Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）化合物を製造することを意図する場合には、下式の酸の機能的誘導体で処理することにより；ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ（III）［ここで、Ｂ及びＺは式（Ｉ）に対して先に定義した通りである］ − 又は、Ｔが−ＣＨ₂−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｚ（IV）［ここで、Ｚは先に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素又は塩素である］ − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂ （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより：Ｈａｌ−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃ （VI）下式の化合物を得ることと；２）適切であれば、酸又は塩基と反応することによって、Ｏ−保護基を任意に除去し、下式のアルコールを得ることと；３）前記アルコール（VIII）を下式の化合物で処理することにより、 −Ｃｌ（IX）［ここで、Ｙは、メチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である］下式の化合物を得ることと；４）化合物（Ｘ）を下式の環状三級アミンと反応することと；及び［ここで、Ａｒ₂およびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］５）得られた生成物を、スルホン酸塩（sulfonate）及び適切であればスルホン酸付加塩（sulfonic acid sait）の形態で単離し、又は、任意にアニオン、及び適切であれば得られた酸付加塩を、他のアニオン、及び適切であれば他の薬学的に許容される無機若しくは有機酸との塩と交換すること。Ｅが、Ｏ−保護基である場合、これは当業者に周知の従来のＯ−保護基、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルから選択される。ステップ１）では、使用される酸（ＩＩＩ）の機能的誘導体は、該酸自身またはその代わりとなる機能的誘導体類の１つ（アミン類と反応する）、例えば、無水物、混合無水物、酸塩化物、またはパラニトロフェニルエステル等の活性化エステルである。式（III）の酸自身を使用する場合、前記の反応は、ペプチド化学で使用される、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１− イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング剤の存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０℃から室温の間の温度で行われる。酸塩化物を使用する場合、前記の反応は、ジクロロメタン又はベンゼンのような不活性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、−６０℃から室温の間の温度で実施される。式（IV）、（Ｖ）又は（VI）のハロゲン化誘導体を使用する場合、前記の反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、カリウムtert−ブチレート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下、０℃から８０℃の間の温度で行われる。得られた式（VII）の化合物を、ステップ２）において、適切であれば当業者に公知の方法で脱保護する。例えば、Ｅがテトラヒドロピラン−２−イル基である場合、エーテル若しくはメタノール又はこれらの溶媒の混合物のような溶媒中の塩酸を用いて、又はメタノールのような溶媒中のピリジニウムｐ−トルニンス室温から溶媒の還流温度の間の温度で行われる。Ｅがベンゾイル基又は（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルキルカルボニル基である場合、脱保護は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用するアルカリ媒体中において、水、メタノール、エタノール若しくはジオキサン又はこれらの溶媒の混合物等の不活性溶媒中において、０℃から該溶媒の還流温度の間の温度で加水分解することにより効果的に行われる。ステップ３）において、式（VIII）のアルコールと式（IX）のスルホニルクロライドとの反応を、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ベンゼン又はトルニンのような不活性溶媒中、−２０℃から該溶媒の還流温度の温度で行う。ステップ４）において、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させた場合には、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン又はプロパン−２−オール等の不活性溶媒中で、塩基の不在下又は存在下において実施される。塩基が使用される場合には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基から、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩から選択される。塩基の不在下では、該反応は、沃化カリウム又は沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃化物の存在下で、過剰な式（ＸＩ）化合物を使用して実施される。式（Ｘ）の化合物における−Ａ−が、二価基−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−である場合、該反応は、室温と８０℃の間の温度で実施される。式（Ｘ）化合物における−Ａ−が、二価基−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ₁ ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ₂−である場合、該反応は、室温と１００℃の間の温度で実施される。また或いは、得られた四級塩のスルホン酸アニオンは、任意に他の薬学的に許容されるアニオンで交換される。式（ＸＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間での反応から製造されたスルホ化水素酸溶液で、溶液中で変換することにより、または、イオン交換樹脂（例えてアニオンを交換することにより変更することが可能である。式（ＩＩ）の化合物は、多様な方法により製造される。 −Ａ−が二価基−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−であり、Ｅが水素またはＯ−保護基である式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って製造される［ここで、ｍおよびＡｒ₁は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、ＰｒはＥについて先に定義した通りのＯ−保護基である］。スキーム１スキーム１のステップａ１において、式（XII）の化合物を、特許出願ＥＰ− Ａ−０４２８４３４及びＥＰ−Ａ−０４７４５６１に開示され方法によって式（ XIII）の化合物と反応する。得られた化合物（XIV）を、ステップｂ１において、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中において、室温から該溶媒の還流温度の間の温度でホルムアルデヒド水溶液と反応する。ステップｃ１において、式（XV）のニトリル誘導体を還元し、式（XVI）の一級アミンを得る。この還元は、アルコール、例えばエタノールのような不活性溶媒のパラジウムのような触媒の存在下における水素の手段を用いて行われるか、或いは、トルエン、ヘキサン、石油エーテル、キシレン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、若しくはボランのＴＨＦ溶液のような還元剤の手段を用いて行われる。この反応は０℃から７０℃の間の温度で行われる。ステップｄ１において、化合物（XVI）を、トルエン中においてホスゲンのような炭酸の反応性誘導体と、或いはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン若しくは１，２−ジクロロエタンのような塩素化溶媒中、又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと、−７０℃から室温の間の温度で反応し、ＥがＯ−保護基である意図した式（II ）の化合物を得る。上記の方法を用いて、Ｏ−保護基を加水分解（ステップｅ１）で除去し、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基の−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−であり、且つＥが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物を、以下のスキーム２に従って製造する［ここで、ｍ及びＡｒ₁は式（Ｉ）に対して定義したとおりである］。Ｐｒ₁及びＰｒ₂はＥに対して先に定義したＯ−保護基Ｐｒであり；より詳しくは、Ｐｒ₁は酸媒体中で加水分解され得るＯ−保護基であり、且つＰｒ₂は塩基性媒体中で加水分解され得るＯ−保護基である。スキーム２スキーム２のステップａ２において、式（XVIII）のアルデヒドからの式（XVI I）のシアノヒドリンの合成は、例えば、Organic Syntheses;Wiley，New York， 1932;Collect．vol．1，p.336に開示された方法、又は水溶液中でメタ重亜硫酸ナトリウム及びシアン化カリウムを作用させるこの方法を修飾すること等の当業者に周知の方法によって行われる。ステップｂ２において、式（XVIII）の化合物のヒドロキシル基を、当業者に周知の方法で保護する。得られた式（XIX）の化合物を、ステップｃ２において、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム tert−ブチレート又は水酸化ナトリウムのような強塩基で処理し、カルバニオンを得て、これを式Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｐｒ₂［ここでＨａｌはハロゲン、好ましくは臭素又は塩素である］の化合物と反応し、式（XX）の化合物を得る。この反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン又はキシレン）のような不活性溶媒中、−７０℃から＋６０℃の間の温度で行われる。式（XX）のニトリル誘導体を、上記方法によってステップｄ２で還元し、式（ XXI）の一級アミンを得る。ステップｅ２では、式（XXI）の化合物を、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジン）のような塩基の存在下で、式Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｈａｌ［ここで、Ｈａｌはハロゲン、特に塩素又は臭素である。］の化合物と反応し、式（XXII）の化合物を得る。この反応は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン若しくはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒中、−７０℃から室温の間の温度で行われる。ステップｆ２では、Ｏ−保護基Ｐｒ₁を、上記の方法を用いて、酸加水分解によって式（XXIV）の化合物から除去する。或いは、Ｏ−保護基Ｐｒ₁を、ステップｊ２における、酸加水分解によって式（XXI）の化合物から除去し、この後、得られた化合物（XXIV）を、ステップｅ２において先に説明した方法により式Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｈａｌの化合物とステップｋ２において反応する。得られた式（XXIII）の化合物を塩基の存在下で環化し、意図した式（II）の化合物を得る。Ｅが保護基Ｐｒ₂である式（II）の化合物を得ることを望む場合は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）又はカリウム tert−ブチレートのような塩基を、芳香族炭化水素（例えばキシレン又はトルエン）、アミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中、−３０℃から該溶媒の還流温度の間の温度で使用する（ステップｇ２）。Ｅが水素である式（II）の化合物を得ることを望む場合は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の濃水溶液のような塩基を、アルカノール（例えばプロパン−２−オール）又はアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、室温から該溶媒の還流温度の間の温度で使用する（ステップｈ２）。適切であれば、ＥがＯ−保護基Ｐｒ₁である式（ＩＩ）化合物は、ステップｉ２において、当業者に公知の方法により製造する。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３に従って製造される［ここで、ｍ及びＡｒ₁は、式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₁及びＰｒ₂ は上記スキーム２で定義したとおりである］。スキーム３スキーム３のステップａ３で、−Ａ−が二価基の−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−であり、且つＥが水素又はＯ−保護基である、スキーム２に従って得られた式（II）の化合物を還元する。この還元は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン又はトルエンのような不活性溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム又はＴＨＦ中のボランのような還元剤の手段によって行われる。 −Ａ−が二価基の−Ｏ−ＣＯ−であり、且つＥが水素又はＯ−保護基である式（ＩＩ）の化合物を、以下のスキーム４に従って製造する。ここで、ｍ及びＡｒ₁ は、式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₁及びＰｒ₂は上記スキーム２で定義したとおりである。スキーム４スキーム４のステップａ４において、スキーム２のステップｄ２得られた式（ XXI）の化合物のＯ−保護基Ｐｒ₁を上記の方法を用いた酸加水分解により除去する。得られた式（XXIV）の化合物を、ステップｂ４で、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トルエン中のホスゲン、又はクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルのような炭酸の活性誘導体と、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で反応し、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化合物を得る。この反応は、塩素化溶媒（例えば、１，２ −ジクロロエタン又はジクロロメタン）、テトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド、又はトルエンのような芳香族溶媒のような不活性溶媒中、−６０℃から室温の間の温度で行われる。上記の方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ₂を塩基加水分解（ステップｃ４）で除去し（ステップｃ４）、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物は、以下のスキーム５に従って製造される［ここで、ｍ、Ａｍ₁及びＲ₁は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであり、Ｐｒ₁ は先に定義したとおりである］。スキーム５スモーム５のステップａ５で、式（XXV）のα−アミノニトリル化合物を、Tet rahedron Letters，1984，25(41)，4583-4586に開示された方法によって、式Ｈ₂ Ｎ−Ｒ₁のアミンを用いて式（XVII）のアルデヒドから製造する。式（XXV）の化合物のアミノ基は、例えば当業者に公知の方法を用いて、tert −ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニルのようなＮ−保護基によって、ステップｂ５で保護される。tert−ブトキシカルボニル基を上記スキーム５で例示した。得られた式（XXVI）の化合物をステップｃ５において強塩基で処理し、カルバニオンを形成する。これを式Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｐｒ₁の化合物と反応し、式（XXVII）の化合物を得る。この反応は、スキーム２のステップｃ２で説明した方法によって行う。式（XXVII）のニトリル誘導体を、上記の方法でステップｄ５において還元し、式（XXVIII）の一級アミンを得る。ステップｅ５において、Ｏ−保護基及びＮ−保護基を、例えばアルコール（例えばメタノール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）又は塩素化溶媒（例えばジクロロメタン）のような溶媒中、０℃ から該反応混合物の還流温度の間の温度で、塩酸又はトリフルオロ酢酸で酸加水分解することによって式（XXVIII）の化合物から除去する。ステップｆ５において、所望の式（II）の化合物を、R．Granger，H．Orzales i及びY．Robbeによって、Trav．Soc．Pharm．Montpellier，1965,25，Fasc．4， 313-317に開示された方法を適用、又は改変して、エタノールのようなアルコール性溶媒、若しくはトルエンのような芳香族溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中、室温から反応溶媒の還流温度の間の温度で、式（XXIX）の化合物をシュウ酸ジエチルと反応することによって製造する。適切な場合には、ＥがＯ−保護基Ｐｒ₁である式（II）の化合物を、当業者に公知の方法でステップｇ５において製造する。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物を、以下のスキーム６に従って製造する［ここで、ｍ、Ｒ₁及びＡｒ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₁はＥに対して先に定義したＯ−保護基である］。スキーム６スキーム６のステップａ６において、スキーム５のステップｇ５で得た、−Ａ −が二価基、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−であり、ＥがＯ−保護基である式（II ）の化合物を還元する。この還元は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン若しくはジエチルエーテル）のようなエーテル、又はトルエンのような芳香族溶媒のような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤の手段によって行われる適切であれば、Ｏ−保護基は、上記の方法を用いて酸加水分解によってステップｂ６で除去され、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物を以下のスキーム７に従って製造する［ここで、ｍ、Ｒ₁及びＡｒ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₁は上記スキーム２で定義したとおりである］。スキーム７ステップａ７で、スキーム５のステップｅで得た式（XXIX）の化合物のヒドロキシルを当業者に公知の方法で保護する。ステップｂ７で、得られた式（XXX）の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トルニン中のホスゲン、又はクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルのような炭酸の反応性誘導体と、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で反応し、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化合物を得る。反応は、塩素化溶媒（例えば、１，２− ジクロロエタン又はジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、又は芳香族溶媒（例えばトルエン）のような不活性溶媒中、−６０℃から６０℃の間の温度で行われる。適切であれば、Ｅが水素である式（II）の化合物を、ステップｃ７において、当業者に公知の方法で製造する。 −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（I I）の化合物は、下記のスキーム８に従って製造される［ここで、ｍ及びＡｒ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₂は上記スキーム２で定義したとおりである］。スキーム８スキーム８のステップａ８で、式（XXIV）の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度でホルムアルデヒド水溶液と反応し、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化合物を得る。上記方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ₂を塩基性加水分解（ステップｂ８）により除去し、Ｅが水素である式（II）の化合物を得る。式（XI）の化合物は、以下の刊行物に記述される方法等の公知方法により製造することが可能である： −J.Chem.Soc.,1937,1523-1526; −J.Chem.Soc.,1938,400. また、式（XI）の化合物は、以下のスキーム９に従って製造することも可能である［ここで、ｎおよびＡｒ₂は、式(I)の化合物について定義される通りであり、Ｂｚはベンジル基である］。スキーム９スキーム９のステップａ９における式(XXXI)のピペリジンの窒素原子は、ベンジル基により、当該技術分野の当業者に公知の方法を用いて保護される。式（XXXII）の得られたピペリジンの４−位におけるカルボキシル基は、ステップｂ９において還元され、４−位においてヒドロキシメチル基により置換された式（XXXIII）の化合物が得られる。この還元は、ＴＨＦ中のボラン、又はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメチルオキシエタン若しくはジクロロメタン等の不活性溶媒中のボラン／ジメチルスルフィド複合体等の還元剤の手段により、室温から該溶媒の還流温度の間の温度で行われる。式（XXXIII）の化合物はまた、式（XXXI）の化合物から、カルボキシル基(ステップｃ９)の還元、続いて式（XXXIV）(ステップｄ９)の得られたピペリジンの窒素を先に述べた方法で保護することにより得ることも可能である。ステップｅ９において、化合物(XXXIII)を、トリエチルアミン等の塩基の存在下でメタンスルホニル塩化物と反応させ、四級アンモニウム形態にある式(XXXV) の環化化合物を得る。この反応は、ジクロロメタン又はトルエン等の不活性溶媒中において、−２０℃と該溶媒の還流温度の間の温度で実施される。化合物（XXXV）は、ステップｆ９において、当業者に公知の方法により脱保護される。これにより、式(XI)の所望する化合物を得る。式（XXXI）のピペリジンは公知の化合物であり、また公知の方法、例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２６７３５に記述されたような公知の方法により製造される。特に、ｎ＝１である式(XXXI)の化合物は、４−位においてシアノ基により置換された対応するピペリジン［それ自身は、４−シアノピペリジンを式Ａｒ₂−ＣＨ２−Ｈａｌのハロゲン化物で、ジイソプロピルアミドナトリウム等の塩基の存在下において反応することにより得られる］の酸加水分解により製造することが可能である。４−シアノピペリジンは、イソニペコタミドをオキシ塩化リンと反応することにより得られる。下式の本発明に従った化合物のエナンチオマー、及び適切な場合にはこれらの鉱酸又は有機酸との塩は新規化合物であり、これらは本発明の一部を構成する；［ここで、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が、決定された（＋）又は（−）の絶対配置を有することを示し；及び −Ａ及びＴは式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割は、式（Ｉ^*）のエナンチオマーを単離することを可能にする。しかしながら、式（II）の化合物、又は式（II）の化合物の製造に有用な中間体からラセミ混合物を分割することが好ましい。従って、−Ａ−が二価基、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ^*）を製造することを望む場合には、下式の中間体のラセミ混合物を分割する；［式（XXXVI）化合物は、式（I）の化合物について定義した通りであり、これは、先に示した方法により式（XVI）の化合物からＯ−保護基Ｐｒを除去することによって得られる］ −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −、又は−Ｏ−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ^*）を製造することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物を分割する；［ここで、ｍ及びＡｒ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、Ｐｒ₂は上記スキーム２で定義したとおりである］ −Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ^*）を製造することを望む場合、下式の化合物のラセミ混合物を分割することも可能である；［ここで、ｍ及びＡｒ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］。 −Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−Ｃ〇一又は−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ^*）を製造することを望む場合には、下式の中間体のラセミ混合物を分割する；［ここで、ｍ、Ａｒ₁及びＲ₁は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである］。ラセミ化合物の分割を、式（XXXVI）、（XXIV）、（XXIX）又は（II）の中間体類［−Ａ−＝−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−及びＥ＝Ｈ］で行う場合には、これは光学活性な酸、例えば（＋）又は（−）酒石酸との塩を形成することを含む公知の方法で行うことが可能である。次に、ジアステレオ異性体を結晶化又はクロマトグラフィーのような従来の方法により分割し、その後で、その光学的に純粋なエナンチオマーを加水分解により得る。また、上記式（Ｉ）の化合物には、１以上の水素、炭素又は沃素原子がそれらの放射性同位元素、例えばトリチウム、炭素−１４又は沃素−１２５で置換されている化合物も含む。このような標識化合物類は、研究、代謝若しくは薬物動態学的調査及び受容体リガンドとして生化学的試験において有用である。タキキニン受容体に対する化合物の親和性は、放射性リガンドを用いる幾つかの生化学的試験によって、in vitroにおいて評価した。１）［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ＳＰ［ボルトン−ハンターズ試薬（Bolton-Hunter ' s reagent）を用いて沃素−１２５で標識したサブスタンスＰ］の、ヒトリンパ芽球のＮＫ₁受容体に対する結合。２）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫ_Aの、ラット十二指腸又ば膀胱のＮＫ₂受容体に対する結合。３）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰｈｅ⁷］ＮＫ_Bの、ラット大脳皮質、モルモット大脳皮質、及びアレチネズミ大脳皮質のＮＫ₂受容体への結合、並びにＣＨＯ細胞により発現されるヒトＮＫ₂クローン受容体（Buell et al.，FEBS Lett ers，1992，299，90-95）に対する結合。前記試験は、X．Emonds-Alt et al．（Eur．J．Pharmacol.，1993，250，403- 423）に従って行った。本発明に従った化合物は、一般的に、上記タキキニン受容体類に対して、阻害定数Ｋｉが好ましくは１０^-8Ｍ以下である親和性を有する。特に、本発明の化合物は、薬学的組成物の活性成分であり、その毒性は医薬としての使用に適合している。本発明の化合物は一般に、投与量単位で服用される。前記投与量単位は、好ましくは活性成分が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として処方される。従って、その他の特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的組成物に関する。上記式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、治療されるべき哺乳動物の体重１キログラムあたり、０．０１から１００mgの一日当たりの投与量、好ましくは０．１がら５０mg/kgの一日当たりの投与量で使用することが可能である。ヒトでは、該投与量は、治療されるべき患者の年齢、又は治療の種類（即ち、予防又は治療の何れが）に依存して、好ましくは一日あたり０．５から４０００mg、より好ましくは２，５から１０００mgまで変化しうる。経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所的、又は経腸投与のための本発明の薬学的組成物において、該活性成分は、動物及びヒトに対して、従来の薬学的担体と混合された単位投与形態で投与することが可能である。適切な単位投与形態には、経口的に服用されるべき錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び溶液若しくは懸濁液等の経口用形態、舌下及びバッカル投与の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内投与の形態、並びに経腸投与の形態が含まれる。錠剤の形態で固体組成物が調製される場合、主要活性成分は、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的ビヒクル（vehicle）と混合する。この錠剤は、蔗糖、種々のポリマー又は他の適切な物質でコーティングすることが可能であり、或いはそれらの活性を持続又は遅延するように処理することも可能であり、且つ予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理することも可能である。ゼラチンカプセルの形態での製剤は、該活性成分をグリコール又はグリセロールエステルのような希釈剤と混合し、得られたこの混合物を軟性又は硬性ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。シロップ又はエリキシルの形態での製剤は、該活性成分と甘味料（好ましくはカロリーフリーである。）と共に、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベンと、香味剤及び適切な着色剤とを含有することが可能である。水に分散可能な顆粒又は粉末は、該活性成分を、分散剤若しくは湿潤剤と、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、並びに甘味料又は味覚矯正剤と混合して含有することが可能である。経腸投与は、坐薬を用いて行われ、これは、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールを用いて調製される。非経口、鼻腔内又は眼内投与は、水性懸濁液、等張の塩溶液、又は無菌且つ注射可能な溶液を用いて行われ、これは、薬理学的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する。吸入による投与は、エアロゾルを用いて行われ、これは、ソルビタントリオレイン酸エステル又はオレイン酸、並びにトリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は他の生物学的に適合しうる噴射ガスを含有する；また、これには、活性成分を粉末の形態で、単独で又は賦形剤と共に含有する系を使用することも可能である。該活性成分はまた、マイクロカプセルとして、適切であれば１以上の担体又は添加剤と共に処方されうる。各投与量単位では、式（Ｉ）の活性成分は、意図された１日当たりの投与量に適した量で存在する。一般に、各投与量単位は、該投与量及び意図した投与の種類、例えば錠剤、ゼラチンカプセル等、セシェイ（sachets）、アンプル、シロップ等、及びドロップ等に従って適切に調節され、それにより、このような投与量単位には、０．５から１０００mgの活性成分、好ましくは２．５がら２５０mg の活性成分が含有され、１日当たり１回がら４回投与される。上記組成物はまた、他の活性剤、例えば気管支拡張薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、制吐剤及び化学療法剤等を含有することも可能である。その他の特徴に従えば、本発明は、過剰なタキキニンに関連する生理学的疾患、並びに疼痛及び片頭痛は勿論のこと、呼吸器系、消化器系、泌尿器系、免疫系、循環器系及び中枢神経系のニューロキニン依存性の病理学的全症状を治療することを意図した医薬品の製造における式（Ｉ）の生成物の使用に関する。以下に例を挙げるが、これにより何ら制限されるものではない； − 急性及び慢性疼痛、例えば、片頭痛、癌及びアンギナの患者が経験する疼痛、並びに変形性関節症及び慢性関節リウマチ等の慢性炎症の進行に関連した急性及び慢性疼痛、 − 炎症、例えば、神経性炎症、慢性炎症性疾患、例えば閉塞性慢性呼吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、過敏症（例えば花粉及びダニ）、慢性関節リウマチ、結合組織炎、変形性関節症、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸の炎症（過敏性結腸）、前立腺炎、神経性膀胱、失禁、膀胱炎、尿道炎及び腎炎、眼性疾患（例えば結膜炎及び硝子体網膜症）、及び皮膚疾患（例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、掻痒）並びに熱傷（特に日焼け）等の炎症、 − 免疫細胞の機能の抑制又は刺激に関連する免疫系疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、クローン病、糖尿病、狼瘡、及び移植に伴なう拒絶反応等、 − 小細胞肺癌及び髄鞘脱落疾患、例えば、多発性硬化症又は筋萎縮性側索硬化症等、 − 神経精神医学的または神経学的な種類の中枢神経系の疾患、例えば、不安、覚醒疾患、気分障害、鬱病、精神病、精神分裂病、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、薬物依存症、アルコール症、ダウン症候群及びハンチントン舞踏病、並びに神経退縮性疾患及びストレスに関連した身体疾患等、 − 消化器系の疾患の疾患、例えば、悪心、何れかによる嘔吐、過敏性結腸、胃及び十二指腸潰瘍、食道潰瘍、下痢及び分泌過多等、 − 循環器系の疾患、例えば、高血圧、片頭痛の血管的側面、浮腫、血栓症、狭心症、血管攣縮、血管拡張による循環器系疾患、レイノー症、繊維症及び膠原病等、 − 心拍数及びリズム障害、特に疼痛又はストレスを原因とする障害。本発明はまた、上記投与量で前記愁訴を治療する方法を含む。以下の略称を調製例及び実施例で使用する。Ｍｅ、ＯＭｅ：メチル、メトキシＥｔ、Ｏｅｔ：エチル、エトキシＥｔＯＨ：エタノールＭｅＯＨ：メタノールエーテル：ジエチルエーテルイソエーテル：ジイソプロピルエーテルＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシドＤＣＭ：ジクロロメタンＴＨＦ：テトラヒドロフランＡｃＯＥｔ：酢酸エチルＮａ₂ＣＯ₃：炭酸ナトリウムＮａＨＣＯ₃：炭酸水素ナトリウムＮａＣｌ：食塩Ｎａ₂ＳＯ₄：硫酸ナトリウムＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウムＮａＯＨ：水酸化ナトリウムＨＣｌ：塩酸ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸塩酸エーテル：塩酸を飽和させたエーテル溶液ＫＣＮ：シアン化カリウムＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅：メタ重亜硫酸ナトリウムＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウムＭ．ｐ．：融点ＲＴ：室温シリカＨ：シルカゲル６０Ｈ、メルク（ダルムシュタット）により市販される。ＮＭＲ：核磁気共鳴 δ：化学シフトｓ：一重線ｂｓ：幅広の一重線ｄ：二重線ｔ：三重線ｑｄ：四重線ｍｔ：多重線ｕ：解析されないシグナル。調製例調製例１．１５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンＡ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル１７．７５ｇの水素化ナトリウム（８０％油中懸濁液）の７５０mlＴＨＦ懸濁液を氷浴で冷却し、１００ｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの２５０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを−２０℃ に冷却し、１１２．３６ｇの１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンの１２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相をｐＨ４のバッファー溶液で２回、ｐＨ７のバッファー溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１１３．５ｇの所望の生成物を得た。これをこのまま使用した。Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル１２．５６ｇの先のステップで得られた化合物、９．６ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．３ｇのＤＢＵの、２５ml１，２−ジメトキシエタン中の混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で２回、ｐＨ４のバッファー溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミンmlＥｔＯＨ及び４０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間４０℃、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１６．５ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。これをそのまま使用した。Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン２４．６ｇの２０％ホスゲントルニン溶液を１５０mlのＤＣＭで希釈し、これを−７０℃に冷却し、１６．５ｇの先のステップで得られた化合物及び５．７ｇのトリエチルアミンの、１００mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水／ＡｃＯＥｔ混合物に取り、相の間で結晶化する生成物を濾過し、第一回目の所望の生成物を回収した。濾液をデカンテーションした後、有機相を水、ｐＨ４のバッファー溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成した結晶性の生成物を濾過して除き、第二回目の回収で生成物を得た。全体で４．５ｇの所望の生成物を得た。調製例１．２５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンＡ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル５０．８ｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの２５０mlＴＨＦ溶液を、１２ｇの水素化ナトリウム懸濁液（５５％油中懸濁液）の１７５mlＴＨＦ中懸濁液に２０℃以下の温度で滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。これを−２０℃に冷却し、６２．５ｇの１−ブロモ−３−（テトラヒドロビラン−２ −イルオキシ）プロパンの６０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。これを３１ｇの塩化アンモニウムの１．４リットル水溶液にあけ、エーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカクロマトグラフィーにかけ、６４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル１５ｇの先のステップで得られた化合物、１１．２ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．３５ｇのＤＢＵの、３０ml１，２−ジメトキシニタン中の混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、ｐＨ４のバッファー溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を溶出液としてトルエン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いてシリカクロマトグラフィーにかけ、１５．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン００mlＥｔＯＨ及び４０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間３０℃ 、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１４．９ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。これをそのまま使用した。Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［３−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン２１．４ｇの２０％ホスゲントルエン溶液を１２０mlのＤＣＭで希釈し、これを−７０℃に冷却し、１４．９ｇの先のステップで得られた化合物及び４．９８ｇのトリエチルアミンの８０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１２．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。調製例１．３６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エチル］モルホリン−３−オンＡ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル７０ｇの３，４−ジクロロベンズアルデヒド及び９０ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄の、３００ｍｌの水中混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５２ｇのＫＣＮの１００ml水溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。これをエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトニトリル７６ｇの先のステップで得られた化合物及び０．２５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の、３００mlＤＣM溶液を０℃に冷却し、３９ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの５０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び水で洗浄し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペンタンから０℃で結晶化した後、３３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝６１℃ Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル５６mlのリチウムジイソプロピルアミドの２ＭＴＨＦ溶液を−６０℃に冷却し、３２ｇの先のステップで得られた化合物の５０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を１時間−６０℃で撹拌した。次いで、２５．４ｇの安息香酸２−ブロモエチルの５０mlＴＨＦ溶液を−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカクロマトグラフィーにがけ、３４ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミンＥｔＯＨ及び４０mlの濃アンモニア水溶液の混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバボレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖ）のグラディエントを用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｅ）Ｎ−（２−ブロモアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン１６ｇの先のステップで得られた化合物及び４．８ｇのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を−６０℃に冷却し、５．６８ｇのブロモアセチルクロライドの２０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン１６ｇの先のステップで得られた化合物、５０mlのプロパン−２−オール、１５mlの１０ＮＮａＯＨ溶液及び１０mlのＤＭＦ混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）のグラディエントを用いてシリカＨでクロマトグラフィーにがけ、６．１ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.05ppm:mt:2H 3.0-4.4ppm:u:6H 4.5ppm:t:1H 7.3-8.3ppm:u:4H Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２ −イルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン１．７ｇの先のステップで得られた化合物及び０．００３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の５０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．５８８ｇの３，４− ジヒドロ−２Ｈ-ピランの１０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、及び水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。調製例１．４６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−モルホリン−３−オン４．８ｇの調製例１．３のステップＥで得られた化合物及び１．４ｇのＫ₂ＣＯ₃の１００mlキシレン中の混合物を１３０℃で一夜加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．４ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.45ppm:mt:2H 3.75ppm:AB系:2H 3.9-4.5ppm:u:4H 7.4-7.9ppm:u:8H 8.25ppm:bs:1H この化合物は、下記の三段階の方法に従って得ることができる。Ａ’）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩この化合物は調製例１．７のステップＡで説明される。Ｂ’）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４ −ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン２０ｇの先のステップで得られた化合物及び１０．３ｇのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水、ｐＨ２のバッファー溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｃ’）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン２２ｇの先のステップで得られた化合物の６００mlＴＨＦ溶液を−１０℃に冷却し、１１．４２ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、反応混合物を、溶解が完了するまで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１２．８ｇの所望の生成物をエーテルから結晶化した後に得た。調製例１．５２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン１．６ｇの水素化アルミニウムリチウムの２５ｍｌＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱し、４ｇの調製例１．３のステップＦで得られた化合物の２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。冷却した後、１．５mlの水、で濾過して除き、濾液をデカンテーションし、有機相を減圧下にエバポレートした。残渣をエーテルに取り、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３．６ｇの所望の生成物を得た。調製例１．６２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロビル）モルホリンＡ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル４７mlのリチウムジイソプロピルアミドの１．５ＭＴＨＦ溶液を−６０℃に冷却し、１９．３ｇの調製例１．３のステップＢで得られた化合物の１００mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を−６０℃で３０分撹拌した。次いで、１７ｇの安息香酸３−ブロモプロピルを−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ヘキサンから結晶化した後、２１ｇの所望の生成物を得た。Ｂ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミンＭｅＯＨ中の混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２０ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｃ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン９ｇの先のステップで得られた化合物及び２．４ｇのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２．２３ｇの塩化クロロアセチルの２０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、９．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｄ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシペンチルアミンＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、９ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＤＣＭ及び５０mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで加え、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、４．７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｅ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン２．９５ｇの先のステップで得られた化合物、４０mlのプロパン−２−オール及び３mlの１０ＮＮａＯＨ溶液の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）のグラディエントを用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３２℃ Ｆ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン０．８２ｇの水素化アルミニウムリチウムの１０mlＴＨＦ懸濁液を６０℃に加熱し、２ｇの先のステップで得られた化合物の２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を還流下に３０分間撹拌した。冷却後、１mlの水、１mlの４ＮＮａＯＨ、次いションし、有機相を減圧下でエバポレートした。残渣をエーテルに取り、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ δ： 0.8〜2.2ppm:u:4H 2.5〜3.7ppm:u:8H 4.3ppm:t:1H 7.2〜7.7ppm:u:3H 調製例１．７５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン−２−オンＡ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩ＨＣｌガスを飽和させたエーテル容器を、１２ｇの調製例１．３のステップＤで得られた化合物の５０mlのＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまでＲＴで加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、生成した沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄して、３．４ｇの所望の生成物を、プロパン−２−オールから再結晶した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２００〜２０４℃。Ｂ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン−２−オン１．４ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、３ｇの先のステップで得られた化合物及び０．８５ｇのトリエチルアミンの３０ml１，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、２時間５０ ℃で加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-D₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.6ppm:mt:2H 3.75ppm:AB系:2H 4.35ppm:mt:2H 7.4〜7.8ppm:u:8H 7.9ppm:s:1H 調製例１．８６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−ピペラジン−２，３−ジオンＡ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩１０ｇのジクロロベンズアルデヒド及び９．５ｍｌのシアノトリメチルシランの混合物を氷浴で冷却し、１０mgのヨウ化亜鉛を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、２０mlの３３％メチルアミンＥｔＯＨ溶液を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、ｐＨが１になるまで濾液に加え、次いで、生成物が沈殿するまでアセトンを加えた。生成した沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄し、乾燥して１２．８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７２℃ Ｂ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３．４−ジクロロフェニル）アセトニトリル濃ＮａＯＨ溶液を、１２．８ｇの先のステップで得られた化合物の水性懸濁液に、ｐＨが１３になるまで加え、混合物をエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を２０mlの１，４− ジオキサンに取り、１２．５ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ、１２．７ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｃ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル１１．１ｇの先のステップで得られた化合物の６０mlＤＭＦ溶液を、１．５ｇの水素化ナトリウム（６０％油中分散物）の５０mlＤＭＦ懸濁液に温度を２５℃ に維持しながら加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、８．１ｇの１− ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタンの２Om1ＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、これを氷とｐＨ２のバッファー溶液の混合物にあけ、エーテルで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ、１３．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｄ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン０mlＥｔＯＨと、５０mlの２０％アンモニア水溶液の混合物を大気圧下３０℃で水素化した。５時間後、触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１２．６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｅ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ブチルアミン塩酸塩４．６ｇの先のステップで得られた化合物及び１０mlの濃塩酸溶液の、４０ml ＭｅＯＨ中の混合物を１時間７０℃で加熱した。次いで、溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、生成した沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄し、乾燥して２．７９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２４０℃（分解）Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１− メチルピペラジン−２，３−ジオン濃ＮａＯＨ溶液を、５．３ｇの先のステップで得られた化合物の水性懸濁液にｐＨが１３になるまで加え、混合物をエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物（４ｇ）を５０mlのＥｔＯＨに取り、２．５７ｇの蓚酸ジエチルを加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を６０mlのトルエンに取り、７０時間還流した。これを減圧下に濃縮し、ＤＣＭから結晶化した後、２．８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２６０℃ Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−ピペラジン−２，３−ジオン０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物、次いで１．２６mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ピランを、２．８ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＤＣＭ懸濁液に加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを１０％Ｎａ₂ＣＯ₄ 溶液及び水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＡｃＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物（９３／７；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフィーにかけ、３．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。調製例１．９２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−ピペラジン２ｇの調製例１．８で得られた化合物の２０mlＴＨＦ溶液を、１．２ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０mlＴＨＦ懸濁液に加え、混合物を１時間還流した。冷却した後、５mlの水を加え、ミネラル塩を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．９ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。調製例１．１０６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オンＡ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトニトリル８０．２ｇのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅の２５０ml水溶液を５０℃に加熱し、５０ｇの３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、一夜ＲＴで放置した。これを０℃に冷却し、７７．７ｇのＫＣＮの１００ml水溶液を滴下し、混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌し、次いで撹拌をＲＴで１時間続けた。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、４８ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）アセトニトリル４８ｇの先のステップで得られた化合物及び０．２ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物の５００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２８．６ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ビランの５０mlＤＣＭ溶液を滴下し、混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌し、次いで撹拌をＲＴで一夜継続した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液及び水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／１５；ｖ／ｖ）を使用してシリカのクロマトグラフィーにかけ、４３ｇの所望の生成物をえた。これをそのまま使用した。Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリルリチウムジイソプロピルアミドの１．５ＭＴＨＦ溶液１３３mlを、−６０℃に冷却し、４３ｇの先のステップで得られた化合物の２５０mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。次いで、４５．８ｇの安息香酸２−ブロモエチルの１００mlＴＨＦ溶液を−６０℃で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／５；ｖ／ｖ）を使用してシリカのクロマトグラフィーにかけ、４７ｇの所望の生成物をえた。これをそのまま使用した。Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン mlＥｔＯＨ混合物を大気圧下、ＲＴで水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、４５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｅ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、４５ｇの先のステップで得られた化合物の２５０mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまでＲＴで加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、生成した沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄し、１５ｇの所望の生成物をプロパン −２−オールから再結晶した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃ Ｆ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン１２．２ｇの先のステップで得られた化合物及び７．８８ｇのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、３．８５ｇの塩化クロロアセチルの１００mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機相を水、ｐＨ４のバッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１３．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｇ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン１３．５ｇの先のステップで得られた化合物及び２０．７ｇのＫ₂ＣＯ₃の１００mlトルエンの混合物を一夜還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、混合物を濾過した。濾液を水、ｐＨ２のバッファー溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクコマトグラフィーにかけ、４．９ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.35ppm:mt:2H 3.65ppm:AB:2H 3.8〜4.35ppm:u:4H 7.1〜7.8ppm:u:8H 8.2ppm:s:1H 調製例１．１１２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン１．８ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０mlＴＨＦ懸濁液を、２．８ｇの調製例１．１０で得られた化合物の２０mlＴＨＦ溶液にＲＴで滴下し、次いで混合物を５時間還流した。冷却後、２mlの水、２mlの４ＮＮａＯＨ、次いで６mlの水を加えた。ミネラル塩を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性にし、水で抽出し、水層をエーテルで洗浄し、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ８までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．７７ｇの所望の生成物を得た。調製例１．１２５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン１の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、２．１ｇの調製例１．１０のステップＥで得られた化合物及び０．６３ｇのトリエチルアミンの、５０ml１，２ −ジクロロエタン溶液にＲＴで加え、次いで反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、５０℃で２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水、ｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．５ｇの所望の生成物を得た。調製例１．１３５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オンＡ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン３．４ｇの調製例１．８のステップＥで得られた化合物、０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物及び２．１mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ-ピランの３０mlＤＭＦ混合物を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を氷にあけ、濃ＮａＯＨを加えてアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、４．３ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン１．６ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、３．２ｇの先のステップで得られた化合物の１００ml１，２−ジクロロエタン溶液に加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、これを６０℃で２時間加熱し、減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を溶出液として用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、２．４ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。調製例１．１４６−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン７．５ｇの調製例１．６のステップＤで得られた化合物、９．３ｇのＫ₂ＣＯ₃ 及び３．７５ｇのヨウ化ナトリウムの、１００mlメチルエチルケトン混合物を一夜還流した。冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、ミネラル塩を濾過して除き、濾液をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖから９８／２；ｖ／ｖ）のグラディエントを用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 1.1〜2.3ppm:u:4H 3.65ppm:AB系:2H 3.8〜4.4ppm:u:4H 7.2〜8.05ppm:u:8H 8.2ppm:s:1H 調製例１．１５６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン、（−）異性体Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン、（＋）異性体４１ｇのＬ−（＋）酒石酸の１２００mlＭｅＯＨ溶液を還流温度に加熱し、次いで８１．４ｇの、調製例１．１０のステップＥで遊離の塩基の形態で得られた化合物の２００mlＭｅＯＨ溶液を一度にすべて加え、温度をＲＴに戻しながら混合物を４８時間結晶化させた。生成した結晶を濾過して除き、エーテルで洗浄して４２．５ｇの酒石酸塩を得た。［α］_D ²⁰＝＋３６．２°（ｃ＝１；ＤＭＦ）得られた塩を１４５０mlの７０°ＥｔＯＨから再結晶させ、生成した結晶を濾過して除き、エーテルで洗浄した後、３５ｇの酒石酸を得た。［α］_D ²⁰＝＋３８．9°（ｃ＝１；ＤＭＦ）得られた塩を２０００mlのＡｃＯＥｔに取り、４０mlの１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を加え、次いで撹拌とデカンテーションの後に、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後に２３．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１００．５〜１００．６° ［α］ _D ²⁰＝＋４２．5°（ｃ＝1;ＭｅＯＨ）Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，（＋）異性体２３．５ｇの先のステップで得られた化合物及び８．１ｇのトリエチルアミンの３００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、８．３ｇの塩化クロロアセチルの５０ml ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／５０，ｖ／ｖ）で抽出し、有機相をｐＨ２のバッファー溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２４．８ｇの所望の生成物を、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後に得た。［α］_D ²⁰＝＋２６．1°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン，（−）異性体２３．６ｇの先のステップで得られた化合物の７５０mlＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１３．７ｇのカリウムtert−ブチレートを加え、反応混合物を１５分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機相をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／１．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１４．５ｇの所望の生成物をペンタンから結晶化した後、所望の生成物を得た。［α］_D ²⁰＝−７．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）調製例１．１６６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン，（＋）異性体Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン、（−）異性体調製例１．１５のステップＡで調製した酒石酸塩の結晶化、次いで再結晶化から得られた濾液及び洗浄液を減圧下に濃縮した。残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし、４９ｇのアミノアルコールを異性体の混合物の形態で得た。このアミノアルコールを１２０mlのＭｅＯＨに溶解し、この溶液を、２４．１ｇのＤ −（−）−酒石酸の７３０mlＭｅＯＨ還流溶液に一度にすべて加えた。この混合物を、温度をＲＴに戻しながら４８時間結晶化させた。生成した結晶をしぼり、エーテルで洗浄し４０．７ｇの酒石酸塩を得た。得られた塩を１４４５mlの７０°ＥｔＯＨから再結晶し、生成した結晶をしぼり、エーテルで洗浄した後、３５ｇの酒石酸塩を得た。得られた塩を２０００ml のＡｃＯＥｔに取り、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液を加え、次いで撹拌とデカンテーションをした後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０２℃ ［α］_D ²⁰＝−4０．５°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン、（−）異性体２７ｇの先のステップで得られた化合物及び１３mlのトリエチルアミンの５００mlＤＣＭ溶液を−３０℃に冷却し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、これを水、１ＮＨＣｌ溶液及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後、２８．６ｇの所望の化合物を得た。Ｍ．ｐ．＝６３℃ ［α］_D ²⁰＝−３１．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン，（＋）異性体２８．５ｇの先のステップで得られた化合物の２５０mlＴＨＦ溶液を−３０℃ に冷却し、１８．５ｇのカリウムtert−ブチレートを一度にすべて加え、反応混合物を４５分間撹拌した。これを１０００mlのｐＨ２のバッファー溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をエバポレートして除き、エーテル／イソエーテル混合物から結晶化した後に、２０．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９２℃ ［α］_D ²⁰＝＋８．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）調製例１．１７２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン，（−）異性体１２ｇの調製例１．１５で得られた化合物（（−）異性体）の７５mlＴＨＦ溶液を、１００mlのボランの１ＭＴＨＦ溶液にＲＴで滴下し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、これを３時間還流し、４０mlのボランの１ＭＴＨＦ溶液を加え、還流を３０分間流を続けた。８０mlの沸騰ＭｅＯＨを加え、還流を３０分間続けた。反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液３０mlを加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、エーテルで抽出し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をエバポレートして除き、１１．２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。調製例１．１８２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン，（＋）異性体１９．９ｇの調製例１．１６で得られた化合物（（＋）異性体）及び３００ml のボランの１ＭＴＨＦ溶液の混合物を６０℃で２時間加熱した。６０mlの沸騰したＭｅＯＨを加え、還流を３０分間続けた。反応混合物を１０℃に冷却し、５０ mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え、反応混合物をＲＴで一夜放置した。これを減圧下に濃縮し、残渣を３００mlの１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、３００mlのエーテルを加え、混合物を３０分間撹拌した。デカンテーションした後、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き２０ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。調製例１．１９２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン６ｇの調製例１．４で得られた化合物の３０mlＴＨＦ溶液を、ボランの１ＭＴＨＦ溶液７６mlにＲＴで滴下し、次いで混合物を４時問還流した。３０mlのＭｅＯＨを滴下し、還流を３０分間続けた。反応混合物を０℃に冷却し、３０mlのＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き５ｇの所望の生成物を得た。調製例１．２０５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン，（−）異性体４ｇの調製例１．１６のステップＡで得られた化合物（（−）異性体）及び２．２ｇの１，１’−カルボニルジイミダソールの４０ｍｌＤＣＭ混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで１時間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液で２回洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテルから結晶化した後、４．１８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４７℃ ［α］_D ²⁰＝−６２．2°（ｃ＝１；ＤＭＦ）調製例１．２１２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン４８ｇの調製例１．１０で得られた化合物を、ボランの１ＭＴＨＦ溶液７００ mlに一部ずつＲＴで加え、次いで６０℃で２時間加熱した。１５０mlのＭｅＯＨを滴下し、加熱を３０分間継続した。反応混合物を１０℃に冷却し、１２０mlの塩化水素エーテルを加え、反応混合物をＲＴで一夜放置した。これを減圧下に濃縮し、残渣を６００mlの飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液及び５００mlのエーテルに取り、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。デカンテーションした後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４００mlのプロパン−２−オールに取り、１５ｇのフマル酸を加え、混合物を３０分間撹拌し、生成した沈殿をしぼった。これを４００mlの１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に取り、エーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。調製例１．２２５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン４ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、９ｇの調製例１．７のステップＡで得られた化合物（遊離の塩基の形態）の１００mlＴＨＦ溶液に加え、次いでこの混合物を３０分間還流し、ＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、９ｇの所望の生成物を得た。 DMSO-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.4ppm:mt:2H 3.2ppm:mt:2H 3.8〜5.0ppm:u:4H 7.0〜8.0ppm:u:8H 調製例１．２３５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン，（＋）異性体この化合物を、調製例１．１５のステップＡで得られた化合物（（＋）異性体）から調製例１．２０に開示した手順により調製した。［α］_D ²⁰＝＋６１°（ｃ＝１；ＤＭＦ）調製例２．１４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホネートＡ）１−ベンジル−４−カルボキシ−４−フェニルピベリジン１０６mlの３０％ＮａＯＨ溶液を、１００ｇの４−カルボキシ−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸の６００ml水中懸濁液に加えた。次いで、得られた溶液を５℃に冷却し、４７．６ｇの臭化ベンジルの１００mlアセトン溶液を滴下し、混合物を、温度をＲＴに上げながら１時間撹拌した。アセトンを減圧下にエバポレートして除き、残存している水相のｐＨを濃ＨＣｌ溶液を加えて９．５にし、次いで、２ＮＨＣｌ溶液を加えて８．５に調整した。生成した沈澱を濾過して除き、水、次いでアセトンで洗浄し、７０ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２８６℃ Ｂ）１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン７０ｇの先のステップで得られた化合物の１５０mlＴＨＦ懸濁液を５℃に冷却し、ボランの１ＭＴＨＦ溶液２３７mlを迅速に加え、次いで混合物を１時間還流した。次いで、さらにボランの１ＭＴＨＦ溶液４７４mlを加え、還流を３時間継続した。混合物が高温である間、１００mlのＭｅＯＨを３０分間かけて加え、次いで、１５０mlの濃ＨＣｌ溶液を３０分間かけて加えた。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水で希釈し、３０％ＮａＯＨ溶液を加えてアルカリ性にし、エーテル／ＴＨＦ混合物で抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、シクロヘキサンから２回結晶化した後、１６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２７℃ この化合物はまた、以下に開示する方法の２ステップにより得ることができる。Ａ’）４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩１０．２５ｇの４−カルボキシ−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸及び１５０mlのボランの１ＭＴＨＦ溶液の混合物を１時間還流した。混合物が高温の間、３０mlのＭｅＯＨを２０分間かけて加えた。ＲＴに冷却後、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を高温のアセトンに取り、放置して結晶化させた。生成した結晶を濾過して除き、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、１１．１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２６３℃ Ｂ’）１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン２０．５ｇの先のステップで得られた化合物の、水１００ml及びアセトン２００ml溶液を４０℃に加熱し、２７mlの３０％ＮａＯＨ溶液を加え、次いで１７ｇの臭化ベンジルの５０mlアセトン溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。アセトンをエバポレートして除き、残渣を水で希釈し、生成した沈澱をしぼり、水で洗浄し乾燥した。沈澱を８００mlの高温シクロヘキサンに取り、不溶物を濾過して除き、濾液をＲＴで放置して結晶化させ、１９．３ｇの所望の生成物を得た。Ｃ）４−フェニル−１−ベンジル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホン酸１４．０５ｇのステップＢで得られた化合物及び５．５５ｇのトリニチルアミンの２００mlＤＣＭ混合物を５℃に冷却し、６．０１ｇのメタンスルホニルニルクロリドの１５mlＤＣＭ溶液を滴下し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。これを３０℃で減圧下に濃縮し、残渣を５００mlのＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１９．１ｇの油状物を得た。これを１８０mlのｎ−ブタノールに溶解し、２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を１５０mlの高温アセトンに取り、混合物をＲＴで撹拌した。得られた結晶性生成物をしぼり、エーテルで洗浄し、１６．８５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９３℃ Ｄ）４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホン酸１５ｇの先のステップで得られた化合物及び１．５ｇの１０％パラジウム木炭の、１５０ml９５°ＥｔＯＨ中の混合物を４時問、４０℃、大気圧下で水素化した。残渣を高温ＡｃＯＥｔに取り、放置して結晶化させ、濾過した後に１０．１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３０℃ 実施例１５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アザニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン塩化物一水和物，（＋）異性体Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン −２−オン，（＋）異性体１．２ｇのカリウムtert−ブチレートを、３．５ｇの調製例１．２３で得られた化合物（（＋）異性体）の５０mlＴＨＦ及び１０mlＤＭＦ混合物中の溶液に加え、この混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、２．７ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドを加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。これを２００mlのｐＨ２のバッファー溶液にあけ、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭを使用してシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、３．６ｇの所望の生成物を得た。Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン，（＋）異性体３．６ｇの先のステップで得られた化合物及び０．３２ｇの水酸化リチウム一水和物の、５０mlＭｅＯＨ及び５ml水中の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水に取りエーテルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、２．６ｇの所望の生成物を得た。Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−メタンスルホニルオキシエチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン，（＋）異性体２．６ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、１．１４mlのトリエチルアミン、次いで０．６２mlのメタンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を１０分間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｄ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン塩化物一水和物，（＋）異性体２．４ｇの先のステップで得られた化合物、１．６ｇの４−フェニル−１−アゾビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホネート及び１．７ｇのＫ₂ＣＯ₃ の、２mlＤＭＦ中の混合物を８０℃で５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機相を１０％ＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．４６ｇの所望の生成物を得た。［α］_D ²⁰＝＋２５．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）ＤＭＳＯ-d₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.0〜2.4ppm:u:4H 2.5ppm:t:2H 3.1〜4.0ppm:u:10H 4.6ppm:AB系:2H 7.0〜8.1ppm:u:11H 実施例２６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン塩化物Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３− オン２．１ｇの調製例１．４で得られた化合物及び０．６１６ｇのカリウムtert− ブチレートの５０mlＴＨＦ中の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、１．４４ｇの３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドを加え、反応混合物を１時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ４のバッファー溶液に取り、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所望の生成物を得た。ＤＭＳＯ-ｄ₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.4ppm:mt:2H 4.05ppm:AB系:2H 4.15〜4.6ppm:u:4H 4.75ppm:AB系:2H 7.3naisi8.2ppm:u:11H Ｂ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−４− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン１．８ｇの先のステップで得られた化合物及び４mlの濃ＮａＯＨ溶液の、３０ mlＭｅＯＨ中の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴで１時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．１ｇの所望の生成物を得た。ＤＭＳＯ-ｄ₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.0ppm:t:2H 2.9〜3.45ppm:mt:2H 3.9ppm:AB系:2H 4.2ppm:AB系:2H 4.45ppm:t:1H 4.7ppm:AB系:2H 7.1〜8.2ppm:u:6H Ｃ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン −３−オン０．２５ｇのメタンスルホニルクロリドを、１．１ｇの先のステップで得られた化合物及び０．２２ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加えた。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．２ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。Ｄ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］エチル］４−［３，５−ビス（トリフルオコメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン塩化物１．５ｇの先のステップで得られた化合物、０．６７ｇの４−フェニル−１− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタンスルホネート及び１ｇのＫ₂ＣＯ₃の、２mlＤＭＦ中の混合物を８０〜１００℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出した。有機相を１０％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／５；ｖ／ｖから１００／７．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を高温ＤＣＭに溶解させ、ペンタンにあげ、生成した沈澱をしぼり、０．４ｇの所望の生成物を得た。ＤＭＳＯ-ｄ₆中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲスペクトル δ： 2.0〜2.7ppm:u:6H 3.0〜4.05ppm:u:10H 4.2〜5.0ppm:u:4H 7.2〜8.2ppm:u:11H

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年７月１３日（１９９８．７．１３）【補正内容】請求の範囲１．下式の化合物、及び適切な場合には、鉱酸又は有機酸とのその塩。｛ここで − Ａは以下から選択される二価の基であり； −Ａ₁）−Ｏ−ＣＯ− −Ａ₂）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ○− −Ａ₃）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ− −Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− −Ａ₅）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ− −Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ− −Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ2−CＨ2− −Ａ₈）−Ｏ−ＣＨ₂− ［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］； − ｍは２又は３であり； − Ａｒ₁は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）；無置換チエニル又はハロゲン原子で置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子でナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ビリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルであり； − ＴはＣＨ₂−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂及び−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃から選択される基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−及び−Ｏ−ＣＨ₂−から選択される二価基である場合、−ＣＯ− Ｂ−Ｚ基であり； − Ｂは直接の結合又はメチレンであり； − Ｚは； − 無置換フェニル、或いは、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換又は二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；( Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキル；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、またはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル；（Ｃ ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ；メルカプト；(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキルチオ；ホルミルオキシ；(Ｃ₁−Ｃ₆) −アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル、（Ｃ ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルで、３−位が一置換又は二置換されたウレイド；無置換フェニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一置換又は多置換されたフェニル( 前記置換基は同じであるか又は異なっている)；並びに、（ピロリジン− １−イル）カルボニルアミノ；から選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）であり； − １−若しくは２−ナフチル；又は１−、２−、３−、４−、５−、６ −若しくは７−インデニル［ここで、１以上の結合が水素化されることが能］であり、前記置換基類は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基（ここで、アルキル及びアルコキシル基はＣ₁−Ｃ₄である）のような１以上の置換基を任意に含有することが可能であり； − ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル又はクロマニル基（ここで、１以上の二重結合が水素化されていてもよい）であり、前記の基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル若しくはチオアルキル基（アルキル及びアルコキシル基は、Ｃ₁−Ｃ₄である）等の１以上の置換基を任意に含有することが可能であり；並びに、 − Ａｍは下式の基である；［ここで、 − Ａｒ₂は、ピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル(前記置換基は同一であるか又は異なっている)；チエニル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたイミダゾリルであり； − ｎは０又は１であり；並びに２．以下の式の請求項１に従った光学的に純粋な化合物、及鉱酸又は有機酸とのびその塩。［ここで、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された（＋）又は（−）の絶対配置を有することを示し；及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは、請求項１において式（I）の化合物について定義した通りである］３．式（Ｉ）又は（Ｉ^*）の請求項１又は２の何れが１項に従う化合物、及び鉱酸又は有機酸とのその塩。［ここで、 − Ｚは、Ｚ’であり、且つ； −無置換フェニル、或いは、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキルで一置換又は二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、またはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）− シクロアルキル；(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルコキシ；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）− シクロアルコキシ、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈）−シクロアルコキシ；メルカプト；(Ｃ₁−Ｃ₁₀)−アルキルチオ；ホルミルオキシ；(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；(Ｃ1−Ｃ₆)−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルコキシカルボニル；(Ｃ₃−Ｃ₇)−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルで、３−位が一置換若しくは二置換されたウレイド；無置換フェニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）；並びに、（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ；から選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）であり； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシによって− 置換又は多置換されたナフチルであり；又は、 −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル又はフリルであり；及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ₁及びＴは請求項１における式(I)の化合物に対して定義した通りである］４．下式の請求項１又は２の何れか１項に従った化合物。［ここで、 − Ａａは、−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−； −Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−；及び−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］から選択される二価の基であり； − Ａｍは、下式の基であり −ｎは０又は１であり； − Ａｒ₂は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり； − Ａｒ_1aは無置換フエニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）であり；及び − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ及びヒドロキシルから選択された置換基により一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている）である］５．下式の請求項１又は２の何れか１に従う化合物。｛ここで、 − Ａｂは、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、又は −Ｏ−ＣＨ₂−である二価基であり［但し、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキルである］； − Ａｍは下式の基であり； − ｎは０又は１であり； − Ｂは直接的な結合又はメチレンであり； − Ａｒ₂は請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである； − Ａｒ_1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択された置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）であり；及び − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ及びヒドロキシルから選択された置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるが、又は異なっている）である｝６．請求項１に従う式（Ｉ）の化合物及びその塩を製造する方法であって、以下を特徴とする方法；１）下式の化合物を、［ここで、ｍ、Ａｒ₁及びＡは請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、並びにＥは水素又はＯ−保護基である］ −Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）化合物を製造することを意図する場合には、下式の酸の機能的誘導体で処理することにより；ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ（III) ［ここで、Ｂ及びＺは請求項１において式（Ｉ）に対して先に定義した通りである］ − 又は、Ｔが−ＣＨ₂−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｚ（IV）［ここで、Ｚは請求項１において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］ − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂ （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理することにより；Ｈａｌ−Ｃ−（Ｃ₆Ｈ₅）₃ （ＶＩ）下式の化合物を得ることと；［ここで、Ｅ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは先に定義した通りである］２）前記Ｏ−保護基を、適切である場合、酸又は塩基と反応することによって除去し、下式のアルコールを得ることと；［ここで、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは先に定義した通りである］３）前記アルコール（VIII）を下式の化合物で処理することにより、Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ（IX）［ここで、Ｙは、メチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である］下式の化合物を得ることと；［ここで、Ｙ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＹは先に定義した通りである］４）前記化合物（Ｘ）を下式の環状三級アミンと反応することと；及び［ここで、Ａｒ₂およびｎは、請求項１において式（Ｉ）に対して定義した通りである］５）得られた生成物を、スルホン酸塩(sulfonate)、及び適切であればスルホン酸付加塩（sulfonic acid salt）の形態で単離し、又は、任意にアニオン、及び適切であれば得られた酸付加塩を、他のアニオン、及び適切であれば他の薬学的に許容される無機若しくは有機酸との塩と交換すること。７．請求項１から５の何れか１項に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的組成物。８．投与量単位の形態にある請求項７に従う薬学的組成物であって、前記活性成分が少なくとも１の薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物。９．請求項８に従う薬学的組成物であって、０．５から１０００ｍｇの活性成分を含有する薬学的組成物。１０．請求項９に従う薬学的組成物であって、２．５から２５０ｍｇの活性生物を含有する薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者タイヤッズ、ジョエルフランス国、34070 モンペリエ、リュ・ジャック・エスペレンデュー（番地なし) (72)発明者ヴァン、ブローク・ディディエフランス国、34570 ミュルビエール・レ・モンペリエ、アブニュ・デュ・シャン・デ・ムーラン 367

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物、及び適切な場合には、その鉱酸又は有機酸との塩。｛ここで − Ａは以下から選択される二価の基であり；Ａ₁）−Ｏ−ＣＯ− Ａ₂）−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ− Ａ₃）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ− Ａ₄）−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₅）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ− Ａ₆）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ₇）−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ａ₈）−Ｏ−ＣＨ₂− ［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］； − ｍは２又は３であり； − Ａｒ₁は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）；無置換チエニル又はハロゲン原子で置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニルであり； − ＴはＣＨ₂−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂及び−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃から選択される基である；Ｔはまた、Ａが−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−及び−Ｏ−ＣＨ₂−から選択される二価基である場合、−ＣＯ− Ｂ−Ｚ基であり； − Ｂは直接の結合又はメチレンであり； − Ｚは任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族若しくはヘテロ芳香族基であり；並びに、 − Ａｍは下式の基である；［ここで、 − Ａｒ₂は、ピリジル；無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）；チエニル；ピリミジル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたイミダゾリルであり； − ｎは０又は１であり；並びに２．以下の式の請求項１に従った光学的に純粋な化合物、及びその鉱酸又は有機酸との塩。［ここで、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された（＋）又は（−）の絶対配置を有することを示し；及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは、請求項１において式(I)の化合物について定義した通りである］３．式（Ｉ）又は（Ｉ^*）の請求項１又は２の何れか１項に従う化合物、及びその鉱酸又は有機酸との塩。［ここで、 − Ｚは、Ｚ’であり、且つ； −無置換フェニル、或いは、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換又は二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、またはメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ；無置換（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ、又はメチルで一置換若しくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルコキシ；メルカプト；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルコキシカルボニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルで、３−位が一置換若しくは二置換されたウレイド；無置換フェニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）；並びに、（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ；から選択される置換基で一置換又は多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている）であり； −無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシによって一置換又は多置換されたナフチルであり；又は、 −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル又はフリルであり；及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ₁及びＴは請求項１における式(I)の化合物に対して定義した通りである］４．下式の請求項１又は２の何れか１項に従った化合物。［ここで、 − Ａａは、−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ−； −Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−；及び−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＯ−ＣＯ−［ここで、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである］から選択される二価の基であり； − Ａｍは、下式の基であり − ｎは０又は１であり； − Ａｒ₂は、請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり； − Ａｒ_1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）であり；及び − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ及びヒドロキシルから選択された置換基により一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている）である］５．下式の請求項１又は２の何れか１に従う化合物。｛ここで、 − Ａｂは、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ₁）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、又は −Ｏ−ＣＨ₂−である二価基であり［但し、Ｒ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルキルである］； − Ａｍは下式の基であり； − ｎは０又は１であり； − Ｂは直接的な結合又はメチレンであり； − Ａｒ₂は請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである − Ａｒ_1aは無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒドコキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択された置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている）であり；及び − Ｚａは無置換フェニル若しくはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ及びヒドロキシルから選択された置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか、又は異なっている）である｝６．請求項１に従う式（Ｉ）の化合物及びその塩を製造する方法であって、以下を特徴とする方法；１）下式の化合物を、［ここで、ｍ、Ａｒ₁及びＡは請求項１において式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、並びにＥは水素又はＯ−保護基である］ − Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）化合物を製造することを意図する場合には、下式の酸の機能的誘導体で処理することにより；ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ（III）［ここで、Ｂ及びＺは請求項１において式（Ｉ）に対して先に定義した通りである］ − 又は、Ｔが−ＣＨ₂−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｚ（IV）［ここで、Ｚは請求項１において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンである］ − 又は、Ｔが−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体で処理することにより；Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₅）₂ （Ｖ） − 又は、Ｔが−Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃基である式（Ｉ）の化合物を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体と処理することにより；Ｈａｌ−Ｃ−（Ｃ₆Ｈ₅）₃ （VI）下式の化合物を得ることと；［ここで、Ｅ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは先に定義した通りである］２）前記Ｏ−保護基を、適切である場合、酸又は塩基と反応することによって除去し、下式のアルコールを得ることと；［ここで、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＴは先に定義した通りである］３）前記アルコール（VIII）を下式の化合物で処理することにより、Ｙ−ＳＯ₂−Ｃｌ（IX）［ここで、Ｙは、メチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である］下式の化合物を得ることと；［ここで、Ｙ、ｍ、Ａｒ₁、Ａ及びＹは先に定義した通りである］４）前記化合物（Ｘ）を下式の環状三級アミンと反応することと；及び［ここで、Ａｒ₂およびｎは、請求項１において式（Ｉ）に対して定義した通りである］５）得られた生成物を、スルホン酸塩（sulfonate）、及び適切であればスルホン酸付加塩（sulfonic acid salt）の形態で単離し、又は、任意にアニオン、及び適切であれば得られた酸付加塩を、他のアニオン、及び適切であれば他の薬学的に許容される無機若しくは有機酸との塩と交換すること。７．請求項１から５の何れか１項に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的組成物。８．投与量単位の形態にある請求項７に従う薬学的組成物であって、前記活性成分が少なくとも１の薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物。９．請求項８に従う薬学的組成物であって、０．５から１０００ｍｇの活性成分を含有する薬学的組成物。１０．請求項９に従う薬学的組成物であって、２．５から２５０ｍｇの活性生物を含有する薬学的組成物。