FR2751654A1 - Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet un composé de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi: - A1 ) -O-CO- - A2 ) -CH2 -O-CO- - A3 ) -O-CH2 -CO- - A4 ) -O-CH2 -CH2 - - A5 ) -N(R1 )-CO- - A6 ) -N(R1 )-CO-CO- - A7 ) -N(R1 )-CH2 -CH2 - - A8 ) -O-CH2 dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1 -C4 )alkyle; - Am représente un hétérocycle azoté. Application: Antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.

Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés hétérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et aL, Life Sciences, 1987, 40. 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et aL, Life Sciences, 1987 41.

527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et aL, 1977, Substance P, Von Euler, 1.5.

and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D.

Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J.

Mizrahi et aL, Pharmacology, 1982, 25, 39-50) les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13,23-93).

Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3.

Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.

Une revue de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, X, 23-93).

Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600),
RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.

Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, Q, PL101-PL106).

En ce qui concerne le récepteur NK3 humain, un antagoniste sélectif non peptidique, le chlorhydrate de (+)-N-[1-[3-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid-3-yl]propyl] -4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthylacétamide ou SR 142801 a été décrit (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canada, 1994, July 31-August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. III. 0. 9.;
Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6 8 ; Eur. J. Pharmacol., 1995, 278 (1), 17-25 ; zist. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).

La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.

Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729,
WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et
EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.

Les demandes de brevet européennes EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A512901, EP-A-515240, EP-A-559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines.

On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines.

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule:

dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1) -O-CO-
A2) -CH2-O-CO
A3) -O-CH2-CO A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1)-CO
A6) -N(R1)-CO-CO
A7) -N(R 1)-CH2-CH2-
A8) -O-CH2dans lesquels R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - m est 2 ou 3; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un'(C1-C4)alcoxy, un
(C1 -C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant
identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome
d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène;
un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non
substitué ou N-substitué par un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non
substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou
substitué par un atome d'halogène ; un biphényle; - T représente un groupe choisi parmi : CH2-Z, -CH(C6Hs)2, -C(C6H5)3 ; T peut
de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente un radical bivalent
choisi parmi: -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2 - ou -O-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique
éventuellement substitué; - Am représente un groupe de formule:

dans laquelle: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un nitro, un méthylènedioxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un
imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; - n est zéro ou un; - XG représente un anion ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.

Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques que les isoméres optiquement purs.

Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.

Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ou pentasubstitué.

Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy et trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en
C1-C4.

Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle; - Z est Z' et représente:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle;
un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C8)cycloalkyle non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy
un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un formyloxy ; un (C1
C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6)alkylcarbonylamino ; un
benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle;
un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle;
un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1
C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une
ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un
hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un
(pyrrolidin-1-yl)carbonylamino; lesdits substituants étant identiques ou différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle ; un furyle.

Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le benzènesulfonate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le p-toluènesulfonate.

Les anions X(3 sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.

Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate.

Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (C1-C10)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou n-décyle ; par (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, un cycloheptyle, ou un cyclooctyle ; par (C1-Cl0)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-C8)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C1
C10)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec-butylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio par (C1-C6)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (C1
C6)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C1-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, un n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.

De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy ; un pyridyle; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle; un imidazolyle.

Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:

dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO
-O-CH2-CO- ; -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO-; dans lesquels R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente un groupe de formule:

- nestOou 1; - X(3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I); - Aria représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
C10)alkyle, un (C1-Cl0)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.

Parmi ces composés, ceux de formule:

dans laquelle: - Aa est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (la); - Ama représente un groupe de formule:

- x représente un anion pharmaceutiquement acceptable: - Ar'îa représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un
2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; sont particulièrement préférés.

Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:

dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2- CH2- ; -N(R1)-CH2-CH2- ou -O-CH2-; dans lequel R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente un groupe de formule:

- nest0oul; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - X(3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I); - Arisa et Za sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (Ia)
Parmi ces composés, ceux de formule:

dans laquelle: - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Ama est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (I'a); - Ab est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (Ib); - Au' la est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (I'a); - Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe
(C1-ClO)alcoxy lorsque B représente un méthylène ou Z"a représente un 3,5
bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4
bis(trifluorométhyl) phényle lorsque B représente une liaison directe; sont particulièrement préférés.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que:
1) on traite un composé de formule:

dans laquelle m, Arl et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur,
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH(C6H5)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6Hs)2,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6Hs)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -C(C6Hs)3, pour obtenir un composé de formule:

2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:

3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule:
Y-S02-C1 (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:

4) on fait réagir le composé (X) avec une amine tertiaire cyclique de formule:

dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour un composé de formule (I); et,
5) on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

Lorsque E représente un groupe O-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (C1-C4)alkylcarbonyle.

Dans l'étape 1), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide luimême, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.

Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- I -yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la
N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le
N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.

Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -60 C et la température ambiante.

Lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule (in), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le
N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre 0 C et 80"C.

Le composé de formule (VII) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.

A l'étape 3) la réaction de l'alcool de formule (VIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant.

A l'étape 4) lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou le propan2-ol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (XI) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 800 C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O
CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, -N(R1)-CO- ou -O-CH2-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100"C.

Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de sulfonate (YS03(i)) ou bien l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu est éventuellement échangé avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

L'anion sulfonate YSO3 issu de la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (X) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans lequel X(3 est l'ion Vs030, par un autre anion x, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68() ou Duolite A375.

Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.

SCHEMA 1

A l'étape al du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (XIII) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet
EP-A-0428434 et EP-A-047456 1.

Le composé (XIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape bl avec une solution aqueuse de formaldéhyde, en présence d'une base telle que le
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1 ,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Le dérivé nitrile de formule (XV) est réduit à l'étape cl pour obtenir l'amine primaire de formule (XVI). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de RaneyB, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanol par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le
THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xylène ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et 70"C.

Le composé (XVI) est mis en réaction à l'étape dl avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le 1,1 '-carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la
N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1 ,2-dichloroéthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -70 C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur.

Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe
O-protecteur (étape el) et obtient le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent
-O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I). Pr et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Prl représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique.

SCHEMA 2

A l'étape a2 du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XVIII) à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple celle décrite dans Organic Syntheses ; Wiley,
New-York, 1932 ; Collect. vol. 1, p. 336, ou par adaptation de cette méthode en
utilisant l'action du métabisulfite de sodium et du cyanure de potassium en solution
aqueuse.

A l'étape b2, le groupe hydroxy du composé de formule (XVIII) est protégé selon
les méthodes connues de l'homme de l'art.

Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est traité à l'étape c2 par une base
forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le tert-butylatè de composé de formule Hal-(CH2)m-O-Pr2, dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XX). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -70iC et +60il.

Le dérivé nitrile de formule (XX) est réduit à l'étape d2 selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'amine primaire de formule (XXI).

A l'étape e2, le composé de formule (XXI) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXI0. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -70iC et la température ambiante.

On élimine à l'étape f2 le groupe O-protecteur Prl du composé de formule (XXII), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.

Alternativement, on élimine à l'étape j2 le groupe O-protecteur Pr1 du composé de formule (XXI) par hydrolyse acide, puis on met en réaction, à l'étape k2, le composé (XXIV) ainsi obtenu avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal selon les méthodes décrites ci-dessus à l'étape e2.

Le composé de formule (XXIII) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'une base pour obtenir le composé de formule (II) attendue. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pr2, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (l'hydrure de sodium par exemple) ou le tert-butylate de potassium, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) ou un éther (tétrahydrofurane par exemple), à une température comprise entre -30iC et la température de reflux du solvant (étape g2). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentrée dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan2-ol par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape Q.

Eventuellement, on prépare à l'étape i2 un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protecteur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2- CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 3

A l'étape a3 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (11) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure aluminium et de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Les composés de formule (r') dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le
SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (1) et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 4

A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Prl du composé de formule (XXI), obtenu à l'étape d2 du SCHéMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.

Le composé de formule (XXIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1 '-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la Nméthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-diméthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -60 C et la température ambiante.

Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape c4) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que défini ci-dessus.

SCHEMA 5

A l'étape a5 du SCHEMA 5, la préparation d'un composé oc-aminonitrile de formule (XXV) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 2 (41), 4583-4586 et en utilisant une amine de formule H2N-R1.

Le groupe amino du composé de formule (XXV) est protégé à l'étape bS par un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle par exemple selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe tert-butoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus.

Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est traité à l'étape c5 par une base forte pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)m-0-Prl pour obtenir un composé de formule (XXVII). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape c2 du SCHEMA 2.

Le dérivé nitrile de formule (XXVII) est réduit à l'étape dS selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'amine primaire de formule (XXVIII).

On élimine à l'étape e5 le groupe O-protecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule (XXVIII) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0vC et la température de reflux du mélange réactionnel.

A l'étape ft5, la préparation du composé de formule (Il) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi et
Y. Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965 25 Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXIX) avec l'oxalate de diéthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

Eventuellement, on prépare à l'étape gS un composé de formule (Il) dans laquelle
E représente un groupe O-protecteur Pr1 selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CH2-CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, R1 et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E.

SCHEMA 6

A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente un groupe
O-protecteur, obtenu à l'étape g5 du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

Eventuellement, on élimine à l'étape b6 le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans lequel m, R1 et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 7

A l'étape a7, l'hydroxyle du composé de formule (XXIX), obtenu à l'étape eS du
SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

A l'étape b7, le composé de formule (XXX) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1 '-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe
O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -60 C et 600C.

Eventuellement, on prépare à l'étape c7 un composé de formule (II) dans laquelle
E représente l'hydrogène selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O
CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le
SCHEMA 8 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

SCHEMA 8

A l'étape a8 du SCHEMA 8, on fait réagir un composé de formule (XXIV) avec une solution aqueuse de formaldéhyde dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur.

Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape B) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.

Les composés de formule (XI) sont préparés selon des méthodes connues telles
que celles décrites dans les publications suivantes:
- J. Chem. Soc., 1937, 1523-1526;
- J. Chem. Soc., 1938, 400.

On peut également préparer les composés de formule (XI) selon le SCHEMA 9 ci-après dans lequel n et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et
Bz représente le radical benzyle.

SCHEMA 9

A l'étape a9 du SCHEMA 9, l'atome d'azote de la pipéridine de formule (XXXI) est protégé par un groupe benzyle selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Le groupe carboxy en position 4 de la pipéridine de formule (XXXII) ainsi obtenue est réduit à l'étape b9 pour obtenir le composé de formule (XXXIII) substitué en position 4 par un groupe hydroxyméthyle. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans le THF ou le complexe borane-diméthylsulfure, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,2diméthoxyéthane ou le dichlorométhane à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

On peut également obtenir le composé de formule (XXXIII) à partir du composé de formule (XXXI) par réduction du groupe carboxy (étape c9), puis protection de l'azote de la pipéridine de formule (XXXIV) obtenue (étape d9) selon les méthodes citées précédemment.

A l'étape e9, le composé (XXXIII) est mis en réaction avec du chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base telle que la triéthylamine pour obtenir le composé de formule (XXXV) cyclisé sous forme d'ammonium quaternaire. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le toluène, à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant.

Le composé (XXXV) est déprotégé à l'étape f9 selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On obtient ainsi les composés de formule (XI) attendus.

Les pipéridines de formule (XXXI) sont connues ou préparées selon des méthodes connues telles que celles décrites dans la demande internationale WO 94/26735.

De façon particulière, on peut préparer un composé de formule (XXXI) dans laquelle n = 1 par hydrolyse acide d'une pipéridine correspondante substitutée en position 4 par un groupe cyano, elle-même obtenue par réaction d'une 4cyanopipéridine avec un halogénure de formule Ar2-CH2-Hal en présence d'une base telle que la diisopropylamidure de sodium.

La 4-cyanopipéridine est obtenue par réaction de l'isonipécotamide avec de I'oxychlorure de phosphore.

Les énantiomères des composés selon l'invention, de formule:

dans laquelle:
- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+) ou
(-) déterminée;
- Am, m, Arl, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.

La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé de formule (II) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule ao.

Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (1*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:

dans laquelle m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule a), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XVI).

Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou -O-CH2-CH2- ou -O-CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:

dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci-dessus.

Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule:

dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO- ou -N(R1)-CH2-CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:

dans laquelle m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Lorsque le dédoublement des racémiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (XXXVI), (XXtV), (XXA) ou (II) [-A- = -O-CH2-CH2- et E = H] celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteurs.

L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1) La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines.

2) La liaison [125I] His-NKA aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat.

3) La liaison [1251] His [MePhe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992, 299, 90-95).

Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250 403-413).

Les composés selon l'invention présentent généralement une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki de préférence inférieure à 10-8M.

Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polyméres ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par Jour.

Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques, des antiinflammatoires, des antiémétiques, des agents de chimiothérapie.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine.

Par exemple et de manière non limitative:
- douleurs aigües et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du
cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que
l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les inflammations neurogéniques, les maladies
inflammatoires chroniques, par exemple, les maladies respiratoires chroniques
obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites,
l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites
rhumatoïdes, les fibrosites, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives,
la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la
vessie neurologique, l'incontinence, la cystite, l'urétrite, la néphrite, les maladies
ophtalmiques telle que la conjonctivite, la vitréorétinopathie, les maladies
cutanées telles que les dermatites de contact, les dermatites atopiques, l'urticaire,
l'eczéma, le prurit, les brûlures, notamment les coups de soleil,
- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation
des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis,
la maladie de Crohn, le diabète, le lupus, les réactions de rejet après
transplantation,
- les cancers du poumon à petite cellule, les maladies de demyélination telles que
la sclérose multiple ou la sclérose latérale amyotrophique,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou
neurologique telles que l'anxiété, les troubles de la vigilance, de l'humeur, la
dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la
maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance,
l'alcoolisme, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les
maladies neurodégénératives, les désordres somatiques liés au stress,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements de
toutes origines, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, ulcères
oesophagiques, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects
vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les
spasmes vasculaires, les maladies circulatoires dues à une vasodilatation, les
maladies de Reynauld, les fibroses, les maladies du collagène,
- les troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, en particulier ceux qui sont
occasionnés par la douleur ou le stress.

La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.

Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes:
Me, OMe: méthyle, méthoxy
Et, OEt: éthyle, éthoxy
EtOH: éthanol
MeOH: méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO: diméthylsulfoxyde
DCM : dichlorométhane
THF : tétrahydrofurane
AcOEt: acétate d'éthyle
Na2CO3 : carbonate de sodium
NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium
NaCl : chlorure de sodium
Na2SO4: sulfate de sodium MgSO4: : sulfate de magnésium
NaOH: soude
HCl: acide chlorhydrique
TFA: acide trifluoroacétique
éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
Na2S2O5 : métabisulfite de sodium
DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
NH4Cl : chlorure d'ammonium
F: point de fusion
TA : température ambiante
silice H: gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT)
RMN : résonnance magnétique nucléaire 6 : déplacement chimique
s : singulet
se : singulet élargi
d : doublet
t : triplet
qd : quadruplet
mt : multiplet
m: massif PREPARATlONS
Préparation 1.1.

5-(3,4-Dichlorophényl)-5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] -tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one.

A) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile.

On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -20-C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml de
THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de Nazi, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,3 g de
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de Nazi, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.

On hydrogène pendant 5 heures à 40iC et à pression atmosphérique un mélange de 17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raney() dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.

D) 5-(3,4-Dichlorophény1)-5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] -tétrahydro-2H-
1,3-oxazin-2-one.

On refroidit à -70*C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jet du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit. On obtient au total 4,5 g du produit attendu.

Préparation 1.2
5-(3,4-dichlorophényl)-5- [3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro-
B-1,3-oxazin-2-one.

A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanenitrile.

A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 200C et goutte à goutte une solution de 50,8 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20vC le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de 1-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 mi de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution de 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,35 g de
DBU dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de
NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (80/20; v/v).

On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(3 ,4Dichlorophény1)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydrnpyran-2-yloxy)
pentylamine.

On hydrogène pendant 5 heures à 30"C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney 8 dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.

D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro-2H-
1,3-oxazin-2-one.

On refroidit à -70 C 21,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g de triéthylamine dans 80 mi de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.3 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-one.

A) 2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.

On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde, 90 g de Na2S2O5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à 0 C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.

On refroidit à 0 C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à 0 C dans le pentane, F = 61"C.

C) 4-(B enzoyloxy)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-(tétrahy dropyran-2-yloxy)butanenitrile.

On refroidit à -60 C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60 C. On ajoute ensuite à -60 C, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 mi de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.

On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (l00/5; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) 4-(B enzoyloxy)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de RaneyB dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/3 ;v/v). On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) N-(2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.

On refroidit à -60 C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de
MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

F) 6-(3 ,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3 -one.

On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH iON et 10 ml de
DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 8 : 2,05 ppm: mt: 2H
3,0à4,4ppm: m: 6H
4,5ppm:t: 1H 7,3 à8,3ppm: m:4H
G) 6-(3 ,4-Dichlorophényl)-6- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyljmorpholin-3-one.

On refroidit à 0 C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,003 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 10 mi de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.4 6- [2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3 ,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.

On chauffe à 1300C pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2CO3 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat.

On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 2,45 ppm: mt: 2H
3,75 ppm: système AB : 2H
3,9 à 4,5 ppm : m.: 4H
7,4 à 7,9 ppm: m: 8H
8,2Sppm:se: 1H
On peut également obtenir ce composé en suivant les trois étapes du procédé décrit ci-après.

A') Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.

Ce composé est décrit à l'étape A de la Préparation 1.7.

B') N- (2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2- (3 ,4-dichlorophényl)-2-
hydroxybutylamine.

On refroidit à 0 C une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,3 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 22 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C') 6- [2-(B enzoyloxy)éthylj-6-(3 ,4-dichlorophényl)morpholin-3 -one.

On refroidit à -10 C une solution de 22 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 600 mi de THF, ajoute 11,42 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation jusqu'à dissolution complète. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à 1'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther.

Préparation 1.5
2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.

On chauffe à 60"C une suspension de 1,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1,5 ml d'eau, 1,5 ml de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Délitez les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu.

Préparation 1.6 2-(3 ,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.

A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.

On refroidit à -60 C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60 C. On ajoute ensuite à -60 C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane.

B) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raney(E) dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)pentylamine.

On refroidit à 0 C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-hydroxy
pentylamine.

A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) 6-(3 ,4-Dichlorophényl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one.

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH l0N. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F 130-1320C.

F) 2-(3 ,4-Dichlorophényl)-2-(3 -hydroxypropyl)morpholine.

On chauffe à 60"C une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de TIlIF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux.

Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, l ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite (3) les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 6 0,8à2,2ppm: m: 4H
2,5à3,7ppm:m: 8H
4,3 ppm: t: 1H
7,2 à 7,7 ppm : m: 3H
Préparation 1.7 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3 ,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.

A) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3 ,4-dichiorophényl)-2-hydroxybutylamine.

A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.3 dans 50 mi de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther.

On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol,
F = 200-204"C.

B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3 ,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.

A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1,4 g de 1,1'-carbonyldiimidazole, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 50"C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,75 ppm: système AB : 2H
4,35 ppm: mt : 2H
7,4 à 7,8 ppm : m : 8H
7,9ppm:s: 1H
Préparation 1.8
6-(3 ,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-6- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazin2,3-dione.

*A) Chlorhydrate de 2-(3 ,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile.

On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'EtOH et chauffe à 40"C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther jusqu'à pH = 1, puis de l'acétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172"C.

B) 2-( tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-( 3 ,4-dichlorophényl)acétonitrile .

A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-tert-butyl dicarbonate et chauffe à 60"C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile.

A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25"C, une solution de 11,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de l-bromo-2 (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml de DMF et chauffe à 60"C pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgS O4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3 ,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro
pyran-2-yloxy)butylamine.

On hydrogène à 30"C et à pression atmosphérique un mélange de 13,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel de RaneyB, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) Chlorhydrate de 2-(3 ,4-dichlorophényl) -4-hydroxy-2-(méthylamino)butylamine .

On chauffe à 70"C pendant l heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCl concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 240"C (déc).

F) 6-(3 ,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)- 1 -méthylpipérazin-2,3-dione.

A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse l heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous vide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260"C.

G) 6-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl-6- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazin-
2,3-dione.

A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4-dihydro-211-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % de Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

Préparation 1.9 2-(3,4-dichlorophényl)-1 -méthyl-2- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.

A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.10 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.

A) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.

On chauffe à 50iC une solution de 80,2 g de Na2S2Os dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzaldéhyde, laisse 1 heure sous agitation à 50-C et une nuit à
TA. On refroidit à 00C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.

On refroidit à 0iC une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4-dihydro-211-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.

On refroidit à -60iC 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 mi de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60*C. On ajoute ensuite à -60-C, goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2 bromoéthyle dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de RaneyB dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.

A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 202-204iC.

F) N- (2- Chioroacétyl)- 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.

On refroidit à 00C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

G) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2CO3 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre. On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.

On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: : 2,35ppm:mt:2H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8 à 4,35 ppm: m: 4H
7,1 à 7,8 ppm: m: 8H
8,2 ppm: se: 1H
Préparation 1.11 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.

A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspension de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu.

Préparation 1.12 5- [2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one.

A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de 1,1'-carbonyldiimidazole, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.

Préparation 1.13
5-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl -5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.

A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.

On chauffe à 60iC pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 2,1 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout de NaOH concentré, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) 5-(3 ,4-Dichlorophényl) - l -méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]
imidazolidin-2-one.

A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute 1,6 g de l,l'-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 60"C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de Nazi, par une solution à 10 % de
Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v).

On obtient 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.14
6-[3-(Benzoyloxy)propyl] -6-(3 ,4-dichlorophényl)morpholin-3 -one.

On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans 100 ml de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au
DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 1,1 à2,3ppm:m:4H
3,65 ppm: système AB : 2H
3,8 à 4,4 ppm: m: 4H
7,2à8,05ppm:m: 8H
8,2ppm:s: 1H
Préparation 1.15
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (-).

A) 4-(Benzoyloxy)-2-(3 ,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (+).

On chauffe à reflux une solution de 41 g d'acide L-(+)-tartrique dans 1200 ml de
MeOH, puis ajoute en une seule fois une solution de 81,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, sous forme de base libre, dans 200 ml de MeOH et laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 42,5 g du sel d'acide tartrique.

20
aD = + 36,2 (c =1; DMF)
On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1450 ml d'EtOH 70, et obtient, après essoràge et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique.

20
αD = + 38,9 (c = l; DMF)
On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute 40 ml d'une solution de Na2CO3 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 100,5-100,6"C.

20 = = + 42,5 (c = l; MeOH)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3 ,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine,
isomère (+).

On refroidit à 0 C une solution de 23,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 8,1 g de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 8,3 g de chlorure de chloroacétyle dans 50 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation à 0 C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 24,8 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane.

20
D = + 26,1 (c = l; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (-).

On refroidit à 0 C une solution de 23,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 ml de THF, ajoute 13,7 g de tert-butylate de potassium et laisse 15 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/1,5 ; v/v). On obtient 14,5 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane.

20
o:D = -7,1 (c = 1; MeOH)
Préparation 1.16
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (+).

A) 4-(Benzoyloxy) -2-(3 ,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (-).

On concentre sous vide les jus d'essorage et de lavage obtenus à la cristallisation puis à la recristallisation du sel d'acide tartrique préparé à l'étape A de la Préparation 1.15. On traite le résidu par une solution de Na2CO3 à 10 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore sous vide le solvant et obtient 49 g d'aminoalcool sous forme d'un mélange d'isomères. On dissout l'amino-alcool dans 120 ml de
MeOH et ajoute en une seule fois cette solution à une solution, chauffée à reflux, de 24,1 g d'acide D-(-)-tartrique dans 730 ml de MeOH. On laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 40,7 g du sel d'acide tartrique.

On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1445 ml d'Et OH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute une solution de Na2CO3 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 102'C.

20
a D= -40,5' (c = 1 ; MeOH)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-
hydroxybutylamine, isomère (-).

On refroidit à -30-C une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente, 13 ml de triéthylamine dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 15 minutes sous agitation. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de Na2CO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 28,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 63*C.

20 a D= -31,5 (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (+).

On refroidit à -30iC une solution de 28,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF, ajoute en une fois 18,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 45 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso, F = 92 C.

20
aD= +8,2- (c = 1; MeOH)
Préparation 1.17
2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3 ,4-difluorophényl)morpholine, isomère (-).

A 100 ml d'une solution lM de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 12 g du composé obtenu à la Préparation 1.15 (isomère (-)) dans 75 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe 3 heures à reflux le mélange réactionnel, ajoute 40 ml d'une solution lM de borane dans le
THF et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On ajoute 80 ml de MeOH bouillant et continue le reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2CO3 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MUS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11,2 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.18
2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morpholine, isomère (+).

On chauffe à 60"C pendant 2 heures un mélange de 19,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.16 (isomére (+)) et 300 ml d'une solution lM de borane dans le THF.

On ajoute 60 ml de MeOH bouillant et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 10 C le mélange réactionnel, ajoute 50 ml d'une solution d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par 300 ml d'une solution de Na2CO3 à 10 %, ajoute 300 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation. Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.19 2- [2-(Benzoyloxy)éthyl] -2-(3 ,4-dichlorophényl)morpholine.

A 76 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 30 ml de
THF, puis chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute goutte à goutte 30 ml de
MeOH et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 0 C le mélange réactionnel, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2CO3 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution de Na2CO3 à 10 %, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5 g du produit attendu.

Préparation 1.20
5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one, isomère (-).

On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.16 (isomère (-)), 2,2 g de 1,1'-carbonyldiimidazole dans 40 ml de DCM, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on lave deux fois le mélange réactionnel par une solution d'HCl 1N, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,18 g de produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 147in.

20 aD = -62,2 (c = 1; DMF)
Préparation 1.21
2- [2-(Benzoyloxy)éthyl] -2-(3,4-difluorophényl)morpholine .

A 700 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF, on ajoute à TA et par portions 48 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 puis chauffe à 60iC pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte 150 ml de MeOH et poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10*C, ajoute 120 ml d'éther chlorhydrique et abandonne une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 600 ml d'une solution saturée de Na2CO3 et 500 ml d'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. Après décantation on lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 400 ml de propan-2-ol, ajoute 15 g d'acide fumarique, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 400 ml d'une solution à 10 % de Na2CO3, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 22 g du produit attendu sous forme d'huile.

Préparation 1.22
5- [2-(Benzoyloxy)éthyl] -5 -(3,4-dichlorophényl)oxazolidine.

A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.7 (sous forme de base libre) dans 100 ml de THF on ajoute 4 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau puis chauffe à reflux pendant 30 minutes et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6:
ô: 2,4ppm : mt : 2H; 3,2ppm :mt : 2H;3,8à5,Oppm :m : 4H; 7,0à8,Oppm:
m : 8H.

Préparation 1.23
5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one, isomère (+).

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 1.20 à partir du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.15 (isomère (+)).

20
aD = + 61 (c = 1; DMF)-
Préparation 2.1
Méthanesulfonate de 4-phényl-1 -azabicyclo[2.2. 1]heptane.

A) 1 -Benzyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.

A une suspension de 100 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4phénylpipéridine dans 600 ml d'eau, on ajoute 106 ml d'une solution à 30 t0 de NaOH puis on refroidit la solution obtenue à 5'C, ajoute goutte à goutte une solution de 47,6 g de bromure de benzyle dans 100 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On évapore sous vide l'acétone, amène le pH de la phase aqueuse restante à 9,5 par ajout d'une solution concentrée d'HCl, puis ajuste à pH = 8,5 par ajout d'une solution d'HCl 219. On essore le précipité formé et le lave à l'eau puis à l'acétone. On obtient 70 g du produit attendu, F = 286-C.

B) 1-Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.

On refroidit à 5*C une suspension de 70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF, ajoute rapidement 237 ml d'une solution 1M de borane dans le
THF puis chauffe à reflux pendant 1 heure. On rajoute ensuite 474 ml d'une solution 1M de borane dans le THF et poursuit le reflux pendant 3 heures. On ajoute, à chaud et en 30 minutes, 100 ml de MeOH puis, à chaud et en 30 minutes, 150 ml d'une solution concentrée d'HCl. Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution à 30 % de NaOH, extrait par un mélange éther/THF, lave la phase organique à l'eau, sèche surNa2SO4, et évapore sous vide les solvants. On obtient 16 g du produit attendu après deux cristallisations dans le cyclohexane, F = 127il.

On peut également obtenir ce composé en suivant les deux étapes du procédé décrit ci-après.

A') Chlorhydrate de 4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 10,25 g dep-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine et 150 ml d'une solution 1M de borane dans le THF.

On ajoute, à chaud et en 20 minutes, 30 ml de MeOH, puis, après refroidissement à
TA, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide les solvants, reprend le résidu par de l'acétone chaud et laisse en cristallisation. On essore les cristaux formés et les lave à l'acétone puis à l'éther. On obtient 11,1 g du produit attendu, F = 263*C.

B') 1-Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.

On chauffe à 40*C une solution de 20,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'eau et 200 mi d'acétone, ajoute 27 ml d'une solution à 30 % de NaOH puis, goutte à goutte, une solution de 17 g de bromure de benzyle dans 50 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation. On évapore l'acétone, dilue à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On reprend le précipité dans 800 ml de cyclohexane chaud, filtre un insoluble et laisse en cristallisation à TA. On obtient 19,3 g du produit attendu.

C) Méthanesulfonate de 4-phényl- 1-benzyl-1 -azoniabicyclo [2.2.1]heptane.

On refroidit à 5iC un mélange de 14,05 g du composé obtenu à l'étape B et 5,55 g de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 6,01 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 15 ml de DCM et laisse 15 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide à 30in, extrait le résidu avec 500 ml d'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 19,1 g d'une huile que l'on dissout dans 180 ml de n-butanol et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu avec 150 mi d'acétone chaud et laisse sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé obtenu et le lave à l'éther. On obtient 16,85 g du produit attendu, F = 193*C.

D) Méthanesulfonate de 4-phényl- 1 -azabicyclo[2.2. 1]heptane.

On hydrogène pendant 4 heures, à 40iC et à pression atmosphérique, un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite, lave à l'EtOH, et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu avec de l'AcOEt à chaud et laisse en cristallisation. On obtient 10,1 g du produit attendu après essorage, F = 130il.

EXEMPLE 1
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.1] hept- 1 yl]éthyl]

On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,32 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 50 ml de MeOH et 5 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 2,6 g du produit attendu.

C) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-méthanesulfonyloxyéthyl]-3-[3,5-
bis(trifluorométhyl) benzyl]oxazolidin-2-one, isomère (+).

On refroidit à 0'C une solution de 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM, ajoute 1,14 mi de triéthylamine puis 0,62 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 10 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.1]
hept-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one,
monohydrate, isomère (+).

On chauffe à 800C pendant 5 heures un mélange de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,6 g de méthanesulfonate de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.1]heptane et 1,7 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de Nazi, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 1,46 g du produit attendu.

20
aD= +25,8 (c = 1 ; MeOH).

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 #: 2,0à2,4ppm : m : 4H
2,5 ppm : t : 2H
3,1 à 4,0 ppm : m: 10H 4,6 ppm: :systèmeAB 2H
7,0 à 8,1 ppm: m: 11H
EXEMPLE 2
Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-1-azonia bicyclo[2.2.1]
hept-1 -yl]éthyl]-4- [3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one.

A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl] -6-(3 ,4-dichlorophényl)4- [3 ,S-bis(trifluorométhyl)
benzyl]morpholin-3-one.

On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant l heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 6: 2,4ppm:mt:2H
4,05 ppm: système AB : 2H 4,i5à4,6ppm: m:4H
4,75 ppm: système AB : 2H
7,3à8,2ppm:m: 11H
B) 6-(3 ,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4- [3,5-bis (trifluorométhyl)benzyl]
morpholin-3-one.

On laisse 30 minutes sous agitation à 0 C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 30 ml de
MeOH puis poursuit l'agitation pendant l heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 2,0ppm:t:2H
2,9 à 3,45 ppm: mt: 2H
3,9 ppm: système AB : 2H
4,2 ppm: système AB : 2H
4,45 ppm: t: 1H
4,7 ppm: système AB : 2H
7,1 à 8,2 ppm: m: 6H
C) 6-(3 ,4-Dichlorophényl) -6- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl] -4-[3,5 -bis(trifluoro méthyl)benzyl]morpholin-3-one.

A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse l heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2- [4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.1]
hept-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one.

On chauffe à 80-100iC pendant 3 heures un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,67 g de méthanesulfonate de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.1] heptane et 1 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de Nazi, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/5; v/v) à (100/7,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM chaud, verse sur du pentane et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu.

Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,0à2,7ppm:m:6H
3,0 à 4,05 ppm m: : 10H
4,2 à 5,0 ppm: m: 4H
7,2 à 8,2 ppm: m: 11H

Claims (8)

REVENDICATIONS 1. Composé de formule: dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi: - A1) -O-CO- - A2) -CH2-O-CO - A3) -O-CH2-CO - A4) -o-CH2-cH2- - A5) -N(R1)-CO - A6) -N(R1)-CO-CO - A7) -N(R1)-CH2-CH2- A8) -O-CH2dans lesquels R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - m est 2 ou 3 ; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1 C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle; - T représente un groupe choisi parmi : CH2-Z, -CH(C6Hs)2, -C(C6H5)3 ; T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2 - ou -O-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué; - Am représente un groupe de formule: dans laquelle: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un nitro, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; - n est zéro ou un; - XO représente un anion et ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.
1. 2. Composé optiquement pur selon la revendication 1 de formule:

   

   dans laquelle:

   - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+)

   ou (-) déterminée;

   - Arn, m, Arl, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans

   la revendication 1;

   ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques.
2. 3. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, de formule (I) ou

   (I*) dans laquelle:

   - Z est Z' et représente:

   - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant

   choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;

   un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)

   allyle; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-Cg)cyclo

   alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1

   C10)alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou

   plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un

   formyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6)alkyl

   carbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)

   cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux

   fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un (pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino ; lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; un furyle; - Am, m, Arl, A et T sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.

   Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 de formule:

   

   dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO-; -CH2-O-CO -O-CH2-CO-; -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO-; dans lesquels R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente un groupe de formule:

   

   -nestOou 1; - X(3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1; - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)aikyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1

   C10)alkyle, un (C1-C10)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents.
3. 5. Composé selon l'une des revendications l ou 2 de formule:

   

   dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ; -N(R1)-CH2-CH2- ou -O

   CH2-; dans lequel R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente un groupe de formule:

   

   - n est 0 ou l ;

   - B représente une liaison directe ou un méthylène;

   - X(3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable;

   - Ar2 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1;

   - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par

   un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1

   C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant

   identiques ou différents;

   - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un

   substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1

   Clo)alkyle, un (C1-Cl0)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques

   ou différents.
4. 6. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication l

   et de leurs sels, caractérisé en ce que:

   l) on traite un composé de formule:

   

   dans laquelle m, Arl et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication l et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:

   HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I) dans la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO

   B-Z, - soit avec un dérivé halogéné de formule:

   Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, et Hal représente un halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z, - soit avec un dérivé halogéné de formule:

   Hal-CH(C6H5)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe CH(C6H5)2, - soit avec un dérivé halogéné de formule:

   Hal-C-(C6Hs)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -C(C6Hs)3, pour obtenir un composé de formule:

   

   dans laquelle E, m, Arl, A et T sont tels que définis ci-dessus; 2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:

   

   dans laquelle m, Arl, A et T sont tels que définis ci-dessus; 3) on traite l'alcool (vm) avec un composé de formule:

   Y-S02-CI (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:

   

   dans laquelle Y, m, Ar1, A et Y sont tels que définis ci-dessus; 4) on fait réagir le composé (X) avec une amine tertiaire cyclique de formule:

   

   dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication l; et,

   5) on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement

   d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et

   éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement

   un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
5. 7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé

   selon l'une quelconque des revendications l à 5, ou un de ses sels

   pharmaceutiquement acceptables.
6. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme d'unité de

   dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient

   pharmaceutique.
7. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, contenant 0,5 à 1000 mg

   de principe actif.
8. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, contenant 2,5 à 250 mg de

   principe actif.