TW202317520A - 經取代之吡唑醯胺 - Google Patents

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馬賽爾 穆爾拜耳
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Abstract

本發明係關於通式(I)化合物，
Figure 111122207-A0101-11-0001-1
其用作Na V1.8之抑制劑且可用於治療疼痛。

Description

經取代之吡唑醯胺
本發明係關於通式(I)化合物，
Figure 02_image001
其用作Na V1.8之抑制劑且可用於治療疼痛。
正常的痛覺(傷害感受)主要作為一種存活機制，亦即身體之自我保護方式，針對因傷害性刺激引起的(進一步)組織損傷及疾病發出警報。舉例而言，當外部環境(溫度、壓力、化學物質)使皮膚內之模態特異性感受器(傷害感受器)及離子通道活化時，可出現急性疼痛。細胞體位於背根神經節[DRG]及三叉神經節[TG]中之疼痛信號傳導神經元之外周末端將外部刺激轉化成電化學發生器電位。特定之電壓門控鈉通道(Na V)整合並放大該等發生器信號，直至達到動作電位[AP]之臨限值。因此，在外周中開始之傷害性刺激最終導致動作電位放電，該動作電位放電向中樞神經系統傳遞，首先由突觸傳遞至脊髓中之神經元，且接著向腦傳遞。Na V亦起支持動作電位向脊髓內之中樞末梢傳播之作用。在動作電位沿著軀體感覺路徑進行傳遞之最後，其信號被腦詮釋為疼痛(Lumpkin及Caterina，Nature (2007)，第445卷，第858-865頁；以及Crawford及Caterina，Toxicologic Pathology (2020) 48(1)-174；Goodwin G及McMahon S.B.，Nature Reviews Neuroscience (2021)，第22卷，第263-274頁；Bennett D.L.等人，Physiol Rev 99 (2019)，第99卷，第1079-1151頁)。
異常持續性神經病性疼痛係由於此軀體感覺路徑之病灶或疾病所致。因應於神經損傷或發炎，離子通道表現之異常變化可引起疼痛信號傳導神經元及其神經/軸突之過度興奮，由此導致病理性疼痛。
由於以下原因，電壓門控Na V1.8鈉通道係痛覺缺失之治療性靶標：其表現譜有限(幾乎限於外周感覺組織)、其落點沿著疼痛路徑(游離神經末梢、坐骨神經及DRG)、在疼痛信號傳導中之重要生理作用(支持AP上行且促進反覆AP放電)及支持性遺傳/醫藥表現型證據(人類/動物研究顯示Na V1.8功能之變化引起疼痛敏感性之平行變化)。
就該通道沿疼痛路徑之表現譜而言，由於Na V1.8最初主要在背根神經節(DRG)及三叉神經節(TG)之外周感覺神經元中發現，故最初將其稱為SNS (感覺神經元特異性) (Akopian A.N.等人，Nature (1996)，第379卷，第257-261頁)或PN3 (外周神經3) (Sangameswaran L.等人，J. Biol.Chem.(1996)，第271卷，第5953-5956頁)。同樣，NaV1.8定位於游離神經末梢，在此處疼痛信號傳導在皮膚中起始(Persson A.K.等人，Mol.Pain.(2010) 6:84)，且沿著坐骨神經之無髓鞘軸突之整個長度廣泛定位(Rush A.M.等人，Eur.J.Neurosci (2005)，第22卷，第39-49頁)。
相比之下，Na V1.8在非神經元組織(諸如心臟及骨骼肌)及CNS (包括腦及脊髓(9、10、338、406))中之表現極低(Akopian A.N.，前文所引用文獻；Akopian A.N.等人，Nat. Neurosci (1999)，第2卷，第541-548頁；Novakovic S.D.等人，J. Neurosci.(1998)，第18卷，第2184-2187頁；及Sagameswaran L.，前文所引用文獻)。
就其生理作用而言，Na V1.8在傷害感受性感覺神經元中之全有或全無動作電位之上升階段期間貢獻大部分內向電流(Blair N.T.等人，J. Neurosci.(2003)，第23卷，第10338-10350頁；及Renganathan M等人，J. Neurophysiol (2001)，第86卷，第629-640頁)，且亦在DRG神經元中之反覆放電期間貢獻隨後尖峰中之大部分電流(Choi J.S.J. Neurophysiol (2011)，第106卷，第3173-3184頁；及Tan Z.Y.等人，J. Neurosci.(2014)，第34卷，第7190-7197頁)。
關於遺傳及藥理學研究，在患有慢性神經病性疼痛(諸如小纖維神經病變)之患者中發現Na V1.8之功能獲得型突變(Faber C.G.等人(2012) Ann.Neurol，第71卷，第26-39頁；Han C等人，J. Neurol Neurosurg Psychiatry (2014)，第85卷，第499-505頁；及Kist A.M.等人，PLoS One (2016)，第11卷，e0161789)；Eijkenboom I.等人，J. Neurol Neurosurg Psychiatry (2019) 90 (3)，第342-352頁)；小鼠之功能喪失(基因剔除)研究降低疼痛敏感性，尤其是在傷害感受模型中(Laird J.M.等人，J. Neurosci (2002) J. Neurosci，第22卷，第8352-8356頁；Jarvis M.F.等人，Proc Natl Acad Sci USA (2007)，第104卷，第8520-8525頁；Joshi S.K.等人，Pain (2006)，第123卷，第75-82頁)及神經病性模型中(Roza C.等人，J Physiol (2003)，第550卷，第921-926頁)；Na V1.8選擇性小分子抑制劑降低齧齒類動物之疼痛，具體而言在發炎性及神經病性模型中(Jarvis等人，前文所引用文獻；Kort M.E.等人，Bioorg Med Chem Lett (2010)，第20卷，第6812-6815頁；Scanio M.J.等人，Bioorg Med Chem (2010)，第18卷，第7816-7825頁；Payne C.E.等人，Br J Pharmacol (2015)，第172卷，第2654-2670頁)。
目前，使用非選擇性Na V通道抑制劑來治療癲癇、心律不整及慢性疼痛(Hille, B. J. Gen.Physiol.(1977)，第69卷，第497-515頁；Hille.B, Ion Channels of Excitable Membranes (1992)，第391-421頁；Sunderland, Mass., Sinauer Associates, Inc，第3版；Hondeghem L.M.及Katzung B.G.，Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol.(1984)，第24卷，第387-423頁；Catterall W.A.Trends Pharmacol.Sci.(1987)，第8卷，第57-65頁)，然而，所有該等止痛藥由於與抑制Na V1.1/Na V1.2/1.6 (癲癇發作可能性)、抑制Na V1.4 (肌無力/麻痺)、抑制Na V1.5 (心律不整風險)有關之劑量限制性不良副作用而具有有限之功效。
業內需要開發一種Na V1.8選擇性小分子抑制劑作為有效且安全之止痛藥。
亦自WO 2020/092187、WO 2020/092667、WO 2009/049180、WO 2009/049183、WO 2009/049181及WO 2021/113627中獲知Na V1.8抑制劑。
本發明之目標為提供新穎化合物，其為Na V1.8之抑制劑、較佳選擇性抑制劑，且其較佳具有優於先前技術化合物之優點。該等新穎化合物應尤其適用於治療疼痛。
此目標已藉由本專利申請專利範圍之標的物達成。
令人驚訝地發現，本發明化合物係Na V1.8通道之高度強效性及選擇性抑制劑。
本發明係關於通式(I)化合物，
Figure 02_image001
其中 L表示CH 2、CH(CH 3)或CH(CH 2CH 3)； R 1表示C 3-10-環烷基或4員至10員雜環烷基， R 2表示H或C 1-6-烷基； X表示苯基或5員至10員雜芳基； R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O) 2-N(H)(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)； R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、4員至10員雜環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至6員雜環烷基)； 其中C 1-6-烷基及C 1-6-伸烷基在每一情形下彼此獨立地為直鏈或具支鏈， 其中C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基、C 3-10-環烷基、C 3-6-環烷基、4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、CF 3、CF 2H、CFH 2、C(O)-C 1-6-烷基、OH、=O、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2、O-C 1-6-烷基、C 1-4-伸烷基-O-C 1-4-伸烷基-O-CH 3及C 0-4-伸烷基-O-(C 1-4-伸烷基-O) 1-4-CH 3； 其中苯基、5員至10員雜芳基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、CF 3、CF 2H、CFH 2、C 1-6-伸烷基-CF 3、C 1-6-伸烷基-CF 2H、C 1-6-伸烷基-CFH 2、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、C(O)-C 1-6-烷基、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2及O-C 1-6-烷基； 該化合物呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
在較佳實施例中，本發明化合物係以游離化合物形式存在。出於說明書之目的，「游離化合物」較佳意指本發明化合物不以鹽形式存在。確定化學物質係作為游離化合物存在還是作為鹽存在之方法為熟習此項技術者所已知，諸如 14N或 15N固態NMR、x射線繞射、x射線粉末繞射、IR、Raman、XPS。在溶液中記錄之 1H-NMR亦可用於考慮質子化之存在。
在另一較佳實施例中，本發明化合物係以生理學上可接受之鹽形式存在。出於本說明書之目的，術語「生理學上可接受之鹽」較佳係指自本發明化合物及生理學上可接受之酸或鹼獲得之鹽。
根據本發明，本發明化合物可以任何可能之形式存在，包括溶劑合物、共晶體及多晶型物。出於本說明書之目的，術語「溶劑合物」較佳係指以下之加合物：(i)本發明化合物及/或其生理學上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑。
此外，本發明化合物可以外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或其任何混合物之形式存在。
本發明化合物可具有一或多個立體中心。熟習此項技術者藉由觀察化學結構即知曉所繪示之化合物是否具有一或多個立體中心。對於本發明之具有一或多個立體中心且其化學結構揭示於本申請案之實例中的一些化合物，化學結構包括粗體鍵及/或切割鍵(hashed bond)，以指示由該等粗體鍵及/或切割鍵連結至高級結構之彼等取代基之相對結構定向。若粗體鍵及/或切割鍵以楔形形式繪示，則化合物之絕對立體化學構形已知且藉此予以指示。若粗體鍵及/或切割鍵繪示為直鍵(亦即無楔形)，則化合物之絕對立體化學構形尚未確定。在該情形下，粗體鍵及/或切割鍵僅用以指示此特定化合物係作為一種鏡像異構物或一種非鏡像異構物(例如順式非鏡像異構物(亦即兩種順式鏡像異構物之混合物)或反式非鏡像異構物(亦即兩種反式鏡像異構物之混合物))存在。本發明之具有一或多個立體中心但其在本申請案之實例中所揭示之化學結構不包括粗體鍵及/或切割鍵之所有化合物係作為各別立體異構物之混合物存在。
本發明亦包括本發明化合物之同位素異構物，其中該化合物之至少一個原子經各別原子之不同於天然主要同位素之同位素置換；以及此一化合物之同位素異構物之任何混合物。較佳同位素為 2H (氘)、 3H (氚)、 13C及 14C。本發明化合物之同位素異構物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序來製備。
根據本發明，術語「C 1-6-烷基」及「C 1-4-烷基」較佳意指非環狀且較佳飽和烴殘基，其可為直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈，且其可未經取代或經單取代或多取代(例如二取代或三取代)，且其分別含有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)及1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子。較佳地，C 1-6-烷基及C 1-4-烷基係飽和的。較佳C 1-6-烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳地，甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基。尤佳C 1-6-烷基選自C 1-4-烷基。較佳C 1-4-烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
進一步根據本發明，術語「C 1-6-伸烷基」及「C 1-4-伸烷基」係指直鏈或具支鏈且較佳飽和脂肪族殘基，其可未經取代或經單取代或多取代(例如二取代或三取代)，且其較佳選自由以下組成之群：CH 2、CH(CH 3)、CH 2CH 2、CH 2CH(CH 3)、CH(CH 3)CH 2、CH 2CH 2CH 2、CH(CH 3)CH 2CH 2、CH 2CH(CH 3)CH 2、CH 2CH 2CH(CH 3)、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2、CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2、CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2、CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2、CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)及CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2；更佳地，CH 2、CH(CH 3)、CH 2CH 2、CH 2CH(CH 3)及CH(CH 3)CH 2；最佳地，CH 2及CH(CH 3)；且尤其為CH 2。較佳地，C 1-6-伸烷基選自C 1-4-伸烷基。
更進一步根據本發明，術語「C 3-10-環烷基」及「C 3-6-環烷基」較佳意指分別含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子及3、4、5或6個碳原子之單環脂肪族烴，其中該等烴在每一情形下可為飽和或不飽和的(但不為芳香族)、未經取代或經單取代或多取代的。
較佳地，C 3-10-環烷基及C 3-6-環烷基係飽和的。C 3-10-環烷基及C 3-6-環烷基可經由環烷基之任何期望及可能的環成員結合至各別上位通用結構。C 3-10-環烷基及C 3-6-環烷基不與其他環系統縮合且不橋接。
較佳C 3-10-環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。較佳C 3-10-環烷基選自C 3-6-環烷基。
根據本發明，術語「4員至10員雜環烷基」及「4員至6員雜環烷基」較佳意指分別具有4至10個(亦即4、5、6、7、8、9或10個)環成員及4至6個(亦即4、5或6個)環成員之單環雜環脂肪族飽和或不飽和(但不為芳香族)殘基，其中在每一情形下至少一個(若適當，亦為兩個或三個)碳原子經各自彼此獨立地選自由以下組成之群的雜原子或雜原子基團置換：O、S、S(=O)、S(=O) 2、N、NH及N(C 1-4-烷基)(諸如N(CH 3))，其中環碳原子可未經取代或經單取代或多取代。較佳地，4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基在環內僅含一個雜原子或雜原子基團。
較佳地，4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基係飽和的。4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基不與其他環系統縮合且不橋接。
若未另外指示，則4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基可經由雜環脂肪族殘基之任何期望及可能的環成員結合至上位通用結構。在較佳實施例中，4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基經由碳原子結合至上位通用結構。
較佳4員至10員雜環烷基選自由以下組成之群：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、氧雜環庚烷基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基、四氫吡咯基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、二硫雜環戊基、二氫吡咯基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、N-甲基吡啶酮基、吡唑啶基、哌喃基；二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及四氫吲哚啉基；更佳地，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、氧雜環庚烷基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基及四氫吡咯基。
較佳4員至6員雜環烷基選自由以下組成之群：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基、四氫吡咯基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、二硫雜環戊基、二氫吡咯基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、N-甲基吡啶酮基、吡唑啶基,及哌喃基；更佳地，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基及四氫吡咯基。
根據本發明，術語「5員至10員雜芳基」及「5員或6員雜芳基」分別較佳意指含有至少1個(若適當，亦為2、3、4或5個)雜原子之5員至10員或者5員或6員環狀芳香族殘基，其中若未另外指示，則雜原子各自彼此獨立地選自S、N及O之群，且雜芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。在雜芳基上取代之情形下，取代基可相同或不同且可處於雜芳基之任何期望及可能的位置。若未另外指示，則與上位通用結構之結合可經由雜芳基殘基之任何期望及可能的環成員來進行。較佳地，5員至10員雜芳基及5員或6員雜芳基經由雜環之碳原子結合至上位通用結構。雜芳基亦可與另一環系統(例如飽和或(部分)不飽和(雜)環、芳香族或雜芳香族環系統)縮合，若未另外指示，則該等環系統可進而未經取代或經單取代或多取代。
較佳地，5員至10員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基(亦即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶酮基(pyridonyl、pyridinonyl)、噻吩基(thienyl、thiophenyl)、噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基1,1-二氧化物、異吲哚啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基、噻二唑基、N-甲基吡啶酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基及三嗪基；更佳地，吡啶基、吡唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基1,1-二氧化物、異吲哚啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基及噻二唑基。尤佳地，5員至10員雜芳基選自5員或6員雜芳基。
較佳地，5員或6員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基、噻二唑基、N-甲基吡啶酮基、四唑基及三嗪基；更佳地，吡啶基、吡唑基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基及噻二唑基。
由於吡啶酮與2-羥基吡啶為互變異構物，故出於本說明書之目的，可視情況經OH取代之吡啶之定義涵蓋吡啶酮。
關於術語「C 1-6-烷基」、「C 1-4-烷基」、「C 1-6-伸烷基」、「C 1-4-伸烷基」、「C 3-10-環烷基」、「C 3-6-環烷基」、「4員至10員雜環烷基」及「4員至6員雜環烷基」，術語「經取代」在本發明之意義上就相應殘基或基團而言係指一或多個氫原子各自彼此獨立地經至少一個取代基之單一取代(單取代)或多次取代(多取代)，例如二取代、三取代或四取代；更佳地係指單取代、二取代或三取代。在多次取代之情形下，亦即在多取代殘基(諸如二取代或三取代殘基)之情形下，該等殘基可在不同或相同原子上經多取代，例如在同一碳原子上經三取代(如CF 3、CH 2CF 3之情形)，或經二取代(如1,1-二氟環己基之情形)，或在不同點上經取代(如1-氯-3-氟環己基之情形)。多次取代可使用相同取代基或使用不同取代基來進行。
若殘基在分子內出現多次，則此殘基針對不同取代基可分別具有不同含義：例如，若R 4及R 5二者均表示C 1-6-烷基，則C 1-6-烷基針對R 4可(例如)表示甲基且針對R 5可表示2-丙基。
根據本發明，C 1-6-烷基、C 1-4-烷基、C 1-6-伸烷基、C 1-4-伸烷基、C 3-10-環烷基、C 3-6-環烷基、4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經F單取代或多取代，更佳地未經取代或經F單取代、二取代、三取代、四取代或五取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、CF 3、CF 2H、CFH 2、C(O)-C 1-6-烷基、OH、=O、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2、O-C 1-6-烷基、C 1-4-伸烷基-O-C 1-4-伸烷基-O-CH 3及C 0-4-伸烷基-O-(C 1-4-伸烷基-O) 1-4-CH 3；較佳地CH 3、CF 3、CF 2H、CFH 2及OCH 3；更佳地CF 3、CF 2H及CFH 2；且最佳地CF 3。
較佳地，C 1-6-伸烷基未經取代。
根據本發明，苯基、5員至10員雜芳基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代、更佳地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或二取代：F、Cl、Br、CN、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、CF 3、CF 2H、CFH 2、C 1-6-伸烷基-CF 3、C 1-6-伸烷基-CF 2H、C 1-6-伸烷基-CFH 2、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、C(O)-C 1-6-烷基、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2及O-C 1-6-烷基；較佳地F、CH 3、CF 3、CF 2H、CFH 2及OCH 3；更佳地F、CF 3、CF 2H及CFH 2；且最佳地F。
根據本發明，L表示CH 2、CH(CH 3)或CH(CH 2CH 3)。在較佳實施例中，L表示CH 2或CH(CH 3)；更佳地CH 2。
根據本發明，R 1表示C 3-10-環烷基或4員至10員雜環烷基。較佳地，R 1表示C 3-7-環烷基或者5員或6員雜環烷基；更佳地表示C 3-6-環烷基或者5員或6員雜環烷基。
較佳地，R 1選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、二氟環戊基、環己基、二氟環己基、環庚基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、氧雜環庚烷基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基、四氫吡咯基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、二硫雜環戊基、二氫吡咯基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、N-甲基吡啶酮基、吡唑啶基、哌喃基；二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚啉基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及四氫吲哚啉基。
在較佳實施例中，R 1表示 -    C 3-10-環烷基，其選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基； 其中該C 3-10-環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2及CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3，更佳地該C 3-10-環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：CH 3、CF 3、CHF 2及CH 2F，且最佳地該C 3-10-環烷基未經取代或經F單取代或多取代，及/或未經取代或經CH 3單取代； 或 -    4員至10員雜環烷基，其選自由以下組成之群：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、氧雜環庚烷基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基及四氫吡咯基； 其中該4員至10員雜環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2，更佳地該4員至10員雜環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：CH 3、CF 3、CHF 2及CH 2F，且最佳地該4員至10員雜環烷基未經取代或經F單取代或多取代，及/或未經取代或經CH 3單取代。
在另一較佳實施例中，R 1表示 -    C 3-7-環烷基，其選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基； 其中該C 3-7-環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2；或 -    5員或6員雜環烷基，其選自由以下組成之群：四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基及四氫吡咯基； 其中該5員或6員雜環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2。
在更佳實施例中，R 1表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 其中該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該四氫呋喃基或該四氫哌喃基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經CH 3或CF 3單取代；更佳地該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該四氫呋喃基或該四氫哌喃基經F二取代，且未經CH 3取代或經CH 3單取代。
根據本發明，R 2表示H或C 1-6-烷基。較佳地，R 2表示H、CH 3或CH 2CH 3。在尤佳實施例中，R 2表示H。
根據本發明，X表示苯基或5員至10員雜芳基。
較佳地，X表示苯基、氟苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基1,1-二氧化物、異吲哚啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基、噻二唑基、N-甲基吡啶酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基或三嗪基。
在另一較佳實施例中，X表示 -    苯基，其中苯基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代、較佳地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：F、Cl、Br、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2；較佳地F、CH 3及CF 3；更佳地F；或 -    5員至10員雜芳基，其選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基1,1-二氧化物、異吲哚啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基及噻二唑基； 其中該5員至10員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代、較佳地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：F、Cl、Br、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2；較佳地F、CH 3及CF 3；更佳地F。
在較佳實施例中，X表示苯基、吡啶基、吡唑基或吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中該苯基、該吡啶基、該吡唑基或該吡咯并[2,3-b]吡啶基未經取代或經F單取代或多取代、較佳地未經取代或經F單取代。
在尤佳實施例中，X表示
Figure 02_image005
。
根據本發明，R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O) 2-N(H)(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)；較佳地S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O) 2-NH 2、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)；更佳地S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O) 2-NH 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OH、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)；且最佳地S(O) 2-C 1-6-烷基、C(O)-NH 2、OH、S(O)-C 1-6-烷基或S(O) 2-NH 2；且尤其S(O) 2-C 1-6-烷基、C(O)-NH 2、OH或S(O)-C 1-6-烷基。
在另一較佳實施例中，R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)。
較佳地，R 3表示S(O) 2-CH 3、S(O) 2-(環丙基)、S(O) 2-(氧雜環丁烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(吡啶基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(CH 3)、S(O)-N(CH 3) 2、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(CH 3)、S(O) 2-N(H)(環丙基)、S(O) 2-N(CH 3) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(CH 3)、C(O)-N(H)(環丙基)、C(O)-N(CH 3) 2、C(O)-N(CH 3)(環丙基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-環丙基、O-(氧雜環丁烷基)、S(O)-CH 3、S(O)-(環丙基)、S(O)-(氧雜環丁烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(吡啶基)；更佳地S(O) 2-CH 3、S(O) 2-(環丙基)、S(O) 2-(氧雜環丁烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(吡啶基)、S(O) 2-NH 2、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(CH 3)、S(O)-N(CH 3) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(CH 3)、C(O)-N(H)(環丙基)、C(O)-N(CH 3) 2、C(O)-N(CH 3)(環丙基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-環丙基、O-(氧雜環丁烷基)、S(O)-CH 3、S(O)-(環丙基)、S(O)-(氧雜環丁烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(吡啶基)。
在另一較佳實施例中，R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-NH 2、C(O)NH 2、OH或S(O)-C 1-6-烷基；更佳地S(O) 2-C 1-6-烷基、C(O)NH 2、OH或S(O)-C 1-6-烷基。在尤佳實施例中，R 3表示S(O) 2-CH 3、S(O) 2-NH 2、C(O)NH 2、OH或S(O)-CH 3；更佳地S(O) 2-CH 3、C(O)NH 2或OH。
在尤佳實施例中，X表示
Figure 02_image005
； 其中R 3表示S(O) 2-CH 3或C(O)NH 2。
根據本發明，R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、4員至10員雜環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至10員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)。較佳地，R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至10員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)。
較佳地，R 4及R 5中之至少一者不表示H。在另一較佳實施例中，R 4及R 5不表示H。
較佳地，R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、環丁基、CH 2-環丁基、CF 2-環丁基、氧雜環丁烷基、CH 2-氧雜環丁烷基、CF 2-氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、CH 2-四氫呋喃基、CF 2-四氫呋喃基、NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基、O-CH 2-環丙基、O-環丁基、O-CH 2-環丁基、O-氧雜環丁烷基、O-CH 2-氧雜環丁烷基、O-四氫呋喃基或O-CH 2-四氫呋喃基；更佳地H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、CH 2-環丁基、CF 2-環丁基、CH 2-氧雜環丁烷基、CF 2-氧雜環丁烷基、CH 2-四氫呋喃基、CF 2-四氫呋喃基、NH 2、N(H)(CH 3)、N(CH 3) 2、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基、O-CH 2-環丙基、O-環丁基、O-CH 2-環丁基、O-氧雜環丁烷基、O-CH 2-氧雜環丁烷基、O-四氫呋喃基或O-CH 2-四氫呋喃基。
較佳地，R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基。更佳地，R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基。
在另一較佳實施例中，R 4表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基；更佳地F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基；仍更佳地Cl、CHF 2、CF 3、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CF 2CF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CF 3、O-CF 2CH 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2或O-CH 2-環丙基。
在另一較佳實施例中，R 5表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基；更佳地F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基；仍更佳地Cl、CHF 2、CF 3、CH 3或CH(CH 3) 2。
在另一較佳實施例中， R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)；及/或 R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至10員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)。
在尤佳實施例中， -    R 1表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 其中該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該四氫呋喃基或該四氫哌喃基未經取代或經F單取代或多取代，及/或未經取代或經CH 3或CF 3單取代；及/或 -    R 2表示H；及/或 -    L表示CH 2或CH(CH 3)；及/或 -    X表示苯基、吡啶基、吡唑基或吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中該苯基、該吡啶基、該吡唑基或該吡咯并[2,3-b]吡啶基未經取代或經F單取代或多取代、較佳地未經取代或經F單取代；及/或 -    R 3表示S(O) 2-CH 3、C(O)NH 2或OH；及/或 -    R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基；其中R 4及R 5中之至少一者不表示H。
在尤佳實施例中， -    R 1表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 其中該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該四氫呋喃基或該四氫哌喃基未經取代或經F單取代或多取代，及/或未經取代或經CH 3、OCH 3或CF 3單取代；及/或 -    R 2表示H；及/或 -    L表示CH 2或CH(CH 3)；及/或 -    X表示苯基、吡啶基、吡唑基或吡咯并[2,3-b]吡啶基；其中該苯基、該吡啶基、該吡唑基或該吡咯并[2,3-b]吡啶基未經取代或經F單取代或多取代、較佳地未經取代或經F單取代；及/或 -    R 3表示S(O) 2-CH 3、S(O) 2-NH 2、C(O)NH 2、OH、S(O)-NH 2或S(O)-CH 3；及/或 -    R 4表示CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3或O-CHFCF 3；及/或 -    R 5表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基或CH 2-環丙基。
在尤佳實施例中， -    R 1表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基； 其中該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基或該環庚基未經取代或經F單取代或多取代，及/或未經取代或經CH 3、OCH 3或CF 3單取代； -    R 2表示H； -    L表示CH 2或CH(CH 3)； -    X表示
Figure 02_image005
； -    R 3表示S(O) 2-CH 3、S(O) 2-NH 2、C(O)NH 2、OH、S(O)-NH 2或S(O)-CH 3；及/或 -    R 4表示CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 2CH 3、環丙基或CF 2-環丙基；及/或 -    R 5表示F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基或CH 2-環丙基。
在尤佳實施例中， -    R 1表示環丙基、環丁基或環戊基； 其中該環丙基、該環丁基或該環戊基經CF 3、OCH 3及/或CH 3單取代；及/或經F二取代； -    R 2表示H； -    L表示CH 2或CH(CH 3)，較佳地CH 2； -    X表示
Figure 02_image005
； -    R 3表示S(O) 2-CH 3、S(O) 2-NH 2、C(O)NH 2、S(O)-NH 2或S(O)-CH 3；及/或 -    R 4表示CHF 2、CH 2CHF 2、CF 2CH 3、CHFCH 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH 2CH 3、環丙基或CF 2-環丙基，較佳地CF 2CH 3；及/或 -    R 5表示F、Cl、CHF 2、CF 3、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基或CH 2-環丙基，較佳地Cl CH 3、CHF 2或CF 3。
在尤佳實施例中，本發明化合物選自由以下組成之群：
SC-01 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-02 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-03 2-(環戊基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-04 N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-05 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-06 2-(環己基甲基)-4,5-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-07 1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-08 2-(環己基甲基)-4-氟-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-09 1-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-10 4-氰基-2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-11 2-(環己基甲基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-12 2-(環己基甲基)-5-環丙基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-13 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-14 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-甲基磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-15 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(5-甲基磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-16 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氟-3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-17 2-(環己基甲基)-5-甲氧基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-18 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-丙-2-基吡唑-3-甲醯胺
SC-19 2-(環己基甲基)-4-環丙基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-21 N-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-22 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氟-5-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-23 2-[(3,3-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-24 2-(環丁基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-25 2-(環戊基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-26 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-27 2-(環庚基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-28 N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-29 2-(1-環己基乙基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-30 1-(環己基甲基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-31 2-(環庚基甲基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-32 2-(1-環己基乙基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-33 2-(環己基甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-35 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-36 2-(環己基甲基)-N-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-37 2-(環己基甲基)-4-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-38 5-氰基-2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-39 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-41 N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-42 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-氟-5-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-43 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-44 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-45 3,4-二甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-46 2-(環己基甲基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-47 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-48 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺
SC-49 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-50 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺
SC-51 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
SC-52 N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-53 2-(環己基甲基)-N-(1-甲基磺醯基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-54 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-55 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-56 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-57 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-60 2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-61 N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-62 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-63 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-64 2-(環己基甲基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-65 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺
SC-66 N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-67 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-68 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-69 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-73 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
SC-77 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺
SC-78 (1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-80 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-82 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-84 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-85 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-86 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-87 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-88 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-89 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-90 4-(3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-91 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-92 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-93 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-94 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-95 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-96 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-97 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-98 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-99 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-100 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-101 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-102 4-(4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-103 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-104 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-105 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-106 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-108 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-110 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-112 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-114 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-116 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-118 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-120 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-122 4-(3-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-123 3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-124 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-125 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-126 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-127 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-128 4-(3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-129 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-131 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-132 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-133 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-134 4-(3-甲氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-135 4-(3-環丙基-1-((2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-138 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-139 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-140 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-141 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-143 4-(3-環丙基-1-((6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-144 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-145 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-147 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-148 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-149 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-150 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-151 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-153 3-環丙基-4-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-154 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-155 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-異丙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-156 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-157 4-(3-(環丙基甲氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-158 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-159 4-(1-(環丁基甲基)-3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-160 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-161 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-163 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-165 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-166 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-167 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-168 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-169 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-異丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-170 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-171 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-172 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-173 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-174 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-175 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-176 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-177 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-178 4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-179 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-180 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-181 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-182 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-183 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-184 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-185 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-186 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-187 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-188 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-189 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-190 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-191 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-192 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-193 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-194 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-195 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-196 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-197 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-198 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-199 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-200 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-201 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-202 3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-203 4-(3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-204 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-205 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((2-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-206 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-207 3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-208 4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-209 1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-210 1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-211 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-212 1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-213 1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-214 4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-215 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-216 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-217 4-(1-((4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-218 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-219 4-(3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-220 1-((3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-221 4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-222 1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-223 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-224 1-((3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-225 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-226 1-(環己基甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-229 1-(環己基甲基)-4-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-230 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-231 N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-232 1-((1-甲基環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-233 1-((1-氟環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-234 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-235 1-((2,2-二氟環戊基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-236 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-237 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-238 1-(環己基甲基)-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-239 4-(3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-241 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-242 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(5-胺磺醯基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-243 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(6-胺磺醯基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-244 1-(環己基甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-246 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-247 5-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)菸鹼醯胺
SC-248 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)嘧啶-2-甲醯胺
SC-249 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-5-甲基吡啶醯胺
SC-250 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-251 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-2-甲基菸鹼醯胺
SC-252 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-253 6-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-254 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-255 1-((1-羥基環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-256 2-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噁唑-5-甲醯胺
SC-257 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-258 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-259 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-260 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-甲基吡啶醯胺
SC-261 4-(4-氯-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-262 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-263 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-264 3-環丙基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-265 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-266 4-(3-環丙基-1-(環丙基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-267 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-6-甲基吡啶醯胺
SC-268 2-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-5-氟異菸鹼醯胺
SC-269 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-271 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-273 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-274 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-275 3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-276 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-277 3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-278 4-(1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-279 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-280 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(6-(甲基磺醯基)嗒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-281 4-(3-環丙基-1-((3-甲氧基環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-282 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-283 4-(3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-284 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-286 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-289 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-氟吡啶醯胺
SC-290 3-環丙基-1-((3-(二氟甲氧基)環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-291 4-(3-環丙基-1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-293 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-294 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶醯胺
SC-295 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-296 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-297 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-298 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-299 4-(1-((3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-301 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((3-氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-302 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-303 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-304 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-305 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-308 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-309 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-310 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-311 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-312 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-313 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((1-甲基環丙基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-314 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基環丙基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-315 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-316 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-317 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基氧雜環丁烷-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-318 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-319 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-320 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-321 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)嗒嗪-3-甲醯胺
SC-322 3-環丙基-4-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-323 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
SC-324 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
SC-325 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
該化合物呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
在較佳實施例中，本發明化合物係Na V1.8之抑制劑。在本發明之意義上，術語「Na V1.8之抑制劑」較佳意指各別化合物在膜片箝分析中展現對Na V1.8之IC50值為至多10 µM (10∙10 -6mol/L)；更佳地為至多1 µM；仍更佳地為至多500 nM (10 -9mol/L)；甚至更佳地為至多100 nM；且最佳地為至多10 nM。
較佳之測試化合物效能之分析及測定對Na V1.8之IC50之方法闡述於下文實驗部分中。
在較佳實施例中，本發明化合物係Na V1.8之選擇性抑制劑。在本發明之意義上，術語「Na V1.8之選擇性抑制劑」較佳意指各別化合物較佳不展現對Na V1.1、Na V1.2、Na V1.4、Na V1.5及Na V1.6之任何抑制活性。熟習此項技術者知曉確定化合物是否展現對Na V1.1、Na V1.2、Na V1.4、Na V1.5及Na V1.6中之任一者之抑制性效應的適宜方式。
因此，本發明係關於用於抑制Na V1.8之本發明化合物。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療疼痛之本發明化合物。本發明之另一態樣係關於治療疼痛之方法；其包括向有需要之個體、較佳人類投與治療有效量之本發明化合物。
本發明之另一態樣係關於作為藥劑之本發明化合物。
本發明之另一態樣係關於包含本發明化合物之醫藥劑型。較佳地，醫藥劑型包含本發明化合物及一或多種醫藥賦形劑，諸如生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質；及視情況一或多種其他藥理學活性成分。適宜生理學上可接受之載劑、添加劑及/或輔助物質之實例為填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。該等物質為熟習此項技術者所已知(參見H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff)。
本發明之醫藥劑型較佳用於全身、外用或局部投與，較佳用於經口投與。因此，醫藥劑型可呈液體、半固體或固體形式，例如呈注射溶液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧、懸浮液、錠劑、貼劑、膜、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、乳霜、洗劑、凝膠、乳液、氣溶膠形式或呈多微粒形式，例如呈微丸或顆粒形式，若適當壓製成錠劑、倒入膠囊中或懸浮於液體中，且亦可原樣投與。
本發明之醫藥劑型較佳藉助此項技術中已知之習用構件、裝置、方法及製程來製備。欲投與給患者之本發明化合物之量可變化，且取決於(例如)患者之體重或年齡且亦取決於投與類型、適應症以及病症之嚴重程度。每kg患者體重較佳投與0.001 mg/kg至100 mg/kg、更佳0.05 mg/kg至75 mg/kg、最佳0.05 mg/kg至50 mg之本發明化合物。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療疼痛之本發明之醫藥劑型。本發明之另一態樣係關於治療疼痛之方法；其包括向有需要之個體、較佳人類投與本發明之醫藥劑型。
實例 實驗方案
在實驗方案之描述中使用以下縮寫：ABPR =自動背壓調控器；ACN =乙腈；aq.=水性；Boc =第三丁基氧基羰基；DAST =二乙基胺基三氟化硫；dba =二亞苄基丙酮，mCPBA =間氯過氧苯甲酸；DCE =二氯乙烷，DCM =二氯甲烷；DIAD =偶氮二甲酸二異丙基酯；DIPEA = N, N-二異丙基乙胺；DMF = N, N-二甲基甲醯胺；DMP =戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)，DMSO =二甲亞砜；dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EDC∙HCl = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc或EA =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；HATU =六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；h =小時；HPLC =高效液相層析；Int =中間體；KHMDS =雙(三甲基矽基)醯胺鉀，KO tBu =第三丁醇鉀，LAH =氫化鋁鋰，LCMS =液相層析-質譜；LiHMDS =雙(三甲基矽基)醯胺鋰， mCPBA =間氯過氧苯甲酸，MeCN =乙腈；MeOH =甲醇；min =分鐘；Ms =甲磺醯基；MTBE =甲基第三丁基醚；向山氏試劑(Mukaiyama’s regant) = 2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物，MW =分子量；NCS = N-氯琥珀醯亞胺，NIS = N-碘琥珀醯亞胺，NMM = N-甲基嗎啉，NMR =核磁共振；prep.=製備型；PTSA =對甲苯磺醯氯；RP =反相；RT =室溫；R t=滯留時間；sat.=飽和；SEM = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基，SFC =超臨界流體層析；TBAF =四正丁基氟化銨，TEA =三乙胺；Tf =三氟甲基磺醯基；TFA =三氟乙酸；TLC =薄層層析；THF =四氫呋喃；TMS =三甲基矽基，TMSCl =三甲基矽基氯；托格尼氏試劑(Togni’s reagent) = 1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮，TPP =三苯基膦；Ts =對甲苯磺醯基；pTSA =對甲苯磺酸；Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽。 通用合成方案
如方案1中所圖解說明，本發明之化合物可藉由利用適當官能化之通式(B)之烷基化試劑(其中Y為脫離基，諸如Br、Cl、OTs、OMs、OTf)在鹼性條件下對通式(A)之1 H-吡唑-5-甲酸烷基酯進行 N-烷基化來製備，得到通式(C)化合物。或者，通式(C)之中間體可使用(A)型1 H-吡唑-5-甲酸烷基酯與通式(B)之醇(其中Y為OH)之間的光延反應(Mitsunobu reaction)來製備( Chem.Rev. 2009, 109, 6, 2551-2651)。通式(C)之中間體可在強陰離子鹼(較佳LiHMDS或KHMDS)存在下，在通式(D)之(雜)芳基胺之親核加成後進一步轉化成通式(E)之雜芳基甲醯胺( Chem.Com. 2014, 50, 15094-15097, Tet.Lett. 1999, 40, 6177-6180)。 方案 1 ：L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5係如技術方案1中所定義。
Figure 02_image009
或者且如方案2中所圖解說明，在羧酸活化試劑(較佳EDC∙HCl、HATU、POCl 3或SOCl 2)及鹼(較佳吡啶或DIPEA)存在下，使用與通式(D)之(雜)芳基胺之醯胺偶合，通式(C)之中間體可水解成通式(F)之羧酸且轉化成通式(E)化合物(March's Advanced Organic Chemistry , 2007，第6版，第1427-1474頁)，以提供通式(E)化合物。 方案 2 ：L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5係如技術方案1中所定義。
Figure 02_image010
或者且如方案3中所圖解說明，通式(F)之羧酸可在文獻(March's Advanced Organic Chemistry , 2007，第6版，第1427-1474頁)中充分例證之偶合條件下在與通式(G)之胺進行醯胺偶合後轉化成通式(H)之甲醯胺。通式(H)之中間體可進一步用於與通式(I)之相應芳基鹵化物或雜芳基鹵化物、較佳與相應芳基溴化物、芳基碘化物、雜芳基溴化物或雜芳基碘化物之金屬催化之C-N偶合反應中，以提供通式(E)化合物。金屬催化之C-N偶合反應為此項技術中所眾所周知( Current Organic Synthesis, 2011, 8, 53)。有利之C-N偶合反應為鈀及銅催化之交叉偶合反應( Chem.Rev. 2016, 116, 12564； Chem.Soc.Rev. 2014, 43, 3525； Chem.Sci. 2010, 1, 13)。 方案 3 ：L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5係如技術方案1中所定義。Z =鹵素。
Figure 02_image012
或者且如方案4中所圖解說明，在文獻中充分例證之金屬催化之偶合條件下，當-W為保護基團時，通式(J)之鹵化吡唑可轉化成通式(L)之吡唑，或若W為-L-R 1，則可轉化成(C) ( Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483； Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 412-443； J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10770-10771； J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540； Chem. Rev. 2011, 111, 4475-4521； Org. Lett. 2002, 4, 973-976.)。較佳者為在鈀催化下(較佳使用Pd(PPh 3) 4及PdCl 2(dppf)作為觸媒)之鈴木偶合(Suzuki coupling) (Q為硼酸或硼酸酯)、在銅催化下(較佳使用CuI)使用R 5-Q (R5 =烷氧基且Q=鈉)進行醚形成、銅催化之三氟甲基化( Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 155-181)或鈀催化之腈加成。如方案1中所概述，通式(J)之吡唑可自吡唑之鹵化(較佳使用NIS或NCS)及隨後W之連接獲得。或者，可使用相同化學，用腈代替烷基酯(例如 IntB-115)。 方案 4 ：L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5係如技術方案1中所定義。hal =鹵素、較佳碘，W =保護基團(較佳SEM)或-L-R 1。
Figure 02_image014
在一些實施例中，通式(D)之(雜)芳基胺或通式(I)之(雜)芳基鹵化物需要攜載一個或若干個保護基團(最常見在R 3上)，諸如苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、第三丁基氧基羰基(Boc)及第三丁基( tBu)，該等保護基團在醯胺鍵形成(視情況選用之步驟-3，方案1至3)後使用此項技術中已知之標準去保護方案去保護(T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 2007, 696-926)。在一些實施例中，需要使用此項技術中已知之標準去保護方案裂解其他保護基團，如SEM (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基)或MOM (甲氧基甲基)(T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 2007, 696-926)。
通式(A)之1 H-吡唑-5-甲酸烷基酯、通式(B)之烷基化試劑、通式(D)之(雜)芳基胺及通式(I)之(雜)芳基鹵化物可商業購得或如本發明中所闡述來製備或根據熟習此項技術者已知之標準程序來合成。
在一些實施例中，需要使用熟習此項技術者已知之其他方案將通式E之甲醯胺轉化成目標化合物，該等其他方案為例如氧化(類似於針對SC-35步驟-2所闡述之程序)、醯胺化(類似於針對SC-21步驟2、3所闡述之程序)或磺醯化。 合成中間體之製備1-(環己基甲基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B1)之合成：
Figure 02_image015
步驟-1：在環境溫度下向3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(500 mg, 2.57 mmol, 1.00當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1100 mg, 7.71 mmol, 3.00當量)，且將反應混合物攪拌15 min。添加(溴甲基)環己烷(0.5 mL, 3.85 mmol, 1.50當量)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h，接著傾倒至冰-水(20 mL)中且用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；40% EtOAc/己烷)純化該粗產物，得到1-(環己基甲基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(400 mg, 1.37 mmol, 54%)。
步驟-2：在0℃下向1-(環己基甲基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(350 mg, 1.20 mmol, 1.00當量)於THF/H 2O (5 mL, 4:1)中之溶液中添加LiOH一水合物(152 mg, 3.61 mmol, 3.00當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，在減壓下濃縮，用水(10 mL)稀釋，用飽和NaHSO 4水溶液酸化至pH = 4且用EtOAc (50 mL)萃取。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得1-(環己基甲基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B1) (320 mg, 1.15 mmol, 96%)。LCMS：m/z [M-H] -= 275.2 (計算值= 275.1)。 1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B6)之合成：
Figure 02_image017
步驟-1：在室溫下向2-重氮乙酸乙基酯(6.0 g, 52.58 mmol, 1.00當量)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加丁-2-酮(7.0 mL, 105.17 mmol, 2.00當量)及吡咯啶(0.45 mL, 5.25 mmol, 0.10當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在起始材料完全轉化後(藉由TLC監測)，用冰淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；30%-40% EtOAc/己烷)純化該粗產物，得到4,5-二甲基-1 H-吡唑-3-甲酸乙基酯。產率：34% (3.0 g, 17.84 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向4,5-二甲基-1 H-吡唑-3-甲酸乙基酯(0.80 g, 4.76 mmol, 1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.10 g, 9.52 mmol)及(溴甲基)環己烷(2.52 g, 14.28 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h，用冰-水淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；30%-40% EtOAc/己烷)純化該粗產物，得到1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：48% (0.60 g, 2.27 mmol)。
步驟-3：在0℃下向1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.35 g, 1.32 mmol, 1.00當量)於乙醇(7.5 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(1.32 mL, 2.64 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用水稀釋，用飽和NaHSO 4水溶液酸化至pH約4，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B6)。產率：80% (0.25 g, 1.05 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 237.4 (計算值= 237.2)。 4-氰基-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B7)之合成：
Figure 02_image019
步驟-1：向4-溴-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.00 g, 0.09 mmol, 1.00當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加(溴甲基)環己烷(1.64 mL, 0.11 mmol)，之後添加K 2CO 3(2.69 g, 0.19 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h，接著用冰冷水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於石油醚中之8% EtOAc溶析來純化粗產物，得到4-溴-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯( Int-B25)。產率：1.5 g (51%)。
步驟-2：向4-溴-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(600 mg, 0.02 mmol, 1.00當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加Zn(CN) 2(469 mg, 0.04 mmol)及Zn塵(260 mg, 0.04 mmol)。將所得混合物用氬氣吹掃5 min，之後添加Pd 2(dppf)Cl 2∙DCM (274 mg, 0.003 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(554 mg, 0.01 mmol)。將反應混合物於微波反應器中在130℃下攪拌2 h，接著經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌濾餅，用冰冷水(30 mL)稀釋合併的濾液且最後用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於石油醚中之12% EtOAc溶析來純化所得殘餘物，得到4-氰基-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：(260 mg, 52%)。
步驟-3：在0℃下向4-氰基-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(260 mg, 0.01 mmol)於THF/MeOH/H 2O (1:1:1) (20 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH一水合物(131 mg, 0.03 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌12 h，接著用H 2O (20 mL)稀釋，用2 N HCl水溶液(10 mL) (pH=2)酸化，且用二乙醚(30 mL)萃取。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-氰基-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B7)。產率：220 mg (94%)。LCMS：m/z [M+H] += 234.1 (計算值= 234.1)。 1-(環己基甲基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B8)之合成：
Figure 02_image021
步驟-1：在10℃下向3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.00 g, 7.14 mmol, 1.00當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加KOtBu (1.6 g, 14.28 mmol)及(溴甲基)環己烷(1.6 g, 10.71 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，接著用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌且在減壓下濃縮以得到粗產物，其在藉由使用於石油醚中之5%-20% EtOAc在矽膠(100-200目)上急速管柱層析純化後提供350 mg之1-(環己基甲基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。
步驟-2：在10℃下向1-(環己基甲基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(350 mg, 1.48 mmol, 1.00當量)於MeOH/THF/H 2O (1:1:1, 10 mL)中之溶液中添加LiOH一水合物(390 mg, 2當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌3 h，接著在減壓下濃縮，用水(10 mL)稀釋，用飽和KHSO 4水溶液(pH=2)酸化且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到220 mg 1-(環己基甲基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B8)。LCMS：m/z [M+H] += 223.1 (計算值= 223.1)。 1-(環丁基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B12)之合成：
Figure 02_image023
步驟-1：在環境溫度下在氬氣氛下向3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.01 g, 4.80 mmol, 1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.68 g, 14.41 mmol, 3.00當量)。將所得反應混合物攪拌15 min，且接著在室溫下添加(溴甲基)環丁烷(0.49 mL, 4.367 mmol, 1.10當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18 h，接著用水(80 mL)稀釋，用EtOAc (2 × 70 mL)萃取且用鹽水(50 mL)洗滌。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上使用0%-40% EtOAc/己烷作為溶析液來純化粗產物，得到1-(環丁基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(450 mg, 33%)。
步驟-2：在0℃下向1-(環丁基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(300 mg, 1.085 mmol, 1.00當量)於THF/水(9 mL, 2:1)中之溶液中添加LiOH一水合物(91.1 mg, 2.172 mmol, 2.00當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌18 h。使反應混合物冷卻至0℃，用1 N HCl水溶液酸化至pH約3，且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環丁基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B12) (210 mg, 77%)。LCMS：m/z [M+H] += 249.1 (計算值= 249.1)。 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B22)之合成：
Figure 02_image025
步驟-1：在環境溫度下向4,5-二甲基-1 H-吡唑-3-甲酸乙基酯(746 mg, 4.44 mmol, 1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.9 g, 8.88 mmol, 2.00當量)及甲磺酸(4,4-二氟環己基)甲基酯(6.66 mmol, 1.50當量)，且將反應混合物加熱至100℃持續16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc (50 mL)洗滌濾餅。將合併的濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；40%-50% EtOAc/己烷)純化該粗產物，產生1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：37% (1.66 mmol)。
步驟-2：在0℃下向1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(700 mg, 2.34 mmol, 1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(2.34 mL, 4.67 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。用水(30 mL)稀釋所得殘餘物，用飽和NaHSO 4水溶液酸化至pH = 4且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生粗製1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B22) (630 mg, 99%)，其不經額外純化即用於後續步驟中。LCMS：m/z [M-H] -= 271.2 (計算值= 271.1)。 1-(環己基甲基)-4-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B26)之合成：
Figure 02_image027
步驟-1：將4-溴-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯( Int-B25) (0.35 g, 1.16 mmol, 1.00當量)於無水DMF (12 mL)中之溶液用氬氣脫氣15 min，之後在環境溫度下添加Na 2CO 3(0.25 g, 2.3 mmol)、PdCl 2(dppf)∙DCM (47 mg, 0.06 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.39 mL, 2.09 mmol)，且接著於密封管中將反應混合物加熱至90℃-100℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，添加冰-水且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；0%-20% EtOAc/己烷)純化該粗產物，產生1-(環己基甲基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：65% (0.20 g, 0.76 mmol)。
步驟-2：將1-(環己基甲基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.20 g, 0.76 mmol, 1.00當量)於MeOH/THF (2:1)中之溶液用氮氣脫氣15 min，之後在環境溫度下添加PtO 2(0.10 g)。將反應混合物在環境溫度下在氫氣囊壓力下攪拌15 min。經由矽藻土墊過濾所得混合物，且將濾液在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於己烷中之0%-20% EtOAc溶析來純化該粗產物，產生1-(環己基甲基)-4-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：85% (0.17 g, 0.64 mmol)。
步驟-3：在環境溫度下向1-(環己基甲基)-4-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.17 g, 0.64 mmol, 1.00當量)於THF/MeOH/H 2O (2:2:1)中之溶液中添加NaOH (0.10 g, 2.58 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且用飽和KHSO 4水溶液酸化(觀察到沈澱)。經由燒結漏斗過濾所得懸浮液，用水洗滌濾餅且在減壓下乾燥(去除作為與甲苯之共沸混合物之殘餘水)，產生1-(環己基甲基)-4-異丙基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B26)。產率：93% (0.15 g, 0.60 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 251.2 (計算值= 251.2)。 1-(環己基甲基)-4-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B27)之合成：
Figure 02_image029
步驟-1：在環境溫度下向4-溴-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯( Int-B25) (0.05 g, 0.166 mmol, 1.00當量)於甲苯(2.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(0.141 g, 0.664 mmol)及環丙基硼酸(0.03 g, 0.249 mmol)。在使用氬氣將反應物脫氣15 min後，在環境溫度下添加Pd(PPh 3) 4(0.019 g, 0.016 mmol)。接著將反應混合物加熱至110℃持續16 h。在反應完成後，經由燒結玻璃過濾器過濾反應混合物，用EtOAc (10 mL)洗滌濾餅，且將合併的濾液在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(矽膠，於己烷中之0%至70%丙酮)純化所得粗製殘餘物，得到1-(環己基甲基)-4-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：69% (0.03 g, 0.114 mmol)。
步驟-2：在0℃下向1-(環己基甲基)-4-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.37 g, 1.41 mmol, 1.00當量)於甲醇/THF/H 2O (1:1:0.5) (15.0 mL)中之溶液中添加NaOH (0.226 g, 5.64 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物。用水稀釋所得殘餘物，用飽和NaHSO 4水溶液酸化且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-4-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B27)。產率：77% (0.27 g, 1.088 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 249.2 (計算值= 249.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image031
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及4-甲基苯磺酸(4,4-二氟環己基)甲基酯 LCMS：m/z [M-H] -= 311.38，(計算值= 311.08)。
Figure 02_image033
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環戊烷 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 13.90 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H9, 1.58 - 1.52 (m, 6H), 1.25 - 1.15 (m, 2H)。
Figure 02_image035
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及4-(溴甲基)四氫-2 H-哌喃 LCMS：m/z [M-H] -= 277.0，(計算值= 277.1)。   
Figure 02_image037
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及4-甲基苯磺酸(4,4-二氟環己基)甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 313.31 (計算值= 313.10)。
Figure 02_image039
 類似於 Int-B8之合成，在第一步中使用3-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 249.2 (計算值= 249.2)。
Figure 02_image041
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用3-甲氧基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 239.1 (計算值= 239.1)。
Figure 02_image043
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及3-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 313.12 (計算值= 313.10)。
Figure 02_image045
 類似於 Int-B12之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環戊烷 LCMS：m/z [M+H] += 263.1 (計算值= 263.1)。
Figure 02_image047
 類似於 Int-B12之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 277.1 (計算值= 277.1)。
Figure 02_image049
 類似於 Int-B12之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環庚烷 LCMS：m/z [M+H] += 291.1 (計算值= 291.1)。
Figure 02_image051
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及4-(溴甲基)四氫-2 H-哌喃 LCMS：m/z [M+H] += 279.1 (計算值= 279.1)。
Figure 02_image053
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用1-(1-環己基乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及甲磺酸1-環己基乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 291.2 (計算值= 291.1)。
Figure 02_image055
 類似於 Int-B12之合成之步驟-1，使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 305.2 (計算值= 305.2)。
Figure 02_image057
 類似於 Int-B12之合成之步驟-1，使用4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環庚烷 LCMS：m/z [M+H] += 319.2 (計算值= 319.2)。
Figure 02_image059
 類似於 Int-B1之合成之步驟1，使用1-(1-環己基乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及甲磺酸1-環己基乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 319.4 (計算值= 319.2)。
Figure 02_image061
 類似於 Int-B7之合成，在第一步中使用3-溴-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 234.3 (計算值= 234.1)。
Figure 02_image063
 類似於 Int-B1之合成，在第一步中使用4,5-二甲基-1 H-吡唑-3-甲酸乙基酯及4-(溴甲基)四氫-2 H-哌喃 LCMS：m/z [M+H] += 239.2 (計算值= 239.1)。
Figure 02_image065
 類似於 Int-B12之合成，在第一步中使用4-氟-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 227.05 (計算值= 227.12)。
Figure 02_image067
 類似於 Int-B12之合成，在第一步中使用4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 223.19 (計算值= 223.15)。
Figure 02_image069
 類似於 Int-B1之合成，使用1H-吡唑-5-甲酸甲基酯及(溴甲基)環己烷 LCMS：m/z [M+H] += 209.27 (計算值= 209.13)。
Figure 02_image071
 類似於 Int-B1之合成，使用1-(1-環己基乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯及2-(溴甲基)-1,1-二氟環戊烷 LCMS：m/z [M+H] += 299.23 (計算值= 299.08)。
Figure 02_image073
 類似於 Int-B1之合成，使用3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯及(溴甲基)環丙烷 LCMS：m/z [M+H] += 275.10 (計算值= 275.10)。
3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B29)之合成：
Figure 02_image075
步驟1：將NIS (2.74 g, 12.22 mmol, 1.1當量)添加至5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(2.0 g, 11.11 mmol, 1.0當量)及TFA (379.9 mg, 3.33 mmol, 0.3當量)於ACN (20 mL)中之溶液中，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋該殘餘物。將有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：58% (2.5 g)。
步驟2：將3-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.400 g, 1.307 mmol, 1.0當量)、甲磺酸(四氫-2H-哌喃-3-基)甲基酯(0.304 g, 1.568 mmol, 1.2當量)及K 2CO 3(0.270 g, 1.960 mmol, 1.5當量)於乙腈(10 mL)中之溶液加熱至70℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物。將有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，藉由管柱層析使用於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化該殘餘物，得到3-環丙基-4-碘-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(300 mg，粗製物)。
步驟3：將CuI (211.6 mg, 1.113 mmol, 1.5當量)添加至3-環丙基-4-碘-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.300 g, 0.742 mmol, 1.0當量)及KF (51.6 mg, 0.891 mmol, 1.2當量)於DMF (8 mL)中之溶液中。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，之後添加TMSCF 3(0.527 g, 3.712 mmol, 5.0當量)。接著將反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(5 mL)淬滅且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物。將有機層用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，藉由管柱層析使用於石油醚中之20%乙酸乙酯作為溶析液純化該殘餘物，得到3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(300 mg，粗製物)。
步驟4：向3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.300 mg, 0.867 mmol, 1.0當量)於EtOH:THF (1:1, 4 mL)中之溶液中添加2 N NaOH (6 mL)。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌16 h。用水(15 mL)稀釋反應混合物，用1 N HCl水溶液酸化至pH約2，且用二氯甲烷中之10%甲醇(2 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B29) (200 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 319.1 (計算值= 319.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image077
 類似於 Int-B29之合成，在步驟2中使用甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 327.0 (計算值= 327.1)。
Figure 02_image079
 類似於 Int-B29之合成，在步驟2中使用甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 313.2 (計算值= 313.1)。
Figure 02_image081
 類似於 Int-B29之合成，但對於吡唑烷基化使用 Int-B32之合成中之步驟4，在步驟3中使用(3,3-二氟環丁基)甲醇及以下經改進條件：甲基硼酸、PdCl 2(dppf)、K 2CO 3、H 2O/二噁烷，100℃，16 h LCMS：m/z [M-H] -= 257.3 (計算值= 257.1)。
Figure 02_image083
 類似於 Int-B29之合成，在步驟2中使用甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 327.0 (計算值= 327.1)。
Figure 02_image085
 類似於 Int-B29之合成，但在步驟2中使用3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷 LCMS：m/z [M+H] += 349.2 (計算值= 349.1)。
Figure 02_image087
 類似於 Int-B29之合成，在步驟2中使用(溴甲基)環己烷 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 14.32 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H), 4.06 - 3.98 (m , 1H), 2.28 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.20 - 1.05 (m, 3H)。
3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B30)之合成：
Figure 02_image089
步驟1：在環境溫度下向3-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.5 g, 4.902 mmol, 1.0當量)於乙腈(50 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(2.0 g, 14.706 mmol, 3.0當量)及甲磺酸(2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基酯(1.8 g, 7.353 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至90℃持續16 h。過濾該反應混合物，且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，使用管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-4-碘-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.85 g，粗製物)。
步驟2：在環境溫度下向3-環丙基-4-碘-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(400 mg, 0.873 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (248.8 mg, 1.309 mmol, 1.5當量)及KF (60.8 mg, 1.047 mmol, 1.2當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘，之後在環境溫度下添加TMSCF 3(650.6 mg, 4.366 mmol, 5.0當量)。將所得反應混合物加熱至100℃持續48 h。反應以相同大小之兩個不同批次進行，將該兩個不同批次合併用於後處理。在冷卻至環境溫度後，將合併的反應混合物用水(50 mL)稀釋且用二乙醚(2×50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(800 mg，粗製物)。
步驟3：在環境溫度下向3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(400 mg, 1.0 mmol, 1.0當量)於THF: MeOH: H2O (1:1:0.5, 25 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O溶液(210 mg, 5.0 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得殘餘物，用水(10 mL)稀釋該殘餘物，用1 NHCl水溶液酸化至pH約2，且用二氯甲烷中之5% MeOH (2×50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B30) (400 mg，粗製物)。LCMS m/z [M+H] += 373.2 (計算值= 373.1)
Figure 02_image091
步驟4：在氬氣氛下在環境溫度下向2-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸(2.0 g, 11.111 mmol, 1.0當量)於乙酸(20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10%, w/w, 2.0 g)。將所得反應混合物在氫氣壓力下(使用氫氣囊)在環境溫度下攪拌48 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOAc (50 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸(2.0 g，粗製物)。
步驟5：在0℃下向2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸(2.0 g, 10.869 mmol, 1.0當量)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH (1 M, 16.3 mL, 16.304 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3 h。用飽和Na 2SO 4溶液(10 mL)淬滅反應混合物且攪拌30分鐘。經由矽藻土床過濾反應混合物，用乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到(2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲醇(2.0 g，粗製物)。
步驟6：在0℃下向(2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲醇(2.0 g, 11.764 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.8 mL, 35.292 mmol, 3.0當量)及MsCl (1.35 mL, 17.647 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基酯(2.2 g，粗製物)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z [M+H] += 372.9 (計算值= 373.1)
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image093
 類似於 Int-B30 之合成 LCMS：m/z [M+H] += 327.2 (計算值= 327.1)。
Figure 02_image095
 類似於 Int-B30 之合成 LCMS：m/z [M+H] += 373.2 (計算值= 373.1)。
Figure 02_image097
 類似於 Int-B30 之合成 LCMS：m/z [M+H] += 319.2 (計算值= 319.1)。
Figure 02_image099
 類似於 Int-B30 之合成 LCMS：m/z [M+H] += 339.2 (計算值= 339.1)。
Figure 02_image101
 類似於 Int-B30之合成，但對於吡唑烷基化使用 Int-B32之合成中之步驟4 LCMS：m/z [M+H] += 355.2 (計算值= 355.1)。
3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( IntB-31)之合成：
Figure 02_image103
類似於 Int-30之合成之前三步來製備 IntB-31。LCMS m/z [M+H] += 372.9 (計算值= 373.1)
Figure 02_image105
步驟1：在氬氣氛下在環境溫度下向5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸(2.5 g, 13.88 mmol, 1.0當量)於乙酸(20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10% w/w, 2.0 g)。將所得反應混合物在氫氣壓力下(使用氫氣囊)在環境溫度下攪拌16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOAc (50 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸(2.5 g，粗製物)。
步驟2：在0℃下向5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸(2.5 g, 13.58 mmol, 1.0當量)於乙腈(50 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(2.81 g, 20.37 mmol, 1.5當量)及碘甲烷(2.9 g, 20.37 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且接著攪拌16 h。過濾該反應混合物，且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮，得到5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸甲基酯(2.5 g，粗製物)。
步驟3：在0℃下向5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-甲酸甲基酯(2.5 g, 12.62 mmol, 1.0當量)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH (1 M, 18.92 mL, 18.93 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3 h。用飽和Na 2SO 4溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且將所得混合物攪拌30分鐘。經由矽藻土床過濾該混合物，用乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到(5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲醇(1.5 g，粗製物)。
步驟4：在0℃下向(5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲醇(1.5 g, 8.81 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.34 g, 13.22 mmol, 1.5當量)及MsCl (1.51 g, 13.22 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基酯(2.1 g，粗製物)。該化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B32)之合成：
Figure 02_image107
步驟-1：在0℃下向3-環丙基-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(20.0 g, 65.57 mmol, 1.0當量)於DCM (200 mL)中之溶液中添加DIPEA (34.37 mL, 535.58 mmol, 3.0當量)，且將混合物攪拌30 min。接著在0℃下逐滴添加SEM-Cl (15.61 mL, 131.14 mmol, 1.2當量)於DCM (100 mL)中之溶液。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰水淬滅反應混合物，且用DCM (2×250 mL)萃取。將有機層用鹽水(250 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於己烷中之5% EA作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯及5-環丙基-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯。產率：兩種區域異構物之組合為90% (22.0 g, 51.49 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向3-環丙基-4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(10.0 g, 22.96 mmol, 1.0當量)於DMF (60 mL)中之溶液中添加KF (4.0 g, 69.76 mmol, 3.0當量)及TMSCF 3(23.8 mL, 160.54 mmol, 7.0當量)，之後添加CuI (8.72 g, 45.94 mmol, 2.0當量)。於密封管中將反應混合物加熱至90℃持續10 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且接著用冷水(300 mL)稀釋。經由矽藻土床過濾反應混合物，用乙酸乙酯(800 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液用水(3×100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥。將合併的有機層在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之2%-5% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：78% (7.8 g, 11.23 mmol)。
步驟-3：在0℃下向3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(4.7 g, 12.43 mmol, 1.0當量)於EtOH (35 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2.5 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用乙酸乙酯(800 mL)稀釋所獲得之殘餘物，隨後用飽和NaHCO 3溶液(200 mL)、水(2×100 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之6% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：58% (1.8 g, 7.25 mmol)。
步驟-4：在0℃下向3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.03 mmol, 1.0當量)、(3,3-二氟環丁基)甲醇(736 mg, 6.04 mmol, 2.0當量)及三苯基膦(2.1 g, 8.0 mmol, 2.0當量)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.5 mL, 8.06 mmol, 2.0當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。用水淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將有機層用冷鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，10% EA/己烷)純化該粗產物，得到3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：49% (700 mg, 1.98 mmol)。
步驟-5：向3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(750 mg, 2.13 mmol, 1.0當量)於THF:H 2O (4:1, 12.5 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (268 mg, 6.39 mmol, 3.0當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。將反應混合物用飽和NaHSO 4溶液酸化且用DCM (3 × 20 mL)萃取。使有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B32)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。產率：70% (485 mg, 1.49 mmol)。LCMS：m/z [M-H] -= 323.1 (計算值= 323.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image109
 類似於 Int-B32之合成，使用(2,2-二氟環丁基)甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS m/z [M-H] -= 323.2 (計算值= 323.1)。
Figure 02_image111
 類似於 Int-B32之合成，使用(6-甲基氧雜環己烷-2-基)甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 333.3 (計算值= 333.3)
Figure 02_image113
 類似於 Int-B32之合成，使用(2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 333.2 (計算值= 333.3)
Figure 02_image115
 類似於 Int-B32之合成，使用環丁基甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 289.2 (計算值= 289.1)。
Figure 02_image117
 類似於 Int-B32之合成，使用(4,4-二氟環己基)甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 353.2 (計算值= 353.1)
Figure 02_image119
 類似於 Int-B32之合成(步驟4及步驟5)，使用[(1 R)-3,3-二氟環戊基]甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 313.2 (計算值= 313.1)
Figure 02_image121
 類似於 Int-B32之合成(步驟4及步驟5)，使用[(1 S)-3,3-二氟環戊基]甲醇代替(3,3-二氟環丁基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 313.4 (計算值= 313.1)
3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B38)之合成：
Figure 02_image123
步驟-1：在環境溫度下向3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.5 g, 10.08 mmol, 1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.5 g, 25.20 mmol, 2.5當量)及甲磺酸氧雜環己烷-2-基甲基酯(2.35 g, 12.09 mmol, 1.2當量)。將反應混合物加熱至80℃持續16 h。在反應完成後，用冰稀釋反應混合物且用EtOAc (3×80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發以獲得粗產物，經由combiflash管柱層析(矽膠；0%-40% EtOAc/己烷作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-1-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：60% (2.1 g, 6.06 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向3-環丙基-1-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.1 g, 6.06 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)、EtOH (20 mL)及H 2O (10 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (0.51 g, 12.13 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物且用冰水稀釋。將水層用飽和KHSO 4溶液酸化至pH 2。將固體過濾出且與甲苯一起共蒸發，產生3-環丙基-1-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B38)。產率：88% (1.7 g, 5.34 mmol)。LCMS m/z [M+H] += 319.0 (計算值319.3)。 3-環丙基-4-(二氟甲基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B40)之合成：
Figure 02_image125
步驟-1：在0℃下經15分鐘將POCl 3(33.8 mL, 362 mmol, 5.0當量)逐滴添加至DMF (11.2 mL, 145 mmol, 2當量)中。將所得反應混合物在0℃下攪拌30 min，之後在0℃下添加5-環丙基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(9.0 g, 72.58 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至100℃持續2 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且添加飽和NaHCO 3溶液及碎冰。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠；0%-100% EtOAc/己烷作為溶析液)純化該粗產物，產生5-氯-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲醛。產率：20% (2.6 g, 15.24 mmol)。
步驟-2：將5-氯-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0 g, 11.76 mmol, 1.0當量)於乙醇(80 mL)中之溶液用氬氣脫氣10 min，之後在環境溫度下添加NaOAc (2.89 g, 35.29 mmol, 3.0當量)及PdCl 2(dppf) (0.86 g, 1.17 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在17.23巴CO氣體壓力下加熱至120℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾且將濾液濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-60% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-環丙基-4-甲醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：40% (1.0 g, 4.80 mmol)。
步驟-3：在0℃下向3-環丙基-4-甲醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.3 g, 1.44 mmol, 1.0當量)中逐滴添加DAST (3 mL)，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，且接著藉由添加冷的飽和NaHCO 3溶液淬滅並用EtOAc (3×100 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠；0%-40% EtOAc/己烷作為溶析液)純化該粗產物，產生3-環丙基-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：40% (0.125 g, 4.80 mmol)。
類似於 Int-B32之合成步驟4及5進行步驟4及步驟5，以產生3-環丙基-4-(二氟甲基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B40)：產率：78% (0.10 g, 0.332 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 301.3 (計算值= 301.3)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image127
 類似於 Int-B40之合成，使用(3,3-二氟環戊基)甲醇代替(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 321.3 (計算值= 321.1)
1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B41)之合成：
Figure 02_image129
步驟-1：在環境溫度下向3-羥基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(10 g, 70.42 mmol, 1.0當量)於DMF (180 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(25.24 g, 77.46 mmol, 1.1當量)及苄基溴(8.36 mL, 70.42 mmol, 1.0當量)，且將反應混合物攪拌16 h。接著用碎冰淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：73% (12 g, 51.67 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.5 g, 10.77 mmol, 1.0當量)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (2.9 g, 12.92 mmol, 1.2當量)，且將反應物攪拌1 h。用碎冰淬滅反應混合物，且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水及飽和Na 2S 2O 3溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-(苄基氧基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：73% (2.8 g, 7.82 mmol)。
步驟-3：在0℃下向3-(苄基氧基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.7 g, 7.54 mmol, 1.0當量)於DCM (35 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (3.75 mL, 22.62 mmol, 3.0當量)，且將混合物在該溫度下攪拌0.5 h。在0℃下將SEM-Cl (1.6 mL, 9.05 mmol, 1.2當量)添加至反應混合物中。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。接著用碎冰淬滅反應混合物，且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗製化合物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-15% EtOAc作為溶析液)純化該粗製化合物，產生3-(苄基氧基)-4-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：81% (3 g, 8.13 mmol)。
步驟-4：在環境溫度下向3-(苄基氧基)-4-碘-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(5 g, 10.24 mmol, 1.0當量)於DMF (70 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (3.9 g, 20.48 mmol, 2.0當量)、無水KF (1.78 g, 30.74 mmol, 3.0當量)及TMSCF 3(10.6 mL, 71.72 mmol, 7當量)。接著於密封管中將反應混合物加熱至90℃持續16 h。接著用碎冰淬滅該反應混合物，且用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-15% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-(苄基氧基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：79% (3.5 g, 8.13 mmol)。
步驟-5：在0℃下向3-(苄基氧基)-4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(6.7 g, 15.58 mmol, 1.0當量)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加4(M)二噁烷-HCl (48 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物，且在0℃下用飽和NaHCO 3溶液淬滅以維持pH約8。用EtOAc (3×200 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-50% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-(苄基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：68% (3.2 g, 10.67 mmol)。
步驟-6：在0℃下向3-(苄基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.0 g, 3.3 mmol, 1.0當量)及(3,3-二氟環戊基)甲醇(0.68 g, 4.99 mmol, 1.5當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加PPh 3(1.3 g, 4.99 mmol, 1.5當量)。5分鐘後，在0℃下將DIAD (1.0 mL, 4.99 mmol, 1.5當量)添加至反應混合物中，且將反應物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生3-(苄基氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：72% (1.0 g, 2.39 mmol)。
步驟-7：將3-(苄基氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.0 g, 2.39 mmol, 1.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液用N 2脫氣15分鐘，之後在環境溫度下添加Pd-C (10%濕) (0.5 g)。使用H 2氣囊，將反應混合物在1.4巴壓力下在環境溫度下攪拌16 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-50% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-羥基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：92% (0.72 g, 2.19 mmol)。
步驟-8：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-羥基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.0 g, 3.04 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.50 g, 3.6 mmol, 1.2當量)及MeI (0.72 mL, 12.16 mmol, 4.0當量)，且將反應混合物攪拌3 h。用冰水稀釋該反應混合物，且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-10% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：72% (0.75 g, 2.19 mmol)。
步驟-9：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.20 g, 0.61 mmol, 1.0當量)於THF-MeOH-H 2O (2:1:1)之混合物(8 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (0.077 g, 1.83 mmol, 3.0當量)，且將反應物攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，且用飽和KHSO 4溶液酸化以維持pH約2。將所得固體過濾出且與甲苯一起共蒸發，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B41)。產率：90% (0.18 g, 0.54 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 329.2 (計算值= 329.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image131
 類似於 Int-B41之合成，在步驟8中使用2-碘丙烷代替碘甲烷。 LCMS：m/z [M+H] += 357.2 (計算值= 357.3)。
Figure 02_image133
 類似於 Int-B41之合成，在步驟8中使用碘乙烷代替碘甲烷。 LCMS：m/z [M+H] += 343.3 (計算值= 343.3)。
Figure 02_image135
 類似於 Int-B41之合成，在步驟8中使用(碘甲基)-環丙烷代替碘甲烷。    LCMS：m/z [M+H] += 369.1 (計算值= 369.3)。   
Figure 02_image137
 類似於 Int-B41之合成，在步驟8中使用甲磺酸3,3-二氟環丁基酯代替碘甲烷。 LCMS：m/z [M-H] -= 403.0 (計算值= 403.1)。   
Figure 02_image139
 類似於 Int-B41之合成，在步驟4中使用以下經改進條件：甲基硼酸、PdCl 2(dppf)、Cs 2CO 3、H 2O/二噁烷，100℃，16 h 且在步驟8中使用二氟(碘)甲烷代替碘甲烷。    LCMS：m/z [M+H] += 311.0 (計算值= 311.1)。   
Figure 02_image141
 類似於 Int-B41之合成，在步驟4中使用以下經改進條件：甲基硼酸、PdCl 2(dppf)、Cs 2CO 3、H 2O/二噁烷，100℃，16 h 且在步驟-6中使用(3,3-二氟環丁基)甲醇 且在步驟8中使用2-氯-2,2-二氟乙酸鈉代替碘甲烷。    LCMS：m/z [M+H] += 297.3 (計算值= 297.1)。   
( R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B45a)之合成：
Figure 02_image143
類似於1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-羥基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯之合成，使用相應手性醇製備(R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-羥基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。
步驟-1：在環境溫度下向(R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-羥基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.37 g, 1.13 mmol, 1.0當量)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.39 g, 2.83 mmol, 2.5當量)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.22 g, 1.47 mmol, 1.3當量)。接著將反應混合物加熱至80℃持續7 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由燒結漏斗過濾且將濾液濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生(R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：72% (0.31 g, 0.82 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向(R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.31 g, 0.82 mmol, 1.0當量)於THF-MeOH-H 2O (2:1:1)之混合物(10 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (0.14 g, 3.28 mmol, 4.0當量)，且將混合物攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且用冰水稀釋。將水性部分用飽和NaHSO 4溶液酸化至pH約2，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，產生(R)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B45a)。產率：97% (0.29 g, 0.79 mmol)。LCMS：m/z [M-H] -= 363.0 (計算值= 363.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image145
 類似於 Int-B45a之合成，使用另一種相應的鏡像異構醇作為起始材料。 LCMS：m/z [M-H] -= 363.0 (計算值= 363.1)。
3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-(((反式)-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B81)之合成：
Figure 02_image147
步驟-1：在0℃下向反式2-(三氟甲基)環丙基甲醇(1.4 g, 9.15 mmol, 1.2當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TEA (3.9 mL, 27.45 mmol, 3.0當量)，之後添加甲烷磺醯氯(1.1 mL, 13.73 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。接著用水(100 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(100 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，並在減壓下蒸發溶劑以獲得粗製反式甲磺酸2-(三氟甲基)環丙基甲基酯，其不經純化即用於下一步驟。產率：2.0 g (粗製材料)
步驟-2：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.0 g, 9.15 mmol, 1.0當量)及粗製反式甲磺酸2-(三氟甲基)環丙基甲基酯(2.0 g)於DMF (25 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.0 g, 18.30 mmol, 2.0當量)，且接著將反應混合物加熱至70℃持續4 h。用冷水(150 mL)稀釋反應混合物且用EA (2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-5% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生反式-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-{[-2-(三氟甲基)環丁基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：64% (2.1 g, 5.91 mmol)。
步驟-3：在環境溫度下向反式-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-{[-2-(三氟甲基)環丁基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.5 g, 4.22 mmol, 1.0當量)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加2 N NaOH (5 mL)，且接著將混合物在70℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，用水(100 mL)稀釋且用二乙醚(2 × 25 mL)洗滌。將水層用飽和NaHSO 4溶液酸化至pH約5-6，且用EA (2 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生反式3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((-2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸。產率：94% (1.3 g, 3.98 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 327.3 (計算值= 327.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image149
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS m/z [M+H] += 361.4 (計算值361.1)。
Figure 02_image151
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 305.1 (計算值= 305.1)。
Figure 02_image153
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 311.2 (計算值= 311.1)。
Figure 02_image155
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 264.4 (計算值= 264.1)。
Figure 02_image157
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 313.2 (計算值= 313.1)。
Figure 02_image159
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 277.2 (計算值= 277.1)。
Figure 02_image161
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 295.2 (計算值= 295.1)。
Figure 02_image163
 類似於 Int-B81之合成，使用相應甲磺酸酯。 LCMS：m/z [M+H] += 295.2 (計算值= 295.1)。
1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B47)之合成：
Figure 02_image165
步驟-1：在環境溫度下向2,2-二氟乙-1-胺(4.8 g, 60.2 mmol, 2.0當量)於氯仿中之溶液中添加亞硝酸第三丁基酯(1.80 mL, 75.25 mmol, 2.5當量)及乙酸(0.14 mL, 12 mmol, 0.4當量)。將反應混合物加熱至60℃持續15分鐘，接著冷卻至環境溫度，之後添加4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙基酯(5.0 g, 30.1 mmol, 1當量)。將所得溶液在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，且接著用冰水稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製化合物，藉由combiflash管柱層析(二氧化矽；0%-30%乙酸乙酯/己烷作為溶析液)純化該粗製化合物，產生3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：25% (2.0 g, 7.75 mmol)。 LCMS ： m/z [M-H] -= 256.6 ( 計算值 = 257.0) 。
類似於針對Int-B32步驟4及5所闡述之合成，將3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯轉化成1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(Int-B47)。LCMS：m/z [M+H] += 335.1 (計算值= 335.2)。
以下中間體係藉由類似於上文所闡述之程序來製備：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image167
 針對吡唑形成，類似於 Int-B47之合成，使用丁-2-炔酸乙基酯代替4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙基酯。類似於 Int-B51之合成步驟2及步驟3進行烷基化/皂化 LCMS：m/z [M+H] += 357.2 (計算值= 357.3)。
Figure 02_image169
 類似於 Int-B47之合成。類似於 Int-B51之合成步驟2及步驟3進行烷基化/皂化 LCMS：m/z [M+H] += 349.1 (計算值= 349.1)。
1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B48)之合成：
Figure 02_image171
步驟1：在0℃下將NaNO 2(90.6 g, 1314 mmol, 3.0當量)於水(500 mL)中之溶液緩慢添加至丁-2-烯酸乙基酯(50 g, 438 mmol, 1.0當量)及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(178 g, 1314 mmol, 3.0當量)於DCM (1000 mL)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(500 mL)稀釋反應混合物，且分離兩層。將有機層用水(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(45 g，粗製物)。
步驟2：在0℃下向4-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(50 g, 223 mmol, 1.0當量)於二乙醚(500 mL)中之攪拌溶液中添加溴(13.7 mL, 267 mmol, 1.2當量)，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在0℃下用水(500 mL)淬滅反應混合物，且用二乙醚(3 × 500 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用水(1000 mL)、鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之10% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯。產率：33%，經2步(40 g)。
步驟3：在環境溫度下將K 2CO 3(18.6 g, 135.1 mmol, 2.0當量)添加至4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(15.0 g, 67.5 mmol, 1.0當量)及甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯(21.6 g, 101.3 mmol, 1.5當量)於MeCN (400 mL)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之2% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：52% (12 g)。
步驟4：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(20 g, 58.8 mmol, 1.0當量)於THF/H 2O/MeOH (1:1:1, 450 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (9.87 g, 235 mmol, 4.0當量)，且將反應混合物攪拌4 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得殘餘物，用水(500 mL)稀釋該殘餘物，用1 N HCl水溶液酸化，且過濾沈澱固體並在真空下乾燥，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B48)。產率：81% (15 g)。LCMS：m/z [M+H] += 313.1 (計算值= 313.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image173
 類似於 Int-B48之合成，使用相應醇作為起始材料。 LCMS：m/z [M+H] += 327.3 (計算值= 327.1)。
4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B49)之合成：
Figure 02_image175
步驟1：在環境溫度下向InCl 3(2.59 g, 11.7 mmol, 0.2當量)於水(200 mL)中之攪拌溶液中添加丁-3-炔-2-酮(4.0 g, 58.8 mmol, 1.0當量)及2-疊氮基乙酸乙酯(9.1 g, 70.5 mmol, 1.2當量)，且將所得反應混合物攪拌4 h。過濾出沈澱固體，用水(200 mL)洗滌且在真空下乾燥8 h，得到3-乙醯基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：61% (6.5 g)。
步驟2：在0℃下向3-乙醯基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(6.0 g, 32.9 mmol, 1.0當量)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DAST (17.1 mL, 131.8 mmol, 4.0當量)，且接著將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。將反應混合物緩慢傾倒至冰冷水(200 mL)中且用DCM (3×150 mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO 3溶液(300 mL)、水(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：60% (4.0 g)。
步驟3：於密封管中，在環境溫度下將NCS (1.30 g, 9.80 mmol, 2.0當量)添加至3-(1,1-二氟乙基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.90 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中，且將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，傾倒至水(25 mL)中且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(100-200目矽膠，於石油醚中之30% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：52% (600 mg)。
類似於 Int-B48之合成，將4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯轉化成4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B49)。LCMS：m/z [M-H] -= 327.0 (計算值= 327.1)。 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B55)之合成：
Figure 02_image177
步驟1：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.0 g, 24.49 mmol, 1.15當量)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(4.8 g, 21.34 mmol, 1.00當量)。接著將反應混合物加熱至80℃持續12 h。用冰冷卻水(125 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(4 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.0 g, 15.15 mmol, 62%)。
步驟-2：在環境溫度下將K 2CO 3(1.25 g, 9.04 mmol, 3.0當量)添加至3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 3.03 mmol, 1.0當量)及甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯(700 mg, 3.27 mmol, 1.1當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土墊過濾且將溶劑在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之2% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(680 mg, 1.52 mmol, 50%)。
步驟-3：於密封管中，將1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(800 mg, 1.78 mmol, 1.0當量)、甲基硼酸(749 mg, 12.51 mmol, 7.0當量)及K 2CO 3(739 mg, 5.35 mmol, 3.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液用氬氣脫氣15 min。在環境溫度下向反應混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2, 291 mg, 0.35 mmol, 0.2當量)。將所得溶液加熱至100℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併的有機層用水(20 mL)且接著鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(350 mg，粗製物)。
步驟-4：向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(350 mg, 最大1.04 mmol, 1.0當量)於MeOH:THF (1:2, 6 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (213 mg, 5.08 mmol, 4.9當量)於水(2 mL)中之溶液。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌2 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物，用1 NHCl水溶液酸化至pH約2，且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(350 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 309.2 (計算值= 309.1)。
甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯之製備：
Figure 02_image179
在0℃下向(3,3-二氟環戊基)甲醇(750 mg, 5.51 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加Et 3N (2.39 mL, 17.14 mmol, 3.1當量)及MsCl (1.57 g, 13.71 mmol, 2.5當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)且接著鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯(500 mg，粗製物)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image181
 類似於 Int-B55之合成，使用甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯代替甲磺酸(3,3-二氟環戊基)-甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 295.2 (計算值= 295.11)。
Figure 02_image183
 類似於 Int-B55之合成，在步驟3中使用以下經改進條件：CuI、NaOMe、MeOH、120℃，16 h。 LCMS：m/z [M+H] += 325.0 (計算值= 325.1)。
4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B51)之合成：
Figure 02_image185
步驟-1：在環境溫度下將NCS (959.1 mg, 7.211 mmol, 1.5當量)添加至3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.807毫莫耳, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中。接著將反應混合物加熱至100℃且攪拌16 h。用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物，攪拌15分鐘且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製化合物，藉由製備型HPLC純化該粗製化合物，獲得4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：43% (500 mg)。
步驟-2：在環境溫度下向4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(600 mg, 2.489 mmol, 1.0當量)、甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯(586 mg, 2.738 mmol, 1.1當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.02 g, 7.438 mmol, 3.0當量)，且將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由(100-200目)矽膠管柱層析使用於石油醚中之4%乙酸乙酯作為溶析液純化該粗產物，得到4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：39% (420 mg)。
步驟-3：在環境溫度下向4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(350 mg, 0.972 mmol, 1.0當量)於甲醇:THF:水(1:1:1, 6 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (199 mg, 4.861 mmol, 5.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h，且藉由TLC監測反應進展。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得殘餘物，用水(10 mL)稀釋該殘餘物，用1 NHCl水溶液酸化至pH約4，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-氯-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B51, 350 mg，粗產物)。LCMS：m/z [M-H] -= 331.1 (計算值= 331.0)。 1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B54)之合成：
Figure 02_image187
步驟-1：在0℃下向3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-甲酸(1.0 g, 6.67 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之硼烷(1 M, 6.7 mL, 6.67 mmol, 1.0當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3 h。用飽和Na 2CO 3溶液(25 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)且接著鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲醇(1.0 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟-2：在0℃下向TPP (3.00 g, 11.46 mmol, 2.5當量)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (2.31 g, 11.46 mmol, 2.5當量)，且接著將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，之後在0℃下添加3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.00 g, 4.58 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，之後在0℃下添加粗製(3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲醇(0.94 g, 最大6.90 mmol, 1.5當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將合併的有機層用水(20 mL)且接著鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.70 g, 2.08 mmol, 45%)。
步驟-3：在環境溫度下向1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(700 mg, 2.08 mmol, 1.0當量)於THF:MeOH:H 2O (1:1:0.5, 20 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (262 mg, 6.24 mmol, 3.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。濃縮該反應混合物，用水(20 mL)稀釋，用1 N HCl溶液酸化至pH約2，且用二氯甲烷中之5% MeOH (2×50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B54, 700 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 309.2 (計算值= 309.1)。 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯之製備：
Figure 02_image189
步驟-1：向KOH (17 g, 303 mmol, 1.01當量)於乙醇(500 mL)中之攪拌溶液中添加戊烷-2,4-二酮(30 g, 300 mmol, 1.00當量)，之後在80℃下添加重氮乙酸乙酯(39 g, 302 mmol, 1.01當量)。將所得反應混合物在80℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用水稀釋且在15℃-20℃下使用3 N HCl溶液將pH調整至約2。過濾出沈澱固體，用水(1000 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到3-乙醯基-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(17 g, 86 mmol, 29%)。
步驟-2：在0℃下向3-乙醯基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(50 g, 255 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(500 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (68.4 mL, 518 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用50%NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用水(2 × 200 mL)且接著鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(33 g, 151 mmol, 59%)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image191
 類似於 Int-B54之合成，(3,3-二氟-1-(三氟甲基)-環丁基)甲醇代替(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 363.1 (計算值= 363.1)。
1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B56)之合成：
Figure 02_image193
步驟-1：在0℃下在氬氣氛下向3-側氧基環戊烷-1-甲酸乙基酯(7.0 g, 44.87 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(175 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (28.9 g, 179.48 mmol, 4.0當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌24 h。用飽和NaHCO 3溶液(200 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×200 mL)萃取。將合併的有機層用水(200 mL)且接著鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3,3-二氟環戊烷-1-甲酸乙基酯(8.0 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟-2：在-5℃下向3,3-二氟環戊烷-1-甲酸乙基酯(4.0 g, 22.47 mmol, 1.0當量)於THF (70 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LiHMDS (1 M, 29.2 mL, 29.21 mmol, 1.3當量)，且接著將混合物在0℃下在氬氣氛下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加碘甲烷(4.78 g, 33.70 mmol, 1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液，接著使混合物升溫至環境溫度且攪拌12 h。接著用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)緩慢淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3,3-二氟-1-甲基環戊烷-1-甲酸乙基酯(3.5 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟-3：在0℃下在氬氣氛下向3,3-二氟-1-甲基環戊烷-1-甲酸乙基酯(3.5 g, 18.21 mmol, 1.0當量)於THF (87.5 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH (1 M, 27.3 mL, 27.31 mmol, 1.5當量)。接著將反應混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物緩慢傾倒至碎冰(200 g)中，用1 N HCl水溶液將pH調整至約6，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之15%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到(3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲醇(1.8 g, 11.97 mmol, 53%，經3步)。
步驟-4：在0℃下在氬氣氛下向(3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲醇(1.3 g, 8.67 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(32.5 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(1.37 g, 17.33 mmol, 2.0當量)，之後添加三氟甲磺酸酐(3.17 g, 11.27 mmol, 1.3當量)。將所得反應混合物在0℃下攪拌2 h。接著用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。將合併的有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到三氟甲磺酸(3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基酯(2.5 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟-5：在環境溫度下在氬氣氛下向3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.6 g, 7.34 mmol, 1.0當量)及三氟甲磺酸(3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基酯(2.48 g, 8.81 mmol, 1.2當量)於DMF (32 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.78 g, 14.68 mmol, 2.0當量)。將所得反應混合物在85℃下攪拌6 h。用水(75 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 70 mL)萃取。將合併的有機層用水(40 mL)且接著鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.3 g, 6.57 mmol, 90%)。
步驟-6：在0℃下向1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.2 g, 6.28 mmol, 1.0當量)於THF:MeOH (2:1, 44 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (528 mg, 12.57 mmol, 2.0當量)於水(1.1 mL)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下濃縮該混合物，用水(70 mL)稀釋且用二乙醚(2 × 30 mL)萃取。用1 NHCl水溶液將水層酸化至pH約5，且用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層用水(30 mL)且接著鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B56, 1.9 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS：m/z [M+H] += 323.2 (計算值= 323.1)。 1-(((反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B57)之合成：
Figure 02_image195
步驟-1：在環境溫度下向( 反式)-4-側氧基-2-(三氟甲基)環戊烷-1-甲酸(1.5 g, 7.65 mmol, 1.0當量)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.97 g, 15.30 mmol, 2.0當量)及碘甲烷(1.62 g, 11.40 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物攪拌6 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮，得到( 反式)-4-側氧基-2-(三氟甲基)環戊烷-1-甲酸甲基酯(1.2 g，粗製物)。
步驟-2：在0℃下將DAST (3.67 g, 22.85 mmol, 4.0當量)緩慢添加至( 反式)-4-側氧基-2-(三氟甲基)環戊烷-1-甲酸甲基酯(1.2 g, 5.71 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(25 mL)中之攪拌溶液中。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌48 h。用二氯甲烷(15 mL)稀釋該反應混合物，用水(30 mL)、飽和NaHCO 3溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊烷-1-甲酸甲基酯(1.0 g，粗製物)。
步驟-3：在0℃下將NaBH 4(655 mg, 17.2 mmol, 4.0當量)添加至( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊烷-1-甲酸甲基酯(1.0 g, 4.31 mmol, 1.0當量)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。用冰冷水(25 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併的有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到(( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲醇(800 mg，粗製物)。
步驟-4：在0℃下向(( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲醇(800 mg, 3.92 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.13 mL, 7.84 mmol, 2.0當量)及MsCl (0.45 mL, 5.88 mmol, 1.58當量)，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 15 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基酯(1.0 g，粗製物)。
步驟-5：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.58 mmol, 1.3當量)及甲磺酸(( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基酯(1.0 g, 3.66 mmol, 1.0當量)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.26 g, 9.17 mmol)。接著將反應混合物加熱至80℃持續16小時。過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之2%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B57, 450 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 405.2 (計算值= 405.1)。 3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B60)之合成：
Figure 02_image197
步驟-1：在0℃下向3-(二氟甲基)環丁烷-1-甲酸(500 mg, 3.33 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH (1 M, 6.66 mL, 6.66 mmol, 2.0當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。為進行後處理，將此反應物與使用相同反應條件之另一實驗合併，自1.2 g 3-(二氟甲基)環丁烷-1-甲酸開始。用飽和Na 2SO 4水溶液(10 mL)淬滅反應混合物且攪拌30分鐘。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到(3-(二氟甲基)環丁基)甲醇(1 g，粗製物)。
步驟-2：在0℃下向(3-(二氟甲基)環丁基)甲醇(1.0 g, 7.34 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.12 g, 11.02 mmol, 1.5當量)及MsCl (1.27 g, 11.02 mmol, 1.5當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(3-(二氟甲基)環丁基)甲基酯(1.3 g，粗製物)。
步驟-3：在環境溫度下向3-環丙基-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(750 mg, 3.02 mmol, 1.0當量)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(626 mg, 4.53 mmol, 1.5當量)及甲磺酸(3-(二氟甲基)環丁基)甲基酯(971 mg, 4.53 mmol, 1.53當量)。接著將反應混合物加熱至90℃持續16 h。過濾該反應混合物，且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾床。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(550 mg, 13%，經3步)。
步驟-4：在環境溫度下向3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(50 mg, 0.14 mmol, 1.0當量)於THF:H 2O (1:1, 5 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (23 mg, 0.55 mmol, 4.0當量)於2.5 mL水中之溶液，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。為進行後處理，將此反應物與使用相同反應條件之另一實驗合併，自500 mg 3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯開始。將合併的反應混合物在減壓下濃縮，用水(10 mL)稀釋，用1 NHCl水溶液酸化至pH約2，且用二氯甲烷中之5% MeOH (2 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B60, 500 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 339.2 (計算值= 339.1)。 1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B61)之合成：
Figure 02_image199
步驟-1：在0℃下向(3,3-二氟環丁基)甲醇(1.0 g, 8.196 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(5.2 g, 12.29 mmol, 1.5當量)。使所得反應混合物升溫至環境溫度，且接著攪拌16 h。用飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3,3-二氟環丁烷-1-甲醛(1.0 g，粗製物)。
步驟-2：在0℃下向3,3-二氟環丁烷-1-甲醛 (1.0 g, 8.340 mmol, 1.0當量)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於THF中之MeMgBr (1.5 M, 8.34 mL, 12.50 mmol, 1.5當量)。接著使所得反應混合物升溫至環境溫度且攪拌5 h。用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(3,3-二氟環丁基)乙-1-醇(1.0 g，粗製物)。
步驟3：在0℃下向TPP (3.90 g, 14.90 mmol, 2.5當量)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (3.01 g, 14.90 mmol, 2.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30 min，之後添加3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.3 g, 5.96 mmol, 1.0當量)。接著將混合物攪拌10分鐘，之後添加1-(3,3-二氟環丁基)乙-1-醇(0.973 g, 7.16 mmol, 1.2當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製化合物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製化合物，得到1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 36%，經3步)。
步驟-4：在環境溫度下向1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(500 mg, 2.976 mmol, 1.0當量)於THF: MeOH: H 2O (1:1:0.5, 20 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (375 mg, 8.928 mmol, 3.0當量)。接著將反應混合物攪拌2 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物，用水(10 mL)稀釋，用1 N HCl酸化至pH約2，且用二氯甲烷中之5% MeOH (2×25 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B61, 700 mg，粗製物)。LCMS：m/z [M+H] += 309.3 (計算值= 309.1)。 3-(1,1-二氟乙基)-1-(((順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B62)之合成：
Figure 02_image201
步驟-1：在0℃下向NaH (0.488 g, 20.0 mmol, 2.0當量)於THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加((1 R,2 S)-環己烷-1,2-二基)二甲醇(1.6 g, 11.1 mmol, 1.1當量)，且將反應混合物攪拌30 min。接著，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.38 g, 10.0 mmol, 1.0當量)，且使反應物升溫至環境溫度並攪拌24 h。用冰冷水(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之25%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到(( 順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲醇(550 mg)。
步驟-2：在0℃下經15分鐘向三苯基膦(1.5 g, 5.733 mmol, 2.5當量)於THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD (1.158 g, 5.733 mmol, 2.5當量)，且將所得混合物攪拌20分鐘。接著，添加3-(1,1)-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(500 mg, 2.294 mmol, 1.0當量)及(( 順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲醇(550 mg, 2.752 mmol, 1.2當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且接著攪拌12 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠230-400目，於石油醚中之20%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((( 順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(400 mg)。
步驟-3：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-1-((( 順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(400 mg, 0.995 mmol, 1.0當量)於THF:H 2O (45.0 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (63 mg, 1.493 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物攪拌16 h。接著用1 N HCl水溶液(5.0 mL)淬滅反應混合物，此產生白色沈澱物，將其過濾出且在真空下乾燥，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((( 順式)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B62, 400 mg)。LCMS：m/z [M+H] += 375.3 (計算值= 375.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image203
 類似於 Int-B62之合成(僅步驟2) 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 4.65-4.61 (m, 4H), 4.41-4.33 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 3H)。
1-((( 順式)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B63)之合成：
Figure 02_image205
步驟-1：在0℃下經10 min向6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲基酯(2.0 g, 14.08 mmol, 1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加HF∙吡啶(3.4 mL, 47.8 mmol, 3.4當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌4 h。接著使反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)淬滅。將有機層用2 M HCl水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之5%-25% EA作為溶析液)純化該粗製材料，產生( 反式)-3-氟-4-羥基環戊烷-1-甲酸甲基酯。產率：52%。
步驟-2：在0℃下向(反式)-3-氟-4-羥基環戊烷-1-甲酸甲基酯(1.2 g, 7.4 mmol, 1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DAST (2.4 mL, 18.51 mmol, 2.5當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌8 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物且用DCM (200 mL)稀釋。依序用飽和NaHCO 3溶液(200 mL)、水(2 × 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機層，且接著經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生( 順式)-3,4-二氟環戊烷-1-甲酸甲基酯。產率：49% (600 mg, 3.65 mmol)。
步驟-3：在環境溫度下向( 順式)-3,4-二氟環戊烷-1-甲酸甲基酯(500 mg, 3.04 mmol, 1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaBH 4(283 mg, 7.6 mmol, 2.5當量)，且將反應混合物加熱至55℃持續15 min，之後在相同溫度下逐滴添加MeOH (5 mL)。將混合物在該溫度下保持1 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，依序用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)、水(2 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之30%-50% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生 順式-(3,4-二氟環戊基)甲醇。產率：72% (300 mg, 2.21 mmol)。
步驟-4：在0℃下向 順式 -(3,4-二氟環戊基)甲醇(350 mg, 2.5 mmol, 1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (0.896 mL, 6.434 mmol, 3.0當量)及甲磺醯氯(0.607 mL, 7.7 mmol, 1.5當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(100 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗製 順式甲磺酸(3,4-二氟環戊基)甲基酯，其不經純化即用於下一步驟中。產率：450 mg (粗製物)。
步驟-5：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(400 mg, 1.83 mmol, 1.0當量)及粗製 順式甲磺酸 -(3,4-二氟環戊基)甲基酯(392 mg, 1.83 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(507 g, 3.67 mmol, 2.0當量)，且將所得反應混合物在80℃下攪拌12 h。接著用冷水(50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(50 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-14%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生順式1-((-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：32% (200 mg, 0.59 mmol)。
步驟-6：在0℃下向1-((( 順式)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(200 mg, 0.59 mmol, 1.0當量)於THF:H 2O (25 mL, 4:1)中之溶液中添加LiOH·H 2O (68 mg, 2.9 mmol, 5.0當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。將反應混合物濃縮，用水(100 mL)稀釋且用二乙醚(2 × 25 mL)洗滌。將水層用飽和NaHSO 4溶液酸化至pH約5-6，且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得1-((( 順式)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B63)。產率：86% (160 mg, 0.51 mmol)。LCMS：m/z [M-H] -= 307.1 (計算值= 307.1)。 3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B65)之合成：
Figure 02_image207
步驟-1：在0℃下在氬氣氛下向3-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(1.2 g, 6.52 mmol, 1.0當量)於THF (24 mL)中之攪拌溶液中添加於THF中之LAH (1 M, 13.0 mL, 13.04 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。用冷水(50 mL)淬滅反應混合物，之後添加1 N HCl水溶液(至pH約6)，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲醇(1.1 g，粗製物)。
步驟-2：向(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲醇(1.1 g, 6.47 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(22 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.3 mL, 16.17 mmol, 2.7當量)，之後在0℃下在氬氣氛下逐滴添加MsCl (1.1 g, 9.70 mmol, 1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。用冷水(60 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲磺酸(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基酯(1.6 g，粗製物)。
步驟-3：在環境溫度下向3-環丙基-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.5 g, 4.90 mmol, 1.0當量)及甲磺酸(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基酯(1.58 g, 6.37 mmol, 1.3當量)於乙腈(45 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.35 g, 9.80 mmol, 2.0當量)。將所得反應混合物在氬氣氛下加熱至80℃持續16 h。用冷水(75 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-4-碘-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.7 g, 75%)。
步驟-4：於密封管中，在環境溫度下向3-環丙基-4-碘-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.7 g, 3.71 mmol, 1.0當量)於DMF (34 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (1.05 g, 5.56 mmol, 1.5當量)及KF (258.3 mg, 4.45 mmol, 1.2當量)。接著將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，之後在環境溫度下添加TMSCF 3(2.63 g, 18.55 mmol, 5.0當量)。將所得反應混合物加熱至80℃持續36 h。用水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，且劇烈攪拌5分鐘。將不溶性材料過濾出，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌剩餘濾餅。將合併的有機層分離且用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之7%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.4 g, 94%)。
步驟-5：在0℃下向3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.4 g, 3.50 mmol, 1.0當量)於THF: MeOH: H 2O (1:1:0.5, 28 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O於水(7 mL)中之溶液(294 mg, 7.00 mmol, 2.0當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3 h。在減壓下去除揮發性物質以獲得殘餘物，用水(70 mL)稀釋該殘餘物且用二乙醚(2 × 50 mL)萃取。用1 NHCl水溶液將水層酸化至pH約4，且用乙酸乙酯(2 × 75 mL)萃取。將合併的有機層用水(75 mL)且接著鹽水(75 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗製化合物，將該粗製化合物與正戊烷(2 × 15 mL)一起研磨且在高真空下乾燥，得到3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B65, 950 mg, 73%)。LC-MS：m/z [M+H] += 373.2 (計算值= 373.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image209
 類似於 Int-B65之合成(步驟3至步驟5)，使用甲磺酸(3-甲氧基環丁基)甲基酯作為烷基化劑 LCMS：m/z [M+H] += 319.2 (計算值= 319.1)。
1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B91)之合成：
Figure 02_image211
步驟-1：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 3.03 mmol, 1.0當量)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(0.838 g, 6.07 mmol, 2.0當量)及甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(0.729 g, 364 mmol, 1.2當量)。將反應混合物加熱至80℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用冷水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。將有機層在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：60% (0.8 g, 1.84 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-碘-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.5 g, 1.15 mmol, 1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加KF (0.2 g, 3.45 mmol, 3.0當量)及CuI (0.43 g, 2.30 mmol, 2.0當量)。在0℃下逐滴添加TMSCF 3(1.2 mL, 8.06 mmol, 7.0當量)。於密封管中將反應混合物加熱至110℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，且用冷水(30 mL)稀釋。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用EtOAc (300 mL)洗滌該矽藻土墊。將濾液用水(1×50 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。將有機層在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：46% (0.20 g, 0.531 mmol)。
步驟-3：在0℃下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.35 g, 0.93 mmol, 1.0當量)於THF (8 mL)與H 2O (2 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH·H 2O (0.058 g, 1.39 mmol, 1.5當量)，且將混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且用水稀釋。在0℃下將水性部分用飽和KHSO 4溶液酸化至pH = 2。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。將有機層在減壓下濃縮，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B91)。產率：92% (0.30 g, 0.861 mmol)。LC-MS：m/z [M+H] += 349.3 (計算值= 349.1)。 1-((1-甲基環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B92)之合成：
Figure 02_image213
步驟-1：在0℃下將DIAD (0.97 mL, 4.8 mmol, 2.0當量)添加至4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.5 g, 2.40 mmol, 1.0當量)、(1-甲基環己基)甲醇(0.37 g, 2.88 mmol, 1.2當量)及PPh 3(1.2 g, 4.8 mmol, 2.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中。接著將反應混合物加熱至70℃持續16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-15%乙酸乙酯作為溶析液)純化所得殘餘物，產生1-[(1-甲基環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：50% (0.38 g, 13.23 mmol)。
步驟-2：在0℃下向1-[(1-甲基環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.38 g, 1.19 mmol, 1當量)於THF (8 mL)、MeOH (4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (0.15 g, 3.57 mmol, 3當量)，且將混合物在環境溫度下攪拌4 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮，用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL)洗滌。將水層用飽和NaHSO 4溶液酸化至pH約2，且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得1-[(1-甲基環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B92)。產率：90% (0.31 g, 1.07 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 291.2 (計算值= 291.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image215
 類似於 Int-B92之合成， 使用(1-氟環己基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 14.40-14.31 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.80-4.74 (d, 2H), 1.51-1.10 (m, 10H)。
Figure 02_image217
 類似於 Int-B92之合成， 使用(1-(甲氧基甲氧基)環己基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇 LCMS：m/z [M+H] += 337.2 (計算值= 337.1)。
Figure 02_image219
 類似於 Int-B92之合成， 使用(1-甲氧基環丙基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 275.1 (計算值= 275.1)。
Figure 02_image221
 類似於 Int-B92之合成， 使用(1-氟環丙基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 263.1 (MW計算值= 263.1)。
Figure 02_image223
 類似於 Int-B92之合成， 使用(2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 303.2 (MW計算值= 303.2)
Figure 02_image225
 類似於 Int-B92之合成， 使用(2-甲基四氫呋喃-2-基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 289.2 (計算值= 289.1)
Figure 02_image227
 類似於 Int-B92之合成， 使用(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 275.1 (計算值= 275.1)
Figure 02_image229
 類似於 Int-B92之合成， 使用(1-甲基環丙基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 259.2 (計算值= 259.1)。
Figure 02_image231
 類似於 Int-B92之合成， 使用((反式)-2-甲基環丙基)甲醇代替(1-甲基環己基)甲醇及3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯 LCMS：m/z [M+H] += 259.1 (計算值= 259.1)。
3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B102)之合成：
Figure 02_image233
步驟-1：在-78℃下在氬氣氛下將LiAl(O- tBu) 3H (1 M於THF中，69.4 mL, 69.4 mmol, 2.0當量)添加至3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙基酯(10 g, 34.7 mmol, 1.0當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，且接著加熱至50℃持續2 h。用飽和NH 4Cl溶液(20 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (100 mL)稀釋且經由矽藻土床過濾。使濾液經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之30% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到1-(羥基甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(6.0 g, 75%)。
步驟-2：在環境溫度下向1-(羥基甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(8 g, 34.4 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(150 mL)中之攪拌溶液中添加PhI(OAc) 2(13.3 g, 41.3 mmol, 1.2當量)及TEMPO (537 mg, 3.44 mmol)，且將混合物攪拌16 h。用二氯甲烷(150 mL)稀釋反應混合物，用水(300 mL)且接著鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(7.0 g, 88%)。
步驟-3：在0℃下在氬氣氛下向1-甲醯基-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(7.0 g, 30.40 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (10.79 g, 66.95 mmol, 2.2當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用二氯甲烷(100 mL)稀釋反應混合物，且依序用水(150 mL)、NaHCO 3溶液(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。接著使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(6 g，粗製物)。
步驟-4：在0℃下在氬氣氛下將於THF中之LAH (1 M, 9.52 mL, 9.52 mmol, 1.2當量)添加至1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸異丙基酯(2.0 g, 7.93 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物攪拌1 h。用飽和硫酸鈉溶液(5 mL)緩慢淬滅反應混合物，用二乙醚(25 mL)稀釋且經由矽藻土床過濾。使濾液經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到(1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁基)甲醇(1.2 g，粗製物)。
步驟-5：在0℃下向三苯基膦(4.50 g, 17.20 mmol, 2.5當量)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (3.47 g, 17.20 mmol, 2.5當量)，且將混合物在0℃下攪拌30 min。接著向混合物中添加3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.5 g, 6.88 mmol, 1.0當量)及(1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁基)甲醇(1.48 g, 7.56 mmol, 1.1當量)，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌4 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析在矽膠(100-200目)上使用於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化該粗產物，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B102, 1.4 g, 52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 5.94 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.02 (t, 3H), 1.39 (t, 3H)。 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B103)之合成：
Figure 02_image235
步驟-1：在環境溫度下向2-側氧基丙酸甲基酯(6.0 g, 58.77 mmol, 1.0當量)於MeOH-H 2O (3:1)之混合物(80 mL)中之溶液中添加NaOAc (4.8 g, 58.77 mmol, 1.0當量)及胺基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(9.0 g, 58.77 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌24 h，且接著在減壓下濃縮以獲得殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用DCM (3×100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，產生(Z)-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)丙酸甲基酯與(E)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)-2-側氧基丁酸甲基酯之混合物，其不經純化即用於下一步驟。產率：定量(12.0 g，粗製物)。
步驟-2：將鈉(1.47 g, 64.28 mmol, 2.6當量)逐份添加至MeOH (100 mL)中。在添加完成後，添加(Z)-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)丙酸甲基酯與(E)-3-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)-2-側氧基丁酸甲基酯之混合物(5.0 g, 24.72 mmol, 1.0當量)。將所得反應混合物加熱至70℃持續3 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用2 N HCl中和。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物，使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，產生4-羥基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯。產率：58% (2.0 g, 12.8 mmol)。
步驟-3：在0℃下向4-羥基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(2.0 g, 12.8 mmol, 1.0當量)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.17 g, 12.8 mmol, 1.0當量)及苄基溴(1.3 mL, 10.88 mmol, 0.85當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-(苄基氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：60% (1.9 g, 7.7 mmol)。
步驟-4：在環境溫度下向4-(苄基氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.0 g, 4.06 mmol, 1.0當量)於無水THF (40 mL)中之溶液中添加三苯基膦(3.2 g, 12.19 mmol, 3.0當量)及(3,3-二氟環戊基)甲醇(1.64 g, 12.19 mmol, 1.15當量)，之後在冷卻至0℃後逐滴添加DIAD (2.4 mL, 12.19 mmol, 3當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗製材料，藉由管柱層析(二氧化矽；於己烷中之0%-30%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-(苄基氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：81% (1.2 g, 3.3 mmol)。
步驟-5：將4-(苄基氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.66 g, 3.3 mmol, 1.0當量)於MeOH (40 mL)中之溶液用N 2脫氣15分鐘，之後在環境溫度下添加Pd/C (10%濕，0.33 g)。接著將反應混合物在1.4巴氫氣壓力下(使用H 2氣囊)在環境溫度下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-50% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-羥基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：84% (0.90 g, 3.28 mmol)。
步驟-6：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-羥基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.60 g, 2.20 mmol, 1.0當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.76 g, 2.42 mmol, 1.1當量)，且將反應混合物加熱至90℃持續10 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，之後添加冰水且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：12% (0.090 g, 0.26 mmol)。
步驟-7：在0℃下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.09 g, 0.28 mmol, 1.0當量)於THF-MeOH-H 2O (3:1:1)之混合物(5 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (0.02 g, 0.56 mmol, 2.0當量)，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用飽和NaHSO 4溶液酸化以維持pH約2，且用10% THF-EtOAc (3×50 mL)萃取殘餘物。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B103)。產率：77% (0.07 g, 0.21 mmol)。LC-MS：m/z [M-H] -= 327.1 (計算值327.1)。 3-環丙基-4-(二氟甲氧基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B104)之合成：
Figure 02_image237
步驟-1：在環境溫度下向2-環丙基-2-側氧基乙酸鉀(2.0 g, 13.14 mmol, 1.0當量)於丙酮(13 mL)中之溶液中添加碘甲烷(1.1 mL, 17 mmol, 1.3當量)，且於密封管中將反應混合物加熱至80℃持續18 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾且將濾液在低溫(約35℃)下減壓濃縮，產生2-環丙基-2-側氧基乙酸甲基酯，其不經純化即用於下一步驟。產率：80% (1.4 g, 10.67 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向2-環丙基-2-側氧基乙酸甲基酯(3.9 g, 30.45 mmol, 1.0當量)於MeOH:H 2O (3:1)之混合物(52 mL)中之溶液中添加NaOAc (2.5 g, 30.45 mmol, 1.0當量)及胺基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(4.7 g, 7.81 mmol, 1.0當量)，且將混合物攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用DCM (3×100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生(Z)-2-環丙基-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)乙酸甲基酯與(E)-2-環丙基-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)乙酸甲基酯之混合物。產率：定量(5.2 g，粗製物)。
步驟-3：將鈉(0.84 g, 36.5 mmol, 2.6當量)逐份添加至MeOH (50 mL)中。在鈉金屬完全溶解後，添加(Z)-2-環丙基-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)乙酸甲基酯與(E)-2-環丙基-2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)亞肼基)乙酸甲基酯之混合物(3.2 g, 14.03 mmol, 1.0當量)。將所得反應混合物加熱至70℃持續3 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮以獲得殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用2 N HCl中和。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生5-環丙基-4-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯。產率：58% (1.5 g, 8.24 mmol)。
步驟-4：在0℃下向5-環丙基-4-羥基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(2.8 g, 15.38 mmol, 1.0當量)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(5.0 g, 15.38 mmol, 1.0當量)及苄基溴(1.5 mL, 13.0 mmol, 0.85當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，產生4-(苄基氧基)-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯。產率：62% (2.6 g, 9.55 mmol)。
步驟-5：在環境溫度下向4-(苄基氧基)-5-環丙基-1 H-吡唑-3-甲酸甲基酯(0.85 g, 3.12 mmol, 1.0當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.0 g, 7.8 mmol, 2.5當量)及甲磺酸(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基酯(0.70 g, 3.59 mmol, 1.15當量)。將反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用冰水稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-30% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-(苄基氧基)-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：35% (0.40 g, 1.08 mmol)。
步驟-6：將4-(苄基氧基)-3-環丙基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.40 g, 1.08 mmol, 1.0當量)於MeOH (15 mL)中之溶液用N 2脫氣15 min，之後在環境溫度下添加10% Pd/C (50%濕，0.20 g)。接著將反應混合物在1.4巴氫氣壓力下(使用H 2氣囊)在環境溫度下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮，產生3-環丙基-4-羥基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：92% (0.28 g, 1.0 mmol)。
類似於針對 Int-B45a步驟1及2所闡述之合成，將3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-羥基-1 H-吡唑-5-甲酸甲基酯轉化成3-環丙基-4-(二氟甲氧基)-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸(Int- B104)。LCMS：m/z [M+H] += 317.4 (計算值= 317.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image239
 類似於 Int-B104之合成，使用甲磺酸3,3-二氟環戊基)甲基酯代替甲磺酸(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基酯及甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯代替2-氯-2,2-二氟乙酸鈉 LCMS：m/z [M+H] += 369.1 (計算值= 369.1)
4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B106)之合成：
Figure 02_image241
步驟-1：在環境溫度下將NCS (1.13 g, 8.571 mmol, 1.1當量)添加至3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 7.142 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中，且將反應混合物攪拌16 h。用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物，且將混合物攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱固體且在減壓下乾燥，得到4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：83% (2.0 g)。
步驟-2：在環境溫度下向粗製4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 5.319 mmol, 1.0當量)及K 2CO 3(1.46 g, 10.638 mmol, 2.0當量)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺酸(4,4-二氟環己基)甲基酯(1.8 g, 7.978 mmol, 1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃持續16 h。過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)及於石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化該粗產物，提供4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：35% (600 mg)。
步驟-3：將2 N NaOH (4 mL)添加至4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(300 mg, 0.937 mmol 1.0當量)於EtOH (5 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗製殘餘物，用水(5 mL)稀釋該粗製殘餘物，用1 NHCl水溶液酸化至pH約4，且用DCM中之5%甲醇(3 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B106)。產率：92% (250 mg)。LCMS：m/z [M+H] += 293.0 (計算值293.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序來製備以下中間體：
中間體結構/編碼 程序 分析學
Figure 02_image243
 類似於 Int-B106之合成，使用3-環丙基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯作為起始材料且在步驟2中用甲磺酸(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基酯代替甲磺酸(4,4-二氟環己基)甲基酯 LCMS：m/z [M+H] += 285.3 (計算值285.1)
Figure 02_image245
 類似於 Int-B106之合成，使用4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯作為起始材料 LCMS：m/z [M+H] += 293.2 (計算值293.1)   
3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B109)之合成：
Figure 02_image247
步驟-1：在0℃下向3-環丙基-4-甲醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.81 mmol, 1.0當量)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加(氧雜環己烷-4-基)甲醇(0.613 g, 5.29 mmol, 1.1當量)、PPh 3(2.5 g, 9.61 mmol, 2.0當量)及DIAD (2.0 mL, 9.61 mmol, 2.0當量)，且接著將反應混合物加熱至90℃持續16 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-30%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生3-環丙基-4-甲醯基-1-[(氧雜環己烷-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：50% (0.73 g, 2.38 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向3-環丙基-4-甲醯基-1-[(氧雜環己烷-4-基)甲基]-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.5 g, 1.63 mmol, 1.0當量)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加肼溶液(1.0 M於THF中) (1.96 mL, 1.95 mmol, 1.2當量)，且將混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗製材料，將其溶解於乙腈(15 mL)及H 2O (15 mL)中。向該溶液中添加CsF (0.071 g, 0.468 mmol, 0.3 mmol)、KOH (0.193 g, 3.43 mmol, 2.2當量)及1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.592 g, 1.2 mmol, 1.2當量)，且將混合物在環境溫度下攪拌20 min。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(二氧化矽；於己烷中之0%-20%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生3-環丙基-1-[(氧雜環己烷-4-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：34% (0.20 g, 0.55 mmol)。
步驟-3：在0℃下向3-環丙基-1-[(氧雜環己烷-4-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.14 g, 0.388 mmol, 1.0當量)於THF (6 mL)、MeOH (1.5 mL)及H 2O (3 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH· H 2O (0.033 g, 0.777 mmol, 2.0當量)，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物，獲得固體殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用MTBE (20 mL)洗滌。將水性部分用NaHSO 4酸化至pH約2，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生3-環丙基-1-[(氧雜環己烷-4-基)甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B109)。產率：93% (0.12 g, 0.361 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.75 (s, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.35-1.13 (m, 4H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.78-0.68 (m, 2H)。 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B110)之合成：
Figure 02_image249
步驟-1：在0℃下向三苯基膦(12.6 g, 62.5 mmol, 2.5當量)及DIAD (16.3 g, 62.5 mmol 2.5當量)於THF (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加(3,3-二氟環丁基)甲醇(3.73 g, 30.5 mmol, 1.2當量)。5 min後，添加3-乙醯基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.0 g, 25.0 mmol, 1.0當量)。將反應混合物在環境溫度下在氬氣氛下攪拌16 h。用水(500 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取。將合併的有機層用冷水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之2% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得3-乙醯基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(6.1 g, 79%)。
步驟-2：在-78℃下在氮氣氛下向3-乙醯基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.8 g, 19.3 mmol, 1.0當量)及PhSO 2CF 2H (6.67 g, 34.7 mmol, 1.8當量)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加HMPA (6.22 mL, 34.7 mmol, 1.8當量)及於THF中之LiHMDS (1 M, 38.6 mL, 38.6 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌3 h。用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10% EtOAC作為溶析液)純化該殘餘物，獲得3-(1,1-二氟-2-羥基-1-(苯基磺醯基)丙-2-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(4.2 g, 44%)。
步驟-3：在環境溫度下向3-(1,1-二氟-2-羥基-1-(苯基磺醯基)丙-2-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(4.0 g, 8.130 mmol, 1.0當量)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加P 2O 5(23.0 g, 162.60 mmol,20.0當量)。接著將反應混合物加熱至100℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(250 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。將合併的有機層用水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠60-120目，於石油醚中之8%-10% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得3-(3,3-二氟-3-(苯基磺醯基)丙-1-烯-2-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.3 g, 33%)。
步驟-4：在環境溫度下在氮氣氛下向3-(3,3-二氟-3-(苯基磺醯基)丙-1-烯-2-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 2.109 mmol, 1.0當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH-NaOAc緩衝溶液(1:1, 20 mL)且逐份添加活化Mg切屑(1.02 g, 42.1 mmol, 20.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2×70 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(750 mg；粗製物)。
步驟-5：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(700 mg, 0.0029 mmol, 1.0當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (w/w, 300 mg)。接著將反應混合物在H 2氣(氣囊壓力)下在環境溫度下攪拌16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇(50 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B110, 560 mg, 79%)。LCMS：m/z [M+H] += 337.2 (計算值337.2)。 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B111)之合成：
Figure 02_image251
步驟-1：在環境溫度下向3-乙醯基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.1.2 g, 6.12 mmol, 1.0當量)於乙腈(60 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.6 g, 12.24 mmol, 2.0當量)及甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(1.83 g, 9.18 mmol, 1.5當量)。接著將反應混合物加熱至80℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度且用冷水稀釋。用EtOAc (3×60 mL)萃取水層，將合併的有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。將合併的有機層在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生3-乙醯基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：81% (1.5 g, 4.99 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向tarsons瓶中之3-乙醯基-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.6 g, 2.0 mmol, 1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加XeF 2(0.845 g, 5.0 mmol, 2.5當量)及HF-吡啶(4.0 mL，70%於吡啶中)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用DCM稀釋反應混合物，且藉由添加冷的飽和NaHCO 3溶液淬滅。用DCM (3×50 mL)萃取水層。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠；0%-20% EtOAc/己烷作為溶析液)純化該粗製材料，得到1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：48% (0.33 g, 0.975 mmol)。
步驟-3：在0℃下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.15 g, 0.443 mmol, 1.0當量)於THF (6 mL)與H 2O (2 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加LiOH·H 2O (0.027 g, 0.665 mmol, 1.5當量)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物且用水稀釋。在0℃下將水性部分用飽和KHSO 4溶液酸化至pH 2，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B111)。產率：80% (0.11 g, 0.354 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 311.2 (計算值311.1)。 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B112)之合成：
Figure 02_image253
步驟-1：在環境溫度下向2-甲基-3-側氧基丁二酸1,4-二乙基酯(10.0 g, 49.45 mmol, 1.0當量)於乙醇(40 mL)及乙酸(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加肼(1 M於THF中，44.5 mL, 44.5 mmol, 0.9當量)。將所得溶液加熱至80℃持續16 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物，將該殘餘物與乙醚(30 mL)一起研磨。過濾出所得固體且在真空下乾燥，獲得3-羥基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：54% (4.5 g, 26.44 mmol)。
步驟-2：在0℃下向3-羥基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.25 g, 1.469 mmol, 1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(0.503 g, 1.542 mmol, 1.05當量)及苄基溴(0.16 mL, 1.322 mmol, 0.9當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生3-(苄基氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：71% (0.27 g, 1.04 mmol)。
步驟-3：在0℃下向(3,3-二氟環丁基)甲醇(1.0 g, 8.19 mmol, 1.0當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (3.4 mL, 24.57 mmol, 3.0當量)及甲磺醯氯(0.76 mL, 9.83 mmol, 1.2當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。接著將氯化銨溶液添加至混合物中，用DCM (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗產物，將其溶解於DMF (40 mL)中。在環境溫度下將3-(苄基氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.5 g, 5.733 mmol, 0.7當量)及K 2CO 3(1.7 g, 12.285 mmol, 1.5當量)添加至混合物中，且將混合物加熱至90℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用冷水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生3-(苄基氧基)-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：62% (1.3 g, 3.57 mmol)
步驟-4：將3-(苄基氧基)-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.3 g, 3.57 mmol, 1.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液用N 2脫氣5 min，之後在環境溫度下添加10% Pd/C (50%濕，0.6 g)。接著將反應混合物在H 2氣囊壓力下在環境溫度下攪拌4 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且將濾液在減壓下濃縮。藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-40% EtOAc作為溶析液)純化殘餘物，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-羥基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：87% (0.85 g, 3.1 mmol)。
步驟-5：向1-(三氟甲基)-3H-1λ³,2-苯碘醯-3-酮(0.98 g, 3.1 mmol, 1.0當量)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-羥基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.85 g, 3.1 mmol, 1.0當量)，且將混合物加熱至90℃持續16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-15% EtOAc作為溶析液)純化所獲得之殘餘物，得到1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：14% (0.15 g, 0.438 mmol)。
步驟-6：在0℃下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.15 g, 0.438 mmol, 1.0當量)於THF:H 2O:MeOH之混合物(4:2:1, 14 mL)中之溶液中添加LiOH· H 2O (0.055 g, 1.314 mmol, 3.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用水稀釋且用飽和NaHSO 4溶液酸化至pH約4。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B112)。產率：87% (0.12 g, 0.382 mmol)。LCMS：m/z [M+H] += 315.2 (計算值315.1)。 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B113)之合成：
Figure 02_image255
步驟-1：在環境溫度下向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 4.80 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (2.16 g, 9.60 mmol, 2.0當量)。接著將反應混合物加熱至70℃持續16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-20%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：定量(1.8 g, 5.38 mmol)
步驟-2：在0℃下向4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.3 g, 3.89 mmol, 1.0當量)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIPEA (1.9 mL, 11.67 mmol, 3當量)及SEM-Cl (0.8 mL, 4.66 mmol, 1.2當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。用冰水稀釋反應混合物，且用DCM (3×100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-碘-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。產率：55% (1 g, 2.15 mmol)。
步驟-3：在環境溫度下向鈉(15 mg, 0.65 mmol, 3.0當量)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加4-碘-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(0.1 g, 0.22 mmol, 1.0當量)及CuI (13 mg, 0.07 mmol,0.3當量)。將所得混合物加熱至80℃持續16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且將濾液在減壓下濃縮，獲得粗製4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸。此粗製材料不經進一步純化即直接用於下一步驟。產率：定量(0.15 g，粗製物)。
步驟-4：在0℃下向4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸(0.15 g, 0.44 mmol, 1.0當量)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(0.18 g, 1.32 mmol, 3當量)及MeI (0.05 mL, 0.88 mmol, 2.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。用冰水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取所得混合物。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30% EtOAc作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率(經兩步)：77% (0.06 g, 0.17 mmol)。
步驟-5：在環境溫度下向4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.18 g, 0.51 mmol, 1.0當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 (M)二噁烷-HCl (10 mL)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物且用冰水稀釋。將所得混合物用飽和NaHCO 3溶液中和，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-40%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗製材料，產生4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：87% (0.1 g, 0.45 mmol)
步驟-6：在環境溫度下向4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.09 g, 0.40 mmol, 1.0當量)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺酸(3,3-二氟環戊基)甲基酯(0.10 g, 0.48 mmol, 1.2當量)及Cs 2CO 3(0.16 g, 1.2 mmol, 3.0當量)。將所得混合物加熱至90℃持續2 h。用冰水(30 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，獲得1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯。產率：55% (75 mg, 0.22 mmol)。
步驟-7：在0℃下向1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(0.20 g, 0.58 mmol, 1.0當量)於THF (4 mL)、水(2 mL)及MeOH (2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH·H 2O (0.1 g, 2.34 mmol, 4.0當量)。接著將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得固體殘餘物，用水稀釋該殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。在冰冷卻下將水層用KHSO 4溶液酸化，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B113)。產率：92% (0.17 g, 0.53 mmol)。LCMS m/z [M-H] -= 327.1 (計算值327.1) 1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B114)之合成：
Figure 02_image257
步驟-1：在氬氣氛下在環境溫度下向2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺(5 g, 33.55 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (50 mL, 10體積)。接著將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。以相同方式平行地以兩倍規模進行該實驗。以合併方式對兩個實驗進行後處理。將溶劑在減壓下濃縮，得到2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺鹽酸鹽(18 g, 粗產物)。
步驟-2：在0℃下向2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺鹽酸鹽(9 g, 50.0 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷及水(7:3, 100 mL)中之攪拌溶液中添加NaNO 3(8.3 g, 97.01 mmol, 1.9當量)及(E)-丁-2-烯酸乙基酯(5.6 g, 50.0 mmol 1.0當量)。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌96 h。以相同方式平行地以相同規模進行該實驗。以合併方式對兩個實驗進行後處理。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-甲基-5-(全氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(2 g，粗製物)。
步驟3：在0℃下向4-甲基-5-(全氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(2.0 g, 7.29 mmol, 1.0當量)於二乙醚(20 mL)中之攪拌溶液中添加溴(1.4 g, 8.75 mmol, 1.2當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.6 g, 6%，經3步)。
步驟4：在環境溫度下向4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(71 mg, 0.26 mmol, 1.0當量)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(54 mg, 0.39 mmol, 1.5當量)及甲磺酸(2,2-二氟環丁基)甲基酯(55 mg, 0.26 mmol, 1.0當量)。將反應混合物加熱至90℃持續16 h。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌96 h。以相同方式使用500 mg 4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯作為起始材料平行地進行該實驗。以合併方式對兩個實驗進行後處理。過濾反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL)洗滌過濾器且將濾液在減壓下濃縮，得到1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(500 mg，粗製物)。
步驟5：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(100 mg, 0.27 mmol, 1.0當量)於THF: H 2O (1:1)(10 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH·H 2O (111 mg, 2.7 mmol, 10.0當量)。接著將反應混合物攪拌16 h。以相同方式使用400 mg 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯作為起始材料平行地進行該實驗。以合併方式對兩個實驗進行後處理。將合併的反應混合物在減壓下濃縮，用水(10 mL)稀釋，用1 N HCl酸化至pH約2且用二氯甲烷中之5% MeOH (2×50 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B114, 500 mg，粗製物)。LCMS m/z [M+H] += 349.2 (計算值349.1)。 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( Int-B115)之合成：
Figure 02_image259
步驟-1：在0℃下向丁-3-炔-2-酮(5.0 g, 73.52 mmol, 1.0當量)於CHCl 3(50 mL)及H 2O (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加2-胺基乙腈鹽酸鹽(13.52 g, 147.05 mmol, 2.0當量)及NaNO 2(15.2 g, 220.58 mmol, 3.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h，且接著在氬氣氛下加熱至80℃持續3 h。以相同方式以相同批次大小平行地進行該反應，使用兩個批次之混合物用於後處理。將反應混合物傾倒至冰冷水(100 mL)中，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20%-25% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得3-乙醯基-1H-吡唑-5-甲腈(4.5 g, 22%)。
步驟-2：在環境溫度下向3-乙醯基-1H-吡唑-5-甲腈(4.0 g, 29.629 mmol, 1.0當量)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (9.95 mL, 44.44 mmol, 1.5當量)。接著將反應混合物加熱至90℃持續16 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷水(100 mL)且接著鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20%-25% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，獲得3-乙醯基-4-碘-1H-吡唑-5-甲腈(4.8 g, 62%)。
步驟-3：在環境溫度下向3-乙醯基-4-碘-1H-吡唑-5-甲腈(4.3 g, 16.47 mmol, 1.0當量)於ACN (50 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(5.6 g, 41.18 mmol, 2.5當量)及甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲基酯(3.95 g, 19.77 mmol, 1.2當量)。接著將反應混合物在氬氣氛下加熱至80℃持續16 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用冷水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之20%-25% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酯(3.0 g, 50%)。
步驟-4：在環境溫度下向於密封管中之2-((3,3-二氟環丁基)甲基)-7-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酯(3.0 g, 8.219 mmol, 1.0當量)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加甲基硼酸(3.45 g, 57.534 mmol, 7.0當量)及K 2CO 3(3.4 g, 24.65 mmol, 3.0當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10 min，之後在環境溫度下添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(1.34 g, 1.643 mmol, 0.2當量)，且接著再次用氬氣再脫氣5 min。接著將反應混合物加熱至100℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌該矽藻土床。用水(50 mL)稀釋濾液，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之10%-12% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得3-乙醯基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(1.1 g, 50%)。
步驟-5：在-78℃下向3-乙醯基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(1.6 g, 6.324 mmol, 1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加TMFCF 3(1.92 mL, 12.64 mmol, 2.0當量)及於THF中之TBAF (1 M, 63 µL, 0.063 mmol, 0.01當量)。將所得反應混合物在-78℃下攪拌0.5 h。接著使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。接著在環境溫度下添加於THF中之TBAF (1 M, 12.6 mL, 12.64 mmol)，且將反應物攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之12%-14% EtOAC作為溶析液)純化該粗產物，獲得1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(2.0 g, 90%)。
步驟-6：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(2.0 g, 6.191 mmol, 1.0當量)於甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加P 2O 5(17.5 g, 123.82 mmol, 20.0當量)。接著將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之7%-8% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，獲得1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(1.0 g, 55%)。
步驟-7：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(500 mg, 1.639 mmol, 1.0當量)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。接著將反應混合物在H 2氣氣囊壓力下在環境溫度下攪拌30 min。經由矽藻土床過濾反應混合物，用MeOH (50 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(400 mg；79%)。
步驟-8：在0℃下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈(400 mg, 1.302 mmol, 1.0當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(359 mg, 2.605 mmol, 2.0當量)及30% H 2O 2(2 mL)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。接著將反應混合物傾倒至冰冷水(30 mL)中，且將混合物攪拌30 min。過濾出所形成之沈澱物且在減壓下乾燥，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( Int-B115, 400 mg；94%)。LCMS：m/z [M+H] += 326.2 (計算值326.1)。 本發明之選擇實例1-(環己基甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-01)之合成：
Figure 02_image261
步驟-1：在0℃下向1-(環己基甲基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B1) (320 mg, 1.15 mmol, 1.00當量)及3-(甲基磺醯基)苯胺(237 mg, 1.38 mmol, 1.20當量)於吡啶(5 mL)中之混合物中逐滴添加POCl 3(0.22 mL, 2.31 mmol, 2.00當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h，接著傾倒至冰-水中且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；2%-20% EtOAc/己烷)純化該粗產物，產生1-(環己基甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-01, 180 mg, 0.41 mmol, 36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 3H), 0.97-0.95 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 430.3 (計算值= 430.1)。 1-(環己基甲基)-3,4-二甲基- N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-07)之合成：
Figure 02_image263
步驟-1：在0℃下在氮氣氛下向1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B6) (0.3 g, 1.27 mmol, 1.00當量)及2-甲氧基吡啶-4-胺(0.24 g, 1.9 mmol)於吡啶(7.5 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.2 mL, 1.90 mmol)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。接著添加冰-水，且在減壓下濃縮該反應混合物。用水稀釋所得粗製混合物，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；20%-40% EtOAc/己烷)純化該粗產物，獲得1-(環己基甲基)- N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺。產率：29% (0.09 g, 0.371 mmol)。
步驟-2：在環境溫度下向1-(環己基甲基)- N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3,4-二甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(0.07 g, 0.20 mmol, 1.00當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加吡啶鹽酸鹽(0.115 g, 1.023 mmol)，且於密封管中將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；0%-10% MeOH/DCM)純化該粗產物，得到1-(環己基甲基)-3,4-二甲基- N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-07)。產率：30% (0.02 g, 0.060 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.26 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.98 (d, 2H), 2.11-2.03 (m, 6H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.11 (br s, 3H), 0.89-0.86 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 329.3 (計算值= 329.2)。 1-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-09)之合成：
Figure 02_image265
步驟-1：在0℃下在氮氣氛下向3-(二氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸(800 mg, 4.90 mmol, 1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(甲基磺醯基)苯胺(845 mg, 4.90 mmol, 1.00當量)、HATU (3.72 g, 9.8 mmol)及DIPEA (2.6 mL, 14.7 mmol)。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌16 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用於石油醚中之0%-60% EtOAc作為溶析液急速管柱層析(100-200目二氧化矽)純化所得殘餘物，得到3-(二氟甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺。產率：1000 mg (66%)。
步驟-2：在10℃下向3-(二氟甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(500 mg, 1.9 mmol, 1.00當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加KOtBu (426.3 mg, 3.8 mmol)及(溴甲基)環己烷(337.14 mg, 1.9 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由使用於石油醚中之20% EtOAc在矽膠(100-200目)上急速管柱層析純化該粗產物，得到1-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-09)。產率：90 mg (13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.50.1.46 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 412.1 (計算值= 412.2)。 4-氰基-1-(環己基甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-10)之合成：
Figure 02_image267
步驟-1：向4-氰基-1-(環己基甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B7) (220 mg, 0.009 mmol, 1.00當量)及3-(甲基磺醯基)苯胺(161 mg, 0.009 mmol, 1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.5mL, 0.028 mmol)及HATU (717 mg, 0.018 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰冷水(20 mL)稀釋反應混合物。發生沈澱，將所得固體過濾出，用水(30 mL)洗滌且藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於石油醚中之35% EtOAc溶析進行純化，得到期望產物，將該產物與二乙醚一起研磨，得到4-氰基-1-(環己基甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-10)。產率：99.6 mg (27%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 5H), 1.16-0.89 (m, 5H)。LCMS：m/z [M-H] -= 385.1 (計算值= 385.1)。 N-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-21)之合成：
Figure 02_image269
步驟-1：在-10℃下向1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B5) (0.15 g, 0.48 mmol, 1.00當量)及4-胺基-2-氟苯甲酸甲基酯(0.10 g, 0.576 mmol)於吡啶(6 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.18 mL, 1.92 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h，接著用冰冷水淬滅且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於己烷中之0%-50% EtOAc溶析來純化所得粗產物，獲得4-[[氯({1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基})亞甲基]胺基]-2-氟苯甲酸甲基酯。產率(粗製物)：52% (0.120 g, 0.249 mmol)。
步驟-2：將4-[[氯({1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-基})亞甲基]胺基]-2-氟苯甲酸甲基酯(0.12 g, 0.249 mmol)於THF (3.0 mL)及1 M NaOH水溶液(3.0 mL)中之混合物在80℃下攪拌7 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，使用飽和NaHSO 4水溶液(pH約3)酸化且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得4-{1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-醯胺基}-2-氟苯甲酸。產率：85% (0.095 g, 0.211 mmol)。
步驟-3：在0℃下將氯甲酸乙酯(0.03 mL, 0.317 mmol)逐滴添加至4-{1-[(4,4-二氟 環己基) 甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-醯胺基}-2-氟苯甲酸(0.095 g, 0.211 mmol, 1.00當量)及三乙胺(0.09 mL, 0.633 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下攪拌2 h。添加氨水(28%, 2 mL)，且將反應混合物攪拌3 h。用EtOAc稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上利用於己烷中之0%-70% EtOAc溶析來純化所得殘餘物，獲得 N-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-21)。產率：48% (0.045 g, 0.1 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.83 -1.68 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 449.3 (計算值= 449.1)。 1-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(2-氟-5-甲磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-22)之合成：
Figure 02_image270
步驟-1：在-10℃下向1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B5) (0.1 g, 0.32 mmol, 1.00當量)及2-氟-5-甲磺醯基苯胺(0.073 g, 0.384 mmol)於吡啶(5.0 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.12 mL, 1.28 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h，接著用冰冷水淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(於己烷中之0%-50% EtOAc)純化所得粗製殘餘物，獲得1-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(2-氟-5-甲磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-碳醯亞胺基氯(0.04 g)及1-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(2-氟-5-甲磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-22, 0.01 g)。
步驟-2：將1-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(2-氟-5-甲磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-碳醯亞胺基氯(0.04 g, 1.00當量)、THF (1.0 mL)及1 MNaOH水溶液(0.5 mL)之混合物在環境溫度下攪拌7 h。用水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且將所得粗製物與步驟-1之 SC-22(0.01 g)混合，且首先藉由急速管柱層析(矽膠，於己烷中之50% EtOAc)且接著藉由製備型TLC (於己烷中之50% EtOAc)進行純化，獲得1-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(2-氟-5-甲磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-22)。產率：19%，2步後(0.03 g, 0.062 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.18 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.65 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 484.2 (計算值= 484.1)。 1-(環己基甲基)- N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-30)之合成：
Figure 02_image272
步驟-1：在0℃下在氬氣氛下向4-胺基吡啶-2(1 H)-酮(97.7 mg, 0.887 mmol, 1.8當量)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，0.88 mL, 0.887 mmol, 1.8當量)。將反應混合物攪拌10 min，且接著在相同溫度下逐滴添加1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B18) (150 mg, 0.492 mmol, 1.0當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌18 h。使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(10 mL)稀釋，用1 NHCl水溶液酸化至pH = 3，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析在矽膠(100-200目)上使用於DCM中之0%-15% MeOH作為溶析液來純化粗產物，得到1-(環己基甲基)- N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-30) (80 mg；44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.40 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.02 (d, 2H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 5H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 369.2 (計算值= 369.2)。 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-35)之合成：
Figure 02_image274
步驟-1：在0℃下在氬氣氛下向1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B14) (200 mg, 0.726 mmol, 1.00當量)於吡啶(4 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.136 mL, 1.452 mmol, 2當量)。將反應混合物攪拌10 min，且隨後在相同溫度下添加5-胺基-2-氟苯甲醯胺(169.6 mg, 1.089 mmol, 1.5當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌3 h。使反應混合物冷卻至0℃，用冰冷水(15 mL)稀釋，用1 NHCl水溶液酸化至pH = 3，且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製 N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(165 mg)。
步驟-2：在0℃下在氬氣氛下向粗製 N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(160 mg, 0.406 mmol, 1.00當量)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(84.04 mg, 0.609 mmol, 1.50當量)。將所得反應混合物攪拌10 min，且接著在相同溫度下逐滴添加於水中之30% H 2O 2(0.65 mL)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌4 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-35) (46 mg，15%，經兩步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 4.04 (d, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 5H), 1.24-1.08 (m, 3H), 0.97-0.89 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 411.1 (計算值= 411.1)。 3,4-二甲基- N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-45)之合成：
Figure 02_image276
步驟-1：在0℃下向3,4-二甲基-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B23) (180 mg, 0.75 mmol, 1.00當量)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加3-胺基苯-1-磺醯胺(195 mg, 1.13 mmol, 1.50當量)及EDC∙HCl (218 mg, 1.13 mmol, 1.50當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物，且用10體積%於DCM中之MeOH (3 × 100 mL)萃取。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由急速管柱層析(矽膠；於己烷中之50%-60% EtOAc)純化該粗產物，產生3,4-二甲基- N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-45)。產率：58% (172 mg, 0.212 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 393.2 (計算值= 393.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 反應物 分析數據
SC-02
Figure 02_image278
 類似於 SC-01 Int-B2、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.75 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H ), 7.60 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 466 (計算值= 466)。
SC-03
Figure 02_image280
 類似於 SC-01 Int-B3、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 416.4 (計算值= 416.1)。
SC-04
Figure 02_image282
 類似於 SC-01 Int-B4、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.75 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 5H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.4 (計算值= 432.1)。
SC-05
Figure 02_image284
 類似於 SC-01 Int-B5、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 466.4 (計算值= 466.1)。
SC-06
Figure 02_image286
 類似於 SC-01 Int-B6、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 6H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 3H), 1.48 (d, 2H),1.13-1.06 (m, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 390.3 (計算值= 390.2)。
SC-08
Figure 02_image288
 類似於 SC-01 Int-B24、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.74 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 4.19 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.77 (bs, 1H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.47 (d, 2H), 1.12-1.10 (m, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 380.3 (計算值= 380.2)。
SC-11
Figure 02_image290
 類似於 SC-10 Int-B8、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.47 (s ,1H), 8.35 (d, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 5H), 1.13-1.11 (m, 3H), 0.99-0.93 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 376.1 (計算值= 376.2)。
SC-12
Figure 02_image292
 類似於 SC-10 Int-B9、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ (ppm) = 10.44 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H), 0.89-0.67 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 402.1 (計算值= 402.2)。
SC-13
Figure 02_image294
 類似於 SC-01 Int-B5、4-氟-3-甲磺醯基苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.31 (t, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 484.2 (計算值= 484.1)。
SC-14
Figure 02_image296
 類似於 SC-01 Int-B5、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.78 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.47-3.21 (m, 3H), 1.98-1.97 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 467.2 (計算值= 467.1)。
SC-15
Figure 02_image298
 類似於 SC-01 Int-B5、5-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.38-3.20 (m, 3H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 467.2 (計算值= 467.1)。
SC-16
Figure 02_image300
 類似於 SC-01 Int-B5、2-氟-3-甲磺醯基苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.18 (bs, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 484.2 (計算值= 484.1)。
SC-17
Figure 02_image302
 類似於 SC-10 Int-B10、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.47 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.48 (d, 2H), 1.16-0.93 (m, 5H)。LCMS：m/z [M+H] += 392.1 (計算值= 392.2)。
SC-18
Figure 02_image304
 類似於 SC-01 Int-B26、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 1.76-1.72 (m,1H), 1.62-1.45 (m, 5 H), 1.17-1.09 (m, 8H), 0.93-0.87 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 404.3 (計算值= 404.2)。
SC-19
Figure 02_image306
 類似於 SC-01 Int-B27、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10740 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.47 (d, 2H), 1.11-1.09 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 4H), 0.55 (bs, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 402.2 (計算值= 402.2)。
SC-23
Figure 02_image308
 類似於 SC-01 Int-B11、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (bs, 1H), 1.93 (bs, 2H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 464.3 (計算值= 464.1)。
SC-24
Figure 02_image310
 類似於 SC-01 Int-B12、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H)。LCMS：m/z [M-H] -= 400.0 (計算值= 400.1)。
SC-25
Figure 02_image312
 類似於 SC-01 Int-B13、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.28-1.21 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 414.3 (計算值= 414.1)。
SC-26
Figure 02_image314
 類似於 SC-01 Int-B14、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 5H), 1.17-1.11 (m, 3H), 0.95-0.92 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 428.0 (計算值= 428.1)。
SC-27
Figure 02_image316
 類似於 SC-01 Int-B15、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H) 7.69 (t, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.59-1.31 (m, 11H), 1.19-1.14 (m, 4H)。LCMS：m/z [M-H] -= 442.1 (計算值= 442.1)。
SC-28
Figure 02_image318
 類似於 SC-01 Int-B16、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.25-3.18 (m, 5H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.40 (d, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 430.0 (計算值= 430.1)。
SC-29
Figure 02_image320
 類似於 SC-01 Int-B17、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 171-1.67 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 3H), 0.90-0.82 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 442.1 (計算值= 442.1)。
SC-31
Figure 02_image322
 類似於 SC-30 Int-B19、4-胺基吡啶-2(1H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.39 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.34 (dd, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.57-1.37 (m, 8H), 1.34-1.18 (m, 2H), 1.093-1.087 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 383.2 (計算值= 383.2)。
SC-32
Figure 02_image324
 類似於 SC-30 Int-B20、4-胺基吡啶-2(1H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1.25-1.11 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 3H), 0.99-0.75 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 383.4 (計算值= 383.2)。
SC-33
Figure 02_image326
 類似於 SC-01 Int-B14、3-胺基苯磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 5H), 1.16-1.08 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 429.1 (計算值= 429.1)。
SC-36
Figure 02_image328
 類似於 SC-01 Int-B14、1-(甲基磺醯基)-1 H-吡唑-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.46 (d, 2H), 1.19-1.07 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 418.0 (計算值= 418.1)。
SC-37
Figure 02_image330
 類似於 SC-01 Int-B28、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 376.4 (計算值= 376.2)。
SC-38
Figure 02_image332
 類似於 SC-10 Int-B21、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.83 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 5H), 1.17-1.02 (m, 5H)。LCMS：m/z [M-H] -= 385.1 (計算值= 385.1)。
SC-39
Figure 02_image334
 類似於 SC-21 Int-B5、5-胺基-2-氟苯甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.95 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 4.13 (d, 2 H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 4 H),1.27-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 449.2 (計算值= 449.1)。
SC-41
Figure 02_image336
 類似於 SC-10 Int-B5、3-胺基苯甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.76 (d, 1H),7.66 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.08,1.96 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 4 H), 1.27-1.19 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 431.2 (計算值= 431.2)。
SC-42
Figure 02_image338
 類似於 SC-01 Int-B5、3-氟-5-甲磺醯基苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.16 (d, J=6.52 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H，被H2O峰遮蔽), 2.09-1.91(m, 3H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 484.2 (計算值= 484.1)。
SC-43
Figure 02_image340
 類似於 SC-01 Int-B5、3-胺基苯-1-磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.25 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.14 (d, 2H),1.99-1.97 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H),1.68-1.53 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 467.3 (計算值= 467.1)。
SC-44
Figure 02_image342
 類似於 SC-01 Int-B22、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6), δ (ppm) = 10.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (bs, 3H), 1.81-1.57 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 426.5 (計算值= 426.2)。
SC-153
Figure 02_image344
 類似於 SC-01 Int-B40、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28-7.01 (m, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 455.3 (計算值= 455.2)。
SC-196
Figure 02_image346
 類似於 SC-21 Int-B79、4-胺基吡啶甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.13-1.77 (m, 8H), 1.75-1.53 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 430.3 (計算值= 430.2)。
SC-224
Figure 02_image348
 類似於 SC-01 Int-B63、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.32 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (t, 4H), 1.77 - 1.56 (m, 4H)。LCMS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。
SC-226
Figure 02_image350
 類似於 SC-01 Int-B66、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, 1 H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.10 (s, 1 H), 4.40 (d, 2H), 3.22 (s, 3 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.63-1.45 (m, 5 H), 1.03-0.95 (m, 5 H)。LCMS：m/z [M+H] += 362.2 (計算值362.2)。
SC-231
Figure 02_image352
 類似於 SC-01 Int-B22、4-胺基吡啶甲腈 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6), δ (ppm) = 10.97 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (bs, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 374.2 (計算值= 374.2)。
SC-232
Figure 02_image354
 類似於 SC-01 Int-B92、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.43-1.23 (m, 10H), 0.83 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.3 (計算值444.2)。
SC-233
Figure 02_image356
 類似於 SC-01 Int-B93、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.24 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 9H), 1.26-1.23 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 448.2 (計算值448.1)。
SC-234
Figure 02_image358
 類似於 SC-30 Int-B89 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.4 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.9-7.88 (d, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 4.64-4.6 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。LCMS：m/z [M-H] -= 418.2 (計算值= 418.1)。
SC-236
Figure 02_image360
 類似於 SC-45 Int-B106、3-胺基苯-1-磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.84 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.35 (m, 4H), 4.14 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.55 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 447.0 (計算值= 447.1)。
SC-237
Figure 02_image362
 類似於 SC-10 Int-B85 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.25 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 418.1 (計算值418.1)。
SC-241
Figure 02_image364
 類似於 SC-22 Int-B46、5-甲磺醯基吡啶-3-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.61 (s, 1H), 9.01 (s,1H), 8.91-8.90 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.06-4.04 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 481.3 (計算值= 481.1)。
SC-247R
Figure 02_image366
 類似於 SC-21 Int-B77R、5-胺基吡啶-3-甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 8.87-8.83 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.78 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.3 (計算值= 432.2)。
SC-247S
Figure 02_image368
 類似於 SC-21 Int-B77S、5-胺基吡啶-3-甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.34 (s, 1H), 8.88-8.84 (m, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16-1.79 (m, 5H), 1.56-1.51 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.3 (計算值= 432.2)。
SC-248R
Figure 02_image370
 類似於 SC-21 Int-B77R、4-胺基嘧啶-2-甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 12.39 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16-1.78 (m, 5H), 1.54-1.51 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 433.3 (計算值= 433.1)。
SC-248S
Figure 02_image372
 類似於 SC-21 Int-B77S、4-胺基嘧啶-2-甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 12.38 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 433.3 (計算值= 433.1)。
SC-249
Figure 02_image374
 類似於 SC-21 Int-B46、4-胺基-5-甲基吡啶-2-甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39-8.37 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.06-4.04 (d, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 460.3 (計算值= 460.2)。
SC-255
Figure 02_image376
 步驟1：類似於 SC-01，步驟2：MOM去保護，使用於MeOH中之PTSA，室溫 Int-B94、3-(甲基磺醯基)苯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 3H), 1.41-1.39 (m, 4H), 1.23-1.21 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.2 (MW計算值446.1)。
SC-263
Figure 02_image378
 類似於 SC-22 Int-B83、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.69 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 3H), 0.98-0.96 (m, 2H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)。LC-MS：m/z [M-H] -= 457.2 (計算值= 457.1)。
SC-264
Figure 02_image380
 類似於 SC-45 Int-B38、3-胺基苯磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.9-1.94 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 3H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 473.3 (計算值473.2)；
SC-265
Figure 02_image382
 類似於 SC-01 Int-B41、3-胺基苯磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.22-1.83 (m, 5H), 1.58-1.56 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 483.2 (計算值= 483.1)。
SC-275
Figure 02_image384
 類似於 SC-01 Int-B64、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.29-7.02 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-174 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 475.3 (計算值= 475.1)。
SC-297
Figure 02_image386
 類似於 SC-01 Int-B58、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.86 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.53-1.5 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。LCMS：m/z [M-H] -= 479.2 (計算值= 479.1)。
SC-302
Figure 02_image388
 類似於 SC-22 Int-B70、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.09 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 3H), 2.62-2.37 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 413.2 (計算值= 413.2)。
SC-322
Figure 02_image390
 類似於 SC-01 Int-104、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.15 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.88 (d, 1 H), 7.25-6.89 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.79-3.77 (m, 2 H), 3.29 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2 H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 2 H)。LCMS：m/z [M+H] += 471.3 (計算值= 471.2)。
SC-323
Figure 02_image392
 類似於 SC-01 Int-B80、2-甲磺醯基吡啶-4-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.23 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.46-7.09 (m, 1H), 4.31-4.29, (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 451.3 (計算值= 451.1)。
SC-324
Figure 02_image394
 類似於 SC-21 Int-B47、4-胺基吡啶甲酸甲基酯 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.70 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74-7.75 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.07 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 3H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 454.3 (計算值= 454.1)。
1-(環己基甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-53)之合成
Figure 02_image396
步驟-1：在0℃下在氬氣氛下將SOCl 2(5 mL)添加至1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(160 mg, 0.576 mmol, 1.0當量)中。接著將反應混合物加熱至80℃持續2 h。使反應混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯(170 mg，粗製物)。
步驟-2：在0℃下在氬氣氛下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺二鹽酸鹽(142.4 mg, 0.691 mmol, 1.0當量)及Et 3N (0.4 mL, 2.88 mmol, 5.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯(170 mg, 0.577 mmol, 0.8當量)。使反應混合物緩慢升溫至環境溫度，且接著攪拌3 h。接著用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(190 mg，粗製物)。
步驟-3：在0℃下在氬氣氛下向1-(環己基甲基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(190 mg, 0.486 mmol, 1.0當量)及Et 3N (0.24 mL, 1.701 mmol, 3.5當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加MsCl (0.094 mL, 1.214 mmol, 2.5當量)。接著使反應混合物緩慢升溫至環境溫度且攪拌3 h。接著用水(30 mL)淬滅反應混合物，且用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物，得到1-(環己基甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-53) (20 mg, 0.043 mmol, 8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.51 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.18-1.07 (m, 3H), 0.97-0.89 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 470.1 (計算值= 470.2)。 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-140)之合成：
Figure 02_image398
步驟-1：在0℃下向3-環丙基-1-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B38, 0.15 g, 0.47 mmol, 1.0當量)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.76 mL, 4.24 mmol, 3當量)、HATU (0.36 g, 0.94 mmol, 2當量)及5-胺基-2-氟苯甲醯胺(0.14 g, 0.94 mmol, 2當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用碎冰淬滅反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，經由combiflash管柱層析(矽膠；0%-80% EtOAc/己烷作為溶析液)純化該粗製材料，獲得N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-140)。產率：45% (0.097 g, 0.21 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.93 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.98-0.97 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 453.2 (計算值= 453.4)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-141
Figure 02_image400
 類似於 SC-140 Int-B47 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.31 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.36-7.08 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 2.07-2.65 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 469.3 (計算值= 469.1)。
4-(3-環丙基-1-((6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-143)之合成：
Figure 02_image402
步驟-1：在-10℃下向3-環丙基-1-[(6-甲基氧雜環己烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B34, 0.25 g, 0.75 mmol, 1.0當量)及4-胺基吡啶-2-甲酸甲基酯(0.17 g, 1.12 mmol, 1.5當量)於吡啶(15 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.14 mL, 1.50 mmol, 2當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且使所獲得之殘餘物吸收於水中並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由combiflash (於己烷中之0%-50%乙酸乙酯)純化所得粗製殘餘物，獲得4-{3-環丙基-1-[(6-甲基氧雜環己烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸甲基酯。產率：39% (0.13 g, 0.29 mmol)。
步驟-2：將4-{3-環丙基-1-[(6-甲基氧雜環己烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸甲基酯(0.16 g, 0.37 mmol, 1.0當量)置入密封管中，之後添加NH 3溶液(7 M於MeOH中，13 mL)。將反應容器用螺旋蓋密封且在110℃下攪拌24 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物，藉由combiflash (於DCM中之0%-5% MeOH)且最後藉由用己烷洗滌純化該粗產物，獲得4-{3-環丙基-1-[(6-甲基氧雜環己烷-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲醯胺( SC-143)。產率：53.9% (0.09 g, 0.2 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.26 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.79-7.77 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.17-4.16 (d, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 4H), 0.86-0.84 (m, 5H)。LCMS：m/z [M+H] += 452.3 (計算值= 452.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-135
Figure 02_image404
 類似於 SC-143 Int-B35 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.59-8.58 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.20-4.18 (d, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 3H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.02-0.91 (m, 5H), 0.84 (m, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 452.4 (計算值= 452.2)。
4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-144)之合成：
Figure 02_image406
步驟-1：向3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B32, 450 mg, 1.38 mmol, 1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (1.5 g, 4.14 mmol, 3.0當量)、DIPEA (0.7 mL, 4.14 mmol, 4.0當量)及NH 4Cl (297 mg, 5.5 mmol, 4.0當量)，且將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(25 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(50 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於DCM中之4%-5% MeOH作為溶析液)純化該粗產物，產生3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(280 mg, 0.867 mmol, 62%)。
步驟-2：將3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(260 mg, 0.804 mmol, 1.0當量)、4-溴吡啶醯胺(242.6 mg, 1.207 mmol, 1.5當量)及Cs 2CO 3(783 mg, 2.41 mmol, 3.0當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物用氬氣脫氣15分鐘，之後在環境溫度下添加碘化酮(61 mg, 0.32 mmol, 0.2當量)及 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(18 mg, 0.08 mmol, 0.1當量)。將反應混合物加熱至110℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度並經由矽藻土過濾，且用DCM (50 mL)洗滌矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由HPLC純化該粗產物，獲得4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺(113 mg, 0.25 mmol, 31%)。產率：31% (113 mg, 0.25 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.57 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.2 (計算值= 444.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-172
Figure 02_image408
 類似於 SC-144 Int-B69 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 5H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.22 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.2 (計算值= 432.2)。
SC-218
Figure 02_image410
 類似於 SC-144 Int-B58 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 2.68 (dq, 3H), 2.22 - 1.77 (m, 3H), 1.55 (dt, 1H), 1.23 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.2 (計算值= 446.2)，
SC-256
Figure 02_image412
 類似於 SC-144 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 12.77 (s, 1H), 7.66 (brs, 3H), 4.09 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 436.3 (計算值= 436.1)。
4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-145)之合成，以如下鏡像異構物形式合成： 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之鏡像異構物1 ( SC-145a)，及 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之鏡像異構物2 ( SC-145b)
Figure 02_image414
步驟1：在環境溫度下向3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B29, 0.200 g, 0.628 mmol, 1.0當量)及氯化銨(166.6 mg, 3.144 mmol, 5.0當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (243 mg, 1.886 mmol)，之後添加HATU (358.4 mg, 0.943 mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌1 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：24%，經4步(100 mg)。
步驟2：在環境溫度下向3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(100 mg, 0.315 mmol, 1.0當量)及4-溴吡啶醯胺(75.7 mg, 0.378 mmol, 1.2當量)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添加三氟甲磺醯基銅(I)合苯錯合物(19.79 mg, 0.078 mmol, 0.25當量)，之後添加Cs 2CO 3(205.0 g, 0.630 mmol, 2.0當量)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，之後添加N,N’-反式-環己基1,2-二胺(13.43 mg, 0.094 mmol, 0.30當量)。將所得溶液加熱至100℃持續16 h。用水(30 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製化合物，藉由製備型HPLC純化該粗製化合物，得到4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-145)。產率：22% (31 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.52 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.97 - 0.94 (2H), 0.84 (s, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.4 (計算值= 438.2)。
藉由手性SFC (管柱：Lux；Cellulose-2 (250 × 30 mm) 5 µm，總流量：60 g/min，75% CO 2，25% MeOH，100巴背壓，30℃)分離上述外消旋化合物，獲得 SC-145a及 SC-145b。
實例 SC-145a之分析數據：手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 × 250 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% MeOH，1500 psi背壓，30℃)，R t= 3.85 min。
實例 SC-145b之分析數據：手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 × 250 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% MeOH，1500 psi背壓，30℃)，R t= 5.21 min。
SC-145a與 SC145b之絕對立體化學未確定且隨意指派。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離，絕對立體化學未確定且隨意指派)：
實例編號 結構 程序 分析數據
SC-118a
Figure 02_image416
 類似於 SC-145，使用 Int-B48 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.15 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.35 (d, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 1.76 (m, 5H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.2 (計算值= 432.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% MeOH，100巴背壓，30℃)，R t= 5.79 min。
SC-118b
Figure 02_image418
 類似於 SC-145，使用 Int-B48 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.15 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.35 (d, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 1.70 (m, 5H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 432.2 (計算值= 432.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% MeOH，100巴背壓，30℃)，R t= 7.08 min。
SC-147a
Figure 02_image420
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (bs, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值= 492.2)，手性HPLC (管柱：Chiralpak OX-H (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% TFA於正己烷/異丙醇85:15中，流量1.0 mL/ min)，R t= 9.94 min。
SC-147b
Figure 02_image422
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (bs, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.00 - 0.96 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值= 492.2)。手性HPLC (管柱：Chiralpak OX-H (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% TFA於正己烷/異丙醇85:15中，流量1.0 mL/ min)，R t= 18.51 min。
SC-147c ( 外消旋 )
Figure 02_image424
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (bs, 1H), 4.10 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值= 492.2)。
SC-148a
Figure 02_image426
 類似於 SC-145，使用 Int-B31 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.87 - 0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值= 492.2)，手性HPLC (管柱：Chiracel OJ-H (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：正己烷/EtOH 70:30，流量1.0 mL/ min)，R t= 5.03 min。
SC-148b
Figure 02_image428
 類似於 SC-145，使用 Int-B31 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 0.99 - 0.95(m, 2H), 0.87 - 0.84 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值= 492.2)，手性HPLC (管柱：Chiracel OJ-H (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：正己烷/EtOH 70:30，流量1.0 mL/ min)，R t= 9.80 min。
SC-149a
Figure 02_image430
 類似於 SC-145，使用 Int-B49 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.38 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.33 (d, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 1.75 (m, 8H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 448.2 (計算值= 448.1)，手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，80% CO 2，20% MeOH，96巴背壓，30℃)，R t= 4.67 min。
SC-149b
Figure 02_image432
 類似於 SC-145，使用 Int-B49 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.37 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (brs, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.33 (d, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.25 - 1.75 (m, 8H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 448.2 (計算值= 448.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，80% CO 2，20% MeOH，96巴背壓，30℃)，R t= 5.97 min。
SC-150a
Figure 02_image434
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 525.1 (計算值= 525.1)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IA (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% DEA於正己烷/EtOH: 95/5中，流量1.0 mL/ min)，R t= 15.17 min。
SC-150b
Figure 02_image436
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 525.1 (計算值= 525.1)，手性HPLC (管柱：Chiralpak IA (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% DEA於正己烷/EtOH: 95/5中，流量1.0 mL/ min)，R t= 15.93 min。
SC-150c ( 外消旋 )
Figure 02_image438
 類似於 SC-145，使用 Int-B30 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.85 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 525.1 (計算值= 525.1)。
SC-159
Figure 02_image440
 類似於 SC-145，使用 Int-B37 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6), δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.86 - 0.83 (m, 2H)，LCMS：m/z [M-H] -= 406.2 (計算值= 406.2)。
SC-160a
Figure 02_image442
 類似於 SC-145，使用 Int-B51 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6), δ (ppm) = 11.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (brs, 1H), 4.41 (d, 2H), 2.71 - 3.62 (m, 1H), 2.20 - 1.80 (m, 5H), 1.56 - 1.52 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 452.4 (計算值= 452.1)，手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% MeOH，100巴背壓，30℃)，R t= 5.88 min。
SC-160b
Figure 02_image444
 類似於 SC-145，使用 Int-B51 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6), δ (ppm) = 11.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.17 - 1.81 (m, 5H), 1.56 - 1.52 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 452.4 (計算值= 452.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% MeOH，100巴背壓，30℃)，R t= 6.87 min。
SC-161
Figure 02_image446
 類似於 SC-145，使用 Int-B50 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ (ppm) = 11.09 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (t, 3H)。LCMS：m/z [M-H] -= 412.2 (計算值= 412.1)。
SC-180
Figure 02_image448
 類似於 SC-145，使用 Int-B91 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.2 (計算值468.1)。
SC-239
Figure 02_image450
 類似於 SC-145，使用 Int-B108 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.10 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (brs, 1H), 4.15 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 412.1 (計算值= 412.1)。
SC-251
Figure 02_image452
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.02 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.60 (m, 4H), 1.26 - 1.19 (m, 2H) 。LCMS：m/z [M+H] += 460.2 (計算值= 460.2)。
SC-252
Figure 02_image454
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.23 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.25 - 1.16 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 417.1 (計算值= 417.2)。
SC-253
Figure 02_image456
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.58 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.1 (計算值= 446.2)。
SC-257
Figure 02_image458
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.44 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (dd, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.59 (brs, 1H), 4.04 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.27 - 1.21 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.1 (計算值= 446.2)。
SC-258a
Figure 02_image460
 類似於 SC-145，使用 Int-B38 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.3 (計算值438.2)。手性SFC (管柱：Lux Cellulose-4 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，65% CO2，35%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，Rt = 1.65 min。
SC-258b
Figure 02_image462
 類似於 SC-145，使用 Int-B38 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.54 (m, 1H)；1.42 - 1.36 (m, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.3 (計算值438.2)。手性SFC (管柱：Lux Cellulose-4 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，65% CO 2，35%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 3.76 min。
SC-259a
Figure 02_image464
 類似於 SC-145，使用 Int-B38 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 1H), 0.89 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.91 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 473.2 (計算值473.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-3 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，85% CO 2，15%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 1.19 min。
SC-259b
Figure 02_image466
 類似於 SC-145，使用 Int-B38 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.61 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 1H)；0.89 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.91 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 473.2 (計算值473.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-3 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，85% CO 2，15%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 1.60 min。
SC-260
Figure 02_image468
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.51 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.26 (brs, 1H), 7.80 (brs, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.96 (m, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 460.3 (計算值= 460.2)。
SC-261
Figure 02_image470
 類似於 SC-145，使用 Int-B107 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.83 - 0.80 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 404.1 (計算值= 404.2)。
SC-266
Figure 02_image472
 類似於 SC-145，使用 Int-B68 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.86-0.85 (m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H), 0.31-0.28 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 394.2 (計算值= 394.2)。
SC-267
Figure 02_image474
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (d, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 4H), 1.28 - 1.19 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 460.2 (計算值= 460.2)。
SC-268
Figure 02_image476
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.27 - 1.15 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 464.2 (計算值= 464.2)。
SC-269
Figure 02_image478
 類似於 SC-145，使用 Int-B113 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.93 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1 H), 7.68 (s, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.18-2.01 (m, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 0.99-1.19 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 448.3 (計算值448.1)。
SC-271a
Figure 02_image480
 類似於 SC-145，使用 Int-B88 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 6H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 442.2 (計算值= 442.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-3 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% 0.5% DEA甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 2.15 min。
SC-271b
Figure 02_image482
 類似於 SC-145，使用 Int-B88 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 6H), 1.97 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 442.2 (計算值= 442.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-3 (4.6 × 150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% 0.5% DEA甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 2.50 min。
SC-273
Figure 02_image484
 類似於 SC-145，使用 Int-B41 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.57 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.21-1.79 (m, 5H), 1.59-1.51 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 448.4 (計算值= 448.1)。
SC-277a
Figure 02_image486
 類似於 SC-145，使用 Int-B75 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 1.72 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 493.2 (計算值493.1)。手性SFC (管柱：Chiralpak IC-3 (4.6 × 150 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (異丙胺於異丙醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 5.78 min。
SC-277b
Figure 02_image488
 類似於 SC-145，使用 Int-B75 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 1.72 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 493.2 (計算值493.1)。手性SFC (管柱：Chiralpak IC-3 (4.6 × 150 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (異丙胺於異丙醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 6.33 min。
SC-278a
Figure 02_image490
 類似於 SC-145，使用 Int-B114 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.2 (計算值468.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於甲醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 2.79 min。
SC-278b
Figure 02_image492
 類似於 SC-145，使用 Int-B114 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.16 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.2 (計算值468.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於甲醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 3.21 min。
SC-279a
Figure 02_image494
 類似於 SC-145，使用 Int-B84 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.96-1.94 (s, 1H), 1.69-1.66 (s, 1H), 1.45-1.41 (s, 1H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.88-0.87 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 429.8 (計算值= 430.1)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：1 mL/min，己烷/DCM/異丙醇/異丙胺40:30:30:0.1)，R t= 5.04 min。
SC-279b
Figure 02_image496
 類似於 SC-145，使用 Int-B84 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.96-1.94 (s, 1H), 1.69-1.66 (s, 1H), 1.45-1.41 (s, 1H), 1.00-0.97 (m, 2H), 0.88-0.87 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 429.8 (計算值= 430.1)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：1 mL/min，己烷/DCM/異丙醇/異丙胺40:30:30:0.1)，R t= 5.65 min。
SC-284a
Figure 02_image498
 類似於 SC-145，使用 Int-B73 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.84 (m, 2H)。 LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值492.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10%甲醇，100巴背壓，30℃)，R t= 4.82 min。
SC-284b
Figure 02_image500
 類似於 SC-145，使用 Int-B73 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.84 (m, 2H)。 LCMS：m/z [M+H] += 492.2 (計算值492.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10%甲醇，100巴背壓，30℃)，R t= 6.39 min。
SC-286a
Figure 02_image502
 類似於 SC-145，使用 Int-B74 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.98 - 0.82 (m, 7H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.3 (計算值438.2)。手性SFC (管柱：Cellulose-2 (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，70% CO 2，30%甲醇，99巴背壓，30℃)，R t= 3.04 min。
SC-286b
Figure 02_image504
 類似於 SC-145，使用 Int-B74 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.45 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.98 - 0.82 (m, 7H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.3 (計算值438.2)。手性SFC (管柱：Cellulose-2 (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，70% CO 2，30%甲醇，99巴背壓，30℃)，R t= 5.51 min。
SC-289
Figure 02_image506
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 464.2 (計算值= 464.2)。
SC-290
Figure 02_image508
 類似於 SC-145，使用 Int-B122 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.81 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.71-6.40 (t, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.15-4.12 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H), 086-0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 509.2 (計算值= 509.1)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 × 250 mm) 5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10%異丙醇，100巴背壓，30℃)，R t= 3.21 min。
SC-291a
Figure 02_image510
 類似於 SC-145，使用 Int-B82 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 480.4 (計算值= 480.1)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：1 mL/min，己烷/DCM/異丙醇90:5:5)，R t= 9.52 min。
SC-291b
Figure 02_image512
 類似於 SC-145，使用 Int-B82 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 480.4 (計算值= 480.1)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：1 mL/min，己烷/DCM/異丙醇90:5:5)，R t= 10.82 min。
SC-298
Figure 02_image514
 類似於 SC-145，使用 B105 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.50 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.81-0.79 (m, 2H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 488.2 (計算值= 488.2)。
SC-315a
Figure 02_image516
 類似於 SC-145，使用 Int-B81 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.05 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.0 (計算值= 446.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：4 mL/min，70% CO 2，30% (EtOH:MeOH:異丙胺70:30:0.3)，100巴背壓，35℃)，R t= 1.58 min。
SC-315b
Figure 02_image518
 類似於 SC-145，使用 Int-B81 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.05 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.0 (計算值= 446.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：4 mL/min，70% CO 2，30% (EtOH:MeOH:異丙胺70:30:0.3)，100巴背壓，35℃)，R t= 2.13 min。
SC-321
Figure 02_image520
 類似於 SC-145，使用 Int-B46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.84 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 4.07 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 445.2 (計算值= 445.1)。
3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-151)之合成：
Figure 02_image522
步驟-1：在0℃下向3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B32, 700 mg, 1.98 mmol, 1.0當量)及2-(甲基磺醯基)吡啶-4-胺(684 mg, 3.97 mmol, 1.5當量)於THF (6 mL)中之混合物中添加1 M LiHMDS於THF中之溶液(5.94 mL, 5.94 mmol, 3.0當量)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h。用飽和NH 4Cl溶液淬滅反應混合物，用冷水(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由反相製備型HPLC純化來純化該粗產物，產生3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-151)。產率：13% (130 mg, 0.0271 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.84 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.66-2.61(m, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.95-0.84 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 479.3 (計算值= 479.1)。 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-154)之合成，以如下鏡像異構物形式合成： 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之鏡像異構物1 ( SC-154a)，及 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之鏡像異構物2 ( SC-154b)：
Figure 02_image524
步驟-1及步驟-2：在0℃下向-3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B33, 580 mg, 1.54 mmol, 1.0當量)於吡啶(10 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(0.5 mL, 4.62 mmol, 3.0當量)，之後添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲基酯(281 mg, 1.85 mmol, 1.2當量)。接著將反應物在環境溫度下攪拌4 h。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以獲得殘餘物。用THF (20 mL)稀釋此殘餘物，添加2 N NaOH溶液(10 mL)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且用水(30 ml)稀釋並用飽和KHSO 4溶液酸化至pH約4-5。用DCM (3 × 60 mL)萃取水層。使合併的有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，產生粗製4-{3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸，其不經純化即用於下一步驟中。產率：81% (550 mg, 1.24 mmol，根據LCMS為84%純)。LCMS：m/z [M+H] += 445.06 (計算值= 445.13)。
步驟-3：向4-{3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸(550 mg, 1.23 mmol, 1.0當量))於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (953 mg, 2.27 mmol, 2.0當量)、DIPEA (0.64 mL, 3.69 mmol, 3.0當量)及NH 4Cl (664 mg, 12.3 mmol, 1.0當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用水(40 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。將合併的有機層用冷鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且使溶劑在減壓下蒸發以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-40% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生4-{3-環丙基-1-[(2,2-二氟環丁基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲醯胺。產率：20% (300 mg, 0.189 mmol)。
經由製備型手性HPLC (管柱Chiralpak IG (250 × 21 mm) 5 µm；移動相：己烷/IPA/DCM (90/05/05)，流量21 ml/min)分離所得外消旋產物。
[0358]實例 SC154a之分析數據：手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：己烷/DCM/異丙醇/異丙胺：80/10/10/0.1，流量1.0 mL/min)，R t= 5.64 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.4 (計算值= 444.2)。
實例 SC154b之分析數據：手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：己烷/DCM/異丙醇/異丙胺：80/10/10/0.1，流量1.0 mL/ min)，R t= 6.28 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 330-3.28 (m, 1H，與DMSO水合併), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.4 (計算值= 444.2)。
SC154a與 SC154b之絕對立體化學未確定且隨意指派。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-163
Figure 02_image526
 類似於 SC-154 Int-B52 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.04 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.21 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.80-1.68 (m ,2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 428.3 (計算值= 428.2)。
SC-325
Figure 02_image528
 類似於 SC-154 Int-B86 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 4H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.3 (計算值= 468.1)。
4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-異丙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-155)之合成：
Figure 02_image530
步驟-1：在0℃下向1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B42, 0.12 g, 0.34 mmol, 1.0當量)於吡啶(5 mL)中之攪拌溶液中添加POCl 3(0.11 mL, 1.02 mmol, 3當量)及4-胺基吡啶-2-甲酸甲基酯(0.08 g, 0.51 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物且用冰水稀釋。用EtOAc (3×50 mL)萃取水性部分，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生粗製4-{1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸甲基酯。粗製物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。產率：0.16 g，粗製物。
步驟-2：在環境溫度下向4-{1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸甲基酯(0.16 g，粗製物，1.0當量)於THF (6 mL)中之攪拌混合物中添加2 M NaOH (3 mL)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且接著用冰水稀釋。將水性部分用飽和NaHSO 4酸化至pH約2，且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生粗製4-{1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸。產率：0.20 g，粗製物。
步驟-3：在-10℃下向4-{1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲酸(0.20 g，粗製物，1當量)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.18 mL, 1.26 mmol, 3當量)及氯甲酸乙酯(0.06 mL, 0.63 mmol, 1.5當量)，且將混合物在相同溫度下攪拌2 h。接著在0℃下將NH 3溶液(25%於水中，9 mL)添加至反應混合物中，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用冰水稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由反相製備型HPLC純化該粗製材料，獲得4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-異丙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-155)。產率：18%，經3步(30 mg, 0.06 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.34-1.32 (m, 6H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 476.3 (計算值= 476.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-156
Figure 02_image532
 類似於 SC-155 Int-B43 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.29-4.04 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.18-1.80 (m, 5H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.45-1.20 (m, 3H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 462.3 (計算值= 462.2)。
SC-157
Figure 02_image534
 類似於 SC-155 Int-B44 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.55 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.19-1.80 (m, 5H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.45-1.19 (m, 1H), 0.69-0.49 (m, 2H), 0.49-0.25 (m, 2H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 488.2 (計算值= 488.2)。
SC-158R
Figure 02_image536
 類似於 SC-155 Int-B45a 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.69-7.31 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.32-1.82 (m, 5H), 1.59-1.49 (m, 1H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 484.3 (計算值= 484.1)。
SC-158S
Figure 02_image538
 類似於 SC-155 Int-B45b 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.67 (s, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69-7.31 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 484.3 (計算值= 484.1)。
SC-216
Figure 02_image540
 類似於 SC-155 Int-B64 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.32 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H) 7.81-7.79 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.27-7.00 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.13 (d, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 4H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.93-0.92 (m, 2H)。LC-MS：m/z [M+H] += 440.2 (計算值= 440.2)；
SC-309
Figure 02_image542
 類似於 SC-155 Int-B111 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 8.55 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.32 (d, 2H), 2.66-2.58 (m, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 6H)。LCMS：m/z [M+H] += 430.3 (計算值430.2)。
4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-167)之合成：
Figure 02_image544
步驟-1：向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(350 mg, 最大1.14 mmol, 1.0當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (438 mg, 3.39 mmol, 3.0當量)、HATU (645 mg, 1.70 mmol, 1.5當量)及NH 4Cl (300 mg, 5.66 mmol, 5.0當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併的有機層用水(2×30 mL)且接著鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之25% EtOAc作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(180 mg, 0.59 mol, 33%，經三步)。
步驟-2：於密封管中將1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(180 mg, 0.59 mmol, 1.0當量)、4-溴吡啶醯胺(180 mg, 0.90 mmol, 1.5當量)及Cs 2CO 3(381 mg, 1.17 mmol, 2.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液用氬氣脫氣15 min。接著在環境溫度下向反應混合物中添加三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(44 mg, 0.18 mmol, 0.3當量)，之後添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(24 mg, 0.17 mmol, 0.3當量)。接著將所得溶液加熱至100℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾且將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物，得到4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-167, 100 mg, 0.23 mmol, 39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (bs, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) 2.19 - 1.75 (m, 8H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)；LC-MS：m/z [M+H] += 428.2 (計算值= 428.2)。 4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-208)之合成：
Figure 02_image546
步驟-1：在環境溫度下向粗製1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B54, 700 mg, 最大2.27 mmol, 1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (1.29 g, 3.41 mmol, 1.5當量)、DIPEA (1.2 mL, 6.81 mmol, 3.0當量)及氯化銨(602 mg, 11.36 mmol, 5.0當量)。接著將所得反應混合物攪拌4小時。接著用水(20 mL)稀釋反應混合物，且在環境溫度下攪拌20分鐘，此導致沈澱。將沈澱物過濾出，用水(10 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(350 mg, 1.14 mmol, 55%，自酯經2步)。
步驟-2：在環境溫度下向於密封管中之1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(100 mg, 0.33 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加4-溴吡啶醯胺(97.4 mg, 0.49 mmol, 1.5當量)及Cs 2CO 3(264 mg, 0.81 mmol, 2.5當量)，且將反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。接著在環境溫度下向反應混合物中添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(14 mg, 0.10 mmol, 0.3當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(41 mg, 0.081 mmol, 0.25當量)。接著將反應混合物加熱至100℃且攪拌16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由急速管柱層析(0.1%甲酸於水及乙腈中作為溶析液)純化該粗產物，得到4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-208, 40 mg, 0.094 mmol, 29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (t, 3H), 1.07 (s, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 428.2 (計算值= 428.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-210
Figure 02_image548
 類似於 SC-208 Int-B54 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.35 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91-7.89 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (t, 3H), 1.07 (s, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。
SC-213
Figure 02_image550
 類似於 SC-208 IntB-56 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (t, 4H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.51 (dt, 1H), 0.95 (s, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 477.2 (計算值= 477.2)。
SC-214a
Figure 02_image552
 類似於 SC-208 IntB-56 NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.36-2.28 (m, 4H), 2.19-1.99 (m, 5H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 442.2 (計算值= 442.2)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% TFA於正己烷/異丙醇95:05中，流量1.0 mL/min)，R t= 25.10 min。
SC-214b
Figure 02_image554
 類似於 SC-208 IntB-56 NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.36-2.28 (m, 4H), 2.19-1.99 (m, 5H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 442.2 (計算值= 442.2)。手性HPLC (管柱：Chiralpak IG (250 × 4.6 mm) 5 µm；移動相：0.2% TFA於正己烷/異丙醇95:05中，流量1.0 mL/min)，R t= 28.75 min。
SC-220
Figure 02_image556
 類似於 SC-208 Int-B59 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.30 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (t, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 517.1 (計算值= 517.1)。
SC-223
Figure 02_image558
 類似於 SC-208 Int-B62 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6, 90℃)：δ (ppm) = 10.62 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.75 (brs, 2H), 7.17 (brs, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.46-3.33 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.79-1.38 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 4H)；LC-MS：m/z [M+H] += 494.3 (計算值= 494.3)。
SC-299
Figure 02_image560
 類似於 SC-208 Int-B59 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.06 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.12-2.97 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (t, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 482.2 (計算值482.1)。
SC-206
Figure 02_image562
 類似於 SC-208 Int-B119 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) 8.10 (s, 1H), 7.88-7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.20-5.91 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 3H), 1.59-1.15 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 414.2 (計算值414.2)。
SC-301
Figure 02_image564
 類似於 SC-208 Int-B118 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18-1.91 (m, 6H)。LCMS：m/z [M+H] += 396.2 (計算值= 396.2)。
1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-209)之合成：
Figure 02_image566
步驟-1：在環境溫度下向於密封管中之1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(150 mg, 0.488 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加((4-溴吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(230 mg, 0.585 mmol, 1.2當量)及Cs 2CO 3(317 mg, 0.973 mmol, 2.0當量)，且將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘。接著在環境溫度下向反應混合物中添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(21 mg, 0.146 mmol, 0.3當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(74 mg, 0.147 mmol, 0.3當量)。接著將反應混合物加熱至100℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌該矽藻土床。將合併的有機層用水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到第三丁基((4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg，粗製物)。
步驟-2：在0℃下向第三丁基((4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 最大0.403 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加TFA (115 mg, 1.009 mmol, 2.5當量)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。用飽和NaHCO 3溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(15 mL)萃取。將合併的有機層用水(10 mL)且接著鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(1%甲酸於水及乙腈中作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺( SC-209, 60 mg, 0.129 mol, 26%，經兩步)。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.26 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.43 (brs, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 5H), 2.03 (t, 3H), 1.07 (s, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 464.2 (計算值= 464.1)。
若需要，使用適當反應物及經調整之方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-211
Figure 02_image568
 類似於 SC-167(步驟1)及 SC-209 Int-B55 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.22 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.46 (bs, 2H), 4.28 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 7H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H)。LC-MS：m/z [M+H] += 464.2 (計算值= 464.1)。
SC-212a
Figure 02_image570
 類似於 SC-208(步驟1)及 SC-209 Int-B56 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.26 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.28-2.23 (m, 4H), 2.19-2.00 (m, 5H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 478.2 (計算值= 478.2)。手性SFC (管柱：Chiracel AD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於己烷:乙醇(1:1)中)，100巴背壓，30℃)，R t= 12.95 min。
SC-212b
Figure 02_image572
 類似於 SC-208(步驟1)及 SC-209 Int-B56 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.26 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.28-2.23 (m, 4H), 2.19-2.00 (m, 5H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)。LC-MS：m/z [M+H] += 478.2 (計算值= 478.2)。手性SFC (管柱：Chiracel AD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於己烷:乙醇(1:1)中)，100巴背壓，30℃)，R t= 14.62 min。
SC-215
Figure 02_image574
 類似於 SC-208(步驟1)及 SC-209 Int-B50 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.23 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (t, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 450.1 (計算值= 450.1)。
SC-242
Figure 02_image576
 類似於 SC-208(步驟1)及 SC-209 Int-B87 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.15 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 7.70 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.28 - 1.27 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 482.3 (計算值= 482.1)。
SC-243
Figure 02_image578
 類似於 SC-208(步驟1)及 SC-209 Int-B87 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.96 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 482.3 (計算值= 482.1)。
4-(1-((4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-217)之合成，以反式-外消旋形式合成：
Figure 02_image580
步驟-1：在0℃下將於THF中之KHMDS (1 M, 0.99 mL, 0.99 mmol, 2.0當量)緩慢添加至1-((( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙基酯(200 mg, 0.496 mmol, 1.0當量)及4-胺基吡啶醯胺(67.84 mg, 0.496 mmol, 1.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中。接著將反應混合物攪拌30分鐘。用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物，得到4-(1-((( 反式)-4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-217, 30 mg, 1%，經六步)。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.09 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 6H), 2.10-1.98 (m, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 496.2 (計算值= 496.2)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-192a
Figure 02_image582
 類似於 SC-217 Int-B110 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6, 25℃)：δ = δ 10.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.25-6.01 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 428.2 (計算值= 428.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 × 150 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於甲醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 3.42 min。
SC-192b
Figure 02_image584
 類似於 SC-217 Int-B110 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6, 25℃)：δ = δ 10.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.25-6.01 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 428.2 (計算值= 428.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 × 150 mm)，3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%二乙胺於甲醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 4.59 min。
4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-221)之合成，以如下非鏡像異構物形式合成： 4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之非鏡像異構物1 ( SC-221a)，及 4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺之非鏡像異構物2 ( SC-221b)
Figure 02_image586
步驟-1：在環境溫度下向3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸(50 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (56 mg, 0.15 mmol)、DIPEA (39 mg, 0.30 mmol, 2.0當量)及氯化銨(16 mg, 0.30 mmol, 2.0當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。為進行後處理，將此實驗與使用相同反應條件及450 mg 3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸作為起始材料之另一實驗合併。用水(20 mL)稀釋合併的反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(400 mg，粗製物)。
步驟-2：在環境溫度下向於密封管中之3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(50 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加4-溴吡啶醯胺(30 mg, 0.15 mmol, 1.0當量)及Cs 2CO 3(121 mg, 0.38 mmol, 2.5當量)。將反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，之後在環境溫度下添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(7 mg, 0.05 mmol, 0.30當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(10 mg, 0.04 mmol, 0.25當量)。將反應混合物加熱至90℃持續16 h。為進行後處理，將此實驗與使用相同反應條件及150 mg 3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺作為起始材料之另一實驗合併。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由急速管柱層析(0.1%甲酸水溶液及乙腈作為溶析液)純化該粗製材料，得到4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-221) (99 mg, 15%)。
藉由手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (250×10×5 µm)，總流量：10 g/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於IPA中)，100巴背壓，30℃)分離上述非鏡像異構化合物，獲得 SC-221a及 SC-221b。
實例 SC-221a(第一溶析非鏡像異構物)之分析數據： 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.92 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)，LC-MS：m/z [M+H] += 458.2 (計算值= 458.2)，手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，99巴背壓，30℃)，R t= 7.38 min。
實例 SC-221b(第二溶析非鏡像異構物)之分析數據： 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.92 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)。LC-MS：m/z [M+H] += 458.2 (計算值= 458.2)，手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 × 250 mm)，5 μm，總流量：3 mL/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，99巴背壓，30℃)，R t= 8.10 min。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 分析數據
SC-219a
Figure 02_image588
 類似於 SC-221，使用 Int-B65 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.00 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H)，LC-MS：[M-H] -= 490.1 (計算值= 490.1)。HPLC (管柱：Acquity UPLC BEH C18 (100 mm × 2.1) 1.7 µM)，流量：0.3 mL/min，移動相A：0.05% TFA於水中，移動相B：0.05% TFA於MeCN中，梯度(時間[min]/B%])：0/10、7/98、12/98、12.01/10，R t= 6.32 min。
SC-219b
Figure 02_image590
 類似於 SC-221，使用 Int-B65 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (bs, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (bs, 2H)，LC-MS：[M-H] -= 490.1 (計算值= 490.1)。HPLC (管柱：Acquity UPLC BEH C18 (100 mm × 2.1) 1.7 µM)，流量：0.3 mL/min，移動相A：0.05% TFA於水中，移動相B：0.05% TFA於MeCN中，梯度(時間[min]/B%])：0/10、7/98、12/98、12.01/10，R t= 6.37 min。
SC-222a
Figure 02_image592
 類似於 SC-221，使用 Int-B61 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.40 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (t, 3H), 1.37 (d, 3H)，LC-MS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10%甲醇)，1500 psi背壓，30℃，R t= 3.34 min。
SC-222b
Figure 02_image594
 類似於 SC-221，使用 Int-B61 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.40 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (t, 3H), 1.37 (d, 3H)，LC-MS：[M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10%甲醇)，1500 psi背壓，30℃，R t= 4.79 min。
SC-129a
Figure 02_image596
 類似於 SC-221，使用 Int-B75 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 1.72 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.00 - 1.95 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (s, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 456.1 (計算值= 456.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 3.35 min。
SC-129b
Figure 02_image598
 類似於 SC-221，使用 Int-B75 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (bs, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 1.72 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.00 - 1.95 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (s, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 456.1 (計算值= 456.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 4.17 min。
SC-170
Figure 02_image600
 類似於 SC-221，使用 Int-B71 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.59 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.2 (計算值= 446.2)。
SC-188a
Figure 02_image602
 類似於 SC-221僅步驟2，使用 Int-B115 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) =10.96 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.2 (計算值= 446.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 3.62 min。
SC-188b
Figure 02_image604
 類似於 SC-221僅步驟2，使用 Int-B115 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.96 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.2 (計算值= 446.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 9.06 min。
SC-281a
Figure 02_image606
 類似於 SC-221，使用 Int-B90 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.53 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 3H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.2 (計算值= 438.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，85% CO 2，15% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 3.90 min。
SC-281b
Figure 02_image608
 類似於 SC-221，使用 Int-B90 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.56 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.83 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 438.2 (計算值= 438.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，85% CO 2，15% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，100巴背壓，30℃)，R t= 4.72 min。
SC-204a
Figure 02_image610
 類似於 SC-221，使用 Int-B117 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.07 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.71-1.70 (m, 1H), 0.98 (s, 2H)。LCMS：[M+H] += 432.2 (計算值= 432.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-H (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：4 g/min，70% CO 2，30%乙醇:甲醇:異丙胺70:30:0.3)，100巴背壓，35℃，R t= 1.63 min。
SC-204b
Figure 02_image612
 類似於 SC-221，使用 Int-B117 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.07 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 4H), 1.71-1.70 (m, 1H), 0.98 (s, 2H)。LCMS：[M+H] += 432.2 (計算值= 432.2)。手性SFC (管柱：Chiracel OX-H (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：4 g/min，70% CO 2，30%乙醇:甲醇:異丙胺70:30:0.3)，100巴背壓，35℃，R t= 2.07 min。
1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-225)之合成：
Figure 02_image614
步驟-1：在0℃下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B41, 0.15 g, 0.46 mmol, 1.0當量)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加POCl 3(0.05 mL, 0.55 mmol, 1.2當量)及2-甲磺醯基吡啶-4-胺(0.095 g, 0.55 mmol, 1.2當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用冰水稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-碳醯亞胺基氯與1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺之混合物。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟-2：在0℃下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-碳醯亞胺基氯及1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(0.14 g，粗製物，1.0當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加1 (M) NaOH (3 mL)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物，用冰水稀釋且用EtOAc (3×60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以產生粗製材料，藉由反相製備型HPLC純化該粗製材料，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-225)。產率：20% (經兩步) (45 mg, 0.093 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.84 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.66-2.54 (m, 1 H), 2.22-1.80 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 1H)。UPLC-MS：m/z [M+H] += 483.6 (計算值= 483.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-207
Figure 02_image616
 類似於 SC-225 Int-B120 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.31 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 5.85-5.55 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 449.2 (計算值= 449.1)；
SC-250
Figure 02_image618
 類似於 SC-225 Int-B76 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.78 (s, 1H), 8.73-8.71 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 4.01-4.0 (d, 2H), 3.3 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 4H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.0-0.97 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 507.3 (MW計算值= 507.2)。
SC-293
Figure 02_image620
 類似於 SC-225 Int-B45 ( 外消旋 ) 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.95 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.67-7.32 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 519.2 (計算值519.1)。
SC-304
Figure 02_image622
 類似於 SC-225 Int-B103 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 10.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.78 (m, 5H), 1.54-1.51 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 481.0 (計算值481.10)
SC-305
Figure 02_image624
 類似於 SC-225 Int-B105 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.41 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 487.2 (計算值487.2)。
1-(環己基甲基)-4-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-229)之合成：
Figure 02_image626
步驟-1：向4-氰基-1-(環己基甲基)- N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺溶液( SC-10, 250 mg, 0.647 mmol, 1.0當量)中添加於MeOH (6 mL)中之TMSCl (8 mL)。於密封管中將反應混合物在環境溫度下攪拌24 h。在減壓下去除溶劑，且用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)稀釋所得殘餘物並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析在二氧化矽(100-200)上利用於石油醚中之28%乙酸乙酯溶析來純化該粗產物，得到1-(環己基甲基)-5-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯。產率：55% (150 mg, 0.357 mmol)。
步驟-2：向1-(環己基甲基)-5-((3-(甲基磺醯基)苯基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯(150 mg, 0.357 mmol, 1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiBH 4(0.45 mL, 0.894 mmol, 2.5當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。用冰冷水(10 mL)稀釋所得反應混合物，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-4-(羥基甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：50 mg (粗製物)。
步驟-3：將粗製1-(環己基甲基)-4-(羥基甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(50 mg, 最大0.127 mmol, 1.0當量)及戴斯-馬丁過碘烷(135 mg, 0.254 mmol, 2.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)稀釋所得反應混合物，且用DCM (2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-(環己基甲基)-4-甲醯基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：40 mg (粗製物)。
步驟-4：將粗製1-(環己基甲基)-4-甲醯基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(40 mg, 最大0.102 mmol, 1.0當量)及DAST (0.33 mL, 0.257 mmol, 2.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌16 h。用飽和NaHCO 3溶液(15 mL)稀釋所得反應混合物，且用DCM (2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化後得到1-(環己基甲基)-4-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-229)。產率：3.5 mg。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.82-1.79 (s, 1H), 1.63-1.49 (m, 5H), 1.15-1.10 (m, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 410.1 (計算值= 410.1)。
4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-84)之合成：
Figure 02_image628
步驟-1：在0℃下向乙基2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸( Int-B46, 50 mg, 0.153 mmol, 1.0當量)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加向山氏試劑(50.7 mg, 0.199 mmol, 1.3當量)，之後添加4-胺基吡啶甲酸甲基酯(42 mg, 0.199 mmol, 1.3當量)及DIPEA (50.6 mg, 0.199 mmol. 3.0當量)，且將混合物在環境溫度下攪拌16 h。接著使反應混合物在水(50 mL)與EtOAc (90 mL)之間分配。將有機層用飽和NaHCO 3溶液鹼化，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物，得到4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲基酯。產率：57% (40 mg)。
步驟-2：在0℃下向4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲基酯(200 mg, 0.565 mmol, 1.0當量)於THF:MeOH:H 2O (6 mL, 1:1:1)中之攪拌溶液中添加LiOH·H 2O (48 mg, 1.129 mmol, 2.0當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。濃縮反應混合物，且用飽和NaHSO 4溶液酸化直至pH ＜7，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，提供乙基2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸。產率：32% (80 mg)。
步驟-3：在0℃下向乙基2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(200 mg, 0.613 mmol, 1.0當量)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl 2(0.15 ml)，之後添加催化量之DMF。接著將反應混合物加熱至70℃持續2 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物，且將所獲得之殘餘物溶解於THF (3 mL)中。接著向此混合物中添加於THF中之NH 3(0.4 M, 3 mL)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。使反應混合物在水(60 mL)與EtOAc (150 mL)之間分配。將有機層用飽和NaHCO 3溶液鹼化，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化粗產物，得到4-[[2-(環己基甲基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺( SC-84)。產率：37% (100 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.51 (s, 1H), 8.59-8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.04-4.02 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97-1.17 (m, 9H)。LCMS：m/z [M+H] += 446.3 (計算值= 466.2)。 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-262)之合成
Figure 02_image630
步驟-1：在0℃下向1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B86, 200 mg, 0.574 mmol, 1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加草醯氯(0.15 mL, 1.72 mmol, 3.0當量)，且接著將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥以獲得殘餘物。將此殘餘物溶解於THF (5 mL)中，且添加至3-胺基苯磺醯胺(148 mg, 0.86 mmol, 1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中，之後添加Et 3N (0.25 mL, 1.72 mmol, 3.0當量)。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL)且接著鹽水(50 ml)洗滌。使合併的有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之50% EA作為溶析液)純化該粗產物，產生1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-262)。產率：16% (46 mg, 0.091 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 501.2 (計算值= 501.1)。 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(6-(甲基磺醯基)嗒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-280)之合成
Figure 02_image632
步驟-1：將於密封管中之1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(0.225 g, 0.69 mmol, 1.0當量)及5-溴-3-(甲基氫硫基)嗒嗪(0.22 g, 1.07 mmol, 1.5當量)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用氮氣脫氣15 min。接著添加Cs 2CO 3(0.675 g, 2.07 mmol, 3當量)、CuI (0.026 mg, 0.14 mmol, 0.2當量)及 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.2 g, 0.14 mmol, 0.2當量)，將容器用螺旋蓋密封，且將反應混合物加熱至110℃持續16 h。用水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且經由矽藻土過濾。分離有機層，且用乙酸乙酯(25 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(二氧化矽；於DCM中之0%-10% MeOH)純化該粗製材料，產生1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-甲基-N-[6-(甲基氫硫基)嗒嗪-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：61% (0.19 g, 0.42 mmol)
步驟2：在0℃下向1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-3-甲基-N-[6-(甲基氫硫基)嗒嗪-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(0.18 g, 0.40 mmol, 1.0當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加 mCPBA (77%於水中) (0.185 g, 0.82 mmol, 2.05當量)，且接著將混合物在環境溫度下攪拌2 h。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaCO 3水溶液淬滅直至氣體逸出減弱為止。分離DCM層，且用DCM (25 mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由反相製備型HPLC純化該粗製材料，產生1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(6-甲磺醯基嗒嗪-4-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-280)。產率：30% (0.057 g, 0.12 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 12.14 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 4.08-4.07 (d, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 482.3 (計算值= 482.1)。 5-溴-3-(甲基硫基)嗒嗪之合成
Figure 02_image634
步驟-3：向於密封管中之6-氯嗒嗪-4-胺(0.5 g, 3.86 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加NaSMe (0.67 g, 9.65 mmol, 2.5當量)，且將所得反應混合物加熱至100℃持續16 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(二氧化矽；於DCM中之0%-10% MeOH)純化該粗製材料，產生6-(甲基氫硫基)嗒嗪-4-胺。產率：92% (0.5 g, 3.54 mmol)
步驟-4：在0℃下向6-(甲基氫硫基)嗒嗪-4-胺(0.5 g, 1.77 mmol, 1.0當量)於乙腈(15 mL)中之攪拌溶液中添加tBuNO 2(0.65 mL, 2.65 mmol, 1.5當量)及CuBr 2。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(50 mL ×2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由combiflash管柱層析(二氧化矽；於DCM中之0%-10% MeOH)純化該粗製材料，產生5-溴-3-(甲基氫硫基)嗒嗪。產率：51% (0.4 g, 1.95 mmol)。 4-(3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-283)之合成：
Figure 02_image636
步驟-1：在0℃下向3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B78, 0.15 g, 0.371 mmol, 1.0當量)於THF (7 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(0.05 mL, 0.557 mmol, 1.5當量)及TEA (0.16 mL, 1.11 mmol, 3.0當量)，且將所得混合物攪拌1 h。向此混合物中添加NH 3溶液(25%於水中，2 mL)，且將混合物攪拌16 h。用冰-水淬滅反應混合物，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30%乙酸乙酯作為溶析液)純化所得粗製材料，獲得3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：93% (0.14 g, 0.347 mmol)
步驟-2：將3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(0.15 g, 0.371 mmol, 1.0當量)、4-溴吡啶-2-甲醯胺(0.090 g, 0.446 mmol, 1.2當量)、Cs 2CO 3(0.363 g, 1.11 mmol, 3.0當量)及1,4-二噁烷(10 mL)置於密封管中，且使用氬氣將混合物脫氣15分鐘。添加CuI (0.014 g, 0.07 mmol, 0.2當量)及 反式 -1,2-二胺基環己烷(0.008 g, 0.07 mmol, 0.2當量)，且將反應混合物加熱至100℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且經由矽藻土床過濾。將濾液在減壓下濃縮，且藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-30%丙酮作為溶析液)純化所得粗製材料，且最後藉由反相製備型HPLC進行純化，產生4-[3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基]吡啶-2-甲醯胺( SC-283)。產率：19% (0.036 g, 0.068 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.58 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.30 (s, 1H), 8.10-7.78 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 524.4 (計算值= 524.2)。 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶醯胺( SC-294)之合成：
Figure 02_image638
使用適當試劑，使用針對 SC-145之合成所闡述之程序，自 Int-B46製備N-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。LCMS：m/z [M+H] += 451.2 (計算值= 451.1)。
步驟-1：向鋼彈中裝填於甲醇(30 mL)中之N-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(100 mg, 0.222 mmol, 1.0當量)。將反應混合物用氬氣脫氣10 min，接著在25℃下添加TEA (0.064 mL, 0.444 mmol, 2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2·DCM (18.1 mg, 0.022 mmol, 0.1當量)。將反應混合物在CO氣體(120 psi)下在80℃下攪拌16 h。經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇(25 mL)洗滌該矽藻土床。將合併的有機層在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析(矽膠100-200目，於石油醚中之50%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，得到4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶甲酸甲基酯。產率：67% (70 mg)。
步驟-2：在環境溫度下向4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶甲酸甲基酯(70 mg, 0.147 mmol, 1.0當量)於THF:MeOH:H 2O (1:0.5:0.5, 4 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (18.5 mg, 0.441 mmol, 3.0當量)。將反應混合物攪拌4 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物，用水(10 mL)稀釋，用1 NHCl水溶液酸化至pH約2，且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶甲酸(70 mg，粗製物)。
步驟-3：在環境溫度下向4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶甲酸(70 mg, 0.152 mmol, 1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (86.6 mg, 0.228 mmol)、DIPEA (0.079 mL, 0.456 mmol, 1.5當量)及氯化銨(40 mg, 0.760 mmol, 5.0當量)。將所得反應混合物攪拌4 h。用水(10 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶醯胺( SC-294)。產率：31%，經兩步，30 mg。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 460.2 (計算值= 460.2)。 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-295)之合成：
Figure 02_image640
步驟-1：在環境溫度下向1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B50, 0.20 g, 0.68 mmol, 1.0當量)及3-胺基苯磺醯胺(0.14 g, 0.81 mmol, 1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.517 g, 1.36 mmol, 2.0當量)及N-甲基嗎啉(0.137 g, 1.36 mmol, 2.0當量)。將所得反應混合物攪拌2 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由Grace管柱層析(0.1%甲酸於水及乙腈中作為溶析液)純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-295) (100 mg, 33%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.87 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 449.1 (計算值= 449.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-230
Figure 02_image642
 類似於 SC-295 Int-B76 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.25 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (bs, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.94 - 1.54 (m, 4H), 1.35 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 505.0 (計算值= 505.1)。
SC-235
Figure 02_image644
 類似於 SC-295 Int-B67 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M-H] -= 451.0 (計算值= 451.1)。
SC-238
Figure 02_image646
 類似於 SC-295 Int-B121 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.25 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 3.92 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 5H), 1.20 - 1.07 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。
SC-244
Figure 02_image648
 類似於 SC-295 Int-B121 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (bs, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.31 (d, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 5H), 1.17 - 1.10 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 445.3 (計算值= 445.2)。
SC-274
Figure 02_image650
 類似於 SC-295 Int-B32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.15 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M-H] -= 459.1 (計算值= 459.1)。
SC-276
Figure 02_image652
 類似於 SC-295 Int-B32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 479.1 (計算值= 479.12)。
SC-296a
Figure 02_image654
 類似於 SC-295 Int-B55 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.80 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.50-7.10 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 6H), 1.99-1.76 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，80% CO 2，20%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 3.35 min。
SC-296b
Figure 02_image656
 類似於 SC-295 Int-B55 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 10.80 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.50-7.10 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 6H), 1.99-1.76 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 463.2 (計算值= 463.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，80% CO 2，20%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 5.04 min。
1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-303)之合成：
Figure 02_image658
步驟-1：在0℃下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸( Int-B72, 0.225 g, 0.644 mmol, 1.0當量)及2-(甲基氫硫基)吡啶-4-胺鹽酸鹽(0.17 g, 0.96mmol, 1.5當量)於吡啶(10 mL)中之攪拌溶液中添加POCl 3(0.18 mL, 1.92 mmol, 3.0當量)，且將反應混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下濃縮該反應混合物，且在0℃下用飽和NaHCO 3溶液淬滅。用EtOAc (3×50 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。將有機層在減壓下濃縮以獲得1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-[2-(甲基氫硫基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺與(Z)-1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-N-[2-(甲基氫硫基)吡啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-碳醯亞胺基氯之混合物。將粗製混合物溶解於THF (10 mL)中，且在環境溫度下添加1 (M) NaOH溶液(2 mL)並攪拌2 h。用冰水稀釋反應混合物。用EtOAc (3×30 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由combiflash管柱層析(矽膠，於己烷中之0%-60%乙酸乙酯作為溶析液)純化該粗產物，產生1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-[2-(甲基氫硫基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。產率：46% (0.14 g, 0.298 mmol)。
步驟-2：在0℃下向1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-[2-(甲基氫硫基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(0.06 g, 0.127 mmol, 1.0當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加 mCPBA (77%) (0.023 g, 0.101 mmol, 0.8當量)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。接著用Na 2SO 3與NaHCO 3溶液之1:1混合物淬滅反應混合物。用DCM (3×25 mL)萃取水性部分。將合併的有機層用水(30 mL)且接著鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發以獲得粗產物，經由製備型HPLC純化該粗產物，得到1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-303)。產率：60% (0.037 g, 0.076 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.89 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (brs, 4H), 2.13-2.03 (m, 3H)，1H因溶劑峰而省略。LCMS：m/z [M+H] += 487.2 (計算值= 487.1)。 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-308)之合成：
Figure 02_image660
步驟-1：向3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B95, 150 mg, 0.547 mmol, 1.0當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (311.7 mg, 0.821 mmol, 1.5當量)、DIPEA (0.47 mL, 2.735 mmol, 5.0當量)及NH 4Cl (44.3 mg, 0.821 mmol, 1.5當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×30 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(150 mg, 80%)。
步驟2：在環境溫度下向於密封管中之3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(250 mg, 0.912 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加((4-溴吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(430.2 mg, 1.094 mmol, 1.2當量)及Cs 2CO 3(590.9 mg, 1.824 mmol 2.0當量)，且將混合物用氬氣脫氣10 min。接著在環境溫度下向反應混合物中添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(38.7 mg, 0.273 mmol, 0.3當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(68.6 mg, 0.273 mmol, 0.3當量)。將反應混合物加熱至80℃持續16 h。接著使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(15 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮，得到第三丁基((4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(320 mg，粗製物)。
步驟3：在0℃下將TFA (1 mL)添加至第三丁基((4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.512 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗產物，藉由Grace管柱層析(0.1%甲酸於水及乙腈中作為溶析液)純化該粗產物，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-308, 50 mg, 13%，經2步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.37 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (t, 3H), 0.71 (s, 4H)。LCMS：m/z [M+H] += 430.1 (計算值= 430.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-282
Figure 02_image662
 類似於 SC-308 Int-B32 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 480.2 (計算值= 480.1)。
SC-310
Figure 02_image664
 類似於 SC-308 Int-B96 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.35 (d, 1H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (bs, 2H), 4.88 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H)。 LCMS：m/z [M+H] += 418.1 (計算值= 418.1)。
SC-312a
Figure 02_image666
 類似於 SC-308 Int-B97 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (bs, 2H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (t, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 4H), 0.99 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 458.3 (計算值= 458.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，85% CO 2，15% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 8.58 min。
SC-312b
Figure 02_image668
 類似於 SC-308 Int-B97 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (bs, 2H), 4.42-4.22 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (t, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 4H), 0.99 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 458.3 (計算值= 458.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak AD-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，85% CO 2，15% (0.5%異丙胺於異丙醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 9.38 min。
SC-313
Figure 02_image670
 類似於 SC-308 Int-B100 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = δ 11.30 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.50 (t, 2H), 0.29 (t, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 414.3 (計算值= 414.1)。
SC-314
Figure 02_image672
 類似於 SC-308 Int-B101 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.28 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (t, 3H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 1H), 0.48-0.45 (m, 1H), 0.24-0.20 (d, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 414.1 (計算值= 414.1)。
SC-316
Figure 02_image674
 類似於 SC-308 Int-B116 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.23 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 500.1 (計算值= 500.1)。
SC-317
Figure 02_image676
 類似於 SC-308 Int-B99 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 4.63-4.40 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 5H), 2.03 (t, 3H), 1.27 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 430.3 (計算值= 430.1)。
SC-319a
Figure 02_image678
 類似於 SC-308 Int-B98 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.45 (bs, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.3 (計算值= 444.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，80% CO 2，20%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 2.09 min。
SC-319b
Figure 02_image680
 類似於 SC-308 Int-B98 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.45 (bs, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 444.3 (計算值= 444.2)。手性SFC (管柱：Chiralpak OJ-H (4.6 ×250 mm) 5 μm，總流量：3 mL/min，80% CO 2，20%甲醇，1500 psi背壓，30℃)，R t= 3.22 min。
4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-311)之合成：
Figure 02_image682
步驟-1：在環境溫度下將濃HCl (10 mL)緩慢添加至3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯( Int-B102, 1.4 g, 3.53 mmol, 1.0當量)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物攪拌16 h。用水(25 mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO 3溶液鹼化且用二乙醚(3 × 25 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3-側氧基環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.1 g，粗製物)。
步驟-2：在0℃下在氬氣氛下向3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3-側氧基環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.1 g, 3.14 mmol, 1.0當量)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (1.51 g, 9.42 mmol, 3.0當量)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16 h。用二氯甲烷(15 mL)稀釋反應混合物，且將有機層用水(25 mL)、NaHCO 3溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g，粗製物)。
步驟-3：在0℃下向3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1.0 g, 最大2.68 mmol, 1.0當量)於THF:MeOH:H 2O (1:1:1, 15 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH∙H 2O (338 mg, 8.06 mmol, 3.0當量)。接著將反應混合物在環境溫度下攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗製殘餘物，用水(20 mL)稀釋該粗製殘餘物且用1 N HCl水溶液酸化至pH約5，且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併的有機層用水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(750 mg，粗製物)。粗製材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟-4：在環境溫度下向3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(750 mg, 2.18 mmol, 1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加氯化銨(465 mg, 8.72 mmol, 4.0當量)、DIPEA (1.20 mL, 6.54 mmol, 3.0當量)及HATU (1.65 g, 4.36 mmol, 2.0當量)。將所得反應混合物攪拌2 h。用水(25 mL)淬滅反應混合物，且用二乙醚(2×30 mL)萃取。將合併的有機層用水(30 mL)且接著鹽水(25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(650 mg，粗製物)。
步驟-5：在環境溫度下向於密封管中之3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(200 mg, 0.58 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加4-溴吡啶醯胺(128.9 mg, 0.64 mmol, 1.1當量)及Cs 2CO 3(379 mg, 1.16 mmol, 2.0當量)。將所得混合物用氬氣脫氣10 min。接著在環境溫度下向反應混合物中添加 反式 -N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(24.8 mg, 0.17 mmol, 0.3當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(44 mg, 0.17 mmol, 0.3當量)。將所得反應混合物加熱至80℃持續16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土床過濾，且用乙酸乙酯(20 mL)洗滌該矽藻土床。將濾液在減壓下濃縮以獲得粗產物，藉由Grace急速管柱(於0.1%甲酸中之50%乙腈作為溶析液)純化該粗產物，得到4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-311, 97 mg, 19%，經5步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)：δ (ppm) = 11.10 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (t, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 464.1 (計算值= 464.2)。 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺( SC-318)之合成：
Figure 02_image684
步驟-1：在0℃下向1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸( Int-B112, 0.12 g, 0.382 mmol, 1.0當量)於吡啶(5 mL)中之攪拌溶液中添加4-胺基吡啶甲酸甲基酯(0.07 g, 0.46 mmol, 1.2當量)及POCl 3(0.06 mL, 0.573 mmol, 1.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。接著在減壓下濃縮該反應混合物。用冰水稀釋所獲得之殘餘物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由combiflash管柱層析(矽膠；於己烷中之0%-40% EtOAc作為溶析液)純化粗製材料，產生4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶甲酸甲基酯。產率：41% (0.07 g, 0.156 mmol)。
步驟2：在微波輻照下將4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶甲酸甲基酯(0.07 g, 0.156 mmol, 1.0當量)於甲醇氨(7 M, 7 mL)中之溶液加熱至90℃持續2 h。接著將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得4-{1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-醯胺基}吡啶-2-甲醯胺( SC-318)。產率：19% (0.013 g, 0.03 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 8.50-8.49 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.66-2.50 (m, 5H), 2.10 (s, 3H)。LCMS：m/z [M+H] += 434.2 (計算值= 434.1)。 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-320)之合成
Figure 02_image686
類似於 SC-118之合成，使用適當起始材料來製備1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。
步驟-1：將於密封管中之1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(200 mg, 0.615 mmol, 1.0當量)、((4-溴吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(397.8 mg, 0.923 mmol, 1.5當量)、Cs 2CO 3(500 mg, 1.538 mmol, 2.5當量)及三氟甲磺酸銅(I)合苯錯合物(38.6 mg, 0.153 mmol, 0.25當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物用氬氣脫氣10 min。接著在環境溫度下向反應混合物中添加N,N- 反式環己烷1,2-二胺(26.2 mg, 0.184 mmol, 0.3當量)。接著將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(50 mL)且接著鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗製材料，藉由Grace急速層析使用於乙腈中之54%甲酸水溶液(1%)作為溶析液純化該粗製材料，得到((4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg；50%)。
步驟-2：在環境溫度下向((4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.206 mmol, 1.0當量)於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中添加於二噁烷中之HCl (4 M, 2.5 mL)。將反應混合物加熱至70℃持續3 h。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗製材料，藉由製備型HPLC純化該粗製材料，得到1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺( SC-320, 140 mg；93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.30 (s, 1H), 8.56 - 8.25 (m, 2H), 7.75 - 7.39 (m, 3H), 4.32 (brs, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.96 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 482.3 (計算值= 482.1)。
使用適當反應物及經調整之純化方案，類似於上文所闡述之程序合成以下實例(在合成結束時進行或不進行手性分離)：
實例編號 結構 程序 中間體 分析數據
SC-246
Figure 02_image688
 類似於 SC308(步驟1)及 SC-320 Int-B76 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.67 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.48 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 0.97 (d, 2H), 0.84 (d, 2H)。LCMS：m/z [M+H] += 508.1 (計算值= 508.1)。
SC-254a
Figure 02_image690
 類似於 SC308(步驟1)及 SC-320 Int-B48 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.29 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.76 (m, 5H), 1.55 - 1.50 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.1 (計算值= 468.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (二乙胺於甲醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 5.41 min。
SC-254b
Figure 02_image692
 類似於 SC308(步驟1)及 SC-320 Int-B48 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6)：δ (ppm) = 11.29 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.76 (m, 5H), 1.55 - 1.50 (m, 1H)。LCMS：m/z [M+H] += 468.1 (計算值= 468.1)。手性SFC (管柱：Chiracel OJ-3 (4.6 ×150 mm) 3 μm，總流量：3 g/min，90% CO 2，10% (二乙胺於甲醇中)，1500 psi背壓，30℃)，R t= 7.64 min。
以下預示性實例可根據通用方案1至3及/或藉由類似於上文所闡述之合成程序來合成：
結構 實例編號 化學名稱
Figure 02_image694
 SC-46 2-(環己基甲基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image696
 SC-47 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image698
 SC-48 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image700
 SC-49 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]- N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image702
 SC-50 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image704
 SC-51 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image706
 SC-52 N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image708
 SC-54 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image710
 SC-55 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image712
 SC-56 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image714
 SC-57 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image716
 SC-60 2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image718
 SC-61 N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image720
 SC-62 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image722
 SC-63 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image724
 SC-64 2-(環己基甲基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image726
 SC-65 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image728
 SC-66 N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image730
 SC-67 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image732
 SC-68 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image734
 SC-69 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image736
 SC-73 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺
Figure 02_image738
 SC-77 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image740
 SC-78 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image742
 SC-80 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image744
 SC-82 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image746
 SC-85 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image748
 SC-86 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image750
 SC-87 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image752
 SC-88 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image754
 SC-89 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image756
 SC-90 4-(3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image758
 SC-91 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image760
 SC-92 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image762
 SC-93 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image764
 SC-94 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image766
 SC-95 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image768
 SC-96 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image770
 SC-97 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image772
 SC-98 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image774
 SC-99 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image776
 SC-100 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image778
 SC-101 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image780
 SC-102 4-(4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image782
 SC-103 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image784
 SC-104 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image786
 SC-105 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image788
 SC-106 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image790
 SC-108 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image792
 SC-110 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image794
 SC-112 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image796
 SC-114 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image798
 SC-116 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image800
 SC-120 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image802
 SC-122 4-(3-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image804
 SC-123 3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image806
 SC-124 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image808
 SC-125 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image810
 SC-126 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image812
 SC-127 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image814
 SC-128 4-(3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image816
 SC-131 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image818
 SC-132 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image820
 SC-133 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image822
 SC-134 4-(3-甲氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image824
 SC-138 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image826
 SC-139 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image828
 SC-165 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image830
 SC-166 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image832
 SC-168 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image834
 SC-169 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-異丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image836
 SC-171 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image838
 SC-173 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image840
 SC-174 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image842
 SC-175 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image844
 SC-176 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image846
 SC-177 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image848
 SC-178 4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image850
 SC-179 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image852
 SC-181 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image854
 SC-182 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image856
 SC-183 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image858
 SC-184 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image860
 SC-185 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image862
 SC-186 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image864
 SC-187 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image866
 SC-189 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image868
 SC-190 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image870
 SC-191 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image872
 SC-193 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image874
 SC-194 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image876
 SC-195 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image878
 SC-197 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image880
 SC-198 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image882
 SC-199 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image884
 SC-200 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image886
 SC-201 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image888
 SC-202 3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image890
 SC-203 4-(3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
Figure 02_image892
 SC-205 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((2-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
電生理學：電壓箝記錄
使用以下Na V1.8重組細胞株進行記錄：具有β3 (NM_018400.3)之HEK-Na V1.8 (NM_006514.1)。
使用Qube384 (Sophion A/S, Copenhagen, Denmark)自動化電壓箝平台，使用膜片箝技術以全細胞構形量測鈉電流。表現Na V1.8之細胞株使用「多孔」板，而表現其他亞型之重組細胞株使用「單孔」板。應用適當濾波器(用於最小封接電阻及最小電流大小)及串聯電阻補償(用於高品質鈉通道記錄)。在環境室溫下收集數據。
記錄細胞外溶液含有(以mM計)：NaCl 145 mM、KCl 4 mM、CaCl 22 mM、MgCl 21 mM、HEPES 10 mM、葡萄糖10 mM，pH 7.4 (NaOH)。細胞內記錄溶液含有(以mM計)：CsF 120 mM、CsCl 20 mM、NaCl 10 mM、EGTA 10 mM、HEPES 10 mM，pH 7.2 (CsOH)。電流以25 kHz取樣頻率進行記錄且以5 kHz進行濾波。在65%時應用串聯電阻補償。
媒劑(VEH)為細胞暴露於不含化合物之0.3% DMSO之對照條件。所有運行均包括使VEH對照暴露於相同的電壓方案，以評價非化合物相關之現象，諸如衰減(run down)，且接著用於隔離化合物依賴性的對電流之效應。
為檢查 狀態依賴性抑制，每20秒施加以下電壓序列： 自-120 mV之靜息膜電位開始，施加第一個測試脈衝(P1；20 ms至-10 mV)以檢查處於靜息狀態之通道，之後短暫恢復(20 ms至-120 mV)，接著利用隨後第二個測試脈衝(P2；20 ms至-10 mV)將膜電壓保持至V 1/2(電壓下4秒，以使通道一半處於靜息且一半不活化)，以檢查處於不活化狀態之通道，之後進行另一次短暫恢復(20 ms至-120 mV)及最後一次第三個測試脈衝(P3；20 ms至-10 mV)以檢查恢復之通道。
為檢查 頻率依賴性抑制，應用10 Hz方案及20 Hz方案；亦即， 自-120 mV之靜息膜電位開始，以10 Hz (脈衝之間100 ms)且接著以20 Hz (脈衝之間50 ms)施加40個脈衝(10 ms至-10 mV)。
在確立基線時之控制期期間(持續約5分鐘)及在應用測試化合物(或媒劑)時之複合期期間(持續約12分鐘)記錄每一參數(10 Hz之P1、P2、P3、P40及20 Hz之P40)。對於每一參數，如下將複合期結束時之值正規化至媒劑基線：
Figure 02_image894
為調整複合期期間Na +電流信號之任何變化(歸因於與化合物無關之累積不活化或生物物理學隨時間之改變)，使每一384板中之記錄孔之專用部分專門僅進行媒劑暴露。該等僅媒劑記錄用於校正實驗中任何明顯之「升高(run-up)」或「衰減」。
Figure 02_image896
如下計算經調整之抑制：
Figure 02_image898
測定抑制百分比，且使用XLFit軟體(IDBS, Boston MA)內之4參數對數模型計算IC 50值：
Figure 02_image900
其中A及B分別為最大及最小抑制，C為IC 50濃度且D為(希爾(Hill))斜率。
實例化合物之效能數據彙總於下表中(類別 A：人類NaV1.8 IC 50≤ 0.1 μM；類別 B：0.1 μM ＜人類NaV1.8 IC 50≤ 1 μM；類別 C：1 μM ＜人類NaV1.8 IC 50≤ 10 μM；「n.d.」：未測定)。效能數據取自不活化狀態或靜息狀態。
實例編號 效能類別 實例編號 效能類別 實例編號 效能類別
SC-01 B    SC-188a B    SC-275 A
SC-02 B    SC-188b B    SC-276 A
SC-03 B    SC-192a B    SC-277a A
SC-04 C    SC-192b B    SC-277b A
SC-05 B    SC-196 A    SC-278a A
SC-06 B    SC-204a A    SC-278b A
SC-07 C    SC-204b A    SC-279a B
SC-08 C    SC-206 B    SC-279b B
SC-09 B    SC-207 B    SC-280 B
SC-10 B    SC-208 A    SC-281a B
SC-11 C    SC-209 A    SC-281b B
SC-12 B    SC-210 A    SC-282 A
SC-13 B    SC-211 A    SC-283 A
SC-14 C    SC-212a A    SC-284a A
SC-15 C    SC-212b A    SC-284b A
SC-16 C    SC-213 A    SC-286a B
SC-17 B    SC-214a A    SC-286b B
SC-18 C    SC-214b A         
SC-19 B    SC-215 A    SC-289 C
SC-21 C    SC-216 A    SC-290 B
SC-22 C    SC-217 A    SC-291a A
SC-23 B    SC-218 A    SC-291b A
SC-24 B    SC-219a A    SC-293 A
SC-25 B    SC-219b A    SC-294 C
SC-26 A    SC-220 A    SC-295 A
SC-27 A    SC-221a A    SC-296a A
SC-28 C    SC-221b A    SC-296b A
SC-29 B    SC-222a B    SC-297 A
SC-30 B    SC-222b C    SC-298 C
SC-31 B    SC-223 A    SC-299 A
SC-32 C    SC-224 B    SC-301 B
SC-33 A    SC-225 A    SC-302 B
SC-35 A    SC-226 C    SC-303 A
SC-36 B    SC-229 A    SC-304 B
SC-37 C    SC-230 A    SC-305 C
SC-38 B    SC-231 C    SC-308 C
SC-39 B    SC-232 A    SC-309 C
SC-41 B    SC-233 B    SC-310 B
SC-42 C    SC-234 C    SC-311 A
SC-43 B    SC-235 A    SC-312a B
SC-44 B    SC-236 A    SC-312b B
SC-45 C    SC-237 C    SC-313 A
SC-53 A    SC-238 A    SC-314 A
SC-84 A    SC-239 B    SC-315a A
SC-129a A    SC-241 B    SC-315b A
SC-129b A    SC-242 B    SC-316 A
SC-135 A    SC-243 B    SC-317 C
SC-140 A    SC-244 A    SC-318 B
SC-141 A    SC-246 A    SC-319a B
SC-143 A    SC-247R C    SC-319b C
SC-144 A    SC-247S B    SC-320 A
SC-145a A    SC-248R C    SC-321 B
SC-145b A    SC-248S C    SC-322 C
SC-147a A    SC-249 B    SC-323 B
SC-147b A    SC-250 A    SC-324 A
SC-147c A    SC-251 C    SC-325 A
SC-148a A    SC-252 B    SC-118a A
SC-148b A    SC-253 C    SC-118b A
SC-149a A    SC-254a A         
SC-149b A    SC-254b A         
SC-150a A    SC-255 C         
SC-150b A    SC-256 C         
SC-150c A    SC-257 B         
SC-151 A    SC-258a A         
SC-153 A    SC-258b A         
SC-154a A    SC-259a A         
SC-154b A    SC-259b A         
SC-155 A    SC-260 B         
SC-156 A    SC-261 B         
SC-157 A    SC-262 A         
SC-158R A    SC-263 B         
SC-158S A    SC-264 A         
SC-159 A    SC-265 A         
SC-160a A    SC-266 A         
SC-160b A    SC-267 B         
SC-161 A    SC-268 C         
SC-163 A    SC-269 B         
SC-167 A    SC-271a B         
SC-170 A    SC-271b B         
SC-172 A    SC-273 A         
SC-180 A    SC-274 A         
無
無
Figure 111122207-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    其中 L表示CH 2、CH(CH 3)或CH(CH 2CH 3)； R 1表示C 3-10-環烷基或4員至10員雜環烷基， R 2表示H或C 1-6-烷基； X表示苯基或5員至10員雜芳基； R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O) 2-N(H)(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)； R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、4員至10員雜環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至6員雜環烷基)； 其中C 1-6-烷基及C 1-6-伸烷基在每一情形下彼此獨立地為直鏈或具支鏈； 其中C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基、C 3-10-環烷基、C 3-6-環烷基、4員至10員雜環烷基及4員至6員雜環烷基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、CF 3、CF 2H、CFH 2、C(O)-C 1-6-烷基、OH、=O、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2、O-C 1-6-烷基、C 1-4-伸烷基-O-C 1-4-伸烷基-O-CH 3及C 0-4-伸烷基-O-(C 1-4-伸烷基-O) 1-4-CH 3； 其中苯基、5員至10員雜芳基及5員或6員雜芳基在每一情形下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、CF 3、CF 2H、CFH 2、C 1-6-伸烷基-CF 3、C 1-6-伸烷基-CF 2H、C 1-6-伸烷基-CFH 2、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-OCH 3、C(O)-C 1-6-烷基、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2及O-C 1-6-烷基； 該化合物呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R 3表示S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(4員至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(5員或6員雜芳基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、C(O)-N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-C 3-6-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-(C 3-6-環烷基)、S(O)-(4員至6員雜環烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(5員或6員雜芳基)。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、C 1-6-伸烷基-(4員至10員雜環烷基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-10-環烷基、O-C 1-6-伸烷基-C 3-10-環烷基、O-(4員至6員雜環烷基)或O-C 1-6-伸烷基-(4員至6員雜環烷基)。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2表示H。
  5. 如請求項1、2或4之化合物，其中R 4及R 5彼此獨立地表示H、F、Cl、CN、CHF 2、CH 2F、CF 3、CH 2CHF 2、CH 2CH 2F、CH 2CF 3、CF 2CH 3、CHFCH 3、CF 2CF 3、CHFCF 3、CH(CHF 2)(CH 3)、CH(CH 2F)(CH 3)、CH(CF 3)(CH 3)、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、環丙基、CH 2-環丙基、CF 2-環丙基、O-CHF 2、O-CH 2F、O-CF 3、O-CH 2CHF 2、O-CH 2CH 2F、O-CH 2CF 3、O-CF 2CH 3、O-CHFCH 3、O-CF 2CF 3、O-CHFCF 3、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、O-環丙基或O-CH 2-環丙基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之至少一者不表示H。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1表示 -    C 3-10-環烷基，其選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基； 其中該C 3-10-環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2FOH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2及CH 2-O-CH 2CH 2-O-CH 3；或 -    4員至10員雜環烷基，其選自由以下組成之群：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻喃基、四氫噻喃基1,1-二氧化物、氧雜環庚烷基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、4-甲基六氫吡嗪基、嗎啉酮基、二噁烷基、六氫吡嗪基及四氫吡咯基； 其中該4員至10員雜環烷基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經一個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2。
  8. 如請求項7之化合物，其中R 1表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 其中該環丙基、該環丁基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該四氫呋喃基或該四氫哌喃基未經取代或經F單取代或多取代；及/或未經取代或經CH 3或CF 3單取代。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X表示 -    苯基，其中苯基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2；或 -    5員至10員雜芳基，其選自由以下組成之群：吡啶基、吡唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基1,1-二氧化物、異吲哚啉酮基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡咯基、咪唑基、異噻唑基、呋喃基及噻二唑基； 其中該5員至10員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、CH 3、CF 3、CHF 2、CH 2F、OH、OCH 3、OCF 3、OCF 2H及OCFH 2。
  10. 如請求項9之化合物，其中X表示苯基、吡啶基、吡唑基或吡咯并[2,3-b]吡啶基； 其中該苯基、該吡啶基、該吡唑基或該吡咯并[2,3-b]吡啶基未經取代或經F單取代或多取代。
  11. 如請求項1及3至10中任一項之化合物，其中R 3表示S(O) 2-NH 2、S(O) 2-CH 3、S(O) 2-(環丙基)、S(O) 2-(氧雜環丁烷基)、S(O) 2-苯基、S(O) 2-(吡啶基)、S(O)-NH 2、S(O)-N(H)(CH 3)、S(O)-N(CH 3) 2、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(CH 3)、C(O)-N(H)(環丙基)、C(O)-N(CH 3) 2、C(O)-N(CH 3)(環丙基)、OCF 3、OCF 2H、CN、OH、O-環丙基、O-(氧雜環丁烷基)、S(O)-CH 3、S(O)-(環丙基)、S(O)-(氧雜環丁烷基)、S(O)-苯基或S(O)-(吡啶基)。
  12. 如請求項11之化合物，其中R 3表示S(O) 2-CH 3、C(O)NH 2、OH、S(O)-CH 3或S(O) 2-NH 2。
  13. 如請求項1及3至10中任一項之化合物，其選自由以下組成之群： SC-01 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-02 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-03 2-(環戊基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-04 N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-05 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-06 2-(環己基甲基)-4,5-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-07 1-(環己基甲基)-3,4-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-08 2-(環己基甲基)-4-氟-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-09 1-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-10 4-氰基-2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-11 2-(環己基甲基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-12 2-(環己基甲基)-5-環丙基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-13 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-14 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-甲基磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-15 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(5-甲基磺醯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-16 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氟-3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-17 2-(環己基甲基)-5-甲氧基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-18 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-丙-2-基吡唑-3-甲醯胺 SC-19 2-(環己基甲基)-4-環丙基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-21 N-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-22 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-氟-5-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-23 2-[(3,3-二氟環己基)甲基]-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-24 2-(環丁基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-25 2-(環戊基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-26 2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-27 2-(環庚基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-28 N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-29 2-(1-環己基乙基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-30 1-(環己基甲基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-31 2-(環庚基甲基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-32 2-(1-環己基乙基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-33 2-(環己基甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-35 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-(環己基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-36 2-(環己基甲基)-N-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-37 2-(環己基甲基)-4-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-38 5-氰基-2-(環己基甲基)-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-39 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-41 N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-42 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-氟-5-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-43 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-44 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-45 3,4-二甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-46 2-(環己基甲基)-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-47 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-48 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺 SC-49 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-50 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 SC-51 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)吡唑-3-甲醯胺 SC-52 N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-53 2-(環己基甲基)-N-(1-甲基磺醯基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-54 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-55 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-56 5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-2-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-57 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-60 2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-61 N-(3-胺甲醯基苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-62 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-5-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-63 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-64 2-(環己基甲基)-N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-65 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-甲醯胺 SC-66 N-(2-羥基吡啶-4-基)-5-甲基-2-(氧雜環己烷-4-基甲基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-67 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-68 N-(2-羥基吡啶-4-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-69 2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-73 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-2-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-4-(三氟甲基)吡唑-3-甲醯胺 SC-77 4-[[2-[(4,4-二氟環己基)甲基]-4,5-二甲基吡唑-3-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 SC-78 (1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-80 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-82 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-84 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-85 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-86 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-87 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-88 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-89 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(二氟甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-90 4-(3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-91 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-92 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-93 3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-94 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-95 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-96 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-97 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-98 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-99 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-100 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-101 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-102 4-(4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-103 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-104 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-105 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-106 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-108 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-110 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-112 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-114 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-116 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-118 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-120 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-122 4-(3-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-123 3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-124 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-125 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-126 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-127 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-128 4-(3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-129 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-131 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-132 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-133 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-134 4-(3-甲氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-135 4-(3-環丙基-1-((2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-138 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-139 4-(3-環丙基-1-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-140 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-141 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-143 4-(3-環丙基-1-((6-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-144 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-145 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-147 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-148 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-149 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-150 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-151 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-153 3-環丙基-4-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-154 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-155 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-異丙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-156 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-157 4-(3-(環丙基甲氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-158 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-159 4-(1-(環丁基甲基)-3-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-160 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-161 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-163 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-165 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-166 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-167 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-168 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((3,3,4,4-四氟環戊基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-169 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-異丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-170 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-171 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-172 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-173 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-174 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-175 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-176 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-177 4-(4-氯-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-178 4-氯-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-179 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-180 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-181 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-182 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-183 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-184 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-185 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-186 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-187 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-188 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-189 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-190 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-191 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-192 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-193 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-194 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟丙-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-195 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-196 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-197 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-198 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-199 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-200 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-201 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-202 3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-203 4-(3-(環丙基二氟甲基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-204 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-205 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((2-(三氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-206 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-207 3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-(二氟甲基)環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-208 4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-209 1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-210 1-((3,3-二氟-1-甲基環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-211 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-212 1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-213 1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-214 4-(1-((3,3-二氟-1-甲基環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-215 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-216 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-217 4-(1-((4,4-二氟-2-(三氟甲基)環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-218 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-219 4-(3-環丙基-1-((3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-220 1-((3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-221 4-(3-環丙基-1-((3-(二氟甲基)環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-222 1-(1-(3,3-二氟環丁基)乙基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-223 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-224 1-((3,4-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-225 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-226 1-(環己基甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-229 1-(環己基甲基)-4-(二氟甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-230 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-231 N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-232 1-((1-甲基環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-233 1-((1-氟環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-234 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-235 1-((2,2-二氟環戊基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-236 4-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-237 3-甲基-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-238 1-(環己基甲基)-N-(4-氟-3-胺磺醯基苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-239 4-(3-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-241 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-242 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(5-胺磺醯基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-243 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(6-胺磺醯基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-244 1-(環己基甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-246 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-247 5-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)菸鹼醯胺 SC-248 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)嘧啶-2-甲醯胺 SC-249 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-5-甲基吡啶醯胺 SC-250 3-環丙基-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-251 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-2-甲基菸鹼醯胺 SC-252 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-253 6-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-254 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-255 1-((1-羥基環己基)甲基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-256 2-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)噁唑-5-甲醯胺 SC-257 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-258 4-(3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-259 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-260 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-甲基吡啶醯胺 SC-261 4-(4-氯-3-環丙基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-262 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-263 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-264 3-環丙基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-265 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-266 4-(3-環丙基-1-(環丙基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-267 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-6-甲基吡啶醯胺 SC-268 2-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-5-氟異菸鹼醯胺 SC-269 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-271 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-273 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-274 N-(3-胺甲醯基-4-氟苯基)-3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-275 3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-276 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-277 3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-278 4-(1-((2,2-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(全氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-279 4-(3-環丙基-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-280 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-N-(6-(甲基磺醯基)嗒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-281 4-(3-環丙基-1-((3-甲氧基環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-282 3-環丙基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-283 4-(3-(3,3-二氟環丁氧基)-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-284 4-(3-環丙基-4-(三氟甲基)-1-((5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-286 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-289 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-氟吡啶醯胺 SC-290 3-環丙基-1-((3-(二氟甲氧基)環丁基)甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-291 4-(3-環丙基-1-((2,2,3,3-四氟環丁基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-293 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-294 4-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基吡啶醯胺 SC-295 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-296 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-297 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-乙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-298 4-(3-環丙基-1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-299 4-(1-((3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-301 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((3-氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-302 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-乙基-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-303 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-(甲基亞磺醯基)吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-304 1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-305 3-環丙基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-308 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-甲氧基環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-309 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(1,1-二氟乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-310 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-311 4-(3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-312 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-313 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((1-甲基環丙基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-314 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基環丙基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-315 4-(3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-316 3-(1,1-二氟乙基)-1-((1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-317 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基氧雜環丁烷-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-318 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-319 3-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-1-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-320 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-321 5-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)嗒嗪-3-甲醯胺 SC-322 3-環丙基-4-(二氟甲氧基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-323 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲氧基)-4-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺 SC-324 4-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺 SC-325 4-(1-((3,3-二氟環戊基)甲基)-3-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)吡啶醯胺
    該化合物呈游離化合物或其生理學上可接受之鹽形式。
  14. 一種醫藥劑型，其包含如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項14之醫藥劑型，其用於治療疼痛。
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