JP2001504798A - アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル―アミノ）ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびタキキニン受容体アンタゴニストとして有用である式

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたＮ− メチル−Ｎ−(４−(４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（ア リール）ブチル)ベンズアミド 本発明は、新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−(４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(アリール)ブチ ル）ベンズアミド誘導体（以下、式（１）の化合物と称す）およびヒスタミン受 容体アンタゴニストおよびタキキニン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化 合物の使用に関するものである。このようなアンタゴニストは、喘息；気管支炎 ；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患；季節性鼻炎および副 鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギー；および嘔吐の治療に有用であ る。 本発明の化合物は、ヒスタミン受容体拮抗作用およびタキキニン受容体拮抗作 用のような薬理学的活性において有用である。ヒスタミン応答の拮抗作用は、ヒ スタミン受容体の遮断によって誘発することができる。タキキニン応答の拮抗作 用は、タキキニン受容体の遮断によって誘発することができる。本発明の一つの 目的は、ヒスタミンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の他 の目的は、タキキニンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の 特別な目的は、ヒスタミンおよびタキキニン受容体拮抗作用を示す化合物である 。発明の要約 本発明は、式 の新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（アリール）ブチル ）ベンズアミド誘導体および立体異性体およびその医薬的に許容し得る塩を提供 する。 上記式において、 R'は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OCF₃、C₁〜C₆アルキルおよびC₁ 〜C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R"は、水素または （式中、R₂₀は、水素、C₁〜C₄アルキルおよび-CF₃からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar₁は、 （式中、 R₁は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF₃、C₁〜C₆アルキルおよびC₁ 〜C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₂は、独立して、水素、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコキシか らなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択された基 であり； Ｘは、（式中、 R₃は、独立して、水素、ハロゲン、CF₃、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコ キシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₄は、水素、C₁〜C₆アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uC O₂R₆、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_pAr₂、-(CH₂)_w-O-R₇、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂C F₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=C(C H₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉からなる群から選択されたものであり； ｗは、２〜５の整数であり； ｔは、１〜３の整数であり； ｊは、１〜４の整数であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｐは、１または２であり； ｇは、２または３であり； ｋは、０〜２の整数であり： R₆は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₇は、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは からなる群から選択された基であり； ｖは、１〜３の整数であり； ｙは、０〜２の整数であり； R₁₄は、水素、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅からなる群から選択さ れたものであり； R₁₅は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₈は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₁₆は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₁₇は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； Ar₂は、 からなる群から選択された基であり； R₉は、独立して、水素、ハロゲン、CF₃、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ および-CO₂R₁₃からなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₁₃は、水素およびC₁〜C₄アルキルからなる群から選択されたものであり； R₁₀は、独立して、水素、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコキシ からなる群から選択された１〜２個の置換分であり； R₁₁は、水素、-CH₃および-CH₂OHからなる群から選択されたものであり； R₁₂は、水素、C₁〜C₄アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； R₁₈は、水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHからなる群から選択された ものであり； R₁₉は、C₁〜C₄アルキルまたは式 の基である）からなる群から選択された基である。 当業者によって理解されるように、式（１）のＮ−メチル−Ｎ−（４−（４− （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（アリール）ブチル）ベンズアミド誘導体は、立体異性体として存在すること ができる。特に、本発明のＮ−メチル−Ｎ−(４−(ピペリジン−１−イル)−２ −（アリール）ブチル)ベンズアミドは、ブチル基の２−位において、すなわち アリール置換分の結合点において、立体異性体として存在する。本明細書中の式 （１）の化合物の１種の化合物に対する何れの記載も、特定の立体異性体または 立体異性体の混合物を包含することを意味する。 特定の立体異性体は、エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に豊 富な出発物質を使用して、立体特異的合成によって製造することができる。出発 物質または生成物の特定の立体異性体は、当該技術において既知の技術、例えば キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵素的分割または分割の目的で使用され る試薬により形成された付加塩の分別再結晶化によって分割採取することができ る。特定の立体異性体を分割採取する有用な方法は、当該技術において既知であ りそしてStereochemistry of Organic Compounds，F.L．ElielおよびS.H．Wilen ，Wiley（1994）およびEnantiomers，Racemates and Resolutions，J．Jacques ，A．ColletおよびS.H．Wilen，Wiley（1981）に記載されている。 本明細書中において、 （ａ）“ハロゲン”なる用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原 子を意味する。 （ｂ）“C₁〜C₆アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖 状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペン チル、シクロヘキシルなどを意味する。 （ｃ）“C₁〜C₆アルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖 状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、 ヘキソキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどを意味する。 （ｄ） -C(O)-または-(O)C-なる表示は、式のカルボニル基を意味する。 味する。 （ｆ）実施例および製造において使用される以下の用語は、以下に示す意義を 有す。“kg”はキログラムを意味し、“ｇ”はグラムを意味し、“mg”はミリグ ラムを意味し、“μｇ”はマイクログラムを意味し、“mol”はモルを意味し、 “mmol”はミリモルを意味し、“nmole”はナノモルを意味し、“Ｌ”はリット ルを意味し、“mL”または“ml”はミリリットルを意味し、“μl”はマイクロ リットルを意味し、“℃”は摂氏度を意味し、“R_f”は保持ファクターを意味し 、“mp”は融点を意味し、“dec”は分解を意味し、“bp”は沸点を意味し、“H gのmm”は水銀のミリメートルの圧力を示し、“cm”はセンチメートルを意味し 、“nm”はナノメートルを意味し、“〔α〕_D ²⁰”は１デシメートルセルにおい て得られた20℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し、“Ｃ”は濃度（ ｇ/ml）を意味し、“THF”はテトラヒドロフランを意味し、“DMF”はジメチル ホルム アミドを意味し、“ブライン”は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、“Ｍ”は モルを意味し、“mM”はミリモルを意味し、“μM”はマイクロモルを意味し、 “nM”はナノモルを意味し、“psi”は一平方インチ当たりのポンドを意味し、 “TLC”は薄層クロマトグラフィーを意味し、“HPLC”は高速液体クロマトグラ フィーを意味し、“HRMS”は高分解質量スペクトルを意味し、“μCi”はマイク ロキュリーを意味し、“i.p.”は腹腔内を意味し、“i.v.”は静脈内を意味し、 そして“DPM”は１分当たりの崩壊を意味する。 （ｇ）の表示は、フェニルまたは置換されたフェニルを意味しそしてこの基は、１−位 において結合しておりそしてＲによって示される置換分は、２、３、４、５また は６位の何れかの位置において結合することができる。 （ｈ） の表示は、ピリジン、置換されたピリジン、ピリジルまたは置換されたピリジル を意味しそしてこの基は、２−位、３−位または４−位において結合することが できる。この基が２−位において結合している場合は、Ｒによって示される置換 分は３、４、５または６位の何れかの位置において結合することができ、この基 が３−位において結合している場合は、Ｒによって示される置換分は２、４、５ または６位の何れかの位置において結合することができそしてこの基が４−位に おいて結合している場合は、Ｒによって示される置換分は２、３、５または６位 の何れかの位置において結合することができるということは理解されるべきであ る。 （ｉ） の表示は、チオフエンまたはチエニルを意味しそしてこの基は、２または３−位 において結合しているということは理解されるべきである。 （ｊ） の表示は、ナフタレン、置換されたナフタレン、ナフチルまたは置換されたナフ チルを意味しそしてこの基は１−位または２−位において結合することができる ということは理解されるべきである。さらに、この基が１−位において結合して いる場合は、Ｒによって示される置換分は２、３、４、５、６、７または８位の 何れかの位置において結合することができそしてこの基が２−位において結合し ている場合は、Ｒによって示される置換分は１、３、４、５、６、７または８位 の何れかの位置において結合することができるということは理解されるべきであ る。 （ｋ）“エナンチオマー余剰”または“ee”なる用語は、１個のエナンチオマ ーＥ１が２個のエナンチオマーＥ１＋Ｅ２の混合物において過剰である％、すな わち、 {(Ｅ１−Ｅ２)÷(Ｅ１＋Ｅ２)｝×100％＝ee （“(＋)−”なる表示はエナンチオマーを意味し、“(−)−”なる表示は−エナ ンチオマーを意味する）を意味する。 （ｌ）“（C₁〜C₄）アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する飽 和の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味しそしてメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包 含する。 （ｍ） -CO₂Rおよび-C(O)ORなる表示は、式 の基を意味する。 （ｎ） -C(O)NRRなる表示は、式 の基を意味する。 （ｏ）の表示は、フランまたはフリルを意味しそしてこの基は、２−位または３−位に おいて結合していることは理解されるべきである。 （ｐ）“その医薬的に許容し得る塩”なる用語は、酸付加塩または塩基付加塩 を意味する。 “医薬的に許容し得る酸付加塩”なる表現は、式（１）によって示される塩基 性化合物またはその中間体の何れかの化合物の非毒性の有機または無機酸付加塩 に適用することを意図する。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素 酸、硫酸および燐酸およびオルト燐酸モノ水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウ ムのような酸性金属塩を包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ−、 ジ−およびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば、酢酸、グ リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マイレン酸、ヒドロキシマ イレン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸 、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸、例えば メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩 は、水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、こ れらの化合物の酸付加塩は、水または種々の親水性有機溶剤に可溶性でありそし て遊離塩基形態に比較して、一般に高い融点を示す。 “医薬的に許容し得る塩基付加塩”なる表現は、式（１）によって示される化 合物またはその中間体の何れかの化合物の非毒性の有機または無機塩基付加塩に 適用することを意図する。適当な塩を形成する塩基の例は、アルカリ金属または アルカル土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ ネシウムまたはバリウムの水酸化物、アンモニア、および脂肪族、脂環式または 芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンお よびピコリンを包含する。 式（１）の好ましい実施化は、以下に示す通りである。 （１） Ｘが式 の基である化合物が、好ましい。 （２） Ｘが式 （式中、R₄は、-(CH₂)_pAr₂である）の基である化合物が、より好ましい。 （３） Ｘが式 （式中、R₄は、-(CH₂)_pAr₂でありそしてｐは１である）の基である化合物 が、より好ましい。 （４） Ｘが式 （式中、R₄は、-(CH₂)_pAr₂であり、ｐは１でありそしてAr₂は４−フルオロフェ ニル、ピリド−２−イルおよび５−ヒドロキシメチルフル−２−イル、フル−２ −イル、フル−３−イルである）の基である化合物が、もっとも好ましい。 （５） Ｘが式(式中、R₄は、-(CH₂)_w-O-R₇である)の基である化合物が、より好ましい。 （６） Ｘが式 (式中、R₄は、-(CH₂)_w-O-R₇であり、ｗは２でありそしてR₇はエチル、2,2,2−ト リフルオロエチルおよびトリフルオロメチルである)の基である化合物が、もっ とも好ましい。 本発明に包含される化合物の例は、以下の化合物を包含する。これらの例が化 合物の(＋)−異性体および(−)−異性体およびこれらの混合物を包含することは 理解されるべきである。このリストは、単に代表的な化合物であることを意味す るものであり、如何なる点においても本発明の範囲を 限定するものではない。 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（チエン−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（チエン−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−シアノエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−フェニルスルホニルエチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４ −フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジフルオロフェニル）ブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−エチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジフルオロフェニル）ブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−エチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(イミダゾール−２−イルメチル)−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（エトキシカルボニルメチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（カルボキシメチル）−1H−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−４−メチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メトキシプロピル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−プロピルオキシエチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−( ４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−プロピルオキシプロピル）−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３− メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−プロピルオキシプロピル）−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３− メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フ ェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フ ェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−( ４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）− ２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−( ３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ４−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−( ４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−2,4−ジメトキシベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ３−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ ３−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(４−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(1H−テトラゾール−１−イル)ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(4H−トリアゾール−４−イル)ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフ ェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフ ェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジフルオロ フェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジフルオロ フェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（３−クロロフェ ニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフ ェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−クロロフェ ニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−クロロフェ ニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−４−クロロベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−４−メチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−４−ｔ−ブチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル)−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキシフ ェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(４ −メトキシフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジメトキシ フェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジメトキシ フェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ベンゾ［1,3］ジ オキソール−５−イル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ベンゾ［1,3］ジ オキソール−５−イル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ナフト−２−イ ル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−トリフル オロメチルフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（チエン−２− イル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−２− イル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−２− イル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−３− イル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−３− イル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−４− イル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（ピリド−４− イル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4 −ジメチルフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロ フェニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロ フェニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロ フェニル)ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）−２−フェニルブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−フェニルブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(４−フルオロフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(3，４−ジフルオロフェニル)ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズア ミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（３−クロロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(3−クロロフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（４−クロロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(４−クロロフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリエトキシベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル)−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(４−メトキシフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン −１−イル)−２−（３−メトキシフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−(３−メトキシフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−(3,4−ジメトキシフェニル)ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾー ル−１−イル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール −１−イル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾー ル−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル)−２−メトキシ− ５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メト キシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)− ２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキ シベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−フル オロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３−クロ ロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−クロ ロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジクロロフェニル）ブチル)−４−クロロベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−４−メチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−４−ｔ−ブチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２，４−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メト キシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メト キシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ベンゾ［ 1,3］ジオキソール−５−イル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ベンゾ［ 1,3］ジオキソール−５−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ナフト− ２−イル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３−トリ フルオロメチルフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−トリ フルオロメチルフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（チエン− ２−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド− ２−イル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピ リド−２−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド− ３−イル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド− ３−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド− ４−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド− ４−イル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ メチルフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4 −ジクロロフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−４−クロロベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−４−メチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−４−ｔ−ブチルベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキシフェ ニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキシフェ ニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（３−メトキシフェ ニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（３−メトキシフェ ニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4 −ジメトキシフェニル)ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジメトキシフ ェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフェ ニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズア ミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフェ ニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフェ ニル）ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(フル−２−イルメチル)−1H−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキ シベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３−クロ ロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−４−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３−クロ ロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3, 4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メト キシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−（ピリド−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジフル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロ ロフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−2,4−ジメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(1H−テトラゾール−１−イル)ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(4H−トリアゾール−４− イル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5− トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5− トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− (４−フルオロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− (３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（２−プロピルオキシ）エチル） −1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− (４−メトキシフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル） ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル) ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル) ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル） ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル） ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル) ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル） ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル) ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル） ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ペンチル）−1H−ベンズイミダゾール −２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル) ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5− トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブ チル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブ チル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブ チル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブ チル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブ チル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブ チル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブ チル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4-トリフルオロブチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）− ２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−フ ルオロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−ク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−(3−クロロ フェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メ トキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−メ トキシフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(1H−テトラゾール−１−イ ル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(4H−トリアゾール−４−イ ル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズア ミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジ クロロフェニル)ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５ −メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニ ルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−フ ルオロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−ク ロロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−ク ロロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズア ミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メ トキシフェニル）ブチル)ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(４−メ トキシフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル )ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジ クロロフェニル)ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル) ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル )ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジ クロロフェニル)ブチル)−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５ −メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジ クロロフェニル)ブチル)−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキシベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −(４−フルオロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −(４−メトキシフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール −１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール −１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール −４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−２−メトキシ−５− （4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキ シベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−２−トリフルオロメトキシ−５−メトキ シベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル )−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２− フェニルブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−(４−フルオロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン− １−イル）−２−(３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−(４−メトキシフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド。 式（１）のこれらの化合物を製造する一般的な合成操作は、反応スキームＡに 記載される通りである。試薬および出発物質は、当業者によって容易に入手する ことができる。反応スキームＡにおいて、とくにことわらない限り、置換分はす べて上述した通りである。 反応スキームＡ 反応スキームＡの工程１においては、構造２の適当なアルコールのヒドロキシ 基を、適当な脱離基に変換して構造２ａの化合物を得る。構造２の適当なアルコ ールは、立体化学が式（１）の最終生成物において望まれる通りでありそしてR' 、R"およびAr₁が式(１)の最終生成物において望まれる通りである化合物である 。このようにする代わりに、構造（２）の適当なアルコールは、立体化学が分割 後において式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学を生じそして R'、R"およびAr₁が式(１)の最終 生成物において望まれる通りである化合物であってもよい。構造２の適当なアル コールは、また、立体化学およびR'およびR"が式（１）の最終生成物において望 まれる通りでありそしてAr₁が脱保護によって式(１)の最終生成物において望ま れるようなAr₁を生ずるものであってもよい。このようにする代わりに、構造２ の適当なアルコールは、立体化学が分割後において式（１）の最終生成物におい て望まれるような立体化学を生じ、R'およびR"が式(１)の最終生成物において望 まれる通りでありそしてAr₁が脱保護によって式(１)の最終生成物において望ま れるようなAr₁を生ずるものであってもよい。 構造２の適当なアルコールは、本明細書に記載された方法によってまたは当該 技術において公知である方法、例えば参照として本明細書に記載した米国特許第 5,317,020号および第5,236,921号；1991年５月22日に公開された欧州特許出願No .0 428 434、1994年12月28日に公開されたNo.0 630 887および1993年９月８日に 公開されたNo.0 559 538；1994年８月４日に公開されたPCT出願No.WO 9417045お よび1995年６月15日に公開されたWO 95415961；Bioorganic & Medicinal Chemis try Letters，3，319-322(1993)；およびBioorganic & Medicinal Chemistry Le tters，3，925-930（1993）に記載されている方法によって製造することができ る。 適当な脱離基L₁は、構造３のピペリジンによって置換され式（１）の化合物を 生ずることのできる基である。適当な脱離基L₁は、限定するものではないけれど も、塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどを 包含する。塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレートおよびベンゼンスルホネ ートのような脱離基へのヒドロキシ基の変換は、当該技術においてよく知られて いる。 例えば、L₁が臭素である化合物は、構造２の適当なアルコールを、四臭化炭素 1.0〜1.5モル当量およびトリフェニルホスフィン1.0〜1.75モル当量と接触させ ることによって形成される(P.J．Kocienski等，J．Org． Chem.，42，353-355(1977))。反応は、構造２のアルコールを適当な溶剤、例え ばジクロロメタンまたはクロロホルム中において四臭化炭素と合しそして適当な 溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中のトリフェニルホスフィンの 溶液を加えることによって実施される。一般に、反応は、−10℃〜周囲温度の温 度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当該 技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって単離および精製することができる。 L₁が臭素である化合物は、また、構造２の適当なアルコールを僅かにモル過剰 のトリフェニルホスフィンジブロマイドと接触させることによって形成される。 （R.F．Borch等，J．Am．Chem．Soc.，99，1612-1619(1977)）。反応は、構造２ の適当なアルコールを、予め形成されたトリフェニルホスフィンジブロマイドと 接触させることによって実施することができる。反応は、適当な溶剤、例えばテ トラヒドロフランおよびジエチルエーテル中において実施される。反応は、適当 な塩基、例えばピリジンの存在下で実施される。一般に、反応は、０℃〜50℃の 温度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当 該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィ ーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 このようにする代わりに、例えば、L₁がメシレートである化合物は、構造２の 適当なアルコールを、モル過剰のメタンスルホニルクロライドと接触させること によって形成される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホル ム、トルエン、ベンゼンまたはピリジン中で実施される。反応は、適当な塩基、 例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下 において実施される。一般に、反応は、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般 に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は当該技術において公知の技術、 例えば抽出、蒸発、すりつ ぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができ る。 L₁が沃素である構造２ａの化合物は、L₁がメシレート、塩素または臭素である 構造２ａの化合物から、フインケルスタイン反応のような交換反応によって製造 することができる。 例えば、L₁がメシレート、塩素または臭素である構造２ａの化合物を、沃化ナ トリウムまたは沃化カリウムのような沃化物塩1.0〜10.0モル当量と接触させる 。反応は、適当な溶剤、例えばアセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロフラン／水混合物、トルエンおよびアセトニトリル中で実施される。一 般に、反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は 、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽 出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精 製することができる。 反応スキームＡの工程２においては、構造２ａの化合物を、構造３の適当なピ ペリジン化合物またはその塩と反応させて、式（１）の保護された化合物または 式（１）の化合物を得る。 構造３の適当なピペリジンまたはその塩は、Ｘが式（１）の最終生成物におい て望まれるものであるか、または、Ｘが脱保護後または変性後に式(１)の最終生 成物において望まれるＸを生ずるような化合物である。構造３の適当なピペリジ ンは、当該技術において公知でありそして1990年10月24日に公開された欧州特許 出願0 393 738；1992年４月16日に公開された国際特許出願(PCT)WO 92／06086； および1994年４月14日に公開されたWO 94／07495；米国特許第4,835,161号；第4 ,908,372号および第4,219,559号；およびJ．Med．Chem.，28，1934-1943(1985) ；J．Heterocyclic Chem.，24，31-37(1987)；J．Med．Chem．28，1925-1933(19 85)；DrugDevelopment Research 8，27-36(1986)；およびJ．Med Chem．28，194 3-1947（1985）に記載されている。構造３の適当なピペリジンは、米国特許 第4,988,689号および第5.023,256号；1992年２月６日に公開された国際特許出願 (PCT)WO 92／01697；1992年２月６日に公開されたWO 92／01687に記載されてい るような当該技術において既知の方法によって、およびこれらの方法と同様な方 法によって、構造３の適当なピペリジンの形成に必要な順序および数の当該技術 においてよく知られているような適当な脱保護、保護およびアルキル化を実施す ることにより製造することができる。 例えば、構造２ａの化合物を、構造３の適当なピペリジン化合物またはその塩 と接触させて、式（１）の保護された化合物または式（１）の化合物を得る。反 応は、適当な溶剤、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラ ン／水混合物、アセトン、アセトン／水混合物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混 合物、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、トルエン／水混合物、クロロベン ゼンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、適当な塩基、例えば 炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチ ルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン1.0〜6.0モル当量の存在 下において実施される。構造３の適当なピペリジンの塩を使用する場合は、追加 的なモル過剰の適当な塩基が必要である。反応は、触媒量の0.1〜0.5モル当量の 沃化物塩、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウムまたはテトラブチルアンモニウ ムアイオダイドの添加によって容易にすることができる。反応は、一般に、周囲 温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要 とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶ し、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる 。 反応スキームＡの任意工程３においては、R₄が水素である式（１）の化合物ま たは式（１）の保護された化合物を、変性してR₄が水素でない式（１）の化合物 または式（１）の保護された化合物を得る。反応スキームＡの任意工程３におい ては、また、式（１）の保護された化合物を、脱保護して式（１）の化合物を得 る。 変性反応は、アミドの形成およびベンズイミダゾール窒素のアルキル化を包含 する。エステルおよび酸からのアミドの形成は、当該技術において公知である。 適当なアルキル化剤を使用したベンズイミダゾール窒素のアルキル化は、当該技 術において公知である。 例えば、R₄が水素である式（１）の化合物を、適当なアルキル化剤と接触させ る。適当なアルキル化剤は、式（１）の最終生成物において望まれるような基R₄ を導入する化合物である。適当なアルキル化剤は、限定するものではないけれど も、臭化ベンジル、塩化ベンジル、臭化４−メチルベンジル、塩化４−メトキシ ベンジル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、臭化４−フルオロベンジル、塩化４− フルオロベンジル、２−(クロロメチル)フラン、３−（クロロメチル）フラン、 ２−（ブロモメチル）チオフエン、３−（クロロメチル）チオフエン、２−（ク ロロメチル）ピリジン、３−（クロロメチル）ピリジン、４−（クロロメチル） ピリジン、２−クロロエチルエチルエーテル、２−クロロエチルメチルエーテル 、塩化ベンジル、塩化４−メトキシベンジル、クロロ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔ −ブチル、ブロモ酢酸メチル、沃化メチル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化イ ソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、沃化ペンチル、臭化ヘキシル、2,2,2 −トリフルオロエチルブロマイド、2,2,2−トリフルオロエチルアイオダイド、4 ,4,4−トリフルオロブチルブロマイド、4,4,4−トリフルオロブチルアイオダイ ド、塩化２−イソプロピルオキシエチル、塩化２−フェノキシエチル、臭化２− （４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（クロロメチル）安息香酸メチル、３ −（クロロメチル）安息香酸メチル、４− （クロロメチル）安息香酸メチル、２−（クロロメチル）安息香酸エチル、２− （クロロメチル）安息香酸プロピル、N,N−ジメチル−４−(クロロメチル)ベン ズアミド、ヨードアセトアミドを包含する。反応は、適当な溶剤、例えばジオキ サン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトンまたはア セトニトリル中で実施される。反応は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、1,8−ジ アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ ン−５−エン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチル シリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはジイソプロピ ルエチルアミン1.0〜6.0モル当量の存在下において実施される。反応は、一般に 、−78℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を 必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すり つぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することがで きる。 ベンズイミダゾール窒素のアルキル化は、α，β−不飽和求電子試薬を使用す るMichael付加を包含する。適当なアルキル化剤は、式(１)の最終生成物におい て望まれるような基R₄または脱保護後に式（１）の最終生成物において望まれる ようなR₄を生ずる保護された基R₄を導入する化合物、例えばアクリロニトリル、 アクリル酸メチル、アクリル酸ｔ−ブチル、メチルビニルスルホン、フェニルビ ニルスルホンなどである。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまた はジエチルエーテル中で実施される。反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリ ウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドまたは第２ブチルリチウム1.0〜6.0モル当量の存 在下において実施される。反応は、一般に、−78℃〜溶剤の還流温度の温度で実 施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術におい て公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結 晶によって単離および精製することができる。 脱保護反応、例えばT．GreeneによってProtecting Groupsin Organic Synthes isに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したヒドロキシ保護基の 除去またはエステルの加水分解は、当該技術において公知である。 式２のアルコールを製造する一般的合成操作は、反応スキームＢに記載する通 りである。試薬および出発物質は、当業者によって容易に入手できる。スキーム Ｂにおいて、とくにことわらない限りは、置換分は、すべて、上述した通りであ る。 反応スキームＢ 反応スキームＢの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、構造４の適 当な保護されたアルコールでアルキル化して、構造６の４−（保護されたヒドロ キシ）ブチロニトリルを得る。 構造５の適当なニトリルは、Ar₁が式(１)の最終生成物において望まれる通り であるか、または、Ar₁が脱保護後に式(１)の最終生成物において望まれるよう なAr₁を生ずるものである化合物である。構造４の適当な保護されたアルコール は、脱離基L₂が構造５の適当なニトリルから誘導されたアニオンによって置換で きるものである。適当な脱離基は、限定するものではないが、塩素、臭素、沃素 およびメシレートを包含する。臭素および沃素が好ましい。T．GreeneによってP rotecting Groupsin Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な ヒドロキシ保護基Pg₁の選択および使用は、当該技術において公知である。一般 に、テトラヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシ 保護基の使用が好ましい。 例えば、構造５の適当なニトリルを、相間移動触媒作用条件下で、構造４の適 当な保護されたアルコール0.8〜1.2モル当量と接触させる。反応は、２〜10倍モ ル過剰の適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に おいて実施される。反応は、溶剤、例えば水、酢酸エチル／水混合物、ジクロロ メタン／水混合物またはテトラヒドロフラン／水混合物中で実施される。反応は 、適当な相間移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベ ンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムア イオダイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチル アンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチル アンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチ ルアンモニウムハイドロジエンサルフェートなどの存在下において実施される。 反応は、一般に、−20℃〜60℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜 72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸 発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製する ことができる。 このようにする代わりに、例えば、構造５の適当なニトリルを、構造４の適当 な保護されたアルコールの1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、等モル量の 適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド、５ −ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施さ れる。反応は、溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中 で実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反 応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例え ば抽出、蒸発、蒸溜、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単 離および精製することができる。 反応スキームＢの工程２においては、構造６の４−（保護されたヒドロキシ） ブチロニトリルを還元して、構造７のアミノ化合物を得る。 例えば、構造６の４−（保護された−ヒドロキシ）ブチロニトリルを、塩化コ バルト（II）六水和物の存在下において水素化硼素ナトリウムのような適当な還 元剤の過剰な量とまたは適当な触媒、例えばラネーニッケルまたは酸化白金の存 在下で水素と接触させる。Ar₁がチエニルおよびピリジルである構造６の化合物 は、塩化コバルト（II）六水和物の存在下における水素化硼素ナトリウムが好ま しい。 塩化コバルトの存在下における水素化硼素ナトリウムを使用する場合は、反応 は、適当な溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で実施される。反応は、 一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要と する。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば水性酸による抽出、蒸発 、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび再 結晶によって単離および精製することができる。 ラネーニッケルを使用する場合は、反応は、アンモニアを含有する適当な溶剤 、例えばエタノール／水性水酸化アンモニウムまたはメタノール／水性水酸化ア ンモニウム中で実施される。反応は、一般に周囲温度〜70℃の温度で実施される 。反応は、反応を加圧下で実施することを企図した装置、例えばパール水素添加 装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。生成物は 、濾過によって触媒を注意深く除去しそして蒸発することによって単離すること ができる。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結 晶によって精製することができる。 酸化白金を使用する場合は、反応は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノ ール、クロロホルム、エタノール／クロロホルム混合物またはメタノール／クロ ロホルム混合物中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜50℃の温度で実施 される。反応は、反応を加圧下で実施することを企図した装置、例えばパール水 素添加装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一 般に、反応は、８〜48時間を必要とする。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、 クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。 反応スキームＢの工程３においては、構造７のアミノ化合物を、適当なベンゾ イル化剤でベンゾイル化して、構造８のベンズアミドを得る。適当なベンゾイル 化剤は、ベンゾイル基または置換されたベンゾイル基を導入して構造８のベンズ アミドを提供することのできる剤、例えばハロゲン化ベンゾイル、ハロゲン化置 換ベンゾイル、ベンゾイル無水物、置換ベンゾイル無水物、ベンゾイル混合無水 物または置換ベンゾイル混合無水物である。適当なベンゾイル化剤は、R'および R"が式（１）の最終生成物において望まれる通りである構造８のベンズアミドを 与える。 例えば、構造７のアミノ化合物を、適当なベンゾイル化剤１〜1.5モル 当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロ フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはピリジン中で実施される 。反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン 、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下 において実施される。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般 に、反応は、１〜６時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術 、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単 離および精製することができる。 このようにする代わりに、例えば構造７のアミノ化合物を、ショッテン−バウ マン条件下で適当なベンゾイル化剤１〜1.5モル当量と接触させる。反応は、適 当な溶剤、例えば酢酸エチル／水混合物、アセトン／水混合物、テトラヒドロフ ラン／水混合物、またはジクロロメタン／水混合物中で実施される。反応は、塩 基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム または水酸化ナトリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜 溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜６時間を必要とする 。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、ク ロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程４においては、構造８のベンズアミドを、適当なメチル 化剤でメチル化して、構造９のＮ−メチルベンズアミドを得る。適当なメチル化 剤は、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル、トリメチルオキソニウムテ トラフルオロボレートなどを包含する、構造８のベンズアミドにメチルを導入す る化合物である。 例えば、構造８のベンズアミドを、適当なメチル化剤１〜４モル当量と接触さ せる。反応は、１〜４モル当量の適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリ ウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキ シド、ｎ−ブチルリチウム、第２ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピル アミドの存在下において実施される。水素化ナトリウムおよびナトリウムビス（ トリメチルシリル）アミドが好ましい。反応は、溶剤、例えばジメチルホルムア ミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に、−20℃〜60℃ の温度で実施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該 技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程５においては、構造９のＮ−メチルベンズアミドを、脱 保護して構造２のアルコールを得る。T．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を使用したヒ ドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は、当該技術において公知である。 以下の実施例および製造は、式（１）の化合物の典型的な合成を示す。これら の実施例は、説明のためにのみ示すものであり、如何なる点においても本発明の 範囲を限定するものでないことは理解されるべきである。 製造 １ （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペ リジン−４−イル）アミンの合成 ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(5.0ｇ、33ミリモル)および１−ベン ジル−４−アミノピペリジン（14.2ｇ、75ミリモル）を合し、そして約150℃に 加熱する。12時間後に、冷却しそして必要である場合は加温して、水とクロロホ ルムとの間に分配する。層を分離しそしてメタノールおよびトルエンを有機層に 加える。有機層を真空中で蒸発して固体を得る。この固体を、酢酸エチルと一緒 にすりつぶし、濾過によって集めそして乾燥して、（１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミンを得る。R_f＝0.30（ ２％トリエチルアミン／10％ メタノール／酢酸エチル）。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−ベンジルピペリジン−４−イ ル）アミン（0.5ｇ、1.6ミリモル）およびテトラヒドロフラン（10ml）を合する 。−78℃に冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(3.6ml、 トルエン中0.5Ｍ、1.8ミリモル)を滴加する。30分後に、２−クロロエチルエチ ルエーテル（0.2ｇ、1.8ミリモル）を加える。周囲温度に加温しそして加熱還流 する。４時間後に、２−クロロエチルエチルエーテル（0.2ｇ、1.8ミリモル）お よびテトラブチルアンモニウムブロマイド(0.1ｇ)を加える。12時間後に周囲温 度に冷却しそして水を加える。有機層を分離しそして水性層をジクロロメタンで 抽出する。合した有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して 残留物を得る。この残留物を、溶離剤として２％トリエチルアミン／10％メタノ ール／酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−ベン ジルピペリジン−４−イル）アミンを得る。R_f＝0.55（２％トリエチルアミン／ 10％メタノール／酢酸エチル）。 （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１ −ベンジルピペリジン−４−イル）アミン（0.51ｇ、1.35ミリモル）、20％水酸 化パラジウム付炭素およびメタノール（40ml）を合する。パール装置中において 40psiの初期圧において水素添加する。24時間後に、セライトを通して濾過し、 メタノールですすぎそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離 剤として４％トリエチルアミン／メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマ トグラフィー処理して、標記化合物を得た。R_f＝0.28（２％トリエチルアミン／ メタノール）。 製造 ２ １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ブロモエタンの合成 イミダゾール(59.9ｇ、880ミリモル)、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ ライド（60.3ｇ、400ミリモル）およびジメチルホルムアミド（300ml）を合する 。塩−氷浴中で０℃に冷却する。反応混合物の温度が０℃以上に上昇しないよう な速度で、２−ブロモエタノール(50.0ｇ、400ミリモル)を滴加する。２時間後 に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物を、ヘキサンで３回抽出する 。ヘキサン層を合しそして塩化アンモニウムの飽和水溶液で３回、重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液で３回そしてブラインで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 製造 ３ １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタンの合成 ２−ヨードエタノールを使用して製造２の方法によって製造して、標記化合物 を得た。 実施例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ フェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 1.1.1 ２−（４−フルオロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルの合成 Org．Syn．Collective Volume VI，897-900(1988)の操作によって、水（100ml ）中で４−フルオロフェニルアセトニトリル(56.5ｇ、418ミリモ ル)、50％水酸化ナトリウム水溶液（106.3ｇ、1330ミリモル）およびベンジルト リエチルアンモニウムクロライド（0.95ｇ）を合する。約30℃に加温しそしては げしく撹拌する。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ブロモエタン (50ｇ、209ミリモル)を、約30分にわたって滴加する。添加完了時に、約40℃に 加温しそしてはげしく撹拌をつづける。18時間後に、反応混合物を酢酸エチルで うすめそして撹拌する。30分後に、有機層を分離しそして飽和塩化アンモニウム 水溶液で３回、飽和重炭素ナトリウム水溶液で２回そしてブラインで抽出する。 有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この 残留物を蒸溜して標記化合物を得た。沸点：0.2mmHgで100〜115℃。R_f＝0.35(シ リカゲル、１／１のジクロロメタン／ヘキサン)。 1.1.2 ２−（４−フルオロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル(5.0ｇ、37.0ミリモル)およびテトラヒ ドロフラン（45ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して−65℃に 冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（89ml、トルエン中 0.5Ｍ、44.5ミリモル）を加える。１時間後に、テトラヒドロフラン（10ml）中 の１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン（12.7ｇ、44.4 ミリモル）の溶液を加える。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨ ードエタンの添加完了後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をテ トラヒドロフランでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で３回そしてブラ インで２回抽出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮 して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ヘキ サンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た 。 1.1.3 ２−（４−フルオロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル（1.0ｇ、7.4ミリモル）およびテトラヒ ドロフラン（９ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して約−70℃ に冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（14.8ml、トルエ ン中0.5Ｍ、7.4ミリモル）を加える。２時間後に、カニューレを経て、上述した ようにして製造した溶液を、テトラヒドロフラン（４ml）中の１−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン（2.1ｇ、7.4ミリモル）の冷却（− 25℃）溶液に加える。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエ タンへの添加完了後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をテトラ ヒドロフランでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で３回そしてブライン で２回抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残 留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ヘキサンを 使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 1.1.4 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル（1.0ｇ、7.4ミリモル）およびテトラヒ ドロフラン（20ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して約−70℃ に冷却する。ｓ−ブチルリチウムの溶液(6.3ml、シクロヘキサン中1.3Ｍ、8.1ミ リモル)を加える。１時間後に、テトラヒドロフラン（４ml）中の１−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン（2.1ｇ、7.4ミリモル）の溶液 を加える。２時間後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物を、酢酸 エチルでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で２回そしてブラインで２回 抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を 得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ヘキサンを使用し て、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 1.2 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチルアミンの合成 パールびん中において、２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチロニトリル(43.0ｇ、146.5ミリモル)およびエタノー ル（200ml）を合する。ラネーニッケル（129ｇ）を反応混合物に加える。濃水酸 化アンモニウムの溶液（40ml）を加える。パール振盪器上で50psiで水素添加す る。24時間後に、セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすいだ 。濾液を真空中で濃縮して標記化合物を得た。 1.3 Ｎ−(２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ４／１の酢酸エチル／水（400ml）中において２−(４−フルオロフェニル)− ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミン（7.33ｇ、24.6ミリモル ）および炭酸ナトリウム（2.61ｇ、24.6ミリモル）を合する。反応混合物を、塩 −氷浴で０℃に冷却する。反応混合物の温度が５℃以上に上昇しないような速度 で、酢酸エチル(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（5.96ｇ 、25.9ミリモル）の溶液を徐々に加える。２時間後に、周囲温度に加温する。18 時間後に、層を分離しそして有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回、重 炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回そしてブラインで抽出する。有機層をNa₂SO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離 剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理して、乾燥後標記化合物を得た。融点：113〜114℃。R_f＝0.30（シリカ ゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C₂₆H₃₈FNO₃Siに対する 計算値：C 63.51、H 7.79、N 2.85 実測値：C 63.43、H 7.51、N 2.66 1.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−(ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズア ミドの合成 ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(0.48ｇ、油中50％、10.0ミリモル)および ジメチルホルムアミド（５ml）を合する。反応混合物を、塩−氷浴で０℃に冷却 する。ジメチルホルムアミド（10ml）中のＮ−（２−（４−フルオロフェニル） −４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベ ンズアミド(4.0ｇ、8.1ミリモル)の溶液を徐々に加える。ガス発生が止むまで撹 拌する。ヨードメタン（0.62ml、10.0ミリモル）を加える。16時間後に、反応混 合物を、酢酸エチルでうすめそして水で３回そしてブラインで抽出する。有機層 をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物 を、溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化合物を得た。R_f＝0.15（シリカゲル、 １／１の酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C₂₇H₄₀FNO₃Siに対する 計算値：C 64.13、H 7.97、N 2.77 実測値：C 63.73、H 7.90、N 2.88 1.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシ ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド(3.9ｇ、7.65ミリ モル)およびメタノール（40ml）を合する。弗化アンモニウム（1.71ｇ、46.0ミ リモル）を加える。加熱還流する。20時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る 。残留物を、水およびジクロロメタンと合する。層を分離しそして水性層を、ジ クロロメタンで２回抽出する。有機層を合しそしてNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそ して真空中で濃縮して、標記化合物 を得た。融点30〜35℃。R_f＝0.30（シリカゲル、10／１の酢酸エチル／メタノー ル）。 1.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(４−フルオロフェニル)−４−メタンスル ホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド（2.5ｇ、6.36ミリモル）、ジイソプロピル エチルアミン(2.4ml、14.0ミリモル)および無水のジクロロメタン（25ml）を合 する。反応混合物を、氷浴で０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(0.6 9ml、8.9ミリモル)を徐々に加える。１時間後に、反応混合物をジクロロメタン でうすめそして１Ｍ塩酸水溶液で３回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回そし てブラインで抽出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃 縮して標記化合物を得た。 R_f＝0.43（シリカゲル、10／１の酢酸エチル／メタノール）。 1.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベ ンズアミドの合成 アセトニトリル（30ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロ フェニル）−４−メタンスルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミ ド（0.86ｇ、1.9ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.99ｇ、7.6ミリモ ル）および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）（ピペリジン−４−イル）アミン(0.83ｇ、2.9ミリモル)を合する。加熱還 流する。18時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナ トリウムの飽和溶液そしてブラインで抽出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、 濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を、溶離剤として１／２の メタノール／酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し て、乾燥後標記化 合物を得た。融点：60〜70℃。R_f＝0.27（シリカゲル、２／１の酢酸エチル／メ タノール）。 元素分析値：C₃₇H₄₈FN₅O₅・0.67H₂Oに対する 計算値：C 65.95、H 7.38、N 10.39 実測値：C 66.02、H 7.42、N 10.44 1.8 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベ ンズアミドメタンスルホン塩の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド（0.87ｇ、1.32ミリ モル）および酢酸エチル（20ml）を合する。メタンスルホン酸(0.18ml、2.9ミリ モル)を加える。18時間後に、形成した固体を集めて、乾燥後標記化合物を得た 。融点123〜133℃。 製造 ４ １−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−２−ブロモエタンの合成 ジクロロメタン（20ml）中において、２−ブロモエタノール（14.2ml、200ミ リモル）およびジヒドロピラン（18.25ml、200ミリモル）を合する。 ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸(５ｇ、20ミリモル)を加える。2.5時間後 に、反応混合物をジエチルエーテルでうすめそして水、１／１の水／ブライン、 水そしてブラインで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中 で蒸発して残留物を得る。この残留物を蒸溜して標記化合物を得た。沸点：15〜 20mmHgで80〜90℃。 実施例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 2.1 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチロニトリルの合成 水素化ナトリウム(1.2ｇ、50ミリモル)を、テトラヒドロフラン(20ml)に加え る。テトラヒドロフラン(50ml)中の3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(8.9 ｇ、47.8ミリモル)の溶液を、約０℃で滴加する。添加完了時に、周囲温度に加 温しそして撹拌する。2.5時間後に、０℃に冷却しそして１−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）−２−ブロモエタン（10.0ｇ、47.9ミリモル）を加える 。周囲温度に加温する。16時間後に、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶 液に注加しそしてジエチルエーテルで注出する。有機層を分離しそして水および ブラインで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し て残留物を得る。この残留物を、遊離剤として順次に５％酢酸エチル／ヘキサン 、10％酢酸エチル／ヘキサンおよびヘキサン中の20％酢酸エチルを使用して、シ リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。 2.2 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチルアミンの合成 パールびん中において、２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）ブチロニトリル（７ｇ）およびエタノール（20ml） を合する。ラネーニッケル（１ｇ）を、反応混合物に加える。 濃水酸化アンモニウムの溶液（3.5ml）を加える。パール振盪器上で50psiで水素 添加する。24時間後に、セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールです すぐ。濾液を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次 に50％酢酸エチル／ヘキサンおよび10％メタノール／ジクロメタンを使用して、 シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。 2.3 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 無水のジクロロメタン(25ml)中において２−(3,4−ジクロロフェニル)−４− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（3.05ｇ、9.6ミリモル ）およびＮ−メチルモルホリン（2.2ml、20ミリモル）を合する。反応混合物を 、塩−氷浴で０℃に冷却する。塩化ベンゾイル（1.2ml、10.3ミリモル）を徐々 に加える。１時間後に、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液そして水で 抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を 得る。この残留物を、溶離剤として順次に35％酢酸エチル／ヘキサンそして50％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して 標記化合物を得た。 2.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）ブチル）ベンズアミド（3.84ｇ）およびテトラヒドロフラン(20ml)を 合する。水素化ナトリウム（0.28ｇ、11.5ミリモル）を加えそしてガス発生が止 むまで撹拌する。ヨードメタン（1.5ml、24.1ミリモル）を加える。６時間後に 、反応混合物を、ジエチルエーテルでうすめそして塩化アンモニウムの飽和溶液 で抽出する。有機層を分離しそして酸性亜硫酸ナトリウム溶液、水およびブライ ンで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記 化合物を得た。 2.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキ シブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド(3.7ｇ)およびメタノール（30ml ）を合する。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（0.73ｇ）を加えそして撹拌する。 18時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。残留物およびジクロロメタンを合 しそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液そして水で抽出する。有機層をMgSO₄上で 乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤と して順次に50％酢酸エチル／ヘキサンそして酢酸エチルを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。 2.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンス ルホニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル） ベンズアミド（0.5ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml、1.7ミリモル)お よび無水のジクロロメタン（８ml）を合する。反応混合物を、氷浴で０℃に冷却 する。メタンスルホニルクロライド(0.13ml、1.7ミリモル)を徐々に加える。周 囲温度に加温する。18時間後に、反応を氷の添加によってクエンチする。有機層 を分離しそして１Ｍ塩酸溶液で３回そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽 出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合 物を得た。 2.7 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル)ベンズアミドの合成 テトラヒドロフラン（15ml）および水（５ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ− （２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ド（0.6ｇ、1.4ミリモル）、重炭酸ナトリウム(0.23ｇ、2.8ミ リモル)および（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）(ピペリジン−４−イル)アミン（1.4ミリモル）を合する。加熱還流す る。３日後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルでうすめそして水次いでブライ ンで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記 化合物を得た。 製造 ５ （１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピ ペリジン−４−イル）アミンの合成 ジメチルホルムアミド(100ml)中において、２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール（17.75ｇ、116ミリモル）および臭化４−フルオロベンジル（26.6ｇ、14 1ミリモル）を合する。水（75ml）中の水酸化ナトリウム（50ｇ）の溶液を加え る。（注意、発熱）。30分後に、反応混合物を水（1800ml）に注加しそして撹拌 して固体を形成させる。１時間後に、濾過によって固体を集め、この固体をジク ロロメタンに溶解しそして水で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそ して真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として５％酢酸エチ ル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲルの短カラム上でクロマトグラフィー 処理して、固体を得る。クロロホルム／ヘキサンから再結晶して、乾燥後１−（ ４−フルオロベンジル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。 １−（４−フルオロベンジル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（22 .1ｇ、84ミリモル）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチル（27.7 g、161ミリモル）を合しそして170℃に加熱する。４時間後に、反応混合物を2.5 Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムとの間に分配する。層を分離しそして 水性層をクロロホルムで２回抽出する。有機層を合し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過 しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、 ジクロロメタンそして15％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル の短カラム上でクロマト グラフィー処理する。生成物を含有するフラクションを蒸発して、ヘキサンと一 緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して、固体として（１−（４−フルオロベン ジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペ リジン−４−イル）アミンを得た。 （１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ １−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミン（31.5ｇ、79.4ミリモル ）および48％臭化水素酸（250ml）を合する。加熱還流する。1.5時間後に、冷却 しそして真空中で蒸発して残留物を得る。水および水酸化ナトリウム（60ｇ）を 加えそしてクロロホルムで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして 真空中で濃縮して固体を得る。この固体を濾過によって集めそしてヘキサン／ク ロロホルムから再結晶して、乾燥後標記化合物を得た。融点212〜215℃。 実施例 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド 3.1 ２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ)ブチロニトリルの合成 ４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によって製造して、標 記化合物を得た。 3.2 ２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ)ブチルアミンの合成 ２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチ ロニトリルを使用して実施例1.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 3.3 Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチ ルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して実施例1.3の方法によって製造して、 標記化合物を得た。 3.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.4の方法によって製造して、標記化 合物を得た。 3.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(４−メトキシフェニル)−４−ヒドロキシ ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.5の方法によって製造 して、標記化合物を得た。 3.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(４−メトキシフェニル)−４−メタンスル ホニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチル)ベ ンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6の方 法によって製造して、標記化合物を得た。 3.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル) −２−（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 アセトニトリル（12ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシ フェニル）−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミド(1.0ミリモル)および （１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピ ペリジン−４−イル）アミン（0.49ｇ、1.5ミリモル）およびジイソプロピルエ チルアミン（0.4ml、2.3ミリモル）を合する。加熱還流する。18時間後に、反応 混合物を冷却しそして酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離しそして有機 層を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出する。有機層をNa₂ SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得る。 製造 ６ （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミン沃化 水素酸塩の合成 ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（10.9ｇ、71.4ミリモル）および４− アミノ−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチル(24.6ｇ、142.8ミリモル)を合 しそして約170℃に加熱する。18時間後に、冷却しそして反応混合物を熱クロロ ホルムに溶解する。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層をNa₂SO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して固体を得る。この固体を、酢酸エチ ルと一緒にすりつぶし、濾過によって集めそして乾燥して、（１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）ア ミノを得た。融点231〜233℃。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル）アミン（4.63ｇ、16ミリモル）および48％臭化水素 酸(75ml)を合する。加熱還流する。1.5時間後に、冷却しそして真空中で蒸発し て固体を得る。47％沃化水素酸（30ml）を加えそして約90℃に加熱する。30分後 に、冷却して固体を得る。固体を濾過によって集め、エタノールおよびジエチル エーテルですすぎそして乾燥して、標記化合物を得た。 融点：＞290℃。 実施例 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミ ド 4.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニ ル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドおよび(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)（ピペリジン −４−イル）アミン沃化水素酸塩を使用して実施例2.7の方法によって製造して 、標記化合物を得た。 製造 ７ （１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル ）アミンの合成 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピ リジン−４−イル)アミン（1.44ｇ、5.0ミリモル）およびジメチルホルムアミド （３ml）およびテトラヒドロフラン（25ml）を合する。水素化ナトリウム(0.34 ｇ、油中60％、8.5ミリモル)を加える。１時間後に、沃化メチル（１ml）を加え る。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として 酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、（１−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリ ジン−４−イル）アミンを得た。R_f＝0.25（シリカゲル、酢酸エチル）。 （１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボ ニルピペリジン−４−イル）アミン(0.42ｇ、1.4ミリモル)および48％臭化水素 酸（25ml）を合する。加熱還流する。３時間後に、冷却し、水および水（50ml） 中の水酸化カリウム（５ｇ）の溶液を加える。ジクロロメタンで２回抽出する。 有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 ５ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル ）ベンズアミド 5.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドおよび（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用して、実施例2.7の方法によって製造し て、標記化合物を得た。 実施例 ６ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド6.1 ２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチロニト リルの合成 フェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２− ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によって製造して、標記化合物を得 た。 6.2 ２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチルアミ ンの合成 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロニトリルを使 用して実施例1.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 6.3 Ｎ−（２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチ ル）ベンズアミドの合成 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミンおよび 塩化ベンゾイルを使用して実施例1.3の方法によって製造して、標記化合物を得 た。 6.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル）ベンズ アミドを使用して実施例1.4の方法によって製造して、標記化合物を得た。 6.5 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニル−４−ヒドロキシブチル)ベンズア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チル）ベンズアミドを使用して実施例1.5の方法によって製造して、標記化合物 を得た。 6.6 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル)ベ ンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ヒドロキシブチル）ベンズアミドおよ び塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6の方法によって製造して、標記化 合物を得た。 6.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用して実施例1.7の方法によって製造し て、標記化合物を得た。 実施例 ７ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド 7.1 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチロニトリルの合成 3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によって製造して、 標記化合物を得た。 7.2 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチルアミンの合成 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ブチロニトリルを使用して実施例1.2の方法によって製造して、標記化合物を得 た。 7.3 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ブチルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して実施例1.3の方法によって製造し て、標記化合物を得た。 7.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.4の方法によって製造して、標記 化合物を得た。 7.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロ キシブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.5の方法によって製 造して、標記化合物を得た。 7.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−メタン スルホニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(3,4−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシブチル) ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6の方法によって 製造して、標記化合物を得た。 7.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジメトキシフェニル)−４−メタンスルホニル ブチル）ベンズアミドおよび(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)（ピペリジン−４−イル）アミンを使用して実施例1.7の方 法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ベンゾ〔1, 3〕ジオキソール−５−イル）ブチル）ベンズアミド 8.1 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチロニトリルの合成 ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によっ て製造して、標記化合物を得た。 8.2 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチルアミンの合成 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチロニトリルを使用して実施例1.2の方法によって製造して、標記 化合物を得た。 8.3 Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して実施例1.3の方法によ って製造して、標記化合物を得た。 8.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル） −４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドの の合成 Ｎ−２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−(ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.4の方法によっ て製造して、標記化合物を得た。 8.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル） −４−ヒドロキシブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル)−４−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.5の 方法によって製造して、標記化合物を得た。 8.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル） −４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル)−４−ヒド ロキシブチル）ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6 の方法によって製造して、標記化合物を得た。 8.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）ブチル）ベンズア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル)−４−メタ ンスルホニルブチル）ベンズアミドおよび（１−（４−フルオロベンジル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用して 実施例1.7の方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 ９ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ナフト−２ −イル）ブチル）ベンズアミド 9.1 ２−(ナフト−２−イル)−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ブチロニトリルの合成 ナフト−２−イルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によって製造して標記化合 物を得た。 9.2 ２−(ナフト−２−イル)−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ブチルアミンの合成 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロ ニトリルを使用して実施例1.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 9.3 Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル アミンおよび塩化ベンゾイルを使用して実施例1.3の方法によって製造して、標 記化合物を得た。 9.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チル）ベンズアミドを使用して実施例1.4の方法によって製造して、 標記化合物を得た。 9.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ナフト−２−イル)−４−ヒドロキシブチ ル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）ベンズアミドを使用して実施例1.5の方法によって製造して 、標記化合物を得た。 9.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ナフト−２−イル)−４−メタンスルホニ ルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(ナフト−２−イル)−４−ヒドロキシブチル）ベンズ アミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6の方法により製造して 、標記化合物を得た。 9.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−（ナフト−２−イル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−メタンスルホニルブチル ）ベンズアミドおよび（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを使用して実施例1.7の方法 によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 10 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド10.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)ブチル）−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズ アミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チルアミンおよび3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを使 用して実施例1.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。 10.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,5−ビス(トリフルオロメ チル)ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して実施例 1.4の方法によって製造して、標記化合物を得た。 10.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキ シブチル）−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)ブチル）−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドを使用し て実施例1.5の方法によって製造して標記化合物を得た。 10.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンス ルホニルブチル）−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル)−3 ,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使 用して実施例1.6の方法によって製造して、標記化合物を得た。 10.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,5−ビス（ト リフルオロメチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび(１−(４−フル オロベンジル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(ピペリジン−４−イル) アミンを使用して実施例1.7の方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 11 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル)−２−(３−トリフルオロメ チルフェニル)ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 11.1 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチロニトリルの合成 ３−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法によって製 造して標記化合物を得た。 11.2 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチルアミンの合成 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルを使用して実施例1.2の方法によって製造して、標記化合 物を得た。 11.3 Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズア ミドの合成 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用し て実施例1.3の方法により製造して、標記化合物を得た。 11.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４ −(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメト キシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1. 4の方法により製造して、標記化合物を得た。 11.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４ −ヒドロキシブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(３−トリフルオロメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用し て実施例1.5の方法により製造して、標記化合物を得た。 11.6 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４ −メタンスルホニルブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの 合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキ シブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.6の方法によ り製造して標記化合物を得た。 11.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−(３−トリフルオロメチルフェニル)ブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メタンス ルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび(１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(ピぺリジン−４−イル)ア ミンを使用して実施例1.7の方法により製造して、標記化合物を得た。 実施例 12 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２ −イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 12.1 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチロニトリルの合成 チエン−２−イルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法により製造して、標記化 合物を得た。 12.2 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチルアミンの合成 メタノール（50ml）中において、２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチロニトリル（3.24ミリモル）および塩化コバルト （II）六水和物（1.54ｇ、6.48ミリモル）を合する。温度を氷浴で20℃または20 ℃以下に維持しながら、水素化硼素ナトリウム（2.17ｇ、57ミリモル）を小量ず つ加える。添加完了後に、反応混合物を、周囲温度で18時間放置する。反応混合 物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと塩化アン モニウムの飽和水溶液との間に分配する。水性層のpHを、塩酸の１Ｍ水溶液を使 用して約８に調節する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで数回抽出し 、有機層を合し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物 を得た。 12.3 Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル アミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して実施例1.3の 方法により製造して、標記化合物を得た。 12.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズア ミドの合成 Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.4の方法により 製造して、標記化合物を得た。 12.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−ヒドロキシブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.5 の方法により製造して、標記化合物を得た。 12.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(チエン−２−イル)−４−ヒドロキシブチル）−3,4, 5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1.6 の方法により製造して、標記化合物を得た。 12.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）−２−(チエン−２−イル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシ ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（チエン−２−イル）−４−メタンスルホニルブチル) −3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび（１−（４−フルオロベンジル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用し て実施例1.7の方法により製造して、標記化合物を得た。 実施例 13 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド−３ −イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 13.1 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチロニトリルの合成 ピリド−３−イルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.2の方法により製造して、標記化合 物を得た。 13.2 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチルアミンの合成 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロ ニトリルを使用して実施例12.2の方法により製造して、標記化合物を得た。 13.3 Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル アミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して実施例1.3の 方法により製造して、標記化合物を得た。 13.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−(ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミ ドの合成 Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.4 の方法により製造して、標記化合物を得た。 13.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−ヒドロキシブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.5 の方法により製造して、標記化合物を得た。 13.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）−3, 4,5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して実施例1 .6の方法により製造した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を使用した抽出によって 単離して標記化合物を得た。 13.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１− イル）−２−(ピリド−３−イル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシ ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−メタンスルホニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび（１−(４−フルオロベンジル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用し て実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 14 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル) −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 14.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−(３−（４−フルオロフェノ キシ）プロピル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル） ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズア ミド（0.78ミリモル）、１−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン （0.15ｇ、0.78ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（0.01 ｇ）、水酸化ナトリウム（2.0ｇ）、水（２ml）およびジクロロメタン（４ml） を合する。約35℃に加熱する。18時間後に、酢酸エチル(100ml)を加えそして層 を分離する。有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出する。 有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 15 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 15.1 Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して実施例1 .3の方法により製造して、標記化合物を得た。 15.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ アミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.4の方法に より製造して、標記化合物を得た。 15.3 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキ シブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例 1.5の方法により製造して、標記化合物を得た。 15.4 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンス ルホニルブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル)−3 ,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを 使用して実施例1.6の方法により製造して、標記化合物を得た。 15.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェ ニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび(１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)（ピペリジン−４−イル）アミン沃化水素酸塩を使用して実施例1.7の 方法により製造して、標記化合物を得た。 製造 ８ （１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）ピペリジン−４−イル）アミンの合成 フルフリルアルコール（１ml、11.6ミリモル）およびテトラヒドロフラン（20 ml）を合する。水素化ナトリウム(0.57ｇ、油中60％、14ミリモル)を小量ずつ加 える。ガス発生が止んだ後に、ブロモ酢酸エチル(1.3ml、11.7ミリモル)を加え る。加熱還流する。2.5時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、反応混合 物を、酢酸エチルと水との間に分配する。水性層を分離しそして酢酸エチルで２ 回抽出する。有機層を合しそして飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、Na₂SO₄上 で乾燥し、濾過しそして真空濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤とし て１％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー処理してフル−２−イルメトキシ酢酸エチルを得る。R_f＝0.62（シリカゲル 、５％酢酸エチル／ジクロロメタン）。 ２−フル−２−イルメトキシ酢酸エチル（1.2ｇ、6.5ミリモル）およびテトラ ヒドロフラン（10ml）を合する。氷浴中で冷却する。水素化アルミニウムリチウ ムの溶液（8.0ml、THF中1.0Ｍ、8.0ミリモル）を滴加する。２時間後に、水（0. 3ml）を加え、15％水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を加えそして水(0.9ml)を加 える。激しく撹拌する。15分後に、反応混合物 を濾過しそして濾液をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物 を得る。この残留物を、溶離剤として２％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用し て、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理してフル−２−イルメチル２−ヒド ロキシエチルエーテルを得た。R_f＝0.22（シリカゲル、５％アセトン／ジクロロ メタン）。 フル−２−イルメチル２−ヒドロキシエチルエーテル（10ミリモル）およびジ イソプロピルエチルアミン(4.0ml、23ミリモル)およびジクロロメタン（20ml） を合する。氷浴中で冷却する。塩化メタンスルホニル(1.0ml、13ミリモル)を滴 加する。1.5時間後に、反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥 し、濾過しそして真空中で蒸発してフル−２−イルメチル２−メタンスルホニル エチルエーテルを得た。 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル）アミン（0.5ｇ、1.6ミリモル）およびテトラヒドロフラン（10ml ）を合する。−78℃に冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶 液(3.6ml、トルエン中0.5Ｍ、1.8ミリモル)を滴加する。30分後に、フル−２− イルメチル２−メタンスルホニルエチルエーテル(1.8ミリモル)を加える。周囲 温度に加温しそして加熱還流する。18時間後に、周囲温度に冷却しそして水を加 える。有機層を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出する。合した有機層 をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して（１−（２−（フル−２− イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキ シカルボニルピペリジン−４−イル）アミンを得た。R_f＝0.55（２％トリエチル アミン／10％メタノール／酢酸エチル）。 （１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル)アミン（１ミリ モル）、水酸化カリウム(1.2ミリモル)およびイソプロパノ ール（20ml）を合する。加熱還流する。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を 得る。この残留物および水を合する。ジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 16 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）− ２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 16.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル） ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドおよび（１−（２−(フル−２−イルメトキシ)エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)ピペリジン−４−イル）アミンを使用して 実施例1.7の方法により製造して、標記化合物を得た。 実施例 17 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベン ズアミド17.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（モルホリン−４−イ ル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ９／１のテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（20ml）中において、Ｎ −メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ） ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド（0.70ミリモル）および４−（２−クロロエチル）モリホ リン塩酸塩（0.84ミリモル）を合する。約０℃に冷却する。水素化ナトリウム(2 .1ミリモル)を小量ずつ加える。２時間後に、加熱還流する。18時間後に、約０ ℃に冷却しそして塩化アンモニウムの飽和水溶液を注意深く添加することによっ てクエンチする。反応混合物を真空中で濃縮しそして酢酸エチルでうすめる。飽 和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で 濃縮して、標記化合物を得た。 実施例 18 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エチオキシカルボニルプロピ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド18.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−（１−（３−エチオキシカルボニル プロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペ リジン−１−イル)−２−（3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベン ズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズア ミド（2.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン(90ml)を合する。ドライ−アイ ス／イソプロパノール浴を使用して−78℃に冷却する。カリウムビス(トリメチ ルシリル)アミドの溶液(5.8ml、トルエン中0.5Ｍ、2.7ミリモル)を加える。添加 完了時に、徐々に周囲温度に加温する。30分後に、テトラヒドロフラン（５ml） 中の４−ブロモ酪酸エチル(3.4ミリモル)の溶液を加える。加熱還流する。18時 間後に、反応混合物を冷却しそしてジクロロメタンでうすめる。水で２回抽出す る。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得 た。 実施例 19 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(４−メトキシカルボニルベンジル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（3.4 −ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド19.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベ ンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズ アミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズア ミド（1.69ミリモル）およびテトラヒドロフラン（50ml）を合する。ドライ−ア イス／アセトン浴を使用して−78℃に冷却する。カリウムビス（トリメチルシリ ル）アミドの溶液(3.4ml、トルエン中0.5Ｍ、1.7ミリモル)を加える。20分後に 、周囲温度に加温する。テトラヒドロフラン（20ml）中の（４−ブロモメチル） 安息香酸メチル（1.55g、6.76ミリモル）の溶液を滴加する。24時間後に、反応 混合物を酢酸エチルでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層 をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 実施例 20 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド20.1 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(４−(１−(４−カルボキシベンジル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１− イル)−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル)ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド(0.92ミリモル)および水酸化 リチウム水和物（0.12ｇ、2.75ミリモル）を、４／１のテトラヒドロフラン／水 （45ml）中で合する。72時間後に、反応混合物を水でうすめそして真空中で蒸発 して大部分のテトラヒドロフランを除去する。１Ｍ塩酸溶液を使用してpH２に酸 性化する。酢酸エチルで３回抽出する。合した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過 しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 製造 ９ １,Ｎ−エタノ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イ ル)アミン沃化水素酸塩の合成 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル）アミン(4.0ｇ、13.9ミリモル)、テトラブチルアンモニウムブロ マイド（２.00ｇ、6.2ミリモル）、および炭酸カリウム(2.00ｇ、14.5ミリモル) 、1,2−ジクロロエタン（50ml）および水（２ml）を合 する。加熱還流する。48時間後に、冷却しそして反応混合物をジクロロメタンで うすめる。水で３回そしてブラインで１回抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として酢酸エ チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１,Ｎ−エタノ−( １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(１−エトキシカルボニルピペリジン−４ −イル)アミンを得る。R_f＝0.31(シリカゲル、酢酸エチル)。 １,Ｎ−エタノ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(１−エトキシカル ボニルピペリジン−４−イル)アミン（2.6ｇ、8.2ミリモル）および48％臭化水 素酸（50ml）を合する。加熱還流する。３時間後に、真空蒸発しそして47％沃化 水素酸（30ml）を加える。約90℃で加熱する。冷却し、エタノール（70ml）およ びジエチルエーテル（800ml）を加えて固体を得る。固体を濾過によって集めそ して乾燥して標記化合物を得た。融点＞300℃。 実施例 21 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１,Ｎ−エタノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル ）ベンズアミド 21.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１,Ｎ−エタノ−１Ｈ−ベンズイミ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドおよび１,Ｎ−エタノ−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)（ピペリジン−４−イル）アミン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法 により製造して標記化合物を得た。 実施例 22 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 22.1 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチロニトリルの合成 ３−クロロフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ)−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記化 合物を得た。 22.2 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチルアミンの合成 ２−（３−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチロ ニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して、標記化合物を得た。 22.3 Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（３−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル アミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例1.3 の方法により製造して標記化合物を得た。 22.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ アミドの合成 Ｎ−２−（３−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法により 製造して標記化合物を得た。 22.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例 1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 22.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスル ホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して実施例1.6の方法により製造して標 記化合物を得た。 22.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニ ル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−イル)（ピペリジン−１−イル）アミンを使用して、実施例1.7の方法によ り製造して標記化合物を得た。 実施例 23 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−(３−クロロフェ ニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド23.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル） −２−(３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキベンズ アミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１−(２−エトキシエチル )−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−１−イル)アミンを使 用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 24 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 24.1 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチロニトリルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ)−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記化 合物を得た。 24.2 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチルアミンの合成 ２−（４−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチロ ニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 24.3 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（４−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブチル アミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して実施例1.3の 方法により製造して標記化合物を得た。 24.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ アミドの合成 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ) ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例 1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 24.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例 1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 24.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−メタンスル ホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法により製造して 標記化合物を得た。 24.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニ ル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)（ピペリジン−４−イル）アミンを使用して実施例1.7の方法により製造 して標記化合物を得た。 実施例 25 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジメチルフェニル)ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 25.1 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルの合成 3,4−ジメチルフェニルアセトニトリルおよび１−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記 化合物を得た。 25.2 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチルアミンの合成 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 25.3 Ｎ−（２−(3,4−ジメチルフェニル)−４−(ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施 例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 25.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベン ズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施 例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 25.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキ シブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施 例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 25.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジメチルフェニル)−４−メタンス ルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジメチルフェニル)−４−ヒドロキシブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法により製造し て標記化合物を得た。 25.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメチルフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジメチルフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび(１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)（ピペリジン−４−イル）アミンを使用して実施例1.7の方法により製 造して標記化合物を得た。 実施例 26 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド 26.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベ ンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミ ン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た 。 実施例 27 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェ ニルブチル）ベンズアミド 27.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（１−ベンジルイミダゾール −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドおよび１−ベ ンジル−イミダゾール−２−イルメチルクロライド塩酸塩を使用して、実施例17 .1の方法により製造して標記化合物を得た。 27.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（イミダゾール−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 メタノール（50ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−（１−（１− ベンジルイミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−フェニルブチル）ベンズアミド(５ミ リモル)および10％パラジウム付炭素（1.5g）を合する。無水のギ酸アンモニウ ム（25ミリモル）を加える。加熱還流する。18時間後に、濾過し、ジクロロメタ ンですすぎそして濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 28 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミド 28.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドおよび２−（ ブロモメチル）チオフエン（J．Am．Chem．Soc.，71，1201-1204(1949)を使用し て、実施例18.1の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 10 （１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンの合成 ２−クロロベンズイミダゾール（10.0ｇ、66ミリモル）およびジメチルホルム アミド(100ml)を合する。水素化ナトリウム(1.63ｇ、68ミリモル)を小量ずつ加 える。ガス発生が止んだ後に、ジメチルホルムアミド(20ml)中のエチル２−クロ ロメチル−５−フロエート（12.45ｇ、0.66ミリモル）の溶液を加える。18時間 後に、反応混合物を水でうすめそしてジエチルエーテルで反復して抽出する。有 機層を合しそして水そしてそれからブラインで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾 燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤とし て５％メタノール／0.2％濃アンモニア水溶液／ジクロロメタンを使用して、ク ロマトグラフィー処理して、２−クロロ−１−（５−エチオキシカルボニルフル −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。 ２−クロロ−１−（５−エチオキシカルボニルフル−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール（9.50ｇ、31.2ミリモル）および４−アミノピペリジン− １−カルボン酸エチル（5.4ｇ、31ミリモル）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕 ウンデク−７−エン（5.6ml、37.4ミリモル）およびピリジン（90ml）を合する 。加熱還流する。18時間後に、周囲温度に冷却しそして真空中で蒸発してエチル （１−（５−エチオキシカルボニルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミン を得た。 （１−（５−エチオキシカルボニルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミ ン（2.7ミリモル）およびテトラヒドロフラン(10ml)を合する。水素化アルミニ ウムリチウムの溶液（5.4ml、テトラヒドロフラン中1.0Ｍ、5.4ミリモル）を加 える。18時間後に、反応混合物をビーカーに注加し、ジクロロメタンでうすめそ して０℃に冷却する。撹拌しながら、 Na₂SO₄・10H₂Oを、ガス発生が止むまで小量ずつ加える。ジクロロメタンを容量 の約２倍加え、セライトを加え、撹拌して濃厚なスラリーを形成させそして濾過 する。濾液を真空中で蒸発して、(１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)(１−エトキシカルボニルピペ リジン−４−イル)アミンを得た。 （１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）(１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル)アミン（１ ミリモル）、水酸化カリウム（1.2ミリモル）およびイソプロパノール（20ml） を合する。加熱還流する。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。残留物 および水を合する。ジクロロメタンで抽出する。 有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 29 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミ ド 29.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび（１−(５−ヒドロキシメチル フル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）(ピペリジン− ４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た 。 製造 11 ２−メチルスルホニルエチルメタンスルホネートの合成 ジクロロメタン（50ml）中において、メチルスルホニルエタノール(7.7ｇ、62 .0ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン（8.02ｇ、62.0ミリモル）を合 する。０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（7.81ｇ、68.2ミリモル）を加える 。周囲温度に加温する。３時間後に、反応混合物を水および５％重炭酸ナトリウ ム水溶液で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発し て、固体として標記化合物を得た。融点：55〜57℃。 実施例 29 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−２−フェニルブチル）ベンズアミド 29.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−メチルスルホニルエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）−２−フェニルブチル） ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド（2.44ミリモ ル）およびテトラヒドロフラン（20ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴 を使用して−78℃に冷却する。第２ブチルリチウムの溶液（3.94ml、ヘキサン中 1.3Ｍ、5.12ミリモル）を加える。30分後に、２−メチルスルホニルエチルメタ ンスルホネート(0.60ｇ、2.93ミリモル)の溶液を加える。周囲温度に加温しそし て加熱還流する。48時間後に、周囲温度に冷却しそして水を加える。層を分離し そして水性層を酢酸エチルで４回抽出する。有機層を合し、Na₂SO₄上で乾燥し、 濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 30 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフ ェニル)ブチル）ベンズアミド 30.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−(3,4 −ジクロロフェニル)ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズア ミド（0.23ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ml）を合する。ドライ−ア イス／アセトン浴を使用して−78℃に冷却する。第２ブチルリチウムの溶液(0.2 2ml、ヘキサン中1.3Ｍ、0.28ミリモル)を加える。30分後に、アクリロニトリル( 0.015ｇ、0.28ミリモル)を加える。周囲温度に加温しそして加熱還流する。12時 間後に、水を加えそして層を分離する。水性層を、酢酸エチルで３回抽出する。 有機層を合し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を 得た。 実施例 31 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 31.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）− ２−(３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミ ノ）ピペリジン−１−イル）−２−(３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド（4.0ミリモル）およびテトラヒドロ フラン(100ml)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して−78℃に冷却 する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(9.7ml、トルエン中0.5 Ｍ、4.84ミリモル)を加える。20分後に、周囲温度に加温する。テトラヒドロフ ラン（10ml）中の塩化２−ピコリル（塩化２−ピコリル塩酸塩を、ジクロロメタ ン中で過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、濾過しそして真空中で蒸発することに よって得られた）（0.62ｇ、4.84ミリモル）の溶液を、滴加する。18時間後に、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽出する。有機層をNa₂SO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 実施例 32 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル ）−２−(３−クロロフェニル)ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 32.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（５−ヒドロキシメチルフル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジ ン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメ トキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび（１−(５−ヒドロ キシメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピ ペリジン−４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化 合物を得た。 製造 12 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロライドの 合成 アセトン（500ml）中において、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（21.5 ｇ、117ミリモル）、炭酸カリウム（162.3ｇ、1.174ミリモル）および沃化メチ ル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を合する。加熱還流する。18時間後に、反応混合物 を周囲温度に冷却しそして沃化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を加える。再び 加熱還流する。56時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして濾過し、アセ トンですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をエタノ ールから再結晶して第２の残留物を得る。第２の残留物およびクロロホルム(約1 00ml)を合し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発して２−メトキシ−５−ニトロ 安息香酸メチルを得る。R_f＝0.38（シリカゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン ）。 ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（13.3ｇ、63ミリモル）およびメタ ノールを合する。５％パラジウム付炭素（0.66ｇ）を加える。加圧装置中で50ps iで水素添加する。17時間後に、セライトを通して濾過して触媒を除去しそして 濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合し そして水で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発し て２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチルを得る。R_f＝0.18(シリカゲル、１ ／１の酢酸エチル／メタノール)。 元素分析値：C₉H₁₁NO₃に対する 計算値：C 59.66、H 6.12、N 7.73 実測値：C 59.44、H 6.04、N 7.62 氷酢酸（20ml）中において、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（3.94 ｇ、21.7ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル（12.8ｇ、86.7ミリモル）を合 する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去する。氷酢 酸（20ml）およびナトリウムアジド（5.64ｇ、86.7ミリモル）を加える。70℃に 加熱する。１時間後に、氷酢酸（10ml）を加えそして70℃に加熱をつづける。さ らに１時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)でうすめる。固体 を濾過によって集め、水ですすぎそして乾燥して、２−メトキシ−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）安息香酸メチルを得る。 メタノール／水(５：１の容量／容量、100ml)中において、２−メトキシ−５ −（１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸メチル(2.86ｇ、12.2ミリモル)お よび水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（13.43ml）13.43ミリモル）を合する。加熱 還流する。４時間後に、真空中で濃縮して大部分のメタノールを除去し、水（50 ml）を加えそして１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約４に調節する。真空中で蒸発 して固体を得、この固体を水でスラリー化し、濾過しそして乾燥して、２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を得る。 このようにする代わりに、２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）安息香酸メチル（13.3ｇ、56.8ミリモル）およびメタノール（150ml）を合 する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(62.5ml、62.5ミリモル)を加える。加熱還 流する。30分後に、メタノール（50ml）および水（50ml）を加えそしてつづけて 加熱還流する。１時間後に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩 酸水溶液を使用してpHを約１〜２に調節して固体を得る。この固体を濾過によっ て集め、水ですすぎそして乾燥して２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール− １−イル）安息香酸を得る。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(1.2ｇ、 5.5ミリモル)およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキサリル（0.72ml 、8.25ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に 、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 33 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−(４−フルオロフ ェニル)ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミド 33.1 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンズアミドの合成 アセトン（50ml）および水（50ml）中において、２−（４−フルオロフェニル ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミン(5.0ｇ、16.8ミリモ ル)および重炭酸ナトリウム（7.0ｇ、83ミリモル）を合する。２−メトキシ−５ −（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロライド（3.3ｇ、14.55ミリ モル）を加える。18時間後に、反応混合物を酢酸エチルでうすめ、層を分離しそ して有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水そしてブラインで抽出する。有 機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。残留物 を、溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサンそして75％酢酸エチル／ヘキ サンを使用して、シリ カゲル上でクロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化合物を得た。R_f＝0.58（ シリカゲル、酢酸エチル）。 33.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズア ミド（3.57ｇ、7.13ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20ml）に加える。ドラ イ−アイス／アセトン浴で冷却する。第２ブチルリチウムの溶液（7.2ml、シク ロヘキサン中1.3Ｍ、9.5ミリモル）を加える。30分後に、ヨードメタン(2.0ml、 32.1ミリモル)を加える。周囲温度に加温しそして加熱還流する。18時間後に、 冷却し、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 そしてブラインで抽出する。有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中 で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として３／７の酢酸エチル／ヘ キサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化 合物を得た。R_f＝0.63（シリカゲル、酢酸エチル）。 33.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンズアミ ドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル)ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た 。R_f＝0.18（シリカゲル、酢酸エチル）。 33.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを使用し て、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 33.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（４ −フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）( ピペリジン−４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記 化合物を得た。 製造 13 ２−（クロロメチル）フランの合成 ジクロロメタン（70ml）中において、フルフリルアルコール（3.52ml）4.0ｇ 、40.8ミリモル）およびトリエチルアミン（11.4ml、81.5ミリモル）を合する。 氷浴中で冷却する。塩化メタンスルホニル(43.73ml、61.2ミリモル)を滴加する 。３時間後に、反応混合物を、ジクロロメタン(約100ml)でうすめそして水そし て重炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し そして真空下20℃で注意深く蒸発して溶剤を除去して残留物を得る。この残留物 を、0.2mmHg下25℃で蒸溜して、溜出物をドラスアイス中で冷却したトラップに 集めて標記化合物を得た。この化合物は、直接使用した。 製造 14 （１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ピ ペリジン−４−イル）アミンの合成 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピ ペリジン−４−イル）アミン（1.5ｇ、5.2ミリモル）およびテトラヒドロフラン （45ml）およびジメチルホルムアミド（５ml）を合する。氷浴中で冷却する。水 素化ナトリウム（0.25ｇ、油中60％、6.24ミリモル）を加える。周囲温度に加温 する。約90分後に、ガス発生が止んだときに、２−（クロロメチル）フラン（1. 04ｇ、8.5ミリモル）を加える。56時間後に、氷そして塩化アンモニウムの飽和 水溶液を加える。反応混合物を蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去し、 酢酸エチルでうすめそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水そしてブラインで抽 出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得 る。この残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマ トグラフィー処理して（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミンを得 た。R_f＝0.29（シリカゲル、酢酸エチル）。 エチレングリコール（15ml）中において、（１−（フル−２−イルメチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピペリジン− ４−イル）アミン（1.38ｇ、3.75ミリモル）、ヒドラジン水和物（3.1ml、73.7 ミリモル）および水酸化カリウム（3.0ｇ、56.2ミリモル）を合する。加熱還流 する。44時間後に、反応混合物を冷却しそして水とジクロロメタンとの間に分配 する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合し そして飽和の重炭酸ナトリウム水溶液そしてブラインで抽出する。有機層をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤 として順次に酢酸エチル、25％メタノール／酢酸エチル、50％メタノール／酢酸 エチル、75％メタノール／酢酸エチルそしてメタノールを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィー処理する。生成物含有フラクションを合しそして真空中 で蒸発し、ジクロロメタンと水との間に分配してシリカゲルを除去し、有機層を 分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合し、 MgSO₄上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して標記化合物（0.24ｇ、22％ ）を得た。 実施例 34 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 34.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２− （４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび（１−（フル−２−イルメチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン−４−イル)アミノを 使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 35 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル） ベンズアミド35.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(４−フルオロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （ピペリジン−４−イル）アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して 標記化合物を得た。 実施例 36 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベ ンズアミド36.1 Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チルアミン（5.0ｇ、16.8ミリモル）を使用して、実施例33.1の方法により製造 して標記化合物を得た。 36.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンズアミ ドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 36.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）−２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル )ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 36.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを使用し て、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 36.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）( ピペリジン−４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記 化合物を得た。 製造 15 トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルの合成 2,2,2−トリフルオロエタノール（12.4ml、170ミリモル）、ピリジン（13.6ml 、170ミリモル）およびジクロロメタン（40ml）を合する。氷浴中で冷却する。 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（50ｇ、196ミリモル）を、約45分にわた り加える。15分後に、水を加え、層を分離しそして有機層を水で抽出する。有機 層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして短路蒸溜装置により濃縮して標記化合物を 得た。沸点：89〜91℃。 製造 16 （１−(2,2,2−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （ピペリジン−４−イル）アミンの合成 トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルおよび(１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)（１−エトキシカルボニルピペリジン−４− イル）アミンを使用して、製造14の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 37 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４− フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）ベンズアミド 37.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(2,2,2−トリフルオロエチル)−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 （１−(2,2,2−トリフルオロエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）(ピペリジン−４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して 標記化合物を得た。 製造 17 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイルクロライド J．Chem．Soc．(C)，1664(1967)の方法によって、トルエン(25ml)中において 、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(2.0ｇ、11ミリモル)、 N,N−ジメチルホルムアミドアジン(1.56ｇ、11ミリモル)、ｐ−トルエンスルホ ン酸(190mg)を合する。容器の上部空間がアルゴンで掃過されるように反応容器 にガス導入口をとりつけそして流出物を稀塩酸水溶液を通して洗浄する。加熱還 流する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物 を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。水性層を 、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそ して真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に70％酢 酸エチル／ジクロロメタンそして５％メタノール／ジクロロメタンを使用して、 シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して残留物を得る。この残留物を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４− イル）安息香酸メチルを得た。融点：191〜195.5℃。 このようにする代わりに、J．Med．Chem.，21，1100(1978)の方法によって、 ２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（1.8ｇ、10ミリモル）、ジホルミル ヒドラジン（0.97ｇ、11ミリモル）および五酸化燐（1.84ｇ、13ミリモル）を合 する。160℃に加熱する。1.5時間後に、反応混合物を冷却しそして重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液を加える。ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層をMg SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得た。この残留物を、 溶離剤として順次に40％酢酸エチル／ジクロロメタンそして５％メタノール／ジ クロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して２−メト キシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチルを得た。融点：17 9〜182℃。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチル（56ミ リモル）およびメタノール（200ml）および水(50ml)を合する。水酸化ナトリウ ムの１Ｍ水溶液（62.5ml、62.5ミリモル）を加える。加熱還流する。８時間後に 、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約 １〜２に調節し、ジクロロメタンで抽出する。 有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５− （４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸（５ミリモル ）およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキサリル（0.72ml、8.25ミリ モル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に、真空中で 蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 38 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル） ベンズアミド 38.1 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル ）ベンズアミドの合成 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チルアミンおよび２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾ イルクロライドを使用して、実施例33.1の方法により製造して標記化合物を得た 。 38.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリ アゾール−４−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）−２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンズアミ ドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 38.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンズアミア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イ ル)ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た 。 38.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベン ズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミドを使用し て、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 38.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２− （４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリア ゾール−４−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミドお よび（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） （ピペリジン−４−イル）アミンを使用して、実施例 1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 18 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライド ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゼン(1.0ｇ、5.2ミリモル)およ びトリフルオロ酢酸（200ml）を合する。ヘキサメチレンテトラアミン(26ｇ、18 5.7ミリモル)を、徐々に小量ずつ加える。60℃に加熱する。24時間後に、周囲温 度に冷却しそして反応混合物を、硫酸の２Ｍ水溶液（500ml）に注加する。冷却 しそしてジエチルエーテルで10回抽出する。合した有機層を、Na₂SO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１ ／４の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処 理して２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得る。 Heterocycles，16，2091(1981)の方法によって、ｔ−ブタノール(16ml)中にお いて、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（0.58ｇ、2. 65ミリモル）および２−メチルブト−２−エン（37ml）を合する。水（10ml）中 の燐酸二水素ナトリウム水和物（0.92ｇ）および亜塩素酸ナトリウム(0.42ｇ、4 .7ミリモル)の溶液を、滴加する。４時間後に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を 使用して、反応混合物のpHを約８〜９に調節する。反応混合物を、真空中で約周 囲温度で蒸発して大部分のｔ−ブタノールを除去する。水（40ml）を加えそして ヘキサン（10ml）で３回抽出する。１Ｍ塩酸水溶液を使用して、水性層のpHを約 １に調節しそしてジエチルエーテルで５回抽出する。有機層を合し、Na₂SO₄上で 乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤と して0.5％の酢酸を含有する１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理して２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ 安息香酸を得た。R_f＝0.34(シリカゲル、0.5％の酢酸を含有する１／１の酢酸エ チル／ヘキサン)。 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸(0.6ｇ、2.53ミリモル)お よびジクロロメタン（10ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩化オキサリル（0. 64ml、5.0ミリモル）次いでジメチルホルムアミド(1滴)を滴加する。周囲温度に 加温する。３時間後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 39 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド 39.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミ ドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チルアミン（5.0ｇ、16.8ミリモル）および２−メトキシ−５−トリフルオロメ トキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例33.1の方法により製造して標記 化合物を得た。 39.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ シベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ)ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドを使用し て実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 39.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミ ドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 39.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの合 成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドを使用して、実施例1. 6の方法により製造して標記化合物を得た。 39.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル−アミノ)ピペリジン−１−イル）−２−(3,4 −ジクロロフェニル)ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ シベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−(3,4−ジクロロフェニル)−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドおよび（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）(ピペリジン− ４−イル)アミンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た 。 製造 18 ２−メタンスルホニルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルの合成 Tet．Let.，35，5997-6000(1994)の操作によって、ベンゼン（100ml）中にお いて、１−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエタン（J．C hem．Soc．Chem．Commun.，1766(1990)）（5.0ミリモル）、1,1−ジエチルアゾ ジカルボキシレート（10ミリモル）、2,2,2−トリフルオロエタノール(100ミリ モル)およびトリブチルホスフィン(10ミリモル)を合する。６時間後に、真空中 で濃縮して残留物を得る。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、２−テ トラヒドロピラン−２−イルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテル を得る。 ジエチルエーテル（10ml）中において、２−テトラヒドロピラン−２−イルオ キシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテル(２ミリモル)および臭化マグネ シウム（６ミリモル）を合する。24時間後に、水そしてブラインで抽出する。有 機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して、２−ヒドロキシエチ ル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを得る。 ジクロロメタン(20ml)中において、２−ヒドロキシエチル2,2,2−トリフルオ ロエチルエーテル（0.5ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（１ ミリモル）を合する。氷浴中で冷却する。塩化メタンスルホニル(0.6ミリモル) を滴加する。２時間後に、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出 する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を 得た。 製造 19 （１−（２−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンの合成 ２−メタンスルホニルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテ ルおよび（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（１−エトキシカルボニルピ ペリジン−４−イル）アミンを使用して、製造14の方法によって製造して標記化 合物を得た。 実施例 40 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミン）ピペリジン−１−イル ）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンズアミド 40.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−(2,2,2−トリフルオロエトキ シ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミンを使用して、実施例1. 7の方法により製造して標記化合物を得た。 タキキニンは、共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂を共有す る神経ペプチドの級である。タキキニンは、末梢および中枢神経に広く分布して ありそしてこれらは、少なくとも３種の受容体型に結合する。タキキニン受容体 の中で、NK₁、NK₂およびNK₃受容体は、それぞれサブスタンスＰ、ニューロキニ ンＡ（NKA）およびニューロキニンＢ（NKB）の選択された結合親和性によって定 義される。 タキキニンアンタゴニストの使用が、過敏性反応；不利な免疫学的反応；喘息 ；気管支炎；季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギ ー；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含す る炎症性腸疾患；および嘔吐を包含する種々のタキキニン−仲介疾患および状態 に対する治療に必要である。 タキキニン−仲介疾患および状態は、タキキニンがその臨床的症状発現におい て全体的にまたは部分的に関与する疾患および状態であるということは理解され るべきである。さらに、タキキニン介入は、必ずしも特定のタキキニン−仲介疾 患および状態の原因ではない。タキキニンアンタゴニストは、タキキニン−仲介 疾患および状態を抑制するのにまたは治療的軽減を与えるのに有用である。 本発明は、式（１）の新規且つ有用なタキキニンアンタゴニストまたはその立 体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。 タキキニンアンタゴニストとしての他の実施化においては、本発明は、式(１) の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる、治療を必要とする 患者の過敏性反応；不利な免疫学的反応；喘息；気管支炎；季節性鼻炎および副 鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギー；接触皮膚炎；アトピー性皮膚 炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患；および嘔吐を包含 するタキキニン−仲介疾患および状態を治療する方法を提供する。 即時型過敏症は，IgE抗体応答が花粉のような無害の抗原に対して向けられて いる場合に起こり得る。このような応答の間中に、一般に、その後、 IgE−感作マスト細胞によってヒスタミンのような薬理学的メディエーターが放 出され、急性炎症反応を引き起こす。この応答の特性は、反応が起こりそして季 節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；喘息のような肺疾患；蕁 麻疹、血管性水腫、湿疹、アトピー皮膚炎および接触皮膚炎のようなアレルギー 性皮膚炎；食品または薬剤により引き起こされるような胃腸アレルギー；痙攣； 吐気；嘔吐；下痢；および眼アレルギーを包含するアレルギー疾患を与える組織 によって決定される。 H₁受容体の活性化を経て作用するヒスタミンは、即時型過敏症に関与する上記 応答の重要なメディエーターである。急性段階のアレルギー鼻炎においては、ヒ スタミンH₁受容体アンタゴニストは、鼻痒疹、鼻漏およびこのような状態に関連 したくしゃみを有効に阻害することが証明されている。しかしながら、ヒスタミ ンH₁受容体アンタゴニストは、鼻充血の軽減においては効果は低い。しばしば、 鼻炎におけるアレルゲンに対する急性応答の後に慢性炎症応答がきて、この間中 、炎症した粘膜は、抗原および非特異的刺激物に対して過敏性となる。ヒスタミ ンH₁受容体アンタゴニストは、また慢性段階の応答の症状を減ずるのに有効でな い。 本発明は、式（１）の新規且つ有用なヒスタミンアンタゴニストまたはその立 体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。 ヒスタミンアンタゴニストとしての他の実施化においては、本発明は、式（１ ）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる、処理を必要とす る患者の季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；喘息のような 肺疾患；蕁麻疹、血管性水腫、湿疹、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎のよう なアレルギー性皮膚炎；食品および薬剤によって引き起こされるような胃腸アレ ルギー；痙攣；吐気；嘔吐；下痢；および眼アレルギーを包含するアレルギー疾 患を治療する方法を提供する。 ヒスタミンのほかに、タキキニン、特にサブスタンスＰもまた、アレルギー応 答に対する重要な寄与物質でありそしてヒスタミン応答によって生 ずる症状とは異なる若干の症状を生ずる。これは、血管の周囲および鼻粘膜内層 内に位置した三叉オリジンの感覚神経が、刺激物または炎症メディエーター、例 えばヒスタミンによる刺激によって、タキキニンを放出するであろうというため に起こる。 アレルギー鼻炎の患者は、鼻炎症状が存在する場合に、高い鼻レベルのサブス タンスＰを有していることが証明されている。Mosimann等，J．Allergy Clin．I mmunol．92，95(1993)；Takeyama等，J．Pharm．Pharmacol.46，41(1994)；およ びWantanabe等，Ann．Otol．Phinol．and Laryngol.102，16(1993)。ヒトにおい て、タキキニンの局所または静脈内投与は、鼻障害、炎症性細胞の漸増員、腺分 泌およびアレルギー性鼻炎の小血管漏れを誘発する。サブスタンスＰによって生 ずる鼻障害は、NK₁受容体仲介されることが見出されている。Braunstein等，Am ．Rev．Respir．Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur．Respir．J．1，356 (1988)。さらに、後期段階のアレルギー反応において起こる鼻刺激性および過敏 感性のような感覚神経−仲介作用は、またタキキニン放出によって起こる。Angg ard，Acta Otolaryngol．113，394(1993)。慢性カプサイシン投与後の鼻感覚神 経からのタキキニンの枯渇は、罹患患者における鼻炎性症状を改善する。Lacroi x等，Clin，and Exper．Allergy，21，595(1991)。 H₁受容体に対するヒスタミンの作用の拮抗は、鼻炎のようなアレルギー疾患の 治療に有用である。同様に、選択された受容体に対するタキキニン、特にサブス タンスＰの作用の拮抗は、アレルギー疾患と同時に起こる症状の治療に有用であ る。それ故に、H₁およびNK₁受容体と親和性を有するアンタゴニストの有望な利 点は、これらの両方の受容体によって仲介されるアレルギー疾患の臨床的発現を 減少または防止することにある。 さらにくわしくは、本発明は、タキキニンアンタゴニストおよびヒスタミンア ンタゴニストである式（１）の新規且つ有用な化合物またはその立体異性体また は医薬的に許容し得る塩を提供する。 タキキニンアンタゴニストおよびヒスタミンアンタゴニストとしての他の実施 化においては、本発明は、式（１）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与す ることからなる、治療を必要とする患者の季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含する アレルギー性鼻炎；およびクローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾 患；を包含するアレルギー疾患を治療する方法を提供する。 本明細書において治療されるべく記載された種々な疾患および状態は、当業者 によく知られそして認められている。また、当業者が、式（１）の化合物の治療 的に有効な量を使用して、現在疾患に冒されている患者を治療することによって または疾患に冒されている患者を予防的に処置することによって関連した疾患を 治療することができるということも認められている。 本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のアレルギー疾患に冒 されている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、犬、猫、ラット 、マウス、馬、牛、羊およびヒトが、この用語の意義の範囲内の動物の例である ことは理解されるべきである。 本明細書において使用される式（１）の化合物の“治療的に有効な量”なる用 語は、本明細書に記載された疾患を抑制するのに有効である量である。“抑制” なる用語は、必ずしもすべての疾患症状の全体の除去を示すものではなくて、本 明細書に記載された疾患の進行を緩慢化、妨害、阻止または停止することのでき るすべての方法を意味し、そして疾患の予防的処置を包含することを企図する。 治療的に有効な量は、普通の技術の使用によっておよび同様な環境下で得られ た結果を観察することによって、当業者である担当診断医によって容易に決定す ることができる。治療的に有効な量である投与量の決定においては、限定するも のではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康状態；関係 する特定の疾患；疾患の程度；個々の患者の応 答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリ ティー特性；選択された用法・用量；併用医薬の使用および他の関連した環境を 包含する多数の因子が担当診断医によって考慮される。 式（１）の化合物の治療的に有効な量は、一日につき体重１kg当たり約0.1mg( 約0.1mg／kg／日)〜約100mg／kg／日の間で変化する。好ましい量は、当業者に よって決定することができる。 上述した疾患に冒された患者の治療を行うにあたっては、式（１）の化合物は 、経口的、吸入的および非経口的経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的 に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。 例えば、式（１）の化合物は経口的に、エアゾルまたは乾燥粉末の吸入によって 、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮で、鼻内に、直腸に、局所に、または他の 方法によって投与することができる。経口または吸入投与は、一般に、アレルギ ー疾患の治療に対して好ましい。処方を調製する当業者は、選定された化合物の 特性、処置される疾患または状態、疾患または状態の段階および他の関連した環 境によって、適当な投与形態および方法を容易に選択することができる。（Remi ngton's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co．(1990 )）。 本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み 合わせた医薬組成物の状態で投与することができる。これらの割合および性質は 、選択された化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路、および標 準製薬プラクチスによって決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であ るけれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などの目的のために、そ の医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で処方しそし て投与することができる。 他の実施化においては、本発明は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る 担体または賦形剤と混合されたまたはさもなければ組合わされた式 （１）の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物を提供する。 医薬組成物は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤 は、活性成分に対するベヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固 体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく 知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適合させる ことができそして錠剤、カプセル剤、エアゾル剤、吸入剤、坐剤、溶液、懸濁液 などの形態で患者に投与することができる。 本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口投与する ことができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮する ことができる。経口による治療投与の目的のために、化合物は、賦形剤と混合し そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシエ 剤、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、活性 成分である本発明の化合物少なくとも４％を含有しなければならないが、特定の 形態によって変えることができそして有利には単位の重量の約４〜70％の間にあ る。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である 。本発明による好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定することがで きる。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、また、１種また２種以上の次の補 助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガン トゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉または乳糖；崩壊剤、例えばアルギ ン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ シウムまたはステロテックス；滑剤、コロイド二酸化珪素；および甘味剤、例え ばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えば薄荷、サリチル酸メチルま たはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の 物質のほかに、液状担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有す ることができる。他 の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物質、例えばコ ーティングを含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シエラ ックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができる。シロップは、本発明の化合 物のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防腐剤、染料および着色剤お よび風味料を含有することができる。これらの種々な組成物の製造に使用される 物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければなら ない。 非経口での治療投与の目的に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液 中に混合することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％ を含有しなければならないが、その重量の約0.1〜50％の間に変化することがで きる。このような組成物中に存在する式（１）の化合物の量は、適当な投与量が 得られるような量である。好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定す ることができる。 本発明の化合物は、また、吸入によって、例えばエアゾルまたは乾燥粉末によ って投与することもできる。送達（delivery）は、液化または圧縮ガスによって または本発明の化合物またはその処方物を調合した適当なポンプ系によって行う ことができる。式（１）の化合物の吸入による投与処方は、単一相、二相または 三相系において送達することができる。式(１)の化合物のエアゾルによる投与に 対して、種々な系を使用することができる。乾燥粉末処方は、式（１）の化合物 を適当な粒子の大きさにペレット化またはミル処理することによって、またはペ レット化またはミル処理した式（１）の化合物を適当な担体物質、例えば乳糖な どと混合することによって製造される。吸入による送達は、必要な容器、活性化 剤、バルブ、補助容器などを包含する。吸入による投与に対する好ましいエアゾ ルおよび乾燥粉末処方は、当業者によって決定することができる。 本発明の化合物は、また、局所的に投与することができ、そして、そのように する場合は、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からな る。例えば、基剤は、１種または２種以上の次の成分を含有することができる： ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、みつろう、鉱油、希釈剤、例え ば水およびアルコール、および乳化剤および安定剤。局所処方は、約0.1〜10w／ v％（単位容量当たりの重量）の式(１)の化合物またはその医薬的塩の濃度を含 有することができる。 溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の補助剤を含有することがで きる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチ レングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは合成溶剤；抗菌剤、 例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビ ン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ 酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調節剤、例え ば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て 注射器またはガラスまたはプラスチック製の多数回投与バイアルに封入すること ができる。 実施例Ａ推定上のアンタゴニストによるヒスタミンH₁受容体に対する〔³H〕−ピリラミン 結合の拮抗 当業者は、ラットの脳またはヒトのヒスタミンH₁受容体遺伝子を移入したチャ イニーズハムスター卵巣細胞（CHO_pcDNA3H1R細胞）において評価するようにして 、提案されたヒスタミンアンタゴニストのH₁受容体親和性を測定することができ る。 ラットの脳における研究については、若い雄ラットを断頭により屠殺しそして 脳を直ぐに取り出す。皮質を解剖しそして直ぐに使用するかまたは−20℃で貯蔵 する。チャイニーズハムスター卵巣細胞における研究については、集密した細胞 を、新しく培養フラスコから削り取る。組織または細胞を、50mM燐酸ナトリウム カリウム(pH7.4、４℃)20ml中において、ポリトロン（セッテングNo.6、15秒） を使用して均質化する。この均質化物を、 ４℃で12分間48,000×ｇで遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（セッテング No.6、15秒）を使用してインキュベーション緩衝液(0.1％の牛血清アルブミンを 含有する周囲温度におけるpH7.4の50mM燐酸ナトリウムカリウム)中に再懸濁して 40mg／mlの濃度にしそしてすぐに管に加えて検査を開始する。粗製膜懸濁液中の 蛋白質含量は、O.H．Lowery等，J．Biol．Chem.，193，265(1951)の方法によっ て測定することができる。 結合アッセイは、12×75mmのポリプロピレン管中において、0.1％の牛血清ア ルブミンを含有する50mM燐酸ナトリウムカリウム(pH7.4、周囲温度)中で二重に 実施する。放射リガンド〔³H〕−ピリラミンは、インキュベーション緩衝液中で ２nMの濃度に希釈しそしてそれぞれの管に加える(50μl)。試験化合物は、イン キュベーション緩衝液中で希釈(10^-10Ｍ〜10^-5Ｍ)しそして適当な管に加える(50 μl)。検査は、よく混合した組織懸濁液250μlの添加によって開始する。最終イ ンキュベーション容量は、0.5mlである。検査は、周囲温度で30分実施する。イ ンキュベーションは、0.9％塩化ナトリウム溶液（４℃）の3.5mlの添加およびBr andel細胞収穫器を使用する、予め0.1％ポリエチレンイミン中に一夜浸漬したGF ／Ｂフィルターを通した濾過によって終了する。フィルターを、インキュベーシ ョン緩衝液3.5mlずつを使用して２回急速に洗浄しそしてシンチレーションバイ アルに移す。エコルム（９ml）を、バイアルに加える。バイアルを、振盪しそし て４時間セットし、その後、液体シンチレーションスペクトロメトリーによって カウントする。特異的結合は、試験化合物を含有していない管および10μMプロ メタジンを含有する管の間の差として測定される。全体の膜結合した放射能は、 一般に、管に加えられたものの約５％である。特異的結合は、一般に、M.D．DeB acker等，Biochem．and Biophys．Res．Commun.，197(3)，1601(1991)の方法に よって測定して全体の結合の75％〜90％である。 スクリーニング用量（10μM）でリガンド結合の50％阻害を起こす化合 物のモル濃度がIC₅₀値でありそしてｎ回の分離した実験に対する累積平均（±S. E.M.）として表示される。 実施例 Ｂ推定上のアンタゴニストによりNK₁受容体に対する沃素化タキキニン結合の拮抗 当業者は、モルモットの肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)において 評価するようにして、提案されたタキキニンアンタゴニストのNK₁受容体親和性 を測定することができる。組織を、ポリトロンを使用して、50mMトリス−HCl緩 衝液（pH7.4、４℃）15容量中で均質化しそして遠心分離する。ペレットを、ト リス−HCl緩衝液中に再懸濁しそして遠心分離する。ペレットを、再懸濁によっ て２回洗浄する。最終ペレットを、インキュベーション緩衝液１ml当たり40mgの 濃度に再懸濁しそして使用前少なくとも15分室温で残留させる。 受容体結合は、50mMトリス−HCl(pH7.4、室温)、0.1％牛血清アルブミン、２m M塩化マンガン、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよびキ モスタチン、１μMチオルファンおよび種々の用量の推定上のタキキニンアンタ ゴニストを含有する緩衝液500μlの最終容量中の¹²⁵Ｉ-Bolton Hunter Lys-3標 識サブスタンスＰの0.1nMに、膜調製物250μlを二重に添加することによって開 始する。インキュベーションは、室温で90分遂行する。結合は、50mMトリス−HC l緩衝液（pH7.4、４℃）の添加および0.1％ポリエチレンイミンで予め浸漬したG F／Bフィルターを通した真空下における濾過によって終了する。フィルター結合 した放射能を、ガンマ−カウンターで定量する。非特異的結合は、１μMサブス タンスＰの存在下における結合と定義される。 特異的結合は、全体の結合から非特異的結合を引くことによって計算される。 試験化合物または標準化合物による沃素化サブスタンスＰ結合の競合は、この最 高の競合の％として表示される。IC₅₀値（受容体結合の50 ％を阻害するのに必要な濃度）は、反復曲線フイッティングプログラム（Graph PAD Implot，San Diego，CA）を使用した非線型回帰によって、それぞれの試験 化合物について得る。 実施例 Ｃモルモット回腸におけるヒスタミン（H₁）拮抗 当業者は、ヒスタミン仲介平滑筋収縮を阻害する化合物の能力を評価すること によって、試験管内において、本発明の化合物が、H₁受容体アンタゴニストであ るということを測定することができる。体重200〜450ｇの雄のハートレーモルモ ットを、CO₂窒息によって犠牲にする。長さ約20cmの回腸の片を取り出しそして ２cmの片に切断する。それぞれの回腸片を、タイロード溶液を含有する37℃の器 官浴中におきそして連続的に、O₂ 95％／CO₂ ５％を通気する。タイロード溶液 は、次の組成を有す：塩化ナトリウム136.9mM、塩化カリウム2.68nM、塩化カル シウム1.8mM、燐酸二水素ナトリウム0.42mM、重炭酸ナトリウム11.9mMおよびデ キストロース5.55mM。収縮は、アイソメトリックトランスジュサー(Grass ETO3C )で測定しそしてポリグラフレコーダーおよび（または）コンピューター上に記 録する。回腸細長片は、1.0ｇの張力を負荷しそして最低30分平衡化させ、その 後実験を開始する。組織は、ベヒクルまたは種々な濃度の試験化合物を使用して 予めインキュベートし次いでヒスタミンで攻撃誘発する。 競合的H₁受容体アンタゴニストは、最高の応答の低下なしに、右方向へのヒス タミン用量−応答曲線の平行な移動を生ずる。 拮抗の力価は、移動の大きさによって測定されそして右方向への用量応答曲線 の２倍の移動を生ずるアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるPA₂値として 表示される。PA₂値は、Schild分析を使用することによって計算される。O．Arun lakshanaおよびH.O．Schild，Br．J．Pharmacol．Chemother．14，48-58(1958) 。Schild分析によって得られたラインのスロープが１と有意に異なっていない場 合は、化合物は、競合的アンタゴニス トとして作用する。 実施例 Ｄ推定上のアンタゴニストによる試験管内におけるタキキニン−誘発ホスファチジ ルイノシトール（PI）代謝回転の拮抗 当業者は、NK₁受容体アンタゴニストの存在下および不存在下においてUC11細 胞中のサブスタンスＰ−誘発ホスファチジルイノシトール(PI、イノシトール燐 酸)蓄積を測定することによって、NK₁受容体拮抗を測定することができる。細胞 は、検査の２日または３日前に、125,000細胞／ウエルにおいて24−ウエルのプ レート上に播種する。アッセイの20〜24時間前に、0.2μMのmyo−〔２−³H(Ｎ) 〕イノシトール(American Radiolabeled Chemical Inc.，比活性；20μCi／ミリ モル)を、細胞に負荷する。培養した細胞は、５％CO₂の環境下中で37℃に維持す る。 アッセイの日に、培地を吸引しそして細胞を、40μg／mlのバシトラシン、そ れぞれ４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、0.1％の牛血清アルブミン 、10μMチオルファン、および10mM塩化リチウムを含有するRPMI-1640培地中でイ ンキュベートする。15分後に、試験化合物を、0.1mlの容量で細胞に加える。さ らに、15分後に、サブスタンスＰを種々な濃度でUC11細胞に加えて反応を開始し 、次いで1mlの最終容量中において５％CO₂環境下で37℃で60分インキュベートす る。反応を終了させるために、培地を吸引しそしてメタノール（0.1ml）を、そ れぞれのウエルに加える。メタノール(0.5ml)の２つのアリコートをウエルに加 えて細胞を耐クロロホルム性管に収集する。クロロホルム（１ml）を、それぞれ の管に加え次いで二重に蒸溜した水(0.5mL)を加える。試料を、15秒渦動しそし て1700×ｇで10分遠心分離する。水性（頂部）相のアリコート(0.9ml)を除去し そして二重に蒸溜した水（２ml）に加える。混合物を渦動しそして50％Bio-Rad AG １−Ｘ８（ホルメート形態、100〜200メッシュ）交換カラム（Bio-Rad Labor atories，Hercules，CA）上に負荷する。カラムを、順序 正しく、（１）二重に蒸溜した水10ml、（２）５mM四ホウ酸二ナトリウム／60mM ギ酸ナトリウム５mlおよび（３）１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸２mlで洗浄 する。第３の溶離液を集めそしてシンチレーション液体９ml中でカウントする。 有機(底部)相のアリコート50μlを除去し、シンチレーションバイアル中で乾燥 しそしてシンチレーション液体７ml中でカウントする。 50μlの有機相アリコート（取り込まれた全〔³H〕イノシトール）中のDPMに対 する水性相アリコート（全イノシトール燐酸）中のDPMの比を、それぞれの試料 に対して計算する。データは、基レベル以上の〔³H〕−イノシトール燐酸のアゴ ニスト−誘発蓄積の％として表示される。試験化合物および（または）標準化合 物の存在下における比を、比較対照試料（すなわち刺激アゴニストなし）に対す る比と比較する。 用量−応答グラフを構成しそしてタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトー ル代謝回転を阻止する試験化合物の能力を、コンピュータープログラムの助けに よって測定した。データは、基レベル以上の全イノシトール燐酸蓄積％として表 示されそしてサブスタンスＰにより得られる最高応答に対して定量化する。Schi ld分析を、用量−応答曲線を使用して遂行して、競合アンタゴニストの張度を示 す値を得そしてアゴニストの用量の作用をアゴニストの用量において予期される 作用の１／２に減少するアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるPA₂として 表示する。Schild分析によって得られたラインのスロープが１と有意に異なって いない場合は、化合物は、競合的アンタゴニストとして作用する。 実施例 Ｅ生体内におけるH₁（またはNK₁）拮抗の評価 当業者は、モルモットにおけるヒスタミン（またはサブスタンスＰ）誘発膨疹 の形成を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体 内における直接的な過敏応答を仲介するということを測定す ることができる。動物をペントバルビトール（腹腔内）で麻酔する。背面皮膚を そりそして試験化合物の投与後適当な時間においてそった面積にヒスタミン（ま たはサブスタンスＰ）を皮内的に注射する。投与の用量、経路および時間は、実 験計画によって変化することができる。このような実験の計画は、当該技術にお いて公知である。皮内攻撃誘発後直ぐに、膨疹を肉眼で見えるようにするために 、１％エバンスブルー染料を静脈内的に注射する。攻撃誘発後適当な時間におい て、動物をCO₂吸入によって屠殺にする。 皮膚を除去しそしてそれぞれの膨疹の直径を２つの垂直方向において測定する 。 膨疹応答を、浮腫応答の指数として使用する。膨疹応答の阻害の％は、薬剤− 処理したグループをベヒクル−処理したグループと比較することによって計算さ れる。用量−応答阻害曲線の線状回帰を使用して、ED₅₀値を測定する。ED₅₀値は 、ヒスタミン−誘発皮膚膨疹を50％阻害するmg／kgで表示された化合物の用量で ある。 実施例 Ｆ生体内におけるNK₁拮抗の評価 当業者は、モルモットの気管内におけるサブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を 阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけ るNK₁受容体アンタゴニストであることを測定することができる。後毛細管小静 脈を経るサブスタンスＰ−誘発蛋白漏出は、モルモット気管におけるエバンスブ ルー染料蓄積を測定することによって評価される。 推定上のアンタゴニストを静脈内的に投与する場合は、動物をペントバルビト ールで麻酔し、それから、エバンスブルー染料(0.9％塩化ナトリウム溶液中で製 造、20mg／kg、静脈内)を注入する。染料投与の１分後に、アンタゴニストを静 脈内に投与し次いでサブスタンスＰ（0.3nmole／kg） を静脈内に投与しそして５分後に、過剰の染料を、0.9％塩化ナトリウム溶液50m lによる経心臓潅流により循環から除去する。気管および主気管支を除去し、ブ ロット乾燥しそして計量する。 推定上のアンタゴニストを経口投与する場合は、動物をペントバルビトールで 麻酔し、投与の１時間後に、エバンスブルー染料(0.9％塩化ナトリウム溶液中で 製造、20mg／kg、静脈内)を注入する。染料投与の１分後に、サブスタンスＰ（0 .3nmole／kg）を静脈内に投与しそして５分後に、過剰の染料を、0.9％塩化ナト リウム溶液50mlによる経心臓潅流により循環から除去する。気管および主気管支 を除去し、ブロット乾燥しそして計量する。 染料定量化は、組織をホルムアミド中で50℃で24時間抽出した後に、分光測定 （620nm）で行われる。値は、バックグラウンド(染料のみ、アゴニストなし)か ら差し引かれる。ED₅₀（サブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を50％まで阻害する 化合物の用量）を、線状回帰分析から計算する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/00 11/00 11/06 11/06 27/16 27/16 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 487/04 １３８ 487/04 １３８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クードラツ，エリザベス・エム アメリカ合衆国コネテイカツト州06340. グロウトン．トマスロード24 (72)発明者 ドールトン，クリストフアー・アール アメリカ合衆国イリノイ州60060．マンデ ライン．ベドフオードロード70 (72)発明者 サンテイアーゴ，ブラウリヨウ アメリカ合衆国プエルトリコ00920．サン フアン．カーパーエラーハイツ．サミツト ヒルズ．サイナイ605 (72)発明者 ブラツトン，ラリ・デイー アメリカ合衆国ミシガン州48189．ホイツ トモアレイク．ワイルドウツドレイク9437 (54)【発明の名称】 アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたＮ―メチル―Ｎ―（４―（４―（１Ｈ―ベンズ イミダゾール―２―イル―アミノ）ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズ アミド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R'は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-OCF₃、C₁〜C₆アルキルおよびC₁ 〜C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R"は、水素または （式中、R₂₀は、水素、C₁〜C₄アルキルおよび-CF₃からなる群から選択された ものである）からなる群から選択された基であり； Ar₁は、 （式中、 R₁は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、CF₃、C₁〜C₆アルキルおよ びC₁〜C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₂は、独立して、水素、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコキシ からなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択された 基であり； Ｘは、 （式中、 R₃は、独立して、水素、ハロゲン、CF₃、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アル コキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₄は、水素、C₁〜C₆アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_u CO₂R₆、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_pAr₂、-(CH₂)_w-O-R₇、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂ CF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=C (CH₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉からなる群から選択されたものであり； ｗは、２〜５の整数であり； ｔは、１〜３の整数であり； ｊは、１〜４の整数であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｐは、１または２であり； ｇは、２または３であり； ｋは、０〜２の整数であり； R₆は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₇は、C₁〜C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは からなる群から選択された基であり； ｖは、１〜３の整数であり； ｙは、０〜２の整数であり； R₁₄は、水素、ハロゲン、C₁〜C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅からなる群から選択 されたものであり； R₁₅は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₈は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₁₆は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； R₁₇は、水素またはC₁〜C₄アルキルであり； Ar₂は、 からなる群から選択された基であり； R₉は、独立して、水素、ハロゲン、CF₃、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキ シおよび-CO₂R₁₃からなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₁₃は、水素およびC₁〜C₄アルキルからなる群から選択されたものであり； R₁₀は、独立して、水素、ハロゲン、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₆アルコキ シからなる群から選択された１〜２個の置換分であり； R₁₁は、水素、-CH₃および-CH₂OHからなる群から選択されたものであり； R₁₂は、水素、C₁〜C₄アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたも のであり； R₁₈は、水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHからなる群から選択されたもの であり； R₁₉は、C₁〜C₄アルキルまたは式 の基である）からなる群から選択された基である。 ２．Ｘが式 （式中、R₃およびR₄は請求項１において定義した通りである）の基である請求 項１記載の化合物。 ３．R₄が-(CH₂)_w-O-R₇である請求項２記載の化合物。 ４．ｗが２である請求項３記載の化合物。 ５．R₇がエチルである請求項４記載の化合物。 ６．R₇が2,2,2−トリフルオロエチルである請求項４記載の化合物。 ７．R₄が-(CH₂)_pAr₂である請求項２記載の化合物。 ８．ｐが１である請求項７記載の化合物。 ９．Ar₂が４−フルオロフェニルである請求項８記載の化合物。 10．Ar₂がフル−２−イルである請求項８記載の化合物。 11．Ar₂がフル−３−イルである請求項８記載の化合物。 12．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピ ペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメ トキシベンズアミドまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 13．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジ ン−１−イル)−２−(3,4−ジクロロフェニル）ブチル)ベンズアミドまたはその 混合物である請求項１記載の化合物。 14．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（２ −(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル−アミノ）ピペリジン−１−イル)−２−（４−フルオロフェニル）ブチル) −3,4,5−トリメトキシベンズアミドまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 15．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−（４ −フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリ ジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキ シベンズアミドまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−(４−(１−(フル −３−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル)−２−(４−フルオロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズア ミドまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 17．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−(１−(フル −２−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−アミノ）ピペリジン−１ −イル）−２−(４−フルオロフェニル）ブチル)−3,4,5−トリメトキシベンズ アミドまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 18．請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 19．１種または２種以上の不活性担体と混合したまたは組み合わせた請求項１記 載の化合物を含有する医薬組成物。 20．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者のアレルギー性鼻炎を治療する方法。 21．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の喘息を治療する方法。 22．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の嘔吐を治療する方法。 23．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の炎症性腸疾患を治療する方法。