KR19990087131A - 알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 - Google Patents

알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 n-메틸-n-(4-(4-(1h-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 Download PDF

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크리스토퍼 알 달톤
브라울리오 산티아고
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게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 치환된 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체, 이의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 이들은 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서 유용하다. 상기 길항제는 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염; 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 천식; 기관지염; 및 구토의 치료에 유용하다.
화학식 1

Description

알레르기 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 Ｎ-메틸-Ｎ-(4-(4-(1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드
본 발명은 신규 치환된 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체(이후부터 화학식 1의 화합물 또는 화합물들로서 언급됨) 및 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 길항제는 천식, 기관지염, 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장질환, 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염, 알레르기 및 구토의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 이의 약리학적 활성, 예를 들어, 히스타민 수용체 길항작용 및 타키키닌 수용체 길항작용에 유용하다. 히스타민 반응의 길항작용은 히스타민 수용체를 차단함으로써 유발될 수 있다. 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 히스타민 길항제를 제공하는 것이다. 추가로 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 타키키닌의 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 목적은 히스타민 및 타키키닌 수용체 모두에 길항작용을 보이는 화합물이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 1의 신규 치환된 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체, 이의 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
R'은 수소, 할로겐, -OCF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
R"은 수소 또는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
R20은 수소, C1-C4알킬 및 -CF3로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
Ar1은,,및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
X는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
R3은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)W-O-(CH2)tCO2R8, -(CH2)jCN, -(CH2)uCO2R6, -(CH2)uC(O)NR16R17, -(CH2)pAr2, -(CH2)W-O-R7, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -(CH2)qS(O)kR19로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
w는 2 내지 5의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
j는 1 내지 4의 정수이고;
u는 1 내지 4의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
g는 2 또는 3이고;
k는 0 내지 2의 정수이고;
R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R7은 C1-C4알킬, -(CH2)y-CF3, -CH2CN 또는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
v는 1 내지 3의 정수이고;
y는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 및 -CO2R15로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
R15는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
Ar2는,,,및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
R9은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 및 -CO2R13로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R13은 수소 및 C1-C4알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
R11은 수소, -CH3및 -CH2OH로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
R12은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
R18은 수소, 할로겐, -CH3및 -CH2OH로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
R19는 C1-C4알킬 또는 라디칼이다.
당해 기술분야에서 통상적인 기술자에 의해 인정되고 있는 바와 같이 화학식 1의 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드 유도체는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 특히 본 발명의 N-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일)-2-(아릴)부틸)벤즈아미드는 부틸의 2번 위치 즉 아릴 치환체의 결합점에서 입체이성질체로서 존재한다는 것이 인지되고 있다. 본 출원에서 화학식 1의 화합물중 하나에 대한 언급은 특이적 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물중 하나를 포함하는 것을 의미한다.
특이적 입체이성질체는 에난티오머적으로 순수하거나 풍부한 출발물질을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 제조할 수 있다. 출발물질 또는 생성물중 하나의 특이적 입체이성질체는 당해 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어, 키랄 고정상의 크로마토그래피, 효소적 분리 또는 상기 목적을 위해 사용되는 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재침전으로 분리하고 회수할 수 있다. 특이적 입체이성질체를 분리하고 회수하기 위해 유용한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Wilen, Wiley(1994) and Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen, Wiley(1981)]에 기술되어 있다.
본 출원에서 사용되는 용어는 다음과 같다:
a) 용어 "할로겐"은 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 나타내고;
b) 용어 "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실등과 같은 탄소수 1 내지 6의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내고;
c) 용어 "C1-C6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시등과 같은 탄소수 1 내지 6의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타내고;
d) -C(O)- 또는 -(O)C-은 하기 구조식의 카보닐 그룹을 나타내고;
e) 기호 ""는 입체화학이 지정되지 않은 결합을 나타내고;
f) 실시예 및 제조 실시예에서 사용된 바와 같이 하기의 용어는 하기와 같은 의미를 나타낸다: "kg"은 킬로그램을 나타내고, "g"은 그램을 나타내고, "mg"은 미리그램을 나타내고, "㎍"은 마이크로그램을 나타내고, "nmol"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"은 미리리터를 나타내고, "uL"은 마이크로리터를 나타내고, "℃"는 섭씨를 나타내고, "Rf"는 체류 인자를 나타내고, "mp"는 융점을 나타내고, "dec"는 분해를 나타내고, "bp"는 비점을 나타내고, "mm of Hg"는 수은 미리리터의 압력을 나타내고, "cm"는 센티미터"를 나타내고, "nm"은 나노미터를 나타내고, "[a]2D0"는 1 데시미터 셀에서 수득한 20℃에서 나트륨의 D 라인의 비회전을 나타내고, "c"는 g/ml의 농도를 나타내고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 언급하고, "DMF"는 디메틸포름아미드를 언급하고, "염수"는 포화된 수성 염화 나트륨 용액을 언급하고, "M"은 몰을 나타내고, "mM"은 밀리몰을 나타내고, "uM"은 마이크로몰을 나타내고, "nM"은 나노몰을 나타내고, "psi"는 평방 인치당 파운드를 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내고, "HPLC"는 고압 액상 크로마토그래피를 나타내고, "HRMS"는 고해상 질량 스펙트럼을 나타내고, "uCi"는 마이크로큐리를 나타내고, "i.p."은 복막내를 나타내고, "i.v."는 정맥내를 나타내고, "DMP"는 분당 붕해를 나타내고;
g) 구조식은 페닐 또는 치환된 페닐이고 라디칼이 1번 위치에 결합되고 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2 내지 6번 위치중 어느 위치에 결합될 수 있는 것으로 사료되고;
h) 구조식은 피리딘, 치환된 피리딘, 피리딜 또는 치환된 피리딜이고 라디칼이 2 내지 4번 위치중 어느 위치에 결합될 수 있는 것으로 사료되고 추가로 라디칼이 2번 위치에 결합되는 경우 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 3 내지 6번 위치중 어느 위치에 결합될 수 있고 라디칼이 3번 위치에 결합되는 경우 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2 내지 6번 위치중 어느 위치에 결합될 수 있고 라디칼이 4번 위치에 결합되는 경우 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2 내지 6번위치중 어느 위치에 결합될 수 있는 것으로 사료되고;
i) 구조식은 티오펜 또는 티에닐을 나타내고 라디칼이 2 또는 3번 위치에 결합되는 것으로 사료되고;
j) 구조식은 나프탈렌, 치환된 나프탈렌, 나프틸 또는 치환된 나프틸을 나타내고 라디칼이 1 또는 2번 위치중 하나에 결합될 수 있는 것으로 사료되고 추가로 라디칼이 1번 위치에 결합되는 경우 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2 내지 8번 위치중 어느 하나에 결합될 수 있는 것으로 사료되고 라디칼이 2번 위치에 결합되는 경우 R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 1, 3 내지 8번 위치중 어느위치에 결합할 수 있는 것으로 사료되고;
k) 용어 "에난티오머적 과량" 또는 "ee"는 하기식으로 나타낸바와 같이 2개의 에난티오머인 E1및 E2의 혼합물중 하나의 에난티오머가 E2를 초과하는 양에 대한 퍼센트를 언급하고;
{(E1-E2) ÷ (E1 + E2)} × 100% = ee
(상기식에서,
기호 "(+)-"는 플러스 에난티오머를 나타내고 "(-)-"는 마이너스 에난티오머를 나타낸다);
1) 용어 "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 탄소원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 언급하고;
m) -CO2R 및 -C(O)OR은 하기 구조식의 그룹을 언급하고;
n) -C(O)NRR은 하기 구조식의 그룹을 언급하고;
o) 구조식은 푸란 또는 푸릴을 언급하고 라디칼이 2 또는 3번 위치중 하나에 결합되는 것으로 사료되고;
p) 용어 "약제학적으로 허용되는 이의 염"은 산 부가염 또는 염기성 부가염중 하나를 언급한다.
표현 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 1의 염기 화합물 또는 이의 중간체중 비독성 유기 또는 무기산 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트와 같은 인산 및 산 금속염 및 황화수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 예시적인 상기 산은 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피르브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 시남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산과 같은 설폰산이다. 상기 염은 수화되거나 상당한 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 이들 화합물의 산부가염은 물과 다양한 친수성 유기 용매중에 용해되고 이의 유리 염기 형태에 비하여 일반적으로 보다 높은 융점을 나타낸다.
표현 "약제학적으로 허용되는 염기성 부가염"은 화학식 1의 화합물 또는 이의 중간체중 비독성 유기 또는 무기 염기성 부가염에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 염기는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 수산화물과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 수산화물, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다.
화학식 1의 바람직한 양태는 하기에 주어진다:
1) X가 구조식의 라디칼인 화합물이 바람직하고;
2) X가 구조식(여기서, R4는 -(CH2)pAr2이다)의 라디칼인 화합물이 보다 바람직하고;
3) X가 구조식(여기서, R4는 -(CH2)pAr2이고 p가 1이다)의 라디칼인 화합물이 보다 바람직하고;
4) X가 구조식(여기서, R4는 -(CH2)pAr2이고 p가 1이고 Ar2는 4-플루오로페닐, 피리드-2-일 및 5-하이드록시메틸푸르-2-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일이다)의 라디칼인 화합물이 가장 바람직하고;
5) X가 구조식(여기서, R4는 -(CH2)W-O-R7이다)의 라디칼인 화합물이 보다 바람직하고;
6) X가 구조식(여기서, R4는 -(CH2)w-O-R7이고 w가 2이고 R7이 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 트리플루오로메틸이다)의 라디칼인 화합물이 가장 바람직하다;
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 하기의 화합물을 포함한다. 실시예는 화합물의 (+)-이성질체와 (-)-이성질체 모두 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 사료된다. 이러한 리스트는 단지 예시적인 것일뿐 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
N-메틸-N-(4-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피레리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피레리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-페닐설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(에톡시카보닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(카복시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-메틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-페녹시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-메톡시프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-프로필옥시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-프로필옥시프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-프로필옥시프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2, 4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-클로로벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-메틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-3급-부틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(나프트-2-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-2-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-4-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-4-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-클로로벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-메틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-3급-부틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(나프트-2-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-2-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-4-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-4-일)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-클로로벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-메틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-4-3급-부틸벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2,4-디메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-테트라졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2-프로필옥시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-테트라졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(알릴)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-테트라졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-테트라졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플우오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈아미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4,5-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(-1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4,5-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐 부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H_-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-트리플루오로메톡시-5-메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플로오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드;
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법은 반응식 A에 기술되어 있다. 시약 및 출발물질은 당해 기술분야의 통상적인 기술자가 용이하게 구입할 수 있다. 반응식 A에서, 또 다른 언급이 없는 경우 모든 치환체는 이전에 정의된 바와 같다.
반응식 A의 단계 1에서, 구조 2의 적당한 알콜의 하이드록시 그룹을 적당한 이탈 그룹으로 전환시켜 구조 2a의 화합물을 수득한다. 구조 2의 적당한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같고 R', R" 및 Ar1은 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같은 것이다. 이와는 달리, 구조 2의 적당한 알콜은 입체화학이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 입체화학에 대한 분리후에 야기되고 R', R" 및 Ar1이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같은 것일 수 있다. 또한 구조 2의 적당한 알콜은 입체화학 및 R' 및 R"이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같고 Ar1이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 Ar1에 대해 탈보호하는 즉시 야기되는 것일 수 있다. 이와는 달리, 구조 2의 적당한 알콜은 또한 입체화학이 화학식 1의 최종 산물에 목적하는 바와 같이 입체화학에 대한 분리후에 야기되고 R' 및 R"이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같고 Ar1이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 Ar1에 대해 탈보호 즉시 야기될 수 있는 것일 수 있다.
구조 2의 적당한 알콜은 본원에 기술된 방법 및 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: 미국 특허 제5,317,020호 및 제5,236,921호; 1991년 5월 22일에 공개된 유럽 특허원 제0 428 434호, 1994년 12월 28일에 공개된 제0 630 887호 및 1993년 9월 8일에 공개된 제0 559 538호; 1994년 8월 4일에 공개된 PCT 출원번호 제WO 9417045호 및 1995년 6월 15일에 공개된 제WO 95415961호; Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 3, 319-322(1993); 및 Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 3, 925-930(1993)]에 기술된 바와 같이 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고 인정된 방법에 의해 제조될 수 있다.
적당한 이탈 그룹 L1은 화학식 1의 화합물을 수득하기 위해 구조 3의 피페리딘에 의해 치환될 수 있는 것이다. 적당한 이탈 그룹, L1은 클로로, 브로모, 요오드, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하이드록실 그룹이 클로로, 브로모, 요오드, 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠설포네이트와 같은 이탈그룹으로 전환되는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되고 인정되고 있다.
예를 들어, L1이 브로모인 화합물은 구조 2의 적당한 알콜을 탄소 테트라브로미드의 1.0 내지 1.5몰 당량 및 트리페닐포스핀 1.0 내지 1.75몰 당량과 접촉시킴으로서 형성된다[참조 문헌: P.J. Kocienski et al. J. Org. Chem., 42, 353-355(1977)]. 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 구조 2의 알콜을 탄소 테트라브로미드와 혼합하여 반응을 수행한다. 일반적으로 -10℃ 내지 실온에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 5분 내지 24시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
L1이 브로모인 화합물은 또한 구조 2의 적당한 알콜을 약간의 몰 과량인 트리페닐포스핀 디브로미드와 접촉시켜 형성될 수 있다[참조 문헌: R. F. Borch et al. J. Am. Chem. Soc., 99, 1612-1619(1977)]. 구조 2의 적당한 알콜을 트리페닐포스핀 디브로미드와 접촉시켜 반응을 수행한다. 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 반응을 수행한다. 일반적으로 0 내지 50℃의 온도에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 5분 내지 24시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 분리하고 정제할 수 있다.
이와는 달리, 예를 들어, L1이 메실레이트인 화합물은 구조 2의 적당한 알콜을 몰 과량의 메탄설포닐 클로라이드와 접촉시켜 형성된다. 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응을 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1시간 내지 24시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술로 분리하고 정제할 수 있다.
L1이 요오드인 구조 2a의 화합물은 핑켈스테인(Finkelstein) 반응과 같은 L1이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 구조 2a의 화합물로부터 제조할 수 있다.
예를 들어, L1이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 구조 2a의 화합물은 나트륨 요오드 또는 칼륨 요오드와 같은 요오드 염의 1.0 내지 10.0몰 당량을 접촉시킨다. 아세톤, 부타논, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 톨루엔 및 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로 실온내지 용매의 환류온도에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1시간 내지 24시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같이 당해 기술분야에 공지된 기술로 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 A의 단계 2에서, 구조 2a의 화합물을 구조 3의 적당한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
구조 3의 적당한 피페리딘 또는 이의 염은 X가 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같거나 X가 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 X에 대해 탈보호 또는 변환후에 수득되는 것이다. 구조 3의 적합한 피페리딘은 당해 기술분야에 널리 공지되고 평가되어 있으며 문헌[참조: 1990년 10월 24일에 공개된 유럽 특허원 제0 393 738호, 1992년 4월 16일에 공개된 국제 특허 출원(PCT) 제WO 92/06086호 및 1994년 4월 14일에 공개된 제WO 94/07495호, 미국 특허 제4,835,161호, 제4,908,372호 및 제4,219,559호 및 J. Med Chem. 28, 1934-1943(1985); J. Heterocyclic Chem., 24, 31-37(1987); J. Med Chem. 28, 1925-1933(1985); Drug Development Research 8, 27-36(1986); and J. Med Chem. 28, 1943-1947(1985)]에 기술되어 있다. 구조 3의 적당한 피페리딘은 미국 특허 제4,988,689호 및 제5,023,256호; 1992년 2월 6일에 공개된 극제 특허출원(PCT) 제WO 92/01697호; 1992년 2월 6일에 공개된 제WO 92/01687호에 기술된 당해 기술분야의 공지된 방법 및 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 구조 3의 적합한 피페리딘의 형성에 요구되는 순서대로 적합한 탈보호, 보호 및 알킬화를 수행하여 이들 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 구조 2a의 화합물을 구조 3의 적당한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 톨루엔/물 혼합물, 클로로벤젠 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 1.0 내지 6.0몰 당량의 존재하에 반응을 수행한다. 구조 3의 적합한 피페리딘 염이 사용되는 경우 추가의 몰 과량의 적합한 염기가 요구될 수 있다. 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 또는 테트라부틸 암모늄 요오드와 같은 요오드 염의 촉매량인 0.1 내지 0.5몰 당량을 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 일반적으로 실온 내지 용매의 환류온도에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 의해 산물을 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 A의 임의의 단계 3에서, R4가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 보호된 화합물을 변환시켜 R4가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 보호된 화합물을 수득한다. 또한 반응식 A의 임의의 단계 3에 포함되는 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 수득한다.
변환 반응은 아미드의 형성과 벤즈이미다졸 니트로겐의 알킬화를 포함한다. 에스테르 및 산으로부터의 아미드 형성은 당해 기술분야에 널리 공지되고 평가되어 있다. 적합한 알킬화제를 사용한 벤즈이미다졸 니트로겐의 알킬화는 당해 기술분야에 널리 공지되고 평가되고 있다.
예를 들어, R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 적합한 알킬화제와 접촉시킨다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 그룹 R4를 전달하는 것이다. 적합한 알킬화제는 벤질 브로미드, 벤질 클로라이드, 4-메틸벤질 브로미드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 벤질 브로미드, 벤질 클로라이드, 4-플루오로벤질 브로미드, 4-플루오로벤질 클로라이드, 2-(클로로메틸)푸란, 3-(클로로메틸)푸란, 2-(브로모메틸)티오펜, 3-(클로로메틸)티오펜, 2-(클로로메틸)피리딘, 2-클로로에틸 에틸 에테르, 4-(클로로메틸)피리딘, 2-클로로에틸 에틸 에테르, 2-클로로에틸 메틸 에테르, 벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 에틸 클로로아세테이트, 3급-부틸 브로모아세테이트, 메틸 브로모아세테이트, 메틸 요오드, 에틸 요오드, 프로필 요오드, 이소프로필 요오드, 부틸 브로미드, 펜틸 브로미드, 펜틸 요오드, 헥실 브로미드, 2,2,2-트리플루오로에틸 브로미드, 2,2,2-트리플루오로에틸 요오드, 4,4,4-트리플루오로부틸 브로미드, 4,4,4-트리플루오로부틸 요오드, 2-이소프로필옥시에틸 클로라이드, 2-페녹시에틸 클로라이드, 2-(4-플루오로페녹시)에틸 브로미드, 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트, 메틸 3-(클로로메틸)벤조에이트, 메틸 4-(플루오로페녹시)에틸 브로미드, 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트, 메틸 4-(클로로메틸)벤조에이트, 에틸 2-(클로로메틸)벤조에이트, 프로필 2-(클로로메틸)벤조에이트, N,N-디메틸-4-(클로로메틸)벤즈아미드, 요오드 아세트아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 1.0 내지 6.0몰 당량의 존재하에 반응을 수행한다. 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
벤즈이미다졸 니트로겐의 알킬화는 α,β-불포화 친전자성을 사용하는 마이클 첨가를 포함한다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 그룹 R4 또는 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 R4에 대한 탈보호 후에 야기되는 보호된 그룹 R4를 전달하는 것으로서 예를 들어, 아크릴로니트릴, 메틸 아크릴레이트, 3급-부틸 아크릴레이트, 메틸 비닐 설폰, 페닐 비닐 설폰등이 있다. 반응을 적합한 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 2급-부틸 리튬과 같은 적합한 염기의 1.0 내지 6.0몰 당량의 존재하에 반응을 수행한다. 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거 또는 에스테르 가수분해와 같은 탈보호 반응은 당해 기술분야에 공지되고 평가되어 있다.
구조 2의 알콜을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법은 반응식 B에 기술되어 있다. 시약 및 출발물질은 당해 기술분야의 통상적인 기술자가 용이하게 구입할 수 있다. 반응식 B에서 또 다른 언급이 없다면 모든 치환체는 이전에 정의된 바와 같다.
반응식 B의 단계 1에서, 구조 5의 적합한 니트릴을 구조 4의 적당히 보호된 알콜로 알킬화하여 구조 6의 4-(보호된-하이드록시)부티로니트릴을 수득한다.
구조 5의 적당한 니트릴은 Ar1이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같거나 Ar1이 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같이 Ar1에 대해 탈보호한 후에 야기되는 것이다. 구조 4의 적당한 보호 알콜은 이탈 그룹 L2가 구조 5의 적당한 니트릴로부터 유래된 음이온에 의하여 치환될 수 있는 것이다. 적합한 이탈 그룹은 클로로, 브로모, 요오드, 메실레이트 바람직하게는 브로모 및 요오드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적당한 하이드록시 보호 그룹의 선택 및 사용은 당해 기술분야에 공지되고 인정되어 있다. 일반적으로 테트라하이드로피란-2-일 및 3급 무틸디메틸실릴 하이드록시 보호 그룹을 사용하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 구조 5의 적당한 니트릴을 상 전이 촉매 조건하에서 구조 4의 적당한 보호 알콜 0.8 내지 1.2몰 당량과 접촉시킨다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 2 내지 10배 몰 과량의 적합한 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 물, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 디클로로메탄/물 혼합물 또는 테트라하이드로푸란/물 혼합물과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로미드, 벤질트리에틸암모늄 요오드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로미드, 테트라부틸암모늄 요오드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트등과 같은 적합한 상 전이 촉매의 존재하에 반응을 수행한다. 일반적으로 -20℃ 내지 60℃에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정재할 수 있다.
이와는 달리, 예를 들어, 구조 5의 적당한 니트릴을 구조 4의 적당히 보호된 알콜 1.0 내지 1.2몰 당량과 접촉시킨다. 수산화 나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급 부톡시드, s-부틸 리튬 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 동몰량의 적합한 염기의 존재하에 반응을 수행한다. 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다. 일반적으로 -78℃ 내지 0℃에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간 요구한다. 산물을 추출, 증발, 증류, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 2에서, 구조 6의 4-(보호된 하이드록시)부티로니트릴을 환원시켜 구조 7의 아미노 화합물을 수득한다.
예를 들어, 구조 6의 4-(보호된-하이드록시)부티로니트릴을 라니 니켈 또는 플라티늄 옥사이드와 같은 적합한 촉매 또는 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 또는 수소의 존재하에 붕화수소나트륨과 같은 과량의 적당한 환원제와 접촉시킨다. Ar1이 티에틸 및 피리딜인 구조 6의 화합물에 대해서는 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트의 존재하에 붕화수소나트륨이 바람직하다.
코발트 클로라이드의 존재하에 붕화수소 나트륨이 사용되는 경우 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 일반적으로 0 내지 50℃에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간을 요구한다. 산물을 수성산으로 추출, 증발, 연마, 증류, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
라니 니켈이 사용되는 경우 반응을 에탄올/수성 암모늄 수산화암모늄 또는 메탄올/수성 수산화암모늄과 같은 암모니아를 포함하는 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 일반적으로 실온내지 70℃에서 반응을 수행한다. 파르 수소화 장치와 같이 압력하에서 반응을 수행하도록 설계된 장치내에서 15psi 내지 120psi 압력의 수소를 사용하여 반응을 수행한다. 여과 및 증발에 의해 촉매를 주의깊게 제거함으로써 산물을 분리할 수 있다. 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 산물을 정제할 수 있다.
플라티늄 산화물을 사용하는 경우, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에탄올/클로로포름 혼합물 또는 메탄올/클로로포름 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 반응을 수행한다. 일반적으로 실온 내지 50℃에서 반응을 수행한다. 파르 수소화 장치와 같이 압력하에서 반응을 수행하도록 설계된 장치내에서 15psi 내지 120psi 압력의 수소를 사용하여 반응을 수행한다. 일반적으로 반응은 8 내지 48시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 3에서, 구조 7의 아미노 화합물을 적당한 벤조일화제로 벤조일화하여 구조 8의 벤즈아미드를 수득한다. 적합한 벤조일화제는 벤조일 그룹 또는 치환된 벤조일 그룹, 예를 들어 벤조일 할라이드,치환된 벤조일 할라이드, 벤조일 무수물, 치환된 벤조일 무수물, 벤조일 혼합된 무수물 또는 치환된 벤조일 혼합된 무수물을 전달하여 구조 8의 벤즈아미드를 수득할 수 있게 하는 제제이다. 적당한 벤조일화제는 R' 및 R"가 화학식 1의 최종 산물에서 목적하는 바와 같은 구조 8의 벤즈아미드를 수득할 수 있게한다.
예를 들어, 구조 7의 아미노 화합물을 적당한 벤조일화제 1 내지 1.5 몰 당량과 접촉시킨다. 반응을 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응을 -20℃ 내지 50℃에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 6시간을 요구한다. 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
이와는 달리, 예를 들어, 구조 7의 아미노 화합물을 쇼텐-바우만 조건하에서 적당한 벤조일화제 1 내지 1.5몰 당량과 접촉시킨다. 반응을 에틸 아세테이트/물 혼합물, 아세톤/물 혼합물, 테트라하이드로푸란/물 혼합물 또는 디클로로메탄/물 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응을 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 6시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같이 당해 기술분야에 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 4에서, 구조 8의 벤즈아미드를 적당한 메틸화제로 메틸화하여 구조 9의 N-메틸벤즈아미드를 수득한다. 적당한 메틸화제는 메틸을 구조 8의 벤즈아미드로 전달하는 것으로서 요오드메탄, 브로모메탄, 디메틸설페이트, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 등을 포함한다.
예를 들어, 구조 8의 벤즈아미드를 적당한 메틸화제 1 내지 4몰 당량과 접촉시킨다. 반응을 수산화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡시드, n-부틸리튬, 2급 부틸 리튬 및 리튬디이소프로필아미드, 바람직하게는 수산화나트륨 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 1 내지 4몰 당량의 존재하에 반응을 수행한다. 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 반응을 수행한다. 일반적으로 반응을 -20℃ 내지 60℃에서 수행한다. 일반적으로 반응은 1 내지 72시간을 요구한다. 산물을 추출, 증발, 연마. 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술분야에 공지된 기술로 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 B의 단계 5에서 구조 9의 N-메틸벤즈아미드를 탈보호하여 구조 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하는 하이드록시 보호 그룹의 제거와 같은 탈보호 반응은 당해 기술분야에 널리 공지되고 평가되고 있다.
하기 실시예 및 제조 실시예는 화학식 1의 화합물의 전형적인 합성을 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 사료되어야만 한다.
제조 실시예 1
(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(5.0g, 33mmol)과 1-벤질-4-아미노피페리딘(14.2g, 75mmol)을 혼합하고 약 150℃로 가열한다. 12시간 후에 냉각시키고 물과 클로로포름간에 분배시키고 경우에 따라 가온시킨다. 층을 분리하고 메탄올 및 톨루엔을 유기층으로 첨가한다. 진공하에서 유기층을 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고 여과 수거하며 건조시켜 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민을 수득한다. Rf=0.30(2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민(0.5g, 1.6mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 혼합시킨다. -78℃로 냉각한다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(3.6ml, 톨루엔중의 0.5M, 1.8mmol)을 적가한다. 30분후에 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.2g, 1.8mmol)를 첨가한다. 실온으로 가온시키고 가열하여 환류시킨다. 4시간 후에 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.2g, 1.8mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로미드(0.1g)를 첨가한다. 12시간 후에 실온으로 냉각하고 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.55(2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트)
(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-벤질피페리딘-4-일)아민(0.51g, 1.35mmol), 20% 탄소상 팔라듐 하이드록시드 및 메탄올(4ml)을 혼합한다. 최초 압력 40psi에서 파르 장치내에서 수소화시킨다. 24시간 후에 실라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하며 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 4% 트리에틸아민/메탄올로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.28(2% 트리에틸아민/메탄올)
제조 실시예 2
1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄의 합성
이미다졸(59.9g, 880mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(60.3g, 400mmol) 및 디메틸포름아미드(300ml)을 혼합시킨다. 염-빙 욕조에서 0℃로 냉각한다. 반응 혼합물의 온도가 0℃이상으로 상승하지 않는 속도로 2-브로모에탄올(50.0g, 400mmol)을 적가한다. 2시간 후에 실온으로 가온시킨다. 18시간 후에 반응 혼합물을 헥산으로 3회 추출한다. 헥산층을 혼합하고 염화암모늄의 포화된 용액으로 3회, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 3회 및 이어서 염수로 3회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 3
1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오도에탄의 합성
2-요오드에탄올을 사용하는 제조 실시예 2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 1
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
1.1.1 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
문헌[참조: Org. Syn. Collective Volume VI, 897-900(1988)]의 방법에서 사용된 바와 같이 물(100ml)중에 4-플루오로페닐아세토니트릴(56.5g, 418mmol), 50% 수산화나트륨 용액(106.3g, 1330mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.95g)을 혼합한다. 약 30℃로 가온하고 격렬하게 교반한다. 약 30분 이상 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄(50g, 209mmol)을 적가한다. 첨가 종료시 약 40℃로 가온하고 계속해서 격렬하게 교반시킨다. 18시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 교반시킨다. 30분 후에 유기층을 분리하고 포화된 염화 암모늄 용액으로 3회, 포화된 중탄산 나트륨 용액 2회, 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 증류시켜 표제 화합물을 수득한다: 비점; 0.2mmHg에서 100-115℃. Rf=0.35(실리카 겔, 1/1디클로로메탄/헥산).
1.1.2 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴(5.0g, 37.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(45ml)을 혼합한다. 건조 빙/아세톤 욕조를 사용하여 약 -65℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(89ml, 톨루엔중의 0.5M, 44.5mmol)을 첨가한다. 1시간 후에 테트라하이드로푸란(10ml)중의 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄(12.7g, 44.4mmol) 용액을 첨가한다. 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄의 첨가를 종료한 후 실온으로 가온한다. 18시간 후에 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고 포화된 염화 암모늄 용액으로 3회 추출한 다음 염수로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과시키며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.1.3 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴(1.0g, 7.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(9ml)을 혼합시킨다. 건조 빙/아세톤 욕조를 사용하여 -70℃로 냉각한다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(14.8ml, 톨루엔중의 0.5M, 7.4mmol)을 첨가한다. 2시간 후에 캐뉼라를 통하여 상기 제조된 용액을 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 냉각(-25℃)1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄(2.1g, 7.4mmol)에 첨가한다. 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄의 첨가를 종료한후에 실온으로 가온시킨다. 18시간 후에 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고 포화된 염화 암모늄 용액으로 3회 이어서 염수로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.1.4 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴(1.0g, 7.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(20ml)을 혼합한다. 건조-빙/아세톤 욕조를 사용하여 -70℃로 냉각한다. s-부틸 리튬 용액(6.3ml, 사이클로헥산 중의 1.3M, 8.1mmol)을 첨가한다. 1시간 후에 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-요오드에탄(2.1g, 7.4mmol) 용액을 첨가한다. 2시간 후에 실온으로 가온한다. 18시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 염화암모늄 용액으로 2회, 이어서 염수로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 1/1 디클로로메탄/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
1.2 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
파르 용기중에 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴(43.0g, 146.5mmol) 및 에탄올(200ml)을 혼합한다. 라니 니켈(129g)을 반응 혼합물에 첨가한다. 농축된 수산화암모늄(40ml) 용액을 첨가한다. 50psi에서 파르 교반기 상에서 수소화시킨다. 24시간 후에 셀리트 패드를 통하여 여과하고 고체를 에탄올로 세척한다. 여과물을 진공 농축하고 표제화합물을 수득한다.
1.3 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
4/1 에틸 아세테이트/물(400ml) 중에 2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(7.33g, 24.6mmol) 및 탄산 나트륨(2.61g, 24.6mmol)을 혼합시킨다. 반응 혼합물을 염-빙 욕조를 사용하여 0℃로 냉각한다. 반응 혼합물의 온도가 5℃ 이상을 초과하지 않는 속도로 에틸 아세테이트(50ml) 중의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 용액(5.96, 25.9mmol)을 서서히 첨가한다. 2시간 후에 실온으로 가온시킨다. 18시간 후에 층을 분리하고 유기층을 포화된 염화암모늄 용액으로 2회, 중탄산 나트륨의 포화된 용액으로 2회 이어서 염수로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축시켜 잔사를 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 건조시킨후에 표제 화합물을 수득한다: 융점: 113-114℃, Rf=0.30(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산).
C26H38FNO3Si에 대한 원소 분석;
계산치: C 63.51; H 7.79; N 2.85;
실측치: C 63.43; H 7.51; N 2.66.
1.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
헥산으로 세척된 수산화 나트륨(0.48g, 오일 중의 50%, 10.0mmol) 및 디메틸포름아미드(5ml)를 혼합한다. 반응 혼합물을 염-빙욕조를 사용하여 0℃로 냉각한다. 디메틸포름아미드(10ml)중의 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(4.0g, 8.1mmol) 용액을 첨가한다. 가스 방출이 멈출 때까지 교반시킨다. 요오드메탄(0.62ml, 10.0mmol)을 첨가한다. 16시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물에 이어서 염수로 3회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.15(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산).
C27H40FNO3Si에 대한 원소 분석:
계산치 : C 64.13; H 7.97; N 2.77;
실측치: C 63.73; H 7.90; N 2.88
1.5 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페니리)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(3.9g, 7.65mmol) 및 메탄올(40ml)을 혼합한다. 불화암모늄(1.71g, 46.0mmol)을 첨가한다. 가열하여 환류시킨다. 20시간 후에 진공 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 물 및 디클로로메탄과 혼합한다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고 Na2SO4로 건조시켜 여과하며 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점: 30 내지 15℃, Rf=0.30(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올)
1.6 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(2.5g, 6.36mmol), 디이소프로필에틸아민(2.4ml, 14.0mmol) 및 무수 디클로로메탄(25ml)을 혼합한다. 반응 혼합물을 빙욕조를 사용하여 0℃로 냉각한다. 메탄설포닐 클로라이드(0.69ml, 8.9mmol)를 서서히 첨가한다. 1시간 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 염산 용액으로 3회, 포화된 중탄산 나트륨 용액에 이어서 염수로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.43(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올)
1.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
아세토니트릴(30ml) 중에 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(0.86g, 1.9mmol), 디이소프로필에틸아민(0.99g, 7.6mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.83g, 2.9mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 18시간 후에 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하며 포화된 중탄산 나트륨 용액에 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 1/2 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상의 잔사를 크로마토그래피하여 건조시킨후 표제 화합물을 수득한다: 융점; 60-70℃. Rf=0.27(실리카 겔, 2/1 에틸 아세테이트/메탄올).
C37H48FN5O5·0.67H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 65.95; H 7.38; N 10.39;
실측치: C 66.02; H 7.42; N 10.44.
1.8 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 메탄설폰산 염의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미디졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(0.87g, 1.32mmol) 및 에틸 아세테이트(20ml)을 혼합한다. 메탄설폰산(0.18ml, 2.9mmol)을 첨가한다. 18시간 후에 형성돈 고체를 수거하고 건조시킨후 표제 화합물을 수득한다. 융점: 123-133℃
제조 실시예 4
1-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2-브로모에탄의 합성
디클로로메탄(20ml) 중의 2-브로모에탄올(14.2ml, 200mmol) 및 디하이드로피란(18.25ml, 200mmol)을 혼합한다. 피리디늄 p-톨루엔설폰산(5g, 20mmol)을 첨가한다. 2.5시간 후에 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 물, 1/1 물/염수, 물에 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 증류시켜 표제 화합물을 수득한다. 15 내지 20mmHg 기압에서 비점: 80-90℃
실시예 2
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸벤즈아미드
2.1 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피린-2-일옥시)부티로니트릴의 합성
테트라하이드로피란(20ml) 중의 수산화 나트륨(1.2g, 50mmol)을 혼합한다. 약 0℃에서 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(8.9g, 47.8mmol) 용액을 적가한다. 첨가를 종료한 후 실온으로 가온하고 교반시킨다. 2.5시간 후에 0℃로 냉각하고 1-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-2-브로모에탄(10.0g, 47.9mmol)을 첨가한다. 실온으로 가온한다. 16시간 후에 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다.5% 에틸 아세테이트/헥산, 10% 에틸 아세테이트/헥산 및 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 연속적으로 용출시키는 실리카 겔상의 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.2 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸아민의 합성
파르 용기 중의 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부티로니트릴(7g) 및 에탄올(20ml)을 혼합한다. 반응 혼합물에 라니 니켈(1g)을 첨가한다. 농축된 수산화 나트륨(3.5ml) 용액을 첨가한다. 50psi에서 파르 교반기 상에서 수소화시킨다. 24시간 후에 셀리트 패드를 통해 여과하고 고체를 에탄올로 세척한다. 여과물을 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 10% 메탄올/디클로로메탄으로 연속적으로 용출하는 실리카 겔상에서 잔사를 진공 크로마토그래피한다.
2.3 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
무수 디클로로메탄(25ml) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로푸란-2-일옥시)부틸아민(3.05g, 9.6mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.2ml, 20mmol)을 혼합한다. 반응 혼합물을 염-빙 욕조를 사용하여 0℃로 냉각한다. 벤조일 클로라이드(1.2ml, 10.3mmol)를 첨가한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨에 이어서 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산 35%에 이어서 에틸 아세테이트/헥산 50%를 연속적으로 사용하여 용출시키는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부틸)벤즈아미드(3.84g) 및 테트라하이드로푸란(20ml)을 혼합한다. 수산화나트륨(0.28g, 11.5mmol)을 첨가하고 가스 방출이 멈출 때까지 교반시킨다. 요오드메탄(1.5ml, 24.1mmol)을 첨가한다. 6시간 후에 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 포화된 염화암모늄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 나트륨 비설피트 용액, 물 및 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
2.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(테트라하이드로피한-2-일옥시)부틸)벤즈아미드(3.7g) 및 메탄올(30ml)을 혼합한다. p-톨루엔설폰산 수화물(0.73g)을 첨가하고 교반시킨다. 18시간 후에 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사 및 디클로로메탄을 혼합하고 포화된 중탄산나트륨에 이어서 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 에틸 아세테이트 50%로 연속적으로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
2.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드(0.5g), 디이소프로필에틸아민(0.3ml, 1.7mmol) 및 무수 디클로로메탄(8ml)을 혼합한다. 반응 혼합물을 빙 욕조를 사용하여 0℃로 냉각한다. 메탄설포닐 클로라이드(0.13ml, 1.7mmol)를 서서히 첨가한다. 실온으로 가온시킨다. 18시간 후에 얼음을 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 유기층을 분리하고 1M 염산 용액 3회 및 포화된 중탄산 나트륨으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
2.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
테트라하이드로푸란(15ml) 및 물(5ml) 중의 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드(0.6g, 1.4mmol), 중탄산나트륨(0.23g, 2.8mmol) 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피레리딘-4-일)아민(1.4mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 3일후에 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하며 물에 이어서 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 5
(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
디메틸포름아미드(100ml) 중의 2-클로로-1H-벤즈이미다졸(17.75g, 116mmol) 및 4-플루오로벤질 브로미드(26.6g, 141mmol)을 혼합한다. 물(75ml)중의 수산화나트륨 용액(50g)을 첨가한다(주의, 발열 반응). 30분 후에 반응 혼합물을 물(1800ml)에 붓고 고체를 형성하도록 교반시킨다. 1시간 후에 고체를 여과하여 수거하고 고체를 디클로로메탄중에 용해시키고 물로 추출한다. 유기층를 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄 5%를 사용하여 용출시키는 짧은 칼럼의 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하고 건조시킨후 1-(4-플루오로벤질)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸을 수득하다.
1-(4-플루오로벤질)-2-클로로-1H-벤즈이미다졸(22.1g, 84mmol) 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(27.7g, 161mmol)을 혼합하고 170℃로 가열한다. 4시간 후에 반응 혼합물을 2.5M 수산 나트륨 용액 및 클로로포름 용액간에 분배시킨다. 유기층을 혼합하고 Na2SO4로 건조시키며 여과하고 진공 증발하여 잔사를 수득한다. 디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 15%로 연속적으로 용출시키는 짧은 칼럼의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 산물 함유 분획물을 증발시켜 헥산으로 연마하고 여과하며 건조시켜 고체로서 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득하다.
(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)91-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(31.5g, 79.4mmol) 및 브롬화수소산(250ml) 48%를 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 후에 냉각시키고 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 물 및 수산화 나트륨(60g)을 첨가하고 클로로포름으로 용출시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 고체를 수득한다. 여과하여 고체를 수거하고 헥산/클로로포름 중에서 재결정화하여 건조시킨후 표제 화합물을 수득한다. 융점: 212 내지 215℃
실시예 3
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드
3.1 2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-메톡시페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하는 실시예 1.1.1의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.2 2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하는 실시예 1.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.3 N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하는 실시예 1.3의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.4 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하는 실시예 1.4의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.5 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하는 실시예 1.5의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.6 N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 실시예 1.6의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
3.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드(1.0mmol) 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민(0.49g, 1.5mmol) 및 아세토니트릴중(12ml)의 디이소프로필에틸아민(0.4ml, 2.3mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 18시간 후에 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물간에 분배한다. 층을 분리하고 유기층을 물, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 6
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민하이드리요오드 산 염의 합성
2-클로로-1H-벤즈이미다졸(10.9g, 71.4mmol) 및 에틸 4-아미노-1-피페리딘-1-카복실레이트(24.6g, 142.8mmol)를 혼합하고 약 170℃로 가열한다. 18시간 후에 반응 혼합물을 냉각시키고 뜨거운 클로로포름 중에 용해시킨다. 포화된 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고 여과함에 의해 수거하고 건조시켜 (1H-벤즈이미다졸-2-일)-(1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일)아민을 수득한다. 융점: 231 내지 233℃
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(4.63g, 16mmol) 및 브롬화수소산 48%(75ml)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 1.5시간 후에 냉각하고 진공 증발시켜 고체를 수득한다. 요오드화수소산(30ml) 47%를 첨가하고 약 90℃로 가열한다. 30분 후에 냉각하여 고체를 수득한다. 여과하여 고체를 수거하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: >290℃
실시예 4
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노]피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
4.1 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염을 사용하는 실시예 2.7의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 7
(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1.44g, 5.0mmol), 디메틸포름아미드(3ml) 및 테트라하이드로푸란(25ml)을 혼합한다. 수산화나트륨(0.34g, 오일중 60%, 8.5mmol)을 첨가한다. 1시간 후에 메틸 요오다이드(1ml)를 첨가한다. 18시간 후에 진공 증발시켜 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시키보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(0.42g, 1.4mmol) 및 브롬화수소산 48%(25ml)를 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 3시간 후에 냉각하고 물 및 물(50ml) 중의 수산화칼륨(5g) 용액을 첨가한다. 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페니)부틸)벤즈아미드
5.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2 -(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-메틸-1E-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 2.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
6.1 2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.2 2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.3 N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.4 N-메틸-N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.5 N-메틸-N-(2-페닐-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.6 N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
6.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-3-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 7
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드
7.1 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3,4-디메톡시페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.2 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.3 N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.4 N-에틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페니)-4-(하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페니)-4-(메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페니)-4-(하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
7.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메톡시페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드
8.1 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
벤조[1,3]디옥솔-5-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.2 2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.3 N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.4 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.5 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.6 N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
8.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9
N-메틸-N-4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)부틸)벤즈아미드
9.1 2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
나프트-2-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.2 2-(나트프-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(나트프-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.3 N-(2-나트프-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.4 N-메틸-N-(2-나트프-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.5 N-메틸-N-(2-나프트-2-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.6 N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-하이드록시부틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
9.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(나프트-2-일)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(나프트-2-일)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 10
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
10.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
10.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 11
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
11.1 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3-트리플루오로메틸페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.2 2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.3 N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.4 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3, 4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.5 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3 ,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.6 N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
11.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 12
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
12.1 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
티엔-2-일아세토니트릴 및 1-(부틸디메틸실릴옥시)-2-일-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.2 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
메탄올(50ml)중 2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴(3.24mmol) 및 코발트(II)클로라이드 헥사하이드레이트(1.54g, 6.48mmol)을 혼합한다. 빙욕에서 20℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서, 나트륨 보로하이드라이드(2.17g, 57mmol)를 조금씩 부가한다. 부가를 완결한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 유지한다. 진공하에서 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 수득한다. 디클로로메탄 및 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 사이에서 잔사를 분획시킨다. 1M 염산 수용액을 사용하여 수층의 pH를 약 8로 조정한다. 층을 분리시키고 디클로로메탄을 사용하여 수층을 수회 추출하고, 유기층을 혼합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
12.3 N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.4 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.5 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.6 N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
12.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(티엔-2-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(티엔-2-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 13
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
13.1 2-(피리드-3-일)-4-)3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
피리드-3-일아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.2 2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 12.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.3 N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.4 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.5 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
13.6 N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(리피드-3-일)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조한다. 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 사용하여 추출 분리하여 표제 화합물을 수득한다.
13.7 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(피리드-3-일)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(피리드-3-일)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
14.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(0.78mmol), 1-클로로-3-(4-플루오로페녹시)프로판(01.5g, 0.78mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.01g), 나트륨 하이드록사이드(2.0g), 물(2ml) 및 디클로로메탄(4ml)를 혼합한다. 약 35℃까지 가온하다. 18시간 후, 에틸 아세테이트(100ml)를 부가하고 층을 분리시킨다. 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 및 염수를 사용해 유기층을 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
15.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
15.5 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 8
(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)아민의 합성
푸르푸릴 알콜(1ml, 11.6mol) 및 테트라하이드로푸란(20ml)를 혼합한다. 나트륨 하이드라이드(.57g, 오일중 60%, 14mmol)를 조금씩 부가한다. 가스 발생이 멈춘 후, 에틸 브로모아세테이트(1.3ml, 11.7mmol)을 부가한다. 가온하여 환류시킨다. 2.5시간 후 주위 온도로 냉각시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분획시킨다. 수층을 분리시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고 포화된 나트륨 클로라이드 수용액으로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 1% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하여 에틸-푸르-2-일메톡시아세테이트를 수득한다: Rf=0.62(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄).
에틸 2-푸르-2-일메톡시아세테이트(1.2g, 6.5mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)를 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(8.0ml, THF중 1.0M, 8.0mmol)을 적가한다. 2시간 후, 물(0.3ml), 15% 나트륨 하이드록사이드 용액(0.3ml) 및 물(0.9ml)을 차례로 부가한다. 격렬하게 교반시킨다. 15분 후, 반응 혼합물을 여과시키고 이 여과물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 2% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 푸르-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르를 수득한다: Rf=0.22(실리카 겔, 5% 아세톤/디클로로메탄).
푸르-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르(10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.0ml, 23mmol) 및 디클로로메탄(20ml)을 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(1.9ml, 13mmol)을 적가한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산 수용액, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 나트륨 클로라이드 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 푸르-2-일메틸 2-메탄설포닐에틸 에테르를 수득한다.
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(0.5g, 1.6mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 혼합한다. -78℃까지 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아민(3.6ml, 톨루엔중 0.5M, 1.8mmol)을 적가한다. 30분 후, 푸르-2-일메틸 2-메탄설포닐에틸 에테르(1.8mmol)을 부가한다. 주위 온도로 승온시켜 가온하여 환류시킨다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 증발시켜 (1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.55(2% 트리에틸아민/10% 메탄올/에틸 아세테이트).
(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1mmol), 칼륨 하이드록사이드(1.2mmol)이 이소프로판올(20ml)을 혼합한다. 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사 및 물을 혼합한다. 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
16.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1-(2-(푸르-2-일메톡시)에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)피페리딘-4-일)아미노를 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
17.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
9/1 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드(20ml) 중에서 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(0.70mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(20ml)를 혼합한다.
약 0℃까지 냉각시킨다. 나트륨 하이드라이드(2.1mmol)를 조금씩 부가한다. 2시간 후, 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 약 0℃까지 냉각시키고 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 조심스럽게 부가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 암모늄 클로라이드 수용액, 물, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화된 나트륨 클로라이드 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
18.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(3-에톡시카보닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(2.5mmol) 및 테트라하이드로푸란(90ml)을 혼합한다. 드라이-아이스/이소프로판올 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(5.8ml, 톨루엔중 0.5M, 2.7mmol)을 부가한다. 부가를 완결한 후, 주위 온도까지 천천히 가온한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(5ml)중 에틸 4-브로모부티레이트 용액(3.4mmol)을 부가한다. 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄을 사용하여 희석시킨다. 물로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
19.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈아미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(1.69mmol) 및 테트라하이드로푸란(50ml)을 혼합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(3.4ml, 톨루엔중 0.5M, 1.7mmol)을 부가한다. 20분 후, 주위 온도까지 가온한다. 테트라하이드로푸란(20ml)중 메틸(4-브로모메틸)벤조에이트 용액(1.55g, 6.76mmol)을 적가한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 암모늄 클로라이드 수용액, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액, 물 및 포화된 나트륨 클로라이드 수용액으로 3회씩 추출한다. 유기층을 Na2So4상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
N-메틸-N-(4-(4-1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
20.1 N-메틸-N-(4-(4-1-(4-카복시벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
4/1 테트라하이드로푸란/물(45ml) 중에서 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-메톡시카보닐벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(0.92mmo) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(0.12g, 2.75mmol)을 혼합한다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 진공에서 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 여과시켜, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 9
1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염의 합성
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(4.0g, 13.8mmol), 테트라부틸아모늄 브로마이드(2.00g, 6.2mmol), 칼륨 카보네이트(2.00g, 14.5mmol), 1,2-디클로로에탄(50ml) 및 물(2ml)을 혼합한다. 가온하여 환류시킨다. 48시간 후, 냉각시키고 반응 혼합물을 디크롤로메탄으로 희석한다. 물로 3회 및 염수로 1회 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테에트로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피펠리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(2.6mmol) 및 48% 브롬화수소산(50ml)를 혼합한다. 가온하여 환류시킨다. 3시간 후, 진공에서 증발시키고 47% 요오드화수소산(30ml)을 부가한다. 약 90℃까지 가온한다. 냉각시키고, 에탄올(70ml)를 디에틸 에테르(800ml)를 부가하여 고체를 수득한다. 여과하여 고체를 수득하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: 융점; > 300℃.
실시예 21
N-메틸-N-(4-(4-1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
21.1 N-메틸-N-(4-(4-1,N-에타노-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 1,N-에타노-(1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
22.1 2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3-클로로페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.2 2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.3 N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.4 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시베즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.5 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시베즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.6 N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메톡시-N-(2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
22.7 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)(피페리딘-1-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
23.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)(피페리딘-1-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 24
N-메틸-N-(4-(4-(1H-(벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
24.1 2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
4-클로로페니아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄으 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.2 2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.3 N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.4 N-메틸-N-(2-(4-클로로페니)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.5 N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.6 N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
24.7 N-메틸-N-(4-(4-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
25.1 2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴의 합성
3,4-디메틸페닐아세토니트릴 및 1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2-브로모에탄을 사용하여 실시예 1.1.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.2 2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민의 합성
2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티로니트릴을 사용하여 실시예 1.2의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.3 N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.3의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.5 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.6 N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-하이드록시부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
25.7 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디메틸페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디메틸페닐)-4-메탄설포닐부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1H-벤즈이미다졸-2-이)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 26
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
26.1 N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-페닐-4-메탄설포닐부틸)벤즈아미드 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민 요오드화수소산염을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
27.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(1-벤질이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드 및 1-벤질-이미다졸-2-일메틸클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 17.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
27.2 N-메틸-N-(4-(4-(1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
메탄올(50ml) 중에서 N-메틸-N-(4-(4-(1-(1-벤질이미다졸-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드(5mmol) 및 10% 파라듐 활성 탄소(1.5g)를 혼합한다. 무수 암모늄 포르메이트(25mmol)를 부가한다. 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 여과하고 디클롤메탄으로 세정한 후 여과물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 28
N-메틸-N-(4-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드
28.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드 및 2-(브로모메틸)티오펜 [J. Am. Chem. Soc., 71, 1201-1204 (1949)]를 사용하여 실시예 18.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 10
(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
2-클로로벤즈이미다졸(10.0g, 66mmol) 및 디메틸포름아미드(100ml)를 혼합한다. 가스 발생이 종결된 후, 디메틸포름아미드(20ml)중 에틸 2-클로로메틸-5-푸로에이트(12.45g, 0.66mmol) 용액을 부가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르를 사용하여 반복적으로 추출한다. 유기층을 혼합하고 물 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시켜 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 55 메탄올/0.2% 농축된 암모니아 수용액/디클로로메탄을 사용하여 용출시키며 크로마토그래피하여 2-클로로-1-(5-에티옥시시카보닐푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.
2-클로로-1-(5-에티옥시카보닐푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸(9.50g, 31.2mmol) 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(5.4g, 31mmol), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(5.6ml, 37.4mmol) 및 피리딘(90ml)을 혼합한다. 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 주위온도로 냉각시키고 진공에서 증발시켜 에틸(1-(5-에티옥시카보닐푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다.
(1-(5-에티옥시카보닐푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(2.7mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 혼합한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(5.4ml, 테트라하이드로푸란중 1.0M, 5.4mmol) 용액을 부가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 비이커에 붓고 디클로로메탄으로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨다. 교반과 함께, 가스 방출이 종결될 때까지 Ns2SO4·10H2O를 조금씩 부가한다. 디클로로메탄을 2배 부피로 부가하고, 셀라이트를 부가하고 교반시켜 두꺼운 슬러리를 형성시켜 여과한다. 여과물을 진공에서 증발시켜 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다.
(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1mmol), 칼륨 하이드록사이드(1.2mmol) 및 이소프로판올(20ml)을 혼합한다. 가온하여 환류시킨다. 18시간 후, 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사 및 물을 혼합한다. 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
29.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 11
2-메틸설포닐에틸 메탄설포네이트의 합성
디클로로메탄(50ml) 중에서 메틸설포닐 에탄올(7.7g, 62.0mmol) 및 디이소프로필에틸아민(8.02g, 62.0mmol)을 혼합한다. 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(7.81g, 68.2mmol)을 부가한다. 주위 온도까지 가온한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 5% 나트륨 비카보네이트 수용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 고체로서 표제 화합무을 수득한다: 융점; 55 내지 57℃.
실시예 29
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)-2-페닐부틸)벤즈아미드
29.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-메틸설포닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)-2-페니부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-페닐부틸)벤즈아미드(2.44mmol) al 테트라하이드로푸란(20ml)를 혼합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 2급-부틸 리튬(3.94ml, 헥산중 1.3M, 5.12mmol) 용액을 부가한다. 30분 후, 2-메틸설포닐에틸 메탄설포네이트(0.60g, 2.93mmol) 용액을 부가한다. 주위 온도까지 가온한 후 가열하여 환류시킨다. 48시간 후, 주위온도로 냉각시키고 물을 부가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 수회 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 30
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드
30.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드(0.23mmol) 및 테트라하이드로푸란(5ml)을 혼합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 2급 부틸 리튬(0.22ml, 헥산중 1.3M, 0.28mmol) 용액을 부가한다. 30분 후, 아크릴로니트릴(0.015g, 0.28mmol)을 부가한다. 주위 온도로 가온한 후 가열하여 환류시킨다. 12시간 후, 물을 부가하여 층을 분리시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 혼합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 31
N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
31.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(4-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(4.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(100ml)을 혼합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃까지 냉각시킨다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(9.7ml, 톨루엔중 0.5M, 4.84mmol) 용액을 부가한다. 20분 후, 주위 온도로 가온한다. 테트라하이드로푸란(10ml)중 2-피콜릴 클로라이드(디클로로메탄 중에서 과량의 나트륨 비카보네이트를 처리하고, 여과 및 진공 증발을 통해 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 수득됨)(0.62, 4.84mmol) 용액을 적가한다. 18시간 후, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액을 부가한다. 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기츠을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 32
N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
32.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3-클로로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3-클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 12
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드의 합성
아세톤(500ml) 중에서 2-하이드록시-5-니트로벤조산(21.5g, 117mmol), 칼륨 카보네이트(162.3g, 1.174mol) 및 메틸 요오다이드(136g, 96.4mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 메틸 요오다이드(136.8g, 96.4mmol)을 부가한다. 다시, 가열하여 환류시킨다. 56시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하고 아세톤으로 세정하여 진공에서 여과물을 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 제2 잔사를 수득한다. 제2 잔사 및 클로로포름(약 100ml)을 혼합하고, 여과하여 진공에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트를 수득한다. Rf=0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1).
메틸 2-메톡시-5-니트로벤조에이트(13.3g, 63mmol) 및 메탄올을 혼합한다. 5% 팔라듐 활성 탄소(0.66g)을 부가한다. 가압기에서 50psi로 수소화시킨다. 17시간 후, 셀라이트롤 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 여과물을 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 디클로로메탄과 혼합하고 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트를 수득한다. Rf=0.18(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 1/1).
C9H11NO3에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.66; H, 6.12; N, 7.73
실측치: C, 59.44; H, 6.04; N, 7.62
빙초산(20ml) 중에서 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(3.94g, 21.7mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(12.8g, 86.7mmol)를 혼합한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거한다. 빙초산(20ml) 및 나트륨 아지드(5.64g, 86.7mmol)을 부가한다. 70℃까지 가온한다. 1시간 후, 빙초산(10ml)을 부가하고 계속해서 70℃까지 가온한다. 추가적인 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(500ml)로 희석한다. 여과를 통해 교체를 수득하고 물로 세정한 후 건조시켜 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트를 수득한다.
메탄올/물(100ml, 5:1 부피/부피) 중에서 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(2.86g, 12.2mmol) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(13.43ml, 13.43mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 4시간 후, 진공에서 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고 물(50ml)을 부가하고, 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약4로 조정한다. 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고 이 고체를 물과 혼합하여 여과하고 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
대안으로는, 메틸 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조에이트(13.3g, 56.8mmol) 및 메탄올(150ml)을 혼합한다. 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(62.5ml, 62.5mmol)을 부가한다. 가열하여 환류시킨다. 30분 후, 메탄올(50ml) 및 물(50ml)을 부가하고 계속해서 가열하여 환류시킨다. 1시간 후, 진공에서 농축하여 대부분의 용매를 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1 내지 2로 조정하여 고체를 수득한다. 여과를 통해 고체를 수득하고 물로 세정하여 건조시켜 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 수득한다.
2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조산(1.2g, 5.5mmol) 및 디클로로메탄(40ml)을 혼합한다. 옥살릴 클로라이드(0.72ml, 8.25mmol)을 적가하고 디메틸포름아미드(3 드롭)를 적가한다. 4시간 후, 진공에서 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라조일-1-일)벤즈아미드
33.1 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부티)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
아세톤(50ml) 및 물(50ml) 중에서 2-(4-플로오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 16.8mmo) 및 나트륨 비카보네이트(7.0g, 83mmol)를 혼합한다. 2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조일 클로라이드(3.3g, 14.55mmol)을 부가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트, 물 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 연속적으로 50% 에틸 아세테이트/헥산 및 75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.58(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.2 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
테트라하이드로푸란(20ml) 중에서 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드(3.57g, 7.13mmol)을 혼합한다. 드라이-아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨다. 2급-부틸리튬(7.2ml, 사이클로헥산중 1.3M, 9.5mmol)을 부가한다. 30분 후, 요오도메탄(2.0ml, 32.1mmol)을 부가한다. 주위 온도로 가온하고 가열하여 환류시킨다. 18시간 후, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 3/7 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.63(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.3 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다: Rf=0.18(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
33.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
33.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤조아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플로오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 (1-(2-에톡시에칠)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 13
2-(클로로메틸)푸란의 합성
디클로로메탄(70ml) 중에서 푸르푸릴 알콜(3.52ml, 4.0g, 40.8mmol) 및 트리에틸아민(11.4ml, 81.5mmol)을 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(43.73ml, 61.2mmol)을 적가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(약 100ml)로 희석하고 물 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액으로 순서대로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 20℃, 진공에서 증발시켜 용매를 제거하여 잔사를 수득한다. 잔사를 25℃, 0.2mmHg에서 증류하여 드라이 아이스로 냉각된 트랩에서 증류물을 회수하여 즉시 사용 가능한 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 14
(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-3-일)아민의 합성
(1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1.5g, 5.2mmol), 테트라하이드로푸란(45ml) 및 디메틸포름아미드(5ml)을 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 나트륨 하이드라이드(0.25g, 오일중 60%, 6.24mmol)을 부가한다. 주위 온도까지 가온한다. 약 90분 후, 가스 방출이 종결되면, 2-(클로로메틸)푸란(1.04g, 8.5mmol)을 부가한다. 56시간 후, 얼음 및 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 순서대로 부가한다. 반응 혼합물을 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액, 물 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 수득한다: Rf=0.29(실리카 겔, 에틸 아세테이트).
에틸렌 글리콜(15ml) 중에서 수득된 (1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민(1.38g, 3.75mmol), 히드라진 하이드레이트(3.1ml, 73.7mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(3.0g, 56.2mmol)을 혼합한다. 가열하여 환류시킨다. 44시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 디클로로메탄사이에서 분획한다. 층을 분리시키고 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하다. 유기층을 혼합하고 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 연속적으로 에틸 아세테이트, 25% 메탄올/에틸 아세테이트, 50% 메탄올/에틸 아세테이트, 75% 메탄올/에틸 아세테이트 및 메탄올로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 분획을 포함하는 생성물을 혼합하고 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄 및 물사이에서 분획하여 실리카 겔을 제거하고 유기층을 분리하고, 디클로로메탄을 사용하여 수층을 2회 추출하고, 유기층을 혼합하고 MgSO4상에서 건조하고, 여과시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(0.24g, 22%).
실시예 34
N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드
34.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 및 (1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
35.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 36
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)베즈아미드
36.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 16.8mmol)을 사용하여 실시예 33.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
36.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
36.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
36.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
36.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 15
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
2,2,2-트리플루오로에탄올(12.4ml g, 170mmol), 피리딘(13.6ml, 170mmol) 및 디클로로메탄(40ml)를 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(50g, 196mmol)을 약 45분 동안 부가한다. 15분 후, 물을 부가하고 층을 분리시키고 물로 유기층을 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 쇼트 패스 증류 장치(short path distillation apparatus)를 통해 농축하여 표제 화합물을 수득한다: 비점 89 내지 91℃.
제조 실시예 16
(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 사용하여 제조 방법 14의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
37.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 17
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조일 클로라이드
문헌 [J. Chem. Soc. (C), 1664 (1967)]의 방법에 따라서, 톨루엔(25ml) 중에서 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조아에트(2.0g, 11mmol), N.N-디메틸포름아미드 아진(1.56g, 11mmol) 및 p-톨루엔설폰산(190mg)을 혼합한다. 반응 용기는 가스 입구를 설치하여 용기의 입구 공간에서 아르곤을 사용해 흘려 넣으며 유출물은 염산 희석수용액으로 닦아낸다. 가열하여 환류시킨다. 20시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. 디클로로메탄 및 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액사이에서 잔사를 분획한다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시켜 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 연속적으로 70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트를 수득한다: 융점; 191 내지 195.5℃.
대안적으로, 문헌 [J. Med. Chem., 21, 1100 (1978)]의 방법에 따라서, 메틸 2-메톡시-5-아미노벤조에이트(1.8g, 10mmol), 디포르밀 히드라진(0.97g, 11mmol) 및 포스포러스 펜톡사이드(1.84g, 13mmol)을 혼합한다. 160℃까지 가온한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액을 부가한다. 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출한다. 혼합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 연속적으로 40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄 및 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트를 수득한다: 융점; 179 내지 182℃.
메틸 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조에이트(56mmol), 메탄올(200ml) 및 물(50ml)을 혼합한다. 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(62.5ml, 62.5mmol)을 부가한다. 가온하여 환류시킨다. 8시간 후, 진공에서 농축하여 대부분의 용매를 제거한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1 내지 2로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켜 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조산을 수득한다.
2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조산(5mmol) 및 디클로로메탄(40ml)을 혼합한다. 옥살릴 클로라이드(0.72ml, 8.25mmol)을 적가하고 디메틸포름아미드(3드롭)을 적가한다. 4시간 후, 진공에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 38
N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드
38.1 N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민 및 2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 33.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.2 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.3 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.4 N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
38.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(4H-트리아졸-4-이)벤즈아미드 및 (1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 18
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤젠(1.0g, 5.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(200ml)을 혼합한다. 헥사메틸렌테트라아민(26g, 185.7mmol)을 천천히 조금씩 부가한다. 60℃까지 가온한다. 24시간 후, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 2M 황산 수용액(500ml)에 붓는다. 냉각시켜 디에틸 에테르로 10회 추출한다. 혼합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 1/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드를 수득한다.
문헌[Heterocycles, 16, 2091 (1981)]의 방법에 따라서, 3급-부탄올(16ml) 중에서 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드(0.58g, 2.65mmol) 및 2-메틸부-2-엔(37ml)을 혼합한다. 물(10ml)중 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 하이드레이트(0.92g) 및 나트륨 클로라이드(0.42g, 4.7mmol) 용액을 적가한다. 4시간 후, 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 8 내지 9로 조정한다. 반응 혼합물을 대략 주위 온도, 진공에서 증발시켜 대부분의 3급-부탄올을 제거한다. 물(40ml)을 부가하고 헥산(10ml)으로 3회 추출한다. 1M 염산 수용액을 사용하여 pH를 약 1로 조정하고 디에틸 에테르를 사용하여 5회 추출한다. 유기층을 혼합하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 1/1 에틸 아세테이트/0.5% 아세트산을 포함하는 헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산을 수득한다: Rf=0.34(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/0.5% 아세트산을 포함하는 헥산).
2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조산(0.6g, 2.53mmol) 및 디클로로메탄(10ml)을 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 옥살릴 클로라이드(0.64ml, 5.0mmol)을 적가하고 디메틸포름아미드(1드롭)을 적가한다. 주위 온도로 가온한다. 3시간 후, 진공에서 증발시키고 건조시겨 표제 화합물을 수득한다.
실시예 39
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드
39.1 N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸아민(5.0g, 161.8mmol) 및 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 33.1의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
39.2 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.4의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
39.3 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.5의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
39.4 N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드를 사용하여 실시예 1.6의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
39.5 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드
N-메틸-N-(2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈아미드 및 (1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조된다.
제조 실시예 18
2-메탄설포닐옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르의 합성
문헌[Tet. Let., 35, 5997-6000 (1994)]의 방법에 따라서, 벤젠(100ml) 중에서 1-하이드록시-2-테트라하이드로피란-2-일옥시에탄[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1766 (1990)](5.0mmol), 1,1-디에틸아조디카복실레이트(10mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(100ml) 및 트리부틸포스핀(10ml)을 혼합한다. 6시간 후, 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
디에틸 에테르(10ml) 중에서 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르(2mmol) 및 마그네슘 브로마이드(6mmol)를 혼합한다. 24시간 후, 물 및 염수로 순서대로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 농축하여 2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르를 수득한다.
디클로로메탄(20ml) 중에서 2-하이드록시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르(0.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1mmol)을 혼합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.6mmol)를 적가한다. 2시간 후, 1M 염산 용액 및 5% 나트륨 비카보네이트 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 19
(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민의 합성
2-메탄설포닐옥시에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르 및 (1H-벤즈이미다졸-2-일)(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아민을 사용하여 제조 방법 14의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40
N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드
40.1 N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드의 합성
N-메틸-N-(2-(4-플루오로페닐)-4-메탄설포닐부틸)-2-메톡시-5-(1H-테트라졸-1-일)벤즈아미드 및 (1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(피페리딘-4-일)아민을 사용하여 실시예 1.7의 방법에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
타키키닌은 공통된 C-말단 서열 즉, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유하는 뉴로펩타이드 계열이다. 타키키닌은 말초 신경계 및 중추 신경계에 널리 분포되어 있고 여기서 이들은 3개이상의 수용체 유형과 결합한다. 타키키닌 수용체 중에서 NK1, NK2및 NK3수용체는 물질 P, 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB) 각각의 바람직한 결합 친화도에 의해 한정된다.
타키키닌 길항제는 과민성 반응; 면역학적 부작용; 천식; 기관지염; 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염; 알레르기; 접촉성 피부염; 아토피성 피부염; 코흔 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는 장염증 질환; 및 구토를 포함하는 다양한 타키키닌 매개 질환 및 증상에 대한 치료제로서 사용된다.
타키키닌 매개 질환 및 증상은 이의 임상적인 징후에 있어서 부분적으로 또는 완전하게 타키키닌이 관여하는 질환 및 증상인 것으로 이해된다. 더욱이 타키키닌의 관여는 필연적으로 특정 타키키닌 매개 질환 및 증상의 원인이 되지 않는다. 타키키닌 길항제는 타키키닌-매개 질환 및 증상의 치료학적 구제를 제공하거나 조절하는데 유용하다.
본 발명은 화학식 1의 신규하고 유용한 타키키닌 길항제 또는 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 타키키닌 길항제로서 본 발명은 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하여, 과민성 반응; 면역학적 부작용; 천식; 기관지염; 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염; 알레르기; 접촉성 피부염; 아토피성 피부염; 코흔 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는 장염증 질환; 및 구토를 포함하는 다양한 타키키닌 매개 질환 및 증상의 치료 방법을 제공한다.
즉각 과민증은 IgE 항체 반응이 꽃가루와 같은 무해한 항원에 대해 반응하는 경우 일어날 수 있다. 상기 반응동안에 일반적으로 IgE 감작된 매스트 세포에 의해 히스타민과 같은 약리학적 조절자가 연속적으로 방출되어 급성 염증 반응을 일으킨다. 반응의 특징은 반응이 일어나는 조직에 의해 결정되고 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐질환; 두드러기, 혈관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 음식 또는 약물에 의해 원인이되는 위장 알레르기; 경련; 구역질; 구토; 설사 및 눈 알레르기를 포함하는 알레르기성 질환을 일으킨다.
H1수용체의 활성화를 통한 이의 효과를 나타내는 히스타민은 즉시 과민증에 관여하는 상기 반응의 중요한 조절자이다. 알레르기 비염의 급성 단계에서, 히스타민 H1수용체 길항제는 비강 소양증, 콧물 및 상기 증상과 연관된 재채기를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀진다. 그러나, 히스타민 H1수용체 길항제는 비강 질환을 경감시키는데 덜 효과적이다. 비염에서 알러젠에 대한 급성 반응 이후에 종종 염증화된 점막이 항원 및 비특이적 자극제 모두에 과민성을 나타내는 만성 염증 반응이 나타난다. 히스타민 H1 수용체 길항제는 또한 반응의 만성 단계의 증상을 경감시키는데 비효과적이다.
본 발명은 화학식 1의 신규하고 유용한 히스타민 길항제 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 히스타민 길항제로서 본 발명은 화학식 1의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여 계절성 비염 및 정맥동염을 포함하는 알레르기성 비염; 천식과 같은 폐질환; 두드러기, 혈관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염과 같은 알레르기성 피부염; 음식 또는 약물에 의해 원인이되는 위장 알레르기; 경련; 구역질; 구토; 설사 및 눈 알레르기를 포함하는 알레르기성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
히스타민 뿐만 아니라, 타키키닌, 특히 물질 P는 또한 알레르기 반응에 대해 중요한 공여 인자이고 히스타민 반응에 의해 일어나는 것과는 명백히 다른 증상을 일으킨다. 이것은 혈관 주변에 위치하고 비강 점막의 내막내에 위치한 삼차신경원의 감각 신경이 히스타민과 같은 자극제 또는 염증 매개인자에 의해 자극되는 즉시 타키키닌을 방출함으로써 일어난다.
알레르기 비염을 앓는 환자는 이의 비염 증상이 있는 경우 보다 높은 수즌의 물질 P가 비강내에 존재하는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: Mosimann et al. J. Allergy Clin. Immunol. 92(1993); Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 41(1994); and Wantanabe et all., Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol., 102, 16(1993)]. 사람에게서, 타키키닌의 국부적 또는 정맥내 투여는 알레르기성 비염에 있어서 비강 장애, 염증 세포의 점증원, 선 분비 및 미세혈관 누출을 일으킨다. 물질 P에 의해 발생하는 비강 장애는 NK1수용체에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., 144, 630(1991); Devillier et al., Eur. Respir. J. l, 356(1988)]. 추가로, 후기 단계의 알레르기 반응에서 일어나는 비강 감응성 및 과민성과 같은 감각 신경-매개 효과는 또한 타키키닌 방출이 원인이 된다[문헌 참조: Anggard, Acta Otolaryngol. 113, 394(1993)]. 만성 캅사이신 투여후 비강 감각 신경에서 타키키닌의 고갈은 영향받은 환자에게서 비염 증상을 개선시킨다[문헌 참조: Lacroix et al., Clin. and Exper. Allergy, 21, 595(1991)].
H1수용체에 대한 히스타민 효과의 길항작용은 비염과 같은 알레르기성 질환의 치료에 유용하다. 마찬가지로 타키키닌 효과의 길항작용, 특히 이의 바람직한 수용체에 대한 물질 P는 알레르기 질환과 동시에 발생하는 증상의 치료에 유용하다. 따라서, H1및 NK1수용체 모두에 친화성을 갖는 길항제의 잠재적인 잇점은 양 수용체를 통해 매개되는 알레르기성 질환의 임상적 증후를 감소시키거나 예방할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 타키키닌 및 히스타민 모두의 길항제인 화학식 1의 신규하고 유용한 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여 타키키닌 및 히스타민 모두의 길항제로서 본 발명은 계절성 비염 및 정동맥염을 포함하는 알레르기성 비염; 및 코흔 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는 장 염증 질환을 포함하는 알레르기성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 치료되는 것으로 기술된 다양한 질환 및 증상은 당해 기술분야의 기술자에게 널리 공지되고 인정되고 있다. 또한 당해 기술분야의 기술자는 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 사용하여 현재 질환을 앓는 환자를 치료하거나 질환을 앓는 환자를 예방적으로 치료함에 의해 연관된 질환에 영향을 줄수 있는 것으로 인지되고 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 특정 알레르기성 질환을 앓는 포유동물과 같은 온혈동물을 언급한다. 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람은 용어의 의미 범위내에 포함되는 동물의 예인 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 화학식 1의 화합물의 "치료학적 유효량"은 본원에 기술한 질환을 억제하는 데 효과적인 양을 언급한다. 용어"억제"는 본원에 기술한 질환의 진행을 지연시키고 중단시키며 억제시키거나 정지시킬 수 있는 모든 방법을 언급하는 것으로 의도되지만 필연적으로 모든 질환 증상의 총체적인 제거를 의미하는 것은 아니며 질환의 에방 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
치료학적 유효량은 통상적인 기술을 사용하고 유사한 상황하에서 수득된 결과를 관찰함으로써 당해 기술분야의 기술자로서 담당 진단전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량을 결정하는 데 있어서, 담당 진단전문가는 포유동물의 종; 이의 크기, 나이, 및 건강 상태, 관여된 특정 질환, 관여도 또는 질환의 심각성, 환자 개인의 반응, 투여될 특정 화합물, 투여방식, 투여될 제제의 생물 유용성 특징, 선택된 투여 섭생, 부수적인 약물의 용도 및 다른 적절한 상황을 포함하여 투여량, 인자수를 고려하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량은 하루 체중 킬로그램당 약 0.1밀리그램(mg/kg/일) 내지 약 100mg/kg/일의 다양한 것으로 예상된다. 바람직한 양은 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
상기 기술한 질환을 않는 환자의 치료를 수행함에 있어서, 화학식 1의 화합물은 경구, 흡입 및 비경구 경로를 포함하여 유효량의 화합물이 생유용하게 하는 어떠한 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 연무제 또는 건식 산제의 흡입, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장내, 국소적에 의해 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 또는 흡입 투여가 일반적으로 알레르기성 질환의 치료에 바람직하다. 제제를 제조하기 위해 당해 기술자는 선택된 화합물의 특징, 치료될 질환 또는 증상, 질환 또는 증상의 진행단계 및 또 다른 적절한 환경에 따라 적당한 투여형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다[문헌참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990)].
본 발명의 화합물은 단독 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있고 이의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물은 그자체가 효과적이지만 안정성, 결정화의 편리함, 증진된 용해도 등의 목적을 위해 산 부가염 또는 염기 첨가염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되거나 연합된 화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에 널리 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위해 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소적 용도로 사용될 수 있고 정제, 캅셀제, 연무제, 흡입제, 좌제, 용제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 겔라틴 캅셀내에 봉입될 수 있거나 정제로 압착될 수 있다. 치료학적 경구 투여 목적을 위해 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 잇고 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭시르제, 좌제, 실제, 웨이퍼, 초잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 4% 이상의 본 발명의 화합물, 활성 성분을 포함해야하지만 특정 형태에 다라 다양할 수 있고 편리하게는 약 4중량 % 내지 70중량 % 단위일 수 있다. 조성물중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 당해 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제 및 트로키제등은 또한 하기의 하나이상의 애쥬반트를 포함할 수 있다:
미세결정 셀룰로즈와 같은 결합제; 고무 트라가칸트 또는 겔라틴; 전분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤할제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활주제 및 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제가 첨가되거나 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향과 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 형태가 캅셀인 경우 상기 유형의 물질뿐만 아니라 폴리에틸렌글리콜 또는 지방 오일과 같은 액성 담체를 포함할 수 있다. 또 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 예를 들어, 코팅제와 같은 또 다른 다양한 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈거, 쉘락, 또는 또 다른 장용피로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 감미제로서 슈크로즈를 포함할 수 있고 방부제, 염료 및 착색제 및 향제를 포함할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양이 비독성 이어야만 한다.
치료학적 비경구 투여 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 용제 또는 현탁제로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 본 발명의 화합물을 포함해야 하지만 0.1 내지 약 50중량%로 다양할 수 있다. 상기 조성물중에 존재하는 화학식 1의 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 바람직한 조성물 및 제제는 당해 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 연무제 또는 건식 산제와 같은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 전달은 액화되거나 압축된 가스 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 제제를 분산시키는 적합한 펌프 시스템에 의해 성취될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 흡입에 의한 투여용 제제는 1단계, 2단계 또는 3단계 시스템으로 전달될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 분무에 의한 투여를 위해 다양한 시스템이 유용하다. 건식 산제는 화학식 1의 화합물을 적당한 입자 크기로 펠렛화 또는 밀링하거나 펠렛화되거나 밀링된 화학식 1의 화합물을 락토즈등과 같은 적합한 담체 물질과 혼합함으로써 제조된다. 흡입에 의한 전달은 필수적인 컨테이너, 활성화제, 밸브, 서브컨테이너 등을 포함한다. 흡입에 의한 분무를 위해 바람직한 분무제 및 건식 산제는 당해 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국부적으로 투여될 수 있고 그러한 경우에 담체는 적합하게 용제, 연고제 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 베이스는 하기성분중 하나 이상을 함유할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알콜과 같은 희석제 및 유화제 및 안정화제. 국부 제제는 화학식 1 또는 이으 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
용제 또는 현탁제는 또한 하나 이상의 하기 애쥬반트를 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 또 다른 합성 용매와 같은 살균된 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 나트륨 비설피트와 같은 항산화제; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화 나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 삼투성 조정제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀제, 1회용 주사기 도는 다중 투여 바이엘내에 봉입될 수 있다.
실시예 A
예상되는 길항제에 의한 히스타민 H1 수용체에 결합하는 [3H]-피릴아민의 길항작용
당해 분야의 기술자는 사람 히스타민 H1 수용체 유전자로 형질감염된 랫트 뇌 또는 중국산 햄스터 난세포(CHOpcDNA3HIR 세포)에서 평가된 바와 같이 제안된 히스타민 길항제의 H1 수용체 친화도를 측정할 수 있다. 랫트 뇌에서 연구하기 위해 젊은 암컷 랫트를 단두법에 의해 희생시키고 즉시 뇌를 제거한다. 피질을 절개하고 즉시 사용하거나 -20℃에서 저장한다. 중국산 햄스터 난세포내에서 연구를 위해 군집세포를 배양 플라스크로부터 신선하게 긁어낸다. 조직 또는 세포를 50mM 인산 칼륨 나트륨 20ml 중의 폴리트론(15초 동안 설정 번호 6)으로 균질화시킨다(4℃에서 pH 7.4). 균질물을 4℃에서 12분 동안 48,000 x g에서 원심분리한다. 펠렛을 40mg/ml의 농도로 배양 완충액(실온에서 pH 7.4, 50mM 인산 칼륨 나트륨, 0.1% 소 혈청 알부민 포함) 중에서 폴리트론(15초동안 설정 번호 6)을 사용하여 재현탁시키고 즉시 튜브에 첨가하여 분석을 개시한다. 막의 조 현탁액의 단백질 함량을 문헌[참조: O.H. Lowery et al., J. Biol. Chem., 193 265(1951)]의 방법으로 결정할 수 있다.
결합 분석은 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM 인산칼륨 나트륨(실온에서 pH 7.4)중에 12 x 75mm 폴리프로필렌 튜브 중에서 2회 수행한다. 라디오리간드인 [3H]-피릴아민을 배양 완중액 중에서 2nM의 농도로 희석하고 각각의 튜브(50uL)에 첨가한다. 시험 화합물을 배양 완충액(10-10 내지 10-5 M)중에 희석하고 적당한 튜브(50ul)에 첨가한다. 잘 혼합된 조직 현탁액 250uL를 첨가하여 분석을 개시한다. 최종 배양 용적은 0.5mL이다. 30분 동안 실온에서 분석을 수행한다. 0.9% 염화 나트륨 용액(4℃) 3.5ml을 첨가하여 배양을 종료하고 브란델 세포 수거기를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌이민 중에 밤새 예비 침지된 GF/B 필터를 통해 여과한다. 여과기를 배양 완충액의 2개의 3.5ml의 분획으로 신속하게 세척하고 섬광 바이엘로 옮긴다. 9ml의 용적을 바이엘에 첨가한다. 바이엘을 흔들어 주고 액성 섬광 분광기로 계수하기 전에 4시간 동안 방치한다. 어떠한 시험 화합물을 포함하지 않는 튜브와 10uM 프로메타진을 함유하는 튜브간의 차이로서 특이적 결합을 결정한다. 전체 막 결합 방사능은 일반적으로 튜브에 첨가된 것의 약 5%이다. 특이적 결합은 일반적으로 문헌[참조: M.D. Debacker et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun., 197(3) 1601(1991)]의 방법으로 결정된 바와 같이 전체 결합의 75% 내지 90%이다.
검색 투여량(10uM)에 결합하는 리간드 결합의 50% 억제를 유발하는 화합물의 몰 농도는 IC50 값이고 n개의 분리된 실험에 대한 누적 평균(± S.E.M.)으로서 표시한다.
실시예 B
예상되는 길항제에 의한 NK1 수용체에 결합하는 요오드화된 타키키닌의 길항작용
당해 분야의 기술자는 기니아 피그 폐에서 평가된 바와 같이 제안된 타키키닌 길항제의 NK1수용체 친화도를 측정할 수 있다[참조문헌: Keystone Biologicals, Cleveland, OH]. 조직을 15용적의 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃) 중에서 폴리트론을 사용하여 균질화시키고 원심분리한다. 펠렛을 트리스-HCl 완충액 중에 재현탁시키고 원심분리한다. 펠렛을 재현탁에 의해 2회 세척한다. 최종 펠렛을 배양 완충액 40mg/ml의 농도로 재현탁시키고 사용전에 15분이상도안 실온에서 유지한다.
수용체 결합은 50mM 트리스-HCl(실온에서 pH 7.4), 0.1% 혈청 알부민, 2mM 염화망간, 바시트라신 40㎍/ml 바시트라신, 4㎍/ml 류펩틴 및 키모스타틴, 1uM 티오르판 및 다양한 투여량의 예상되는 타키키닌 길항제를 포함하는 최종 용적 500ul의 완충액중의 125I-볼톤 훈터 Lys-3 표지된 물질 P 0.1nM에 2회에 걸쳐 막 제조물 250ul를 첨가함으로써 개시된다. 실온에서 90분 동안 배양한다. 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)을 첨가하여 결합을 종료하고 0.1% 폴리에틸렌이민에 예비 침지된 GF/B 여과기를 통해 진공하에 여과한다. 여과기에 결합한 방사능을 감마 계수기로 정량한다. 비특이적 결합은 1uM 물질 Pdml 존재하의 결합으로서 정의된다.
특이적 결합은 전체 결합 중에서 비특이적 결합을 공제하여 계산된다. 시험 화합물 또는 표준 물질에 의한 물질 P 결합의 경쟁을 상기 최대 경쟁의 %로서 표시한다. IC50값(수용체 결합의 50%를 억제하는데 요구되는 농도)을 반복적인 곡선 적의화 프로그램[GraphPAD Inplot, San Diego, CA]을 사용한 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 각각에 대해 산정한다.
실시예 C
기니아 피그 회장중의 히스타민(H1) 길항작용
당해 분야의 기술자는 히스타민 매개 평활근 수축을 억제하는 화합물의 능력을 평가함에 의해 본 발명의 화합물이 시험관내 H1 수용체 길항제라는 것을 결정할 수 있다. 체중 200 내지 450그램인 수컷 하틀리 기니아 피그를 CO2로 질식시켜 희생시킨다. 약 20cm 길이의 회장 단편을 제거하고 2cm 단편으로 절단한다. 각각의 회장 단편을 티로드 용액을 포함하는 37℃의 기관 욕조에 놓고 95% O2/5% CO2로 일정하게 통기시킨다. 티로드의 용액은 하기 조성을 갖는다: 염화 나트륨 136.9mM, 염화 칼륨 2.68nM, 염화 칼슘 1.8mM, 인산이수소나트륨 0.42mM, 중탄산나트륨 11.9mM 및 덱스트로즈 5.55mM. 수축을 등장 변환기(글래스 FT03C)로 측정하고 폴리그래프 기록기 및/또는 컴퓨터로 기록한다. 회장 스트립을 0.1g의 인장을 사용하여 로딩하고 실험을 시작하기 전에 최소 30분 동안 평형화시킨다. 조직을 비히클 또는 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 예비 배양하고 히스타민을 투여한다.
경쟁성 H1수용체 길항제는 최대 반응의 억제없이 오른쪽으로의 히스타민 투여 반응 곡선의 평행 전환을 나타낸다.
길항작용의 효능은 전환 등급으로 결정하고 오른쪽으로의 2배수 전환을 나타내는 길항제의 음성 로그 몰 농도인 pA2값으로서 표현된다. pA2값은 쉴드 분석을 사용하여 계산된다[문헌참조: O. Arunlakshana and H.O. Schild, Br. J. Pharmacol Chemother. 14, 48-58(1958)]. 쉴드 분석에 의해 수득된 선의 기울기가 서로 상당한 차이가 없는 경우 화합물은 경쟁 길항제로서 작용하는 것이다.
실시예 D
예상되는 길항제에 의한 시험관내 타키키닌-유도된 포스파티딜이노시톨(PI) 전환수의 길항작용
당해 분야의 기술자는 NK1 수용체 길항제의 존재 및 부재하의 UC11 셀 내에서의 물질 P-유도된 포스파티딜이노시톨(PI, 이노시톨 포스페이트) 축적을 측정함으로써 NK1 수용체 길항작용을 결정할 수 있다. 세포를 분석하기 2일 또는 3일전에 웰당 125,000 세포가 되도록 24-웰 플레이트에 접종한다. 세포를 0.2uM 미오-[2-3H(N)]이노시톨(American Radiolabeled Chemicals Inc., specific activity; 20 uCi/mmol) 0.5ml과 함께 분석하기 20 내지 24시간 전에 로딩한다. 배양된 세포를 5% CO2환경하의 37℃에서 유지한다.
분석 당일날에 배지를 흡인시키고 세포를 바시트라신 40ug/ml, 류펩틴 및 키모트립신 각각 4ug/ml, 0.1% 소 혈청 알부민, 10uM 티오르판 및 10mM 염화리튬을 포함하는 RPMI-1640 배지 중에서 배양한다. 15분 후에 시험 화합물을 0.1mL 용적내의 셀에 첨가한다. 15분 후에 물질 P를 다양한 농도 UC11 셀에 첨가하여 반응을 개시함에 이어서 최종 용적 1mL중의 5% CO2 환경하의 37℃에서 60분 동안 배양한다. 반응을 종료시키기위해 배지를 흡인하고 메탄올(0.1ml)을 각각의 웰에 첨가한다. 2개의 메탄올 분액(0.5mL)을 웰에 첨가하여 세포를 수거하고 클로로포름 내성 튜브에 가한다. 클로로포름(1ml)을 각각의 튜브에 첨가함에 이어서 2차 증류수(0.5ml)를 첨가한다. 샘플을 15초동안 볼텍싱하고 10분 동안 1700 x g에서 원심분리한다. 수성(최상부)상의 분액(0.9ml)을 제거하고 2차 증류수(2ml)에 첨가한다. 혼합물을 볼텍싱하고 50% 바이오 래드 AG 1-X8(포르메이트 형태, 100 내지 200 메쉬) 교환 칼럼(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)상으로 로딩한다. 칼럼을 1) 2차 증류수 10ml, 2) 5mM 이나트륨 테트라보레이트/60mM 나트륨 포르메이트 5ml, 및 3)1M 암모늄 포르메이트/0.1M 포름산 2ml과 함께 순서대로 세척한다. 제3 용출물을 수거하고 9ml의 섬광 유체 중에서 계수한다. 유기상(최하부) 50ul 분액을 제거하고 섬광 바이엘 중에서 건조시키고 7ml 섬광 유체 중에서 계수한다.
수성상 분액(총 이노시톨 포스페이트)중의 DPM 대 유기상 분액(혼입된 전체[3H]이노시톨) 50ul 중의 DPM의 비를 각각의 샘플에 대해 계산한다. 데이터를 기본 수준이상에서 효능제 유도된 [3H]-이노시톨 포스페이트의 축적되는 퍼센트로서 나타낸다. 시험 화합물 및/또는 표준물의 존재 비율을 대조구 샘플(비자극 효능제)과 비교한다.
투여량-반응 그래프를 작성하고 타키키닌-유도된 포스파티딜이노시톨 전환수를 억제하는 시험 화합물의 능력을 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정한다. 데이터를 기본 수준이상의 축적되는 전체 이노시톨 포스페이트의 퍼센트 자극으로서 표현하고 물질 P에 의해 나타나는 최대 반응으로 표준화시킨다. 칠드 분석을 투여량 반응 곡선을 사용하여 수행하고 경쟁 길항제의 농도를 나타내는 값을 수득하며 상기 값은 효능제 투여량에서 예상되는 양의 절반으로 효능제의 투여 효과를 감소시키는 길항제의 몰 농도의 음성 로그인 pA2로서 표현한다. 칠드 분석에 의해 수득되는 선의 기울기는 화합물이 경쟁 길항제로서 작용하는 선의 기울기와 상당한 차이가 있지 않다.
실시예 E
생체내 H1(또는 NK1) 길항작용의 평가
당해 분야의 기술자는 기니아 피그내에서 히스타민(또는 물질 P) 유도된 구반의 형성을 억제하기 위한 화합물의 능력을 평가함에 의해 본 발명의 화합물이 생체내 즉시 과민증 반응을 매개한다는 것을 결정할 수 있다. 동물을 펜토바르비톨(복강내)로 마취시킨다. 배면 피부의 털을 건고 시험 화합물의 투여후 적당한 시간에 가여진 부분에 히스타민(또는 물질 P)을 피내 주사한다. 투여량, 투여경로 및 투여시간은 실험 계획에 따라 다양할 수 있다. 상기 실험 계획은 당해 기술 분야에서 널리 공지되고 평가되어 있다. 피내 투여후 즉시 동물에 1% 에반 청색 염료를 정맥내 주사하여 구반이 가시화되도록 한다. 투여후 적절한 시간에 동물에게 CO2흡입시켜 희생시킨다. 피부를 제거하고 구반 각각의 직경을 2개의 직각 방향에서 측정한다.
구반 반응은 부종 반응의 지수로서 사용한다. 구반 반응의 억제 %는 약물 처리된 그룹을 비히클 처리된 그룹과 비교함으로써 계산한다. 투여 반응 억제 곡선의 선형 회귀를 사용하여 mg/kg으로 나타내는 ED50값을 결정하고 이 값은 히스타민 유도된 피부 구반을 50%로 억제하는 화합물의 투여량이다.
실시예 F
생체내 NK1길항작용의 평가
당해 기술 분야의 기술자는 또한 기니아 피그 도관내 물질 P-유도된 혈장 단백질 일혈을 억제하는 화합물의 능력을 평가하여 본 발명의 화합물이 생체내 NK1 수용체 길항제라는 것을 결정할 수 있다. 후모세관 세정맥을 통한 물질 P-유도된 단백질 누출을 기니아 피그 도관내 에반 블루 염료 축적을 측정함으로서 평가한다.
예상되는 길항제가 정맥내로 투여될 경우 동물을 펜토바르비톨로 마취시킴에 이어서 에반 블루 염료(0.9% 염화나트륨 용액 중에서 제조함, 20mg/kg, 정맥내)를 주사한다. 염료를 투여한지 1분후 길항제를 정맥내 투여함에 이어서 물질 P(0.3nmole/kg, 정맥내)를 투여하고 5분후에 과량의 염료를 0.9% 염화나트륨 용액50ml로 심장 관류에 의해 순환계로부터 제거한다.
예상되는 길항제가 경구적으로 투여되는 경우, 투여한지 1시간 후에 동물을 펜토바르비톨로 마취시키고 에반스 블루 염료(20mg/kg, 정맥내., 0.9% 염화나트륨 용액 중에서 제조함)를 주사한다. 염료를 투여한지 1분후, 물질 P(0.3nmole/kg, 정맥내)를 투여하고 5분후 과량의 염료를 0.9% 염화나트륨 용액 50ml로 심장 관류에 의해 순환계로부터 제거한다. 도관 및 1차 세기관을 제거하고 염료를 블롯팅하고 무게를 잰다.
염료 정량은 50℃에서 24시간 동안 포름아미드 중에서 조직을 추출한후 분광학적으로(620nm) 측정한다. 백그라운드(효능제가 없는 염료)로부터 값을 공제한다. ED50(물질 P-유도된 혈장 단백질 일혈을 50% 억제하는 화합물의 투여량)을 선형 회귀 분석으로부터 계산한다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R'은 수소, 할로겐, -OCF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R"은 수소 또는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
    R20은 수소, C1-C4알킬 및 -CF3로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    Ar1은,,및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
    X는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
    R3은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)W-O-(CH2)tCO2R8, -(CH2)jCN, -(CH2)uCO2R6, -(CH2)uC(O)NR16R17, -(CH2)pAr2, -(CH2)W-O-R7, -CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -(CH2)2CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH=C(CH3)2및 -(CH2)qS(O)kR19로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    w는 2 내지 5의 정수이고;
    t는 1 내지 3의 정수이고;
    j는 1 내지 4의 정수이고;
    u는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    g는 2 또는 3이고;
    k는 0 내지 2의 정수이고;
    R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R7은 C1-C4알킬, -(CH2)y-CF3, -CH2CN 또는및로 구성되는 그룹 중에서 선택된 라디칼이고;
    v는 1 내지 3의 정수이고;
    y는 0 내지 2의 정수이고;
    R14는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 및 -CO2R15로 구성된 그룹 중에서 선택되고;
    R15는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R16은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R17은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    Ar2는,,,및로 구성되는 그룹 중에서 선택된라디칼이고;
    R9은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 및 -CO2R13로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R13은 수소 및 C1-C4알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
    R11은 수소, -CH3및 -CH2OH로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    R12은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    R18은 수소, 할로겐, -CH3및 -CH2OH로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;
    R19는 C1-C4알킬 또는 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 하기 구조식의 라디칼인 화합물.
    상기식에서,
    R3및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, R4가 -(CH2)w-O-R7인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, w가 2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R7이 에틸인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R7이 2,2,2-트리플루오로에틸인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R4가 -(CH2)pAr2인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, p가 1인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar2가 4-플루오로페닐인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Ar2가 푸르-2-일인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, Ar2가 푸르-3-일인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-에톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-N-메틸-N-(4-(4-(1-(푸르-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일-아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)부틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 또는 이의 혼합물인 화합물.
  18. 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 하나 이상의 불활성 담체와 혼합되거나 결합된 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 알레르기성 비염을 치료하는 방법.
  21. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 천식을 치료하는 방법.
  22. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 구토를 치료하는 방법.
  23. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
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