JPH0114236B2

JPH0114236B2 -

Info

Publication number: JPH0114236B2
Application number: JP54017784A
Authority: JP
Inventors: Fureeru Danieru; Mafuarando Jannpieeru
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1979-02-17
Publication date: 1989-03-10
Also published as: PT69220A; NZ189638A; EP0003920A1; GR66844B; SU810081A3; RO76642A; NO150483B; PL117264B1; DK146046C; CA1126732A; HU178075B; DE2960109D1; NO790515L; NO150483C; YU26879A; AR227623A1; GB2014576B; EP0003920B1; DK50279A; FR2417512A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規チエノ〔３，２―ｃ〕及び〔２，
３―ｃ〕ピリジン誘導体、その製造方法並びにそ
の医薬としての応用に関する。本発明の新規誘導体は次式：

【式】及び

【式】｛式中、 R¹及びR²は独立して水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、場合によつてはフ
エニル核が１つもしくはそれ以上のハロゲン原子
もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基もしくはトリフルオロメチル基で置換された
アリールまたはアラルキル基、ピリジルメチル基
または次式：（式中、ｎは２もしくは３を表わし、 R³及びR⁴は独立して炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表わすか、またはこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて酸素原子、硫黄原子
及び炭素原子数１ないし４のアルキル基を結合し
ていてもよい窒素原子のうちのいずれかの第二ヘ
テロ原子を有して良い複素環を形成する。）で表わされる基を表わすか、または R¹及びR²はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
（窒素原子は低級アルキル基、ベンジル基又はそ
れ自身場合によつては１つもしくはそれ以上のハ
ロゲン原子もしくは低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはトリフルオロメチル基で置換されて
いてもよいフエニル基を結合していても良い。）
のうちのいずれかの第二ヘテロ原子を有して良い
複素環を形成する。｝で表わされる構造のうちの１つを有する。本発明はまた、上記誘導体と薬学上使用し得る
無機もしくは有機酸との酸付加塩もその範囲に含
むものである。 R¹及び／またはR²がアラルキル基を表わす場
合、後者は典型的にはベンジル基またはフエネチ
ル基であり、それらがヘテロアラルキル基を表わ
す場合、後者は典型的には（３―ピリジル）メチ
ルまたは（４―ピリジル）メチル基である。「低級アルキル基」または「低級アルコキシ
基」とは、炭素原子数１ないし６また特に１ない
し４の基を意味するものとする。本発明はまた次式：（式中、R¹及びR²は前記で与えられた意味を
有する。）で表わされるアミンを、次式または
：

【式】または

【式】（式中、Ｒは炭素原子数１ないし３のアルキル
基を表わす。）で表わされる混合無水物と反応さ
せることよりなるそれぞれ式もしくは式の誘
導体を得る方法にも関する。式及び式の出発化合物は、トリエチルアミ
ンの存在下で、次式もしくは：

【式】または

【式】で表わされるチエノピリジンを、次式： ClCOOR （式中、Ｒは前記で与えられた意味を有する。）
で表わされるアルキルクロロホルメートと縮合さ
せることによつて製造することができる。両反応は好ましくは同じ容器中で逐次実施す
る。すなわちまず混合無水物及びを−５℃な
いし15℃の温度でクロロホルムもしくは塩化メチ
レンのような不活性溶媒中で製造し、次に純粋な
もしくはベンゼントルエンクロロホルムもしくは
塩化メチレンのような溶媒に溶解したアミン：を同じ温度で加え、その後その混合物を室温で放
置する。出発物質として使用するチエノピリジン及び
は、次式：

【式】または

【式】で表わされる化合物を硝酸と反応させ、得られる
化合物を脱水しアルカリ金属水酸化物との反応及
びそれに続く中和反応によつて該化合物のニトロ
ソ基を除去する方法によつて製造できる。式もしくはの出発物質は次式：

【式】または

【式】で表わされる化合物と、水性ホルムアルデヒド溶液とを、強酸の存在
下で反応させることによつて製造できる。以下に実施例により、本発明を説明するが、本
発明はこれらのみに限定されるものではない。実施例１６―メチルアミノカルボニル―チエノ〔３，２
―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₃ 誘導体No.１ 10℃に保つた乾燥クロロホルム（500c.c.）中に
６―カルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン
（10ｇ；0.050モル）及びトリエチルアミン（5.6
ｇ；0.057モル）を溶解した溶液に、激しく撹拌
しながらゆつくりとクロルギ酸エチル（6.2ｇ；
0.057モル）を加える。添加完了後撹拌をさらに
室温で40分間行い、次いでこれにベンゼン（50
c.c.）中にメチルアミン（２ｇ；0.064モル）を溶
解した溶液を滴加する。反応混合物を室温で４時
間放置し、蒸発乾固し、残留物をエーテルに溶解
する。エーテル相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。固体残留物をベンゼン―ジイソプロピルエーテ
ル中から再結晶する。うす桃色の結晶、融点99
℃、収率79％。実施例２６―β―ジメチルアミノエチルアミノカルボニ
ル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NH（CH₂）₂（CH₃）₂
誘導体No.２ 10℃に保持した乾燥クロロホルム（300c.c.）中
に、６―カルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリ
ジン（10ｇ；0.056モル）及びトリエチルアミン
（5.6ｇ；0.057モル）を溶解した溶液に、激しく
撹拌しながらクロルギ酸エチル（6.2ｇ；0.057モ
ル）をゆつくりと加える。添加完了後室温でさら
に40分間撹拌を続け、その後β―ジメチルアミノ
エチルアミン（5.4ｇ；0.061モル）を滴加する。
反応混合物を室温で3.5時間放置し、蒸発乾固し、
残留物を1N塩酸に溶解する。酸性水相をエーテ
ルで洗浄し、6N水酸化ナトリウムでアルカリ性
とし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽
出液を、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
する。油状残留物を二塩酸塩として精製する。ベ
ージユ色の結晶、融点＝170℃（イソプロパノー
ル―メタノール）収率75％実施例３５―（４―Ｐ・クロロフエニル―１―ピペラジ
ニル）カルボニル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリ
ジン誘導体No.３ 10℃に保持した乾燥クロロホルム（250c.c.）中
に５―カルボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジ
ン（12ｇ；0.067モル）及びトリエチルアミン
（6.9ｇ；0.068モル）を溶解した溶液に、激しく
撹拌しながらクロルギ酸エチル（7.3ｇ；0.068モ
ル）をゆつくりと加える。添撹拌を室温でさらに
50分間続けて行い、その後クロロホルム（50c.c.）
に溶解したｐ―クロロフエニルピペラジン（13.2
ｇ；0.067モル）を滴加する。反応混合物を室温
で５時間放置し、その後蒸発乾固し、残留物を塩
化メチレンに溶解する。塩化メチレン相を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られた結晶
を、カラムクロマトグラフイーによつてシリカを
通し、精製する（溶出溶剤：酢酸エチル）。白色
結晶融点＝170℃（イソプロパノール―ジイソ
プロピルエーテル）収率41％実施例４６―エチルアミノカルボニル―チエノ〔３，２
―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHC₂H₅ 誘導体No.４上記化合物は、実施例１と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びエ
チルアミンから製造する。ベージユ色の結晶融点
＝110℃（ジイソプロピルエーテル）、収率87％実施例５５―イソプロピルアミノカルボニル―チエノ
〔２，３―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHC₃H₇ 誘導体No.５この化合物は、実施例１と同様にして、５―カ
ルボキシ―〔２，３―ｃ〕ピリジン及びイソプロ
ピルアミンから製造する。薄茶色の結晶、融点
102℃（ジイソプロピルエーテル）収率80％実施例６６―ｎ・ブチルアミノカルボニル―チエノ
〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHC₄H₉ 誘導体No.６この化合物は、実施例２と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びｎ
―ブチルアミンから製造する。塩酸塩：橙黄色結
晶、融点104℃（アセトニトリル）、収率：55％実施例７６―オクチルアミノカルボニル―チエノ〔３，
２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHC₈H₁₇ 誘導体No.７この化合物は、実施例１と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びオ
クチルアミンから製造する。白色結晶、融点＝63
℃（ジイソプロピルエーテル）収率：54％実施例８６―ジメチルアミノカルボニル―チエノ〔３，
２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝Ｎ（CH₃）₂ 誘導体No.８この化合物は、実施例１と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びジ
メチルアミンから製造する。白色結晶：融点＝93
℃（ジイソプロピルエーテル）；収率：55％実施例９６―ジメチルアミノカルボニル―チエノ〔３，
２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝Ｎ（C₂H₅）₂ 誘導体No.９この化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びジエチ
ルアミンから製造する。ベージユ色の結晶、融点
＝119℃（ジイソプロピルエーテル）収率：80％実施例 10 ６―（１―ピロリジニル）―カルボニル―チエ
ノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例１と同様にして６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びピロ
リジンから製造する。灰白色の結晶、融点＝105
℃（ジイソプロピルエーテル）収率：52％実施例 11 ６―ピペリジノカルボニル―チエノ〔３，２―
ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びピペリ
ジンから製造する。薄茶色の粉末、融点＝145℃
（ジイソプロピルエーテル）収率96％実施例 12 ６―モルホリノカルボニル―チエノ〔３，２―
ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例１と同様にして６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びモル
ホリンから製造する。白色結晶、融点＝136℃
（ベンジン―ジイソプロピルエーテル）収率79％実施例 13 ５―ベンジルアミノカルボニル―チエノ〔２，
３―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₂C₆H₅ 誘導体No.13 この化合物は、実施例１と同様にして、５―カ
ルボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及びベ
ンジルアミンから製造する。ベージユ色の結晶、
融点＝113℃（イソプロパノール）、収率：75％実施例 14 ６―ｏ―クロロベンジルアミノカルボニル―チ
エノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びｏ―ク
ロロベンジルアミンから製造する。ベージユ色粉
末、融点＝169℃（メタノール）収率：58％実施例 15 ６―フエネチルアミノカルボニル―チエノ
〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₂CH₂C₆H₅
誘導体No.15 この化合物は、実施例１と同様にして６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びフエ
ネチルアミンから製造する。ベージユ色の結晶、
融点＝127℃（イソプロパノール―ジイソプロピ
ルエーテル）、収率：66％実施例 16 ６―アリルアミノカルボニル―チエノ〔３，２
―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₂―CH＝CH₂
誘導体No.16 この化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びアリル
アミンから製造する。シユウ酸塩：白色結晶、融
点＝131℃（酢酸エチル）収率：54％実施例 17 ６―プロパルギルアミノカルボニル―チエノ
〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₂≡CH 誘導体No.17 この化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びプロパ
ルギルアミンから製造する。桃色結晶、融点＝
134℃（イソプロパノール―ジイソプロピルエー
テル）収率：60％実施例 18 ６―β―ジエチルアミノエチルアミノカルボニ
ル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NH（CH₂）₂N 誘導体No.18 この化合物は、実施例２と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びβ
―ジエチルアミノエチルアミンから製造する。二
塩酸塩、ベージユ色の結晶、融点＝145℃（イソ
プロパノール―メタノール）収率：81％実施例 19 ６―β―モルホリノエチルアミノカルボニル―
チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例２と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びＮ―
（２―アミノエチル）―モルホリンから製造する。
白色結晶：融点＝104℃（イソプロパノール―ジ
イソプロピルエーテル）収率：71％実施例 20 ６―γ―ジメチルアミノプロピルアミノカルボ
ニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NH（CH₂）₃N（CH₃）₂
誘導体No.20 この化合物は実施例２と同様に６―カルボキシ
―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びγ―ジメチ
ルアミノプロピルアミンから製造する。二塩酸
塩：ベージユ色の結晶、融点＝146℃（エタノー
ル）収率：77％実施例 21 ５―（４―ピリジル―メチル）アミノカルボニ
ル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例３と同様にして、５―カ
ルボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及び４
―アミノメチル―ピリジンから製造する。薄茶色
の結晶、融点＝167℃（イソプロパノール―ジイ
ソプロピルエーテル）収率：78％実施例 22 ６―（４―ピリジル―メチル）アミノカルボニ
ル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例３と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び４
―アミノメチル―ピリジンから製造する。橙色結
晶、融点＝146℃（酢酸エチル）収率：98％実施例 23 ５―（３―ピリジル―メチル）アミノカルボニ
ル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例３と同様にして５―カル
ボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及び３―
アミノメチル―ピリジンから製造する。ベージユ
色の結晶、融点143℃（イソプロパノールジイ
ソプロピルエーテル）収率：73％実施例 24 ６―（３―ピリジル―メチル）アミノカルボニ
ル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例３と同様にして６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び３―
アミノメチル―ピリジンから製造する。ベージユ
色の結晶、融点＝137℃（酢酸エチル）収率：55
％実施例 25 ６―（３―トリフルオロメチル―フエニル）ア
ミノカルボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジ
ンこの化合物は実施例１と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びｍ―ト
リフルオロメチルアニリンから製造する。白色結
晶、融点＝151℃（イソプロパノール―ジイソプ
ロピルエーテル）収率：62％実施例 26 ６―（４―ｐ―トリル―１―ピペラジニル）カ
ルボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例３と同様にして、６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１―
ｐ―トリル―ピペラジンから製造する。ベージユ
色結晶、融点＝150℃（イソプロパノール―ジイ
ソプロピルエーテル）収率：82％実施例 27 ６―（４―ｏ―クロロフエニル―１―ピペラジ
ニル）カルボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリ
ジンこの化合物は実施例３と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１―ｏ
―クロロフエニル―ピペラジンから製造する。ベ
ージユ色結晶、融点＝140℃（イソプロパノール
―ジイソプロピルエーテル）収率：52％実施例 28 ６―（４―ｍ―クロロフエニル―１―ピペラジ
ニル）カルボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリ
ジンこの化合物は、実施例３と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１
―ｍ―クロロフエニル―ピペラジンから製造す
る。白色結晶、融点＝157℃（酢酸エチル）収
率：52％実施例 29 ６―（４―ｐ―メトキシフエニル―１―ピペラ
ジニル）―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例３と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１―ｐ
―メトキシフエニル―ピペラジン。白色結晶融点
＝152℃（酢酸エチル―ジイソプロピルエーテル）
収率：72％実施例 30 ５―（４―ｏ―メトキシフエニル―１―ピペラ
ジニル）―カルボニル―チエノ〔２，３―ｃ〕
ピリジンこの化合物は、実施例３と同様にして、５―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１
―ｏ―メトキシフエニルピペラジンから製造す
る。ベージユ色の結晶、融点＝171℃（イソプロ
パノール）収率：62％実施例 31 ６―カルバモイル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリ
ジン式：NR¹R²＝NH₂ 誘導体No.31 この化合物は、実施例１と同様にして６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及びアン
モニアから製造する。白色結晶、融点＝172℃
（アセトニトリル）収率：68％実施例 32 ５―カルバモイル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリ
ジン式：NR¹R²＝NH₂ 誘導体No.32 この化合物は実施例１と同様にして、５―カル
ボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及びアン
モニアから製造する。白色結晶、融点＝200℃
（アセトニトリル）収率：76％実施例 33 ５―フエネチルアミノカルボニル―チエノ
〔２，３―ｃ〕ピリジン式：NR¹R²＝NHCH₂CH₂C₆H₅
誘導体No.33 この化合物は実施例１と同様にして、５―カル
ボニル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及びフエ
ネチルアミンから製造する。ベージユ色の結晶、
融点＝130℃（イソプロパノール―ジイソプロピ
ルエーテル）収率：79％実施例 34 ６―（４―ベンジル―１―ピペラジニル）カル
ボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例３と同様にして６―カルボ
キシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１―ベ
ンジル―ピペラジンから製造する。二塩酸塩白色
結晶、融点＝187℃（イソプロパノール―エタノ
ール）収率：49％実施例 35 ６―（３，４―ジメトキシ―フエネチル）アミ
ノカルボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は実施例１と同様にして、６―カル
ボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び
（３，４―ジメトキシ―フエネチル）アミンから
製造する。白色結晶、融点＝125℃（イソプロパ
ノール―ジイソプロピルエーテル）収率：77％実施例 36 ５―（３，４―ジメトキシ―フエネチル）アミ
ノカルボニル―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例１と同様にして、５―カ
ルボキシ―チエノ〔２，３―ｃ〕ピリジン及び
（３，４―ジメトキシ―フエネチル）アミンから
製造する。白色結晶、融点＝125℃（イソプロパ
ノール―ジイソプロピルエーテル）収率：73％実施例 37 ６―（４―メチル―１―ピペラジニル）―カル
ボニル―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジンこの化合物は、実施例１と同様にして、６―カ
ルボキシ―チエノ〔３，２―ｃ〕ピリジン及び１
―メチル―ピペラジンから製造する。マレイン酸
塩：茶色粉末、融点＝158℃（イソプロパノール）
収率：83％以下に示す薬理学的及び毒性学的試験データ
は、本発明誘導体の特性を毒性及び耐性の点、及
びその有効作用、典型的には鎮静、抗けいれん及
び抗炎症作用の点から説明するものである。このように本発明は、有効成分としての前記式
もしくはの誘導体または調剤上受容できるそ
の酸付加塩、及び場合によつては治療的に投与可
能な担体から成る、鎮静剤、抗けいれん剤又は抗
炎症剤もまたその範囲内に包含する。毒性試験式及びの化合物はその優れた耐性と低い毒
性のために有用である。急性毒性に関しては、ミラー（Miller）及びテ
インター（Tainter）法により測定したLD₅₀／24
時間／Kg体重（経口投与、マウスは、すべての誘
導体について400mg以上である。同じ方法によるLD₅₀／24時間／Kg体重（静脈
内投与、マウス）は、たとえば誘導体No.１で154
mg、No.２で89mg、No.10で184mg、No.11で130mg、No.
12で350mg、No.18で65mg、No.22で90mg、No.24で96
mg、No.31で105mgである。加えて、種々の動物種に対して行なつた急性、
慢性、亜慢性および長期毒性試験において、いか
なる局所的または全身的反応も認められず、上記
試験中に行なつた生化学的、顕微鏡的または肉眼
的観察においていかなる不都合も異常も認められ
なかつた。薬理学的試験１鎮静作用Ａ挙動調査本調査はサミエル・アーヴイン（Samuel
Irwin）の方法｛薬物評価における動物及び臨
床薬理学技術（Animal and Clinical
pharmacology technics in drugevaluation）
参照｝によつて行なつた。式及びの誘導体
を、マウスに100mg／Kgの用量で経口投与する。
処理動物を、活性化合物の投与後４時間観察す
る。それらの挙動を観察し、加えて、種々の生
理的パラメーター（体温、心泊数及び呼吸数）
を測定する。これらの処理動物においては、音
や環境に対する敏捷性や反応の減少とともに、
心泊数や筋緊張の減少がみられた。Ｂ催眠薬との関連作用式及びの化合物は、催眠薬作用を非常に
顕著に強めるものである。実際催眠量以下のペ
ントバルビタールナトリウムを腹腔内に注射す
る30分前に、本発明化合物100mg／Kgを異なつ
た群のマウスに経口投与すると、明らかに未処
理対照動物に比べて、バルビタール酸塩誘導体
の作用を増強した。実際に、睡眠に入つた動物の数、睡眠に入る
までの平均時間及び睡眠時間は処理群のマウス
については明らかに増加した。多くの活性化合
物について得られた結果を以下の表にまとめ
た。

【表】２抗けいれん作用この作用は電気シヨツクを使つて調べる。ラツ
トに対して電気的―けいれん閾値を越える電気的
な刺激を与えると、実験的なけいれんが起こる。
処理動物および対照動物につきけいれんの各相の
発現及び持続時間また発作の全般的強度につき、
比較調査する。各試験材料について各群10匹のラツトを用い、
それぞれのラツトに該試験材料100mg／Kgを経口
投与する。それぞれのラツトの尾の根もとの片側に電極を
接続し、投与30分後に、ガラスの囲い中に入れた
ラツトに対し、千分の50秒間、120ボルト、50サ
イクル／秒の正弦電流を流す。通電によりおこされたけいれん発作の各相（緊
張性、間代性、筋弛緩）の時間を測定する。各相
の発現及びその持続時間によつて、発作の強度を
０から４の尺度で評価する。式及びの誘導体
は、顕著な抗けいれん作用を有するフエノバルビ
タール（発作強度＝２）とほぼ同様な試験結果を
与えたが、これに対し未処理対照動物においては
最大の発作強度４の発作が起こつた。それぞれの群における発作強度の平均値は誘導
体No.１が2.5、No.４が３、No.５が2.5、No.９が2.5、
No.13が３、No.19が2.5、No.25が2.5、No.30が2.5及び
No.31が2.5であつたため、式及びの化合物は
すべて電気シヨツクに対してかなり防禦作用を有
することが判明した。３抗炎症作用ａカラゲエニン誘発の局所浮腫法１％のカラゲエニン溶液0.1mlをラツトの右後
足の中足骨の屈筋に注射し、この時をＯ時間とす
る。処理群の動物には、加えて、炎症剤の注射の
１時間前また注射と同時に、並びに注射の１及び
2.5時間後に、試験物質を100mg／Kg経口投与す
る。対照群に対する抗炎症作用のパーセントをカ
ラゲエニン投与後の０，１，２，３及び５時間目
にROCHのマイクロメータによる測定によつて
時間毎に測定する。式もしくはの誘導体について得た結果を、
以下の表にまとめる。

【表】

【表】ｂオバルブミン誘発全身浮腫法オバルブミン１ml及び１％エバンスブルー溶液
0.5mlの腹腔内投与をラツトに同時に行なう。一
方で、処理群の動物に対し、オバルブミン投与の
１時間前及び投与と同時に試験誘導体100mg／Kg
を経口投与する。このようにして誘発した浮腫の
強度を症状の進行状態に従つて、１ないし５の尺
度で評価する。平均浮腫強度及び対照群に対する
浮腫反応の減少率（パーセント）を時間毎に測定
する。オバルブミン注射の後２及び３時間目に得られ
る抗炎症作用の割合（パーセント）を、式もし
くはのいくらかの誘導体について以下の表に
挙げた。

【表】上記調査結果により、式もしくはの誘導体
の低毒性及び良好な耐性並びに有用な鎮静、抗け
いれん及び抗炎症作用を有することが確証された
が、上記の特性により本誘導体は人間及び家畜用
薬剤として非常に価値の高いものである。本発明の薬物は経口投与用に、錠剤、被覆錠
剤、カプセル剤、ドロツプ剤、シロツプ剤に加工
処理しても良い。また直腸投与用に坐薬の形とし
ても良いし、また非経口投与用に、注射用溶液の
形としてもよい。各投与単位中に、0.050ないし0.500ｇの有効成
分を含有すると有利である。その１日投与量は、
患者の年令及び治療の条件によつて有効成分
0.050ないし1.50ｇの間で変化させても良い。本発明医薬製剤の処方例を、以下に挙げるが、
これらのみには限定されない。１錠剤誘導体No.１……0.250ｇ賦形剤：コーンスターチ、スアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸２被覆錠剤誘導体No.５……0.150ｇ賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、アラビアゴム、シエラツク、
砂糖、グルコース、白蝋、カルナウバ
蝋、ラクトース、ヒマシ油、アルコー
ル、タートラジン―アルミニウムラツ
カー３カプセル剤誘導体No.13……0.100ｇ賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、ラクトース４坐薬誘導体No.24……0.150ｇ賦形剤：半合成トリグリセリド１坐剤製造に
必要な適量５注射用溶液誘導体No.31……0.100ｇ等張溶液適量を加えて計５mlとする。式もしくはの誘導体は鎮静及び抗けいれん
作用により、攻撃的性格や挙動の混乱を減少さ
せ、精神状態を改善して安定化させることによつ
て被投与者の対人関係を改善する。これらは攻撃
性、怒り、感情の不安定性、興奮及び精神運動障
害等の症例並びにすべての興奮症の発現時に、小
児及び成人に対し適用できる。それらの抗炎症作用のため、短期間もしくは長
期に渡る治療のために投与した場合、炎症反応に
対して有効に作用し、炎症の各段階において浮
腫、分泌過多、及び滲出を制御する。それらは慢
性炎症性リウマチ、変性リウマチ、脱臼状態、急
性痛風の場合、手術後の成形術に、また外傷学、
耳鼻咽喉科学において適用できる。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：【式】または【式】（式中、 R¹及びR²は独立して水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、場合によつては、
フエニル核が１つもしくはそれ以上のハロゲン原
子もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、
水酸基もしくはトリフルオロメチル基で置換され
たアリールまたはアラルキル基、ピリジルメテル
基または次式：（式中、ｎは２もしくは３を表わし、 R³及びR⁴は独立して炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表わすか、またはこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて酸素原子、硫黄原子
及び炭素原子数１ないし４のアルキル基を結合し
ていてよい窒素原子のうちのいづれかの第二ヘテ
ロ原子を有して良い複素環を形成する。）で表わされる基を表わすか、または R¹及びR²はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
（窒素原子は低級アルキル基、ベンジル基又は場
合によつては１つもしくはそれ以上のハロゲン原
子もしくは低級アルキル基、抵級アルコキシ基ま
たはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いフエニル基を結合していても良い。）のうちい
ずれかの第二ヘテロ原子を有して良い複素環を形
成する。）で表わされるチエノ〔３，２―ｃ〕及び〔２，３
―ｃ〕ピリジン誘導体およびその医薬的に使用可
能な付加塩。２次式：（式中、 R¹及びR²は独立して水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、場合によつてはフ
エニル核が１つもしくはそれ以上のハロゲン原子
もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基もしくはトリフルオロメチル基で置換された
アリールまたはアラルキル基、ピリジルメチル基
または次式：（式中、ｎは２もしくは３を表わし、 R³及びR⁴は独立して炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表わすか、またはこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて酸素原子、硫黄原子
及び炭素原子数１ないし４のアルキル基を結合し
ていてもよい窒素原子のうちのいずれかの第二ヘ
テロ原子を有して良い複素環を形成する。）で表わされる基を表わすか、または R¹及びR²はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
（窒素原子は低級アルキル基、ベンジル基又は場
合によつては１つもしくはそれ以上のハロゲン原
子もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いフエニル基を結合していても良い。）のうちい
ずれかの第二ヘテロ原子を有して良い複素環を形
成する。）で表わされるアミンを、次式または：
【式】【式】（式中、Ｒは炭素原子数１ないし３のアルキル
基を表わす。）で表わされる混合無水物と反応させることからな
る次式または：
【式】【式】（式中、R¹及びR²は前記で与えられた意味を
有する。）で表わされるチエノ〔３，２―ｃ〕及び〔２，３
―ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法。３反応を不活性溶媒中、−５℃と＋15℃の間の
温度で、実施することを特徴とする特許請求の範
囲第２項記載の製造方法。４治療上投与可能な担体とともに、有効成分と
して次式もしくは：
【式】【式】（式中、 R¹及びR²は独立して水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、場合によつてはフ
エニル核が１つもしくはそれ以上のハロゲン原子
もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基もしくはトリフルオロメチル基で置換された
アリールまたはアラルキル基、ピリジルメテル基
または次式：（式中、ｎは２もしくは３を表わし、 R³及びR⁴は独立して炭素原子数１ないし４の
アルキル基を表わすか、またはこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて酸素原子、硫黄原子
及び炭素原子数１ないし４のアルキル基を結合し
ていてよい窒素原子のうちのいずれかの第二ヘテ
ロ原子を有して良い複素環を形成する。）で表わされる基を表わすか、または R¹及びR²はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
（窒素原子は低級アルキル基、ベンジル基又は場
合によつては１つもしくはそれ以上のハロゲン原
子もしくは低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いフエニル基を結合していてもよい。）のうちい
ずれかの第二ヘテロ原子を有して良い複素環を形
成する。）で表わされるチエノ〔３，２―ｃ〕及び〔２，３
―ｃ〕ピリジン誘導体またはその医薬的に使用可
能な付加塩を含有してなる、鎮静剤、抗けいれん
剤または抗炎症剤。５単位投与量の剤形として特許請求の範囲第４
項記載の鎮静剤、抗けいれん剤または抗炎症剤。６それぞれの単位投与量中に0.050ｇないし
0.500ｇの有効成分を含有する特許請求の範囲第
５項記載の鎮静剤、抗けいれん剤または抗炎症
剤。