DK146046B - Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK146046B DK146046B DK050279AA DK50279A DK146046B DK 146046 B DK146046 B DK 146046B DK 050279A A DK050279A A DK 050279AA DK 50279 A DK50279 A DK 50279A DK 146046 B DK146046 B DK 146046B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridine
- thieno
- derivative
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- SJOJSVUJOMBMRX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1C=CS2 SJOJSVUJOMBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 thienopyridine carboxamides Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RIIAHEIBOHZBED-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1SC=C2 RIIAHEIBOHZBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 5
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N DIMPEA Natural products COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYHNWHEAZZYBI-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-thieno[3,2-c]pyridin-6-ylmethanone Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 JKYHNWHEAZZYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZQPRCJBASPCX-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)CC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N NUZQPRCJBASPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHVVAXZDIGFCC-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-4-ylmethyl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N ZVHVVAXZDIGFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJSRBPIZOREBL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)CCC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N HMJSRBPIZOREBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOAWQCNMWRECG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)C1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N)(F)F CHOAWQCNMWRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKVDQAWCWYFD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 OPJKVDQAWCWYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AJRPVNWCCIHSQW-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2)CC AJRPVNWCCIHSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVNZNLVVZMLDM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2)C DCVNZNLVVZMLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZPQALWAFMYMH-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylethyl)thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCNC(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 PEZPQALWAFMYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKYSKAQCJRGQO-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylethyl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCNC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 VGKYSKAQCJRGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOHCMBYJBSUED-UHFFFAOYSA-N N-butylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(CCC)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 RBOHCMBYJBSUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEWJNSIILNNNV-UHFFFAOYSA-N N-methylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 PQEWJNSIILNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLUMOSRVGWABQ-UHFFFAOYSA-N N-octylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(CCCCCCC)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 RPLUMOSRVGWABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRFCOJMNAODSV-UHFFFAOYSA-N N-prop-2-ynylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(C#C)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 BGRFCOJMNAODSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLVNBKWGQMWGO-UHFFFAOYSA-N N-propan-2-ylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)NC(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 UVLVNBKWGQMWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- BUJVOXJPMKTVKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-thieno[2,3-c]pyridin-5-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 BUJVOXJPMKTVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTOWABVKPMULJ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]-thieno[3,2-c]pyridin-6-ylmethanone Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2)C UKTOWABVKPMULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XDFAKKANUXSZHO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound O1CCN(CC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 XDFAKKANUXSZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- LNIXDNOUGNCUCN-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound N1(CCCCC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 LNIXDNOUGNCUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- XBLBMLNADTWIJJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound N1(CCCC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 XBLBMLNADTWIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CZXIPBIBWCODNX-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1SC=C2 CZXIPBIBWCODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1C=CS2 TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 146046
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno[3,2-c]- eller [2,3-c]- pyridiner med en af følgende formler ____R1 gQ , - ςχ* * <i, cov 1 2 5 hvori R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en C^-Cg-alkylgruppe, en C2~C4 alkenylgruppe, en C2-C4-alkynylgruppe, en phenyl- eller phenyl-C^-C^-alkylgruppe, der eventuelt i phenylkernen er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoxy-, hydroxy-, 1Q eller trifluormethylgrupper, en pyridyl-C1-C4-alkyl-eller thienyl-C^-C4~alkylgruppe, eller en gruppe med formlen ^r3 -(ch9) n 2 B v.‘ 3 4 hvori n er 2 eller 3, og R og R uafhængigt af hinanden er en C^_4~alkylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, 15 hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere nitrogen kan være substitueret med en C^_4~alkylgruppe, eller hvor R"*" og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, dan-20 ner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitro= gen, hvilket yderligere nitrogenatom kan være substitueret med en C^C^-alkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenyl= gruppe, der eventuelt er substitueret med et til tre halogen= 25 atomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C4-alkoxy- eller trifluormethyl= grupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
U6046 2
Sammenlignet med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse består en fra USA-patentskrift nr. 3.845.065 kendt fremgangsmåde til fremstilling af thienopyridincarboxamider med den almene formel (Ila) i, at man går frem i overensstem-5 melse med følgende reaktionsskema: O Cl Cl u POC1, 1 RNEL· i uuw-ώ—>gy [ svaling | [
COOH COC1 CONHR
(la) (Ila)
Thienopyridincarboxylsyren omdannet til syrechloridet (la) tjener som acyleringsmiddel for aminen RNI^.
I tilfælde af thienopyridincarboxylsyrer, der har syre-10 funktionen fordelt i forhold til pyridinnitrogenatornet, således som det er tilfældet for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlerne (I) og (II), forløber omdannelsen til chlorid ikke.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse benyt-15 tes derfor en anderledes og hidtil ukendt fremgangsmåde, ved hvilken man benytter det blandede anhydridmecl en af de i kravet angivne almene formler (III) eller (IV) som mellemprodukt.
Reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er f.eks. som følger: cicooc2h5 —^ 2o ni i —nr i
VsA^S00B HEt3 ttii)|'0i‘0C2H5 [™Η2 °
C'O^'-C-NHR
3 U6046
En sammenligning mellem de ovenfor anførte reaktionsskemaer viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en hidtil ukendt fremgangsmåde sammenlignet med den i USA patentskrift nr. 3.845.065 beskrevne. Den gør brug af et mellemprodukt, der 5 adskiller sig fra det ved fremgangsmåden ifølge det amerikanske patentskrift benyttede.
Udgangsforbindelserne (III) og (IV) kan fremstilles ved kondensation, i nærværelse af triethylamin, af en thienopyridin med formlen (V) eller (VI) ·“" oCr”" (V) (VI) med et alkylchlorformiat med formlen C1COOR, hvori R har den i kravet anførte betydning.
Denne reaktion og fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretages fortrinsvis i rækkefølge i den samme beholder. De blandede an-15 hydrider (III) og (IV) fremstilles f.eks, først ved temperaturer mellem ~5°C og. +15°C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform eller methylenchlorid, og aminen med formlen HN , hvori R1 og 2 R har de i kravet angivne betydninger, i ren form eller opløst 20 i et opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, chloroform eller methylenchlorid, kan derpå tilsættes ved samme temperatur, hvorefter blandingen henstilles ved stuetemperatur.
Thienopyridinerne (V) og (VI) kan fremstilles ved en frem-25 gangsmåde omfattende omsætning af en forbindelse med formlen: ί 4 146046
OH
^ __λ,ΟΟΟΕ gCr euer ζΧί s T tOOH b
OH
(VID (VIII) med saltpetersyrling og dehydratisering samt fjernelse af den resulterende forbindelses nitrosogruppe ved omsætning med et alkalimetaliiydroxid og efterfølgende neutralisering.
5 udgangsmaterialerne med formlerne (VII) eller (VIII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen
OH COOH
ΠΙ f — rfY
COOH NH2
OH
med en vandig formaldehydopløsning i nærværelse af en stærk syre. ^ 10 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan til oral administration sammensættes som tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, dråber og sirupper. De kan til rektal administration også sammensættes som suppositorier og til parenteral administration sammensættes som injicerbare 15' opløsninger.
Hver enhedsdosis vil fordelagtigt indeholde fra 0,050 g til 0,500 g aktiv bestanddel. Den daglige dosisbehandling kan variere fra 0,050 g til 1,50 g aktiv bestanddel, afhængigt af patientens alder og af den tilstand, som behandles.
20 som følge af deres sedative og antikonvulsive virkning formindsker derivaterne med formlen (I) eller (II) person= lighedsmæssige og opførselsmæssige forstyrrelser og letter personlige kontakter på grund af forbedret mental ligevægt.
De kan administreres til børn og voksne i tilfælde af ag= · gressivitet, irritabilitet, ustabilitet, ophidselse og psykomotorisk uro samt også ved alle manifestationer af excitabilitet.
146046 5 På grund af deres antiinflammatoriske virkning, når de ad= 5 ministreres til kortvarige eller langvarige behandlinger, virker de effektivt på den inflammatoriske reaktion til bekæmpelse af ødem, hypersekretion og exudation under for= løbet af inflammationens forskellige trin. De er velegnede i tilfælde af kronisk inflammatorisk rheumatisme, degene= 10 rativ rheumatisme, abartikulære tilstande, akut podagra, inden for postoperativ plastisk kirurgi, indenfor traumato= logi og inden for oto-rhino-laryngologi.
De efterfølgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Eksempel 1 6-methylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 1 2
Formel (I): NR R = NHCH^. Derivat nr. 1.
Til en opløsning af 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin (10 g, 0,05 mol) og triethylamin (5,6 g, 0,057 mol) i tør chloro= 20 form (500 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethyl= chlorformiat (6,2 g, 0,057 mol) under kraftig omrøring. Ef= ter afsluttet tilsætning fortsættes omrøringen ved stuetem= peratur i yderligere 40 minutter, hvorefter en opløsning af methylamin (2 g, 0,064 mol) i benzen (50 ml) dråbevis sæt= 25 tes dertil. Reaktionsblandingen henstilles ved stuetempe= ratur i 4 timer, inddampes til tørhed, og resten optages i ether. Etherfasen vaskes med mættet, vandig natriumcarbonat= opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til tør= hed.
30 Den faste rest rekrystalliseres fra benzen-diisopropylether. Lyserøde krystaller med smeltepunkt 99°C. Udbytte: 79%.
6
Eksempel 2 146046 6-e-dimethylaminoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridln
Formel (I): NR1^ = NH(CH2)2N(CH3)2- Derivat nr. 2.
Til en opløsning af 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin (10 g, 5 0,056 mol) og triethylamin (5,6 g, 0,057 mol) i tør chlo= roform (300 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethyl= chlorformiat (6,2 g, 0,057 mol) under kraftig omrøring. Ef= ter afsluttet tilsætning fortsættes omrøringen ved stuetem= peratur i yderligere 40 minutter, hvorefter p-dimethylami= 10 noethylamin (5,4 g, 0,061 mol) dråbevis tilsættes. Reak= tionsblandingen henstilles ved stuetemperatur i 3 1/2 ti= me, hvorefter den inddampes til tørhed, og resten optages i IN saltsyre. Den sure, vandige fase vaskes med ether og gøres derpå alkalisk med 6N natriumhydroxid og ekstrahe= 15 res med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne tør= res over tørt natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den olieagtige rest renses via sit dihydrochlorid. Beige kry= staller med smeltepunkt 170°C (isopropanol—methanol). Ud= bytte: 75%.
20 Eksempel 3 5-(4-p-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[2,3-c] -pyridin
Formel (II): NR1R2 = -Cl. Derivat nr. 3.
Til en opløsning af 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyridin (12 g, 25 0,067 mol) og triethylamin (6,9 g, 0,068 mol) i tør chlo= roform (250 ml), der holdes ved 10°C, sættes langsomt ethylchlorformiat (7,3 g, 0,068 mol) under kraftig omrø= ring. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 50 minut= ter, og p-chlorphenylpiperazin (13,2 g, 0,067 mol) opløst 30 i chloroform (50 ml) tilsættes dråbevis. Reaktionsblandin= 7 146046 gen henstilles ved stuetemperatur i 5 timer, hvorefter den inddampes til tørhed, og resten optages i methylenchlorid. Methylenchloridfasen vaskes med en mættet vandig natriumbi= carbonatopløsning, tørres over tørt natriumsulfat og ind= 5 dampes til tørhed. De resulterende krystaller renses ved hjælp af søjlekromatografi gennem silica (elueringsmiddel: ethylacetat).
Hvide krystaller med smeltepunkt 170°C (isopropanol-diiso= propylether). Udbytte 41%.
10 Eksempel 4 6-ethylaminocarbonyl-thienoI3,2-cjpyridin Formel (I): NR^R2 = NHC„Hc. Derivat nr. 4.
Δ D
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 15 ridin og ethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 110°C (diisopropylether). Udbytte: 87%.
Eksempel 5 5-isopropylaminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin
Formel (II): NR^R2 = NH CgH^ . Der;*-vat nr· 5.
20 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]py= ridin og isopropylamin. Lysebrune krystaller med smelte= punkt 102°C (diisopropylether). Udbytte: 80%.
Eksempel 6 25 6-n-butylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin Formel (I) : NR1R2 = NHC^g. Derivat nr. 6.
8 146046
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og n-butylamin. Hydrochlorid: orange-gule krystaller med smeltepunkt 104°C (acetonitril). Udbytte: 55%.
5 Eksempel 7 6-octylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCgH17. Derivat nr. 7.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6- carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og octylamin. Hvide krystaller med smeltepunkt 63°C (di= isopropylether). Udbytte: 54%.
Eksempel 8 6-dimethylaminocarbonyl-thieno[3,2-cjpyridin
Formel (I): NR^R2 = N(CHg)2· Derivat nr. 8.
15 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og dimethylamin. Hvide krystaller med smeltepunkt 93°C (diisopropylether). Udbytte: 55%,
Eksempel 9 20 6-diethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c] pyridin
Formel (I): NR^R2 = N(C2H,-)2. Derivat nr. 9.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri=
din og diethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 119°C
9 146046 (diisopropylether). Udbytte 80%.
Eksempel 10 6- (l-pyrrolidlnyl) -carbonyl-thieno [3,2-c] pyridin
Formel (I) : NR1!*2 = | . Derivat nr. 10.
5 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og pyrrolidin. Off-white krystaller med smeltepunkt 105°C (diisopropylether). Udbytte: 52%.
Eksempel 11 10 6-piperidinocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I) : NR^R2 = . Derivat nr. 11.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og piperidin. Lysebrunt pulver med smeltepunkt 145°C 15 (diisopropylether). Udbytte 96%.
Eksempel 12 6-morpholinocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I) : NR3!*2 = o . Derivat nr. 12.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 20 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og morpholin. Hvide krystaller med smeltepunkt 136°C (benzen-diisopropylether). Udbytte: 79%.
Eksempel 13 10 146046 5- benzylaminocarbonyl-th.ieho [2, 3-c3 pyridin
Formel (II): NR^R2 = NHCI^CgHg. Derivat nr. 13.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= din og benzylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 113°C (isopropanol). Udbytte: 75%.
Eksempel 14 6- o-chlorbenzylaminocarbonyl-th.ieno [3,2-c] pyridin d 10 Formel (I) : NR^R2 = NHCH^—· Derivat nr. 14.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og o-chlorbenzylamin. Beige krystaller med smelte= punkt 169°C (methanol). Udbytte: 58%.
15 Eksempel 15 6-phenethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCH2CH2C6H5. Derivat nr. 15.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 20 ridin og phenethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 127°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte 66%.
U6046
Eksempel 16 11 6-allylaminocarbonyl-thieno [ 3,2:-c] pyridin
Formel (I): NR1R2 = NHCH2-CH=CH2.Derivat nr. 16.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og allylamin. Oxalat: hvide krystaller med smeltepunkt 131°C (ethylacetat). Udbytte: 54%.
Eksempel 17 6-propargylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 10 Formel (X): NR1!*2 = NHCH2C=CH. Derivat nr. 17.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og propargylamin. Lyserøde krystaller med smeltepunkt 134°C . (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 60%.
15 Eksempel 18 6-3-diethylaminoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NRXR2 = NH (CHj) 2N (C^) 2. Derivat nr. 18.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] 20 pyridin og β-diethylarninoethylamin. Dihydrochlorid: beige krystaller med smeltepunkt 145°C (isopropanol-methanol).
Udbytte: 81%.
Eksempel 19 6-3-morpholinoethylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 12 146046 1 ? / \
Formel (I): NR R = NH(CH0)_N o - Derivat nr. 19.
2 2 \_/
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og N-(2-aminoethyl)-morpholin. Hvide krystaller med 5 smeltepunkt 104°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 71%.
Eksempel 20 6-Y-dimethylaminopropylaminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1!*2 = NH(CH2)3N(CH3)2. Derivat nr. 20.
10 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse proceduren ifølge eksempel 2 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin og γ-dimethylaminopropylamin. Dihydrochlorid: beige krystaller med smeltepunkt 146°C (ethanol). Udbytte: 77%.
Eksempel 21 15 5-(4-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno]2,3-c]pyridin
Formel (II) : NR^R2 = _ Derivat nr. 21.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med procedu= ren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyridin og 4-aminomethyl-pyridin. Lysebrune krystaller med smelte= 20 punkt 167°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 78%.
Eksempel 22 6-(4-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin Formel (I): NR1R2 = NHCH2-^Q^N . Derivat nr. 22.
13 146046
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3i2-c]pyri= din og 4-aminomethyl-pyridin. Orange krystaller med smelte= punkt 146°C (ethylacetat). Udbytte: 98%.
5 Eksempel 23 5- (3-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin
Formel (III): NR^R2 = NHCH2~^Q^ . Derivat nr. 23.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= 1° din og 3-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med smelte= punkt 143°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 73%.
Eksempel 24 6- (3-pyridyl-methyl) aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR^R2 = . Derivat nr. 24.
15 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og 3-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med smelte= punkt 137°C (ethylacetat). Udbytte: 55%.
Eksempel 25 20 6-(3-trifluormethyl-phenyl)aminocarbonyl-thieno[3,2-c]pyri=
din CF
rK
Formel (I): NR^R2 = . Derivat nr. 25.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= 25 din og m-trifluormethylanilin. Hvide krystaller med smelte= 14 146046 punkt 151°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 62%. Eksempel 26 6-(4-p-tolyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1^ = N^~^—CH3 . Derivat nr. 26.
5 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og 1-p-tolyl-piperazin. Beige krystaller med smelte= punkt 150°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 82%.
Eksempel 27 10 6-(4-o-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c- pyridin C1
Formel (I) : NR1R2 = . Derivat nr. 27
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 15 ridin og 1-o-chlorphenyl-piperazin. Beige krystaller med smeltepunkt 140°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte: 52%.
Eksempel 28 6-(4-m-chlorphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]py= 20 ridin
Cl
Formel (I): NR1R2 = N—(j^) Derivat nr. 28
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og 1-m-chlorphenyl-piperazin. Hvide krystaller med 15 146046 smeltepunkt 157°C (ethylacetat). Udbytte: 52%.
Eksempel 29 6-(4-p-methoxyphenyl-l-piperazinyl)-thieno[3,2-cj pyrldin
Formel (I): NR1]*2 = N^ )~(q)—OCH3. Derivat nr. 29 5 Denne forbindelse opnås i overensstemmelse med proceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyridin og 1-p-methoxyphenyl-piperazin. Hvide krystaller med smel= tepunkt 152°C (ethylacetat-diisopropylether). Udbytte: 72%.
Eksempel 30 10 5-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[2 ,3-c] BTCWfl 0€H3
Formel (II) : NR1R2 = N\ · Derivat nr. 30
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 5-carboxy-thieno[2/3-c]py= ridin og 1-o-methoxyphenyl-piperazin. Beige krystaller med smeltepunkt 171°C (isopropanol). Udbytte: 62%.
Eksempel 31 6-carbamoyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR1]*2 = NH3. Derivat nr. 31 20 Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]pyri= din og ammoniak. Hvide krystaller med smeltepunkt 172°C (acetonitril). Udbytte: 68%.
146046 16
Eksempel 32 5-carbamoyl-thieno[2,3-c]pyridin 1 2
Formel (II): NR R = NH . Derivat nr. 32.
4
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= 5 ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]py= ridin og ammoniak. Hvide krystaller med smeltepunkt 200°C (acetonitril). Udbytte: 76%.
Eksempel 33 5- phenethylaminocarbonyl-thieno[2,3-c]pyridin 10 Formel (II): NR1R2 = NHCH2CH2CgH5. Derivat nr. 33.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren i eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c]pyri= din og phenethylamin. Beige krystaller med smeltepunkt 130° C (isopropanol-diisopropylether. Udbytte: 79%.
15 Eksempel 34 6- (4-ben2yl-l-piperazinyl)carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin
Formel (I): NR^R2 = N^~^N-CH?CfiHq * Derivat nr.34.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 3 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= 20 ridin og 1-benzyl-piperazin. Dihydrochlorid: hvide krystal= ler med smeltepunkt 187°C (isopropanol-ethanol). Udbytte: 49%.
Eksempel 35 17 146040 6-(3,4-dimethoxy-phenethyl)-aminocarbonyl-thieno[3,2-c]py= ridin - och3
Formel (I) : νΑ2 = NHCH2CH2- 4- OCH^. Derivat nr. 35.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med proce= 5 duren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c]py= ridin og (3,4-dimethoxy-phenethyl) amin. Hvide krystaller med smeltepunkt 125°C (isopropanol-diisopropylether). Ud= bytte: 77%.
Eksempel 36 1° 5-(3,4-dimethoxy-phenethyl)aminocarbonyl-thieno[2 #3-c3py=
ridin OOBL
/
Formel (II) : Ar2 = NHCH2CH2 OCH^. Derivat nr. 36.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 5-carboxy-thieno[2,3-c] i5 pyridin og (3,4-dimethoxy-phenethyl)amin. Hvide krystaller med smeltepunkt 125°C (isopropanol-diisopropylether). Ud= bytte: 73%.
Eksempel 37 6-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyl-thieno[3,2-c]pyridin 20 Formel (I) : NR^ 2=o - CH3< Derivat nr. 37.
Denne forbindelse fremstilles i overensstemmelse med pro= ceduren ifølge eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno[3,2-c] pyridin og 1-methyl-piperazin. Maleat: brunt pulver med smeltepunkt 168°C (isopropanol). Udbytte: 83%.
Eksempel 38 18 146046 6-[2-(2-thienyl)-ethylaminocarbonyl]-thieno(3,2-c)pyridin.
Formel (I) : NR1!*2 = NHCH^H^JTjj
Denne forbindelse fremstilles ved at gå frem som beskrevet 5 i eksempel 1 ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og 2—(2— thienyl)-ethylamin. Hvide krystaller med smp. 114°C (iso= propanol) i et udbytte på 57%.
Eksempel 39 5- [2-(2-thienyl)-ethylaminocarbonyl]thieno(2,3-c)pyridin.
10 Formel (II) : ^½2 = NHCH2CH2~CP
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-carboxy-thieno(2,3-c)pyridin og 2-(2-thienyl)-ethylamin. Hvide krystaller med smp. 120°C (isopropanol) i et udbytte på 72%.
15 Eksempel 40 6- (1-piperazinyl-carbonyl) - thieno (3,2-c) pyridin.
Formel (I) : NR^2 = N NH
W
Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i eksempel 3 ved at gå ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og et over-20 skud af piperazin. Dichlorhydrat som okkerfarvede krystal ler med smp. 200°C (methanol-vand) i et udbytte på 30%.
Eksempel 41 6- (2-pyr idyl-methyl) aminocarbonyl-thieno-( 3,2-c) pyridin.
Formel (I) : NR1R2 = NH-CH2-^^ 19 148046
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 6-carboxy-thieno(3,2-c)pyridin og 2-aminomethyl-pyridin. Beige krystaller med sxnp. 110°C (di= isopropylether-isopropanol) i et udbytte på 74%.
5 Eksempel 42 5-(2-pyridyl-methyl)aminocarbonyl-thieno(2,3-c)pyridin.
N—\
Formel (II): NR^R2 = NH-CH2-/0/
Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ved at gå ud fra 5-carboxy-thieno(2,3-c)pyridin 10 og 2-aminomethyl-pyridin. Hvidlige krystaller med smp. 95°C (diisopropylether-isopropanol) i et udbytte på 53%.
De nedenfor anførte farmakologiske og toksikologiske data viser egenskaberne af derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen roed hensyn til såvel deres tolerans som deres virkninger, ty= 15 pisk deres sedative, antikonvulsive og antiinflammatoriske virkninger.
I. Toksikologisk undersøgelse
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) har en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet.
20 Med hensyn til akut toksicitet er LDj.q/24 timer /kg legems= vægt, bestemt hos mus i overensstemmelse med fremgangsmå= den ifølge Miller og Tainter ad den orale vej, højere end 400 mg for alle derivater.
Bestemt ved hjælp af samme metode er LD^Q/24 timer/kg le= 25 gemsvægt, bestemt ad den intravenøse vej, eksempelvis 154 mg for derivat nr. 1, 89 mg for derivat nr. 2, 184 mg for derivat nr. 10, 130 mg for derivat nr. 11, 350 mg for de= rivat nr. 12, 65 mg for derivat nr. 18, 90 mg for derivat nr. 22, 96 mg for derivat nr. 24 og 105 mg for derivat nr.
31.
146046 20
Forsøgene udført vedrørende akut, kronisk, subkronisk og forsinket toksicitet hos forskellige dyrearter viste des= uden intet tegn på nogen lokal eller systemisk reaktion, nogen perturbation eller anomali ved de biokemiske, mi= 5 kroskopiske eller makroskopiske undersøgelser, som blev udført under nævnte forsøg.
II. Farmakologisk undersøgelse 1) Sedativ virkning A) Studium af opførslen.
10 Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics i Drug Evaluation). Derivaterne med formlerne (I) og (II) administreres oralt til mus i en dosis på 100 mg/kg. De behandlede dyr obser= 15 veres i løbet af de 4 timer, som følger efter administra= tion af den aktive forbindelse. Deres opførsel studeres, og endvidere bestemmes de forskellige fysiologiske para= metre (temperatur, hjerteslag og respirationshastighed).
En mærkbar formindskelse af den motoriske aktivitet og 20 muskulære tonus samt en formindskelse af adrætheden og af reaktionerne over for støj og omgivelserne iagttages hos de behandlede dyr.
B) Virkning på hypnotika.
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) potentierer sær= 25 deles mærkbart virkningen af hypnotika. Ved oral admini= stration til forskellige grupper mus i en dosis på 100 mg/kg, 30 minutter før intraperitoneal indsprøjtning af en infra-hypnotisk dosis af natriumpentobarbital, frembrin= ger de således en udtalt potentiering af barbituratets 30 virkning i forhold til de ubehandlede referencedyr.
Antallet af sovende mus, den gennemsnitlige indsovnings= tid og varigheden af søvnen er således mærkbart forøget 21 146046 i behandlingsgrupperne. Resultaterne opnået med de mere aktive forbindelser er anført i den efterfølgende tabel I.
TABEL I
5 Behandling Procent Gennemsnit= Gennemsnit= sovende lig indsov= lig sove= dyr ningstid tid
O (referencegruppe) O O O
Derivat nr. 1 70 8 m 30 s 1 t 30 m 10 Derivat nr. 5 80 9 m 15 s 1 t 45 m
Derivat nr. 6 80 8 m 40 s 1 t 48 m
Derivat nr. 10 90 8 m 25 s 1 t 35 m
Derivat nr. 15 90 8 m 10 s 1 t 50 m
Derivat nr. 16 70 7 m 50 s 1 t 42 m 15 Derivat nr. 18 80 9 m 45 s 1 t 38 m
Derivat nr. 22 70 9 m 20 s 1 t 45 m
Derivat nr. 23 80 7 m 55 s 1 t 50 m
Derivat nr. 25 90 8 m 10 s 1 t 38 m
Derivat nr. 26 90 8 m 50 s 1 t 35 m 20 Derivat nr. 28 80 7 m 45 s 1 t 40 m
Derivat nr. 29 90 8 m 15 s 1 t 47 m ___ 2) Antikonvulsiv virkning.
Denne virkning blev undersøgt i forhold til elektrochok.
Hos rotter frembringer anvendelse af en elektrisk stimu= 25 lering, som overskrider den elektrokonvulsive tærskel, eksperimentelle konvulsioner. Tilstedeværelsen og varig= heden af hver konvulsive fase og også intensiteten af det samlede anfald blandt referencedyrene og blandt be= handlingsdyrene sammenlignes.
30 Grupper på 10 dyr anvendes pr. forsøgsmateriale, og til hvert dyr administreres oralt 100 mg/kg af nævnte forsøgs= materiale.
En elektrode placeres på hver side af hvert dyrs halerod U6Q46 22 og 30 minutter efter behandlingen bliver dyret, der er anbragt i et glasindelukke, i 50 millisekunder udsat for en sinusformet, strøm af 50 perioder/sekunder med 120 volt.
Strømpassagen frembringer et konvulsivt anfald, og hver 5 fase deraf (tonisk, klonisk, muskulær afslapning) tids= måles. Intensiteten af anfaldet registreres derpå i over= ensstemmelse med en skala fra O til 4, afhængigt af til= stedeværelsen af hver enkelt af faserne og deres varighed. Derivaterne med formlerne (I) og (II) afprøves i sammen= 10 ligning med phenobarbital, der har en udpræget antikonvul= siv virkning (intensitet af anfaldet = 2), hvorimod der i de ubehandlede referencedyr maksimalt opnås en intensi= tet på 4.
Det fastslås således, at alle forbindelserne med formler= 15 ne (I) og (II) frembringer en væsentlig beskyttelse mod elektrochok, eftersom middelværdierne af intensiteten af anfaldene inden for hver gruppe er 2,5 for derivat nr, 1, 3 for derivat nr. 4, 2,5 for derivat nr. 5, 2,5 for deri= vat nr. 9, 3 for derivat nr. 13, 2,5 for derivat nr. 19, 20 2,5 for derivat nr. 25, 2,5 for derivat nr. 30 og 2,5 for derivat nr. 31.
3) Antiinflammatorisk virkning a) Lokal-carragenininduceret ødem-metode.
En 1% carrageninopløsning (0,1 ml) indsprøjtes på tids= 25 punktet 0 i mellemfodens bøjemuskier i rotters højre bag= ben. Til dyrene i behandlingsgruppen administreres des= uden oralt 100 mg/kg af forsøgsmaterialet, henholdsvis 1 time før, samtidig med, og derefter 1 time og 2,5 timer efter indsprøjtning af det phlogogene middel. Den procen= 30 tiske antiinflammatoriske virkning bestemmes som funktion af tiden med hensyn til referencegruppen ved hjælp af be= stemmelser udført med et ROCH-mikrometer på tidspunkterne 23 146046 O, 1 time/ 2 timer, 3 timer og 5 timer efter carragenin= administrationen.
Resultaterne opnået med derivater med formlen (I) eller (II) er anført i den efterfølgende tabel II.
5 TABEL II
Derivat nr. Procent antiinflammatorisk virkning efter 1 time 2 timer 3 timer 5 timer 1 35-42 46 47 4 41 46 50 58 5 43 49 54 56 10 37 42 46 51 13 34 40 45 51 15 38 45 49 53 18 41 46 50 55 21 40 48 51 54 22 41 47 51 55 25 39 46 49 52 27 41 49 52 54 30 38 45 49 53 32 34 41 45 ' 47 b) ovalbumininduceret systemisk ødem-metode
En samtidig intraperitoneal insprøjtning af 1 ml ovalbumin og af 0,5 ml af en 1% Evans blå opløsning foretages i rot= ter. Til dyrene i behandlingsgruppen administreret endvi= 10 dere oralt 100 mg/kg af forsøgsderivatet 1 time før og samtidigt med ovalbuminadministrationen. Intensiteten af det således fremkaldte fænomen vurderes i overensstemmelse 24 146046 med en skala fra 1 til 5 afhængigt af udviklingen af det inflammatoriske syndrom. Middelødemintensiteten og den pro= centiske formindskelse af den ødematøse reaktion i for= hold til kontroldyrene bestemmes således som funktion af 5 tiden.
Den procentiske antiinflammatoriske aktivitet opnået 2 og 3 timer efter ovalbuminindsprøjtning er anført i den efterfølgende tabel III for nogle derivater med formlen (I) eller (II).
10 TABEL III
Derivat nr. Procent antiinflammatorisk aktivitet efter 2 timer 3 timer 1 48 56 4 47 56 5 52 60 10 47 55 13 50 56 15 53 60 18 49 58 21 45 52 22 51 58 25 51 59 27 47 56 30 48 56 32 52 60
Resultaterne af de nævnte undersøgelser godtgør den lave toksicitet og gode tolerans samt de nyttige sedative, anti= konvulsive og antiinflammatoriske egenskaber hos derivater= ne med formlen (I) eller (II), som gør dem særdeles værdi= ^ fulde inden for human-og veterinærmedicin.
Claims (1)
- U6046 Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[3,2-c]- eller thieno[2,3-c]pyridinderivater med en af de almene formler: R1 COtf' 2 αχ y ·» gtX H V (I) (II) 1 2 hvori R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen, en C^-Cg-5 alkylgruppe, en C2-C4-alkenylgruppe, en C2-C4-alkynylgruppe, en phenyl- eller phenyl-C^-C^-alkylgruppe, der eventuelt i phenylkernen er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C4-alkyl-, C^-C^-alkoxy-, hydroxy-, eller trifluormethylgrupper, en pyridyl-C-^-C^-alkyl- eller thienyΙ-ΙΟ C^-C^ralkylgruppe, eller en gruppe med formlen: "(CH2,nN^ \r4 3 4 hvori n er 2 eller 3, og R og R uafhængigt af hinanden er en C^_^-alkylgruppe eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet hetero- 15 ring, som kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere, nitrogenatom kan være sub- 1 2 stitueret med en C^_^-alkylgruppe, eller hvor R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet heteroring, som kan indeholde et yder-20 ligere heteroatom valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, hvilket yderligere nitrogenatom kan være substitueret med en C^-C^-alkylgruppe, en benzylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et til tre halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoxy- eller trifluormethylgrup-25 per, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en amin med formlen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7804561A FR2417512A1 (fr) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR7804561 | 1978-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK50279A DK50279A (da) | 1979-08-18 |
| DK146046B true DK146046B (da) | 1983-06-13 |
| DK146046C DK146046C (da) | 1983-11-14 |
Family
ID=9204729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK50279A DK146046C (da) | 1978-02-17 | 1979-02-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003920B1 (da) |
| JP (1) | JPS54157599A (da) |
| AR (1) | AR227623A1 (da) |
| AT (1) | AT369369B (da) |
| AU (1) | AU519318B2 (da) |
| BE (1) | BE874228A (da) |
| CA (1) | CA1126732A (da) |
| CH (1) | CH635844A5 (da) |
| DD (1) | DD142053A5 (da) |
| DE (1) | DE2960109D1 (da) |
| DK (1) | DK146046C (da) |
| ES (1) | ES477401A1 (da) |
| FI (1) | FI66872C (da) |
| FR (1) | FR2417512A1 (da) |
| GB (1) | GB2014576B (da) |
| GR (1) | GR66844B (da) |
| HU (1) | HU178075B (da) |
| IE (1) | IE47789B1 (da) |
| IL (1) | IL56541A (da) |
| IT (1) | IT1115001B (da) |
| LU (1) | LU80861A1 (da) |
| MX (1) | MX5588E (da) |
| NO (1) | NO150483C (da) |
| NZ (1) | NZ189638A (da) |
| PH (1) | PH15171A (da) |
| PL (1) | PL117264B1 (da) |
| PT (1) | PT69220A (da) |
| RO (1) | RO76642A (da) |
| SU (1) | SU810081A3 (da) |
| YU (1) | YU26879A (da) |
| ZA (1) | ZA79513B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525595A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| WO1988002751A1 (fr) * | 1986-10-13 | 1988-04-21 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives de pyridine |
| EP2188295A4 (en) * | 2007-08-10 | 2011-11-16 | Crystalgenomics Inc | PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1978
- 1978-02-17 FR FR7804561A patent/FR2417512A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-26 EP EP79400053A patent/EP0003920B1/fr not_active Expired
- 1979-01-26 DE DE7979400053T patent/DE2960109D1/de not_active Expired
- 1979-01-29 CH CH84479A patent/CH635844A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IL IL56541A patent/IL56541A/xx unknown
- 1979-01-30 IE IE163/79A patent/IE47789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 GR GR58210A patent/GR66844B/el unknown
- 1979-01-31 LU LU80861A patent/LU80861A1/xx unknown
- 1979-02-02 ES ES477401A patent/ES477401A1/es not_active Expired
- 1979-02-02 AU AU43897/79A patent/AU519318B2/en not_active Ceased
- 1979-02-06 ZA ZA79513A patent/ZA79513B/xx unknown
- 1979-02-07 YU YU00268/79A patent/YU26879A/xx unknown
- 1979-02-07 DK DK50279A patent/DK146046C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AR AR275419A patent/AR227623A1/es active
- 1979-02-09 AT AT0098679A patent/AT369369B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 RO RO7996565A patent/RO76642A/ro unknown
- 1979-02-12 FI FI790460A patent/FI66872C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-13 PT PT7969220A patent/PT69220A/pt unknown
- 1979-02-13 CA CA321,393A patent/CA1126732A/en not_active Expired
- 1979-02-13 NZ NZ189638A patent/NZ189638A/xx unknown
- 1979-02-14 HU HU79PA1342A patent/HU178075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 MX MX797720U patent/MX5588E/es unknown
- 1979-02-15 DD DD79211045A patent/DD142053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 IT IT48023/79A patent/IT1115001B/it active
- 1979-02-16 GB GB7905508A patent/GB2014576B/en not_active Expired
- 1979-02-16 NO NO790515A patent/NO150483C/no unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213472A patent/PL117264B1/pl unknown
- 1979-02-16 PH PH22206A patent/PH15171A/en unknown
- 1979-02-16 BE BE0/193507A patent/BE874228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 SU SU792728455A patent/SU810081A3/ru active
- 1979-02-17 JP JP1778479A patent/JPS54157599A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| AU2005286793A1 (en) | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes | |
| PL164989B1 (en) | Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid | |
| HU191643B (en) | Process for preparing new n-phenyl-n'-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives | |
| KR20010013696A (ko) | 3-치환된 3,4-디히드로티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 및그의 제조 방법 및 용도 | |
| AU2022204211B2 (en) | Novel heterocycle derivative | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| FI82687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. | |
| Al-Khamees et al. | Synthesis and pharmacological screening of a new series of 3-(4-anti-pyryl)-2-arylthiazolidin-4-ones | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| DK146046B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)- eller thieno(2,3-c)pyridiner | |
| US3574221A (en) | Derivatives of aminoalkyl pyridines | |
| AU713847B2 (en) | Inhibitor of Kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative | |
| PL143224B1 (en) | Method of obtaining novel compounds with heterocyclic diazo ring | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| US3654288A (en) | 2-(2-piperidyl)acetamides | |
| US3966938A (en) | Treatment of thrombosis and the inhibition of blood platelet aggregation | |
| PL94923B1 (da) | ||
| Tatarczyñska et al. | Synthesis, 5-HT1A and 5-HT2A receptor activity of new 1-phenylpiperazinylpropyl derivatives with arylalkyl substituents in position 7 of purine-2, 6-dione | |
| NZ239397A (en) | Tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3665016A (en) | Aminoalkylthio indoles | |
| DK147825B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| NO810126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye pyridazinderivater | |
| US3928354A (en) | Derivatives of 4(3H)-quinazolone, process of preparation, and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |