FI66872C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66872C FI66872C FI790460A FI790460A FI66872C FI 66872 C FI66872 C FI 66872C FI 790460 A FI790460 A FI 790460A FI 790460 A FI790460 A FI 790460A FI 66872 C FI66872 C FI 66872C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- derivative
- pyridine
- group
- tai
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001024099 Olla Species 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 36
- SJOJSVUJOMBMRX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1C=CS2 SJOJSVUJOMBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- RIIAHEIBOHZBED-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1SC=C2 RIIAHEIBOHZBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMZSAAPGTAEGNW-UHFFFAOYSA-N C(=O)=S1C=CC=2C=NC=CC=21 Chemical compound C(=O)=S1C=CC=2C=NC=CC=21 NMZSAAPGTAEGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVNZNLVVZMLDM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2)C DCVNZNLVVZMLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYHNWHEAZZYBI-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-thieno[3,2-c]pyridin-6-ylmethanone Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 JKYHNWHEAZZYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPVQYFTFKQYRS-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)CC1=C(SC2=CN=CC=C21)C(=O)N KXPVQYFTFKQYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKGOCFOEMCQAM-UHFFFAOYSA-N 5-(pyridin-4-ylmethyl)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=CN=1)SC(=C2)C(=O)N JMKGOCFOEMCQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZQPRCJBASPCX-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-3-ylmethyl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)CC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N NUZQPRCJBASPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHVVAXZDIGFCC-UHFFFAOYSA-N 6-(pyridin-4-ylmethyl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N ZVHVVAXZDIGFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJSRBPIZOREBL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)CCC1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N HMJSRBPIZOREBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOAWQCNMWRECG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)C1=CC2=C(C=N1)C=C(S2)C(=O)N)(F)F CHOAWQCNMWRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKVDQAWCWYFD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 OPJKVDQAWCWYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QBIKDSVSGKIZPF-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1CCNC(=O)C2=NC=C3C=CSC3=C2 Chemical compound C1COCCN1CCNC(=O)C2=NC=C3C=CSC3=C2 QBIKDSVSGKIZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- QHPANYVOQGJHMG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)CCC2=NC=C3C(=C2)C=C(S3)C(=O)N)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)CCC2=NC=C3C(=C2)C=C(S3)C(=O)N)OC QHPANYVOQGJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N DIMPEA Natural products COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001150538 Iria Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- VGKYSKAQCJRGQO-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylethyl)thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCNC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 VGKYSKAQCJRGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAIRUEIGNGDFMQ-UHFFFAOYSA-N N-[(2-chlorophenyl)methyl]thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CNC(=O)C2=NC=C3C=CSC3=C2)Cl IAIRUEIGNGDFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRQYWKHPRVIWCG-UHFFFAOYSA-N N-benzylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 BRQYWKHPRVIWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOHCMBYJBSUED-UHFFFAOYSA-N N-butylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(CCC)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 RBOHCMBYJBSUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURCRRLUGNHVMP-UHFFFAOYSA-N N-ethylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(C)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 VURCRRLUGNHVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEWJNSIILNNNV-UHFFFAOYSA-N N-methylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 PQEWJNSIILNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLUMOSRVGWABQ-UHFFFAOYSA-N N-octylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(CCCCCCC)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 RPLUMOSRVGWABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRFCOJMNAODSV-UHFFFAOYSA-N N-prop-2-ynylthieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(C#C)NC(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 BGRFCOJMNAODSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLVNBKWGQMWGO-UHFFFAOYSA-N N-propan-2-ylthieno[2,3-c]pyridine-5-carboxamide Chemical compound C(C)(C)NC(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 UVLVNBKWGQMWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NPJGJCZDBAHUDJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-thieno[2,3-c]pyridin-5-ylmethanone Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 NPJGJCZDBAHUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJVOXJPMKTVKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]-thieno[2,3-c]pyridin-5-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C2C(=CN=1)SC=C2 BUJVOXJPMKTVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- XDFAKKANUXSZHO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound O1CCN(CC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 XDFAKKANUXSZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNIXDNOUGNCUCN-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound N1(CCCCC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 LNIXDNOUGNCUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- XBLBMLNADTWIJJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl(thieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methanone Chemical compound N1(CCCC1)C(=O)C1=CC2=C(C=N1)C=CS2 XBLBMLNADTWIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2S[C]=CC2=C1 PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC2=C1C=CS2 TUPZWIXDHKKDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- ' Γιι1 _ KUULUTUSjULKAISU . , Λ jMA ^ ^ UTLACGNINCSSKRIFT 6 68 72 W Patent uedJolat ^ (51) K»Jt/teta.3 C 07 D 495/04 SUOMI—FINLAND Ο1) 79046ο (22) Hilrnm^H·—^mOlwliiKH 12.02.79 (13) AltatpWvt—GIWfh«t»d«g 12.02.79 (41) TrifcKIriklwM—MMt dlnHg 18.08.79
Patent- och raghtantyraban ^ AwMn· mk^i act paSwraf 31.08.84 (32)(33)(31) ^yrJtty awtiw Beftrd prtorfct 17.02.78 Ranska-Frankrike(FR) 7804561 (71) Parcor, 40, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Frehel, Toulouse, Jean-Pierre Maffrand, Toulouse,
Ranska-Frankri ke(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno/3,2-c/- ja tieno-Z?.3-q7pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstilIning av terapeutiskt användbara tieno/3,2-gJ- och tieno-Z2,3-c7pyrid i nderi vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tienoZ3,2-qJ- ja tieno/72,3-c7pyridiini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadd.itiosuolojen valmistamiseksi .
Uusien yhdisteiden kaavat ovat R1
y'N „1 ,_r-'V^C
Il l . S l f \r2
'-S ·" '' - CON 3a \ S^'^N R
(I) \ 2 (ID
R
1.2 joissa R 3a R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä C, G- J l—o alkyyliä, C2_4-alkenyyliä, C2_1+-alkynyyliä, fenyyli- tai bentsyyli- ryhmää, jonka fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1_|+-alkyyli-, C^^-alkoksi-, hydroksi- tai 2 66872 1 . 2 trifluorimetyyliryhmällä; tai R 3a R tarkoittavat ryhmää, jonka kaava on R3 R4 3 4 jossa n on 2 tai 3 ja R 3a R tarkoittavat toisistaan riippumatta C, h-alkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liitty- 1-4 1.2 neet, morfoiinoryhmää; tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet pyrrolidinyyliryhmän, piperidino-ryhmän, morfolinoryhmän tai piperatsinyyliryhmän, jonka toiseen typ-piatomiin voi olla liittynyt C^_1+-alkyyli, fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C^^-alkyyli- tai C^^-alkoksiryhmällä, tai bentsyyli. Näillä yhdisteillä on rauhoittava, kouristusta ja tulehdusta ehkäisevä vaikutus.
Lisäksi näillä uusilla yhdisteillä on sydänverisuoniin kohdistuva vaikutus.
FI-patenttihakemuksessa 781900, joka vastaa FR-patenttijulkaisua 7718991 ja DE-hakerausjulkaisua 2624254, kuvataan tetrahydro-tienopyridiiniyhdisteiden synteesissä käytettävien välituotteiden valmistusta. Mainituissa hakemuksessa ei mainita mitään ko. yhdisteiden terapeuttisesta käytöstä. US-patenttijulkaisut 3845065 ja 3903085 koskevat yhdisteitä, jotka eroavat nyt kuvatuista substi-tuenttien ja kaksoissidosten suhteen. Nämä erot rakenteessa johtavat erilaisiin farmakologisiin ominaisuuksiin. Mainituissa US-pa-tenteissa kuvatuilla yhdisteillä on tulehdusta ja kuumetta ehkäisevä vaikutus sekä kipua lievittävä vaikutus.
Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio-suoloja voidaan valmistaa siten, että amiini, jonka kaava on R1 HN^ R2 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seka-anhydridin kanssa, jonka kaava on 66872 o o γΤΊ rt'V!-“-u k C-O-C-OR V A*** (III) 0 0 (IV) jolloin R on C^^-alkyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Lähtöyhdisteet (III) ja (IV) valmistetaan puolestaan kon-densoimalla trietyyliamiinin läsnäollessa tienopyridiiniä, jonka kaava on
/¾. - CO OH
iriA t.i γτΓ^ (V) s (VI) alkyyliklooriformaatin kanssa, jolla on kaava C1C00R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Molemmat reaktiot on suositeltavaa suorittaa peräkkäin samassa astiassa. Seka-anhydridit (III) ja (IV) valmistetaan ensin lämpötilassa - 5 - +15°C inertissä liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Amiinia, jonka kaava on ^ Rl HN'^ 2 ’ lisätään puhtaana tai liuotettuna liuottimeen, kuten benseenin, tolueenin, kloroformiin tai metyleenikloridiin, samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan.
Lähtöaineina käytetyt tienopyridiinit (V) ja (VI) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on 4 66872
OH
J\.COOH
I ( i tal ^ J J)H
S y-' COOH ^ S-'V
OH
(VII) (VIII) reagoimaan typpihapokkeen kanssa ja dehydratoimalla ja poistamalla nitrosoryhmä saadusta yhdisteestä reaktiolla alkalimetallihydroksi-din kanssa, minkä jälkeen neutraloidaan.
Kaavan (VII) tai (VIII) mukaiset lähtöaineet voidaan puolestaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
OH
_ m Tr . COOH
C. J I 2 tai Γ ~T ^ ^S^\./'C00H ^ S'' NH0 I 2
OH
reagoimaan formaldehydin vesiliuoksen kanssa vahvan hapon läsnäollessa.
Seuraavassa on esitetty farmakologisissa ja toksikologisissa kokeissa saadut tulokset.
I - Toksikologinen tutkimus
Kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden etuna on vähäinen myrkyllisyys.
Mitä tulee akuuttiseen myrkyllisyyteen LD^/24 h/kg ruumiinpainoa määritettynä hiirillä Miller’in ja Tan iter’in selostaman menetelmän mukaisesti on oraalista tietä nautittuna yli i+ 00 mg kaikilla johdannaisilla.
Saman menetelmän mukaisesti LD^q/24 h/kg ruumiinpainoa määritettynä suonensisäistä tietä, on esimerkiksi 154 mg johdannaisella n:o 1, 89 mg johdannaisella n:o 2, 184 mg johdannaisella n:o 10, 130 mg johdannaisella n:o 11, 350 mg johdannaisella n:o 12, 55 mg johdannaisella n:o 18, 90 mg johdannaisella n:o 22, 96 mg johdannaisella n:o 18, 90 mg johdannaisella n:o 22, 96 mg johdannaisella n:o 24 ja 105 mg johdannaisella n:o 31.
5 66872
Lisäksi kokeissa, jotka suoritettiin akuuttisen, kroonisen, subkroonisen ja viivästyneen myrkyllisyyden suhteen eri eläinlajeilla, ei onnistuttu osoittamaan mitään paikallista tai sisäistä reaktiota, mitään häiriötä tai anomaliaa biokemiallisissa mikroskooppisissa tai makroskooppisissa tutkimuksissa, joita suoritettiin sanotun kokeilun aikana.
II - Farmakologinen tutkimus 1) Rauhoittava vaikutus A) Käyttäytymistutkimus Tämä tutkimus suoritettiin sen menetelmän mukaisesti, jota on selostanut Samuel Irqin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmatology Technics in Drug Evaluation). Kaavojen (I) ja (II) johdannaisia annetaan oraalisesti hiirille annos 100 mg/kg. Käsiteltyjä eläimiä tarkkaillaan 4 tunnin aikana, jotka seuraavat aktiivisen yhdisteen antamista. Niiden käyttäytymistä tutkitaan ja lisäksi erilaisia fysiologisia parametreja (lämpötila, sydämen ja hengityksen nopeus) määritellään. Huomattavaa motoorisen aktiivisuuden ja lihasjäntey-den alenemista sekä liikkuvuuden ja melulle ja ympäristölle reagoimisen heikkenemistä havaitaan käsitellyissä eläimissä.
B)Vaikutus hypnoottisiin lääkkeisiin
Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet vahvistavat kaikkien huomattavimmin hypnoottisten lääkkeiden vaikutusta. Itse asiassa annettaessa niitä oraallisesti eri hiiriryhmille 100 mg/kg:n annos 30 minuuttia ennen natriumpentobarbitaalin alihypnoottisen annoksen vatsakalvonsisäistä ruiskutusta ne saavat aikaan käsittelemättömiin vertailueläimiin nähden huomattavan barbituraatin vaikutuksen vahvistuksen .
Itse asiassa nukkuvien hiirten lukumäärä, keskimääräinen nu-kahtamisaika ja unen kestoaika kasvavat huomattavasti käsitellyissä ryhmissä. Aktiivisemmilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu seuraavaan'taulukkoon 1, 6
Taulukko I
66872 Käsittely Nukkuvia Keskimääräinen Keskimääräinen eläimiä, % nukahtamisaika nukkumisaika 0 (vertailuryhmä) 00 0
Johdannainen n:o 1 70 8 min. 30 s 1 h 30 min.
Johdannainen n:o 5 80 9 min. 15 s 1 h 45 min.
Johdannainen n:o 5 80 8 min. 40 s 1 h 48 min.
Johdannainen n:o 10 90 8 min. 25 s 1 h 35 min.
Johdannainen n:o 15 90 8 min. 10 s 1 h 50 min.
Johdannainen n:o 16 70 7 min. 50 s 1 h 42 min.
Johdannainen n:o 18 80 9 min. 45 s 1 h 38 min.
Johdannainen n:o 22 70 9 min. 20 s 1 h 45 min.
Johdannainen n:o 23 80 7 min. 55 s 1 h 50 min.
Johdannainen n:o 25 90 8 min. 10 s 1 h 38 min.
Johdannainen n:o 26 90 8 min. 50 s 1 h 35 min.
Johdannainen n:o 28 80 7 min. 45 s 1 h 40 min.
Johdannainen n:o 29 90 8 min. 15 s 1 h 47 min.
2) Kouristuksia estävä vaikutus Tätä vaikutusta tutkittiin sähköiskujen suhteen. Rotilla sähköärsytyksen antaminen, joka ylittää sähkökouristuskynnyksen, saa aikaan kokeellisia kouristuksia. Jokaisen kouristusvaiheen olemassaoloa ja kestoaikaa ja myös koko tautikohtauksen voimakkuutta verrataan vertailueläimillä ja käsitellyillä eläimillä.
Kymmenen rotan ryhmiä käytetään koemateriaalia kohti ja jokaiselle eläimelle annetaan oraalisesti 100 mg/kg sanottua koema-, teriaalia.
Elektrodi sijoitetaan jokaisen eläimen hännänjuuren molemmille puolille ja 30 minuuttia käsittelyn jälkeen eläimelle annetaan sen ollessa sijoitettuna lasiastiaan 50 millisekunnin ajan sinimuotoista virtaa 50 jaksoa sekunnissa jänniteellä 120 V.
Virran kulku aiheuttaa kouristuskohtauksen, jonka jokaisesta vaiheesta otetaan aika (yhtäjaksoisesti kouristava, nykivä, li-hasrentoutuminen). Kohtauksen voimakkuus luokitellaan sitten asteikolla 1-4 riippuen kunkin vaiheen esiintymisestä ja sen kestoajasta. Kaavojen (I) ja (II) mukaiset johdannaiset testataan vertaamaalla fenobarbitaaliin, jolla on huomattava kouristuksia vastustava vai- 7 66872 kutus ( kohtauksen voimakkuus = 2), kun taas käsittelemättömillä vertailueläimillä saadaan maksimivoimakkuudeksi 4.
Kaikki kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet saavat aikaan huomattavan suojauksen sähköiskua vastaan, sillä kohtausten voimakkuuden keskiarvot kussakin ryhmässä ovat 2,4 johdannaisella n:o 1, 3 johdannaisella n:o 4, 2,5 johdannaisella n:o 5, 2,5 johdannaisella n:o 9, 3 johdannaisella n:o 13, 2,5 johdannaisella n:o 19, 2,5 johdannaisella n:o 25, 2,5 johdannaisella n:o 30 ja 2,5 johdannaisella n : o 31.
3) Tulehduksia estävä vaikutus a) Paikallisen, karrageeninin aiheuttama turvotus 1 %:sta karrageeninliuosta (0,1 ml) ruiskutetaan hetkellä 0 rottien oikean takaraajan jalkapöydän koukistajalihaksiin. Käsitellyn ryhmän eläimille annetaan lisäksi oraalisesti 100 mg/kg koe-materiaalia 1 tunti ennen, samanaikaisesti ja sitten 1 tunti ja 2,5 tuntia tulehdusta aiheuttavan aineen ruiskutuksen jälkeen. Tulehdusta vastustavan aktiivisuuden prosenttiluku määrätään ajan funktiona vertailuryhmään nähden määrityksillä, jotka suoritetaan ROCH-mikrometrilla 0, 1 h, 2 h, 3 h ja 5 h kuluttua karrageeninin antamisesta.
Kaavojen (I) ja (II) mukaisilla johdannaisilla saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa II.
Taulukko II
66872 j Tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti x h j __kuluttua_ i n: o 1 tunti 2 tuntia 3 tuntia 5 tuntia 1 35 42 46 47 4 41 46 50 58 5 43 49 54 56 10 37 42 46 51 13 34 40 45 51 15 38 45 49 53 18 41 46 50 55 21 40 48 51 54 22 41 47 51 55 25 39 46 49 52 27 41 49 52 54 30 38 45 49 . 53 32 34 41 45 47 - - - — - - - - iί r — -----1 ; b) Qvalbumiinilla aiheutetun sisäisen turvotus Rotille suoritetaan samanaikainen vatsakalvonsisäinen ruiskutus 1 ml:lla albumiinia ja 0,5 ml :11a 1 %:sta Evansin sinistä liuosta. Toisaalta käsitellyn ryhmän eläimille annetaan oraalisesti 100 mg/kg koejohdannaista tuntia ennen ja samanaikaisesti ovalbumii-nin antamisen kanssa. Näin aiheutetun ilmiön voimakkuus luokitellaan asteikolla 1-5 riippuen tulehdusoireiston kehittymisestä. Keskimääräinen turvotuksen voimakkuus ja turvotusreaktion vähenemispro-sentti vertailueläimiin nähden määritetään näin ajan funktiona.
Kahden ja kolmen tunnin kuluttua ovalbumiinin ruiskutuksesta saatu tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti esitetään seuraa-vassa taulukossa III eräille kaavojen (I) ja (II) mukaisille johdannaisille.
Taulukko III
9 66872 -1-; ; 7~ ; τ ,, . Tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti X h
Johdannainen i kuluttua | Γ1 · O " ' ' 1 111 I — I 1 - - I—- - - ΠΙ-- 2 tuntia 3 tuntia ! 1 48 56 4 47 56 ! 5 52 60 10 47 55 13 50 56 15 53 60 t 18 49 58 j 21 45 52 j
: 22 51 58 I
25 51 59 .
27 47 56 '
30 48 56 I
32 5 2 i 6 0 i ! __i_|
Tutkimusten tulokset osoittavat, että kaavojen (I) ja (II) mukaiset johdannaiset ovat hyvin vähän myrkyllisiä ja että niillä on hyödyllisiä rauhoittavia, kouristuksia estäviä ja tulehdusta estäviä ominaisuuksia, jotka tekevät ne erittäin arvokkaiksi ihmis-ja eläinlääketieteessä. Kaavojen (I) ja (II) mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa oraalisesti annettavia tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, tippoja siirappeja. Niistä voidaan myös muodostaa peräsuolen kautta annettavia peräpuikkoja ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavia ruiskeliuoksia.
Yksikköannos sisältää edullisesti 0,050-0,500 g aktiivista aineosaa. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,050-1,50 g aktiivista aineosaa riippuen potilaan iästä ja hoidettavasta taudin tilasta.
10 66872
Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista .
1. Tabletit
Johdannaista n:o 1 0,250 g
Kantoaine: maissitärkkelys, magnesiumstearaatti, steariini-happo .
2. Päällystetyt tabletit
Johdannaista n:o 5 0,150 g
Kantoaine: magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, arabikumi, sellakka, sokeri, glukoosi, valkovaha, karnaubavaha, laktoosi, risiiniöljy, alkoholi, tartratsiini-alumiinilakka.
3. Kapselit
Johdannaista n:o 13 0,100 g
Kantoaine: magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, laktoosi.
H. Peräpuikot
Johdannaista n:o 24 0,150 g
Puolisynteettisiä triglyseridejä riittävästi yhden peräpuikon muodostamiseen.
5. Ruiskeliuos
Johdannainen n:o 31 0,100 g
Isotonista liuotinta riittävästi 5 ml:an saakka.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 6-metyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R2 = NHCH^. Johdannainen n:o 1.
Liuokseen, jossa on 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiiniä (10 g; 0,050 moolia) ja trietyyliamiinia (5,6 g; 0,057 moolia) kuivassa kloroformissa (500 cnr ) ja jota pidetään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyyliklooriformaattia (6,2 g; 0,057 moolia) voimakkaasti sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen metyyliamiinin 3 (2 g; 0,064 moolia) liuos benseenissä (50 cm ) lisätään tipoittain siihen. Reaktioseos jätetään sitten seisomaan huoneen lämpötilaan 4 tunniksi, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Eetterifaasi pestään natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.
Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-di-isopro-pyylieetteristä. Vaaleanpunertavat kiteet; sp., = 99°C. Saanto: 79 %.
66872 11
Esimerkki 2 6-/^ -dimetyyliaminoetyyliaminokarbonyyli-tieno( 3,2-c)pyri-diini Kaava (I): NR1R2 = NH(CH2)2N(CH3)2. Johdannainen n:o 2. Liuokseen, jossa on 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiiniä (10 g; 0,056 moolia) ja trietyyliamiinia (5,6 g; 0,057 moolia) kuivassa kloroformissa (300 cin ) ja jota pidetään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyylikloroformaattia (6,2 g; 0,057 moolia) voimakkaasti sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 40 minuuttia, minkä jälkeen ^-dimetyyli-aminoetyyliamiinia (5,4 g; 0,061 moolia) lisätään tipoittain. Reaktioseos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 3,5 tunniksi; se haihdutetaan sitten kuiviin, ja jäännös liuotetaan 1-N kloorivety-hapolla. Hapan vesifaasi pestään eetterillä ja tehdään sitten alkaaliseksi 6-N natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan kuivalla natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan kuiviin.. öljymäinen jäännös puhdistetaan di-hydrokloridinsa kautta. Beiget kiteet; sp. = 170°C (isopropanoli-metanoli). Saanto: 75 %.
Esimerkki 3 5-(4-p-kloorifenyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(2,3-c)-pyridiini Kaava (II): NR^R2 = ^ N—^(^)^-Cl Johdannainen n:o 3
Liuokseen, jossa on 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiiniä (12 g; 0,067 moolia) ja trietyyliamiinia (6,9 g; 0,068 moolia) kuivassa kloroformissa (250 cm^) ja jota p detään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyyliklooriformaattia (7,3 g, 0,068 moolia) voimaasta sekoittaen. Sekoitusta jatketaan sitten huoneen lämpötilassa 50 minuuttia ja p-kloorifenyylipiperatsiinia (13,2 g; 0,067 moo- o lia) liuotettuna kloroformiin (50 cm ) lisätään sitten tipoittain. Reaktioseos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 5 tunniksi, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin. Metyleenikloridifaasi pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan kuivalla natriumsulfaatil- 66872 la ja haihdutetaan kuiviin. Saadut kiteet puhdistetaan pylväskro-matografisesti piihapon läpi (eluentti: etyyliasetaatti).
Valkoiset kiteet: sp. = 170°C (isopropanoli-di-isopropyy-lieetteri). Saanto: 41 %.
Esimerkki 4 6-etyyliaiuinokarbonyvli-tieno( 3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHC^Hg. Johdannainen n:o 4.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja etyyliamiinista. Beiget; sp. = 110°C (di-isopropyylieetteri); Saanto: 87 %.
Esimerkki 5 5- isopropyyliaminokarbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiini Kaava (II): NR^R^ = NHCgH^. Johdannainen n:o 5.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja isopropyyliamiinista. Vaaleankeltaiset kiteet, sp. 102°C (di-isopropyylieetteri).
Saanto: 80 %.
Esimerkki 6 6- n-butyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHC^Hg. Johdannainen n:o 6.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja n-butyyliamiinista. Hydrokloridi: oranssinkeltaiset kiteet, sp. 104° (asetonitriili): Saanto: 55 %.
Esimerkki 7 6-oktyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHCgH-j^. Johdannainen n.O 7.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja oktyyliamiinista. Valkoiset kiteet, sp. = 63°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 54 %.
Esimerkki 8 6-dimetyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = N (CHg^· Johdannainen n:o 8.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja dimetyyliamiinista. Valkoiset kiteet: sp. = 93°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 55 %.
13 66872
Esimerkki 9 6-dimetvvliaminokarbonvvli-tieno(3„2-c)pyridiini
Kaava (I): NR^R^ = NiCjHg^· Johdannainen n:o 9.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja dietyyliamiinista.
Beiget kiteet; sp. = 119°C (di-isoproyylieetteri). Saanto 80 %.
Esimerkki 10 6-(l-pyrrolidinyyli)karbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): , . r~~\ NRXR^ = N johdannainen n:o 10.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja pyrrolidiinista. Likaisen valkoiset kiteet: sp. = 105°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 52%.
Esimerkki 11 6-piperidinokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR1R2 = O johdannainen n:o 11.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja piperidiinistä. Vaaleanruskea jauhe; sp. = 145°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 96 %.
Esimerkki 12 6-morfolinokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini 1 2 / \
Kaava (I): NR R = N 0 johdannainen n:o 12.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja morfoliinista. Valkoiset kiteet: sp. = 136°C (bentseeni-di-isopropyylieetteri). Saanto: 79%.
Esimerkki 13 5-bentsyyliaminokarbonyyli-tieno( 2 > 3-c)pyridiini
Kaava (II): NR^R^ = NHCHjCgHg johdannainen n:o 13.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieho(2,3-c)pyridiinistä ja bentsyyliamiinista. Beiget kiteet; sp. 113°C (isopropanoli); Saanto 75 %.
Esimerkki 14 6-o-klooribentsyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini 14 66872
Cl \--
Kaava (I): NR^R2 = NHCH2_(C^)) johdannainen n:o 14.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja o-klooribentsyyliamiinistä. Beiget kiteet; sp. = 169°C (metanoli). Saanto: 58 %.
Esimerkki 15 6-fenetyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR^R = NHCHjCHjCgHg. Johdannainen n:o 15.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja fenetyyliamiinista. Beiget kiteet: sp. = 127°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri). Saanto: 66%.
Esimerkki 16 6-allyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR1R2 = NHCH2-CH=CH2. Johdannainen n:o 16.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja allyyliamiinista. Oksa-laatti: valkoiset kiteet; sp. = 131°C (etyyliasetaatti). Saanto 54%.
Esimerkki 17 6-propargyyliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR^R2 = NHCH2 C = CH. Johdannainen n:o 17.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja propargyyliamiinista. Vaaleanpunertavat kiteet, sp. = 134°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 60 %.
Esimerkki 18 -dietvyliaminoetvvliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR^R2 = NH(CH2)2N(C2Hg)2. Johdannainen n:o 18.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja />-dietyyliaminoetyyliamii-nista. Dihydrokloridi: beiget kiteet; sp. = 145°C (isopropanoli-metanoli). Saanto: 81 %.
15 66872
Esimerkki 19 6--morfolinoetvvliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini 1 2 > \
Kaava (I): NR R = ΝΗ(ΟΗ2)2Ν 0 johdannainen n:o 19.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja N-(2-aminoetyyli)-morfolii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 104°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 71 %.
Esimerkki 20 6-^-dimetyyliaminopropyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)-pyri-diini Kaava (I): NR^R^ = NHiCH^)^ Johdannainen n:o 20.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja ^-dimetyyliaminopropyyli-amiinista. Dihydrokloridi: beiget kiteet; sp. = 146°C (etanoli). Saanto: 77 %.
Esimerkki 21 5- (4-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiini
Kaava (II): NHCH2-johdannainen n:o 21.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja 4-aminometyylipyridiinistä. Vaaleanruskeat kiteet; sp. = 167°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 78 %.
Esimerkki 22 6- (4-pvridvvlimetvvli)aminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHCH2—johdannainen n:o 22.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 4-aminometyyli-pyridiinistä. Oranssit kiteet; sp. = 146°C (etyyliasetaatti); Saanto: 98 %.
Esimerkki 23 5·* (3-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno( 2,3-c )pyridiini 16 66872
Kaava III: NR^R^ = NHCH2-johdannainen n:o 23.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja 3-aminometyylipyridii-nistä. Beiget kiteet; sp. = 143°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 73 %.
Esimerkki 2^ 6-(3-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR1R^ = NHCH^—^^^ johdannainen n:o 2H.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 3-aminometyylipyridiinistä. Beiget kiteet; sp. = 137°C (etyyliasetaatti). Saanto: 55 %.
Esimerkki 25 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)- pyridiini CF^
Kaava (I): NR^R^ = NH—johdannainen n:o 25.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja m-trifluorimetyylianiliis-ta. Valkoiset kiteet; sp.= 151°C, (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 62 %.
Esimerkki 26 6-(U-p-tolyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(3 3 2-c)- pyridiini ·
Kaava (I): mV = tl N-/Ci)—CH3 johdannainen n:o 26.
v__/ \^y Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-p-tolyylipiperatsiinista.
17 66872
Beiget kiteet; sp. 150°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri).
Saanto: 82 %.
Esimerkki 27 6~(^-o--kloorifenvvli-l-piperatsinvyli)karbonvvli-tieno( 3,2-c)-pyridiini Cl
Kaava (I): NR1R2 = / \ johdannainen n:o 27.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-o-kloorifenyylipiperatsii-nista. Beiget kiteet; sp. = 140°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto 52 %.
Esimerkki 28 6-(H-m-kloorifenvvli-l-piperatsinvvli)karbonvvlitieno(3,2-c)-pyridiini Cl nr1r2 _ johdannainen n:o 28.
W
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-m-kloorifenyylipiperatsii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 157°C (etyyliasetaatti). Saanto: 52%.
Esimerkki 29 6-(4-p-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli)tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R2 = N N—^—OCHg 3°hdannainen n:o 29.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-p-metoksifenyylipiperatsii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 152°C (etyyliasetaatti-di-isopro-pyylieetteri). Saanto: 72 %.
66872 18
Esimerkki 30 5- (4-o-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli)karbonvvli-tieno-(2,3-c)pyridiini
Kaava (II): NR^R^ = johdannainen n:o 30.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2, 3-c)pyridiinistä ja 1-o-metoksifenyylipiperat-siinista. Beiget kiteet; sp. = 171°C (isopropanoli). Saanto: 62%.
Esimerkki 31 6- karbamoyyli-tieno(3,2-c)pyridiini
Kaava (I): NR^R^ = . Johdannainen n:o 31.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja ammoniakista. Valkoiset kiteet; sp. = 172°C (asetonitriili). Saanto: 68 %.
Esimerkki 32 5-karbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiini
Kaava (II): NR^R = · Johdannainen n:o 32.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja ammoniakista. Valkoiset kiteet; sp. = 200°C (asetonitriili). Saanto: 76 %.
Esimerkki 33 5- fenetyyliaminokarbonyyli-titeno(2,3-c)pyridiini Kaava (II): NR^R^ = NHCHjCH^CgH^. Johdannainen n:o 33.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja fenetyyliamiinista.
Beiget kiteet; sp. = 130°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri). Saanto: 79 %.
Esimerkki 34 6- (‘4-bentswli-l-piperatsinvyli)karbonyyli-tieno( 3, 2-c)pyri'~ diini
Kaava (I): NR^R^ = N N-d^CgH,.. Johdannainen n:o 34.
19 66872 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-hentsyylipiperatsiinista. Dihydrokloridia: valkoiset kiteet; sp. = 187°C (isopropanoli-eta-noli). Saanto: 49 %.
Esimerkki 35 6-(3,4-dimetoksifenetyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)-pyridiini
Kaava (I): NR1R2 = NHCH0CH~-((Λ-OCHo- Johdannainen 2 2 n:o 35· Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja (3,4-dimetoksifenetyyli)-amiinista. Valkoiset kiteet; sp. = 125°C (isopropanoli-di-iso-propyylieetteri). Saanto: 77%.
.Esimerkki 36 5- (3,^-dimetoksifenetyyl^aminokarbonyyli-tienoC 2,3-c)pyri- diini
Kaava (II): NR1R2 = NHCH2CH-0CH3
Johdannainen n:o 36.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja (3,4-dimetoksifenetyyli)-amiinista. Valkoiset kiteet; sp. = 125°C (isopropanoli-di-isopro-pyylieetteri). Saanto: 73 %.
Esimerkki 37 6- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(3,2-c)pyri-diini 1 2 \
Kaava (I): NRXRZ = N N - CHg . Johdannainen n:o 37.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-metyylipiperatsiinista. Maleaatti: ruskea jauhe; sp. = 168°C (isopropanoli). Saanto. 83%.
20
Esimerkki 38 6-(1-plperatsinyyli)karbonyylitieno(3,2-c)pyridiini 66872
Kaava (I): NR1R2 = /~~^h (Johdannainen 38) Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksitieno(3,2-c)pyridiiniä ja ylimäärä piperatsiinia, jolloin saadaan dihydrokloridi okranvärisinä kiteinä, sp. 200°C (metanolin ja veden seoksesta),saanto 30 %.
Claims (2)
- 66872
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7804561A FR2417512A1 (fr) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR7804561 | 1978-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790460A7 FI790460A7 (fi) | 1979-08-18 |
| FI66872B FI66872B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66872C true FI66872C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=9204729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790460A FI66872C (fi) | 1978-02-17 | 1979-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003920B1 (fi) |
| JP (1) | JPS54157599A (fi) |
| AR (1) | AR227623A1 (fi) |
| AT (1) | AT369369B (fi) |
| AU (1) | AU519318B2 (fi) |
| BE (1) | BE874228A (fi) |
| CA (1) | CA1126732A (fi) |
| CH (1) | CH635844A5 (fi) |
| DD (1) | DD142053A5 (fi) |
| DE (1) | DE2960109D1 (fi) |
| DK (1) | DK146046C (fi) |
| ES (1) | ES477401A1 (fi) |
| FI (1) | FI66872C (fi) |
| FR (1) | FR2417512A1 (fi) |
| GB (1) | GB2014576B (fi) |
| GR (1) | GR66844B (fi) |
| HU (1) | HU178075B (fi) |
| IE (1) | IE47789B1 (fi) |
| IL (1) | IL56541A (fi) |
| IT (1) | IT1115001B (fi) |
| LU (1) | LU80861A1 (fi) |
| MX (1) | MX5588E (fi) |
| NO (1) | NO150483C (fi) |
| NZ (1) | NZ189638A (fi) |
| PH (1) | PH15171A (fi) |
| PL (1) | PL117264B1 (fi) |
| PT (1) | PT69220A (fi) |
| RO (1) | RO76642A (fi) |
| SU (1) | SU810081A3 (fi) |
| YU (1) | YU26879A (fi) |
| ZA (1) | ZA79513B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525595A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| WO1988002751A1 (fr) * | 1986-10-13 | 1988-04-21 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives de pyridine |
| EP2188295A4 (en) * | 2007-08-10 | 2011-11-16 | Crystalgenomics Inc | PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1978
- 1978-02-17 FR FR7804561A patent/FR2417512A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-01-26 EP EP79400053A patent/EP0003920B1/fr not_active Expired
- 1979-01-26 DE DE7979400053T patent/DE2960109D1/de not_active Expired
- 1979-01-29 CH CH84479A patent/CH635844A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IL IL56541A patent/IL56541A/xx unknown
- 1979-01-30 IE IE163/79A patent/IE47789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 GR GR58210A patent/GR66844B/el unknown
- 1979-01-31 LU LU80861A patent/LU80861A1/xx unknown
- 1979-02-02 ES ES477401A patent/ES477401A1/es not_active Expired
- 1979-02-02 AU AU43897/79A patent/AU519318B2/en not_active Ceased
- 1979-02-06 ZA ZA79513A patent/ZA79513B/xx unknown
- 1979-02-07 YU YU00268/79A patent/YU26879A/xx unknown
- 1979-02-07 DK DK50279A patent/DK146046C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AR AR275419A patent/AR227623A1/es active
- 1979-02-09 AT AT0098679A patent/AT369369B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 RO RO7996565A patent/RO76642A/ro unknown
- 1979-02-12 FI FI790460A patent/FI66872C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-13 PT PT7969220A patent/PT69220A/pt unknown
- 1979-02-13 CA CA321,393A patent/CA1126732A/en not_active Expired
- 1979-02-13 NZ NZ189638A patent/NZ189638A/xx unknown
- 1979-02-14 HU HU79PA1342A patent/HU178075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 MX MX797720U patent/MX5588E/es unknown
- 1979-02-15 DD DD79211045A patent/DD142053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 IT IT48023/79A patent/IT1115001B/it active
- 1979-02-16 GB GB7905508A patent/GB2014576B/en not_active Expired
- 1979-02-16 NO NO790515A patent/NO150483C/no unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213472A patent/PL117264B1/pl unknown
- 1979-02-16 PH PH22206A patent/PH15171A/en unknown
- 1979-02-16 BE BE0/193507A patent/BE874228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 SU SU792728455A patent/SU810081A3/ru active
- 1979-02-17 JP JP1778479A patent/JPS54157599A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3932407A (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| KR0179661B1 (ko) | N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| CA2777782C (en) | Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain | |
| AU593640B2 (en) | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives | |
| PT98100A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos do acido 4-amino-butirico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| AU596410B2 (en) | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| FR2720396A1 (fr) | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4104390A (en) | Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| PL143224B1 (en) | Method of obtaining novel compounds with heterocyclic diazo ring | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| KR20050007453A (ko) | 피리딜아크릴산아미드 유도체를 함유하는포스포디에스테라아제 ⅳ 저해제 | |
| US5143912A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| IE61437B1 (en) | Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| PL94923B1 (fi) | ||
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |