FI66872C - REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC TINO (3,2-C) - OCH THENENO (2,3-C) - Google Patents
REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC TINO (3,2-C) - OCH THENENO (2,3-C) Download PDFInfo
- Publication number
- FI66872C FI66872C FI790460A FI790460A FI66872C FI 66872 C FI66872 C FI 66872C FI 790460 A FI790460 A FI 790460A FI 790460 A FI790460 A FI 790460A FI 66872 C FI66872 C FI 66872C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- derivative
- pyridine
- group
- tai
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- ' Γιι1 _ KUULUTUSjULKAISU . , Λ jMA ^ ^ UTLACGNINCSSKRIFT 6 68 72 W Patent uedJolat ^ (51) K»Jt/teta.3 C 07 D 495/04 SUOMI—FINLAND Ο1) 79046ο (22) Hilrnm^H·—^mOlwliiKH 12.02.79 (13) AltatpWvt—GIWfh«t»d«g 12.02.79 (41) TrifcKIriklwM—MMt dlnHg 18.08.79I- 'Γιι1 _ ANNOUNCEMENT. , Λ jMA ^ ^ UTLACGNINCSSKRIFT 6 68 72 W Patent uedJolat ^ (51) K »Jt / teta.3 C 07 D 495/04 FINLAND — FINLAND Ο1) 79046ο (22) Hilrnm ^ H · - ^ mOlwliiKH 12.02.79 (13 ) AltatpWvt — GIWfh «t» d «g 12.02.79 (41) TrifcKIriklwM — MMt dlnHg 18.08.79
Patent- och raghtantyraban ^ AwMn· mk^i act paSwraf 31.08.84 (32)(33)(31) ^yrJtty awtiw Beftrd prtorfct 17.02.78 Ranska-Frankrike(FR) 7804561 (71) Parcor, 40, Avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Daniel Frehel, Toulouse, Jean-Pierre Maffrand, Toulouse,Patent- och raghtantyraban ^ AwMn · mk ^ i act paSwraf 31.08.84 (32) (33) (31) ^ yrJtty awtiw Beftrd prtorfct 17.02.78 France-France (FR) 7804561 (71) Parcor, 40, Avenue George V, 75008 Paris, France-France (FR) (72) Daniel Frehel, Toulouse, Jean-Pierre Maffrand, Toulouse,
Ranska-Frankri ke(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tieno/3,2-c/- ja tieno-Z?.3-q7pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstilIning av terapeutiskt användbara tieno/3,2-gJ- och tieno-Z2,3-c7pyrid i nderi vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tienoZ3,2-qJ- ja tieno/72,3-c7pyridiini johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadd.itiosuolojen valmistamiseksi .France-Frankri ke (FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Process for the preparation of therapeutically useful thieno [3,2-c] and thieno-Z? .3-q7pyridine derivatives - Förfarande för framstilIning av terapeutiskt användbara tieno / 3,2 This invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically useful thieno Z3,2-qJ and thieno [72,3-c] pyridine derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Uusien yhdisteiden kaavat ovat R1The formulas of the new compounds are R1
y'N „1 ,_r-'V^Cy'N „1, _r-'V ^ C
Il l . S l f \r2Il l. S l f \ r2
'-S ·" '' - CON 3a \ S^'^N R'-S · "' '- CON 3a \ S ^' ^ N R
(I) \ 2 (ID(I) \ 2 (ID
RR
1.2 joissa R 3a R tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä C, G- J l—o alkyyliä, C2_4-alkenyyliä, C2_1+-alkynyyliä, fenyyli- tai bentsyyli- ryhmää, jonka fenyylirengas voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1_|+-alkyyli-, C^^-alkoksi-, hydroksi- tai 2 66872 1 . 2 trifluorimetyyliryhmällä; tai R 3a R tarkoittavat ryhmää, jonka kaava on R3 R4 3 4 jossa n on 2 tai 3 ja R 3a R tarkoittavat toisistaan riippumatta C, h-alkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liitty- 1-4 1.2 neet, morfoiinoryhmää; tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet pyrrolidinyyliryhmän, piperidino-ryhmän, morfolinoryhmän tai piperatsinyyliryhmän, jonka toiseen typ-piatomiin voi olla liittynyt C^_1+-alkyyli, fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C^^-alkyyli- tai C^^-alkoksiryhmällä, tai bentsyyli. Näillä yhdisteillä on rauhoittava, kouristusta ja tulehdusta ehkäisevä vaikutus.1.2 wherein R 3a R independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-1 alkynyl, phenyl or benzyl, the phenyl ring of which may be substituted by one or more halogen atoms, C 1-4 alkyl- , C 1-4 alkoxy, hydroxy or 2,66872 1. 2 with a trifluoromethyl group; or R 3a R represents a group of the formula R 3 R 4 3 where n is 2 or 3 and R 3a R independently of one another denote C 1 -C 4 alkyl or, together with the nitrogen atom to which they are attached, a morpholine group; or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a morpholino group or a piperazinyl group to which another nitrogen atom may be attached by a C 1-6 alkyl, phenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, C with a C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy group, or benzyl. These compounds have a sedative, anticonvulsant and anti-inflammatory effect.
Lisäksi näillä uusilla yhdisteillä on sydänverisuoniin kohdistuva vaikutus.In addition, these new compounds have an effect on the cardiovascular system.
FI-patenttihakemuksessa 781900, joka vastaa FR-patenttijulkaisua 7718991 ja DE-hakerausjulkaisua 2624254, kuvataan tetrahydro-tienopyridiiniyhdisteiden synteesissä käytettävien välituotteiden valmistusta. Mainituissa hakemuksessa ei mainita mitään ko. yhdisteiden terapeuttisesta käytöstä. US-patenttijulkaisut 3845065 ja 3903085 koskevat yhdisteitä, jotka eroavat nyt kuvatuista substi-tuenttien ja kaksoissidosten suhteen. Nämä erot rakenteessa johtavat erilaisiin farmakologisiin ominaisuuksiin. Mainituissa US-pa-tenteissa kuvatuilla yhdisteillä on tulehdusta ja kuumetta ehkäisevä vaikutus sekä kipua lievittävä vaikutus.FI patent application 781900, which corresponds to FR patent publication 7718991 and DE patent publication 2624254, describes the preparation of intermediates for the synthesis of tetrahydrothienopyridine compounds. The said application does not mention any of the therapeutic use of the compounds. U.S. Patent Nos. 3,854,065 and 3,903,085 relate to compounds that differ from those now described for substituents and double bonds. These differences in structure lead to different pharmacological properties. The compounds described in said U.S. patents have anti-inflammatory and antipyretic activity as well as analgesic activity.
Kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditio-suoloja voidaan valmistaa siten, että amiini, jonka kaava on R1 HN^ R2 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seka-anhydridin kanssa, jonka kaava on 66872 o o γΤΊ rt'V!-“-u k C-O-C-OR V A*** (III) 0 0 (IV) jolloin R on C^^-alkyyli, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.The compounds of the formulas I and II and their acid addition salts can be prepared by reacting an amine of the formula R1 HN ^ R2 1.2 in which R and R have the same meaning as above with a mixed anhydride of the formula 66872 oo γΤΊ rt ' CO 2 -OR VA *** (III) 0 O (IV) wherein R is C 1-6 alkyl, and if desired, the resulting compound is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Lähtöyhdisteet (III) ja (IV) valmistetaan puolestaan kon-densoimalla trietyyliamiinin läsnäollessa tienopyridiiniä, jonka kaava onThe starting compounds (III) and (IV) are in turn prepared by condensing in the presence of triethylamine thienopyridine of formula
/¾. - CO OH/ ¾. - CO OH
iriA t.i γτΓ^ (V) s (VI) alkyyliklooriformaatin kanssa, jolla on kaava C1C00R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.IriA t.i γτΓ ^ (V) s (VI) with an alkyl chloroformate of formula C1C00R, wherein R is as defined above.
Molemmat reaktiot on suositeltavaa suorittaa peräkkäin samassa astiassa. Seka-anhydridit (III) ja (IV) valmistetaan ensin lämpötilassa - 5 - +15°C inertissä liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Amiinia, jonka kaava on ^ Rl HN'^ 2 ’ lisätään puhtaana tai liuotettuna liuottimeen, kuten benseenin, tolueenin, kloroformiin tai metyleenikloridiin, samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seos jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan.It is recommended that both reactions be performed sequentially in the same vessel. The mixed anhydrides (III) and (IV) are first prepared at a temperature of - 5 to + 15 ° C in an inert solvent such as chloroform or methylene chloride. The amine of formula R 1 HN '2' is added neat or dissolved in a solvent such as benzene, toluene, chloroform or methylene chloride at the same temperature, after which the mixture is left to stand at room temperature.
Lähtöaineina käytetyt tienopyridiinit (V) ja (VI) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on 4 66872The thienopyridines (V) and (VI) used as starting materials can be prepared by reacting a compound of formula 4 66872
OHOH
J\.COOHJ \ .COOH
I ( i tal ^ J J)HI (i tal ^ J J) H
S y-' COOH ^ S-'VS y- 'COOH ^ S-'V
OHOH
(VII) (VIII) reagoimaan typpihapokkeen kanssa ja dehydratoimalla ja poistamalla nitrosoryhmä saadusta yhdisteestä reaktiolla alkalimetallihydroksi-din kanssa, minkä jälkeen neutraloidaan.(VII) (VIII) to react with nitric acid and by dehydrating and removing the nitroso group from the obtained compound by reaction with an alkali metal hydroxide, followed by neutralization.
Kaavan (VII) tai (VIII) mukaiset lähtöaineet voidaan puolestaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava onThe starting materials of formula (VII) or (VIII) may in turn be prepared by reacting a compound of formula
OHOH
_ m Tr . COOH_ m Tr. COOH
C. J I 2 tai Γ ~T ^ ^S^\./'C00H ^ S'' NH0 I 2C. J I 2 or Γ ~ T ^ ^ S ^ \ ./ 'C00H ^ S' 'NH0 I 2
OHOH
reagoimaan formaldehydin vesiliuoksen kanssa vahvan hapon läsnäollessa.react with aqueous formaldehyde in the presence of a strong acid.
Seuraavassa on esitetty farmakologisissa ja toksikologisissa kokeissa saadut tulokset.The following are the results of pharmacological and toxicological experiments.
I - Toksikologinen tutkimusI - Toxicological study
Kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden etuna on vähäinen myrkyllisyys.The compounds of formulas (I) and (II) have the advantage of low toxicity.
Mitä tulee akuuttiseen myrkyllisyyteen LD^/24 h/kg ruumiinpainoa määritettynä hiirillä Miller’in ja Tan iter’in selostaman menetelmän mukaisesti on oraalista tietä nautittuna yli i+ 00 mg kaikilla johdannaisilla.With regard to acute toxicity LD ^ / 24 h / kg body weight as determined in mice according to the method described by Miller and Tan iter, the oral route is greater than i + 00 mg for all derivatives.
Saman menetelmän mukaisesti LD^q/24 h/kg ruumiinpainoa määritettynä suonensisäistä tietä, on esimerkiksi 154 mg johdannaisella n:o 1, 89 mg johdannaisella n:o 2, 184 mg johdannaisella n:o 10, 130 mg johdannaisella n:o 11, 350 mg johdannaisella n:o 12, 55 mg johdannaisella n:o 18, 90 mg johdannaisella n:o 22, 96 mg johdannaisella n:o 18, 90 mg johdannaisella n:o 22, 96 mg johdannaisella n:o 24 ja 105 mg johdannaisella n:o 31.According to the same method, the LD50 / 24 h / kg body weight as determined by the intravenous route is, for example, 154 mg of derivative No. 1, 89 mg of derivative No. 2, 184 mg of derivative No. 10, 130 mg of derivative No. 11, 350 mg of derivative No. 12, 55 mg of derivative No. 18, 90 mg of derivative No. 22, 96 mg of derivative No. 18, 90 mg of derivative No. 22, 96 mg of derivative No. 24 and 105 mg with derivative No 31.
5 668725,66872
Lisäksi kokeissa, jotka suoritettiin akuuttisen, kroonisen, subkroonisen ja viivästyneen myrkyllisyyden suhteen eri eläinlajeilla, ei onnistuttu osoittamaan mitään paikallista tai sisäistä reaktiota, mitään häiriötä tai anomaliaa biokemiallisissa mikroskooppisissa tai makroskooppisissa tutkimuksissa, joita suoritettiin sanotun kokeilun aikana.In addition, experiments performed on acute, chronic, subchronic and delayed toxicity in different animal species failed to show any local or internal reaction, disturbance or anomaly in the biochemical microscopic or macroscopic studies performed during said experiment.
II - Farmakologinen tutkimus 1) Rauhoittava vaikutus A) Käyttäytymistutkimus Tämä tutkimus suoritettiin sen menetelmän mukaisesti, jota on selostanut Samuel Irqin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmatology Technics in Drug Evaluation). Kaavojen (I) ja (II) johdannaisia annetaan oraalisesti hiirille annos 100 mg/kg. Käsiteltyjä eläimiä tarkkaillaan 4 tunnin aikana, jotka seuraavat aktiivisen yhdisteen antamista. Niiden käyttäytymistä tutkitaan ja lisäksi erilaisia fysiologisia parametreja (lämpötila, sydämen ja hengityksen nopeus) määritellään. Huomattavaa motoorisen aktiivisuuden ja lihasjäntey-den alenemista sekä liikkuvuuden ja melulle ja ympäristölle reagoimisen heikkenemistä havaitaan käsitellyissä eläimissä.II - Pharmacological Study 1) Sedative Effect A) Behavioral Study This study was performed according to the method described by Samuel Irqin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmatology Technics in Drug Evaluation). The derivatives of formulas (I) and (II) are orally administered to mice at a dose of 100 mg / kg. The treated animals are observed for 4 hours following the administration of the active compound. Their behavior is studied and, in addition, various physiological parameters (temperature, heart rate, and respiratory rate) are defined. Significant reductions in motor activity and muscle tension, as well as impaired mobility and response to noise and the environment, are observed in treated animals.
B)Vaikutus hypnoottisiin lääkkeisiinB) Effect on hypnotic drugs
Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet vahvistavat kaikkien huomattavimmin hypnoottisten lääkkeiden vaikutusta. Itse asiassa annettaessa niitä oraallisesti eri hiiriryhmille 100 mg/kg:n annos 30 minuuttia ennen natriumpentobarbitaalin alihypnoottisen annoksen vatsakalvonsisäistä ruiskutusta ne saavat aikaan käsittelemättömiin vertailueläimiin nähden huomattavan barbituraatin vaikutuksen vahvistuksen .The compounds of formulas (I) and (II) potentiate the action of all the most hypnotic drugs. In fact, when administered orally to different groups of mice at a dose of 100 mg / kg 30 minutes before the intraperitoneal injection of a hypnotic dose of sodium pentobarbital, they provide a significant enhancement of the barbiturate effect compared to untreated control animals.
Itse asiassa nukkuvien hiirten lukumäärä, keskimääräinen nu-kahtamisaika ja unen kestoaika kasvavat huomattavasti käsitellyissä ryhmissä. Aktiivisemmilla yhdisteillä saadut tulokset on koottu seuraavaan'taulukkoon 1, 6In fact, the number of sleeping mice, mean nu-doubling time, and sleep duration increase significantly in the treated groups. The results obtained with the more active compounds are summarized in the following table 1, 6
Taulukko ITable I
66872 Käsittely Nukkuvia Keskimääräinen Keskimääräinen eläimiä, % nukahtamisaika nukkumisaika 0 (vertailuryhmä) 00 066872 Treatment Sleeping Average Average animals,% sleeping time sleeping time 0 (comparison group) 00 0
Johdannainen n:o 1 70 8 min. 30 s 1 h 30 min.Derivative No. 1 70 8 min. 30 s 1 h 30 min.
Johdannainen n:o 5 80 9 min. 15 s 1 h 45 min.Derivative No. 5 80 9 min. 15 s 1 h 45 min.
Johdannainen n:o 5 80 8 min. 40 s 1 h 48 min.Derivative No. 5 80 8 min. 40 s 1 h 48 min.
Johdannainen n:o 10 90 8 min. 25 s 1 h 35 min.Derivative No. 10 90 8 min. 25 s 1 h 35 min.
Johdannainen n:o 15 90 8 min. 10 s 1 h 50 min.Derivative No. 15 90 8 min. 10 s 1 h 50 min.
Johdannainen n:o 16 70 7 min. 50 s 1 h 42 min.Derivative No. 16 70 7 min. 50 s 1 h 42 min.
Johdannainen n:o 18 80 9 min. 45 s 1 h 38 min.Derivative No. 18 80 9 min. 45 s 1 h 38 min.
Johdannainen n:o 22 70 9 min. 20 s 1 h 45 min.Derivative No. 22 70 9 min. 20 s 1 h 45 min.
Johdannainen n:o 23 80 7 min. 55 s 1 h 50 min.Derivative No. 23 80 7 min. 55 s 1 h 50 min.
Johdannainen n:o 25 90 8 min. 10 s 1 h 38 min.Derivative No. 25 90 8 min. 10 s 1 h 38 min.
Johdannainen n:o 26 90 8 min. 50 s 1 h 35 min.Derivative No. 26 90 8 min. 50 s 1 h 35 min.
Johdannainen n:o 28 80 7 min. 45 s 1 h 40 min.Derivative No. 28 80 7 min. 45 s 1 h 40 min.
Johdannainen n:o 29 90 8 min. 15 s 1 h 47 min.Derivative No. 29 90 8 min. 15 s 1 h 47 min.
2) Kouristuksia estävä vaikutus Tätä vaikutusta tutkittiin sähköiskujen suhteen. Rotilla sähköärsytyksen antaminen, joka ylittää sähkökouristuskynnyksen, saa aikaan kokeellisia kouristuksia. Jokaisen kouristusvaiheen olemassaoloa ja kestoaikaa ja myös koko tautikohtauksen voimakkuutta verrataan vertailueläimillä ja käsitellyillä eläimillä.2) Anticonvulsant effect This effect was studied for electric shock. In rats, administration of an electrical stimulus that exceeds the electrical seizure threshold causes experimental seizures. The existence and duration of each seizure phase, as well as the severity of the entire onset of the disease, are compared in control and treated animals.
Kymmenen rotan ryhmiä käytetään koemateriaalia kohti ja jokaiselle eläimelle annetaan oraalisesti 100 mg/kg sanottua koema-, teriaalia.Groups of ten rats are used per test material and each animal is orally administered 100 mg / kg of said test material.
Elektrodi sijoitetaan jokaisen eläimen hännänjuuren molemmille puolille ja 30 minuuttia käsittelyn jälkeen eläimelle annetaan sen ollessa sijoitettuna lasiastiaan 50 millisekunnin ajan sinimuotoista virtaa 50 jaksoa sekunnissa jänniteellä 120 V.The electrode is placed on both sides of the tail root of each animal and, 30 minutes after treatment, the animal is placed in a glass vessel for 50 milliseconds with a sinusoidal current of 50 cycles per second at a voltage of 120 V.
Virran kulku aiheuttaa kouristuskohtauksen, jonka jokaisesta vaiheesta otetaan aika (yhtäjaksoisesti kouristava, nykivä, li-hasrentoutuminen). Kohtauksen voimakkuus luokitellaan sitten asteikolla 1-4 riippuen kunkin vaiheen esiintymisestä ja sen kestoajasta. Kaavojen (I) ja (II) mukaiset johdannaiset testataan vertaamaalla fenobarbitaaliin, jolla on huomattava kouristuksia vastustava vai- 7 66872 kutus ( kohtauksen voimakkuus = 2), kun taas käsittelemättömillä vertailueläimillä saadaan maksimivoimakkuudeksi 4.The flow of current causes a seizure, each time of which takes time (continuously convulsive, jerky, muscle relaxation). The intensity of the seizure is then rated on a scale of 1 to 4 depending on the occurrence of each phase and its duration. The derivatives of formulas (I) and (II) are tested by comparison with phenobarbital, which has a significant anticonvulsant effect (seizure intensity = 2), while the untreated control animals give a maximum intensity of 4.
Kaikki kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet saavat aikaan huomattavan suojauksen sähköiskua vastaan, sillä kohtausten voimakkuuden keskiarvot kussakin ryhmässä ovat 2,4 johdannaisella n:o 1, 3 johdannaisella n:o 4, 2,5 johdannaisella n:o 5, 2,5 johdannaisella n:o 9, 3 johdannaisella n:o 13, 2,5 johdannaisella n:o 19, 2,5 johdannaisella n:o 25, 2,5 johdannaisella n:o 30 ja 2,5 johdannaisella n : o 31.All the compounds of formulas (I) and (II) provide considerable protection against electric shock, since the average seizure intensities in each group are 2.4 for derivative No. 1, 3 for derivative No. 4, 2.5 for derivative No. 5, 2.5 with derivative No. 9, 3 with derivative No. 13, 2.5 with derivative No. 19, 2.5 with derivative No. 25, 2.5 with derivative No. 30 and 2.5 with derivative No. 25 31.
3) Tulehduksia estävä vaikutus a) Paikallisen, karrageeninin aiheuttama turvotus 1 %:sta karrageeninliuosta (0,1 ml) ruiskutetaan hetkellä 0 rottien oikean takaraajan jalkapöydän koukistajalihaksiin. Käsitellyn ryhmän eläimille annetaan lisäksi oraalisesti 100 mg/kg koe-materiaalia 1 tunti ennen, samanaikaisesti ja sitten 1 tunti ja 2,5 tuntia tulehdusta aiheuttavan aineen ruiskutuksen jälkeen. Tulehdusta vastustavan aktiivisuuden prosenttiluku määrätään ajan funktiona vertailuryhmään nähden määrityksillä, jotka suoritetaan ROCH-mikrometrilla 0, 1 h, 2 h, 3 h ja 5 h kuluttua karrageeninin antamisesta.3) Anti-inflammatory effect a) Local, carrageenan-induced edema A 1% carrageenan solution (0.1 ml) is injected at time 0 into the flexor muscles of the right hind limb of the rats. In addition, animals in the treated group are orally administered 100 mg / kg of test material 1 hour before, simultaneously and then 1 hour and 2.5 hours after injection of the inflammatory agent. The percentage of anti-inflammatory activity is determined as a function of time relative to the control group by assays performed on a ROCH micrometer at 0, 1 h, 2 h, 3 h and 5 h after carrageenan administration.
Kaavojen (I) ja (II) mukaisilla johdannaisilla saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa II.The results obtained with the derivatives of formulas (I) and (II) are shown in Table II below.
Taulukko IITable II
66872 j Tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti x h j __kuluttua_ i n: o 1 tunti 2 tuntia 3 tuntia 5 tuntia 1 35 42 46 47 4 41 46 50 58 5 43 49 54 56 10 37 42 46 51 13 34 40 45 51 15 38 45 49 53 18 41 46 50 55 21 40 48 51 54 22 41 47 51 55 25 39 46 49 52 27 41 49 52 54 30 38 45 49 . 53 32 34 41 45 47 - - - — - - - - iί r — -----1 ; b) Qvalbumiinilla aiheutetun sisäisen turvotus Rotille suoritetaan samanaikainen vatsakalvonsisäinen ruiskutus 1 ml:lla albumiinia ja 0,5 ml :11a 1 %:sta Evansin sinistä liuosta. Toisaalta käsitellyn ryhmän eläimille annetaan oraalisesti 100 mg/kg koejohdannaista tuntia ennen ja samanaikaisesti ovalbumii-nin antamisen kanssa. Näin aiheutetun ilmiön voimakkuus luokitellaan asteikolla 1-5 riippuen tulehdusoireiston kehittymisestä. Keskimääräinen turvotuksen voimakkuus ja turvotusreaktion vähenemispro-sentti vertailueläimiin nähden määritetään näin ajan funktiona.66872 j Percentage of anti-inflammatory activity xhj __after_in: 1 hour 2 hours 3 hours 5 hours 1 35 42 46 47 4 41 46 50 58 5 43 49 54 56 10 37 42 46 51 13 34 40 45 51 15 38 45 49 53 18 41 46 50 55 21 40 48 51 54 22 41 47 51 55 25 39 46 49 52 27 41 49 52 54 30 38 45 49. 53 32 34 41 45 47 - - - - - - - - iί r - ----- 1; b) Qvalbumin-induced internal edema Rats are co-injected intraperitoneally with 1 ml of albumin and 0.5 ml of 1% Evans blue solution. On the other hand, animals in the treated group are orally administered 100 mg / kg of the test derivative one hour before and simultaneously with the administration of ovalbumin. The intensity of the phenomenon thus induced is classified on a scale of 1 to 5 depending on the development of the inflammatory syndrome. The mean intensity of the swelling and the percentage reduction in the swelling response relative to the control animals are thus determined as a function of time.
Kahden ja kolmen tunnin kuluttua ovalbumiinin ruiskutuksesta saatu tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti esitetään seuraa-vassa taulukossa III eräille kaavojen (I) ja (II) mukaisille johdannaisille.The percentage of anti-inflammatory activity obtained after two and three hours from the injection of ovalbumin is shown in Table III below for some derivatives of formulas (I) and (II).
Taulukko IIITable III
9 66872 -1-; ; 7~ ; τ ,, . Tulehdusta vastustava aktiivisuusprosentti X h9 66872 -1-; ; 7 ~; τ ,,. Percentage of anti-inflammatory activity X h
Johdannainen i kuluttua | Γ1 · O " ' ' 1 111 I — I 1 - - I—- - - ΠΙ-- 2 tuntia 3 tuntia ! 1 48 56 4 47 56 ! 5 52 60 10 47 55 13 50 56 15 53 60 t 18 49 58 j 21 45 52 jDerivative after i Γ1 · O "'' 1 111 I - I 1 - - I—- - - ΠΙ-- 2 hours 3 hours! 1 48 56 4 47 56! 5 52 60 10 47 55 13 50 56 15 53 60 t 18 49 58 j 21 45 52 j
: 22 51 58 I: 22 51 58 I
25 51 59 .25 51 59.
27 47 56 '27 47 56 '
30 48 56 I30 48 56 I
32 5 2 i 6 0 i ! __i_|32 5 2 i 6 0 i! __i_ |
Tutkimusten tulokset osoittavat, että kaavojen (I) ja (II) mukaiset johdannaiset ovat hyvin vähän myrkyllisiä ja että niillä on hyödyllisiä rauhoittavia, kouristuksia estäviä ja tulehdusta estäviä ominaisuuksia, jotka tekevät ne erittäin arvokkaiksi ihmis-ja eläinlääketieteessä. Kaavojen (I) ja (II) mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa oraalisesti annettavia tabletteja, päällystettyjä tabletteja, kapseleita, tippoja siirappeja. Niistä voidaan myös muodostaa peräsuolen kautta annettavia peräpuikkoja ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavia ruiskeliuoksia.The results of the studies show that the derivatives of formulas (I) and (II) are very non-toxic and have useful sedative, anticonvulsant and anti-inflammatory properties which make them very valuable in human and veterinary medicine. The compounds of formulas (I) and (II) may be formulated as tablets for oral administration, coated tablets, capsules, drops, syrups. They may also be formed in rectal suppositories, and parenterally administrable injection solutions.
Yksikköannos sisältää edullisesti 0,050-0,500 g aktiivista aineosaa. Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 0,050-1,50 g aktiivista aineosaa riippuen potilaan iästä ja hoidettavasta taudin tilasta.The unit dose preferably contains 0.050 to 0.500 g of active ingredient. The daily dose may vary from 0.050 to 1.50 g of active ingredient, depending on the age of the patient and the condition being treated.
10 6687210 66872
Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista .The following are examples of pharmaceutical preparations.
1. Tabletit1. Tablets
Johdannaista n:o 1 0,250 gDerivative No. 1 0.250 g
Kantoaine: maissitärkkelys, magnesiumstearaatti, steariini-happo .Carrier: corn starch, magnesium stearate, stearic acid.
2. Päällystetyt tabletit2. Coated tablets
Johdannaista n:o 5 0,150 gDerivative No. 5 0.150 g
Kantoaine: magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, arabikumi, sellakka, sokeri, glukoosi, valkovaha, karnaubavaha, laktoosi, risiiniöljy, alkoholi, tartratsiini-alumiinilakka.Carrier: magnesium stearate, corn starch, acacia, shellac, sugar, glucose, white wax, carnauba wax, lactose, castor oil, alcohol, tartrazine-aluminum lake.
3. Kapselit3. Capsules
Johdannaista n:o 13 0,100 gDerivative No. 13 0.100 g
Kantoaine: magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, laktoosi.Carrier: magnesium stearate, corn starch, lactose.
H. PeräpuikotH. Suppositories
Johdannaista n:o 24 0,150 gDerivative No. 24 0.150 g
Puolisynteettisiä triglyseridejä riittävästi yhden peräpuikon muodostamiseen.Semi-synthetic triglycerides sufficient to form a single suppository.
5. Ruiskeliuos5. Inject the solution
Johdannainen n:o 31 0,100 gDerivative No. 31 0.100 g
Isotonista liuotinta riittävästi 5 ml:an saakka.Sufficient isotonic solvent up to 5 ml.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 6-metyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R2 = NHCH^. Johdannainen n:o 1.Example 1 6-Methylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2. Derivative No. 1.
Liuokseen, jossa on 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiiniä (10 g; 0,050 moolia) ja trietyyliamiinia (5,6 g; 0,057 moolia) kuivassa kloroformissa (500 cnr ) ja jota pidetään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyyliklooriformaattia (6,2 g; 0,057 moolia) voimakkaasti sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen metyyliamiinin 3 (2 g; 0,064 moolia) liuos benseenissä (50 cm ) lisätään tipoittain siihen. Reaktioseos jätetään sitten seisomaan huoneen lämpötilaan 4 tunniksi, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Eetterifaasi pestään natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.To a solution of 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine (10 g; 0.050 mol) and triethylamine (5.6 g; 0.057 mol) in dry chloroform (500 cm -1) maintained at 10 ° C, ethyl chloroformate (6.2 g; 0.057 mol) is added slowly with vigorous stirring. After the addition is complete, stirring is continued at room temperature for a further 10 minutes, after which a solution of methylamine 3 (2 g; 0.064 mol) in benzene (50 cm) is added dropwise. The reaction mixture is then left to stand at room temperature for 4 hours, evaporated to dryness and the residue is dissolved in ether. The ether phase is washed with saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-di-isopro-pyylieetteristä. Vaaleanpunertavat kiteet; sp., = 99°C. Saanto: 79 %.The solid residue is recrystallized from benzene diisopropyl ether. Pink crystals; mp = 99 ° C. Yield: 79%.
66872 1166872 11
Esimerkki 2 6-/^ -dimetyyliaminoetyyliaminokarbonyyli-tieno( 3,2-c)pyri-diini Kaava (I): NR1R2 = NH(CH2)2N(CH3)2. Johdannainen n:o 2. Liuokseen, jossa on 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiiniä (10 g; 0,056 moolia) ja trietyyliamiinia (5,6 g; 0,057 moolia) kuivassa kloroformissa (300 cin ) ja jota pidetään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyylikloroformaattia (6,2 g; 0,057 moolia) voimakkaasti sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 40 minuuttia, minkä jälkeen ^-dimetyyli-aminoetyyliamiinia (5,4 g; 0,061 moolia) lisätään tipoittain. Reaktioseos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 3,5 tunniksi; se haihdutetaan sitten kuiviin, ja jäännös liuotetaan 1-N kloorivety-hapolla. Hapan vesifaasi pestään eetterillä ja tehdään sitten alkaaliseksi 6-N natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridiuutteet kuivataan kuivalla natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan kuiviin.. öljymäinen jäännös puhdistetaan di-hydrokloridinsa kautta. Beiget kiteet; sp. = 170°C (isopropanoli-metanoli). Saanto: 75 %.Example 2 6- [N-Dimethylaminoethylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NH (CH 2) 2 N (CH 3) 2. Derivative No. 2. To a solution of 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine (10 g; 0.056 mol) and triethylamine (5.6 g; 0.057 mol) in dry chloroform (300 cin) and kept At 10 ° C, ethyl chloroformate (6.2 g; 0.057 mol) is added slowly with vigorous stirring. After the addition is complete, stirring is continued at room temperature for a further 40 minutes, after which N-dimethylaminoethylamine (5.4 g; 0.061 mol) is added dropwise. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 3.5 hours; it is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is washed with ether and then made alkaline with 6-N sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are dried over dry sodium sulfate and evaporated to dryness. The oily residue is purified through its dihydrochloride. Beige crystals; mp. = 170 ° C (isopropanol-methanol). Yield: 75%.
Esimerkki 3 5-(4-p-kloorifenyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(2,3-c)-pyridiini Kaava (II): NR^R2 = ^ N—^(^)^-Cl Johdannainen n:o 3Example 3 5- (4-p-Chlorophenyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno (2,3-c) -pyridine Formula (II): NR 1 R 2 = N, N (Cl) Derivative No. 3
Liuokseen, jossa on 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiiniä (12 g; 0,067 moolia) ja trietyyliamiinia (6,9 g; 0,068 moolia) kuivassa kloroformissa (250 cm^) ja jota p detään 10°C:ssa, lisätään hitaasti etyyliklooriformaattia (7,3 g, 0,068 moolia) voimaasta sekoittaen. Sekoitusta jatketaan sitten huoneen lämpötilassa 50 minuuttia ja p-kloorifenyylipiperatsiinia (13,2 g; 0,067 moo- o lia) liuotettuna kloroformiin (50 cm ) lisätään sitten tipoittain. Reaktioseos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 5 tunniksi, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin. Metyleenikloridifaasi pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan kuivalla natriumsulfaatil- 66872 la ja haihdutetaan kuiviin. Saadut kiteet puhdistetaan pylväskro-matografisesti piihapon läpi (eluentti: etyyliasetaatti).To a solution of 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine (12 g; 0.067 mol) and triethylamine (6.9 g; 0.068 mol) in dry chloroform (250 cm -1) and washed at 10 ° C: ethyl chloroformate (7.3 g, 0.068 mol) is added slowly with vigorous stirring. Stirring is then continued at room temperature for 50 minutes and p-chlorophenylpiperazine (13.2 g; 0.067 mol) dissolved in chloroform (50 cm) is then added dropwise. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 5 hours, after which it is evaporated to dryness and the residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride phase is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over dry sodium sulfate and evaporated to dryness. The obtained crystals are purified by column chromatography through silica (eluent: ethyl acetate).
Valkoiset kiteet: sp. = 170°C (isopropanoli-di-isopropyy-lieetteri). Saanto: 41 %.White crystals: m.p. = 170 ° C (isopropanol-diisopropyl ether). Yield: 41%.
Esimerkki 4 6-etyyliaiuinokarbonyvli-tieno( 3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHC^Hg. Johdannainen n:o 4.Example 4 6-Ethylaminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NHCl 2 Hg. Derivative No 4.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja etyyliamiinista. Beiget; sp. = 110°C (di-isopropyylieetteri); Saanto: 87 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxothieno (3,2-c) pyridine and ethylamine. beige; mp. = 110 ° C (diisopropyl ether); Yield: 87%.
Esimerkki 5 5- isopropyyliaminokarbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiini Kaava (II): NR^R^ = NHCgH^. Johdannainen n:o 5.Example 5 5-Isopropylaminocarbonyl-thieno (2,3-c) pyridine Formula (II): NR 1 R 2 = NHCl 3 H 2. Derivative No 5.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja isopropyyliamiinista. Vaaleankeltaiset kiteet, sp. 102°C (di-isopropyylieetteri).This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and isopropylamine. Light yellow crystals, m.p. 102 ° C (diisopropyl ether).
Saanto: 80 %.Yield: 80%.
Esimerkki 6 6- n-butyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHC^Hg. Johdannainen n:o 6.Example 6 6-n-Butylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NHC Derivative No 6.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja n-butyyliamiinista. Hydrokloridi: oranssinkeltaiset kiteet, sp. 104° (asetonitriili): Saanto: 55 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 2 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and n-butylamine. Hydrochloride: orange-yellow crystals, m.p. 104 ° (acetonitrile): Yield: 55%.
Esimerkki 7 6-oktyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHCgH-j^. Johdannainen n.O 7.Example 7 6-Octylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NHCl 3 H Derivative n.O 7.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja oktyyliamiinista. Valkoiset kiteet, sp. = 63°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 54 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carboxythieno (3,2-c) pyridine and octylamine. White crystals, m.p. = 63 ° C (diisopropyl ether). Yield: 54%.
Esimerkki 8 6-dimetyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = N (CHg^· Johdannainen n:o 8.Example 8 6-Dimethylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = N (CH 2 Cl 2) Derivative No. 8.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja dimetyyliamiinista. Valkoiset kiteet: sp. = 93°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 55 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and dimethylamine. White crystals: m.p. = 93 ° C (diisopropyl ether). Yield: 55%.
13 6687213 66872
Esimerkki 9 6-dimetvvliaminokarbonvvli-tieno(3„2-c)pyridiiniExample 9 6-Dimethylaminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R^ = NiCjHg^· Johdannainen n:o 9.Formula (I): NR ^ R ^ = NiCl 2 Hg ^ · Derivative No. 9.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja dietyyliamiinista.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and diethylamine.
Beiget kiteet; sp. = 119°C (di-isoproyylieetteri). Saanto 80 %.Beige crystals; mp. = 119 ° C (diisoproyl ether). Yield 80%.
Esimerkki 10 6-(l-pyrrolidinyyli)karbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 10 6- (1-Pyrrolidinyl) carbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): , . r~~\ NRXR^ = N johdannainen n:o 10.Formula (I):,. r ~~ \ NRXR ^ = N derivative No. 10.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja pyrrolidiinista. Likaisen valkoiset kiteet: sp. = 105°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 52%.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and pyrrolidine. Dirty white crystals: m.p. = 105 ° C (diisopropyl ether). Yield: 52%.
Esimerkki 11 6-piperidinokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 11 6-Piperidinocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR1R2 = O johdannainen n:o 11.Formula (I): NR1R2 = O Derivative No. 11.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja piperidiinistä. Vaaleanruskea jauhe; sp. = 145°C (di-isopropyylieetteri). Saanto: 96 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and piperidine. Light brown powder; mp. = 145 ° C (diisopropyl ether). Yield: 96%.
Esimerkki 12 6-morfolinokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini 1 2 / \Example 12 6-Morpholinocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR R = N 0 johdannainen n:o 12.Formula (I): NR R = N 0 derivative No. 12.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja morfoliinista. Valkoiset kiteet: sp. = 136°C (bentseeni-di-isopropyylieetteri). Saanto: 79%.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and morpholine. White crystals: m.p. = 136 ° C (benzene diisopropyl ether). Yield: 79%.
Esimerkki 13 5-bentsyyliaminokarbonyyli-tieno( 2 > 3-c)pyridiiniExample 13 5-Benzylaminocarbonyl-thieno (2,3-c) pyridine
Kaava (II): NR^R^ = NHCHjCgHg johdannainen n:o 13.Formula (II): NR 1 R 2 = NHCH 2 C 9 H 9 derivative No. 13.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieho(2,3-c)pyridiinistä ja bentsyyliamiinista. Beiget kiteet; sp. 113°C (isopropanoli); Saanto 75 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carboxy-thio (2,3-c) pyridine and benzylamine. Beige crystals; mp. 113 ° C (isopropanol); Yield 75%.
Esimerkki 14 6-o-klooribentsyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiini 14 66872Example 14 6-o-Chlorobenzylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine 14,66872
Cl \--Cl \ -
Kaava (I): NR^R2 = NHCH2_(C^)) johdannainen n:o 14.Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2 - (Cl 2)) derivative No. 14.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja o-klooribentsyyliamiinistä. Beiget kiteet; sp. = 169°C (metanoli). Saanto: 58 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and o-chlorobenzylamine. Beige crystals; mp. = 169 ° C (methanol). Yield: 58%.
Esimerkki 15 6-fenetyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 15 6-Phenethylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R = NHCHjCHjCgHg. Johdannainen n:o 15.Formula (I): NR 4 R = NHCH 2 CH 2 Cl 2 H 9. Derivative No 15.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja fenetyyliamiinista. Beiget kiteet: sp. = 127°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri). Saanto: 66%.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and phenethylamine. Beige crystals: m.p. = 127 ° C (isopropanol diisopropyl ether). Yield: 66%.
Esimerkki 16 6-allyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 16 6-Allylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR1R2 = NHCH2-CH=CH2. Johdannainen n:o 16.Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2 -CH = CH 2. Derivative No 16.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja allyyliamiinista. Oksa-laatti: valkoiset kiteet; sp. = 131°C (etyyliasetaatti). Saanto 54%.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and allylamine. Branch plate: white crystals; mp. = 131 ° C (ethyl acetate). Yield 54%.
Esimerkki 17 6-propargyyliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 17 6-Propargylaminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R2 = NHCH2 C = CH. Johdannainen n:o 17.Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2 C = CH. Derivative No 17.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja propargyyliamiinista. Vaaleanpunertavat kiteet, sp. = 134°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 60 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and propargylamine. Pink crystals, m.p. = 134 ° C (isopropanol-diisopropyl ether). Yield: 60%.
Esimerkki 18 -dietvyliaminoetvvliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 18 -Diethylaminoethylaminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R2 = NH(CH2)2N(C2Hg)2. Johdannainen n:o 18.Formula (I): NR 1 R 2 = NH (CH 2) 2 N (C 2 H 9) 2. Derivative No 18.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja />-dietyyliaminoetyyliamii-nista. Dihydrokloridi: beiget kiteet; sp. = 145°C (isopropanoli-metanoli). Saanto: 81 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 2 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and p-diethylaminoethylamine. Dihydrochloride: beige crystals; mp. = 145 ° C (isopropanol-methanol). Yield: 81%.
15 6687215 66872
Esimerkki 19 6--morfolinoetvvliaminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini 1 2 > \Example 19 6 - Morpholinoethylaminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR R = ΝΗ(ΟΗ2)2Ν 0 johdannainen n:o 19.Formula (I): NR R = ΝΗ (ΟΗ2) 2Ν 0 derivative No. 19.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja N-(2-aminoetyyli)-morfolii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 104°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 71 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 2 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and N- (2-aminoethyl) morpholine. White crystals; mp. = 104 ° C (isopropanol diisopropyl ether). Yield: 71%.
Esimerkki 20 6-^-dimetyyliaminopropyyliaminokarbonyyli-tieno(3,2-c)-pyri-diini Kaava (I): NR^R^ = NHiCH^)^ Johdannainen n:o 20.Example 20 6- [4-Dimethylaminopropylaminocarbonyl-thieno (3,2-c) -pyridine Formula (I): NR 2 R 2 = NH 4 CH 2) Derivative No. 20.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja ^-dimetyyliaminopropyyli-amiinista. Dihydrokloridi: beiget kiteet; sp. = 146°C (etanoli). Saanto: 77 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 2 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and N-dimethylaminopropylamine. Dihydrochloride: beige crystals; mp. = 146 ° C (ethanol). Yield: 77%.
Esimerkki 21 5- (4-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiiniExample 21 5- (4-Pyridylmethyl) aminocarbonyl-thieno (2,3-c) pyridine
Kaava (II): NHCH2-johdannainen n:o 21.Formula (II): NHCH2 Derivative No. 21.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja 4-aminometyylipyridiinistä. Vaaleanruskeat kiteet; sp. = 167°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 78 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and 4-aminomethylpyridine. Light brown crystals; mp. = 167 ° C (isopropanol-diisopropyl ether). Yield: 78%.
Esimerkki 22 6- (4-pvridvvlimetvvli)aminokarbonvvli-tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R^ = NHCH2—johdannainen n:o 22.Example 22 6- (4-Pyridylmethyl) Aminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2 Derivative No. 22.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 4-aminometyyli-pyridiinistä. Oranssit kiteet; sp. = 146°C (etyyliasetaatti); Saanto: 98 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 4-aminomethylpyridine. Orange crystals; mp. = 146 ° C (ethyl acetate); Yield: 98%.
Esimerkki 23 5·* (3-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno( 2,3-c )pyridiini 16 66872Example 23 5 · * (3-Pyridylmethyl) aminocarbonyl-thieno (2,3-c) pyridine 16,66872
Kaava III: NR^R^ = NHCH2-johdannainen n:o 23.Formula III: NR 1 R 2 = NHCH 2 Derivative No. 23.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja 3-aminometyylipyridii-nistä. Beiget kiteet; sp. = 143°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 73 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and 3-aminomethylpyridine. Beige crystals; mp. = 143 ° C (isopropanol-diisopropyl ether). Yield: 73%.
Esimerkki 2^ 6-(3-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 2 ^ 6- (3-Pyridylmethyl) aminocarbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR1R^ = NHCH^—^^^ johdannainen n:o 2H.Formula (I): NR 1 R 2 = NHCH 2 - ^ 2 ^ derivative No. 2H.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 3-aminometyylipyridiinistä. Beiget kiteet; sp. = 137°C (etyyliasetaatti). Saanto: 55 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 3-aminomethylpyridine. Beige crystals; mp. = 137 ° C (ethyl acetate). Yield: 55%.
Esimerkki 25 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)- pyridiini CF^Example 25 6- (3-Trifluoromethylphenyl) aminocarbonylthieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R^ = NH—johdannainen n:o 25.Formula (I): NR 2 R 2 = NH — Derivative No. 25.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja m-trifluorimetyylianiliis-ta. Valkoiset kiteet; sp.= 151°C, (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto: 62 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and m-trifluoromethylaniline. White crystals; mp = 151 ° C, (isopropanol diisopropyl ether). Yield: 62%.
Esimerkki 26 6-(U-p-tolyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(3 3 2-c)- pyridiini ·Example 26 6- (U-p-tolyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno (3 3 2-c) -pyridine ·
Kaava (I): mV = tl N-/Ci)—CH3 johdannainen n:o 26.Formula (I): mV = tl N- (Ci) -CH 3 derivative No. 26.
v__/ \^y Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-p-tolyylipiperatsiinista.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-p-tolylpiperazine.
17 6687217 66872
Beiget kiteet; sp. 150°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri).Beige crystals; mp. 150 ° C (isopropanol diisopropyl ether).
Saanto: 82 %.Yield: 82%.
Esimerkki 27 6~(^-o--kloorifenvvli-l-piperatsinvyli)karbonvvli-tieno( 3,2-c)-pyridiini ClExample 27 6 - (N - o - Chlorophenyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno (3,2-c) -pyridine Cl
Kaava (I): NR1R2 = / \ johdannainen n:o 27.Formula (I): NR1R2 = / \ derivative No. 27.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-o-kloorifenyylipiperatsii-nista. Beiget kiteet; sp. = 140°C (isopropanoli-di-isopropyyli-eetteri). Saanto 52 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-o-chlorophenylpiperazine. Beige crystals; mp. = 140 ° C (isopropanol-diisopropyl ether). Yield 52%.
Esimerkki 28 6-(H-m-kloorifenvvli-l-piperatsinvvli)karbonvvlitieno(3,2-c)-pyridiini Cl nr1r2 _ johdannainen n:o 28.Example 28 6- (H-m-Chlorophenyl-1-piperazinyl) carbonyl] thieno (3,2-c) -pyridine Cl nr1r2 - Derivative No. 28.
WW
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-m-kloorifenyylipiperatsii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 157°C (etyyliasetaatti). Saanto: 52%.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-m-chlorophenylpiperazine. White crystals; mp. = 157 ° C (ethyl acetate). Yield: 52%.
Esimerkki 29 6-(4-p-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli)tieno(3,2-c)pyridiini Kaava (I): NR^R2 = N N—^—OCHg 3°hdannainen n:o 29.Example 29 6- (4-p-Methoxyphenyl-1-piperazinyl) thieno (3,2-c) pyridine Formula (I): NR 1 R 2 = N N - N - OCH 3 3 ° derivative No. 29.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-p-metoksifenyylipiperatsii-nista. Valkoiset kiteet; sp. = 152°C (etyyliasetaatti-di-isopro-pyylieetteri). Saanto: 72 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-p-methoxyphenylpiperazine. White crystals; mp. = 152 ° C (ethyl acetate-diisopropyl ether). Yield: 72%.
66872 1866872 18
Esimerkki 30 5- (4-o-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli)karbonvvli-tieno-(2,3-c)pyridiiniExample 30 5- (4-o-Methoxyphenyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno- (2,3-c) pyridine
Kaava (II): NR^R^ = johdannainen n:o 30.Formula (II): NR 2 R 2 = Derivative No. 30.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2, 3-c)pyridiinistä ja 1-o-metoksifenyylipiperat-siinista. Beiget kiteet; sp. = 171°C (isopropanoli). Saanto: 62%.This compound is prepared according to the procedure of Example 3 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and 1-o-methoxyphenylpiperazine. Beige crystals; mp. = 171 ° C (isopropanol). Yield: 62%.
Esimerkki 31 6- karbamoyyli-tieno(3,2-c)pyridiiniExample 31 6-Carbamoyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NR^R^ = . Johdannainen n:o 31.Formula (I): NR 1 R 2 =. Derivative No 31.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja ammoniakista. Valkoiset kiteet; sp. = 172°C (asetonitriili). Saanto: 68 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and ammonia. White crystals; mp. = 172 ° C (acetonitrile). Yield: 68%.
Esimerkki 32 5-karbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiiniExample 32 5-Carbonyl-thieno (2,3-c) pyridine
Kaava (II): NR^R = · Johdannainen n:o 32.Formula (II): NR ^ R = · Derivative No. 32.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja ammoniakista. Valkoiset kiteet; sp. = 200°C (asetonitriili). Saanto: 76 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and ammonia. White crystals; mp. = 200 ° C (acetonitrile). Yield: 76%.
Esimerkki 33 5- fenetyyliaminokarbonyyli-titeno(2,3-c)pyridiini Kaava (II): NR^R^ = NHCHjCH^CgH^. Johdannainen n:o 33.Example 33 5-Phenethylaminocarbonyl-titeno (2,3-c) pyridine Formula (II): NR 1 R 2 = NHCH 3 CH 2 Cl 2 H 2 O 2. Derivative No 33.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5-karbonyyli-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja fenetyyliamiinista.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carbonyl-thieno (2,3-c) pyridine and phenethylamine.
Beiget kiteet; sp. = 130°C (isopropanoli-di-isopropyylieetteri). Saanto: 79 %.Beige crystals; mp. = 130 ° C (isopropanol diisopropyl ether). Yield: 79%.
Esimerkki 34 6- (‘4-bentswli-l-piperatsinvyli)karbonyyli-tieno( 3, 2-c)pyri'~ diiniExample 34 6- (‘4-Benzyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno (3,2-c) pyridine]
Kaava (I): NR^R^ = N N-d^CgH,.. Johdannainen n:o 34.Formula (I): NR 1 R 2 = N N-d 2 C 9 H 2, Derivative No. 34.
19 66872 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-hentsyylipiperatsiinista. Dihydrokloridia: valkoiset kiteet; sp. = 187°C (isopropanoli-eta-noli). Saanto: 49 %.This compound is prepared according to the procedure for Example 3 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-benzylpiperazine. Dihydrochloride: white crystals; mp. = 187 ° C (isopropanol-ethanol). Yield: 49%.
Esimerkki 35 6-(3,4-dimetoksifenetyyli)aminokarbonyyli-tieno(3,2-c)-pyridiiniExample 35 6- (3,4-Dimethoxyphenethyl) aminocarbonyl-thieno (3,2-c) -pyridine
Kaava (I): NR1R2 = NHCH0CH~-((Λ-OCHo- Johdannainen 2 2 n:o 35· Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6-karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja (3,4-dimetoksifenetyyli)-amiinista. Valkoiset kiteet; sp. = 125°C (isopropanoli-di-iso-propyylieetteri). Saanto: 77%.Formula (I): NR 1 R 2 = NHCHOCH - ((Λ-OCHo- Derivative 2 2 No. 35 · This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxy-thieno (3,2-c) pyridine and (3,4- from dimethoxyphenethyl) amine White crystals, mp = 125 [deg.] C. (isopropanol-diisopropyl ether) Yield: 77%.
.Esimerkki 36 5- (3,^-dimetoksifenetyyl^aminokarbonyyli-tienoC 2,3-c)pyri- diiniExample 36 5- (3,4-Dimethoxyphenethyl) aminocarbonylthieno (2,3-c) pyridine
Kaava (II): NR1R2 = NHCH2CH-0CH3Formula (II): NR 1 R 2 = NHCH 2 CH-OCH 3
Johdannainen n:o 36.Derivative No 36.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 5- karboksi-tieno(2,3-c)pyridiinistä ja (3,4-dimetoksifenetyyli)-amiinista. Valkoiset kiteet; sp. = 125°C (isopropanoli-di-isopro-pyylieetteri). Saanto: 73 %.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 5-carboxythieno (2,3-c) pyridine and (3,4-dimethoxyphenethyl) amine. White crystals; mp. = 125 ° C (isopropanol diisopropyl ether). Yield: 73%.
Esimerkki 37 6- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-tieno(3,2-c)pyri-diini 1 2 \Example 37 6- (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl-thieno (3,2-c) pyridine
Kaava (I): NRXRZ = N N - CHg . Johdannainen n:o 37.Formula (I): NRXRZ = N N - CH2. Derivative No 37.
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menettelyn mukaisesti 6- karboksi-tieno(3,2-c)pyridiinistä ja 1-metyylipiperatsiinista. Maleaatti: ruskea jauhe; sp. = 168°C (isopropanoli). Saanto. 83%.This compound is prepared according to the procedure of Example 1 from 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and 1-methylpiperazine. Maleate: brown powder; mp. = 168 ° C (isopropanol). Rule. 83%.
2020
Esimerkki 38 6-(1-plperatsinyyli)karbonyylitieno(3,2-c)pyridiini 66872Example 38 6- (1-Plperazinyl) carbonylthieno (3,2-c) pyridine 66872
Kaava (I): NR1R2 = /~~^h (Johdannainen 38) Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksitieno(3,2-c)pyridiiniä ja ylimäärä piperatsiinia, jolloin saadaan dihydrokloridi okranvärisinä kiteinä, sp. 200°C (metanolin ja veden seoksesta),saanto 30 %.Formula (I): NR 1 R 2 = / ~~ ^ h (Derivative 38) This compound is prepared according to Example 3 using 6-carboxythieno (3,2-c) pyridine and an excess of piperazine as starting materials to give the dihydrochloride as ocher-colored crystals, m.p. 200 ° C (from a mixture of methanol and water), yield 30%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7804561A FR2417512A1 (en) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | THIENO (3,2-C) AND THIENO (2,3-C) PYRIDINES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
| FR7804561 | 1978-02-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790460A FI790460A (en) | 1979-08-18 |
| FI66872B FI66872B (en) | 1984-08-31 |
| FI66872C true FI66872C (en) | 1984-12-10 |
Family
ID=9204729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790460A FI66872C (en) | 1978-02-17 | 1979-02-12 | REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC TINO (3,2-C) - OCH THENENO (2,3-C) |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003920B1 (en) |
| JP (1) | JPS54157599A (en) |
| AR (1) | AR227623A1 (en) |
| AT (1) | AT369369B (en) |
| AU (1) | AU519318B2 (en) |
| BE (1) | BE874228A (en) |
| CA (1) | CA1126732A (en) |
| CH (1) | CH635844A5 (en) |
| DD (1) | DD142053A5 (en) |
| DE (1) | DE2960109D1 (en) |
| DK (1) | DK146046C (en) |
| ES (1) | ES477401A1 (en) |
| FI (1) | FI66872C (en) |
| FR (1) | FR2417512A1 (en) |
| GB (1) | GB2014576B (en) |
| GR (1) | GR66844B (en) |
| HU (1) | HU178075B (en) |
| IE (1) | IE47789B1 (en) |
| IL (1) | IL56541A (en) |
| IT (1) | IT1115001B (en) |
| LU (1) | LU80861A1 (en) |
| MX (1) | MX5588E (en) |
| NO (1) | NO150483C (en) |
| NZ (1) | NZ189638A (en) |
| PH (1) | PH15171A (en) |
| PL (1) | PL117264B1 (en) |
| PT (1) | PT69220A (en) |
| RO (1) | RO76642A (en) |
| SU (1) | SU810081A3 (en) |
| YU (1) | YU26879A (en) |
| ZA (1) | ZA79513B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525595A1 (en) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | NOVEL ARENE AND HETEROARENECARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS |
| DE3621413A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | USE OF CARBOCYCLIC AND HETEROCYCLICALLY FURNISHED DIHYDROPYRIDINE AS A CARDIOPROTECTIVE AGENT AND NEW HETEROCYCLIC AND CARBOCYCLICALLY FURNISHED DIHYDROPYRIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS ADDITIONAL PRODUCTS |
| DE3752373T2 (en) * | 1986-10-13 | 2004-03-25 | Asahi Kasei Kogyo K.K. | PYRIDINE DERIVATIVES |
| CN101815718A (en) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 克里斯捷诺米有限公司 | Pyridine derivate and using method thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
-
1978
- 1978-02-17 FR FR7804561A patent/FR2417512A1/en active Granted
-
1979
- 1979-01-26 EP EP79400053A patent/EP0003920B1/en not_active Expired
- 1979-01-26 DE DE7979400053T patent/DE2960109D1/en not_active Expired
- 1979-01-29 CH CH84479A patent/CH635844A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IE IE163/79A patent/IE47789B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-30 IL IL56541A patent/IL56541A/en unknown
- 1979-01-30 GR GR58210A patent/GR66844B/el unknown
- 1979-01-31 LU LU80861A patent/LU80861A1/en unknown
- 1979-02-02 AU AU43897/79A patent/AU519318B2/en not_active Ceased
- 1979-02-02 ES ES477401A patent/ES477401A1/en not_active Expired
- 1979-02-06 ZA ZA79513A patent/ZA79513B/en unknown
- 1979-02-07 YU YU00268/79A patent/YU26879A/en unknown
- 1979-02-07 DK DK50279A patent/DK146046C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AR AR275419A patent/AR227623A1/en active
- 1979-02-09 AT AT0098679A patent/AT369369B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-09 RO RO7996565A patent/RO76642A/en unknown
- 1979-02-12 FI FI790460A patent/FI66872C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-13 CA CA321,393A patent/CA1126732A/en not_active Expired
- 1979-02-13 PT PT7969220A patent/PT69220A/en unknown
- 1979-02-13 NZ NZ189638A patent/NZ189638A/en unknown
- 1979-02-14 HU HU79PA1342A patent/HU178075B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 IT IT48023/79A patent/IT1115001B/en active
- 1979-02-15 DD DD79211045A patent/DD142053A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 MX MX797720U patent/MX5588E/en unknown
- 1979-02-16 SU SU792728455A patent/SU810081A3/en active
- 1979-02-16 GB GB7905508A patent/GB2014576B/en not_active Expired
- 1979-02-16 NO NO790515A patent/NO150483C/en unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213472A patent/PL117264B1/en unknown
- 1979-02-16 PH PH22206A patent/PH15171A/en unknown
- 1979-02-16 BE BE0/193507A patent/BE874228A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-17 JP JP1778479A patent/JPS54157599A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3932407A (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| KR0179661B1 (en) | N-phenylalkyl substituted alpha-amindocarboxamide derivatives and process for their preparation | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| CA2777782C (en) | Sepiapterin reductase inhibitors for the treatment of pain | |
| PT98100A (en) | A process for the preparation of novel compounds of 4-amino-butyric acid and of pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| JPS6056143B2 (en) | Amidine derivatives and their production method | |
| AU596410B2 (en) | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| FR2720396A1 (en) | Novel N-pyridyl carboxamides and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09301958A (en) | New pyrimidine compound and antirotavirus agent | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI66872C (en) | REFERENCE FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC TINO (3,2-C) - OCH THENENO (2,3-C) | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| KR20060036396A (en) | 2-substituted phenyl-5,7-dialkyl-3,7-dihydropyrrole[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof | |
| JPS59137469A (en) | Heterocyclic compound, manufacture and central nervous system drug | |
| FR2593818A1 (en) | ACYLAMINOMETHYL-3 IMIDAZO (1,2-A) PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI82454B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA IMINOTIAZOLIDINDERIVAT. | |
| IE61437B1 (en) | Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US5143912A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| KR20050007453A (en) | Phosphodiesterase ⅳ inhibitor containing pyridylacrylamide derivative | |
| PL94923B1 (en) | ||
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PARCOR |