CH622785A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substi-umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr 50 tuierter 4-Phenyl-imidazoline der Formel I
•R,
H
C-N -C
/
1
\
CH,
■N
•R/
Rc
CH,
N
(I)
\
R,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel l bedeuten Ri Chlor, Brom, Fluor oder Methyl, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R4 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest.
Rs und Rö, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten 65 einen Methyl-, Äthyl- oder Alkoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder bilden zusammen einen gegebenenfalls durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom unterbrochenen 5-, 6- oder 7-Ring.
622 785
Die Verbindungen der Formel I stellen cyclische Guanidine dar, die in tautomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate wie auch als optische Antipoden vorliegen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung eines Imidazolins der Formel II
R,
C -X
/ix),
worin Ri bis R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkoxy- oder Alkylmercapto-gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der Formel HI
CH 2-N
/
Rs
/
C-ï \
\
Rft
H2N-C-R4
CHi-N
/
i
\
Rs
(III)
Re
H2C - NH2
R.
25
30
wobei R4, Rs und R6 die obige Bedeutung besitzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Komponenten durchgeführt, gelingt jedoch auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Alkoholen oder Äthern.
Ausgangsverbindungen der Formel H, in der X ein Halogen darstellt, sind durch Umsetzung von substituierten Phenyläthy-lendiaminen der Formel IV
(iv)
mit bifunktionellen Kohlensäurederivaten, wie Phosgen, Chlorkohlensäureester, Orthokohlensäureester, zu den entsprechenden Äthylenharnstoffen und anschliessende Haloge-nierung mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Phosph-oxychlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid, -bromid, oder -jodid oder Thionylhalogeniden zugänglich.
Verbindungen der Formel II, in der X eine Alkylmercapto-gruppe bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzung von substituierten Phenyläthylendiaminen der Formel IV mit Schwefelkohlenstoff und nachfolgende Alkylierung des gebildeten Phenyläthylenthioharnstoffs mit Alkylhalogeniden oder anorganischen Estern, wie etwa Dimethylsulfat.
Phenyläthylendiamine der Formel IV können z.B. aus entsprechend substituierten Benzaldehyden durch Reaktion mit Ammoniumcyanid und Hydrierung der dabei entstehenden a-Cyano-benzylamine hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie 5 Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, 10 Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlor-theophyllin, Methansulfonsäure u. dgl.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der 15 Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Hervorzuheben sind insbesondere die durchblutungsfördernde und plättchenaggregations-hemmende Wirkung. Insbesondere hemmen sie bei einer Konzentration von etwa 10-s Mol/1 in vitro die Blutplättchen-20 aggregation nach der Methode von Born. Die Verbindungen eignen sich deshalb zur Prophylaxe und Therapie von throm-boembolischen Erkrankungen. Ausserdam wurde eine Verbesserung der peripheren Gefässdurchblutung festgestellt.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt etwa bei 0,05-80, vorzugsweise 0,1-20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen, bzw. Spasmolytica, Sedativa, Tranquilizer u. dgl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galeni-schen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Sub-35 stanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch 40 Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/ 45 oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxy-polymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von 50 analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompati-55 bilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.
Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung 60 finden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination 65 mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
622785
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlichnoch ein Süssungs-mittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanilin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natrium-carboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: A. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid 6,5 g (0,022 Mol) 4-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylmercapto-imidazolin-hydrochlorid und 10,65 g (0,053 Mol) 1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamin werden zusammen gerührt und langsam auf 100° erwärmt. Es erfolgt eine starke Methylmer-
captanentwicWung und Selbsterwärmimg auf 130°. Diese Temperatur wird noch 30 Minuten gehalten, dann auf 40° abgekühlt und mit 15 ml Aceton versetzt. 2-(l,3-Bis-diathyl-amino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)-
monohydrochlorid kristallisiert aus und wird mit Aceton-Äther (1:1) gewaschen. Man erhält 4,2 g Endprodukt, das, aus Wasser umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 192° besitzt.
Beispiel 2
2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2-methyl-
5-chIoiphenyl)-imidazolin-(2)-tritartrat 2,77 g (0,01 Mol) 4-(2-Methyl-5-chlor-phenyl)-2-methyl-mercapto-imidazolin-hydrochlorid werden zusammen mit 2,0 g (0,01 Mol) 1,3-Bis-diäthylamino-isopropylamin und 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gerührt und langsam auf 130° erhitzt. Nach 4 Stunden kühlt man ab und versetzt mit 600 ml Wasser. Bei sich steigernden Mengen an zugegebener Natronlauge wird mit Äther fraktioniert ausgeschüttelt, die Substanz enthaltenden Lösungen getrocknet -und eingeengt. Man erhalt 1,7 g rohes 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylämino)-4-(2-methyl-5-chl0rphenyl)-imidaz0lin-(2), das über eine Kieselgelsäule gereinigt wird (Laufmittel Aceton: Benzol:Methanol: konzentrierter Ammoniak = 10:10:8:2). Die entsprechenden 2s Fraktionen werden eingeengt, in Äther aufgenommen und mit in Alkohol gelöster Weinsäure versetzt. Der zunächst amorph anfallende Niederschlag wird nochmals aus Alkohol-Äther umgefällt und schmilzt dann ab 85° unter Zersetzung.
Die folgenden Beispiele wurden nach den Methoden der Beispiele 1 und 2 hergestellt, wobei die Oxalate aus den in Äther gelösten Basen unter Zusatz von ätherischer Oxalsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert werden.
15
20
30
Beisp.-Nr.
Rl
R2
R3
R4
NR5R6
Säureadditionssalz hergest.
nachBeisp. Fp.
3
4-C1
H
H
H
-N(C2HS)2
3 X CtHôOô (Tartrat)
1
84° Zers.
4
4-C1
H
H
H
-N(CH3)2
2 X C2H2O4 (Oxalat)
1
126°
5
4-Br
H
H
H
-N(C2 HS)2
HCl
1
140-142°
6
4-F
H
H
H
-N(C2H5)2
HCl
1
118-120°
7
2-C1
6-CI
H
H
-N(C2H5)2
3 X C4H6O6
1,2
192°
8
2-C1
6-C1
H
H
/ \
-N O
v_y
3 X C2H2O4
1
115°
9
2-C1
6-C1
H
H
0
3 X C2H2O4
228°
10
2-C1
6-C1
H
H
-N(CHb)2
3 X C2H2 O4
1
130°
11
2-C1
6-C1
H
CH3
-N(C2H5)2
G4H6O6
1
110° Zers.
12
2-C1
6-C1
H
H
-N(C2H40G2HS)2
. -
1
01
13
2-C1
6-C1
H
C2H5
-N(C2HS)2
1
01
14
2-CI
6-C1
H
H
/ \
-N - N-CH3
5 X C2H2O4
1
69° Zers.
622 785
Beisp.-Nr. Ri
R2
R3
R4 NR5R6
Säureadditionssalz hergest.
tiachBeisp. Fp.
15 2-C1 6-C1 H
16
17
18
19
20
21
22
23
2-C1
2-C1
2-CHs
2-CH3
2-CHs
2-CHs
2-C1
6-C1
4-CI
6-CHs
4-CI
6-C1
4-CH3
24 -2-C1
4-CI
6-C1
H
H H H H
6-CH3
H
H
H -N
H
H H H H H
2-CHs 4-CHs 6-CH3 . H
H
H
/
C2H4OC2H5
V
C2H5
-N.
HCl
3 X GtHôOô HCl HCl HCl HCl
3 X C2H2O4 C2H2O4
HCl
öl
197°
135°
208-210° 186°
194°
165°
185°
128-130° 190°
25
2-C1
4-CI
H
H
-N(C2H40C2H5)2
Öl
B
Claims (5)
- 6227852PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Phenylimidazolinen der Formel IH -N"-N'C-N-C/»\CH,■N-R,(I),RrCH,
- N.\Ra worinRi Chlor, Brom, Fluor oder Methyl ;R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder Methyl;R4 Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest; und R5 und Rö, die gleich oder verschieden sein können, einen Methyl-, Äthyl, oder Alkoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom unterbrochenen 5-, 6- oder 7-Ring bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazolin der Formel HR,C-Xis Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(i,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) und dessen Säureadditionssalze herstellt.20 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,4-dichlorphenyl)-imidazolin-(2) sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,.25 dass man 2-(l,3-Bis-diäthylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dimethyIphenyl)-imidazolin-(2) sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionspartner in Gegenwart eines organi-30 sehen Lösungsmittels, z. B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Alkoholen oder Äthern, besitzt.(II),worin X Chlor, Brom, Jod oder eine Alkoxy- oderAlkyl-mercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der Formel III35CHz-N/Rs/C—E\\RöCH2-N/Rs(ni)Aus den US-PSen 2 586 844 und 3 787 436, DE-OSen H2N-Ç—R4 — 2 240 254 und 2 150 062 sowie aus J. Amer. Chem. Soc.,45 Vol. 72 (1950) Seiten 3205 bis 3206 und Bull. Soc. Chim. France 1962, Seiten 556 bis 559 sind 2-Amino-4-phenyl-imidazOlin-Derivate mit antihypertensiven und neuronblockie-r 6 renden Eigenschaften bekannt.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |