CH392517A - Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkyl-guanidinen der Formel
EMI1.1
worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 4-9 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
In den neuen Verbindungen ist die Guanidogruppe vornehmlich unsubstituiert; sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch aliphatische Koh- lenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, oder i-Propyl.
Als Reste aromatischer Natur kommen vornehmlich monocyclische Reste in Frage, z. B. Benzol- oder Pyridinkerne, aber auch bicyclische Reste, wie Naphthalin- oder Chinolinkerne.
Als Beispiele für die oben beschriebenen, R enthaltenden Iminoreste können angeführt werden: Indo linyl - (1), Isoindolinyl- (2), Tetrahydrochinolyl- (1), Tetrahydroisochinolyl-(2), 2,3-Benzo-2,3-dehydrohexylenimino, 3,4-Benzo-3,4-dehydro-hexylenimino, 4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino, 2,3-Benzo-2,3dehydro-heptylenimino, 3,4-Benzo-3,4-dehydro-hep- tylenimino, 4,5-Benzo-4,5 -dehydro-heptylenimino, 2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7 - bis- dehydro- hexylenimino oder 3 4-Naphtho-(2', 3')- 4-dehydro-heptylenimino.
Die genannten Ringsysteme sind im nichtaromatischen Teil vornehmlich unsubstituiert, sie können aber auch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein. Der aromatische Teil kann beispielsweise durch folgende Gruppen substituiert sein: Niederalkyl, wie Methyl oder Methyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, oder i-Propoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, wie Methyl- oder Äthylmercapto, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Nitro, Amino, mono-substituiertes Amin, z. B.
Niederalkylamino, wie Methyl- oder Äthylamino, vornehmlich disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino oder Diäthylamino, oder Alkylenimino, worin die Alkylenkette, die auch durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, 4-Methyl- piperazino oder 4-ss-Hydroxyäthyl-piperazino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.
In den neuen Verbindungen wird die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-5, vornehmlich aber durch 2-3, Kohlenstoffatome des Alkylenrestes ge trennt. Dieser bedeutet somit speziell 1 2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber auch 1,3- oder 1, 4-Butylen oder 1,5-Pentylen.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.
Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze verhindern die hypertensive, d. h. blutdruckerhöhende Wirkung von 1-Phenyl-2-amino-propan (Amphetamin) oder ähnlichen Sympathikomimetika, ohne deren stimulierende Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Sie können deshalb beispielsweise in Kombination mit Sympathikomimetika des Amphetamin-Typs verwendet werden. um die hypertensive Nebenwirkung der letztgenannten Drogen auszuschalten und ihre sehr erwünschte stimulierende Wirkung voll zur Geltung zu bringen.
Weiter sind die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert; auch verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation. Sie können deshalb sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, als auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen Wirkungen dauern relativ lang an, weshalb sie sich besonders gut zur Behandlung von chronischen Hypertonieformen eignen.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Guanidine bilden solche der Formeln
EMI2.1
worin R1 und R1, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n1 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole ml, m2 und m3 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe m1 + m2 + m5 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanido- von der Iminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und deren Säureadditionssalze.
Darunter sind besonders Verbindungen der Formel
EMI2.2
hervorzuheben, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, speziell das 2-C1,2,3,4-Tetrahydro-isochino- lyl-(2)1-äthyl-guanidin der Formel
EMI2.3
und ihre Säureadditionssalze, vornehmlich solche mit therapeutisch anwendbaren Mineralsäuren, hauptsächlich Schwefelsäure.
Endstoffe des Verfahrens sind z. B. die folgenden: 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino)-äthyl- guanidin, 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro-hexylenimino)- äthyl-guanidin, 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl- guanidin, 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-propyl-guanidin, 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin, 2-CIsoindolinyl-(2)1-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl- guanidin, 2-(2,3-Benzo-2,3 -dehydro-heptylenimino)-äthyl- guanidin, 3-[1,2,3 ,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-propyl- guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[6,
7-Dimethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]- äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)1- äthyl-guanidin oder
1-{2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}
3-methylguanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, vornehmlich Mineralsäure-additionssalze, z. B. die Sulfate.
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zu sammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI3.1
oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel
EMI3.2
oder ihren Salzen umsetzt, wobei X und Y durch Kondensation den Alkylenrest A bildende Reste sind.
Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
So kann man z. B. entsprechende Imine oder Salze davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanidoniederalkanols, worin die Guanidogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen.
Reaktionsfähige Ester eines Guanido-niederalkanols sind beispielsweise solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird z. B. so durchgeführt, dass man das Imin oder eine Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumverbindung davon, mit dem reaktionsfähigen Guanido-niederalkanolester oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Imins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des Guanido-niederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien Esterbase z.
B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein niederer Alkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas Atmosphäre durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Alkalimetallverbindungen von den oben genannten Iminen werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden oder -amiden, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid, auf das Imin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B.
Toluol oder p-Dioxan, gebildet.
Die reaktionsfähigen Ester der Guanido-niederalkanole oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Guanido-niederalkanol mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem Sulfonylhalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Pyridin umsetzt.
Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der oben genannten Art von einem entsprechenden Imino-alkanol oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktiven Imino-alkanolester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Imins mit einem Halogenhydrin, wie Sithylenchlor-oder-bromhydrin, oder einem Epoxyd, wie Athylenoxyd, worauf erhaltene Imino-alkanole, wie oben erwähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoff säuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure äthylester, oder Mischungen dieser.
Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Die Ausgangs stoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einem Gemisch von 13,3 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in 50 ml Äthanol wird 7,9 g 2-Ckuanidino- äthylchlorid-hydrochlorid in Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und macht die Lösung mit konzentrierter wässriger Natronlauge alkalisch. Die Lösung lässt man durch eine Austauscher säule mit einem starken Anion-(Sulfat)-austauscher harz, z. B. einem der in USP Nr. 2591 573 beschrie- benen, laufen. Man erhält das 2-[1,2,3,4-Tetrahydro isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin der Formel
EMI4.1
als Sulfat vom F. 20P2070. Das Salz enthält 2 Mol Base pro Mol Schwefelsäure und ein halbes Mol Kristallwasser.
Analog kann man folgende Verbindungen erhalten: 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-propylguanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl (2)]-äthyl-guanidin, 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor
1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin,
1-{2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-3-methyl-guanidin, vornehmlich als Säureadditionssalze, z. B. als Sulfat; 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro- hexylenimino)-äthyl-guanidinsulfat; 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidinsulfat.
Analog der angegebenen Methode können noch folgende Guanidine hergestellt werden: 2-[6-Methoxy1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin, 2-[7 Chlor - 1,2,3,4 - tetrahydro-chinolyl -(1)]-äthyl-guanidin oder 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-propyl-guanidin, vornehmlich in Form der Säureadditionssalze, z.
B. der Sulfate; 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin- sulfat; 2-[Isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-[4-Meth oxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin oder 2-(2,3 -Benzo- 2,3-dehydro-heptylenimino)-äthyl-guanidin bzw. deren Sulfate; 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino)-äthylguanidinsulfat; 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl-guanidinsulfat, F. 239-2420 (nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton); 2-[Indo- linyl-(l)]-äthyl-guanidinsulfat, welches, nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton, bei 1780 (Zersetzung) schmilzt und ein Mol Kristallalkohol enthält;
2-[Indolinyl-(1)]-äthyl-guanidin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthyl- äther bei 1740 (Zersetzung) schmilzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkylguanidinen der Formel EMI4.2 worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 4-9 Ringkohlenstoffatome enthält, und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel EMI4.4 oder ihren Salzen umsetzt, wobei X und Y durch Kondensation den Alkylenrest A bildende Reste sind.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Guanido-niederalkanolester mit Iminen oder Imino-niederalkanolester mit Guanidinen in freier Form oder in Form ihrer Salze umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Niederalkanolester solche von Halogenwasserstoffsäuren oder von p-Toluolsulfonsäure verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1X, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI4.5 oder deren Salze mit Verbindungen der Formel EMI4.6 oder deren Salzen umsetzt, worin X und Y durch Kondensation den Alkylenrest A bildende Reste sind, und worin R1 und R1' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n3 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole mt, m2 und m3 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,wobei die Summe m1 + + m2 + m3 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen darstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe der Formeln EMI5.1 oder deren Salze verwendet, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, und X und Y durch Kondensation den 1, 2-Äthylenrest bildende Reste sind.7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln EMI5.2 oder deren Salze verwendet, worin X und Y durch Kondensation den 1, 2-Athylenrest bildende Reste sind.
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| US5877217A (en) * | 1995-12-26 | 1999-03-02 | Alteon Inc. | N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides |
-
1960
- 1960-03-10 US US13997A patent/US3055883A/en not_active Expired - Lifetime
- 1960-05-09 CH CH1451864A patent/CH392516A/de unknown
- 1960-05-09 CH CH1451964A patent/CH392517A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2362836A2 (fr) * | 1976-08-27 | 1978-03-24 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'indoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3055883A (en) | 1962-09-25 |
| CH392516A (de) | 1965-05-31 |
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