AT257594B - Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und ihren nichttoxischen Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und ihren nichttoxischen Salzen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 und ihren pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzen und Quaternisierungsprodukten, worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und R und R'entweder unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Oxatetramethylen, Oxapentamethylen, Oxahexamethylen, Azatetramethylen, Azapentamethylen, Azahexamethylen, Thiatetramethylen, Thiapentamethylen oder Thiahexamethylen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man eine HalogenalkanoylisoxazolVerbindung der allgemeinen Formel 
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 worin X ein Halogen ist und A die obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 worin R und R'die obige Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt, worauf man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze oder mit Quaternisierungsmitteln in ihre Quaternisierungsprodukte überführt. 



   Als Beispiele des einen Ausgangsmaterials des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens, nämlich der Halogenalkanoyl-isoxazol-Verbindung   (II),   können genannt werden : 3-Phenyl-5-chloracetylisoxazol,   3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol, 3-Phenyl-5- (2-chlorpropionyl)-isoxazol, 3-Phenyl-5- (3-chlorpropionyl)-    isoxazol,   3-Phenyl-5- (4-brombutyryl)-isoxazol   u.   ähnl.   Beispiele des andern Ausgangsmaterials, nämlich des Amins (III) sind Ammoniak, aliphatische primäre und sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methyläthylamin und Methylisopropylamin, und heterozyklische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. 



     Erfindungsgemäss   kann die Reaktion der Halogenalkanoyl-isoxazol-Verbindung   (II)   mit dem Amin (III) in einem inerten Lösungsmittelmedium innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, falls notwendig in Gegenwart einer basischen Substanz, wie eines Säurebindemittels, erfolgen. Das als Reaktionsmedium verwendete inerte Lösungsmittel kann z. B. gewählt werden aus Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methyl- äthylketon u. ähnl., u. zw. in Berücksichtigung der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsmaterialien. Als Beispiele basischer Substanzen sind zu nennen organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B. Pyridin, Picolin, 

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 Lutidin, Collidin, und aliphatische Amine, z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z. B.

   Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat. Die basische Substanz kann in Form eines Gemisches, einer Suspension oder Lösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel, oder, im Falle einer Flüssigkeit, allein verwendet werden. Falls das Ausgangs-Amin   (III)   flüssig ist, kann dasselbe im Überschuss mit Vorteil verwendet werden, weil es nicht nur als Reaktionsmittel, aber auch als   Reaktionslösungsmittel   und als Säurebindemittel dient. Als spezifische Beispiele der erfindungsgemäss erzeugten   Aminoalkanoyl-isoxazol-Verbindungen   (I) können erwähnt werden : 
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 überführt werden, z.

   B. durch Behandlung der Base mit einer Säure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,   Jodwasserstoff-,   Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure oder einem Quaternisierungsmittel, wie Methylchlorid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, Phenäthylbromid, Methylbenzol-   sulfonat, Äthylbenzolsulfonat   oder Methyl-p-toluolsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol.

   Auf diese Weise wird das entsprechende Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Carbonat, Acetat, Propionat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Salicylat, Benzoat oder Palmitat, oder das entsprechende Methylammoniumchlorid, Äthylammoniumchlorid, Äthylammoniumbromid, Methylammoniumjodid, Äthylammoniumjodid, Phenäthylammoniumbromid, Methylammoniumbenzolsulfonat, Äthylammoniumbenzolsulfonat oder   Methylammonium-p-toluolsulfonat   erhalten. 



   Die erfindungsgemäss erzeugten Aminoalkanoylisoxazol-Verbindungen (I) und die nicht toxischen Salze derselben sind als antipyretische, analgetische, hustenhemmende und entzündungshemmende Mittel nützlich. Sie können in einer Vielfalt an sich bekannter Wege, z. B. in Form von Tabletten, verabreicht werden, welche Tabletten z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis der aktiven Verbindung und einem Hauptanteil eines an sich bekannten Trägers bestehen. 



   Das oben beschriebene   erfindungsgemässe   Verfahren wird im nachfolgenden durch einige Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile stehen in demselben Verhältnis zu   Volumteilen   wie Gramme zu Milliliter. 



   Beispiel 1 : 
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Zu einer Lösung von 100   Gew. - Teilen 3- Phenyl-5-bromacetylisoxazol   in 300 Vol.-Teilen trockenem Äther wird eine Lösung von   8, 1 Gew. - Teilen   Piperidin in 80   Vo1. - Teilen trockenem   Äther, unter Rühren und   Eiskühlung,   zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch bei   300 C während   10 min gerührt wird. 



  Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis gekühlt und filtriert. Die gesammelte Substanz wird mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit dem Waschäther vereinigt und zu diesem wird ein Gemisch von Äthanol und   Chlorwasserstoff säure zugefügt.   Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 9,5 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-piperidinoacetylisoxazol-hydrochlorid, in Form von farblosen Prismen mit F = 223, 5-225   C (Zers. ), erhalten werden. 



   Analyse für   CisHONs. HCl :   Berechnet : C   62, 64 ;   H 6, 20 ; N   9, 14 ;   Gefunden : C   62, 35 ;   H   6, 19 ;   N 8, 79. 



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete   3-Phenyl-5-bromacety ! isoxazol   wird so her- 
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 bei Zimmertemperatur zur Reaktion bringt. 



   Beispiel2 : 
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Zu einer Lösung von 133 Gew.-Teilen 3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol in 4000 Vol. -Teilen Benzol wird eine Lösung von 110 Gew.-Teilen Morpholin in 1000   Vol. - Teilen   Benzol, unter Rühren bei Zimmertemperatur, zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird bei 40  C während 15 min gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und filtriert. Die gesammelte Substanz wird mit Benzol gewaschen und das Filtrat wird mit dem Waschbenzin vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert. Der Acetonextrakt wird dann mit einem Gemisch von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann mit   10%iger Natriumhydroxydlösung   alkalisiert.

   Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 92   Gew. -Teile 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol,   in Form hellgelber Prismen, mit F =   137-138   C,   erhalten werden. 



   Analyse für   CigHOgNs :   Berechnet : C 66, 18 ; H   5, 88 ;   N   10, 29 ;   Gefunden : C   66, 30 ;   H 5, 95 ; N 10, 10. 



   Das Hydrochlorid besteht, nach Kristallisieren aus   75% igem Äthanol,   aus farblosen Nadeln mit   F = 211-212  C   (Zers. ). 



   Analyse für   CigHieOzNz. HCl :   Berechnet : C   58, 35 ;   H   5, 55 ;   N   9, 08 ;   Gefunden : C   57, 90 ;   H   5, 70 ;   N 8, 62. 



   Beispiel 3 : 
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Zu einer Lösung von 110 Gew.-Teilen 3-Pheny;-5-(3-chlorpropionyl)-isoxazol in 3000 Vol.-Teilen wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 98   Gew.-Teilen   Piperidin in 1000 Vol. -Teilen wasserfreiem Äther, unter Rühren bei Zimmertemperatur, zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird bei 40   C während 15 min gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und filtriert. Die gesammelte Substanz wird mit wasserfreiem Äther gewaschen und das Filtrat wird mit dem Waschäther vereinigt und zu diesem wird dann ein Gemisch von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Der Niederschlag wird filtriert mitÄthergewaschenundinWassergelöst. DieerhalteneLösungwirddannmit10%igerNatriumhydroxydlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert.

   Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Dann wird der Rückstand aus Benzin kristallisiert und man erhält 133 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol in Form farbloser Plättchen mit   F=     93-940   C. 



   Analyse für   CHzONz :   Berechnet : C 71, 80 ; H 7, 09 ; N 9, 85 ; Gefunden : C 71, 87 ; H   7, 31 ;   N   9, 88.   



   Das Hydrochlorid besteht, nach Kristallisieren aus 95%igem wässerigen Äthanol, aus farblosen Plättchen mit   F= 195-196  C.   



   Analyse für   CHO. HCl :   Berechnet : C   63, 64 ;   H 6, 60 ; N 8, 73 ; 
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 Säure als Katalysator hergestellt. 



   Beispiel 4 : 
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Zu einer Lösung von 131 Gew.-Teilen 3-Phenyl-5-(3-chlorpropionyl)-isoxazol in 4000 Vol.-Teilen Benzol wird eine Lösung von 160   Gew.-Teilen   Morpholin in 1000 Vol.-Teilen Benzol, unter Rühren bei Zimmertemperatur, zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei 40   C während 20 min gerührt wird. 



  Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis gekühlt und filtriert und die gesammelte Substanz wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit dem Waschbenzol vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, der Acetonextrakt wird mit einem Gemisch von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird dann filtriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kalium- 

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0: arbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ligroin kristallisiert und ergibt 121 Gew.Feile 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl)-isoxazol, in Form von farblosen Prismen mit   F == 103-105     C. 



   Analyse für   CiHONa :   
 EMI4.1 
 Beispiel 5 : 
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 EMI4.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI4.4 3-Phenyl-5- (3-chlorpropionyl)-isoxazolund ihren pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salzen und Quaternisierungsprodukten, worin A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und R und R'entweder unabhän- gig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gemeinsam Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Oxatetramethylen, Oxapentamethylen, Oxahexamethylen, Azatetramethylen, Azapentamethylen, Azahexamethylen, Thiatetramethylen, Thiapentamethylen oder Thiahexamethylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine HalogenalkanoylisoxazolVerbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 worin X ein Halogen ist und A die obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI4.6 worin R und R'die obige Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt,

   worauf man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze oder mit Quaternisierungsmitteln in ihre Quaternisierungsprodukte überführt. <Desc/Clms Page number 5>

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phenyl-5-piperidinoacetylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol und Piperidin ausgeht.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phenyl-5-morpholinoacetylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Phenyl-5-bromacetylisoxazol und Morpholin ausgeht.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-piperidinopropionyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Phenyl-5- (3-chlorpropionyl)-isoxazol und Piperidin ausgeht.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-morpholinopropionyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 3-Phenyl-5- (3-chlorpropionyl) -isoxazol und Morpholin ausgeht.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-pyrrolidinopropionyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass manvom3-Phenyl-5- (3-chlorpropionyl)-isoxazol und Pyrrolidin ausgeht.