AT257595B

AT257595B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT257595B
Application number: AT1037965A
Authority: AT
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1964-11-20
Filing date: 1965-11-18
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten der Strukturformel
EMI1.1
worin R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, und falls R eine substituierte Phenylgruppe ist, dann kann der Substituent am Benzolring z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Niederalkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Halogen, z. B. Chlor, Brom, sein. R'und R"sind jedes ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, z. B.

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, oder, falls mit dem benachbarten Stickstoffatom verbunden, können sie eine 5- bis 7gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe, die gewünschtenfalls ein Sauerstoff-, Schwefel-oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, darstellen, wie z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino. R'und R"können somit zusammen eine Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Oxatetramethylen-, Oxapentamethylen-, Oxahexamethylen-, Azatetramethylen-, Azapentamethylen-, Azahexamethylen-, Thiatetramethylen-, Thiapentamethylen- oder Thiahexamethylen-Kette sein.

Erfindungsgemäss können die genannten neuen 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) hergestellt werden durch Reaktion eines Acetylisoxazols der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R die obige Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel
EMI1.3
oder seinem Säureadditionssalz, worin R'und R"die obige Bedeutung besitzen.

Als Beispiele für eines der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens, nämlich des Acetylisoxazols (II), können erwähnt werden : 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, 3-p-Methylphenyl-5-acetylisoxazol, 3-p-Äthylphenyl-5-acetylisoxazol, 3-p-Methoxyphenyl-5-acetylisoxazol, 3-p-Äthoxyphenyl-5- acetylisoxazol, 3-p-Chlorphenyl-5-acetylisoxazol, 3-p-Bromphenyl-5-acetylisoxazol usw.

Als das andere Ausgangsmaterial, nämlich das Amin (III), können verwendet werden : Ammoniak, aliphatische primäre und sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methyläthylamin und Methylisopropylamin und heterocyclische Amine,
EMI1.4

imErfindungsgemäss kann die Reaktion des Acetylisoxazols (II) mit dem Formaldehyd und dem Amin (III) oder seinem Säureadditionssalz in einem inerten Lösungsmittelmedium, innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von etwa 200 C, das ist Zimmertemperatur, bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, durchgeführt werden. Das als Reaktionsmedium zu verwendende inerte Lösungsmittel kann z. B.

Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Dipropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, in Berücksichtigung der Löslichkeit der Materialien, sein. Als Beispiele der vorzugsweise verwendeten Säure können erwähnt werden anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Perchlorsäure und organische Säuren, wie Essig-, Methan-
EMI2.1
und p- Toluolsulfonsäure.usw.

Die so erfindungsgemäss erzeugten neuen 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivate sind in freiem Zustand flüssig oder fe3t. Zwecks günstiger Herstellungsbedingungen können sie zweckmässigerweise in ihre Säureadditionssalze oder quaternäre Salze umgewandelt werden, z.

B. durch Behandlung der Base mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Salicyl-, Benzoe- und Palmitinsäure oder Quaternisierungsmitteln, wie Methylchlorid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, Phenäthylbromid, Methylbenzolsulfonat, Äthylbenzol-, sulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat, wobei diese Umwandlung in einem geeignelen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol durchgeführt wird.

Auf diese Weise wird das entsprechende Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Carbonat, Acetat, Propionat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Salicylat, Benzoat oder Palmitat, oder das entsprechende Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyljodid, Methylbenzolsulfonat, Äthylbenzolsulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat erzeugt.

Die erfindungsgemäss erzeugten 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) und ihre nicht toxischen Salze sind als Antipyretika, Analgetika, als hustenhemmende und entzündungshemmende Mittel nützlich.

Sie können in einer Vielfalt von an sich üblichen Wegen, z. B. in Form von Tabletten, bestehend z. B. aus einer wirksamen einzelnen Dosis der aktiven Verbindung und einer grösseren Menge an sich üblichen Trägers verabreicht werden.

Die so erfindungsgemäss erzeugten 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) können leicht mit einem Metallhydridkomplex zu den entsprechenden 5-(3-Amino-1-hydroxypropyl)-isoxazol-Derivaten der Formel
EMI2.2
worin R, R'und R"die obige Bedeutung besitzen, reduziert werden, welche Verbindungen gleichfalls antipyretische, analgetische, hustenreizhemmende und entzündungshemmende Wirksamkeiten aufweisen. Demnach sind die erfindungsgemäss erzeugten 3, 5-disubstituierten Derivate (I) gleichfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten S- (3-Amino-l-hydroxypropyl) -isoxazol-Derivate nützlich.

In den folgenden Beispielen wird das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.

In diesen Beispielen stehen die Gewichtsteile zu den Volumteilen in demselben Verhältnis wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1 :
EMI2.3

Ein Gemisch von 187 Gew. - Teilen 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, 122 Gew. - Teilen Piperidin-hydrochlorid, 45 Gew. - Teilen Paraformaldehyd, 3 Vol. - Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 Vol.-Teilen Dioxan wird während 1 h bei Rückfluss erhitzt. Zum Reaktionsgemisch wird dann Aceton zugefügt und mit Eis gekühlt. Die niedergeschlagene Substanz wird filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst.

Die so erhaltene Lösung wird alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Benzin kristallisiert und man erhält 176 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoxazol, in Form farbloser Plättchen mit F = 93-94 C.

Analyse für C17H2002N2 :
Berechnet : C 71, 80 H 7, 09 N 9, 85
Gefunden : C 71, 87 H 7, 31 N 9, 88
Das Hydrochlorid besteht, nach Kristallisieren aus 95%igem wässerigem Äther, aus farblosen Plättchen mit F= 195-196 C.

Analyse für C17H2002N2. HCl : Berechnet : C 63, 64 H 6, 60 N 8, 73
Gefunden : C 63, 47 H 6, 68 N 8, 58
Beispiel 2 :
EMI3.1

Ein Gemisch von 187 Gew. -Teilen 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, 124 Gew.-Teilen Morpholin-hydrochlorid, 45 Gew.-Teilen Paraformaldehyd, 3 Volumteilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol wird während 3 h bei Rückfluss behandelt. Nach weiterer Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 1 werden die erhaltenen rohen Kristalle aus Ligroin umkristallisiert und man erhält 57 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl)-isoxazol in Form farbloser Prismen mit F = 103-105 C.

Analyse für CHlgOgNg :
Berechnet : C 67, 11 H 6, 34 N 9, 78
Gefunden : C 67, 61 H 6, 54 N 9, 28
Beispiel 3 :
EMI3.2

Ein Gemisch von 187 Gew. - Teilen 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, 110 Gew.-Teilen Pyrrolidin-hydrochlorid, 45 Gew.-Teilen Paraformaldehyd, 3 Vol-Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol wird während 3 h bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt und die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Benzin umkristallisiert ; man erhält 48 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-93-pyrrolidinopropionyl)-isoxazol in Form von schwach gelben Prismen mit F = 81-82 C.

Analyse für CHigOsNa :
Berechnet : C 71, 09 H 6, 71 N 10, 36
Gefunden : C 71, 36 H 6, 88 N 10, 11
Das Hydrochlorid besteht, nach Kristallisieren aus Äthanol, aus farblosen Nadeln mit F = 164-165 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Analyse für C16H18O2N2.HCl: Berechnet : C 62, 64 H 6,24 N 9,13 Gefunden : C 61, 97 H 6, 45 N 8, 93 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl ist, R'und R"für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und R'und R"auch die Gruppe Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Oxatetramethylen, Oxapentamethylen, Oxahexamethylen, Azateramethylen, Azapentamethylen, Azahexamethylen, Thiatetramethylen, Thiapentamethylen oder Thiahexamethylen bilden können, sowie ihrer Säureadditionssalze und Quaternierungsprodukte, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Acetylisoxazol der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel EMI4.1 oder seinem Säureadditionssalz, in welchen Formeln R, R'und R"die obige Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt, worauf man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder ihre Quaternierungsprodukte überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formaldehyd gasförmigen Formaldehyd, wässerige Formaldehydlösung oder Paraformaldehyd verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Säure, gewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen und organischen Säuren, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-piperidinopropionyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid ausgeht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-morpholinopropionyl)-isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, Paraformaldehyd und Morpholinhydrochlorid ausgeht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 3-Phenyl-5- (3-pyrrolidinopropionyl) -isoxazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Phenyl-5-acetylisoxazol, Paraformaldehyd und Pyrrolidinhydrochlorid ausgeht.