DE1620324A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten Isoxazolderivaten - Google Patents

Description

Shionogi ft Co., Ltd., Osaka, Japan MMaaanisBsasnuasmaaassaBasasxsss

Verfahren sur Herstellung τοη 3,5-d!substituierten

=naaaBaasMsaa«a«aaBSsaas=x2=33=massB33S3

Isoxasolderlvaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubetituierten Ieoxasolderivaten, der allgemeinen Formel

Ib der vorstehenden Poreel (I)₉ bedeutet B eine unsubs.tltuierte oder substituierte Pheny!gruppe, wobei als Sub» ■tituenten beiapieieweise niedere Alkylgruppen (a,B. Methyl,

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-= 2

Äthyl, Propyl, Iaopropyl, Butyl, Iaobutyi), niedere Alkoxygruppen (zoB. Hethoxy» Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy. Iaobutoxy) und Halogenatome (z.B. Chlor, Brom) vorliegen können« R' und R·¹ bedeuten jeweils Waoserstoffatome oder niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl_t Butyl) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden Bind eine monocyclieche, heterocyclische Gruppe mit 5 bie 7 Ring gliedern, die gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Schwefel-, oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, z.B. einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazine , Morpholine» ■ oder Thiofflorpholinorest. R* und R" können mit anderen »Torten zusammen eine Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylene, Oxatetramethylen-, Oxapentamethylen-, Oxahexamethylen-, Azatetramethylene, Aeapentamethylen ■, Azahexamethylen-, Thiatetrauethylen-, Thiapentamethylen- oder Thiahexamethylenbedeuten.

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Bine bevorzugte AuefUhrungeform der Erfindung betrifft

■> ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-diaubstituierten Ieo :

xasolderivaten der Pormeln '

3 -

- COCH₂CH₂N^

ir

R"

und

.R-

(I¹)

in der R, R¹ und R" die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben.

Die gewünschten 3,5~disubetituierten Ieoxazolderivate (I) können durch Umsetzung eines Acetylisoxazole der Ponte1

COCH,

(II)

in der R die oben definierte Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem Amin der Formel

H - N

(III)

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BAD ORIGINAL

in der R⁵ und R" die oben angegebene Bedeutung haben, oder seinen Säureadditionssalzen hergestellt v/erden.

Beispiele für den einen Ausgangsstoff für dar erfindungs geraäße Verfahren, nämlich das Acetylisoxazol (II) aind 3 Acetyl-5-phenylisoxazol, 3 Acetyl 5 p-methylphenylieoxazol, 3~Acetyl 5-p-äthylphenyliooxazol, 3-Acetyl-5"P-niethoxyphenyl8ioxazol, 3-Aoetyl«5~p-äthoxyphenylieoxazol, 3-Acetyl· >5~p-chlorphenylisoxazol, 3-Aaetyl~5-p-bromphenylieoxazol, 3"Phenyl'5-acetylisoxazol, 3-p-Methylphenyl-5-acetylisoxazol, 3-p~Xthylphenyl"5-acetylieoxaeol, 3-P-*etho3cyphenyl_5-acetyl -ieoxacol, 3-p-Äthoxyphenyl-5-aöetylieoxaaol, 3-P-*0hlorphenyl -5-acetylifloxazol und 3*-P-*BroBphenyl»5*-aoetyli8oxazol.

Zu Beispielen fUr,den weiteren Auegangestoff fUr das erfind ungegemäfle Verfahren, nämlich das Amin (III) gehören Ammoniak, primäre und eekundäre aliphatische Amine, z.B. Methylaaain, Äthylamin, Pr opy larain, Butyl amin, Dime thy lamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methyläthylaminmund Hethylisopropylamin und heterocyclische Amine z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Das Amin (III) kann in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden, z.B, als Hydrochloric, Hydrobromid, Hydrojodid und Sulfat«

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Ferner kann der für die Umeebzung verwendete Formaldehyd in Form von gasförmigem Formaldehyd» wässriger Formaldehydlösung (Formalin) und Paraformaldehyd angewandt werden.

Die Umsetzung dee Aoetylieoxazole (II) mit Formaldehyd und dem Amin (III) oder seinem Säureaddifelonanalz desselben nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kam· In aiuum inerten Lösungsmittel als Reaktionsmedium in einem weiten Temperaturbereich von etwa 2O⁰O (Zimmertemperatur') bin zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Als inertes Lösungsmittel, das ale Reaktionsmedium dient, kann man beispielsweise Methanol, Äthuml, Propanol, Xther, Dipropylather, Tetrahydrofuran und Mo an unter Berücksichtigung der Löslichkeit der verwendeten Ufcoffe wählen· Beispiel· für Säuren, in deren Gegenwart die UfisueLumg vorsugcweiee durchgeführt wird, sind anorganische Säuren, 2uü> Chlorwasserstoff», Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel« Phosphor-, und Perchlorsäure und organische Säuren z»B. Essig«», Methaneulfon ~, Benzoleulfon und p~Toluoleulfonsäure»

Binselbeiipiele für erfindungagemäfl erhältliche 3,5-disubstituierte Isoxsiolderlvate (I) sind u.a. 5~(3-Dimethylaainopropionyl)-5-phenylisoia«ol, 3-(3-Biäthylaminopropionyl)-5-ph«nyltao3ta«ol, 3-( 3-Piperidinopropionyl) 5-phenylieoxaaol, 3^i3-Morpholinopropionyl)-5-phenylisoxazol, 3-(3-Thiomorpho-

¹81 2/17i8 ' * " *

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Unopropionyl)~5"phenylisoxazol, 3-(3-Dime thy laininapropionyl)* 5-ρ mothylphenylisoxazol, 3«(3^jPyrrolidinopropionyl) -5-p~methoxyjh mylisoxazol, 3-(3-Morpholinopropionyl) -5 ρ»chlor-phenyl-LuDi'ik,') L₁ '5 Phenyl-5-(3 dimethylaminopropionyl)' isoxazol, 3-^hen.yl »!>·'( 3 dläfchylaminopropionyl)- isoxazol, 3~Phenyl-5»(3 piperidinoproploiiyl) 180Xa=Sf)I, ί Phenyl-5-(3-morpholinopropio nyl)"i8oxazol, j· Ph*;iyl-5 (3'thiomürphullnopropionyl) isoxazol« 3-p-Methylphenyl-5-(j-dimethylaoinopropionyl) ieoxazol, 3-P Methoxyphenyl-5 (3-pyrrolidinopropionyl)-ieoxazol und 3-p-Bromphenyl-5-(3morpholinopropionyl)-ieoxa2sol.,

Die erfindungagemäß erhältlichen 3,5-dieubstituierten Ieoxazolieri^ate (I) sind in freier Form flüssig oder fest* Um die Herstellung zu erleichtern» kann man sie in ihre Säureadditionsstlze oder quatsrnären Salze Überfuhren, z.B. durch Behandlung der Base mit einer Säure wie Chlorwasserstoff ·, Brom · waaserstoff-, Jodwaeserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor·', Thiooyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal«, Zitronen-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe-oder Palmitinsäure oder quaternieierenden Mitteln s.B. Methylchloiü, Xthylohlorid, Xthylbromid, Hethyljodid, Xthyljodid, Phenäthylbromid, Methylbenzolsulfonat. Äthylbenaolsulfonat oder Methyl-para-toluolsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benaol and Toluol. Durch diese Behandlung erhält man die entsproshsadan Hydi^jo»3iU.orlUo, Hydrobromicl>, Hydrojodide, Sulfat·,

12/1788 ς-

^ΒΑύ

Nitrate, Phosphate» Thiocyanate,. Carbonates- Acetate„ Propio nate, Oxalate, Citrate, Tartrate, Sucoinate» Salicylate, Benzoate oder Falmifcite, oder die entsprechenden Methylchloride, Methylbromide, Kethyljodide, Äthylbromide, Äthyl jodide, Methylbenzolsulfonatev Äthylbensolsuli'onate «oder Methyl-p-toluolBulfoaateο

Die erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-disubetituierten Iaoucazolderivute (I) und ihre nicht toxischen Salsse sind als Antipyretika, Anaigetika, Hustenmittel und entsündungs^ hemmende Mittel geeignet. Sie können auf zahlreichen Üblichen Wegen verabreicht werden, g_eB. in Form von fabeltten, die beispielsweise aus einer wirksamen Einzeldoeis ©iner erfindungsgemäß erhältlichen aktiven Verbindung und einem grösseren Anteil eines üblichen Trägere bestehen.

Ferner iaesen βloh die 3,5~di8Ubstituierten Isoxag©Merivate (I) mit eimern komplexen Met&llhydrid leicht su den enteprechenäen ( 3~Ämino-l~liydroxypropyl) -isoxazol-derivaten der formeis

E⁵ .CHCH_nOH_nN.

iSI 2/1788 BADOF««=

in der R₁ R^g und R" wie oben definiert sind, reduzieren, die anti pyrethisehe, anaigetische, antitusaive und entzündungshemmende Wirkung zeigen« Die 3,5 diaubstituierten Ieoxazolderivate (I) aind also auch als Auegangestoffe für die Herstellung dieser (3-Amino-l-hydroxypropyl) isoxazol-derivate geeignet,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. In diesen Beispielen stehen .Gewichtsteile au Voluaenteilen in gleichen Verhältnis wie g zu ml.

Beispiel 1

I + / TIH +

JT \

( V

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Eine Mischung von 187 ßewiohtsteilen 3-Pbenyl--5~aeety]iooxa' zol, 122 Gewishteteilen Piperidinhyclrochlorid₉ 45 Gewichtsteilen Paraformäldehyd» 3 Volumenteilen konzentrierter Chlor irasaerstoffsäure und 300 Volumenteilen Dioxan wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Di® ReaktIonsmischung wird mit Aceton versetzt und ssit Eis gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gsuraacfaen und in Wasser gelöst» Die erhaltene Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser» trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt sin* Der Rückstand wird aus Petrol&ther umkristallisiert waä liefert 176 Gewichtsteile 3-Phenyl-5-(3-piperiäinopropiöayl)-iao:xai8ol aie farblose Plättchen vom F· 93 - 94°0.

Anal. Bar, ^UrO₁₇B₂₀O₂H₂S 0 71*80? H 7,09? N 9₅85 Sei.s 0-71.871 K 7/311 H 9.

Bei« Hjäi^^klo^iS besteht aus farbloses. Plättsheß vom F.195-196⁰G na@fe Haskriat^lisleren aus 95 5&~igem wäees?ig©n Xther,

Aaal. 1οσ?ο Sm O₁₇B₂₀O₂V₂^HCIg Q 63*64r H 6₉60i -K 8_e73

Beispiel 2

CHjCO-

ϊΗ

HCHO

Of

Sine MieohuB^ Gewichtateilon 3-Phenyl-5-acetylieo-

xasol» 124 Gewicht8teilen Morpholinhydrochlorld, 45 Ge· wichteteilen Paraformaldehjd, 3 Volumenteilen konzentrierter Chlorwasserstoffeäure und 300 Volumenteilen wasserfreiem Äthanol wird 5 Stunden sub Sieden unter Rückfluß «rwärnt. BIe

wird in der gleichen VeIse wie In

$40

Beispiel 1 behandelt und die erhaltenen rohen Kristalle werden aue Ligroin tunkrietallieiert. Man erhält 57 Gewiohtßteile 3-Phenyl-5 =(3-morpholinopropionyl)-ieoxaz@l ale farblose Prismen vom F₀ 103 - ⁰

Anal, Btr. für O₁₆H₁₈O₃Ig ®#f»i C 67,611 Ε β,

,11| H 6,34| 9t28

,78?

BeiBPlel

TlH +

HCHO

Blau g

110 Gewich-Ioteileia

ams Ί87 OewieSitfite&leii

Paraformaldehyd, 3 Volumenteilen konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 300 Volumenteilen wasserfreiem Äthanol wird 3 Stunden zum Rückflußsieden erwärmt. Die Reaktionemischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 aufgetirbeitet und die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Petroläther umkristallloiert. Man erhält so 48 Gewicht θ teile 3~Phenyl-5^; (3·*- pyrrolidinopropionyl) isoxazol als blaßgelbe Prismen vom F. 81 82⁰C.

Anal.Ber. für C,gH₁₈0₂rt₂JC 71,09? H 6,71 ? N 10,36 Gef.i G 71^36; H 6,88? N 10_#11

Das Hjäs/öchlorid besteht au« farblosen Nadeln vom F. 164 bis ⁰C nach Umkristallisieren aua Äthanol.

ι 9 6\9?! H 6,451 H 8,93 Beispiel 4

COCH,

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.COOH₂OH₂

HCHO

Eine Mieetoig aus 375
243 öewiehtsteilea Pipasläinhydroehlorld, 90 Gewiahta-feeilen l^arafortiiaMehyd, 9 Volumenteilen konzentrierter Ohlorwasser · stoff säure und 600 Vb luraent allen Dioxan wird zuia Sieden unter RÜekfluS anwärmt» Iti©k ©iss©!⁵ Stuaäe werden 45 Gewichtateila Parafos»iaali@iiji zugesetzt unä maa ©rwärmt weitere 2 Stunden aum Sieä^a wßtes¹ Htickfliil_β Di© Eeaktionsmisehung wird wie in Beispiel 1 Wolter bafeaadelt» Bwreh Wmkristallieiereii der Kristall© a®@ ?©tf®lätli@r schält man 360 6®wi@htateils

als Kristalle vom

Anal.

,09i Ii 9,85

H-

* HOKO

BAD

-5irs!\s£5,

Ein® lieefemg bmm 375 ßewichteteilen. 3 Aoetyl-ül· phenyliao~ 3Eas©l_& 639 §awioht8teilen Morpholinhydrochlorid, 240 Gewichts teilen Paraformaldehyd, 150 Volumenteilen konzentrierter Chlorwaeaeratoffsäure, und 600 Volumenteilen wasserfreiem Äthanol wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach einer Stunde sefegt maa 1^0 Volumeuteile Paraformaldehyd zu und erwänit fj@it©y© 2 StUEdei?, saum Sieder, 'unter Rückfluß * Nach Aufarfcsitmg der Heaktionemioohung wie' in Beispiel 1 werden dit röhsE Iriatalie ana Ligroin uakrlatallisiert und liefern 743 OewlQ!itS"^®il© 1«( 3-Morpholinopropionyl )-5-phenyli8oxaeol ala KrlateUe' von F. 111,5 - 113⁰C

Anal α ler ο fte O₁^₁₈O₃NgI ü 67*11; K 6₃34l N 9,78; Gef.8 Q ST^gOi H 6,43? I 9,59

tre ^ /1 7 8 8

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 3₉ 5- disubsti iuierten Isopca zolen, dadiarch g@k@nngeietaet_e daß "man ein Äß@tylisos©Kol der Formel

   Ii

   .„SO OH

   im ies* M.

   oder eia©n oder

   ₀ sät

   ®±a@m

   Rⁿ jeweils Waeeeretoffatome oder niedere

   AlI^fli§pMip]p©n oder aueammen @in© Tetramethylene, Pentame

   12/17

   BADO.n:c-

   ~ 16

   Azahexamethylen - f, Thlatetraniethylen- , Thiapentamethylen oder Thiahex&iaethylen^ette bedeuten oder einem Säure · additionsealz desselben au einem leoxazol der formel

   R

   in der R,R; und R" wie oben definiert sind, umsetzt.

   2r Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetyl!eoxasol der Formel

   OH₃CO-

   $®r R wie oben definiert ist· mit Formaldehyd und Äain der Formel

   R^f

   R"

   H-N

   in der R' und R" wie oben definiert sind, oder einen Säureadditionsaalz deeeelben, zu einem Ieoxazol der Formel

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   R"

   NGH,

   in der R,R· und R^fS wie oben definiert sind, umsetzte

   3.» 7erfalire!ß sech AßipnäÄ 1 öder 2,

   daß men den Formaldehjfä in Form von gasförmigem Pormalde hyd₉ wässriger ForaaldehySlustmg odar Paraformaldehyd verwandet»

   4» Verfahren nach. Anspruch 1 oi@2> 2_g dadurch gekennzeichnet» daß man äie Umeetsuiig in aiaeat inerten lösungsmittel durchfahrt^

   5. Verffilirtii jsaoh Aiisfrööh 1 eier S₉ deiureli d&8 waa dl® üaeetssmg bei ©iBsr f®mp©ratior von etwa 20°ß

   6- ^arfröijioia a&ofe Ässfr^eli 1 ©dar S₉

   ^ä al© UagtrlTOSig in ©©geawart sines*

   BAD ORtOi&^.

   -. 18

   7. Verfahren ns.eh Anspruch 1- dadurch gekennzeichnet, dnß man 3-Ae©tyl~5-phenyll8oxasolp Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid zu 3 (3-PiperidJ.noproplonyi) 5 phenyliaoxazoX umsetzt.

   8_a¥erfahrea na@h Anapruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   lisoxazoi_s Paraformaldehyd und Morpho* au 3-(5-MorpiicliRqproionyl)--5 phenyl

   9. ?er.fahr@*i aash Anspruch 2_t dadurch gekennzeichnet, daß man

   und Piperidin--

   p fesfoh^QSi 2i.3©]k Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

   Parafoi*aldehyd und Morpho 3-Phenyl"5"{3-aorphclinopropionyl) ie-

   11. Verfaferaa na©h Aaspnacfe 2, dadurch gekennzeichnet, daß neu ^Pbeüyl-^-aeetylieoxazoi, Paraformaldehyd und lyrrolid&nBByäiroohlorid pa 3-Pheiiyl 5-(3-pyrrolidinopropio ayl)~isoacasol uneetzt»