NO116120B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive j5,5-disubstituerte isoksazolderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,5-disub'stituerte isokaazolf orbindelser med den generelle formel I

og farmakologisk tålbare salter derav, hvori gruppen utgjør en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe og hvori' de to substituente.r på isoksazolringeit befinner seg i henhv. 3-og 5-stillingene, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et acetyl-isoksazol med formel II

hvori de to substituenter på isoksazolringen befinner seg i henhv. 3- og 5-stillingene, omsettes med formaldehyd og pyrrolidin, piperidin eller morfolin, eller et syreaddisjonssalt derav, hvor-etter eventuelt den erholdte forbindelse overføres til et salt.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-disubstituerte isoksazolderivater med strukturformler: hvori gruppen

har den ovennevnte betydning.

Utga.ngsacetylisoksazol-forbindelsene utgjøres av 3-acetyl-5-fenylisoksazol, henhv. 3-£enyl-5-acetylisoksazol. Som det a-tinet utgangsmaterial anvendes pyrrolidin, piperidin eller morfolin.

Disse heterocykliske forbindelser kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt valgt fra. gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid og sulfatet. Videre kan formaldehyd anvendes i gassform, i vandig oppløsning (formalin) eller som paraformaldehyd.

Omsetningen av acetylisoksazolet med formaldehyd og pyrrolidin, piperidin eller morfolin, eller dets syreaddisjonssalter derav, kan utføres i et inert oppløsningsmiddel innenfor et vidt temperaturområde av fra. ca. 2Q°C (romtemperatur) til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis i nærvær av en syre. Som inert oppløsningsmiddel anvendes som reaksjonsmedium f.eks. metanol, etanol, propanol, eter, dipropyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende ut fra betraktninger om opp-' løseligheten av materialene. Eksempler på de syrer som fortrinnsvis anvendes er uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og perklorsyre eller organ^i|ijke syrer som eddiksyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluen-sulfonsyre.

Spesifikke eksempler på de 3,5-disubstituerte isoksazolderivater

som kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåte er 3-(3-piperidinopropionyl)-5-f enylisoksazol, 3-0-morf olinopropionyl)-5-fenylisoksazol, 3-fenyl-5-(3-piperidino-propionyl)-isoksazol og 3-fenyl-5-(3-morfolinopropionyl)-isoksazol.

De ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte fremstillbare 3.5-disubstituerte isoksazolderivater er flytende eller faste i fri til-stand. For hensiktsmessig fremstilling kan de omdannes til sine sijreaddis jons sal ter eller kvartære salter, f. eks. ved å behandle baser med en syre som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jod-hydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, tiocyansyre, karbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, sitronsyre, ravsyre, salicylsyre, benzosyre eller palmitinsyre eller en forbindelse som danner kvartøre forbindelser, som f.eks. metylklorid, etylklorid, etylbromid, metyljodid, etyljodid, fenetylbromid, metylbenzensulfonat, etylbenzensulfonat eller metyl-p-toluensulfonat i et passende oppløsningsmiddel som f.eks.vann, metanol, etanol, eter, benzen eller toluen. Det fremstilles således det tilsvarende hydrokloridj hydrobromidjhydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, tiocyanat, karbonat, acetat, propionat, oksalat,•citrat, tartrat, suksinat, salicylat, benzoat eller palmitat, eller det tilsvarende metylklorid, metyl-bromid, metyljodid, etylbromid, etyljodid, metylbenzensulfonat, etylbenzensulfonat eller metyl-p-toluensulfonat.

De 3,5-disubstituerte isoksazolderivater med formel (I) og ikke-giftige salter derav er nyttige som antipyretiske, analgetiske, antitussive og antiinflammatoriske midler. De kan administreres på en rekke forskjellige i og for seg vanlige måter, f.eks. i form av tabletter som utgjøres f.eks. av en effektiv enkelt dose av aktiv forbindelse og en hovedandel av en vanlig bærer.

Den følgende tabell illustrerer forbindelsenes farmakologiske virkninger.

Det sees av de følgende tabelldata at de foreliggende forbindelser er klart overlegne den tidligere kjente forbindelse, dvs. oksolamin, spesielt med hensyn til antipyretisk og antiflammatorisk aktivitet.

De følgende eksempler representerer forskjellige utførelsesformer

for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, og vektdeler i disse eksempler har samme forhold til volumdeler som gram til milliliter.

Eksempel 1. 3-fen^l-5-^3-£i£eridinogro£ion^l)-isoksazol

En blanding av.3-fenyl-5-acetylioksazol (187 vektdeler), piperidino-hydroklorid (122 verktdeler), paraf ormaldehyd (45 vektdeler), konsentrert saltsyre (3 volumdeler), og dioksan (300 volumdeler) kokes under til-bakeløp i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes aceton og det avkjøles med is. Den utfelte substans oppsamles ved filtrering, vaskes med aceton og oppløses i vann. Den resulterende oppløsning gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med eter,

tørres over vannfritt kaliumkarbonat og konsentreres. Resten krystalliseres fra. petroleter og gir 3-fenyl-5-(3-piperidinopropionyl)-isoksazol (176 vektdeler), som farveløse plater som smelter ved 93-94°G.

Analyse beregnet for C17<H2>002<N>2<:>C, 71,80; H, 7,09; N, 9.85.

Funnet: 8, 71.87; H, 7.31; N, 9.88.

Hydrokloridet utgjøres av farveløse plater som smelter ved 195-196°C når dp krystalliseres fra 95$ vannholdig eter.

Analyse beregnet for C17<H2>002N2.HC1: 0, 63,64; H, 6.60; N, 8.73; Funnet: C, 63,47; H. 6,68; N, 8,58.

Eksempel 2: 3^<fe>ny^-5-O-morfolinog<ro>giony^-isoksazol

En blanding av 3-fenyl-5-acetylisoksazol (187 vektdeler), morfolino-hydroklorid (124 vektdeler), paraformaldehyd (45 vektdeler), konsentrert saltsyre (3 volumdeler) og vannfri etanol (300 volumdeler) kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reakajonsblandingen behandles på lignende måte som i eksempel 1, og de resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra ligroin og gir 3-fenyl-5-(3-morfolino-propionyl)-isoksazol (57 vektdeler) som farveløse prismer som smelter ved 103-105°0.

Analyse beregnet for C16H1805N2: C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78.

Funnet: C, 67,61; H, 6,54; N, 9,28.

Eksempel 3: 3-fen^l-5-^3-p£rrolidino£ropion^

En blanding av 3-fenyl-5-acetylisoksazol (187 vektdeler), pyrrolidino-hydroklorid (110 vektdeler), paraformaldehyd (45 vektdeler), kon^sentrert saltsyre (3 volumdeler) og vajxnfri etanol (300 volumdeler) kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblåndingen behandles på lignende måte som i eksempel 1, og de resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra petroleter og gir 3-fenyl-5-(3-pyrrolidinopropio-nyl)-isoksazol (48 vektdeler) som blekgule prismer som smelter ved 81-82°C.

Analyse beregnet for C^H^OgNg: C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36. Funnet: C, 71.36; H, 6,88; H, 10,11.

Hydrokloridet utgjøres av farveløse nåler som smelter ved 164-165°C når de krystalliseres fra etanol.

Analyse beregnet for C^<H>^OgNg.HOl: C, 62,64; H, 6,24; N, 9,13; Funnet: C, 61.97; H, 6,45; N, 893.

Eksempel 4: 3-X3-£igeridinopro£ion^l)-5-fenylisoksazol En blanding av 3-acetyl-5-fenylisoksazol (375 vektdeler), piperidino-hydroklorid (243 vektdeler), paraformaldehyd (90 vektdeler), konsentrert saltsyre (5 volumdeler) og dioksan (600 volumdeler) oppvarmes under tilbakeløp. Etter 1 time tilsettes paraformaldehyd (45 vektdeler) og kokingen under tilbakeløp fortsettes 2 timer. Reaksjonsblandingen behandles på lignende måte som i eksempel 1,

og de rå krystaller omkrystalliseres fra petroleter og gir 3-(3-piperidinopropionyl)-5-fenylisoksazol (360 vektdeler) som krystaller som smelter ved 93-96,5°C.

Analyse beregnet for C17<H2>002N2: C, 71,80; H, 7,09; N, 9,85.

Funnet: G, 71,93; H, 8,10; N, 9,64.

Eksempel 5: 5-O-morfolinogrogion^l)5-fenylisoksazol

fin blanding av 3-acetyl-5-fenylisoksazol (375 vektdeler), morfolino-hydroklorid (659 vektdeler), paraformaldehyd (240 vektdeler),

konsentrert saltsyre (159 volumdeler) og vannfri etanol (600 volum-'

deler) oppvarmes under tilbakeløp. Etter 1 time tilsettes paraform-

aldehyd (120 volumdeler) og kokingen under tilbakeløp fortsettes i 2 timer. Reaksjonsblandingen behandles på lignende måte som i eksempel 1, og de rå krystaller omkrystalliseres fra ligroin og gir 3-(3-morfolinopropionyl)-5-fenyl—isoksazol (743 vektdeler) som krystaller som smelter ved 111,5-113°0.

Analyse beregnet for G16<H>18<0>3<N>2<:>C, 67,11; H, 6,34; N, 9,78.

Funnet C, 67,20; H, 6,43; N, 9,59.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,5-disubstituerte isoksazolforbindelser med den generelle formel

   og farmakologisk tålbare salter derav, hvori gruppen utgjør en pyrrolidino, piperidino- eller morfolinogruppe og hvori de to substituenter på isoksazolringen befinner seg i henhv. 3-og 5-stillingene,karakterisert vedat et acetyl-isoksazol med formel

   hvori de to substituenter på isoksazolringen befinner seg i henhv. 3- og 5-stillingene, omsettes med formaldehyd og pyrrolidin, piperidin eller morfolin, eller et syreaddisjonssalt derav,.hvor-etter eventuelt den erholdte forbindelse overføres til et salt.