AT270642B

AT270642B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Imidazolidon-Derivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT270642B
Application number: AT617467A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1966-07-16
Filing date: 1967-07-03
Publication date: 1969-05-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten   2-Imidazolidon-Derivaten   und ihren Salzen 
In der USA-Patentschrift Nr.   3, 196, 152   sowie in der brit. Patentschrift Nr. 972, 003 werden unabhängig voneinander 2-Imidazolidone beschrieben, die in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und in 3-Stellung eine basisch substituierte Alkylgruppe tragen. Diese Verbindungen zeigen psychopharmakodynamische Wirkung. 



   Nicht hergestellt wurden bisher 2-Imidazolidone des oben beschriebenen Typs, die im Phenylkem allein oder neben anderen Substituenten eine Nitrogruppe tragen. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Imidazolidon-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der RI   und R2 unabhängig   voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Cyangruppe, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atomen und/oder Acylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen ist und   R   und R4 a) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen bedeuten, oder b) gemeinsam eine Alkylengruppe bedeuten, welche im Verein mit dem an Y geknüpften Stickstoffatom einen Ring bildet und durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann,

   wobei ein die genannten Alkylengruppen unterbrechendes weiteres Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe trägt, und ihren Salzen. 



   Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 eines   Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters   bedeutet, X für ein   Anionäquivalent   steht und alle übrigen allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, oder dass man 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 b) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 mit Aminen der allgemeinen Formel   HNRgRR, (V)    in welchen Formeln alle allgemeinen Symbole die früher angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung von HZ umsetzt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen (I) gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. 



   Bei der unter a) beschriebenen Alkylierungsreaktion führt man die Imidazolidone der Formel   (II)   durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in indifferenten Lösungsmitteln in ihre Alkalisalze über und setzt diese dann mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkylaminen der Formel (III) um. Als Alkylierungsmittel kommen aber auch   NN-Dialkylpyrrolidiniumsalze (III   a) in Frage, die mit den Alkalisalzen der Imidazolidone der Formel (II) zu   4-N, N-Dialkylaminobutylderivaten   reagieren. 
 EMI2.2 
 Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol benutzen. Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur der Lösungsmittel. 



   Die unter b) beschriebene Umsetzung von Imidazolidonen der Formel (IV) mit Aminen der Formel (V) kann in den bereits unter a) aufgeführten indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden, im allgemeinen bei Siedetemperatur dieser Lösungsmittel. Das Amin kann in äquivalenter Menge eingesetzt werden, doch ist häufig ein Überschuss an Amin als Säurefänger von Vorteil. Ebenso ist es vielfach möglich, in einem Überschuss des Amins als Lösungsmittel zu arbeiten. Bei niedrig siedenden Aminen wird die Reaktion vorteilhaft im Autoklaven durchgeführt, wobei auch eine wässerige Lösung des Amins, eventuell unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, Verwendung finden kann. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung von-vorzugsweise pharmakologisch   verträglichen-Salzen   der Imidazolidonderivate der Formel (I) mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B. 



  Maleinsäure, Weinsäure oder Citronensäure. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Imidazolidone (I) und ihre Salze wirken im Tierversuch stark kataleptisch, antagonisieren die Wirkung von Apomorphin und weisen darüber hinaus eine Reihe weiterer pharmakologischer Wirkungsqualitäten auf, die sie zur Behandlung von psychischen Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises geeignet erscheinen lassen. 



   Beispiel 1 : 20, 7 g   (0, 1 Mol) l- (3-Nitrophenyl)-2-imidazolidon, (Scbmp. 171-172  C,   hergestellt 
 EMI2.3 
 250 cm3 Aceton 24 h unter Rühren am   Rückfluss   gekocht, nochmals 10, 8 g (0, 1 Mol)   2-Dimethylamino-   äthylchlorid zugegeben und weitere 24 h rückfliessend gekocht. Nach dem Abkühlen wird von Pottasche und Kaliumchlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Wasser und 1 n Salzsäure verrieben, von unverändertem   1- (3-Nitrophenyl) -2-imidazolidon abgesaugt,   das Filtrat mit Pottasche gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand 
 EMI2.4 
 Aus einer Probe des Hydrochlorids wurde die Base freigesetzt, Schmp.   790 C (Koflerbank).   



   Nach Beispiel 1 wurde ausserdem hergestellt :
1 a) durch Alkylierung von   1- (3-Nitrophenyl)-2-imidazolidon   mit   3-Dimethylamino-propylchlorid   das   1- (3-Nitrophenyl) -3- (3-dimethylamino-propyl) -2-imidazolidon,   Sdp.   o,   =   244-250   C.   Das Hydrochlorid schmilzt bei   191-191, 5  C.   



   Beispiel 2 : 59, 5 g   (0, 22 Mol) 1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-cbloräthyl)-2-imidazolidon,   Schmp.   108-109   C   (hergestellt durch alkalische Cyclisierung von   N- (3-Nitrophenyl) -N', N'-bis- (2-chloräthyl) -harnstoff,   und   93, 5   g (1, 1 Mol) Piperidin werden in 500 cm3 abs. Benzol etwa 20 h unter Rühren rückfliessend gekocht. 



  Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit etwas Benzol nachgewaschen (25, 5 g Piperidin-hydrochlorid, d. s.   95%   d. Th. ). Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an   1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-piperidino-äthyl)-2-imi-   
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Hydrochlorid, hergestellt in Aceton mit ätherischer Salzsäure, Schmp. (Methanol/Äther)   246-247   C.   



  Analyse von C16H22N4O2.HCl (354,8): 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP> N <SEP> 15,79% <SEP> Cl-10,00%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54,20% <SEP> H <SEP> 6,54% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 84% <SEP> Cl-10, <SEP> 26% <SEP> 
<tb> 
 Nach Beispiel 2 wurden ausserdem hergestellt : 
 EMI3.2 
 beschriebenen Substanz.
Analyse von C13H18N4O3 (278,3): 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,10% <SEP> H <SEP> 6,52% <SEP> N <SEP> 20,13%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,89% <SEP> H <SEP> 6,50% <SEP> N <SEP> 19,67%
<tb> 
 Das Hydrochlorid schmilzt bei 219-220 C (Braunfärbung). 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> das <SEP> 1- <SEP> (3-Nitrophenyl)-3- <SEP> (2-diäthylamino-äthyl)-2-imidazolidon,Berechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 29% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 93% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> Hydrochlond <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 161-162 <SEP> (J.Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 6,62% <SEP> N <SEP> 18,41%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,71% <SEP> H <SEP> 6,47% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 06% <SEP> 
<tb> 
 Das Hydrochlorid schmilzt bei   191-192'C.   



  2 d) durch Umsetzung mit Hexamethylenimin das   1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-hexamethylenimino-äthyl)-2-   
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 
<tb> 
<tb> äther) <SEP> 700 <SEP> C <SEP> (Kofierbank).Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 86% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,31% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 47% <SEP> N <SEP> 16,66%
<tb> 
 
DasHydrochloridschmilztbei169-170 C. 



   2 e) durch Umsetzung mit Morpholin das 1-(3-Nitrophenyl)-3-(2-morpholino-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp.   (Benzol/Petroläther)   126 C (Koflerbank). 



   Analyse von C15H20N4O4 (320,4): 
 EMI3.10 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,23% <SEP> H <SEP> 6,29% <SEP> N <SEP> 17,49%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,26% <SEP> H <SEP> 6,33% <SEP> N <SEP> 17,21%
<tb> 
 
Das Hydrochlorid schmilzt bei 212-213 C (Braunfärbung). 



   2 f) durch Umsetzung mit N-Methyl-piperazin das   1- (3-Nitrophenyl)-3- (2- [N-methylpiperazino]-äthyl)-   2-imidazolidon, Schmp.   (Benzol/Petroläther)     1120 C (Koflerbank).   



   Analyse von C16H23N5O3 (333,4): 
 EMI3.11 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,64% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 21,02%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,83% <SEP> H <SEP> 7,01% <SEP> N <SEP> 20,27%
<tb> 
 
Die Substanz bildet ein Dihydrochlorid vom Schmp.   254-2550   C (Zers.). 



   2 g) durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin das   1- (3-Nitrophenyl) -3- (2-[N- (2-hydroxy-   äthyl)-piperazino]-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp. (Benzol/Petroläther) 87 C (Koflerbank). 



   Das Dihydrochlorid schmilzt bei 243-245 C (Zers. ). 
 EMI3.12 
 
 EMI3.13 
 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> HCl <SEP> (436, <SEP> 4) <SEP> :Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 05% <SEP> Cl-16, <SEP> 25% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15,74% <SEP> Cl-16,37%
<tb> 
 
2 h) durch Umsetzung von 1-(4-Nitrophenyl)-3-(2-chloräthyl)-2-imidazolidon, Schmp. 133  C (Koflerbank), (hergestellt durch alkalische Cyclisierung von N-(4-Nitrophenyl)-N',N'-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff),   mit Diäthylamin   das 1-(4-Nitrophenyl)-3-(2-diäthylamino-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp. 138 C   (Koflerbanb).   



   Das Hydrochlorid schmilzt bei 208-210 C (Braunfärbung). 



   Analyse von   CigH2N. Og. HCl (342, 8) :   
 EMI3.14 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 35% <SEP> Cl-10, <SEP> 35% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15,93% <SEP> Cl-10,52%
<tb> 
 
 EMI3.15 
 
 EMI3.16 
 
<tb> 
<tb> i)Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 14,85% <SEP> Cl-9,40% <SEP> Cl <SEP> ges. <SEP> 18, <SEP> 80% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 07% <SEP> CI-9, <SEP> 58% <SEP> Cl <SEP> ges. <SEP> 18, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> (2-Methyl-5-nitrophenyl)-3- <SEP> (2-chloräthyl)-2-imidazolidon, <SEP> Schmp. <SEP> 92 <SEP>   <SEP> CBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 97% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 49% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten   2-Imidazolidon-Derivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, oder dass man b) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel 
 EMI4.8 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

mit Aminen der allgemeinen Formel HNR3R -1 (V) in welchen Formeln alle allgemeinen Symbole die früher angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung von HZ umsetzt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen (I) gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt. <Desc/Clms Page number 5>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (3-Nitrophenyl)-2-imidazoli- don mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (3-Nitrophenyl)-2-imidazoli- don mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (3-Nitrophenyl) -3- (2-chlor- äthyl)-2-imidazolidon mit Piperidin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (3-Nitrophenyl) -3- (2-chlor- äthyl)-2-imidazolidon mit Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Hexamethylenimin, Morpholin, N-Methyl-piperazin oder N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthylamin mit 1- (4-Nitro- phenyl)-3- (2-chloräthyl)-2-imidazolidon, l- (3-Nitro-4-chlorphenyl)-3- (2-chloräthyl)-2-imidazolidon oder 1- (2-Methyl-5-nitrophenyl)-3- (2-chloräthyl)-2-imidazolidon umsetzt.