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Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Imidazolidon-Derivaten und ihren Salzen
In der USA-Patentschrift Nr. 3, 196, 152 sowie in der brit. Patentschrift Nr. 972, 003 werden unabhängig voneinander 2-Imidazolidone beschrieben, die in 1-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und in 3-Stellung eine basisch substituierte Alkylgruppe tragen. Diese Verbindungen zeigen psychopharmakodynamische Wirkung.
Nicht hergestellt wurden bisher 2-Imidazolidone des oben beschriebenen Typs, die im Phenylkem allein oder neben anderen Substituenten eine Nitrogruppe tragen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Imidazolidon-Derivaten der allgemeinen Formel
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in der RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Cyangruppe, Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, Trifluormethyl, Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atomen und/oder Acylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen ist und R und R4 a) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkylgruppen bedeuten, oder b) gemeinsam eine Alkylengruppe bedeuten, welche im Verein mit dem an Y geknüpften Stickstoffatom einen Ring bildet und durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann,
wobei ein die genannten Alkylengruppen unterbrechendes weiteres Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe trägt, und ihren Salzen.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet, X für ein Anionäquivalent steht und alle übrigen allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, oder dass man
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b) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel
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mit Aminen der allgemeinen Formel HNRgRR, (V) in welchen Formeln alle allgemeinen Symbole die früher angegebene Bedeutung haben, unter Abspaltung von HZ umsetzt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen (I) gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Bei der unter a) beschriebenen Alkylierungsreaktion führt man die Imidazolidone der Formel (II) durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in indifferenten Lösungsmitteln in ihre Alkalisalze über und setzt diese dann mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkylaminen der Formel (III) um. Als Alkylierungsmittel kommen aber auch NN-Dialkylpyrrolidiniumsalze (III a) in Frage, die mit den Alkalisalzen der Imidazolidone der Formel (II) zu 4-N, N-Dialkylaminobutylderivaten reagieren.
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Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol benutzen. Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur der Lösungsmittel.
Die unter b) beschriebene Umsetzung von Imidazolidonen der Formel (IV) mit Aminen der Formel (V) kann in den bereits unter a) aufgeführten indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden, im allgemeinen bei Siedetemperatur dieser Lösungsmittel. Das Amin kann in äquivalenter Menge eingesetzt werden, doch ist häufig ein Überschuss an Amin als Säurefänger von Vorteil. Ebenso ist es vielfach möglich, in einem Überschuss des Amins als Lösungsmittel zu arbeiten. Bei niedrig siedenden Aminen wird die Reaktion vorteilhaft im Autoklaven durchgeführt, wobei auch eine wässerige Lösung des Amins, eventuell unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, Verwendung finden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung von-vorzugsweise pharmakologisch verträglichen-Salzen der Imidazolidonderivate der Formel (I) mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B.
Maleinsäure, Weinsäure oder Citronensäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Imidazolidone (I) und ihre Salze wirken im Tierversuch stark kataleptisch, antagonisieren die Wirkung von Apomorphin und weisen darüber hinaus eine Reihe weiterer pharmakologischer Wirkungsqualitäten auf, die sie zur Behandlung von psychischen Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises geeignet erscheinen lassen.
Beispiel 1 : 20, 7 g (0, 1 Mol) l- (3-Nitrophenyl)-2-imidazolidon, (Scbmp. 171-172 C, hergestellt
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250 cm3 Aceton 24 h unter Rühren am Rückfluss gekocht, nochmals 10, 8 g (0, 1 Mol) 2-Dimethylamino- äthylchlorid zugegeben und weitere 24 h rückfliessend gekocht. Nach dem Abkühlen wird von Pottasche und Kaliumchlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Wasser und 1 n Salzsäure verrieben, von unverändertem 1- (3-Nitrophenyl) -2-imidazolidon abgesaugt, das Filtrat mit Pottasche gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand
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Aus einer Probe des Hydrochlorids wurde die Base freigesetzt, Schmp. 790 C (Koflerbank).
Nach Beispiel 1 wurde ausserdem hergestellt :
1 a) durch Alkylierung von 1- (3-Nitrophenyl)-2-imidazolidon mit 3-Dimethylamino-propylchlorid das 1- (3-Nitrophenyl) -3- (3-dimethylamino-propyl) -2-imidazolidon, Sdp. o, = 244-250 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 191-191, 5 C.
Beispiel 2 : 59, 5 g (0, 22 Mol) 1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-cbloräthyl)-2-imidazolidon, Schmp. 108-109 C (hergestellt durch alkalische Cyclisierung von N- (3-Nitrophenyl) -N', N'-bis- (2-chloräthyl) -harnstoff, und 93, 5 g (1, 1 Mol) Piperidin werden in 500 cm3 abs. Benzol etwa 20 h unter Rühren rückfliessend gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit etwas Benzol nachgewaschen (25, 5 g Piperidin-hydrochlorid, d. s. 95% d. Th. ). Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute an 1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-piperidino-äthyl)-2-imi-
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Hydrochlorid, hergestellt in Aceton mit ätherischer Salzsäure, Schmp. (Methanol/Äther) 246-247 C.
Analyse von C16H22N4O2.HCl (354,8):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP> N <SEP> 15,79% <SEP> Cl-10,00%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54,20% <SEP> H <SEP> 6,54% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 84% <SEP> Cl-10, <SEP> 26% <SEP>
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Nach Beispiel 2 wurden ausserdem hergestellt :
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beschriebenen Substanz.
Analyse von C13H18N4O3 (278,3):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,10% <SEP> H <SEP> 6,52% <SEP> N <SEP> 20,13%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,89% <SEP> H <SEP> 6,50% <SEP> N <SEP> 19,67%
<tb>
Das Hydrochlorid schmilzt bei 219-220 C (Braunfärbung).
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<tb> das <SEP> 1- <SEP> (3-Nitrophenyl)-3- <SEP> (2-diäthylamino-äthyl)-2-imidazolidon,Berechnet <SEP> :
<SEP> C <SEP> 58, <SEP> 79% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 29% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 93% <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Hydrochlond <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 161-162 <SEP> (J.Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 6,62% <SEP> N <SEP> 18,41%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,71% <SEP> H <SEP> 6,47% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 06% <SEP>
<tb>
Das Hydrochlorid schmilzt bei 191-192'C.
2 d) durch Umsetzung mit Hexamethylenimin das 1- (3-Nitrophenyl)-3- (2-hexamethylenimino-äthyl)-2-
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<tb> äther) <SEP> 700 <SEP> C <SEP> (Kofierbank).Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,31% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 47% <SEP> N <SEP> 16,66%
<tb>
DasHydrochloridschmilztbei169-170 C.
2 e) durch Umsetzung mit Morpholin das 1-(3-Nitrophenyl)-3-(2-morpholino-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp. (Benzol/Petroläther) 126 C (Koflerbank).
Analyse von C15H20N4O4 (320,4):
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,23% <SEP> H <SEP> 6,29% <SEP> N <SEP> 17,49%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,26% <SEP> H <SEP> 6,33% <SEP> N <SEP> 17,21%
<tb>
Das Hydrochlorid schmilzt bei 212-213 C (Braunfärbung).
2 f) durch Umsetzung mit N-Methyl-piperazin das 1- (3-Nitrophenyl)-3- (2- [N-methylpiperazino]-äthyl)- 2-imidazolidon, Schmp. (Benzol/Petroläther) 1120 C (Koflerbank).
Analyse von C16H23N5O3 (333,4):
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,64% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 21,02%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,83% <SEP> H <SEP> 7,01% <SEP> N <SEP> 20,27%
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Die Substanz bildet ein Dihydrochlorid vom Schmp. 254-2550 C (Zers.).
2 g) durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin das 1- (3-Nitrophenyl) -3- (2-[N- (2-hydroxy- äthyl)-piperazino]-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp. (Benzol/Petroläther) 87 C (Koflerbank).
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 243-245 C (Zers. ).
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<tb> 2 <SEP> HCl <SEP> (436, <SEP> 4) <SEP> :Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 05% <SEP> Cl-16, <SEP> 25% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15,74% <SEP> Cl-16,37%
<tb>
2 h) durch Umsetzung von 1-(4-Nitrophenyl)-3-(2-chloräthyl)-2-imidazolidon, Schmp. 133 C (Koflerbank), (hergestellt durch alkalische Cyclisierung von N-(4-Nitrophenyl)-N',N'-bis-(2-chloräthyl)-harnstoff), mit Diäthylamin das 1-(4-Nitrophenyl)-3-(2-diäthylamino-äthyl)-2-imidazolidon, Schmp. 138 C (Koflerbanb).
Das Hydrochlorid schmilzt bei 208-210 C (Braunfärbung).
Analyse von CigH2N. Og. HCl (342, 8) :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 35% <SEP> Cl-10, <SEP> 35% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15,93% <SEP> Cl-10,52%
<tb>
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<tb>
<tb> i)Berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 14,85% <SEP> Cl-9,40% <SEP> Cl <SEP> ges. <SEP> 18, <SEP> 80% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 07% <SEP> CI-9, <SEP> 58% <SEP> Cl <SEP> ges. <SEP> 18, <SEP> 74% <SEP>
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<tb> (2-Methyl-5-nitrophenyl)-3- <SEP> (2-chloräthyl)-2-imidazolidon, <SEP> Schmp. <SEP> 92 <SEP> <SEP> CBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 97% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 55% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 49% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 59, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 71% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 83% <SEP>
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 2-Imidazolidon-Derivaten der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, oder dass man b) 2-Imidazolidone der allgemeinen Formel
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