Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroindazolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-tetrahydroindazolen der Formel III bzw. IIIa
EMI1.1
bzw.
EMI1.2
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgrup- pe, eine ss-Hydroxyäthylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-CH2-SCH3, cincn Phenylrest, einen Halogenphenylrest, einen durch Niederalkoxy substituierten Phenylrest, eine Gruppe der Formel -COOC2H5, -CH2COOCH5, einen Benzoylrest, einen Halogenbenzoylrest oder einen durch Niederalkoxy substituierten Benzoylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel bsdeu- tet und R3 für einen gegebenenfalls arylsubstituierten niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest steht, sowie den Säureadditionssalzen dieser 3-Aminotetrahydroindazole.
Das erffn,dungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung zeichnet sich dadurch aus, dass man ein Thiocarbamid der allgemeinen Formel II
EMI1.3
oder ein Carbamid c der Formel IV
EMI1.4
wobei in den Formeln II und IV A für einen N Morpholino-, N-Pyrrolidino- oder N-Piperidino-Rest steht und R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hydrazin der Formel
R1NHNH2, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel III bzw. IIIa umsetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verf ah- ren hergestellten Verbindungen der Formel III bzw. lila zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bzw.
la
EMI2.1
bzw.
EMI2.2
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Verbindungen der Formel III bzw. IIIa alkyliert.
Eine derartige Alkylierung kann beispielsweise eine Methylierung sein, die mit Formaldehyd oder Ameisensäure durchgeführt werden kann.
Für den Fall, dass R1 ein Wasserstoffatom ist, können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls an dem Ringstickstoffatom in der Stellung 1 oder 2 mit Benzoylchlorid, Halogenbenzoylchlorid oder einem mit nctederen Alkoxygruppen substituierten Benzoylchlorid acyliert werden.
Es ist klar, dass für den Fall, dass R1 ein Wasserstoffatom ist, die Verbiindungen der Formel I in tauto- meren Formen vorliegen können, die durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
EMI2.3
Wenn daher eine Verbindung der Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, acyliert wird, dann kann die Acylgruppe dementsprechend in der 1- oder 2-Stellung hängen. Wenn die Acylierung mit einem Halogenbenzoylchlorid oder einem Alkoxybenzoylchlorid, in dem die Alkoxygruppe eine niedere Alkoxygruppe ist, durchgeführt wird, dann steht der Substituent im allgemeinen in para-Stellung.
Die Verbindungen der Formel II Ikönnen selbst durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
EMI2.4
mit einem Isothiocyanat der Formel R3NCS hergestellt werden, wobei R2, Rs und A die oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese Reaktion kann durch 6- bis 8-stündiges Erhitzen von äquimolekularen Anteilen in einem Wasserbad bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 100 C erreicht werden. Das hierbei erhaltene Produkt wird im allgemeinen für die darauffolgende Umsetzung mit dem Hydrazin der Formel R1NHNH2 in rohem Zustand eingesetzt.
So kann das Thiocarbomethylamid der Formel II, in welcher A eine Morpholinogruppe ist, R2 eine Gruppe CSNHCH3 bedeutet und R3 eine Methylgruppe ist, hergestellt werden, indem man ein Mol des entsprechenden Enamins der Formel (V), in der R2 eine CSNHCH3-Gruppe ist, mit einem Mol eines Methylisocyanats umsetzt, oder die Herstellung kann direkt aus dem 1-Morpholinocyclohexen erfolgen, indem man dieses mit 2 Molen Isothiocyanat umsetzt. Es können jedoch sogar bessere Ergebnisse erhalten werden, indem man 2 Mole Methylisocyanat mit einem Mol 1-N Pyrrolidino-cyclohexen umsetzt.
Das so erhaltene 1 Pyrrolidmo-2, 6-di(thiocarbomethylamino)- 1-cycldhexen verhält sich in den anschliessenden Verfahrensschritten so wie das entsprechende 1-Morpholino-2,6di(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die CSNHCH2-Gruppe ist, R für Wasserstoff steht, R3 eine Methylgruppe bedeutet und R1 ein Phenylrest oder eine der in Tabelle 4 angegebenen Gruppen ist, wird das 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)- 1-cyclohexanon, das aus Verbindungen der Formel II, in denen A ein Pyridinorest ist, R2 ein Rest der Formel CSNHCH3 und R3 eine Methylgruppe ist, durch milde saure Hydrolyse erhältlich ist, vorzugsweise der Reaktion mit dem Hydrazin der Formel R1 NHNH2 unterworfen, wobei bei diesem Hydrazin R1 ein Phenylrest oder eine der Gruppen ist, die in Tabelle 4 angegeben sind.
Der Verlauf der Reaktion zwischen den Verbindung gen der Formel II und den Hydrazinen der Formel R1NHNH3 und die daraufiolgende Stellung des Substituenten R1 im hergestellten Indazolkern folgt im allgemeinen dem Schema, das durch Pocar et al., Gazz.
Chim. Ital., 93, 100-113 (1963) aufgezeigt wurde. Die Hydrazonbildung findet statt, und das Hydrazon cyclisiert sich unter Abspaltung von Schwefelwasserstoff.
Wenn R1 eine Aethoxyoarbonylgruppe ist, dann hängt der Verlauf der Reaktion des Hydrazin der Formel R1NHNH2 mit der Verbindung der Formel II teilweise von der Natur des Substituenten R2 ab. Wenn daher R9 eine CSNHCH3-Gruppe ist, dann ist die gebildete Verbindung eine solche, in der R1 eine Acthoxycarbonylgruppe ist und R2 für die Gruppe CSNHCH8 steht, während für den Fall, dass R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, die gebil- dete Verbindung eine solche ist, in der der Indazolkern frei von Substituenten in den Stellungen 1 lund 2 ist
Die Umsetzung von Tetrahydroindazolen der allgemeinen Formel I, in denen sowohl R als auch R1 Wasserstoffatome sind,
mit den vorausberechneten IMen- gen an Formaldehyd oder Ameisensäure führt zu einer Methylierung des Aminostickstoffs und nicht zu einer Methylierung des hetercyclischen Stickstoffatoms. Dies wird dadurch bewiesen, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel I, in der R, R1 und R2 Wasserstoffatome sind und R3 eine Methylgruppe ist, mit Formalde hyd und Ameisensäure eine Verbindung ergibt, die sich von derjenigen unterscheidet, die bei der Reaktion von CH3NHNH2 mit einer Verbindung der Formel II, in der R2 ein Waasserstoffatom, R3 eine Methylgruppe und A ein Morpholinorest ist, erhalten wird.
Die zuerst genannte Verbindung kann mit Benzoylchlorid umgesetzt werden, wobei sich eine Verbindung der Formel I ergibt, in der R2 ein Wasserstoffatom, R und R8 eine Methylgruppe und R1 eine Benzoylgruppe ist.
Die Verbindungen der Formel I zeigen analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, wie in der folgenden Tabelle 1 angegeben wird, und die Aktivität dieser neuen Verbindungen wird mit derjenigen von zwei bekannten analogetischen und entzündungshem- menden Substanzen, nämlich mit der des Aminopyrins und das Phenylbutazons verglichen. Man sieht insbesondere, dass Aminopyrin gute analgetische Eigenschaften, aber schlechte entzündungschemmende Eigenschaften Ibe- sitzt, und Phenylbutazon gute entzündungshemmende und schlechte analgetische Aktivität besitzt.
Jedoch zeigen verschiedene Verbindungen, die nach dem erfins dungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sowohl analgetische als auch entzündungshemmende Eigenschaften und zwar beide Eigenschaften gleichzeitig in hohem Ausmass, so dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen dem Aminopyrin und dem Phenylbutazon bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen überlegen sind, weil bei diesen Erkrankungen gleichzeitig entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften benötigt werden.
Die verschiedenen Arten der angegebenen Aktivitäten sind in Tabelle 1 veranschaulicht. In dieser Tabelle wurden diese Eigenschaften. nach den in der Folge angeführten Tests bestimmt: (a) Test von Binachi und Franceschini, Brit. J.
Pharmacol., 9, 280 (1954) 1(b) Test von Randall und 'Selitto, Arch. Int. Pharmla- codyn., 4, 409 (1957) (c) Test von Hendershot und Forsaith, J. Pharmacol.
Exp. Th. 125, 237 (1959) (d) Test von Winter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.
141, 369.(1963) (e) Test von Wdlhelmi, Schweiz, Med. Wochr. 88, 185 (1958).
Tabelle I
EMI4.1
Verbindung <SEP> #
<tb> 1 <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> 2 <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 3 <SEP> H <SEP> # <SEP> CSNHCH3 <SEP> CH3
<tb> 4 <SEP> H <SEP> # <SEP> COOH <SEP> CH3
<tb> 5 <SEP> H <SEP> Cl-# <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Cl-# <SEP> CSNHCH3 <SEP> CH3
<tb> 8 <SEP> CH3 <SEP> #-CO- <SEP> * <SEP> H <SEP> CH3
<tb>
EMI5.1
9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 10 <SEP> H <SEP> -COOC2H5 <SEP> CSNHCH3 <SEP> CH3
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> Cl-#-CO# <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3-O-#-CO-* <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH3-O-# <SEP> CSNHCH3 <SEP> CH3
<tb> 14 <SEP> H <SEP> -CH2-COOC2H5 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> Das bei den Verbindungen 8,
11 und 12 angeführte Sternchen soll anzeigen, dass der Substituent R1 in diesem Fall gegebenenfalls auch in der 1-Stellung des Indazolringes stehen kann.
EMI6.1
<SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> 16 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CSNHCH3 <SEP> CH3
<tb> 17 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> i-C3H7
<tb> 19 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H9
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C6H5CH2
<tb> 21 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb> 22 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7
<tb> 23 <SEP> H <SEP> CH2CH2-CH <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 24 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 25 <SEP> H <SEP> C2H5- <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 26 <SEP> H <SEP> n-C3H7- <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 27 <SEP> H <SEP> CH2CHOHCH2SCH3 <SEP> H <SEP> CH3
<tb> 28 <SEP> AMINOPYRIN
<tb> 29 <SEP> PHENYLBUTAZON
<tb> Tabelle I (Fortsetzung)
EMI7.1
Verbindung <SEP> analgetische <SEP> Aktivität <SEP> entzündungshemmende <SEP> Aktivität <SEP> LD50 <SEP> bei
<tb> <SEP> nicht <SEP> entzünd- <SEP> entzünd-
<SEP> p-Chinon <SEP> Granulone <SEP> Oedeme <SEP> durch <SEP> Bauchfell- <SEP> Mäusen <SEP> per
<tb> <SEP> lich <SEP> Schmerz- <SEP> lich <SEP> Test <SEP> (c) <SEP> durch <SEP> Baum- <SEP> Carragenin <SEP> entzündung <SEP> os <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> test <SEP> (a) <SEP> test <SEP> (b) <SEP> woll-Pellets <SEP> Test <SEP> (e) <SEP> durch <SEP> For <SEP> Test <SEP> (d) <SEP> malin
<tb> <SEP> Test <SEP> (f)
<tb> 1
<tb> 2 <SEP> ++++ <SEP> ++++ <SEP> +++++ <SEP> + <SEP> + <SEP> +++ <SEP> 550
<tb> 3 <SEP> ++++ <SEP> +++++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 1000
<tb> 4 <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> > 1000
<tb> 5 <SEP> + <SEP> + <SEP> - <SEP> 700
<tb> 6 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> 690
<tb> 7 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ¯ <SEP> > 1000
<tb> 8 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> ¯ <SEP> > 1000
<tb> 9 <SEP> ++++ <SEP> ++++++ <SEP> ++++ <SEP> +++
<SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 600
<tb> 10 <SEP> +++ <SEP> ++++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> - <SEP> +++ <SEP> > 1000
<tb> 11 <SEP> + <SEP> + <SEP> - <SEP> > 1000
<tb> 12 <SEP> + <SEP> + <SEP> - <SEP> > 1000
<tb> 13 <SEP> + <SEP> ++ <SEP> - <SEP> > 1000
<tb>
EMI8.1
14 <SEP> + <SEP> ++ <SEP> - <SEP> > 1000
<tb> 15 <SEP> + <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 700
<tb> 16 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> > 1000
<tb> 17 <SEP> + <SEP> +++++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> > 1000
<tb> 18 <SEP> + <SEP> ++++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 900
<tb> 19 <SEP> + <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> 700
<tb> 20 <SEP> + <SEP> + <SEP> ++ <SEP> 700
<tb> 21 <SEP> +++ <SEP> +++++ <SEP> ++ <SEP> 500
<tb> 22 <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 700
<tb> 23 <SEP> + <SEP> +++ <SEP> + <SEP> > 1000
<tb> 24 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> + <SEP> 700
<tb> 25 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> + <SEP> 900
<tb> 26 <SEP> ++ <SEP> ++++ <SEP> + <SEP> 900
<tb> 27 <SEP>
++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> > 1000
<tb> 28 <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP> ++++ <SEP> - <SEP> - <SEP> ++ <SEP> 750
<tb> 29 <SEP> - <SEP> ++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 900
<tb>
Die Erfindung soll anhand der folgenden Beispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1
1-Morpholino-2-thiocarbomethylamino- 1-cyclohexen
In einen 500-ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgestattet und gegen Feuehtigkeit mit Hilfe eines Kalziumchloridröhrchens geschützt ist, werden 80,3 g (1,1 Mole) Methylisocyanat und 167 g (1 Mol) Morpholinocyclohexen eingeführt. Die Mischung wird 6 Stunden lang am Wasserbad bei 75 bis 85 C erhitzt und dann mit 250 ml Diisopropyläther verdünnt und während des Abkühlens heftig gerührt.
Nach kurzer Zeit verfestigt sich Idie ölige Suspension zu einer gelben Masse, die man über' Nacht stehen lässt, dann abfiltriert und mit Isopropyläther wäscht. Man erhält 215 g 1-Morpholino-2thiocarbomethylamino- 1-cyclohexen (90 %ige Ausbeute). Dieses Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus der kleinstmöglichen Menge Methanol bei :81 bis 83 C.
Analyse: Berechnet für C12H20N2OS : N = 11,66 0/0, S = 13,33%
Gefunden: N = 11,44 %, S = 13,21 %
Wenn man nach dieser Arbeitsvorschrift arbeitet und von äquimolaren Mengen an 1-Morpholino-6methyl- 1-cyclohexen und Methylisocyanat ausgeht, erhält man in 30 %iger Ausbeute das 1-Morpholino-2- thiocarbomethylamino-6-methyl- 1-cycldhexen in Form einer gelben Verbindung, die bei 145 149 C schmilzt.
Analyse : Berechnet für C13H22N2COS : S=12,59%
Gefunden : S=12,40%
Beispiel 2
2,6-Di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexanon
In einem Weithalskolben, der 14,6 g (0,2 Mol) Methylisocyanat enthält, werden 15,1 g (0,1 Mol) 1-Pyrrolidino- l-cyclohexen unter Rühren während einer Zeit von etwa 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unter 40 C gehalten wird. Am Ende der Reaktion wird das Eisbad entfernt, Eund man lässt den Kolben bei Zimmertemperatur 24 bis 36 Stunden lang stehen. 30 bis 55 mm Diisopropyläther werden der dicken Masse zugegeben, die dann so lange angerieben wird, bis sie sich verfestigt.
Das gelbe feste Produkt wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und in Aethanol suspendiert, wobei 1 ml Aethanol pro Gramm Produkt angewandt wird. Es wird l: 1 verdünnte Salzsäure zugegeben, bis die Mischung eine bleibende saure Reaktion zeigt. Dann werden 5 bis 6 Volumina Wasser zugefügt. Es scheidet sich ein Öl ab, das sich innerhallb von wenigen Stunden verfestigt. Das feste Material wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 12,3 g 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)- 1-cyclohexanon (50 %ige Ausbeute), das einen Schmelzpunkt von 148 bis 150 C aufweist.
Analyse: Berechnet für CloHloN2OS2: S = 26,22 %, N = 11,47 % gefunden: S = 25,5 %, N = 11,77 %.
Beispiel 3 2-Phenyl-3-methylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazol
In einen 250 ml Kolben werden 13,3 g (0,055 Mole) 1-Mopholino-2-thiocarbomethylamino-1-cyclohexen.
sowie 7,92 g (0,055 Mole) Phenylhydrazinhydrochlorid und 70 ml 95 %iges Aethanol eingeführt. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther angerieben, um das Morphoiin- hydrochlorid zu entfernen, das dann abfiltriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und 20 ml verdünnte Salzsäure (1 : 1) werden dem Rückstand beigefügt. Die Mischung wird 30 Minuten lang mit Tierkohle gekocht und hreiss filtriert. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle, die sich abscheiden, abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther so lange gewaschen, bis sie farblos sind, getrocknet und schliesslich aus Wasser umkristallisiert. Man erhält in 65 %iger Ausbeute ein Produkt, das bei 182 bis 184 C schmilzt.
Analyse: Berechnet für C14H17N3-HCl : N = 15,96 Olo
Gefunden : N = 16,41 %.
Das Produkt enthält die theoretische Menge an Salzsäure.
Nach dem gleichen Verfahren werden die in der folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen hergestellt, indem man von äquimolaren Mengen der entspre gehenden Ausgangsmaterialien ausgeht. Tabelle II
EMI10.1
EMI10.2
<SEP> Analyse
<tb> R1 <SEP> Ausbeute <SEP> Cl% <SEP> N% <SEP> Hydrochlorid <SEP> Schmelz <SEP> % <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> Titer <SEP> % <SEP> punkt
<tb> Cl-# <SEP> 63,7 <SEP> 23,91 <SEP> 23,82 <SEP> 14,14 <SEP> 13,86 <SEP> 99,5 <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 164 C
<tb> CH30-#- <SEP> 60 <SEP> - <SEP> - <SEP> 14,33 <SEP> 14,31 <SEP> 100,6 <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 180 C
<tb> -CH2COOC2H5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 15,38 <SEP> 15,62 <SEP> 100,2 <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 147 C
<tb>
Beispiel 4
3-Methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol
In einen <RTI
ID=11.1> 250 ml-Kolben werden 27 g (0,1125 Mole) 1-Morpholino-2- thiocarbomethylamino-1 -cyclohexen sowie 11,7 g (0,1125 Mole) Aethoxycarbonylhydrazin, ferner 100 ml absoluter Aethylalkohol und 30ml Eisessig gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und im Vakuum zur Trockne einge dampft Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenom- men, und die Lösung wird filtriert und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Es bildet sich dabei ein gummmiartiger Niederschlag, der durch Dekantieren vom Aether getrennt wird und mit Aceton erhitzt wird, wodurch sich der Niederschlag verfestigt.
Der Festkörper wird abfiltriert und aus Aceton-Aethanol umknstallisert. Man erhält 12,8 g (75 %ige Ausbeute) an 3-Methylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolhydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 192 bis 194 C aufweist.
Analyse: Berechnet für CisHlaN3-HC: N = 22,45 % Gefunden: N = 22,74 0/0
Der Salzsäureanteil betrug 99,1 0/0 des theoretischen Wertes.
Nach einer gleichen Arbeitsweise wurden äquimoia- re Mengen an 1-Morpholino- 6-methyl-1-cyclohexen und Aethoxycarbonylhydrazin umgesetzt, und man erhielt in 56 %iger Ausbeute das 3-Methylamino-7-me- thyl-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolhydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 189 bis 191 C aufwies.
Analyse: Berechnet für CSHI3N3-HCl: N = 20;89 %
Gefunden: N = 20,96 %.
Der Salzsäureanteil betrug 100 % des theoretischen Wertes.
Beispiel 5
2-Methyl-3-methylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazol
Eine Lösung von 50,6 g (1,1 Mol) Methylhydrazin in 100 ml absolutem Aethanol wurde während einer Zeit von etwa 30 Minuten in eine gerührte Mischung von 240 g (1 Mol) an rohem 1-Morpholino- 2-thiocarbome- thylamino- 1-cyclohexen, 350 ml absolutem Aethylalkohol und 120 g (2 Molen) Essigsäure eingetropft. Die Temperatur wurde bei diesem ersten Reaktionsschritt unter 35 0C gehalten. Am Ende der Zugabe wurde, sobald die Gasentwicklung nachgelassen hatte, die Mischung zum Sieden erhitzt und 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 1,5 Litern Wasser verdünnt. Etwa 80 g Weinsäure wurden der Mischung zugegeben, und man liess über Nacht stehen.
Dann wurde Aktivkohle zugefügt, und die abgetrennten Teerprodukte wurden entfernt, und die Lösung im Vakuum auf einen Drittel ihres ursprüngliohren Volumens eingedampft und schliesslich mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Die organische Schicht wurde mit Benzol extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde bei einem Druck von 0,05-0,1 mm bei einer Temperatur von 115-125 C destilliert und das Destillat aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es wies einen Schmelzpunkt von 92-93 C auf.
Analyse: Berechnet für CgHt5N3: N = 25,45 o/o
Gefunden : N = 25,12 %.
Bei der acidimetrischen Titration wurden 100,3 % des theoretischen Wertes gefunden. Da das maleinsaure Salz schmilzt bei 150-153 OC.
Beispiel 6
2-Methyl-3-äthylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazol
33,5 g (0,2 Mole) 1-Morpholino-1-cyclohexen und 17,4 g (0,2 Mole) Methylisothiocyanat wurden am Wasserbad bei 100 0C 7 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Ligroin zugegeben und man rührte die Mischung heftig. Man liess das unlösliche Material sich talbsetzen und dieses wurde vom Ligroin durch Abdekantieren getrennt. Das feste Material wurde in 80 ml Aethanol und 14 ml Essigsäure aufgenommen und mit 8 g (0,175 Molen) Methylhydrazin behandelt.
Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt Der Rückstand wurde in etwa 200 ml 10 0/oiger wässriger Weinsäurelösung aufgenommen und die Lösung wurde eine lange Zeit hindurch mit Tierkohle gerührt und dann abfiltriert. Nachdem man eine Konzentration auf das halbe Volumen durchgeführt hatte, wurde die Lösung durch Zugabe eines Überschusses an Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und es schied sich eine ölige Schicht ab, die mit Benzol extrahiert wurde. Der benzolische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der bei einem Druck von 0,6 Torr bei 125 bis 130 C destilliert wurde.
Das Destillat wurde in wenig Aethanol gelöst und eine konzentrierte aethanolische Lösung von 17,4 g (0,15 Molen) Maleinsäure wurde zugefügt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit einem gleichen Volumen an wasserfreiem Diäthyläther behandelt und hiebei wurde ein kristallines Produkt erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einer geringen Menge an Aethanol- Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 137-139 CC aufwies. Die Ausbeute betrug 38 /o.
Analyse : Berechnet für : C10H17N3-C4H404 : N = 14,26%,
Gefunden: N = 13,96 /o.
Der mit Perchlorsäure bestimmte Titer betrug 97,9 lo der Theorie.
Die in Tabelle III angeführten Verbindungen wurden nach der gleichen Arbeitsvorschrift hergestellt. In dieser Tabelle zeigt die Randbemerkung 1 an, dass es sich um das Salz dieser Base mit Maleinsäure handelt, während die Randbemerkung 2 anzeigt, dass es sich um die freie Base handelt.
Tabelle III
EMI13.1
EMI13.2
R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> N% <SEP> Acidi- <SEP> Base <SEP> Siede <SEP> % <SEP> berschnet <SEP> gefunden <SEP> metrische <SEP> punkt <SEP> in <SEP> C/
<tb> <SEP> Titration <SEP> Torr
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> (C2H5) <SEP> 38 <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 139 <SEP> 14,23 <SEP> 1 <SEP> 13,96 <SEP> 97,9 <SEP> 125-130/0,6
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> i-C3H7 <SEP> 34 <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 134 <SEP> 13,59 <SEP> 1 <SEP> 13,87 <SEP> 98,7 <SEP> 104-7/0.1
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> n-C4H9 <SEP> 31 <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 98 <SEP> 13,00 <SEP> 1 <SEP> 13,04 <SEP> 97,0 <SEP> 127-133/0.2
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> 50 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 108 <SEP> 13,68 <SEP> 1 <SEP> 13,25 <SEP> 97,2 <SEP> 122-5/0.2
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> CH2C6H5 <SEP> 42 <SEP> 116 <SEP> - <SEP> 118 <SEP> 11,76 <SEP> 1 <SEP>
11,72 <SEP> 97,7 <SEP> 165-6/0.1
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> n-C3H7 <SEP> 35 <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 119 <SEP> 13,59 <SEP> 1 <SEP> 13,62 <SEP> 98,2 <SEP> 115-120/0.01
<tb> C2H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 45 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 111 <SEP> 14,23 <SEP> 1 <SEP> 14,13 <SEP> 99,2 <SEP> 115-125/0.05
<tb> n-C3H7 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 46 <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 13,59 <SEP> 1 <SEP> 13,79 <SEP> 97,2 <SEP> 118-120/0.01
<tb> n-C4H9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 30 <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 13,00 <SEP> 1 <SEP> 12,79 <SEP> 98,6 <SEP> 125-8/0.01
<tb> CH2CH2OH <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 37 <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 134 <SEP> 21,53 <SEP> 2 <SEP> 21,67 <SEP> 99,3 <SEP> 170-3/0.2
<tb> CH2CH(OH)CH2SCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 25 <SEP> 111 <SEP> - <SEP> 113 <SEP> 11,32 <SEP> 1 <SEP> 11,41 <SEP> 185-7/0.05
<tb>
Beispiel 7 3-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol
11,6
g (0,076 Mole) des 3-Methylamino-4,5,6,7 tetrabydroindazols wurden auf ,dem Wasserbad in 10,5 ml einer 98 0/oigen Ameisensäure gelöst und es wurden 6 ml einer 38,25 0/oigen wässrigen Formaldehydlösung dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde auf dem Wasserbad 4 Stunden lang erhitzt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Sodann extrahierte man mit Chlorform. Der Chlorformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der sich bildende weisse feste Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert. Hiebei wurde der in Aether unlösliche Anteil abfiltriert, die ätherische Lösung getrocknet und eine ätherische Salzsäurelösung zugegeben.
Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Aceton erhitzt und man liess abkühlen. Hiebei bildeten sich Kristalle, die abfiltriert wurden. Die Kristalle wiesen einen Schmelzpunkt von 220-234 C auf.
Nach einem weiteren Umkristallisieren aus Aceton wurde ein Schmelzpunkt von 237-239 0C gemessen.
Die acidimetrisohe Titration ergab einen Wert, der 99,6 0/0 des theoretischen Werts betrug. Nach der gleichen Arbeitsweise verwendete man als Ausgangsmaterial 2-Phenyl-3- methylamino-4,5,6,7-tetrahydroin dazol und erhielt das 2-Phenyl-3-dimethylamino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolhydrochlorid in einer Ausbeute von 55%. Dieses Produkt wies einen Schmelzpunkt ovn 132 C auf.
Analyse: Berechnet für Cl5HogN3-HCl: N = 15,16 O/o
Gefunden: N = 15,06 O/o
Bei der acidimetrischen Titration erhielt man einen Wert, der 101.20/0 des theoretischen Wertes entsprach.
Beispiel 8
2-Phenyl-3-methylamino-7-thiocarbomethylamino4,5,6,7-tetrahydroindazol
Es wurde eine Mischung aus 24,4 g (0,1 Molen) 2,6 Di-(thiocarbomethylamino)- 1 -cyclohexanon sowie 144 g ((),l Molen) Phenylhydrazinhydrochlorid sowie 13,8 (0,1 Molen) gemahlenem Kaliumcarbonat und 110 ml 95%igen Aethylalkohols unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die kochende Lösung wurde von den gebildeten Salzen abgenutscht und man liess das Filtrat über Nacht stehen. Hiebei schieden sich Kristalle ab, die zweimal aus absolutem Aethylalkohol umkristallisiert wurden, wobei 2,2 ml Aethylalkohol pro Gramm des Produktes verwendet wurden.
Man erhielt das 2-Phenyl-3-methylamino- 7-thiocarbomethylamino4,5,6,7-tetrahydroindazol in einer Ausbcute von 80%, wobei dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 131-133 C aufwies.
Analyse : Berechnet für C16H20N4S : N = 18,66 %, S = 10,66%,
Gefunden : N = 18,26 %, S = 10,7 %.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die in Tabelle IV angegebenen Verbindungen, hergestellt, in dem man von äquimolaren Mengen an 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)- 1-cyclohexanon und den entsprechend substituierten Hydrazinen ausging. In Tabelle IV bedeu- tet die in der Spalte Schmelzpunkt aufscheinende Bezeichnung 1 , dass es sich um das Hydrochlorid handelt, während die Bezeichnung 2 aussagt, dass die freie Base vorlag.
Tabelle IV
EMI15.1
EMI15.2
<SEP> Analyse
<tb> R1 <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> N% <SEP> S% <SEP> Cl%
<tb> <SEP> % <SEP> in <SEP> C <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> berechnet <SEP> gefunden
<tb> CH3 <SEP> 24 <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 201 <SEP> 1 <SEP> 20,43 <SEP> 20,60 <SEP> 11,67 <SEP> 11,75 <SEP> - <SEP> -COOC2H5 <SEP> 70 <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 173 <SEP> 2 <SEP> 18,91 <SEP> 16,97 <SEP> 18,81 <SEP> 18,57 <SEP> - <SEP> Cl-#- <SEP> 65 <SEP> 157 <SEP> 2 <SEP> 16,76 <SEP> 16,97 <SEP> 9,58 <SEP> 9,78 <SEP> 10,62 <SEP> 10,52
<tb> CH3O-#- <SEP> 40 <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 16,96 <SEP> 16,60 <SEP> 9,69 <SEP> 9,63 <SEP> - <SEP>
Beispiel 9
2-Phenyl-3-methylamino-7- carboxy-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Eine Mischung aus 3,85 g (0,012 Molen) 2-Phenyl3-methylamino- 7-thiocarbomethylamino-
4,5,6,7-tetrahydroindazol sowie 4 ml konzentrierte Schwefelsäure, 12 ml Essigsäure und 8 ml Wasser wurden 12 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann wurde die Reak tionsmischung mit 2 Volumina Wasser verdünnt, die Schwefelsäure wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und sodann extrahierte man mit Diäthyläther. Nachdem man die ätherische Lösung einige Stunden lang stehen gelassen hatte, schied sich aus dieser ein kristallines Pulver ab, das nach dem Umkristallisieren aus wässri gern Aethanol eine Ausbeute von 2,7 g (80% der Theorie) an 2-Phenyl-3-methylamino- 7-carboxy 4,5,6,7-tetrahydroindazol lieferte. Diese Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 156 bis 158 C auf.
Analyse : Berechnet für C15H17N3O2: N = 15,49 %
Gefunden : N = 15,54 %
Die acidimetrische Titration lieferte einen Wert, der 98,6 O/o der Theorie entsprach.
Beispiel 10
1(2)-Benzoyl-3-dimethylamino- 4,5,6,7-tetrahy droindazoi
3 g (0,015 Mole) des 3-Dimethylamino- 4,5,6,7tetrahydroindazols wurden in wenig Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,1 g (0,015 Mole) an feingemahlenem Kaliumcarbonat zusammen mit 2,1 g (0,015 Molen) Benzoylchlorid zugegeben. Diese Mischung wurde in Abwesenheit von Feuchtigkeit 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in trockenem Diäthyläther aufgenommen.
Diese Lösung wurde mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 129-131 C auf. Die Ausbeute betrug 66 % der Theorie.
Analyse: Berechnet für C16H19N3OHCl: N = 13,77 O/o
N = 14.47 %
Der Hydrochlorid-Titer betrug 100,1 % des theoretischen Wertes.
Nach einer gleichen Arbeitsweise konnten die in Tabelle V angegebenen Verbindungen aus äquimolaren Mengen an 3iDimethylaminb 4,5,6,7-tetrahydroindazol und den entsprechenden Benzoylehloriden hergestellt werden.
Tabelle V
EMI17.1
EMI17.2
<SEP> Analyse
<tb> R1 <SEP> Ausbeute <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Cl% <SEP> Hydrochlorid
<tb> <SEP> % <SEP> berechnet <SEP> gefunden <SEP> Titer <SEP> %
<tb> Cl-#-CO <SEP> 80 <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 5 C <SEP> 20,9 <SEP> 20,28 <SEP> 100,5
<tb> <SEP> N <SEP> = <SEP> 12,38 <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 12,84 <SEP> %
<tb> CH3O-#-CO <SEP> 73 <SEP> 141 <SEP> - <SEP> 3 C <SEP> - <SEP> - <SEP> 99,2
<tb>
Zusammenfassend sei erwähnt, dass nach dem ertln- dungsgemässen Verfahren beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden können :
: 2-Phenyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-(4-Chlor)-phenyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetra hydroindazol, 2-(4-Methoxy)-phenyl-3-methylamino4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Carbäthoxymethyl-3methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 3-Methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 3-Methylamino-7methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2Methyl-3-me- thylamino-4,5 ,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3 äthylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl3-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3-isoprophylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3-allylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Aethyl-3methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-n-Propyl-3-methylamino-4,5,6,70tetrahydroindazol,
2-n-Butyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-(ss-Hydroxyäthyl)-3-methylamino-4,5,6 7-tetrahydroindazol, 2-(ss-Hydroxy-#-mthylmeroap- topropyl)-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 3-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-Phenyl-3-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2 Phenyl-3-methylamino-7-thiocarbomethylamino-4,5, 6,7-tetrahydroindazol, 2-Methyl-3-methylamino-7- thiocarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydro > ndazol, 2-Carbäthoxy-3-methylamino-7-thiocarbomethyl-amino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-(4-Chlor)-phenyl- 3-methylamino-7-thiocarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 2-(4-Methoxy)-phenyl-3-methyl amino-7-thiocarbomethylamino-4 5,6,7-tetrahydro- indazol, 2-Phenyl-3-methylamino-7-carboxy-4,5,6, 7-tetrahydroindazol,
1(2)-Benzoyl-3-dimethylamino-4,5,6,7-terahydroindazol, 1(2)-(4-Chlor)benzoyl-3-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 1(2)-(Methoxy)-benzoyl-3-eimethylamino-4,5,6,7tetrahydroindazol.
Diese Basen können als solche oder in Form ihrer Salze hergestellt werden. Insbesondere können diese Basen auch in Salze übergeführt werden, deren Säurebestandteil nicht toxisch ist.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-tetrahydroindazolen der Formel III bzw. -IIIa
EMI18.1
bzw.
EMI18.2
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine ss-Hydroxyäthylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH2-CHOH-CH2SCH3, einen Phenylrest, eine Halogenphenylrest, einen durch Niederaikoxy substituierten Phenylrest, eine Gruppe der Formel -COOC2H5, -CH2COOC2H5, einen Benzoylrest, einen Halogenbenzoylrest oder einen durch Niederalkoxy substituierten Benzoylrest bedeutet, und R2 ein Wassenstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel-CSNHCH3 bedeutet und R3 für einen gegebenenfalls arylsubstituierten niederen Alkylrest, oder einen niederen Alkenylrest steht, sowie den Säureadditionssalzen dieser 3-Aminotetrahydroindazole. ,dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Thiocarbamid der allgemeinen Formel II
EMI18.3
oder ein Barbamid der Formel IV
EMI18.4
wobei in den Formeln II und IV A für einen N Morpholino, N-Pyrrolidino- oder N-Piperidino-Rest steht und R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Hydrazin der Formel RtNHNH2, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel III bzw. IHa umsetzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der For mel III bzw. Illa zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bzw. Ia
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.