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Verfahren zur Herstellung von substituierten
2-Arylamino-1, 3-diazacycloalkenen
Zur Herstellung von substituierten 2-Amino-l, 3-diazacycloalkenen wurden schon verschiedene Wege vorgeschlagen ; entweder ging man dabei von geeigneten substituierten 1, 3-Diazacycloalkenen aus, in die man den basischen Rest einführte, oder man kondensierte Alkylendiamin mit Carbaminsäurederivaten.
Aus der USA -Patentschr1ft Nr. 2,899, 426 ist es bekannt, dass man 1, 3-Diazacycloalkene erhält, wenn man Isothiuroniumsalze in polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, wie Wasser oder niedrigen Alkoholen, mit Äthylen- bzw. Propylendiaminen auf Temperaturen von 20 bis 140 C, bevorzugt auf 60 bis 80 C, erhitzt. Die milden Bedingungen tragen der Zersetzlichkeit der Ausgangsmaterialien Rechnung.
Die Reaktionszeit ist dabei mit 15 min bis 24 h angegeben ; in keinem der Beispiele ist die Reaktionsdauer jedoch kürzer als 8 h.
Eine Nacharbeitung der Beispiele zeigte, dass diese langen Reaktionszeiten notwendig sind, um gute Ausbeuten zu erzielen. Als Mass der fortschreitenden Umsetzung wurde hiebei die Menge des abgespaltenen Mercaptans gewertet. Die Wiederholung des Beispieles II der genannten Patentschrift zeigte, dass erst nach 16 h 90% der Reaktionskomponenten umgesetzt waren ; nach Aufarbeitung lag die Ausbeute bei 60% der Theorie an Imidazolinhydrojodid. Für eine Durchführung der Reaktion im technischen Massstab ist somit das bekannte Verfahren ungeeignet.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, einen Weg zu finden, der in einer gegenüber dem bekannten Verfahren wesentlich verkürzten Reaktionszeit zu guten Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt führt.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass man substituierte 2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkene in sehr guten Ausbeuten erhält, wenn man in Abwesenheit eines Lösungsmittels die Reaktionskomponenten auf Temperaturen von 100 bis 200 0C erhitzt. Dabei vollzieht sich die Umsetzung meist innerhalb weniger Minuten. Vergleichsweise war die Marcaptanabspaltung z. B. bei der Umsetzung von N-1-Naphthyl-S-me- thylisothiuroniumhydrojodid mit Äthylendiamin schon in 15 min zu 900/0 erfolgt, und die Aufarbeitung ergab 650/0 der Theorie an 2- (1'-Naphthylamino)-1, 3-diazacyclopenten-2.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino- - l, 3-diazacycloalkenen der allgemeinen Formel :
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worin Ar einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und- - (Cl\) - eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, durch Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes mit einem Alkylendiamin, welches Verfahren darin besteht, dass man als Iso-
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thiuroniumsalz ein solches der allgemeinen Formel :
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worin Ar und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, R ein niederes Alkyl und Hal Chlor, Brom oder
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vorzugsweise 140 bis 180 C, vornimmt, worauf man gegebenenfalls eine so erhaltene Base in üblicher
Weise in ein Säureadditionssalz überführt.
Im einzelnen geht man dabei so vor, dass man ein Isothiuroniumsalz mit der äquivalenten Menge oder einem geringen Überschuss eines Alkylendiamins 10 - 120 min unter Rühren und Rückfluss auf eine Temperatur von 100 bis 200 C, vorzugsweise 140 bis 180 C, erhitzt. Reaktionsdauer und-temperatur hängen im wesentlichen von dem eingesetzten Isothiuroniumsalz ab. Nach beendeter Mercaptanentwicklung wird das erkaltete Reaktionsgemisch in üblicher Weise gereinigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich allgemein zur Herstellung von im Arylrest und/oder am Stickstoff substituierten 2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkenen. Darüber hinaus wurde überraschenderweise gefunden, dass sich nach dem beanspruchten Verfahren auch im Phenylring in 2- und 6-Stellung disubsti- tuierte 2-Phenylamino-l, 3-diazacycloalkene herstellen lassen, die nach den bisher bekannten Methoden nicht erhalten werden konnten. Beispielsweise wurde 2, 6-Diäthylphenyl-S-methylthiuroniumhydrojo - did mit Äthylendiamin nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 beschriebenen Verfahren in Amyläkohol 15 h unter Rückfluss gekocht, ohne dass eine Ausbeute an Imidazolinbase erhalten werden konnte.
Wurden jedoch die Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel 2 h auf etwa 1700C erhitzt, erhielt man nach der Aufarbeitung das 2- (2', 6'-Diäthylphenyl)-amino-l, 3-diazacyclopenten in einer Ausbeute von 50% der Theorie.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch vertäglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen hiefür sowohl anorganische Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl., als auchorganische Säuren, wie z. B. Weinsäure, Essigsäure usw. in Frage.
Die2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkene, insbesondere die in 2- und 6-Stellung durch Chlor und/oder Methyl und/oder Äthyl substituierten Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle vasokonstriktorische Eigenschaften, die ihre Verwendung in Schnupfenmitteln ermöglichen.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern, ohne es jedoch zu begrenzen.
Beispiel 1 : 2- (Naphthylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2),
Das aus 18 g a-Naphthylthioharnstoff (vgl. Houben-Weyl, Bd. 9, S. 887) und 10 ml Methyljodid in absolutem Methanol synthetisierte Isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute 23,2 g) wird mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin zirka 1 h lang unter. Rühren auf 130-1500C erwärmt. Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch kristallisiert nach dem Erkalten beim Behandeln mit Äther. Es wird aus Methanol-Äther unter Verwendung von Tierkohle mehrmals umkristallisiert. Die Ausbeute an 2- (Naph- thylamino) -l, 3-diazacyclopenten- (2) -hydrojodid beträgt 65% der Theorie.
Die aus der wässerigen Lösung des Hydrojodids mit verdünnter Natronlauge freigesetzte Base schmilzt bei 1500C. Hydrochlorid : Die Base wird. in absolutem Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure auf einen sauren PH-Wert gebracht.
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37,5 g des in bekannter Weise aus 2,6-Diäthylanilin und Ammoniumrhodanid erhaltenen Thioharnstoffes (Fp. = 162-164 C) werden zusammen mit 29,4 g Äthylbromid in 50 ml Methanol mehrere Stun-
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den am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrobromid mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin (120go) unter Rühren 1 - 2 h lang auf 150-170'9C erwärmt. Es entweicht Äthylenmercaptan.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, vom öligen Rückstand abfiltriert, das Filtrat über Kohle gereinigt und mit 2n NaOH alkalisiert. Dabei fällt die Base aus, welche abgesaugt und gründlich mit Eiswasser gewaschen wird. Ausbeute : 50% der Theorie vom Fp. 155 - 1570C ; das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 209 C.
Beispiel 3 : 2- (2-Chlor-6-methylanilino)-1, 3-diazacyclohexen- (2).
42, 5 g 3-Chlor-2-amino-toluol(0,3 Mol) werden zusammen mit 45,6 g Ammoniumrhodanid (0,6 Mol) in 210 ml Wasser und 45 ml 32loiger Salzsäure zirka 5 h auf 950C erwärmt. Der nach dem Abkühlen isolierte substituierte Thioharnstoff (Fp = 170 - 1730C) wird mit 36 g Methyljodid in 50 ml Methanol 1 1/2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute 83 g, Fp. =163-165 C) mit einem geringen Überschuss von Propy-
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ser und Reinigen der Lösung über Kohle wird mit 5n -NaOH alkalisiert, wobei die Tetrahydropyrimidinbase als Öl ausfällt, das nach 1-2 h jedoch kristallisiert.
Nach dem Absaugen und Waschen mit wenig Eiswasser beträgt die Ausbeute 10, 2 g Base : Fp. =133 -1350 C. Das Hydrochlorid wird aus der Base wie üblich erhalten und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther unter Verwendung vonTierkohle bei 234-238 C.
Beispiel 4; 2-(2',6'-Diäthylanilino)-4-methyl-1,3-diazacyclopenten-(2).
0,2 Mol des aus 2,6-Diäthylanilin gemäss Beispiel 2 synthetisierten Isothiuroniumhydrojodids werden zusammen mit einem geringen Überschuss von Propylendiamin- (l, 2) unter Rühren 1 - 2 h lang auf 130 bis 160 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, filtriert und mit 5n-NaOH alkalisiert, wobei sich die Base ölig abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird sie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Tierkohle mit Natronlauge umgefällt. Das wie üblich erhaltene kristalline Hydrochlorid der Base ist stark hygroskopisch.
Beispiel5 :2-(2'-Methyl-N-äthylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
71 g N-Äthyl-o-toluidin werden zusammen mit 80 gAmmoniumrhodanid in 370 ml Wasser mit 80 ml 32% figer Salzsäure zirka 8 h auf 950C erwärmt. Der nach dem Abkühlen isolierte Thioharnstoff wird mit 68 g Methyljodid in 50 ml absolutem Methanol 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (ölig) mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin unter Rühren zirka 1 h lang auf 120 - 1500C erw rmt. Es entweicht Methylmercaptan. Nach dem Erkalten wird in ho aufgenommen und mit 5n-NaOH alkalisiert, wobei sich die Base ölig abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird sie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Kohle mit Natronlauge umgefällt.
Das Hydrochlorid der Base ist hygroskopisch.
Beispiel6 :2-(2,6-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2).
16,0 g des in bekannter Weise aus 2, 6-Dichloranilin (hergestellt nach der Vorschrift in Org. Synth.
III, 262 - 63) und Ammoniumrhodanid erhaltenen Thioharnstoffes (Fp 1490C) werden zusammen mit 16 g Methyljodid in 150 ml Methanol 2 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das al Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (22 g vom Fp. 1700C) mit einem geringen Überschuss an Äthylendiamin (120ufo) unter Rühren zirka 1 h lang auf - 1500C erhitzt. Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in heisser verdünnter Essigsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 2n-NaOH alkalisiert. Die dabei ausfallende Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 4,0 g vom Fp. 130oC ; Hydrochlorid : Fp. 3050C.
Es wurden weiterhin die in der tieferstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel :
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hergestellt, wobei jeweils die folgenden Ausgangsstoffe verwendet wurden :
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