AT236944B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von substituierten
2-Arylamino-1, 3-diazacycloalkenen 
Zur Herstellung von substituierten 2-Amino-l, 3-diazacycloalkenen wurden schon verschiedene Wege vorgeschlagen ; entweder ging man dabei von geeigneten substituierten 1, 3-Diazacycloalkenen aus, in die man den basischen Rest einführte, oder man kondensierte Alkylendiamin mit Carbaminsäurederivaten. 



  Aus der   USA -Patentschr1ft Nr.   2,899, 426 ist es bekannt, dass man 1, 3-Diazacycloalkene erhält, wenn man Isothiuroniumsalze in polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden   Lösungsmitteln,   wie Wasser oder niedrigen Alkoholen, mit   Äthylen- bzw.   Propylendiaminen auf Temperaturen von 20 bis 140 C, bevorzugt auf 60 bis 80 C, erhitzt. Die milden Bedingungen tragen der Zersetzlichkeit der Ausgangsmaterialien Rechnung. 



  Die Reaktionszeit ist dabei mit 15 min bis 24 h angegeben ; in keinem der Beispiele ist die Reaktionsdauer jedoch kürzer als 8 h. 



   Eine Nacharbeitung der Beispiele zeigte, dass diese langen Reaktionszeiten notwendig sind, um gute Ausbeuten zu erzielen. Als Mass der fortschreitenden Umsetzung wurde hiebei die Menge des abgespaltenen Mercaptans gewertet. Die Wiederholung des Beispieles II der genannten Patentschrift zeigte, dass erst nach 16 h   90%   der Reaktionskomponenten umgesetzt waren ; nach Aufarbeitung lag die Ausbeute bei 60% der Theorie an Imidazolinhydrojodid. Für eine Durchführung der Reaktion im technischen Massstab ist somit das bekannte Verfahren ungeeignet. 



   Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, einen Weg zu finden, der in einer gegenüber dem bekannten Verfahren wesentlich verkürzten Reaktionszeit zu guten Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt führt. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass man substituierte 2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkene in sehr guten Ausbeuten erhält, wenn man in Abwesenheit eines Lösungsmittels die Reaktionskomponenten   auf Temperaturen von 100 bis 200 0C   erhitzt. Dabei vollzieht sich die Umsetzung meist innerhalb weniger Minuten. Vergleichsweise   war die Marcaptanabspaltung   z. B. bei der Umsetzung von   N-1-Naphthyl-S-me-   thylisothiuroniumhydrojodid mit Äthylendiamin schon in 15 min zu   900/0   erfolgt, und die Aufarbeitung ergab   650/0   der Theorie an 2-   (1'-Naphthylamino)-1, 3-diazacyclopenten-2.   



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Arylamino-   - l,   3-diazacycloalkenen der allgemeinen Formel : 
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 worin Ar einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann, R Wasserstoff oder niederes Alkyl   und-      - (Cl\) - eine gerade   oder verzweigte Alkylenkette mit   2 - 3   Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, durch Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes mit einem Alkylendiamin, welches Verfahren darin besteht, dass man als Iso- 

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 thiuroniumsalz ein solches der allgemeinen Formel :

   
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 worin Ar und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, R ein niederes Alkyl und Hal Chlor, Brom oder 
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 vorzugsweise 140 bis 180 C, vornimmt, worauf man gegebenenfalls eine so erhaltene Base in üblicher
Weise in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Im einzelnen geht man dabei so vor, dass man ein Isothiuroniumsalz mit der äquivalenten Menge oder einem geringen Überschuss eines Alkylendiamins 10 - 120 min unter Rühren und Rückfluss auf eine Temperatur von 100 bis 200 C, vorzugsweise 140 bis 180 C, erhitzt. Reaktionsdauer und-temperatur hängen im wesentlichen von dem eingesetzten Isothiuroniumsalz ab. Nach beendeter Mercaptanentwicklung wird das erkaltete Reaktionsgemisch in üblicher Weise gereinigt. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren eignet sich allgemein zur Herstellung von im Arylrest und/oder am Stickstoff substituierten 2-Arylamino-l, 3-diazacycloalkenen. Darüber hinaus wurde überraschenderweise gefunden, dass sich nach dem beanspruchten Verfahren auch im Phenylring in 2- und 6-Stellung   disubsti-   tuierte 2-Phenylamino-l, 3-diazacycloalkene herstellen lassen, die nach den bisher bekannten Methoden nicht erhalten werden konnten. Beispielsweise wurde 2,   6-Diäthylphenyl-S-methylthiuroniumhydrojo -   did mit Äthylendiamin nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 beschriebenen Verfahren in Amyläkohol 15   h unter Rückfluss   gekocht, ohne dass eine Ausbeute an Imidazolinbase erhalten werden konnte.

   Wurden jedoch die Reaktionskomponenten ohne Lösungsmittel 2 h auf etwa    1700C   erhitzt, erhielt man nach der Aufarbeitung das   2- (2', 6'-Diäthylphenyl)-amino-l,   3-diazacyclopenten in einer Ausbeute von   50%   der Theorie. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch vertäglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen hiefür sowohl anorganische Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl., als auchorganische Säuren, wie z. B. Weinsäure, Essigsäure usw. in Frage. 



     Die2-Arylamino-l,   3-diazacycloalkene, insbesondere die in 2- und 6-Stellung durch Chlor und/oder Methyl und/oder Äthyl substituierten Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle vasokonstriktorische Eigenschaften, die ihre Verwendung in Schnupfenmitteln ermöglichen. 



   Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren näher erläutern, ohne es jedoch zu begrenzen. 



   Beispiel 1   : 2- (Naphthylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2),  
Das aus 18 g   a-Naphthylthioharnstoff   (vgl. Houben-Weyl, Bd. 9, S. 887) und 10 ml Methyljodid in absolutem Methanol synthetisierte Isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute 23,2 g) wird mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin zirka 1 h lang   unter. Rühren auf 130-1500C   erwärmt. Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch kristallisiert nach dem Erkalten beim Behandeln mit Äther. Es wird aus Methanol-Äther unter Verwendung von Tierkohle mehrmals umkristallisiert. Die Ausbeute an 2- (Naph-   thylamino) -l, 3-diazacyclopenten- (2) -hydrojodid   beträgt   65%   der Theorie.

   Die aus der wässerigen Lösung   des Hydrojodids   mit verdünnter Natronlauge freigesetzte Base schmilzt bei   1500C.   Hydrochlorid : Die Base wird. in absolutem Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure auf einen sauren PH-Wert gebracht. 
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37,5 g des in bekannter Weise aus 2,6-Diäthylanilin und Ammoniumrhodanid erhaltenen Thioharnstoffes (Fp. = 162-164 C) werden zusammen mit 29,4 g Äthylbromid in 50 ml Methanol mehrere Stun- 

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 den am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende   Isothiuroniumhydrobromid   mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin   (120go)   unter Rühren   1 - 2   h lang auf   150-170'9C erwärmt.   Es entweicht Äthylenmercaptan.

   Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, vom öligen Rückstand abfiltriert, das Filtrat über Kohle gereinigt und mit 2n NaOH alkalisiert. Dabei fällt die Base aus, welche abgesaugt und gründlich mit Eiswasser gewaschen wird. Ausbeute : 50% der Theorie vom Fp.   155 - 1570C ; das   Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von   209 C.   



   Beispiel 3   : 2- (2-Chlor-6-methylanilino)-1, 3-diazacyclohexen- (2).   



   42, 5 g 3-Chlor-2-amino-toluol(0,3 Mol) werden zusammen mit 45,6 g Ammoniumrhodanid (0,6 Mol) in 210 ml Wasser und 45 ml   32loiger Salzsäure zirka   5 h auf   950C   erwärmt. Der nach dem Abkühlen isolierte   substituierte Thioharnstoff (Fp   =   170 - 1730C) wird mit   36 g Methyljodid in 50 ml Methanol 1 1/2 h   am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute 83 g, Fp. =163-165 C) mit einem geringen Überschuss von Propy-    
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 ser und Reinigen der Lösung über Kohle wird mit   5n -NaOH   alkalisiert, wobei die Tetrahydropyrimidinbase als Öl ausfällt, das nach 1-2 h jedoch kristallisiert.

   Nach dem Absaugen und Waschen mit wenig Eiswasser beträgt die Ausbeute 10, 2 g   Base : Fp. =133 -1350 C.   Das Hydrochlorid wird aus der Base wie üblich erhalten und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther unter Verwendung vonTierkohle bei   234-238 C.   



   Beispiel 4; 2-(2',6'-Diäthylanilino)-4-methyl-1,3-diazacyclopenten-(2). 



   0,2 Mol des aus 2,6-Diäthylanilin gemäss Beispiel 2 synthetisierten Isothiuroniumhydrojodids werden zusammen mit einem geringen Überschuss von Propylendiamin- (l, 2) unter Rühren   1 - 2   h lang auf 130 bis 160 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, filtriert und mit 5n-NaOH alkalisiert, wobei sich die Base ölig abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird sie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Tierkohle mit Natronlauge umgefällt. Das wie üblich erhaltene kristalline Hydrochlorid der Base ist stark hygroskopisch. 



   Beispiel5 :2-(2'-Methyl-N-äthylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2). 



   71   g N-Äthyl-o-toluidin werden zusammen mit   80 gAmmoniumrhodanid in 370 ml Wasser mit 80 ml   32% figer   Salzsäure zirka 8 h auf   950C   erwärmt. Der nach dem Abkühlen isolierte Thioharnstoff wird mit 68 g Methyljodid in 50 ml absolutem Methanol 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abgezogen und das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (ölig) mit einem geringen Überschuss von Äthylendiamin unter Rühren zirka 1 h lang auf   120 - 1500C erw rmt.   Es entweicht Methylmercaptan. Nach dem Erkalten wird in    ho   aufgenommen und mit   5n-NaOH   alkalisiert, wobei sich die Base ölig abscheidet. Zu ihrer Reinigung wird sie in Salzsäure gelöst und unter Verwendung von Kohle mit Natronlauge umgefällt.

   Das Hydrochlorid der Base ist hygroskopisch. 



   Beispiel6 :2-(2,6-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2). 



   16,0 g des in bekannter Weise aus 2, 6-Dichloranilin (hergestellt nach der Vorschrift in Org. Synth. 



  III, 262 - 63) und Ammoniumrhodanid erhaltenen Thioharnstoffes (Fp 1490C) werden zusammen mit 16 g Methyljodid in 150 ml Methanol 2 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das al Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (22 g vom Fp. 1700C) mit einem geringen Überschuss an Äthylendiamin   (120ufo)   unter Rühren zirka 1 h lang   auf     - 1500C   erhitzt. Es entweicht Mercaptan. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in heisser verdünnter Essigsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung mit 2n-NaOH alkalisiert. Die dabei ausfallende Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 4,0 g vom Fp.   130oC ; Hydrochlorid :   Fp. 3050C. 



   Es wurden weiterhin die in der tieferstehenden Tabelle angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI3.2 
 hergestellt, wobei jeweils die folgenden Ausgangsstoffe verwendet wurden : 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 

Claims (1)

1. EMI6.2 EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> worin Ar einen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann, R Was- serstoff oder einen niederen Alkylrest und- (CH)-eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, durch Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes mit einem Alkylendiamin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Isothiuroniumsalz ein solches der allgemeinen Formel : EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4