<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten, die der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
Reine tranqu1l11Slerende oder ataraktische Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Di- oder Trimethoxy-benzoesäure oder deren zur Bildung eines Säureamids geeignete Derivate, insbesondere die Halogenide, Ester oder Azide mit einem sekundären Amin zur Reaktion gebracht werden, in welchem die NH-Gruppe ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist, oder in einer zur Ringschliessung geeigneten Gruppierung zugegen ist, wobei - im zweiten Fall-der Ringschluss nach erfolgter Amidbildung vorgenommen wird. Entsprechende Ausgangsstoffe für die Amidbildung sind z. B. die Ester der 3, 4-Dimethoxy-benzoesäure, der 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure, der 2, 3, 4-, 2, 4, 5- und 2, 4, 6-Trimethoxy-benzoesäuren. Als sekundäres Amin wird zweckmässig ein 5- oder 6-ringgliedriges Amin verwendet.
Ausser dem Amin-Stickstoffatom können auch weitere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff in dem Ring zugegen sein. Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung können z. B. folgende sekundäre cyclische Amine verwendet werden : Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, und die hydrierten Derivate von Chinolin und Isochinolin. Diese cyclischen Amine können an den Kohlenstoffatomen auch Substituenten, wie Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl und Halogen enthalten. Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Chloroform, durchgeführt, man kann aber auch ohne Lösungsmittel oder in wässerig alkalischem Medium nach Schotten-Baumann arbeiten.
Falls bei der Reaktion Säure freigesetzt wird, verwendet man als säurebindendes Mittel vorteilhaft das bei der Reaktion benützte sekundäre Amin oder ein tertiäres Amin. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren oder Eindampfen oder durch Auskristallisieren, gewonnen werden. Die Hydrochloride der neuen Verbindungen, wie z. B. die der Pyrrolidin- und PiperidinDerivative sind in Wasser gut löslich.
Die gemäss der Erfindung hergestellten neuen cyclischen Amide der zwei oder drei Methoxy-Gruppen tragenden Benzoesäure sind sehr wertvolle tranquillisierende Mittel niedriger Toxizität und mit sehr
EMI1.3
in der Therapie als Tranquillant oder Ataraktikum benützt wird. Ein weiterer, sehr wertvoller Vorteil des oben angeführten Morpholids, besteht darin, dass es die Haltungsreflexe und Koordinationsbewegungen kaum beeinflusst. Durch diese Eigenschaften ist es ein vorzügliches, tagsüber zu verabreichendes Sedativum.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass es eine sedative Wirkung hat, ohne die Reflex-Irritabilität zu beeinflussen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erörtert.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
und unter Kühlen allmählich 4, 7 g Piperidin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Rückfluss gekocht. Das ausgeschiedene Triäthylamin-chlorhydrat wird abfiltriert, die Lösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die ausgeschiedene weisse Kristallmasse wird abfiltriert und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 14 g (88%) Schmelzpunkt 133-134 C.
Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich.
Beispiel 2 : Zur Herstellung von N- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-chlorhydrat werden 23 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl-chlorid in 100 ml Benzol gelöst und 20 ml Triäthylamin und unter Kühlen 8 g Pyrrolidin hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss gekocht. Das ausgeschiedene Triäthylamin-chlorhydrat wird abfiltriert, die Benzollösung mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Äther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgeschiedene Chlorhydrat wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Lamellen sind in Wasser gut löslich. Ausbeute : 28 g (90%). Schmelzpunkt 159-160 C.
Beispiel 3 : Zur Herstellung von N- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin werden 46 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl-chlorid in 300 ml Benzol gelöst und danach 25 g Triäthylamin und unter Eiskühlung allmählich 19 g Morpholin hinzugefügt. Die Lösung wird 2 h lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert und danach mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit Natriumhydrocarbonatlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen und eingedampft. Die zurückbleibende gelbe ölige Substanz wird bald kristallin. Die kristalline Masse wird in Äther aufgenommen, filtriert und aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Die prismenartigen Kristalle sind in Wasser schwach löslich. Ausbeute : 90%, Schmelzpunkt 120-122 C.
Beispiel 4 : Zur Herstellung von N- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl)-thiomorpholid werden 5, 12 g Thiomorpholin in 40 ml Benzol gelöst und 10, 3 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl-chlorid, dann unter Eiskühlung und Rühren 7 ml Triäthylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Triäthylamin-chlorhydrat abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und dann mit Natriumhydrocarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende ölige Substanz wird zweimal aus 50%igem Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 11 g, Schmelzpunkt 102-103 C.
Beispiel 5 : Zur Herstellung von N- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl)-morpholin werden 17, 5 g 3, 4-Dimethoxy-benzoyl-chlorid in 150 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren ein Gemisch von 8, 4 ml Morpholin und 12, 2 ml Triäthylamin tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang gekocht, abgekühlt, 100 ml Wasser werden hinzugefügt und die Benzolschicht wird abgetrennt. Die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure dann mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und danach über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abtrennen des Kaliumcarbonats wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben.
Der Rückstand wird fraktioniert. 13, 22 g N- (3, 4-Dimethoxy-benzoyl) -morpholin werden erhalten ; die blassgelbe, sehr viskose Substanz, welche unter 0, 4 mm Druck bei 182-185 C siedet, ist in Wasser schwach löslich.
Beispiel 6 : Zur Herstellung von N- (2, 3, 4-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin werden 10, 23 g 2, 3, 4-Trimethoxy-benzoyl-chlorid in 65 ml Benzol gelöst und unter Kühlen und Rühren ein Gemisch von 4, 5 ml Morpholin und 7 ml Triäthylamin tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang gekocht, gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird zweimal aus Wasser umkristallisiert und mit Aktivkohle geklärt. Ausbeute 7, 22 g, Schmelzpunkt 84-860 C.
EMI2.2
in 20 ml Benzol tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang stehen gelassen und danach unter Eiskühlung ein Gemisch von 8, 4 ml Morpholin und 5 ml Benzol hinzugefügt. Das Reaktiongemisch wird 5 h lang gekocht, abgekühlt und 50 ml Wasser hinzugefügt.
Danach wird die Benzolschicht abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und nachher mit einer Kaliumhydroxydlösung gewaschen. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und, nach Abtrennen des Kaliumcarbonats, das Benzol im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 7 ml Wasser und 1 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 5, 9 g, Schmelzpunkt 130-131 C.
Beispiel 8 : Zur Herstellung von N- (2, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl)-morpholin werden 10 g 2, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure-chlorid in 100 ml Benzol gelöst und 10 g Morpholin, gelöst in 100 ml Benzol, unter Kühlung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, das ausgeschiedene Morpholinchlorhydrat abfiltriert, das Benzol abgetrieben und der Rückstand im Vakuum destilliert. Unter 0, 07 mm Druck siedet es bei 160-162 C und man erhält 9, 5 g (85%) eines viskosen gelben Sirups. Der Sirup wird in wenig warmem Benzol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Morpholid kristallin aus. Die Abscheidung wird durch Hinzufügen von Äther vervollständigt, die ausgeschiedene Substanz wird filtriert und mit Äther gewaschen.
Man erhält 8, 5 g gelblichgrüne Kristalle, welche in Wasser wenig
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
unter Rückfluss 4 h lang gekocht. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit 10% niger Natriumcarbonatlösung digeriert. Das ausgeschiedene gelbe Pulver wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute : 9, 55 g, Schmelzpunkt 120-122 C. Die Mutterlaugen werden mit Benzol extrahiert, wonach man noch 0, 22 g Substanz erhält.
Beispiel 10 : Zur Herstellung von N- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl)-2-methylmorpholin werden 23, 1 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 120 ml Benzol gelöst und 11 ml 2-Methylmorpholin und danach 17 ml Triäthylamin bei 0 C tropfenweise hinzugefügt ; das Reaktionsgemisch wird 3 h lang unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute : 12, 5 g, Schmelzpunkt 115-1170 C.
EMI3.1
die ausgeschiedene Substanz abfiltriert. Die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäurelösung und dann mit Natriumhydrocarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Entfernen des Kaliumcarbonats wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus acetonhältigem Petroläther zweimal umkristallisiert. Ausbeute : 7, 94 g, Schmelzpunkt etwa 77 C.
PATENTANSPRÜCHE :
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
methoxy-benzoesäure oder ein zur Bildung eines Säureamids geeignetes Derivat einer solchen, insbesondere ein Halogenid, ein Ester oder ein Azid, mit einem sekundären Amin zur Reaktion gebracht wird, in welchem die NH-Gruppe ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist, oder in einer zur Ringschliessung geeigneten Gruppierung zugegen ist, wobei-im zweiten Fall-der Ringschluss nach erfolgter Amidbildung vorgenommen wird.