CH391702A - Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Benzoesäure-Derivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von neuen     Benzoesäure-Derivaten,    die eine       tranquillisierende    Wirkung besitzen.  



  Es wurde gefunden, dass     Benzoesäureamide,    in  welchen das Stickstoffatom des     Amids    ein Glied eines  Ringes ist, und der     Benzolring    zwei oder drei     Meth-          oxygruppen    enthält,     tranquillisierende    oder     atarak-          tische    Wirkung besitzen. Entsprechende     Benzoesäure-          derivate    sind z.

   B. die     3,4-Dimethoxy-benzoesäure,          3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure,    2,3,4-, 2,4,5- und       2,4,6-Trimethoxy-benzoesäure.    In der zur Bildung  der     Säueramide    verwendeten zyklischen sekundären  Aminen ist die     NH-Gruppe    zweckmässig ein Glied  eines 5- oder     6gliedrigen    Ringes. Ausser dem     Amin-          Stickstoffatom    können auch weitere     Heteroatome,    wie  Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff in dem Ring zu  gegen sein. Bei dem     Verfahren    gemäss der Erfindung  können z.

   B. folgende sekundäre zyklische Amine  verwendet werden:     Piperidin,        Pyrrolidin,        Morpholin,          Thiomorpholin    und die hydrierten Derivate von       Chinolin    und     Isochinolin.    Diese zyklischen Amine  können an den     Kohlenstoffatomen    auch     Substituen-          ten,    wie     Alkyl,        Alkoxy,        Aryl,        Aralkyl    und Halogen  enthalten.

   Die besagten zyklischen     Amide    der     Ben-          zoesäure    werden     erfindungsg-,mäss    hergestellt, indem  man mit 2 oder 3     Methoxygruppen    substituierte     Ben-          zoesäure    oder deren zur Bildung von     Säureamid    ge  eignete Derivate mit einem sekundären Amin zur  Reaktion bringt, in welcher die     NH-Gruppe    ein Glied  eines Ringes ist.

   So können die sekundären zyklischen       Aminc    mit     Benzoesäurehalogeniden,    Estern oder       Aziden    zu den gewünschten     Säureamiden    umgesetzt  werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in     inertem     Lösungsmittel, wie Benzol Chloroform, durchgeführt,  man kann aber auch ohne Lösungsmittel oder in    wässrig alkalischem Medium nach     Schotten-Baumann     arbeiten. Falls bei der Reaktion Säure freigesetzt wird,  verwendet man als säurebindendes Mittel     vorteilhaft     das bei der Reaktion benützte sekundäre Amin oder  ein tertiäres Amin. Das erhaltene Reaktionsprodukt  kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekann  ter Weise, z.

   B. durch Filtrieren oder Eindampfen  oder durch Auskristallisieren gewonnen werden. Die       Salzsäuresalze    gewisser neuer Verbindungen, wie z. B.  die der     Pyrrolidin-    und     Piperidinderivate    sind in Was  ser gut löslich.  



  Die gemäss der Erfindung erzeugten neuen zyk  lischen     Amide    der zwei oder drei     Methoxygruppen     tragenden     Benzoesäure    sind sehr wertvolle     tranquilli-          sierende    Mittel niedriger Toxizität und mit sehr vor  teilhafter therapeutischer Wirkung. So ist z. B. das       3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-morpholin    per os halb so  toxisch, aber doppelt so aktiv als das bekannte 2  Methyl-2-N-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat, wel  ches in der     Therapie    als     Tranquillizer    oder     Atarakti-          kum    benützt wird.

   Ein weiterer, sehr wertvoller Vor  teil des oben angeführten     Morpholids,    besteht darin,  dass es die Haltungsreflexe und Koordinationsbewe  gungen kaum beeinflusst. Durch diese Eigenschaften  ist es ein vorzügliches, tagsüber zu verabreichendes       Sedativmittel.    Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass  es eine sedative Wirkung hat, ohne die     Reflex-Irri-          tabilität    zu beeinflussen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-piperidin-chlorhydrat    werden 11,5 g     3,4,5-Tri-          methoxy-benzoylchlorid    in 100 ml     wasserfreiem    Ben  zol gelöst und 10 ml     Triäthylamin    und unter Kühlen       allmählich    4,7 g     Piperidin    hinzugefügt. Das Reak-           tionsgemisch    wird 2 Stunden lang unter     Rückfluss     gekocht. Das ausgeschiedene     Triäthylamin-chlorhydrat     wird     abfiltriert,    die Lösung mit Wasser gewaschen  und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird in 50 ml  Äther gelöst und unter Eiskühlung mit     Salzsäure-          gas    gesättigt. Die ausgeschiedene weisse Kristallmasse  wird     abfiltriert    und aus wasserfreiem Äthanol umkri  stallisiert. Ausbeute 14 g     (88ö).        Schmp.    133-134  C.  Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-pyrrolidin-chlorhydrat    werden 23 g     3,4,5-Tri-          methoxy-benzoylchlorid    in 100 ml Benzol gelöst und  20 ml     Triäthylamin    und unter Kühlen 8 g     Pyrrolidin     hinzugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang un  ter     Rückfluss    gekocht. Das ausgeschiedene     Triäthyl-          amin-chlorhydrat    wird     abfiltriert,    die     Benzollösung          mit    Wasser gewaschen und eingedampft.

   Das zu  rückbleibende Öl wird in 100 ml Äther gelöst und  die Lösung mit     Salzsäuregas    gesättigt. Das ausgeschie  dene Chlorhydrat wird     abfiltriert    und aus Alkohol  umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Lamellen  sind in Wasser gut löslich. Ausbeute: 28 g     (90ö).          Schmp.    159-160  C.  



  <I>Beispiel 3</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    werden 46 g     3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl-chlorid    in 300 ml Benzol gelöst und danach 25 g       Triäthylamin    und unter Eiskühlung allmählich 19 g       Morpholin    hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden  lang unter     Rückfluss    gekocht. Die Lösung wird fil  triert und danach mit verdünnter Schwefelsäure, dann  mit     Natriumhydrocarbonatlösung    und zuletzt mit  Wasser gewaschen und eingedampft. Die zurückblei  bende gelbe ölige Substanz wird bald kristallin.

   Die  kristalline Masse wird mit Äther aufgenommen, fil  triert und aus 90     ö        igem    Äthanol umkristallisiert. Die       prismenartigen    Kristalle sind in Wasser schwach lös  lich. Ausbeute:     90,'rj,        Schmp.    120-122  C.  



       Beispeil   <I>4</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-thiomorpholid    werden 5,12g     Thiomorpholin    in  40     ml    Benzol gelöst und 10,3 g     3,4,5-Trimethoxy-          benzoyl-chlorid,    dann unter Eiskühlung und Rühren  7 ml     Triäthylamin        hinzugefügt.    Das     Reaktionsgemisch     wird 2 Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht.

   Nach  Abkühlen wird das ausgeschiedene     Triäthylamin-          chlorhydrat        abfiltriert,    das Filtrat mit verdünnter  Salzsäure und dann mit     Natriumhydrocarbonatlösung     gewaschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und ein  gedampft. Die zurückbleibende ölige Substanz wird  zweimal aus 50     öigem    Alkohol     umkristallisiert.    Aus  beute: 11 g,     Schmp.        102-103'    C.  



  <I>Beispiel 5</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-          morpholin    werden 17,5 g 3,4-Dimethoxy-benzoyl-         chlorid    in 150 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung  und Rühren ein Gemisch von 8,4 ml     Morpholin    und  12,2 ml     Triäthylamin    tropfenweise hinzugefügt. Das  Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang gekocht, ab  gekühlt, 100 ml Wasser hinzugefügt und die Benzol  schicht abgetrennt. Die     Benzollösung    wird mit ver  dünnter     Salzsäure    dann mit     Natriumcarbonatlösung     gewaschen und danach über     Kaliumcarbonat    getrock  net.

   Nach Abtrennen des     Kaliumcarbonats    wird das  Lösungsmittel in Vakuum abgetrieben. Der Rückstand  wird fraktioniert. 13,22 g     N-(3,4-Dimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    wird erhalten, das unter 0,4 mm  Druck bei 182-185  C siedet. Man erhält eine Mass  gelbe, sehr viskose Substanz, welche in Wasser  schwach löslich ist.  



  <I>Beispiel 6</I>  Zur Herstellung von     N-(2,3,4-Trimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    werden 10,23 g     2,3,4-Trimethoxy-          benzoyl-chlorid    in 65 ml Benzol gelöst und unter  Kühlen und Rühren ein Gemisch von 4,5 ml     Morpholin     und 7 ml     Triäthylamin    tropfenweise hinzugefügt.  Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht,  gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel in Vakuum  abgetrieben. Der Rückstand wird zweimal aus Wasser  umkristallisiert und mit Aktivkohle geklärt. Ausbeute:  7,22 g,     Schmp.    84-86  C.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zur Herstellung von     N-(2,4,6-Trimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    werden zu einem Gemisch von 6,79 g       2,4,6-Trimethoxybenzoesäure    50 ml Benzol und  2,6 ml     Pyridin,    2,3 ml     Thionylchlorid    in 20 ml Ben  zol tropfenweise     hinzugefügt.    Das Reaktionsgemisch  wird 2 Stunden lang stehengelassen und danach unter  Eiskühlung ein Gemisch von 8,4 ml     Morpholin    und  5 ml Benzol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird  5 Stunden lang gekocht, abgekühlt und 50     ml    Wasser  hinzugefügt.

   Danach wird die     Benzolschicht    abge  trennt, mit verdünnter Salzsäure und nachher mit  einer     Kaliumhyrdroxydlösung    gewaschen. Die Benzol  lösung wird über     Kaliumcarbonat    getrocknet und  nach Abtrennen des     Kaliumcarbonats    der Benzol in  Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird aus einem  Gemisch von 7 ml Wasser und 1 ml Äthanol um  kristallisiert. Ausbeute: 5,9 g,     Schmp.    130-131'J C.

    <I>Beispiel 8</I>  Zur Herstellung von     N-(2,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    werden 10 g     2,4,5-Trimethoxy-ben-          zoesäure-chlorid    in 100 ml Benzol gelöst und 10 g       Morpholin    gelöst in 100 ml Benzol unter Kühlung  hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht  stehengelassen, das ausgeschiedene     Morpholin-chlor-          hydrat        abfiltriert,    der Benzol abgetrieben und der  Rückstand in Vakuum destilliert. Unter 0,07 mm  Druck siedet es bei     160-162'    C und man erhält  9,5 g     (8510)    einen viskosen gelben Sirup.

   Der Sirup  wird in wenig warmen Benzol gelöst, bei Abkühlen  scheidet das     Morpholid    kristallin aus. Die Abschei-           dung    wird durch Hinzufügung von Äther vervollstän  digt, die ausgeschiedene Substanz wird filtriert und  mit Äther gewaschen. Man erhält 8,5 g     gelblichgrüne     Kristalle, welche in Wasser wenig löslich sind.     Schmp.     91-92' C, Ausbeute:     70%.     



  <I>Beispiel 9</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-morpholin    wird ein Gemisch von 10,6 g     3,4,5-          Trimethoxybenzoesäure,    50 ml     Toluol,    4,4 ml     Mor-          pholin    und 4,4 ml     Phosphortrichlorid    unter Rück  fluss 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird  dann in Vakuum abgetrieben und der Rückstand  mit 10       iger        Natriumcarbonatlösung        digeriert.    Das  ausgeschiedene gelbe Pulver wird     abfiltriert    und aus  Wasser umkristallisiert.

   Ausbeute: 9,55 g,     Schmp.    120  bis 122' C. Die Mutterlaugen werden mit Benzol  extrahiert, wonach man noch 0,22 g Substanz erhält.  <I>Beispiel 10</I>  Zur Herstellung von     N-(3,4,5-Trimethoxy-ben-          zoyl)-2-methyl-morpholin    werden 23,1 g     3,4,5-Tri-          m2thoxy-benzoylchlorid    in 120 ml Benzol gelöst und  11 ml     2-Methylmorpholin    und danach 17 ml     Tri-          äthylamin    bei 0  C tropfenweise hinzugefügt und das  Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter     Rückfluss     gekocht.

   Nach Abkühlen wird die ausgeschiedene  Substanz     abfiltriert    und die Lösung eingedampft.  Dir Rückstand wird dreimal aus verdünntem Alkohol  umkristallisiert. Ausbeute: 12,5 g,     Schmp.    115 bis  117' C.  



  <I>Beispiel 11</I>  Zur Herstellung von     N-(2,3,4-Trimethoxy-ben-          zoyl)-piperidin    werden zu 10,97 g     2,3,4-Trimethoxy-          K,nzoylchlorid    in 60 ml Benzol gelöst 11 ml     Piperidin     unter Eiskühlung tropfenweise hinzugefügt und das  Reaktionsgemisch wird danach 2 Stunden lang unter         Rückfluss    gekocht.

   Nach Abkühlung wird die aus  geschiedene Substanz     abfiltriert.    Die     Benzollösung     wird mit verdünnter     Salzsäurelösung    und dann mit       Natriumhydrocarbonatlösung    gewaschen und über  wasserfreiem     Kaliumcarbonat    getrocknet. Nach Ent  fernen des     Kaliumcarbonats    wird die Lösung ein  gedampft. Der Rückstand wird aus     acetonhaltigem          Petroläther    zweimal umkristallisiert. Ausbeute 7,94 g,       Schmp.    77-57  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tranquillisierend wirkenden Benzoesäureamiden, dadurch gekennzeich net, dass man mit 2 oder 3 Methoxygruppen substi tuierte Benzoesäure oder deren zur Bildung von Säureamid geeignete Derivate mit einem sekundären Amin zur Reaktion bringt, in welcher die NH-Gruppe ein Glied eines Ringes ist. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als sekundäres Amin ein 5- oder 6ringgliederiges Amin verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein sekundäres Amin verwen det, bei welchem im Ring ausser dem sekundären Aminstickstoff noch ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, zu gegen sind. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als sekundäres Amin Mor- pholin oder dessen mit Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl oder Halogen substituierte Derivate verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure oder deren zur Säureamidbildung geeignete Derivate verwendet.