AT256103B

AT256103B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolverbindungen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT256103B
Application number: AT976565A
Authority: AT
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1964-11-29
Filing date: 1965-10-28
Publication date: 1967-08-10
Also published as: DK109086C

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolverbindungen und ihren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und ihrer pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Salze und Quaternisierungsprodukte, wobei A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen darstellt und   R und R'entwe-   der unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls noch weitere Heteroatome aufweisenden monozyklischen Ring zusammengeschlossen sind. 



     R und R'können   somit zusammen z.   B.   eine Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-,   Oxatetramethylen-,   Oxapentamethylen-, Oxahexamethylen-, Azatetramethylen-, Azapentamethylen-,
Azahexamethylen-, Thiatetramethylen-,   Thiapentamethylen-oder Thiahexamethylen-Kette   bilden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Isoxazolverbindungen (I) erfolgt in der Weise, dass man in den entsprechenden Aminoalkanoylisoxazolen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher A, Rund RI die oben genannte Bedeutung haben, die CO-Gruppe durch Behandlung mit Metallhydridkomplexen zur CHOH-Gruppe reduziert, wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze oder mit Quatemisierungsmitteln in ihre Quaternisierungsprodukte überführt. 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 



   Die Reduktion des Ausgangsproduktes wird zweckmässig durch Behandlung mit einem MetallhydridKomplex, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, zweckmässig in einem als flüssiges Reaktionsmedium dienenden, in bezug auf die Reaktion indifferenten Lösungsmittel durchgeführt und kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches von Raumtemperatur (10-300C) bis zu   Rückflusstemperatur   erfolgen. Als indifferentes Lösungsmittel kann je nach der Art und Reaktivität des als Ausgangsprodukt dienenden Aminoalkanoyl-isoxaiols (II) und des Reduktionsmittels beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, ein gegebenenfalls wässeriges Alkanol od. dgl. verwendet werden. 



   Spezielle Beispiele von Isoxazolverbindungen (I), welche sich nach dem Verfahren der Erfindung herstellen lassen, sind : 
 EMI2.2 
 
Die verfahrensgemäss erhaltenen Isoxazolverbindungen (I) liegen als freie Basen in flüssiger oder fester Form vor. Aus Gründen der Zweckmässigkeit können sie bei der Herstellung in ihre Säureadditionssalze oder in quaternäre Salze übergeführt werden, indem man die Base   z.

   B.   mit einer Säure, etwa mit Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, Thiocyansäure, Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder Palmitinsäure, oder aber mit einem Quaternisierungsmittel, wie beispielsweise Methyl- oder Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Phenäthylbromid, Methylbenzolsulfonat, Methyl- oder Äthylbenzolsulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, je nachdem also beispielsweise in Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Toluol.

   Man erhält auf diese Weise das entsprechende Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Acetat, Propionat, Oxalat, Zitrat, Tartrat, Succinat, Carbonat, Salicylat, Benzoat oder Palmitat bzw. das entsprechende Methylammoniumchlorid, Äthylammoniumchlorid, Äthylammoniumbromid, Methylammoniumjodid, Phenäthylammoniumbromid, Methylammonium-   - benzolsulfonat, Äthylammonium- benzolsulfonat   oder Methylammonium-p-toluolsulfonat. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Isoxazolverbindungen (I) und ihre nichttoxischen Salze weisen antipyretische, analgetische, antitussive und antiinflammatorische Eigenschaften auf und können in diesem Sinne als Arzneimittel verwendet werden. Ihre Verabreichung kann nach den verschiedenen üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise in Form von Tabletten, welche z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis des erfindungsgemäss erhaltenen aktiven Stoffes zusammen mit einem grösseren Anteil eines herkömmlichen Trägerstoffes bestehen. 



   Die folgenden Beispiele, mit welchen gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben werden, sollen dem besseren Verständnis derselben dienen ; es soll ihnen jedoch keinerlei einschränkende Bedeutung zukommen. Die darin enthaltenen Angaben von Gewichtsteilen und Volumteilen stehen untereinander in gleichem Verhältnis wie Gramm zu Kubikzentimeter. 

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 Beispiel 1 : 
 EMI3.1 
 
Einer Lösung von   20, 0 Gew.-Teilen   3-Phenyl-5-piperidinoacetyl-isoxazol in 800   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur (10-30  C) unter ständigem Rühren tropfenweise eine Lösung von   1, 33 Gew.-Teilen   Natriumborhydrid in 500   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol zugegeben. 



  Das erhaltene Gemisch wird während 1 1/2 h bei   500C   gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit   lloiger   Salzsäure angesäuert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Zugabe von   l Öliger   Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kalium- 
 EMI3.2 
 säure behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man   3, 2 Gew.-Teile 3-Phenyl-5- (2-piperidino-l-hydroxyäthyl)-isoxazol-hy-   drochlorid in Form farbloser Prismen mit Smp. 229, 5-230, 5 0C erhält. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H2002N. <SEP> HC1 <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 41 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 
 
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial benutzte 3-Phenyl-5-piperidinoacetyl-isoxazol kann erhalten werden, indem man 3-Phenyl-5-chlorcarbonyl-isoxazol bei Raumtemperatur mit Diazomethan in Äther umsetzt, das resultierende 3-Phenyl-5-diazoacetyl-isoxazol wieder bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform reagieren lässt und das so erhaltene 3-Phenyl-5-chloroacetyl- - isoxazol bei Raumtemperatur mit Piperidin in Benzol zur Umsetzung bringt. 



   Beispiel 2 : 
 EMI3.4 
 
Einer Lösung von 47   Gew.-Teilen   3-Phenyl-5-morpholinoacetyl-isoxazol in 2500 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur (10-300C) unter Rühren eine Lösung von 2 Gew.-Teilen Natriumborhydrid in 500   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol zugetropft, worauf man das resultierende Gemisch während 30 min bei   500C   rührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit   l Öliger   Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit   l Obiger   Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Äthanol 18   Gew.-Teile   3-Phenyl-5- -(2-morpholino-1-hydroxyäthyl)-isoxazol in Form von farblosen Plättchen mit Smp.   119 - 120oC.   



   Analyse : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C15H18C3N2 <SEP> C <SEP> 65,67 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 69 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 
 DasHydrochlorid bildet nach Kristallisieren aus Äthanol farblose Plättchen mit Smp.   210-211, 5OC.   



  Analyse : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> ClsH1803Nz. <SEP> HCI <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 08 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 36 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> 
 
Das in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt dienende 3-Phenyl-5-morpholinoacetyl-isoxazol kann hergestellt werden durch Reaktion von   3-Phenyl-5-chlorocarbonyl-isoxazol   mit Diazomethan in Äther bei Raumtemperatur, Umsetzung des erhaltenen 3-Phenyl-5-diazoacetyl-isoxazols mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform ebenfalls bei Raumtemperatur und Reagierenlassen des dabei gebildeten   3-Phenyl-5-chloracetyl-isoxazols   mit Morpholin in Benzol bei Raumtemperatur. 



   Beispiel 3 : 
 EMI4.3 
 
Einer Lösung von 56   Gew.-Teilen 3-Phenyl-5- (3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol   in 800   Vol.-   Teilen wasserfreiem Äthanol tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 2, 7 Gew.- 
 EMI4.4 
 -Teilen wasserfreiemAnalyse : 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C14H18O2N2 <SEP> C <SEP> 68,29 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 09 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 60 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
 
Das Hydrochlorid bildet nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther farblose Plättchen mit Smp.   145-147 C.   



   Analyse : 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO. <SEP> HCI <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 47 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 91 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 60 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 
 
Das als Ausgangsmaterial benutzte   3-Phenyl-5- (3-dimethylaminopropionyl)-isoxazol kann erhalten   werden durch Umsetzung von 3-Phenyl-S-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan bei   Rückflusstemperatur.   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Beispiel 4 :

   
 EMI5.1 
 
Einer Lösung von 16 Gew.-Teilen 3-Phenyl-5-(3-piperidinopropionyl-isoxazol in 250 Vol. -Teilen wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,1 Gew.-Teil Natriumborhydrid in 40 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol zugetropft, worauf man das Gemisch während 30 min bei   500C   rührt und dann auf gleiche Weise weiterbehandelt wie in Beispiel 2. Man erhält dabei 15,5 Gew.-Teile 3-Phenyl-5-(3-piperidino-1-hydroxypropyl)-isoxazol in Form von farblosen Prismen mit Smp. 83 - 840C (Kristallisation aus Benzin). 



   Analyse : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnetffür <SEP> C17H2ON2 <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 73 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 89 <SEP> I <SEP> : <SEP> l <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 58 <SEP> 
<tb> 
 
Das Hydrochlorid bildet nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton farblose Prismen mit Smp. 164-165, 50C. 



   Analyse : 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H22O2N2.HCl <SEP> C <SEP> 63,26 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 69 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 14 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 99 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.4 
 din-hydrochlorid in Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan reagieren lässt. 



   Beispiel 5 : 
 EMI5.5 
 
Einer Lösung von 54 Gew.-Teilen 3-Phenyl-5-(3-morpholinopropionyl)-isoxazol in 2500 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 3 Gew.-Teilen Natriumborhydrid in 120   Vol. -Teilen Äthanol   zugetropft, worauf man das Gemisch während 2 h bei   500C   rührt und dann in gleicher Weise weiterbehandelt wie in Beispiel 2. Man erhält dabei 51 Gew.-Teile   3-Phenyl-5- (3-morpholino-l-hydroxypropyl)-isoxazol   in Form von farblosen Prismen mit Smp. 88 bis   890C   (Kristallisation aus Benzin). 



   Analyse : 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16HzP3Nz <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 64 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 73 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 68 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Das Hydrochlorid bildet nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Plättchen mit Smp. 151 bis   153 C.   



   Analyse : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> Cl <SEP> HzoO <SEP> N. <SEP> HCI <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 22 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 
 
Das in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt dienende   3-Phenyl-5- (3-morpholinopropionyl)-isoxazol   kann hergestellt werden durch Reaktion von 3-Phenyl-5-acetyl-isoxazol mit Formaldehyd und Morpholin-hydrochlorid in wasserfreiem, Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol unter   Rückfluss.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls noch weitere Heteroatome i   aufweisenden monozyklischen Ring zusammengeschlossen sind, dadurch gekennzeichnet,   dass man in den entsprechenden Aminoalkanoylisoxazolen der allgemeinen Formel 
 EMI6.4 
   in welcher A, R und R'die oben genannte Bedeutung haben, die CO-Gruppe durch Behandlung mit Metallhydridkomplexen zur CHOH-Gruppe reduziert, wonach man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze oder mit Quaternisierungsmitteln in ihre Quaternisierungsprodukte überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem indifferenten Medium durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindun- gen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R' zusammen eine Tetramethylen", Pentamethylen-, Hexamethylen-, Oxatetramethylen-, Oxapentamethylen-, Oxahexamethylen-, Azatetramethylen-, Azapentamethylen-, Azahexamethylen-, Thiatetramethylen-, Thiapentamethylen- oder Thiahexamethylen-Kette bilden. EMI6.5

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbin- dungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom den in w- Stellung von A befindlichen Piperidinrest bedeuten. i 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbin- dungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom den in #-Stellung von A befindlichen Morpholinrest bedeuten.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) ausgeht, in welcher R und R'je Methyl und A-CH-CH-be- deutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoff- atom den Piperidinrest und A-CH-bedeutet. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholinrest und A -CH2- bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Piperidinrest und A -CH2-CH2- bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher R und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholinrest und A-CH-CH-bedeutet.