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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydratropasäure-Derivaten der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel CHg-CHBr-COOR
Für die Methylierung von (II) eignen sich als Methylierungsmittel beispielsweise Methylohlorid,-bromid, - jodid,-p-toluolsulfonat oder auch Diinethylsulfat. Vor der Methylierung werden die Verbindungen (11) zweck-
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B. durchätbylat oder Kalium-tert. butylat, einem Hydrid wie Natriumhydrid, einem Amid wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, einer metallorganischen Verbindung wie n-Butyl-Li oder einem Metall wie Natrium (z. B. in flüssigem Ammoniak).
Diese Umwandlung geschieht zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder tert. Butanol, einem Äther wie Di-
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äthyläther, einem Amid wie Dimethylformamid oder Phosphorsäurehexamethyltriamid oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, ferner auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung mit dem Methylierungsmittel wird zweckmässig anschliessend in dem gleichen Reaktionsgemisch vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen etwa -20 und +1200C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 800C. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen etwa 1 und 48 h.
Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) nach in der Literatur beschriebenen Methoden den Rest Ri durch Veresterung, Umesterung oder Solvolyse in einen andern Rest Ri umwandeln.
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wie HCI, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eines sauren Ionenaustauschers, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 0 C und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuss eingesetzt. Man kann die Ester auch durch Anlagerung der Carbonsäuren (1) (Bi = H) an Olefine (z. B. Isobutylen) oder durchReaktion der Carbonsäure mit Diazoalkanen, z. B. Diazomethan, erhalten.
Weiterhin kann man die Ester herstellen durch Umsetzung von Metallsalzen der Säuren (1) (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Halogeniden der Formel R3Hal oder mit entsprechenden Chlorsulfiten der Formel ROSOCl, wobei man die erhaltenen Addukte anschliessend thermisch zersetzt. Die Veresterung kann auch mehrstufig durchgeführt werden. Beispielsweise kann man zunächst aus der Säure (I) (Bi = H) das entsprechende Säurehalogenid, z. B. das Säurechlorid herstellen und dieses mit dem Alkohol R3OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, umsetzen.
Weiterhin kann man die gewünschten Ester der Formel (1) (RI = R3) durch Umesterung erhalten, insbesondere durch Umsetzung anderer Ester mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäure (I) (R1 = H) mit beliebigen andern Estern des betreffenden Alkohols (vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanolrest bis zu 4 C-Atome hat), insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, und bei Temperaturen zwischen 0 C und vorzugsweise Siedetemperatur.
Ferner ist es möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) den Rest Ri durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in einen andern Rest Ri umzuwandeln, insbesondere einen erhaltenen Ester der Formel (I) (R = R ) zur entsprechenden Säure (I) (El = H) zu verseifen. Vorzugsweise verseift man die
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Eine basische Verbindung der Formel (1) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-und-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.
Anderseits können die Säuren der Formel (I) (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl-, Diäthyl-undDiisopropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanolund Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel (1) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel (1) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze könne
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oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit eingesetzt. Die tägliche Dosierung liegt bevorzugt zwischen 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Beispiel : Ein Gemisch aus 0, 78 g NaNH2 und 3, 73 g 2-Phenyl-2- [4- (1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- -4-chinolyl)-phenoxy] -essigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren auf 700C erwärmt.
Man kühlt auf 200C ab, gibt 20 ml Phosphorsäurehexamethyltriamid zu, kühlt auf OOC ab und tropft bei OOC 1, 5 g Methyljodid zu. Anschliessend erwärmt man 3 h unter Rühren auf 70 C. Man dampft ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, trennt die Phasen und erhält nach Eindampfen der orga- nischen Phase 2-Phenyl-2-[ 4-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy] -propionsäure, Fp. 1720C.
78% Ausbeute.