Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imino-alkyl-guanidinen der Formel
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worin R einen an mindestens einen isocyclischen oder heterocyclischen Rest aromatischer Natur anellierten, gegebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste substituierten Alkylenrest bedeutet, wobei der durch R und N gebildete Ring 4-9 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen A eine Alkylengruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen darstellt.
In den neuen Verbindungen ist die Guanidogruppe vornehmlich unsubstituiert; sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, oder i-Propyl.
Als Reste aromatischer Natur kommen vornehmlich monocyclische Reste in Frage, z. B. Benzol- oder Pyridinkerne, aber auch bicyclische Reste, wie Naphthalin- oder Chinolinkerne.
Als Beispiele für die oben beschriebenen R enthaltenden Iminoreste können angeführt werden: Indo linyl-(1), Isoindolinyl- (2), Tetrahydrochinolyl- (1), Tetrahydroisochinolyl- (2), 2,3 -Benzo- 2,3 -dehydrohexylenimino, 3,4-Benzo-3,4-dehydro-hexylenimino, 4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino, 2,3-Benzo-2,3dehydro-heptylenimino, 3,4-Benzo-3 ,4dehydrchep- tylenimino, 4,5 -Benzo - 4,5- dehydro - heptylenimino, 2,3 ;6,7 -Dibenzo - 2,3 ;6,7-bis-dehydro-hexylenimino oder 3, 4-Naphtho-(2', 3')-3, 4-dehydro-heptylenimino.
Die genannten Ringsysteme sind im nichtaromatischen Teil vornehmlich unsubstituiert, sie können aber auch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkylgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein. Der aromatische Teil kann beispielsweise durch folgende Gruppen substituiert sein Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, freies, verätherte tes oder verestertes Hydroxy, z. B.
Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, oder i-Propoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, oder Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Niedernlkylmercapto, wie Methyl- oder Äthyl- mercapto, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, Nitro, Amino, mono-substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino, wie Methyl- oder Äthylamino, vornehmlich disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, wie Dimethylamino, Methyl-äthylamino oder Diäthylamino, oder Alkylenimino, worin die Alkylenkette, die auch durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, 4-6 Ringkohlenstoffatome enthält, z. B.
Pyrrolidino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, 4-Methyl-piperazino oder 4- fl- Hydroxyäthyl-piperazino, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.
In den neuen Verbindungen wird die Imino- von der Guanidogruppe durch 2-5, vornehmlich aber durch 2-3 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Dieser bedeutet somit speziell 1, 2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, aber auch 1,3- oder 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen.
Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.
Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze verhindern die hypertensive, d. h. blutdruckerhöhende Wirkung von l-Phenyl-2-amino-propan (Amphetamin) oder ähnlichen Sympathikomimetika, ohne deren stimulierende Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Sie können deshalb beispielsweise in Kombination mit Sympathikomimetika des Amphetamin-Typs verwendet werden, um die hypertensive Nebenwirkung der letztgenannten Drogen auszuschalten und ihre sehr erwünschte stimulierende Wirkung voll zur Geltung zu bringen.
Weiter sind die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert; auch verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation. Sie können deshalb sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, als auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen Wirkungen dauern relativ lang an, weshalb sie sich besonders gut zur Behandlung von chronischen Hypertonieformen eignen.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Guanidine bilden solche der Formeln
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worin R1 und R1' Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 bedeuten, jedes der Symbole n1 und n2 für die Zahlen 0-5 steht, wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ergibt, jedes der Symbole ml, m2 und m3 die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Summe m1 + m2 + m3 eine der Zahlen 0-4 ergibt und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Guanido- von der Iminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und deren Säureadditionssalze.
Darunter sind besonders Verbindungen der Formel
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hervorzuheben, worin n1 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, speziell das 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, vornehmlich solche mit therapeutisch anwendbaren Mineralsäuren, hauptsächlich Schwefelsäure.
Endstoffe des Verfahrens sind z. B. die folgenden: 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino)-äthyl guanidin, 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro-hexylenimino)- äthyl-guanidin, 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl guanidin, 3-[1 2,3 ,4-Tefrahydro-chindyl-( 1 )]-propyl-guanidin, 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin, 2-[Isoindolinyl-(2) ]-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexylenimino)-äthyl guanidin, 2-(2,3 -Benzo-2,3 -dehydro-heptylenimino)-äthyl- guanidin, 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-propyl guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,
4-tetrahydro-isochinolyl-(2)] äthyl-guanidin, 2-[7-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]- äthyl-guanidin oder 1-{2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}
3-methylguanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze, vornehmlich Mineralsäure-additionssalze, z. B. die Sulfate.
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder an organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man durch Ammonolyse in die genannten Guanidine überführbare, funktionelle Carbaminsäurederivate oder deren Salze ammonolysiert. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
Als in die erwünschten Guanidine überführbare funktionelle Carbaminsäurederivate seien beispielsweise Verbindungen genannt, worin als Substituenten der Iminoalkylengruppen Cyanaminogruppen, Ureidooder Thioureidogruppen, durch niedere Alkanole oder Aralkanole verätherte Isoureido- oder Isothioureidogruppen, durch niedere Alkanole oder Aralkanole veresterte Carboxylamino- oder Thiocarboxylaminogruppen oder Halogencarbonylaminogruppen bzw. deren tautomere Formen in Frage kommen.
Die Überführung solcher Substituenten in eine Guanidogruppe erfolgt in üblicher Weise durch Ammonolyse, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.
So kann man entsprechende Imino-alkylcyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von niederen Alkylaminen in die erwünschten Guanidine überführen. Hierfür kann man flüssigen Ammoniak bzw. primäre Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden oder man lässt z. B. Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die für diese Umsetzungen als Ausgangs stoffe verwendeten Cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines entsprechenden Imino-alkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.
Ist die vorerwähnte Imino-alkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbindungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder niederen Alkylaminen, vornehmlich in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Diese Reaktion kann zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäss durchgeführt werden; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe kann deren Umwandlung in die Guanidogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder niederen Alkylaminen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nichthydrolytiscllen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels erfolgen. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei- oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-IIcarbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.
Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe oder Thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Imino-alkylamin der oben beschriebenen Art mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einer Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch können die oben genannten Amine mit niederen Alkylisocyanaten oder -isothiocyanaten umgesetzt werden; dabei erhält man durch niederes Alkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung kann in diesem Falle vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol erfolgen.
Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von entsprechenden Imino-alkan-carbaminsäuren oder -thiocarbaminsäurenerhaltenwerden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. niedere Alkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden.
Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungs oder Desulfurierungsmittels.
Die genannten Ausgangs stoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Imino-alkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumverbindungen, mit niederen Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, oder niederen Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff-oderThioharnstoffverbindungen z. B. inGe genwart von Wasser oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.
Enthält die Aminogruppe der vorerwähnten Imino-alkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. BO eine Halogencarbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine durch niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder niedere Alkylmercaptane, wie Methyloder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse in die vorerwähnten, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmitteis der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.
Die genannten, als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man Imino-alkylamine der oben beschriebenen Art oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester oder mit Mercaptanen, z. B. niederen Alkyl-mercaptanen, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, in die Thiolester überführt. Eine andere Darstellung kann so durchgeführt werden, dass man polycyclische Imino-alkylamine oder deren Salze mit niederen Alkyl-kohlensäureestern, vornehmlich niederen Alkyldithiokohlensäureestern, oder einem niederen Alkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vornehmlich einer Halogen-thioameisensäure, wie Chlorthioameisensäure, umsetzt.
Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure äthylester, oder Mischungen dieser.
Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein Gemisch von 10,05 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydro- isochinolyl-(2)]-äthyl-cyanamid und 6,6 g Amino niumsulfat in 50 ml 5 % igem wässrigem Ammoniak wird im Autoklav 3 Stunden auf 100-150 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und konzentriert. Man erhält das gewünschte 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidinsulfat, welches ein halbes Mol Kristallwasser enthält. F. 204-2070.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 4,65 g N-{2-[1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-thioharnstoff in 20 ml wässrigem Ammoniak und 8,6 g frisch hergestelltes gelbes Quecksilberoxyd wird unter Rühren erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Schwefelsäure angesäuert. Das gewünschte 2 [1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidinsulfat fällt aus und wird abfiltriert. Das Produkt ist mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Analog kann man folgende Verbindungen erhalten: 3-[1,2,3,4- Tetrahydro - isochinolyl - (2)] - propyl- guanidin, 2-[6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl (2)]-äthyl-guanidin, 2-[6, 7-Dimethoxy- 1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinolyl- (2)] - äthyl -guanidin, 2-[7-Chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl-guanidin, 1- {2-[1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolyl-(2)]-äthyl}-3-methyl-guanidin, vornehmlich als Säureadditionssalze, z. B. als Sulfat; 2-(2,3 ;6,7-Dibenzo-2,3 ;6,7-didehydro- hexylenimino)-äthyl-guanidin-sulfat; 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin-sulfat.
Analog der angegebenen Methode können noch folgende Guanidine hergestellt werden: 2-[6-Methoxy 1,2,3 ,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(l)l-äthyl-gu 2-[7- Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinolyl-(1)]-äthyl-guanidin oder 3-[1,2,3,4-Tetrahydro-chinolyl-(1)]-propyl-guanidin, vornehmlich in Form der Säureadditionssalze, z.
B. der Sulfate; 3-[Isoindolinyl-(2)]-propyl-guanidin- sulfat; 2-[Isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin, 2-[4-Methoxy-isoindolinyl-(2)]-äthyl-guanidin oder 2-(2,3-Benzo 2,3dehydro-heptylenimino)-äthyl-guanidin bzw. deren Sulfate; 2-(2,3-Benzo-2,3-dehydro-hexylenimino) äthyl-guanidin-sulfat; 2-(4,5-Benzo-4,5-dehydro-hexy- lenimino)-äthyl-guanidin-sulfat, F. 239-2420 (nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton); 2-[Indolinyl-(1)]-äthyl-guanidin-sulfat, welches nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol-Aceton bei 1780 (Zersetzung) schmilzt und ein Mol Kristallalkohol enthält; 2-[Indolinyl-(1)]-äthyl-guanidin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Äthanol-Diäthyläther bei 1740 (Zersetzung) schmilzt.