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Verfahren zur Herstellung neuer w-(Benzoaldtenylenimino)-alkylguanidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von w-(Benzoalkenylenimino)-alkylguani
dienen der allgemeinen Formel I
worin der Benzolring . gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom mit
einem Atomgewicht unter 80 oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder durch ein oder zwei Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und worin
nl und n2 ganze Zahlen einschließlich der Zahl 0 sind, deren Summe 2 bis 5 ergibt,
und A für einen geradkettigen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht,
und deren Säureadditionssieden.
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Als Beispiele für Benzoalkenyleniminoreste gelten der Indolinyl-(
1)-, Isoindolinyl-(2)-, Tetrahydro-,inolyl-(1)-, Tetrahydroisochinolyl-(2)-, 2,3-Benzollexenylenimino-,
3,4-Benzohexenylenimino-, 4,5-Benzobexenylenimino-, 2,3 - Benzoheptenylenimino-,
3,4-Benzoheptenylenimino- oder der 4,5-Benzoheptenylenimin orest.
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Säureadditionssalze der neuen Verbindungen sind vornehmlich therapeutisch
anwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren,
z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-,
Malein-, Fumar-, fel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder
Dihydroxymaleinsäure oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-,
Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure,
oder Methansulfon-, Athansulfon-, WHydroxyäthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
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Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
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Die neuen Guanidinverbindungen verhindern die blutdruckerhöhende
Wirkung von 1-Phenyl-2-aminopropan (Amphetamin) oder ähnlichen Sympathimimetika,
ohne deren stimulierende Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Sie können deshalb beispielsweise
in Kombination mit Sympathikomimetika des Amphetamin-Typs verwendet werden, um die
Xpertensive Nebenwirkung der letztgenannten Drogen auszuschalten und ihre sehr erwünschte
stimulagerende Wirkung voll zur Geltung zu bringen.
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Weiter sind die neuen Guanidinverbindungen durch antihypertensive
Eigenschaften charakterisiert; auch verursachen sie eine Steigerung der peripheren
Blutzirkulation. Sie können deshalb sowohl als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell
gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, als auch zur Behandlung peripherer
Gefäßerkrankungen, z. B. der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden.
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Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen Wirkungen dauern relativ
lang an, weshalb sie sich besonders gut zur Behandlung von chronischen Hypertonieformen
eignen.
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Die neuen Verbindungen sind bekannten hypotensiven Verbindungen überlegen.
Dies wird z. B. durch den Vergleich von 2-[1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(2)]-äthylguanidinsuffat
und 2- [Indolinyl-(l)]-äthylguanidinsulfat bezüglich ihrer blutdrucksenkenden Wirkung
und ihrer Nebenwirkungen mit den bekannten Verbindungen 2- [N-(p-Tolyl)-N-(m-hydroxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolin,
1-Hydrazinophthalazin, 4,5,6,7-Tetrachlor-N- (trimethylammoniumäthyl)-N-methylisoindoliniumchlorid
und Reserpin nachgewiesen. Die Substanzen wurden an Hunden bei intravenöser Verabreichung
geprüft.
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Dabei ergab sich, daß die obengenannten neuen Substanzen im Unterschied
zu den Vergleichssubstanzen in äquieffektiven Dosen keine unerwünschten Nebenwirkungen,
wie Tachykardie, Umkehr des druckerhöhenden Effekts von Epinephrin zu einem drucksenkenden
Effekt, Beeinflussung
der Speichelsekretion und des Pupillenreflexes
und keine sedativen Wirkungen zeigen. Zudem zeichnen sich die neuen Verbindungen
durch eine wesentlich längere Dauer der Wirkung aus. - Die Toxizitätswerke liegen
bei den neuen Wirkstoffen im gleichen Bereich wie bei den Vergleichssubstanzen.
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Eine bevorzugte Gruppe der neuen Guanidine bilden solche der allgemeinen
Formel
worin n3 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, speziell das 2 - [1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolyl
- (2)]-äthylguanidin der Formel
und ihre Säureadditionssalze, vornehmlich solche mit therapeutisch anwendbaren Mineralsäuren,
hauptsächlich Schwefelsäure.
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Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich
bekannter Weise entweder a) entsprechende primäre w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-
oder -propylamine oder deren Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel II
wonn Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder mit Cyanamid oder deren Salzen umsetzt
oder b) einen reaktionsfähigen Ester des co-Guanidinoäthanols bzw. -propanols mit
einem entsprechenden N-unsubstituierten Benzoalkenylenimin oder c) einen reaktionsfähigen
Ester eines entsprechenden co-(Benzoalkenylenimino)-äthanols bzw. propanols mit
Guanidin umsetzt oder d) ein funktionelles Säurederivat einer a>-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-
bzw. -propylcarbaminsäure oder -thiocarbaminsäure mit Ammoniak umsetzt oder e) einen
entsprechenden N- [w-Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw. -propyl]-cyanharnstoff mit
wäßriger Mineralsäure hydrolysiert und gewünschtenfalls nach einem der Verfahren
a) bis e) erhaltene Salze mit alkalischen Mitteln in die freien Basen oder erhaltene
freie Basen mit Säuren in die Salze überführt.
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Abspaltbare Reste Y sind beispielsweise Alkylmercapto-, Alkoxy- oder
1-Pyrazolreste.
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Verbindungen der bei der Verfahrensweise a) gezeigten Formel II sind
beispielsweise am Schwefel-oder Sauerstoffatom substituierte Isothioharnstoffe bzw.
Isoharnstoffe, wie S-Niederalkylisothioharnstoffe oder CNiederalkylisoharnstoffe,
oder 14uanylpyrazole. 1-Guanylpyrazole sind im Kern, z. B. durch niedermolekulare
Alkylgruppen, substituiert.
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Die genannten Verbindungen können auch in Form von Säureadditionssalzen,
vornehmlich Mineralsäureadditionssalzen, vorliegen.
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Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist S-Methylisothioharnstoff
und seine Mineralsäureadditionssalze, speziell das S-Methylisothioharnstoffsulfat.
Weiter können als bevorzugte Verbindungen noch O-Methylisoharnstoffsulfat oder 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat
genannt werden.
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Die Reaktion mit S-Niederalkylisothioharnstoffen wird vorzugsweise
in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf
die Löslichkeiten der Reaktionskomponenten erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel
kommen beispielsweise Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel in Frage, z.
B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, 1-Propanol oder tert. Butanol, Ather,
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere
Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Formamide, wie Formamid oder Dimethylformamid,
oder deren wäßrige Gemische. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich,
bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels,
bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff,
durchgeführt werden.
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In analoger Weise wird auch die Umsetzung mit O-Niederalkylisohan7
stoffen durchgeführt.
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Die Reaktion mit Cyanamid. wird beispielsweise so vorgenommen, daß
man eine Mischung des a>-(Benzoalkenylenimino)-äthyl oder -propylamins der obengenannten
Art, spezielle eines Salzes davon, z. B. eines Additionssalzes mit einer Mineralsäure,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und des Cyanamids erhitzt,
die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure,
wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise isoliert.
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Die Umsetzung kann aber auch in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels,
z. B. eines niederen Alkanols, wie Äthanol, oder einer konzentrierten wäßrigen Säure,
wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz des Ausgangsproduktes
auch intermediär bilden kann.
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Die Reaktion kann exotherm verlaufen. Falls notwendig, erhitzt man
auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 2000 C, eventuell in Gegenwart eines Inertgases,
z. B. Stickstoff.
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Die Umsetzung der oben beschriebenen -(Benzoalkenylenimino)-äthyl
oder -propylamine mit einem 1-Guanylpyrazol erfolgt in An- oder Abwesenheit eines
Verdünnungsmittels, beispielsweise durch Erhitzen der Mischung auf deren Schmelzpunkt
oder, bei Anwesenheit eines Lösungsmittels, auf deren Siedepunkt. Vorteilhaft schließt
man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases aus.
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Reaktionsfähige Ester des a>-Guanidinoäthanols bzw. -propanols
oder eines co-(Benzoalkenylenimino)-äthanols bzw. -propanols sind beispielsweise
solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom-
oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren,
z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
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Die Reaktion wird bei der Verfahrensweise b) so durchgeführt, daß
man das N-substituierte Benzoalkenylenimin, oder eine Alkalimetall-, z. B.
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Natrium- oder Kaliumverbindulig davon, mit dem reaktionsfähigen Ester
des a>-Guanidinoäthanols
oder -propanols, vorzugsweise in Gegenwart
eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter
den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Benzoalkenylenimins
bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen,
wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des reaktionsfähigen
Esters des Guanidinoäthanols oder -propanols verwendet, so kann die freie Base in
einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnfngsmittel
wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der
freien Esterbase, z. B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie
Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein niedermolekulares Alkanol,
wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei
erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäß, unter Druck oder in
einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umsetzung bei dem Verfahren c)
erfolgt in analoger Weise.
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Funktionelle Säurederivate einer w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw.
-propylcarbaminsäure bzw.
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-thiocarbaminsäure sind Verbindungen, worin an die co-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-
oder -propylreste die folgenden Gruppen gebunden sind: Cyanamid-, Ureido- oder Thioureidogruppen,
z. B. durch niedermolekulare Alkanole oder Aralkanole verätherte Isoureido- oder
Isothioureidogruppen, oder z. B. durch niedermolekulare Alkanole oder Aralkanole
veresterte Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäuregruppen oder Carbaminsäurehalogenid-
oder Cyanharnstoffgruppen bzw. deren tautomere Formen.
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Die Uberführung dieser Gruppen in die Guanidinogruppe erfolgt in
üblicher Weise durch Ammonolyse, bei N-[co-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw. -propyl]-cyanharnstoffen
jedoch durch saure Hydrolyse.
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Für die Umsetzung der w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw. -propylcyanamide
mit Ammoniak kann man den Ammoniak in flüssiger Form unter Druck und vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur anwenden und, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators,
wie Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein
stabiles Salz bildet. An Stelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel,
wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden, oder man läßt Ammoniumnitrat
auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung
des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
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Ist der w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- oder -propylrest an die Ureidogruppe
gebunden, so kann die Umsetzung mit Ammoniak beispielsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie Phosphorpentoxyd, erfolgen. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur
in geschlossenem Gefäß durchgeführt; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt
werden, wenn nichtwäßrige Verdünnungsmittel und bzw. oder Reaktionsbeschleuniger,
wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
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Bei analogen Verbindungen mit der Thioureidogruppe erfolgt deren
Umsetzung mit Ammoniak beispielsweise in Gegenwart von Wasser und bzw. oder einem
nicht hydrolytischen Verdünnungsmittel,
z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels.
Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn,
Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber; namentlich Blei-oder Quecksilber(II)-oxyd
oder basisches Blei(II)-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden.
Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem
Gefäß durchgeführt.
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Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff-
oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die Ammonolyse in der oben
angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines
Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels.
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Enthält die Aminogruppe der w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- oder -propylamine
eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine Halogencarbonylgruppe,
z. B. eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine durch niedermolekulare Alkanole, wie Methanol
oder Äthanol, oder durch niedermolekulare Alkylmercaptane, wie Methyl- oder Äthylmercaptan,
veresterte Carboxylgruppe, so wird die Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines
Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels der obenerwähnten Art durchgeführt.
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Die Hydrolyse der N-[o-Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw. -propyl]-cyanharnstoffe
oder deren tautomeren Formen wird beispielsweise mit verdünnten wäßrigen Mineralsäuren,
wie wäßriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende
Biuretverbindungen als Nebenprodukte entstehen können.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach
an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise S-Niederalkylisothioharn
stoffe oder O-Niederalkylisoharnstoffe durch Alkylierung von Thioharnstoff oder
Harnstoff mit niederen Alkylhalogeniden erhalten.
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Die primären w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- oder -propylamine erhält
man beispielsweise durch Reaktion eines entsprechenden Imins mit einem Cyanmethyl-
oder -äthylhalogenid oder mit Acrylnitril, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe
aktiviert ist. In den erhaltenen substituierten Methyl-oder Äthylcyaniden wird sodann
die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt, beispielsweise
durch Lithiumaluminiumhydrid.
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Die reaktionsfähigen Ester des w-Guanidinoäthanols bzw. -propanols
oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man die genannten
Alkanole mit einem Thionylhalogenid umsetzt.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens c) verwendeten. reaktionsfähigen
Ester können durch Umsetzung eines entsprechenden N-unsubstituierten Benzoalkenylenimins
mit einem entsprechenden Halogenhydrin oder einem Epoxyd und anschließende Veresterung
des erhaltenen a>-(Benzoalkenylenimino)-äthanols oder -propanols, wie oben erwähnt,
hergestellt werden.
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Die w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- bzw. -propylcyanamide können beispielsweise
dadurch erhalten werden, daß man äquivalente Mengen eines entsprechenden primären
Amins und eines Halogencyans umsetzt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-
oder -propylharnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise
dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes primäres a>-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-oder
-propylamin mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat oder Ammoniumcyanat oder -thiocyanat
umsetzt.
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Die Herstellung der w-(Benzoalkenylenimino) äthyl- oder -propylisoharnstoff-
und -isothioharnstoffderivate erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von w-(Benzoalkenylenimino)-äthyl-
oder -propylharnstoffen oder -thioharnstoffen oder deren Metallverbindungen mit
niederen Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder niederen Dialkylsulfaten.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin-oder Thiocarbaminsäurehalogenide
oder -ester können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man entsprechende
primäre co-(Benzoalkenylenimino)-äthyl- oder -propylamine oder Salze davon mit Phosgen
oder Thiophosgen umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltenen Verbindungen durch
Behandlung mit Alkoholaten in die Ester oder mit Mercaptanen in die Thiolester überführt.
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Die N - [w - (Benzoalkenylenimino) - äthyl- bzw.
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-propyl]-cyanharnstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, daß
man entsprechende Cyanamide mit einem Ammonium- oder Alkalimetallcyanat in neutralem
Medium, z. B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt.
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Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen
oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise
durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wäßrigem Alkalimetallhydroxyd,
z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen,
wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt
werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs
erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze
hergestellt werden.
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Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln,
z. B. niedrigmolekularen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol,
Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen
dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch jene Abänderungen des Verfahrens,
bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder
in Form ihrer Salze vorliegen.
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Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs
erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
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Beispiel 1 Eine homogene Mischung von 9,1 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl
- (2)] - äthylamin, 7,2 g S-Methylisothioharnstoffsulfat und 9 cm3 Wasser läßt man
bis zur Beendigung der Methylmercaptanentwicklung (etwa 6 Stunden) unter Rückfluß
sieden. Uber Nacht fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus wasserfreiem
Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 11,0 g des 2-[1,2,3,4-Tetrahydroisochino-
lyl-(2)]-äthylguanidins
der Formel
als Sulfat vom Schmelzpunkt 204 bis 207"C. Das Salz enthält 2 Mol Base pro Mol Schwefelsäure
und 1/2 Mol Kristallwasser.
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Analog kann man folgende Verbindungen erhalten: 3 - [1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(2)]
-propylguanidinsulfat, F. 228 bis 232"C (Ausbeute: 10,9 g), 2 - [6 - Methoxy - 1,2,3,4
- tetrahydroisochinolyl - (2)]-äthylguanidinsulfat, F. 236 bis 239"C (Ausbeute:
11,3 g), 2-[6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-(2)]-äthylguanidinsulfat,
F. 262 bis 265"C (Ausbeute: 8,9 g), und 2-(7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-(2)]-äthylguanidinsulfat,
F. 260 bis 264"C (Ausbeute: 9,8 g).
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Beispiel 2 Eine Mischung von 1,5 g 2-[1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(1)]-äthylamin,
1,2 g S-Methylisothioharnstoffsulfat und Wasser ergibt nach 4stündigem Kochen unter
Rückfluß das 2-[1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(1)]-äthylguanidin der Formel
als Sulfat, F. 207 bis 209"C (Ausbeute: 1,3 g).
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Analog der angegebenen Methode kann man noch folgende Guanidine herstellen:
2-[6-Methoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolyl - (1)] - äthylguanidinsulfat, F. 184 bis
187"C (Ausbeute: 1,3 g), 2-[7-Chlor-1,2,3,4 - tetrahydrochinolyl - (1)] - äthylguanidinsulfat,
F. 199 bis 205"C (Ausbeute: 6,1 g), oder 3-[1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-(1)]-propylguanidinsulfat,
F. 211 bis 2120C (Ausbeute: 8,2g).
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Beispiel 3 Eine Mischung von 2 g 3-[Isoindolinyl-(2)]-propylamin,
1,8 g S-Methylisothioharnstoffsulfat und 7 cm3 Wasser hält man 4 Stunden im Sieden,
worauf nach teilweisem Abdampfen des Wassers das 3-[Isoindolinyl-(2)]-propylguanidin
der Formel
in Form des Sulfats ausfällt, F. 200 bis 203"C (Ausbeute: 1,7 g).
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In ähnlicher Weise erhält man 2-[Isoindolinyl-(2)]-äthylguanidin-sulfat,
F. 198 bis 201"C (Ausbeute: 1,1 g), 2 - 2- [4-Methoxyisoindolinyl-(2)]-äthylguanidinsulfat,
F. 228 bis 231°C (Ausbeute: 1,0 g), oder 2- (2,3 - Benzoheptenylenimino) - äthylguanidinsulfat,
F. 187 bis 192"C (Ausbeute: 2,4 g).
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Beispiel 4 Eine Mischung von 2 g 2-(2,3-Benzohexenylenimino)-äthylamin,
1,5 g S-Methylisothioharnstoffsulfat und 5 cm3 Wasser läßt man 4 Stunden unter Rückfluß
sieden, kühlt ab und erhält nach dem Einengen das 2-(2,3-Benzohexenylenimino)-äthylguanidin
der Formel
als Sulfat, F. 180 bis 184"C (Ausbeute: 1,6 g).
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Beispiel 5 Eine Mischung von 6,5 g 2-(4,5-Benzohexenylenimino)-äthylamin,
4,8 g S-Methylisothioharnstoffsulfat und 8 cm3 Wasser läßt man 5 Stunden unter Rückfluß
sieden und erhält nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-(4,5-Benzohexenylenimino)-äthylguanidin
der Formel
als Sulfat. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Athanol-Aceton
bei 239 bis 242"C. (Ausbeute: 8,5 g).
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Beispiel 6 Die Mischung von 4,5 g 2-[Indolinyl-(2)]-äthylamin, 3,9
g S-Methylisothioharnstoffsulfat und 2 cm3 Wasser läßt man 5 Stunden unter Rückfluß
sieden.
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Nach dem Abkühlen verreibt man das Reaktionsgemisch mehrmals mit Aceton,
filtriert den weißen Rückstand ab und kristallisiert ihn aus wäßrigem Äthanol-Aceton.
Man erhält das 2-[Indolinyl-(1)]-äthylguanidin der Formel
als Sulfat; es schmilzt bei 178"C (Zersetzung) und enthält 1 Mol Kristallalkohol
(Ausbeute: 4,4 g).
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Das erhaltene Sulfat kann wie folgt ins Dihydrochlorid umgewandelt
werden: Eine wäßrige Lösung von 2,5 g 2-[Indolinyl-(1)]-äthylguanidinsulfat stellt
man mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlung alkalisch, extrahiert das ausgefallene
Ol mit Chloroform, trocknet den Extrakt und dampft ihn zur Trockne ein. Den Rückstand
löst man in Äthanol und säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an. Beim Versetzen
der sauren Lösung mit Diäthyläther kristallisiert das gebildete 2-[Indolinyl-(1)]-äthylguanidindihydrochlorid
aus; es schmilzt nach dem Kristallisieren aus Äthandl-Diäthyläther bei 174"C unter
Zersetzung (Ausbeute: 1,2 g).
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Beispiel 7 Ein Gemisch von 10,05 g 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)-äthylcyanamid
und 6,6 g Ammoniumsulfat in 50 ml 150/obigem wäßrigem Ammoniak wird im Autoklav
3 Stunden auf 100 bis 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und konzentriert.
Man erhält das gewünschte 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)-äthylguanidinsulfat,
welches 112 Mol Kristallwasser enthält. F. 204 bis 207"C (Ausbeute: 200/0).
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Beispiel 8 Ein Gemisch von 4,65 g N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)-äthyl]-thioharnstoff
in 20 ml wäßrigem Ammoniak und 8,6 g frisch hergestelltem gelbem Quecksilberoxyd
wird unter Rühren erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Schwefelsäure
angesäuert. Das gewünschte 2-(1 1,2,3 ,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)-äthylguanidinsulfat
fällt aus und wird abfiltriert. Das Produkt ist mit der im Beispiel 7 erhaltenen
Verbindung identisch (Ausbeute: 23 0/o).
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Beispiel 9 Zu einem Gemisch von 13,3 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
in 50 ml Äthanol wird 7,9 g 2-Guanidinoäthylchloridhydrochlorid in Äthanol zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand löst man in wenig Wasser und macht die Lösung mit konzentrierter wäßriger
Natronlauge alkalisch. Die Lösung läßt man durch eine Austauschersäule mit einem
starken Anion-(Sulfat-) Austauscherharz, z. B. einem der in der USA.-Patentschrift
2 591 573 beschriebenen, laufen. Man erhält das 2- (1,2,3,4 - Tetrahydro - 2 - isochinolinyl)
- äthylguanidinsulfat, welches mit dem im Beispiel 7 erhaltenen Produkt identisch
ist (Ausbeute: 1801o).