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Verfahren zur Darstellung von Guanidinderivaten Das Patent 455 682
betrifft ein Verfahren, nach dem man Alkoxyderivate des Guanidins in der Weise darstellen
kann, daß man Oxyalkamine mit S-Alkylisothioharnstoffsalzen in Reaktion bringt.
Unter Mercaptanabspaltung vollzieht sich die Bildung des entsprechenden Salzes des
Guanidinoall;olaols.
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Es hat sich nun gezeigt, daß diese Reaktion nicht auf die Guanidinoalkohole
beschränkt, sondern allgemeiner Anwendung fähig ist. Man kann nach diesem Verfahren
die Guanidinoabkömmlinge anderer Aminverbindungen als Oxyalkvlamine und Alkylamine
gewinnen, wie z. B. von Estern von Aminosäuren, Amiden, N itrilen, von Aminoaldehyden,
-ketonen und -alkoholen der aliphatischen, aromatischen, hydroaromatischen, heterocyclischen
Reihe, von Aminopyridinen und -chinolinen, Aminophenolen und deren Äthern und von
Aminonaphthalinen und sonstigen Aminen mit einer reaktionsfähigen Aminogruppe, die
im Molekül keine Säuregruppe enthalten.
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Die Darstellung von Methylguanidinen aus Methvl- bzw. Dimethylamin
und Isothioharnstoffsalzen ist bekannt (Chem. Zentralblatt Ic)o8, I. S. z.167),
doch verläuft die Reaktion hierbei keineswegs immer eindeutig und glatt (Hoppe-Seylers
Zeitschr. f. physiol. Chem. Bd. 77 [19121 S. 374, 378, 386 und Bd. 141 [192.11
S. 132; Berichte 56 [1924] S. 1326; Annalen Bd. 438 [r92:1] S. i7.1). Selbst
bei einem vielfachen überschuß von Alkylamin ist bei den niederen Gliedern (Methylamin,
Dimethvlamin, Äthylamin) die Ausbeute an Guanidinderiv at so schlecht, daß eine
technische Ausnutzung -der Reaktion bei diesen Alkylderivaten gar nicht in Frage
kommen kann. Bei den komplizierteren, höher molekularen Aminen verläuft dagegen
die Umsetzung wesentlich besser, und es werden auch bei Anwendung nahezu molekularer
Mengen zum allergrößten Teil vorzügliche Ausbeuten erzielt. Das ist um so überraschender,
als chemische Reaktionen bei komplizierteren Stoffen nur in den seltensten Fällen
glatter zu verlaufen pflegen.
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Hinzu kommt noch, daß man bei der hohen Reaktionsfähigkeit des Guanidins
(auf Grund seiner Amino- un-d Iminogruppen) stets mit Nebenreaktionen rechnen mußte,
die auffallenderweise hier nicht oder in höchst untergeordnetem Maße eintreten.
So hätte sich aus Aminoacetal (vgl. Beispiel -2) über das Guanidin gleich das :2-Iminodihydroglyoxalin
bilden können, aus Glykokollester (vgl. Beispiel F) Glylzocyamidin, aus Aminopyridin
(vgl. Beispiel -2) ein Triazolring usw.
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Da aromatische Amine sich sehr häufig grundsätzlich anders verhalten
als aliphatische, war bei ersterem nicht einmal der Eintritt
.der
Reaktion vorauszusehen. Tatsächlich reagieren sie auch langsamer als die entsprechenden
aliphatischen Abkömmlinge.
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Die Verbindungen sollen zu pharmazeutischen, photographischen und
farbtechnischen Zwecken Verwendung finden.
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Beispiel i i i g freier Glykokollester reagieren mit 18 g S-Äthylisothioharnstoffchlorid,
gelöst in 4 ccm Wasser, binnen kurzer Zeit. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und
Mercaptans hinterbleibt der Guanylglykokollester als fast farbloses, beim Destillieren
zersetzliches, nicht krystallisierendes Öl, das in Wasser und Alkohol löslich und
in Äther unlöslich ist. Beispiel e 15 g Aminoacetal reagieren mit 18 g S-Äthylisothioharnstoffbromid
in 4 ccm Wasser nach wenigen Minuten. Nach Stehen über Nacht wird das Mercaptan
und Wasser abdestilliert. Das zurückbleibende Guanidoacetylbromhydrat schmilzt bei
53 bis 54° -(hygroskopisch), das Jodhydrat (erhalten aus S-Methylisothioharnstoffhydrojodid)
bei etwa 6o°, das Pikrat bei 2oi°.
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Beispiel 3 i o g Anilin werden zu einer Lösung von 18 g S-Methylisothioharnstoffbromid
in 4. ccm Wasser gegeben. Es tritt sofort Lösung ein. :Nach Stehen über Nacht bei
etwa 40° oder 5stündigem Erhitzen auf 8o bis ioo° sind reichliche Mengen Mercaptan
entwichen; die letzten Reste sowie Spuren unveränderten Anilins werden ausgeäthert.
Der Rückstand ist das Phenylguanidin, das einen schwach gelben Sirup darstellt.
Es bildet ein schwer lösliches Pikrat, das bei 223° schmilzt; das Bromhydrat hat
einen Schmelzpunkt von 71'. Beispiel 4 Durch Einwirkung von io g a-Aminopyridin
auf 18- S-Äthylisothioharnstoffbromid erhält man das a-Guanidinopyridinhydrobromid
als einen dicken, etwas bräunlichen Sirup, der leicht in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln
löslich ist.
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Beispiel s io g Piperidin reagieren mit 1/1o Mol S-Äthylisothioharnstoffchlorid
unter heftiger Wärrneentw icklung. Das entstandene Guanylpiperidinchlorhydrat schmilzt
bei 166°, das Bromhydrat bei etwa 115', das Pikrat bei 2.a.8°.
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Beispiel 6 i-2 g p-Aminophenol werden mit ioo ccm Alkohol überschichtet
und 18 g S-Äthylisothioharnstoffbromid in 4 ccfn Wasser zugegeben. Nach langem Stehen
bei etwa 40° ist alles Phenol in Lösung gegangen und viel Mercaptan gebildet. Das
Guanidinophenolhydrobromid ist ein wasserlösliches amorphes Pulver. Das Pikrat schmilzt
bei 228°.
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Beispiel ? Das durch Reaktion von 2ä g 4-Aminoi-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon
auf 18 g S-Äthylisothioharnstoffbromid entstehende 4-Guanyl-i-phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon
ist ein leicht in Wasser lösliches, nicht kristallisierendes und nicht destillierbares
Öl.
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Beispiel 8 14,7 g o-Anisidin mit i8,5 g S-Äthylisothioharnstoffbromid,
ähnlich Beispiel 5 umgesetzt, geben das o-Anisylguanidin, dessen Pikrat bei 2i9
bis 22o° schmilzt. Das Brom- und Chlorhydrat ist leicht in Wasser löslich.
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Beispiel 9 Das Guanyl'-o-toloidinpikrat schmilzt bei 223 bis 2240.
Es wird auf die gleiche Weise (1,07 Teile Amin und 1,85 Teile Harnstoffderivat)
hergestellt. Die freie Base stellt einen dicken Sirup dar.
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Beispiel io 3 Teile Methyläminoacetal und 3,7 Teile S-Äthylisothioharnstoffbromhydrat
geben bei quantitativem Umsatz das N-Methyl---\--(ß-äthyl'acetal-)guanidin. Das
Pikrat ist schwer löslich und schmilzt bei 116°.
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Beispiel ii i9 g S-Äthyl-N-xnethyl-isothioharnstoffhydrobromid, mit
wenigWasser durchfeuchtet und mit Aminoacetal (13 g) versetzt, geben einen farblosen
Sirup, aus dem das Pikrat des @T-NL-N-(f-äthylacetal-)guanidins fällbar ist; es
schmilzt bei io7° und ist in Wasser schwer löslich.
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Beispiel 1:2 26 g Methylaminoacetal und 35 g N-Methyl-S-äthylisothioharnstoffäthersalz
reagieren i langsam zum NN'-Dimethyl-N-(ß-äthylacetal-)guanidin, dessen- Pikrat
in groben Prismen kristallisiert und bei 89° schmilzt.
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Beispiel 13
Läßt man 13 g Benzylamin und 27 g S-Äthylisothioharnstoffhydrobromid
aufeinander einwirken, so erhält man derbe farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 133°.
Das Chlorhydrat schmilzt bei 172°, .das Pikrat bei 183°, das Chloraurat bei io6
bis io8°.
Beispiel 14 21 g Pyrrolidin und 54,6 g S-Äthy lisothioharnstoffbromid
reagieren zum Guanclpyrrolidin, dessen in Wasser schwer lösliches Pikrat bei -2
i i ° schmilzt. Die Halogenwasserstoffsättresalze sind leicht in Wasser löslich.
Beispiel 15 Auf die gleiche Art wird das Pyrrolinderivat hergestellt. Das Pikrat
schmilzt bei 232°.